PL201854B1 - Pochodne streptogramin, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje - Google Patents
Pochodne streptogramin, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycjeInfo
- Publication number
- PL201854B1 PL201854B1 PL353306A PL35330600A PL201854B1 PL 201854 B1 PL201854 B1 PL 201854B1 PL 353306 A PL353306 A PL 353306A PL 35330600 A PL35330600 A PL 35330600A PL 201854 B1 PL201854 B1 PL 201854B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- saturated
- broad
- derivative
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 87
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 title claims description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 108010063483 Streptogramin Group A Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 108010063479 Streptogramin Group B Proteins 0.000 claims abstract 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 172
- -1 cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 89
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 77
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 54
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 28
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 26
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 18
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 claims description 17
- YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 4o8o7q7iu4 Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2.N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YVMBAUWDIGJRNY-BESUKNQGSA-N 0.000 claims description 16
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 108010015791 Streptogramin A Proteins 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- DAIKHDNSXMZDCU-FQTGFAPKSA-N pristinamycin IIA Chemical group C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DAIKHDNSXMZDCU-FQTGFAPKSA-N 0.000 claims description 3
- DAIKHDNSXMZDCU-UHFFFAOYSA-N pristinamycin component IIA Natural products C1C(=O)CC(O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=CC(C)C(C(C)C)OC(=O)C2=CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DAIKHDNSXMZDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 269
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 149
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 121
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 109
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 53
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 49
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 28
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 16
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 7
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBXKCLHOVPXMCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(mercaptomethylene)pyridine Chemical compound SCC1=CC=CN=C1 MBXKCLHOVPXMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NDYWSWDCOWRLOQ-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)SN(CC)CC.F.F.F Chemical compound CCN(CC)SN(CC)CC.F.F.F NDYWSWDCOWRLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 2
- LFOMGBBERKOUPQ-UHFFFAOYSA-N NS(F)(F)F Chemical compound NS(F)(F)F LFOMGBBERKOUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 2
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 2
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHWHRHOEKYEJW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperidin-4-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)C)CCNCC1 RKHWHRHOEKYEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDSNEVSFQMCTL-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethanethiol Chemical compound CCN(CC)CCS YBDSNEVSFQMCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Component I A Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 241001518258 Streptomyces pristinaespiralis Species 0.000 description 1
- 241000187122 Streptomyces virginiae Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DFSJQGCLWZVMOD-IQIMCDJDSA-N flopristin Chemical compound C1[C@H](F)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 DFSJQGCLWZVMOD-IQIMCDJDSA-N 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N methyl mercaptane Natural products SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)C(F)(F)F BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSJAFHDYCTFCM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCNCC1=CC=CC=C1 LLSJAFHDYCTFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSIKBGUCQWRIM-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylcyclopentanamine Chemical compound C=CCNC1CCCC1 CTSIKBGUCQWRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUWAUUTYKFAJBH-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=NC=C1 YUWAUUTYKFAJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- UFXIRMVZNARBDL-UHFFFAOYSA-N trifluoro(morpholin-4-yl)-$l^{4}-sulfane Chemical compound FS(F)(F)N1CCOCC1 UFXIRMVZNARBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012712 vegetable carbon Nutrition 0.000 description 1
- 239000004108 vegetable carbon Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Pochodna z grupy B streptogramin o ogólnym wzorze: w którym: R oznacza grup e -NR 1 R 2 lub -SR 3 , gdzie: R 1 i R 2 , jednakowe lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru, grup e alkilow a (1-8 atomów w egla), ewentualnie podstawion a grup a hydroksy, alkenylow a (3-8 atomów w egla), cykloalkilow a (3-8 atomów w egla), alkiloksy (1-8 atomów w egla), dialkilo- aminow a, fenyloalkilow a, ewentualnie podstawion a [jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami alkil, hydroksyalkil, alkiloksyl lub dialkiloamino], heterocykliloalkilow a nasycon a lub nienasycon a (3-8 atomów w egla), zawieraj ac a 1 lub kilka hete- roatomów wybranych spo sród atomów azotu, siarki lub tlenu, albo dialkiloaminoalkilow a, lub te z R 1 i R 2 tworz a razem z atomem azotu, z którym s a zwi azane, grup e heterocykliczn a jedno- lub wielopier scieniow a, na- sycon a, cz esciowo nasycon a lub nienasycon a, o 3-12 cz lonów, zawieraj ac a ewentualnie inny heteroatom, wybrany spo sród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawion a [jedn a lub kilkoma grupami hydroksy, alkilo, fenylo, ewentualnie pod- stawion a atomem chlorowca, fenyloalkilem, fenyloalkenylem (alkenyl zawieraj acy 2-4 atomów w egla), hydroksyalkilem, acylem, alkiloksy-karbonylem, lub grup a heterocykliczn a albo heterocyklilokarbonylow a, której cz esc heterocykliczna jest nasycona lub nienasycona (4-6 cz lonów) i zawiera 1 lub kilka heteroatomów wybranych spo sród atomów tlenu, siarki lub azotu]; R 3 oznacza grup e alkilow a (zawieraj ac a 1-8 atomów w egla) lub cykloalkilow a (zawieraj ac a 3-8 atomów w egla), podsta- wione grup a -NR 1 R 2 , gdzie R 1 i R 2 , jednakowe lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru…………………………………….. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych z grupy B streptogramin o ogólnym wzorze:
jak też ich soli addycyjnych z kwasami które wykazują szczególnie interesującą aktywność przeciwbakteryjną, same lub w połączeniu z pochodną z grupy A streptogramin.
Wśród znanych streptogramin po raz pierwszy wyodrębniono w 1955 roku pristinamycynę (RP 7293), środek przeciwbakteryjny pochodzenia naturalnego, wytwarzany przez Streptomyces pristinaespiralis. Pristinamycyna sprzedawana pod nazwą Pyostacine® jest utworzona głównie z pristinamycyny IA połączonej z pristinamycyną IIA. Inny czynnik przeciwbakteryjny z klasy streptogramin: wirginiamycynę wyodrębniono ze Streptomyces virginiae, ATCC 13161 [Antibiotic and Chemotherapy, 5, 632(1955)]. Wirginiamycyna (Staphylomycine® jest utworzona głównie z czynnika S połączonego z czynnikiem M1.
W opisach lub zgł oszeniach patentowych EP 133097, EP 248703, EP 770132 i EP 772630 opisano pochodne półsyntetyczne streptogramin przedstawione przez strukturę:
w której Ra oznacza grupę o strukturze -CH2R'a, gdzie R'a oznacza grupę typu heterocyklilotio, która może być podstawiona lub też oznacza grupę o strukturze =CHR'a, gdzie R'a oznacza podstawione grupy alkiloamino, alkiloksy lub alkilotio, albo grupę typu heterocykliloamino, heterocykliloksy, heterocyklilotio, które mogą być podstawione, Rb i Rc oznaczają atomy wodoru i Rd oznacza atom wodoru lub grupę dimetyloamino, lub też Ra oznacza atom wodoru i Rb oznacza atom wodoru lub metyl, Rc i Rd oznaczają atom wodoru lub różne podstawniki.
W połączeniu z półsyntetycznym składnikiem z grupy A streptogramin, wykazują one działanie synergiczne i nadają się do użytku jako środki przeciwbakteryjne albo wyłącznie do wstrzyknięć, albo tylko doustne.
W europejskim opisie patentowym EP 133098 opisano też pochodne synergistyny z grupy B, zawierającej łańcuchy aminometylenylowe w pozycji 5δ, będące związkami pośrednimi w syntezie.
PL 201 854 B1
Obecnie znaleziono i to jest przedmiotem niniejszego wynalazku, że szczególnie interesującą aktywność, jednocześnie na drodze doustnej i pozajelitowej, wykazują produkty o ogólnym wzorze (I), w którym:
R oznacza grupę -NR1R2 lub -SR3, gdzie:
R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową (1-8 atomów węgla), ewentualnie podstawioną grupą hydroksy, alkenylową (3-8 atomów węgla), cykloalkilową (3-8 atomów węgla), alkiloksy (1-8 atomów węgla), dialkiloaminową, fenyloalkilową, ewentualnie podstawioną [jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami alkilo, hydroksyalkilo, alkiloksy lub dialkiloamino], heterocykliloalkilową nasyconą lub nienasyconą (3-8 atomów węgla), zawierającą 1 lub kilka heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, siarki lub tlenu, albo dialkiloaminoalkilową, lub też
R1 i R2 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną jedno- lub wielopierścieniową, nasyconą, częściowo nasyconą lub nienasyconą, o 3-12 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom, wybrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawioną [jedną lub kilkoma grupami hydroksy, alkilo, fenylo, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, fenyloalkilem, fenyloalkenylem (alkenyl zawierający 2-4 atomów węgla), hydroksyalkilem, acylem, alkiloksykarbonylem, lub grupą heterocykliczną albo heterocyklilokarbonylową, której część heterocykliczna jest nasycona lub nienasycona (4-6 członów) i zawiera 1 lub kilka heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki lub azotu],
R3 oznacza grupę alkilową (zawierającą 1-8 atomów węgla) lub cykloalkilową (zawierającą
3-8 atomów węgla), podstawione grupą -NR1R2, gdzie R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, albo tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną, taką jak określono wyżej, lub też R3 oznacza grupę heterocykliczną, jedno- lub wielopierścieniową, albo heterocyklilometylową nasyconą, lub nienasyconą, zawierającą 3-7 członów i ewentualnie inny heteroatom, wybrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawioną grupą alkilową.
R' oznacza resztę pierścienia nienasyconego, niepodstawionego w
5γ:
H lub \ 5γ resztę pierścienia nasyconego, podstawionego w 5γ grupą fluorową: x— F.
Ra oznacza grupę metylową lub etylową oraz
Rb, Rc i Rd mają definicje podane poniżej:
1) Rb i Rc oznaczają atomy wodoru i Rd oznacza atom wodoru lub grupę metylaminową lub dimetylaminową,
2) Rb oznacza atom wodoru, Rc oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, albo oznacza grupę alkenylową (3-5C) i Rd oznacza grupę -NMe-R''', gdzie R''' oznacza grupę alkilową, hydroksyalkilową (2-4C) lub alkenylową (2-8C) ewentualnie podstawioną przez fenyl, cykloalkilo(3-6C)metylową, benzylową, benzylową podstawioną [jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami hydroksy, alkilo, alkiloksy, alkilotio, alkilosulfinylo, alkilosulfonylo, amino, alkiloamino lub dialkiloamino], heterocyklilometylową lub heterocykliloetylową, w której część heterocykliczna jest nasycona lub nienasycona i zawiera 5-6 członów oraz 1 lub 2 heteroatomy wybrane wśród siarki, tlenu lub azotu, ewentualnie podstawioną [przez grupę alkilową, alkenylową (2-8 atomów węgla), cykloalkilową (3-6 atomów węgla), heterocykliczną nasyconą lub nienasyconą (4-6 członów), fenylową, fenylową podstawioną, taką jak określono przedtem w definicji R1 lub benzylową], albo też R''' oznacza grupę cyjanometylową lub karboksymetylową, lub oznacza -CORe lub -CH2CORe, w których albo Re oznacza -OR'e, przy czym R'e oznacza alkil (1-6 atomów węgla), alkenyl (2-6 atomów węgla), benzyl, fenyl, tolil lub grupę heterocyklilometylo, gdzie część heterocykliczna zawiera 5-6 członów i 1 lub 2 heteroatomy wybrane wśród siarki, tlenu lub azotu, albo Re oznacza grupę alkiloamino, alkilometyloamino, heterocykliloamino lub heterocyklilometyloamino, w których część heterocykliczna jest nasycona i zawiera 5-6 członów oraz 1 lub 2 heteroatomy wybrane wśród siarki, tlenu lub azotu, ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową, benzylową lub alkiloksykarbonylową,
3) Rb oznacza atom wodoru, Rd oznacza grupę -NHCH3 lub -N(CH3)2 i Rc oznacza atom chloru lub bromu, albo oznacza grupę alkenylową (3-5C), [jeśli Rd oznacza -N(CH3)2],
4) Rb i Rd oznaczają atomy wodoru i Rc oznacza atom chlorowca lub grupę alkiloaminową albo dialkiloaminową, alkiloksy, trifluorometoksy, tioalkilową, alkilową (1-6C) lub trichlorowcometylową,
5) Rb i Rc oznaczają atomy wodoru i Rd oznacza atom chlorowca lub grupę etyloaminową, dietyloaminową lub metyloetyloaminową, alkiloksy lub trifluorometoksy, alkilotio, alkilosulfinylo, alkilosulfonylo, grupę alkilową (1-6C), fenylową lub trichlorowcometylową,
PL 201 854 B1
6) Rb oznacza atom wodoru i Rc oznacza atom chlorowca lub grupę alkiloaminową albo dialkiloaminową, alkiloksy lub trifluorometoksy, tioalkilową, alkilową (1-3C) oraz Rd oznacza atom chlorowca lub grupę aminową, alkiloaminową albo dialkiloaminową, alkiloksy lub trifluorometoksy, tioalkilową, alkilową (1-6C) lub trichlorowcometylową,
7) Rc oznacza atom wodoru oraz Rb i Rd oznaczają grupę metylową.
Pochodne streptogramin o ogólnym wzorze (I) są istotnie szczególnie interesujące ze względu na ich silne działanie jednocześnie na drodze doustnej i pozajelitowej, co stanowi ich niezaprzeczalną zaletę, zwłaszcza w wypadku leczenia ciężkich zakażeń w środowisku szpitalnym przez wstrzyknięcia, po którym następuje leczenie ambulatoryjne na drodze doustnej, łatwiejsze do podawania pacjentom. W ten sposób praktykujący lekarz nie jest już zmuszony do zmieniania pacjentowi klasy leku między końcem leczenia szpitalnego a całkowitym zakończeniem leczenia.
W ogólnym wzorze (I) powyż ej atomy chlorowca moż na wybrać spośród fluoru, chloru, bromu lub jodu; grupy alkilowe lub acylowe są prostołańcuchowe lub rozgałęzione i z wyjątkiem wzmianki specjalnej, zawierają 1-4 atomów węgla. Grupy alkenylowe mogą mieć również łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawierają 2-4 atomów węgla.
Przyjmuje się też, że w powyższej definicji, gdy R1 i R2 oznaczają heterocykliloalkil, zawierają grupę heterocykliczną albo tworzą razem z atomem azotu grupę heterocykliczną, lub gdy R3 oznacza grupę heterocykliczną albo heterocyklilometylową, grupa heterocykliczna może być nasycona lub nienasycona i ewentualnie wielopierścieniowa (zwłaszcza dwu- lub trójpierścieniowa).
Wśród grup heterocyklicznych wspomnianych przedtem można nie ograniczająco wymienić zwłaszcza pirolil, pirolidynyl, piperydynyl, pirazynyl, pirymidynyl, piperazynyl, pirydyl, tetrahydropirydyl, tetrahydrochinolil, tetrahydroizochinolil, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolil, oksazolil, imidazolidynyl, imidazolil, benzimidazolil, furyl, tienyl, dioksolanyl.
Według wynalazku produkty w ogólnym wzorze (I) można wytworzyć przez działanie czynnika fluorującego na pochodną synergistyny z grupy B o ogólnym wzorze:
w którym R, Ra, Rb, Rc i Rd są okreś lone jak wyżej, a następnie oddzielenie pochodnej fluorowej lub pochodnej nienasyconej w pozycji 5γ-5δ.
Reakcja generalnie zachodzi pod działaniem czynnika fluorującego, jak fluorek siarki [np. trifluorek aminosiarki, trifluorek morfolinosiarki, trifluorek dietyloaminosiarki (Tetrahedron,44,2875 (1988)), trifluorek bis(2-metoksyetylo)aminosiarki (Deoxofluor®) lub np. tetrafluorku siarki (J.Org.Chem., 40,3808(1975)] albo takiego czynnika, jak heksafluoropropylodietyloamina (JP 2 039 546) albo N-(chloro-2-trifluoro-1,1,2-etylo)-dietyloamina. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, jak np. rozpuszczalnik chlorowany (zwłaszcza dichlorometan, dichloroetan, chloroform), w temperaturze od -70 do
50°C, korzystnie w obojętnym środowisku (np. w atmosferze argonu lub azotu).
Oddzielenie pochodnej fluorowej i pochodnej nienasyconej, w której
5γ 'ί-ΐ'1'
R' oznacza: H prowadzi się według zwykłych metod, które nie zmieniają reszty cząsteczki. Np. działając na drodze chromatografii lub krystalizacji.
Według innej alternatywy wynalazku pochodne synergistyny o ogólnym wzorze (I), w których
PL 201 854 B1 —R' oznacza: H, można wytworzyć przez działanie halogenku tionylu, w obecności zasady azotowej, na pochodną synergistyny z grupy B o ogólnym wzorze (II).
Reakcja zachodzi przez traktowanie chlorkiem lub bromkiem tionylu w obecności zasady azotowej (jak np. trietyloamina lub pirydyna) w temperaturze od -50 do +80°C w rozpuszczalniku chlorowanym (zwłaszcza dichlorometanu, 1,2-dichloroetanu, chloroformu) lub eterze (jak np. tetrahydrofuran [THF]).
Pochodne synergistyny z grupy B o ogólnym wzorze (II) można wytworzyć przez redukcję grupy ketonowej w 5γ pochodnej streptograminy o ogólnym wzorze:
w którym R, Ra, Rb, Rc i Rd są określone jak wyżej, według zwykłych metod, które nie zmieniają reszty cząsteczki.
Działa się reduktorem, jak wodorek np. borowodorek alkaliczny (zwłaszcza borowodorek sodu, borowodorek potasu, triacetoksyborowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu), w temperaturze od -70 do 60°C, w rozpuszczalniku organicznym, jak eter (np. THF) lub alkohol (np. metanol, etanol) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. dichlorometan).
Pochodną streptograminy o ogólnym wzorze (III) można wytworzyć według metod opisanych w europejskich opisach patentowych EP 133097, EP 133098, EP 248703, EP 432029, EP 770132 lub EP 772630 albo przez analogię.
Według wynalazku pochodne streptograminy o ogólnym wzorze (I), w których symbol ' —R' oznacza: \ H, można również wytworzyć przez działanie aminy HNR1R2 lub tiolu HS-R3 na chlorowcowaną pochodną streptograminy o ogólnym wzorze:
w którym Ra, Rb, Rc i Rd są określone jak wyżej, a Hal oznacza atom chlorowca.
Symbol Hal oznacza korzystnie atom chloru lub bromu.
Reakcja amin R1R2NH zachodzi w rozpuszczalniku organicznym, jak amid (np. dimetyloformamid) lub nitryl (np. acetonitryl), albo rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform) w temperaturze 0-80°C. Ewentualnie działa się w obecności trietyloaminy. Gdy prowadzi się reakcję z tiolem, działa się w środowi6
PL 201 854 B1 sku zasadowym np. w obecności wodorku alkalicznego (np. wodorku sodu), w rozpuszczalniku organicznym, jak amid (np. dimetyloformamid) lub nitryl (np. acetonitryl) w obecności trietyloaminy w temperaturze 0-80°C.
Pochodną streptograminy o ogólnym wzorze (IV) można wytworzyć przez traktowanie czynnikiem chlorowcującym 5δ-metylenostreptograminy o ogólnym wzorze:
w którym Ra, Rb, Rc i Rd są określone jak wyżej.
Korzystnie działa się przy użyciu zwykłych czynników chlorowcujących, które nie zmieniają reszty cząsteczki. Działa się zwłaszcza chlorkiem lub bromkiem tionylu w rozpuszczalniku organicznym, jak rozpuszczalnik chlorowany (dichlorometan, dichloroetan, chloroform) lub eter (np. tetrahydrofuran) lub działa się w mieszaninie tych rozpuszczalników w temperaturze od -60 do 80°C.
Pochodną streptograminy o ogólnym wzorze (V) można wytworzyć przez redukcję grupy ketonowej w 5γ synergistyny o ogólnym wzorze:
w którym Ra, Rb, Rc i Rd są określone jak wyżej.
Reakcja zachodzi w warunkach analogicznych do warunków opisanych dla otrzymywania pochodnej streptograminy o ogólnym wzorze (II) z pochodnej o ogólnym wzorze (III). Korzystnie działa się w rozpuszczalniku organicznym, jak alkohol (np. metanol) lub rozpuszczalnik chlorowany (dichlorometan, dichloroetan, chloroform) lub w mieszaninie rozpuszczalników alkohol/rozpuszczalnik chlorowany (np. jak metanol/dichlorometan) w obecności bezwodnego chlorku ceru, w temperaturze od -60 do 60°C.
Pochodną streptograminy o ogólnym wzorze (VI) można wytworzyć według metod opisanych w europejskich opisach patentowych EP 133098 i EP 432029 lub przez analogię z tymi metodami, albo metodami opisanymi w EP 248703, EP 770132, EP 772630, EP 821697, lub WO 99/43699, albo opisanymi później w przykładach.
Pochodne streptograminy o ogólnym wzorze (I) lub (IV) można oczyszczać zależnie od przypadku metodami fizycznymi, jak krystalizacja lub chromatografia.
PL 201 854 B1
Pochodne streptograminy o ogólnym wzorze (II), w których R, Ra, Rb, Rc i Rd są określone jak poprzednio, są produktami nowymi. Jest oczywiste, że produkty te również wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Niektóre pochodne streptograminy o ogólnym wzorze (I) można przekształcić w sole addycyjne z kwasami za pomoc ą znanych metod. Oczywiste jest, ż e te sole, jeś li istnieją , wchodzą takż e w zakres niniejszego wynalazku.
Jako przykłady soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie można wymienić sole utworzone z kwasami mineralnymi (chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany) lub z kwasami organicznymi (bursztyniany, fumarany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cytryniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, fenylosulfoniany, p-fenylosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izotioniany, naftylosulfoniany lub kamforosulfoniany, albo z podstawionymi pochodnymi tych związków).
W danym wypadku pochodne, zawierające podstawnik karboksy, moż na przekształcić w sole metaliczne lub sole addycyjne z zasadami azotowymi według metod znanych jako takie. Sole te można otrzymać przez działanie zasady metalicznej (np. alkalicznej lub ziem alkalicznych), amoniaku lub aminy, na produkt według wynalazku, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak alkohol, eter lub woda, albo przez reakcję wymiany z solą kwasu organicznego.
Wytworzona sól wytrąca się po ewentualnym zatężeniu roztworu i oddziela się ją przez filtrację, dekantację lub liofilizację. Jako przykłady soli dopuszczalnych farmaceutycznie można wymienić sole z metalami alkalicznymi (sodem, potasem, litem) lub z metalami ziem alkalicznych (magnezem, wapniem), sól amonową, sole z zasadami azotowymi (etanoloaminą, dietanoloaminą, trimetyloaminą, trietyloaminą, metyloaminą, propyloaminą, diizopropyloaminą, N,N-dimetyloetanoloaminą, benzyloaminą, dicykloheksyloaminą, N-benzylo-e-fenetyloaminą, N,N'-dibenzyloetylenodiaminą, difenylenodiaminą, benzhydryloaminą, chininą, choliną, argininą, lizyną, leucyną, dibenzyloaminą).
Pochodne streptograminy według niniejszego wynalazku wykazują właściwości przeciwbakteryjne i cechy synergizujące aktywność przeciwbakteryjną pochodnych streptograminy z grupy A. Są one szczególnie interesujące ze względu na ich aktywność własną lub w połączeniu ze składnikami z grupy A streptogramin, a zwłaszcza ze względu na ich aktywność jednocześnie na drodze doustnej i pozajelitowej, co otwiera drogę zmiany leczenia na ambulatoryjne, bez modyfikowania charakteru leku.
Gdy są one połączone ze składnikiem lub pochodną z grupy A streptogramin, te ostatnie, zależnie od tego, jaką postać podawania chce się otrzymać, na drodze doustnej lub pozajelitowej, można wybrać zwłaszcza wśród składników naturalnych: pristinamycyny IIA, pristinamycyny IIB, pristinamycyny IIC, pristinamycyny IID, pristinamycyny IIE, pristinamycyny IIF, pristinamycyny IIG lub wśród pochodnych półsyntetycznych, takich jak opisane w opisach lub zgłoszeniach patentowych US 4 590 004 i EP 191662 lub też wśród pochodnych półsyntetycznych o ogólnym wzorze:
opisanych w międzynarodowym zgłoszeniu WO 99/051265, w którym R1 oznacza grupę -NR'R'', gdzie R' oznacza atom wodoru lub grupę metylową i R'' oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, allilową, propargilową, benzylową, albo -OR''', przy czym R''' oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, allilową, propargilową lub benzylową, albo -NR3R4, przy czym R3 i R4 mogą oznaczać grupę metylową lub tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną o 4 lub 5 członach, nasyconą lub nienasyconą, która może ponadto zawierać inny heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu lub siarki, R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową lub etylową, a wiązanie -oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, jak też ich soli. Pochodne z grupy A, które mogą być z nimi połączone, można też wybrać wśród pochodnych półsyntetycznych o ogólnym wzorze:
PL 201 854 B1
wodoru lub grupę metylową albo etylową, R3 oznacza atom wodoru lub resztę estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aromatycznoalifatycznego, heterocyklicznego lub heterocykliloalifatycznego, która może być podstawiona, a wiązanie ~~oznacza wiązanie pojedyncze (stereochemia 27R) lub wiązanie podwójne, oraz ich soli, jeśli istnieją. Zwłaszcza produkty o ogólnym wzorze (β), w których resztę estru R3 można wybrać spośród: wśród grup R'3-CO-, gdzie R'3 oznacza fenyl lub fenyloalkil, niepodstawionych lub podstawionych w grupie fenylowej [jednym lub kilkoma grupami wybranymi wśród alkilu, zawierającym ewentualnie grupę NR''R''', w której R'' i R''', jednakowe lub różne mogą oznaczać atomy wodoru lub grupy alkilowe mogące tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną nasyconą lub nienasyconą, o 3-8 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki lub azotu, przy czym wymieniona grupa heterocykliczna jest sama podstawiona jedną lub kilkoma grupami (alkilo, hydroksyalkilo, alkiloksyalkilo, alkiloksykarbonyloalkilo, arylo, heterocyklilo, heterocykliloalkilo nasyconą lub nienasyconą o 3-8 członów albo -CH2-CO-NR''R'''), lub też R'' i/lub R''' mogą oznaczać grupę hydroksyalkilową, fenylową, heterocykliloalkilową nasyconą lub nienasyconą o 3-8 członów, -CO-NR''R''', w której NR''R''' jest określona jak poprzednio, albo alkilową lub acylową podstawione przez NR''R''', określoną jak wyżej], lub też R'3 można wybrać spośród grupy fenylowej lub fenyloalkilowej podstawionych w grupie fenylowej przez jedną lub kilka grup [wybranych spośród alkilu, który może być podstawiony przez grupę alkiloksy lub alkilotio ewentualnie zawierającą grupę karboksy lub grupę NR''R''', jaką określono wyżej, lub wybranych spośród grup acyloksy, które mogą być podstawione przez NR''R''', określoną jak poprzednio], lub też R'3 można wybrać spośród grup alkilowych lub cykloalkilowych ewentualnie podstawionych [przez grupę karboksy, karboksyalkilodisulfanylową albo przez grupę NR''R''', -CH2-NR''R''', -CO-NR''R''' albo przez grupę alkiloksykarbonylową, alkiloksy albo alkilodisulfanylową ewentualnie podstawione przez NR''R''' lub -CO-NR''R''', gdzie NR''R''' jest określona, jak poprzednio], albo też R'3 można wybrać spośród grup heterocyklicznych nasyconych lub nienasyconych o 3-8 członów ewentualnie podstawionych [przez alkil lub acyl, same ewentualnie podstawione przez NR''R'''].
Przyjmuje się w ogólnym wzorze (β) powyżej, że gdy R1 oznacza atom chlorowca, można go wybrać wśród atomu chloru, bromu, fluoru lub jodu i że połączenia pochodnych według wynalazku i streptogramin z grupy A wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.
Pochodne streptograminy według wynalazku okazują się aktywne in vitro wobec Staphylococcus aureus 209P, w stężeniach 0,25-32 μg/ml w połączeniu z pochodną z grupy A streptogramin, jak pristinamycyna II B i w stężeniach 0,5-32 μg/ml wobec Staphylococcus aureus Schiclia (odpornego na metycylinę), w połączeniu z pristinamycyną II B; in vivo synergizują aktywność przeciwbakteryjną pristinamycyny IIB w infekcjach doświadczalnych myszy przez Staphylococcus aureus IP8203 w dawkach 10-150 mg/kg na drodze podskórnej (DC50) i na drodze doustnej), w dawkach 24-150 mg/kg (DC50) [połączenia 30/70].
Na koniec produkty według wynalazku są szczególnie interesujące ze względu na ich małą toksyczność. Żaden z produktów nie wykazuje toksyczności w dawce 150 mg/kg na drodze doustnej (2 podania).
Wśród tych produktów szczególnie interesujące są produkty o ogólnym wzorze (I), w których:
R oznacza grupę -NR1R2 lub -SR3, gdzie:
R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową (1-8 atomów węgla) ewentualnie podstawioną grupą hydroksy, alkenylową (3-8 atomów węgla), cykloalkilową, alkiloksy (1-8 atomów węgla), dialkiloaminową, fenyloalkilową ewentualnie podstawioną [przez jeden lub kilka atomów chlorowca lub grupę alkilową, hydroksyalkilową, alkiloksy lub dialkiloamino], heterocykliloalkilową nasyconą lub nienasyconą (3-8 członów), zawierającą 1 lub kilka heteroatomów, wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, albo dialkiloaminoalkilową, albo też
R1 i R2 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną jedno- lub wielopierścieniową, nasyconą, częściowo nasyconą lub nienasyconą, o 3-12 członów, zawierającą
PL 201 854 B1 ewentualnie inny heteroatom, wybrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawioną [jedną lub kilkoma grupami hydroksy, alkilo, fenylo ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, fenyloalkilem, hydroksyalkilem, acylem, alkiloksykarbonylem, lub grupą heterocykliczną albo heterocyklilokarbonylową, której część heterocykliczna jest nasycona lub nienasycona (4-6 członów) i zawiera 1 lub kilka heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki lub azotu],
R3 oznacza grupę alkilową (zawierającą 1-8 atomów węgla) podstawioną grupą -NR1R2, gdzie R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają grupę alkilową, albo tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną, taką jak określono wyżej, lub też R3 oznacza grupę heterocykliczną, jedno- lub wielopierścieniową, albo heterocyklilometylową nasyconą lub nienasyconą, zawierającą 3-7 członów i ewentualnie inny heteroatom, wybrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawioną grupą alkilową.
<—R' oznacza resztę pierścienia nienasyconego, niepodstawionego w 5γ: H lub \ 5γ resztę pierścienia nasyconego, podstawionego w 5γ grupą fluorową: x—F
Ra oznacza grupę etylową oraz
Rb, Rc i Rd mają definicje podane poniżej:
1) Rb i Rc oznaczają atomy wodoru i Rd oznacza grupę metylaminową lub dimetylaminową,
2) Rb oznacza atom wodoru, Rc oznacza atom wodoru lub chloru i Rd oznacza grupę -NMe-R''', gdzie R''' oznacza grupę alkenylową (2-8C), heterocyklilometylową lub oznacza -COOR'e lub R'e oznacza alkil (1-6 atomów węgla), alkenyl (2-6 atomów węgla), fenyl lub tolil,
3) Rb oznacza atom wodoru, Rd oznacza grupę -NHCH3 lub -N(CH3)2 i Rc oznacza atom chloru.
Wśród tych produktów szczególniej aktywne są zwłaszcza:
- 5δ-(1-morfolino) metylo-5i>,5Y-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-[N-metylo-N-2-(1,3-dioksolanylo)metylo]aminometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-morfolinometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-morfolinometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydro-4ε-chloropristinamycyna IE
- 5δ- [bis (2-metoksyetylo) aminometylo] -5i>,5Y-dehydropristinamycyna IE.
Produkty cytowane w przykładach są szczególnie zalecane; poniższe pochodne streptogramin są również produktami interesującymi:
- 4ε-chloro-5δ-(dietyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(dietyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(dietyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino)-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(3-dietyloaminopropylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(3-dietyloaminopropylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(3-dietyloaminopropylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(3-dietyloaminopropylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(dimetyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydro-pristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(dimetyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydro-pristinamycyna IE
- 5δ-(dimetyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(dimetyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(1-metylo-2-imidazolilotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(1-metylo-2-imidazolilotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(1-metylo-2-imidazolilotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(morfolinoetylotiometylo) ^,5Y-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(morfolinoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(morfolinoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(morfolinoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(2-piperydynoetylo)tiometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
PL 201 854 B1
- 5δ-(2-piperydynoetylo)tiometylo-4Z,-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(2-piperydynoetylo)tiometylo-4Z-metyloamino-4Z,-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(3-piperydynopropylo)tiometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(3-piperydynopropylo)tiometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(3-piperydynopropylo)tiometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(3-piperydynopropylo)tiometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(4-pirydylometylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(4-pirydylometylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(4-pirydylometylotiometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(3-pirydylometylotiometylo)-5δ,5γ-dehydro-pristinamycyna IE
- 5δ-(3-pirydylometylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(3-pirydylometylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ- (2-pirydylometylotiometylo)^,5Y-dehydro-pristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(2-pirydylometylotiometylo)-5δ,5γ-dehydro-pristinamycyna IE
- 5δ-(2-pirydylometylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristi-namycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(2-pirydylometylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-{[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]tiometylo}-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-{[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]-tiometylo}-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-{[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]tiometylo}-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γdehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-{[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etylo]-tiometylo}-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5i>.5Y-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(butoksykarbonyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(butoksykarbonyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(butoksykarbonyloaminometylotioetylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(butoksykarbonyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(aminoetylotiometylo)-5δ, 5Y-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(aminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(aminometylotioetylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(aminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(pirolidynoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(pirolidynoetylotiometylo) ^^-/-dehydro-pristinamycyna IE
- 5δ-(pirolidynoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(pirolidynoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(diizopropyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(diizopropyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-(diizopropyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(diizopropyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino)-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γdehydropristinamycyna IE
- 5δ-(N-etylo-N-metyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(N-etylo-N-metyloaminoetylotiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
PL 201 854 B1
- 5δ-(N-etylo-N-metyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-(N-etylo-N-metyloaminoetylotiometylo)-4Z-metyloamino)-4Z-desdimetyloamino5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-((2R)-3-dietyloaminopropylo-2-tiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-((2R)-3-dietyloaminopropylo-2-tiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-((2R)-3-dietyloaminopropylo-2-tiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-((2R)-3-dietyloaminopropylo-2-tiometylo)-4Z-metyloamino)-4Z-desdimetyloamino5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-((2S)-3-dietyloaminopropylo-2-tiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-((2S)-3-dietyloaminopropylo-2-tiometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 5δ-((2S)-3-dietyloaminopropylo-2-tiometylo)-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
- 4ε-chloro-5δ-((2S)-3-dietyloaminopropylo-2-tiometylo)-4Z-metyloamino)-4Z-desdimetyloamino5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE
Pochodne streptograminy o ogólnym wzorze (α) oraz ich wytwarzanie są opisane w międzynarodowym zgłoszeniu WO 99/05165 dołączonego tu jako odnośnik.
Pochodne streptograminy o ogólnym wzorze (β) opisane w międzynarodowym zgłoszeniu WO 01/02427 wytwarza się przez chlorowcowanie, przekształcenie w azydek lub przez przekształcenie w tiocyjanian, pochodnej streptograminy o ogólnym wzorze:
O
(y) w którym R2 jest określony jak poprzednio, wiązanie '' ' ~~ oznacza wiązanie pojedyncze (stereochemia 27R) lub wiązanie podwójne i gdzie grupa hydroksy w pozycji 14 została uprzednio zabezpieczona, następnie usunięcie grupy zabezpieczającej i zależnie od przypadku, dla otrzymania pochodnej (β), w której R3 jest inny niż atom wodoru, przez wprowadzenie reszty estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego, heterocyklicznego lub heterocykliloalifatycznego, który może być podstawiony (R3) według zwykłych metod, które nie zmieniają reszty cząsteczki.
Reakcje chlorowcowania, przekształcenia w azydek lub przekształcenia w tiocyjanian można prowadzić w obecności trifluorku aminosiarki (trifluorku dietyloaminosiarki, trifluorku bis(2-metoksyetylo)-aminosiarki (Deoxofluor®, trifluorku morfolinosiarki) lub alternatywnie w obecności tetrafluorku siarki, za pomocą reagenta, jak halogenek, azydek lub tiocyjanian tetraalkiloamoniowy (tetrametyloamoniowy, tetraetyloamoniowy, tetrapropyloamoniowy, tetrabutyloamoniowy), trialkilobenzyloamoniowy lub trialkilofenyloamoniowy albo za pomocą halogenku, azydku lub tiocyjanianu metalu alkalicznego z dodatkiem eteru koronowego. Reakcję prowadzi się w chlorowanym rozpuszczalniku organicznym (dichlorometanie, dichloroetanie, chloroformie) lub w eterze (tetrahydrofuranie) w temperaturze od -78 do 40°C, korzystnie w atmosferze argonu lub azotu. Użycie pochodnej hydroksy o konfiguracji (16S) prowadzi do pochodnej o konfiguracji (16R). Zabezpieczanie i usuwanie grup zabezpieczających funkcyjną grupę hydroksy w pozycji 14 prowadzi się według zwykłych metod, które nie wpływają na resztę cząsteczki [T.W.Greene i P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2-gie wyd.), A.Wiley j Interscience Publication (1991].
Dla wytworzenia produktu (β), w którym R3 oznacza ester alifatyczny, cykloalifatyczny, aromatyczny, aromatycznoalifatyczny, heterocykliczny lub heterocykliloalifatyczny, który może być podstawiony, estryfikacje prowadzi się przez reakcję kwasu lub reaktywnej pochodnej kwasu (chlorku kwasowego, reaktywnego estru, bezwodnika), w obecności lub nie środka sprzęgającego (karbodiimidu:
dicykloheksylokarbodiimidu) i trzeciorzędowej aminy (trialkiloaminy: trietyloaminy, diizopropyloaminy,
PL 201 854 B1 pirydyny lub pochodnej) i ewentualnie katalizatora, jak 4-N-dimetyloaminopirydyna, w temperaturze od -40 do +80°C w rozpuszczalniku organicznym, jak amid (np. dimetyloformamid lub N-metylo-2-pirolidynon), pirydyna, rozpuszczalnik chlorowcowany (np. dichlorometan, dichloroetan lub chloroform) lub eter (tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan). Grupy mogące wpływać na reakcję przedtem się zabezpiecza.
Następujące przykłady podane jako nie ograniczające objaśniają niniejszy wynalazek.
W przykładach, które nastąpią, widma NMR badano w deuterochloroformie, używa się nazewnictwa według J.O.Anteunisa i in., Eur.Biochem., 58, 259(1975), a zwłaszcza:
Chromatografię na kolumnie wykonywano, z wyjątkiem zaznaczonym, pod ciśnieniem atmosferycznym, stosując krzemionkę 0,063-0,02 μπ. W pewnych sprecyzowanych wypadkach oczyszczanie wykonywano przez chromatografię rzutową, stosując krzemionkę 0,04-0,063 mm lub przez wysokosprawną chromatografię cieczową (HCLP) na krzemionce szczepionej C8 lub C18. W trakcie chromatografii frakcje analizowano na drodze chromatografii cienkowarstwowej (CCM) na płytkach z krzemionką Mercka 60F254 lub przez HPCL analityczną. Frakcje odpowiadające temu samemu Rf czyli temu samemu czasowi retencji grupowano, po czym zatężano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (30-45°C; 2,7 kPa). Tak otrzymane produkty analizowano zwykłymi metodami spektroskopowymi (NMR; IR; MS), co pozwoliło na identyfikację oczekiwanych produktów.
P r z y k ł a d 1 3
Do trójszyjnej kolby, zawierającej 500 cm3 acetonitrylu, wprowadzono 60 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ, 5Y-dehydropristinamycyny IE wytworzonej w warunkach opisanych dalej, potem 18 cm3 de morfoliny. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, potem zatężono do sucha w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 68,8 g ciała stałego, które potraktowano 200 cm3 wody nasyconej kwaśnym węglanem sodu i 200 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, potem wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha w temperaturze 45°C (2,7 kPa), uzyskując 56,4 g ciała stałego barwy żółtej, do którego dodano
300 cm3 wody i 140 cm3 1N kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną fazę wodną ekstrahowano kolejno 4 razy po 100 cm octanu etylu i 100 cm dichlorometanu, potem doprowadzono do pH 7-8, dodając 12 g kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano 400 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, potem zatężono do sucha uzyskując 41,3 g ciała stałego barwy żółtej, które oczyszczono przez chromatografię na 200 g krzemionki (eluent: dichlorometan/metanol 98/2 objętościowo).
Otrzymano tak ciało stałe które krystalizowano z mieszaniny metanol/woda (90/10 objętościowo). Druga krystalizacja 5,05 g tak krystalizowanego ciała stałego z 20 cm3 metanolu doprowadziła, po filtracji i wysuszeniu w temperaturze 45°C (90 Pa), do 4,5 g 5δ-(1-morfolino)metylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci białawego proszku o temperaturze topnienia 180°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,08(d bardzo szeroki,
J=16,5Hz,1H:1H z CH2 w 5β); 1,27(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2, w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,57(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,66 i 1,72(2mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,36(mf, 4H:NCH2 z morfoliny); 2,47(dd szeroki, J=16,5 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β);
PL 201 854 B1
2,85(s, 2H:CH2N); 2,94(s, 6H:ArN (CH3)2); 2,99(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,17(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,17(s, 3H: NCH3); 3,27(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); 3,34(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε ); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ ); 3,70(mt, 4H:H2O z morfoliny); 4,57(dd, J=8 i 5Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,82(d szeroki, J=18 Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,89(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α ); 5,11(d, J=5Hz, 1H:CH w 5α ); 5,27(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α ); od 5,50 do 5,55(mt,1H: CH w 5γ); 5,52(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,58(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,65(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,45(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,76(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,47(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,51(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,69(s, 1H:OH).
5δ-Chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycynę IE można otrzymać następująco:
Do trójszyjnej kolby zawierającej 100 cm3 tetrahydrofuranu, wprowadzono 5,9 g (5yR,5yS)-5y-hydroxy-5Y-dezoksy^-metylenopristinamycyny IA (mieszaniny 50/50 dwóch izomerów), potem 1 cm3 chlorku tionylu. Całość mieszano przez noc w temperaturze 20°C, potem przesączono. Przesącz zatężono do sucha w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ciało stałe, które potraktowano 100 cm3 wody nasyconej kwaśnym węglanem sodu i 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha. Otrzymano tak 1,45 g surowego produktu, który oczyszczono przez dwie kolejne chromatografie na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 98/2 objętościowo), uzyskując 1,24 g surowej mieszaniny zawierającej 50% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy żółtej.
(5yR) i (5YS)-5g-Hydroksy-5Y-dezoksy^-metylenopristinamycynę IA można otrzymać następująco:
Do trójszyjnej kolby zawierającej 100 cm3 metanolu i 50 cm3 dichlorometanu, wprowadzono 10 g 5δ-metylenopristinamycyny IA i 2,8 g bezwodnego chlorku ceru. Do tej mieszaniny ochłodzonej do temperatury 0°C, dodano małymi porcjami 0,47 g borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie w ciągu 3 godzin, potem rozcieńczono 100 cm3 wody. Wartość pH fazy wodnej doprowadzono do 5, dodając kwas octowy. Uzyskaną mieszaninę zatężono wtedy pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą fazę wodną doprowadzono do pH 7, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu, potem ekstrahowano 2 razy 50 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne zebrano, potem wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 7,6 g ciała stałego, z którego 2 g oczyszczono przez 3 kolejne wysokosprawne chromatografie cieczowe (HCLP) preparatywne na 450 g krzemionki C8 10 μm (eluent: woda-acetonitryl 70/30 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano frakcje zawierające oczekiwany izomer 5yS, usunięto acetonitryl w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i pH fazy wodnej doprowadzono do 7, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Powstały osad przesączono, potem zmieszano z 20 cm3 eteru dietylowego. Otrzymane ciało stałe przesączono i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (90 Pa), uzyskując 0,19 g (5YS)-5Y-hydroksy-5Y-dezoksy^-metylenopristinamycyny IA, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 166°C. Postępując tak samo z frakcjami zawierającymi izomer 5yR, otrzymano 0,18 g (5YR)-5Y-hydroksy-5Y-dezoksy^-metylenopristinamycyny IA, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 246°C.
(5YS)-5Y-Hydroksy-5Y-dezoksy^-metylenopristinamycyna IA:
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,47(dt, J=15 i 5,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5β; 0,92(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,10(mt, 1H:1H z CH2 w 3β); od 1,25 do 1,40(mt, 1H:1H z CH2 w 3γ); 1,35(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); od 1,55 do 1,80(mt: 3H odpowiadające innemu H z CH2 w 3γ i CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,13(d szeroki,J=15Hz,1H: inny H z CH2 w 5β); 2,90(dd, J=13 i 5 Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,98(s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,15 do 3,35(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,20(s, 3H:NCH3); 3,38(d, J=14,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,52(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,90(mt, 1H : CH w 5γ); 4,53(t, J=7, 5Hz, 1H: CH w 3α); 4,81(mt,1H:CH w 2α); 4,88(d, J=14,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,91(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,03(d szeroki, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 4,95 i 5,00(2s szerokie, 1H każdy: =CH2); 5,17(dd, J=11 i 5Hz, 1H:CH w 4α); 5,70(d, J=8Hz, 1H: OH w 5γ); 5,77(d, J=8, 5Hz, 1H:CH w 6α); 5,92(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,54(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,35(mt:5H odpowiadające H aromatycznym w 6α); 7,38(AB ograniczony, 2H:H4 i H5); 7,78(mt, 1H:H6); 8,44(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 9,10(d, J=8,5Hz:CONH w 6); 11,66(s, 1H: OH).
(5YR)-5Y-Hydroksy-5Y-dezoksy^-metylenopristinamycyna IA:
PL 201 854 B1
Widmo NMR:1H (400 MHz, CDCl3): 0,17(t podwójny, J=12 i 5,5 Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,18 (mt, 1H:1H z CH2 w 3β); 1,28 (mt, 1H:1H z CH2 w 3γ); 1,34(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,57(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,39(dd, J=12 i 6Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,90 do 3,00(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,96(s, 6H:ArN (CH3)2); 3,06(d, J=14Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,17(s, 3H:NCH3); 3,20(dd, J=13,5 i 10Hz, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,28 i 3,49(2 mts, 1H każdy:CH2 w 3δ); 4,55(dd, J=8 i 7Hz, 1H:CH w 3α ); 4,70(mt, 1H:CH w 5γ ); 4,79(mt, 1H:CH w 2α ); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); od 5,00 do 5,15(mt, 3H:CH w 5α - inny H z CH2 w 5ε i 1H z =CH2); 5,17(s szeroki, 1H: inny H z =CH2); 5,21(dd, J=10 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α ); 5,65(d, J=8,5Hz, 1H:CH w 6α ); 5,90(mt, 1H:CH w 1β ); 6,56(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,59(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,91(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,45(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,76(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,41(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,61(d, J=8,5Hz:CONH w 6); 11,66(s,1H:OH).
P r z y k ł a d 2
Do trójszyjnej kolby zawierającej 350 cm3 dichlorometanu, wprowadzono 21,2 g 5δ-(1-morfolino)metylo-5Y-dezoksy-5Y-hydroksypristinamycyny IA (mieszaniny izomerów w 5δ i 5γ). Do mieszaniny ochłodzonej do temperatury 0°C, dodano 14,3 cm3 trifluorku dietyloaminosiarczku. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 20°C przez 18 godzin, potem wlano do 400 cm3 wody. Fazę wodną doprowadzono do pH 7, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto 200 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono do sucha i potraktowano 200 cm3 octanu etylu. Powstałe części nierozpuszczalne odsączono i przesącz zatężono do sucha w temperaturze 45°C, pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 10,6 g surowego produktu, który oczyszczono przez chromatografię na 250 g krzemionki (eluent: dichlorometan/metanol 97,5/2,5 objętościowo), uzyskując 4,5 g ciała stałego, które oczyszczono w dwóch partiach (1,5 g i 3 g), za pomocą dwóch kolejnych preparatywnych HCLP na 450 g krzemionki C8 10 μm (eluent: woda-acetonitryl 70/30 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano frakcje, odpowiednio 4-8 i 3-5, acetonitryl usunięto w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i pozostałą fazę wodną doprowadzono do pH 7, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Powstały osad przesączono, przemyto 20 cm3 wody i 20 cm3 eteru diizopropylowego, potem wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (90 Pa), uzyskując 0,35 g (1,7%) 5δ-(1-morfolino)metylo-5δ, 5Y-dehydropristinamycyny IE.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7, 5Hz, 3H:CH2 w 2γ); 1,08(d bardzo szeroki, J=16,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,27(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H: CH3 w 1γ); 1,57(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,66 i 1,72(2mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,36(mf, 4H:NCH2 z morfoliny); 2,47(dd szeroki, J=16,5 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,85(s, 2H: CH2N); 2,94(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,99(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,17(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,17(s, 3H:NCH3); 3,27(mt, 1H: 1H z CH2 w 3δ); 3,34(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,70(mt, 4H:CH2O z morfoliny); 4,57(dd, J=8 i 5Hz, 1H:CH w 3α); 4,78 (mt, 1H:CH w 2α); 4,82(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,89(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,11(d, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,27(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); od 5,50 do 5,55(mt, 1H: CH w 5γ); 5,52(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,58(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε; 6,65(d, J=9,5Hz,1H:CONH w 2); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,45(mt: 7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,76(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,47(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,51(d, J=8Hz, 1H: CONH w 6); 11,69(s,1H:OH).
5δ-(1-Morfolino)metylo-5γ-dezoksy-5γ-hydroksypristinamycynę IA (mieszaninę izomerów w 5δ i 5γ) można otrzymać następująco:
W kolbie umieszczono 11 g 5δ-(1-morfolino)-metylopristinamycyny IA (mieszaniny izomerów 5δS i 5δΡ 90/10) w 120 cm3 1,2-dimetoksyetanu, potem dodano 0,42 g borowodorku sodu. Po mieszaniu w ciągu 1 nocy w temperaturze 20°C dodano 60 cm3 izopropanolu i dodatkowe 0,42 g borowodorku sodu, potem kontynuowano mieszanie przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono 40 cm3 dichlorometanu i 400 cm3 wody destylowanej, do której dodano 1N kwasu chlorowodorowego, aby doprowadzić pH do 3. Fazę wodną zdekantowano, potem przemyto 3 razy 30 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 10,84 g ciała stałego, które oczyszczono przez chromatografię rzutową (eluent z gradientem: CH2Cl2:MeOH 98/2 do 96/4 objętościowo), uzyskując 1,6 g produktu, który zmieszano z 50 cm3 eteru dietylowego. Po filtracji i wysuszeniu w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem (90 Pa), otrzymano
PL 201 854 B1
1,14 g 5δ-(1-morfolino)metylo-5γ-dezoksy-5γ-hydroksypristinamycyny IA (mieszaniny izomerów 90/10 w 5δ i 50/50 w 5γ, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia około 180°C (niezbyt czysty).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, d w ppm); 0,42(dt, J=15 i 5Hz, 1H:1H z CH2 w 5b); 0,89(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2g); 1,02(mt, 1H:1H z CH2 w 3b); od 1,15 do 1,35(mt, 1H:1H z CH2 w 3g); 1,33(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1g); od 1,45 do 1,80(mt:4H odpowiadające CH w 5d - innemu H z CH2 w 3g i CH2 w 2b); 1,97(mt, 1H: inny H z CH2 w 3b); 2,13(d szeroki, J=15Hz, 1H: inny H z CH2 w 5b); 2,27(dd, J=12 i 6Hz, 1H:1H z CH2N); od 2,30 do 2,50(mt, 4H: inny H z CH2N - 1H z 2NCH2 z morfoliny i 1H z CH2 w 5e); od 2,45 do 2,60(mt, 2H: inny H z 2NCH2 z morfoliny); od 2,80 do 3,00(mt, 1H:1H z CH2 w 4b); 2,96(s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,10 do 3,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3d i inny H z CH2 w 4b) 3,21 (s, 3H:NCH3); od 3,40 do 3,60(mt, 2H: inny 1H z CH2 w 3d i CH w 5g); 3,76(mt, 4H:2OCH2 z morfoliny); 4,46(d szeroki, J=13Hz, 1H: inny H z CH2 w 5e); 4,50(t, J=8 Hz, 1H:CH w 3a); 4,81(mt, 1H:CH w 2a); 4,90(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1a); 5,04(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5a); od 5,25 do 5,35(mt, 2H:OH w 5g i CH w 4a); 5,80(d, J=9Hz, 1H:CH w 6a); 5,98(dq, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1b); 6,56(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,59(d, J=8,5Hz, 2H:H aromatyczne w 4e); 6,99(d, J=8,5Hz, 2H:H aromatyczne w 4d); od 7,15 do 7,35(mt: 5H aromatyczne w 6); 7,40(AB ograniczony, 2H:H4 i H5); 7,86(dd, J=4 i 2Hz, 1H:H6); 8,48(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 9,15(d, J=9Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
5δ-(1-Morfolino)metylopristinamycynę IA (mieszaninę izomerów 5δR i 5δS 90/10) można otrzymać następującą metodą: W kolbie utrzymywanej w atmosferze azotu umieszczono 4 g 5δ-metylenopristinamycyny IA w roztworze mieszaniny 10 cm3 dichlorometanu i 50 cm3 metanolu, potem dodano 1,8 cm3 morfoliny. Mieszaninę pozostawiono na 4 dni przy mieszaniu, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C, potem zmieszano z 40 cm3 eteru dietylowego. Ściągnięto supernatant, potem uzyskane ciało stałe zmieszano z 40 cm3 eteru dietylowego, przesączono, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 3,54 g 5δ-(1-morfolino)metylopristinamycyny IA (mieszaniny 90/10 izomeru 5δR i 5δS), w postaci białawego ciała stałego, zawierającego mol morfoliny na mol produktu. To ciało stałe stosuje się jako takie.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, d w ppm): 0,68(dd, J=15 i 5,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5b); 0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2g); 1,12(mt, 1H:1H z CH2 w 3b); od 1,15 do 1,35(mt, 1H:1H z CH2 w 3g); 1,32(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1g); od 1,45 do 1,70(mt, 2H: inny H z CH2 w 3g i 1H z CH2 w 2b); 1,75(mt, 1H: inny H z CH2 w 2b); 2,01(mt, 1H: inny H z CH2 w 3b); od 2,20 do 2,45(mt, 5H:CH w 5d - inny H z CH2 w 5b - 1H z NCH2 i 1H z 2NCH2 z morfoliny); od 2,40 do 2,60(mt, 3H:1H z CH2 w 5e i inny H z 2NCH2 z morfoliny); 2,79(dd, J=12,5 i 4Hz, 1H: inny H z NCH2); od 2,80 do 2,95(mt, 1H:1H z CH2 w 4b); 2,92 (s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,15 do 3,25(mt, 1H:1H z CH2 w 3d); 3,25(s, 3H:NCH3); 3,32(t, J=12Hz, 1H: inny H z CH2 w 4b); 3,53(mt, 1H: inny H z CH2 w 3d); 3,72(mt:4H odpowiadające 2CH2O z morfoliny); 4,54(t, J=8Hz, 1H:CH w 3a); 4,82(mt, 1H:CH w 2a); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1a); 4,95(dd, szeroki, J=13 i 6Hz, 1H: inny H z CH2 w 5e); 5,25(dd, J=12 i 4Hz, 1H:CH w 4a); 5,29(d szeroki, J=5,5Hz, 1H:CH w 5a); 5,85(d, J=9,5Hz, 1H:CH w 6a); 5,89(mt, 1H:CH w 1b); 6,49(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,61(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4e); 7,04(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4d); od 7,10 do 7,35(mt: 5H aromatyczne w 6); 7,44(AB ograniczony, 2H:H4 i H5); 7,83(dd, J=4 i 1,5Hz, 1H:H6); 8,40 (d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,75(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 6).
P r z y k ł a d 3
Frakcje, odpowiednio 10-14 i 7-13 z chromatografii z przykładu 2, potraktowano w tych samych warunkach jak w przykładzie 2, uzyskując 0,37 g (1,8%) ( 5δR, 5-i'S)-5-i'-dezoksy-5-i'-fluoro-5i>-(1-morfolino)metylopristinamycyny IA, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 162°-164°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,29(mt, 1H:1H z CH2 w 5β); 0,90(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,10(mt, 1H:1H z CH2 w 3β); 1,26(mt, 1H:1H z CH2 w 3γ); 1,33(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,65(mt, 1H:1H z CH2 w 2β); 1,75(mt, 2H:CH w 5δ i inny H z CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,05(t, J=13,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 2,22(t szeroki, J=11,5Hz, 1H:1H z CH2N); od 2,30 do 2,45(mt, 3H: inny H z CH2 w 5β i 2H z 2CH2N z morfoliny); od 2,55 do 2,65(mt, 3H: inny H z CH2N i dwa inne H z 2CH2N morfoliny); od 2,90 do 3,00(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,95(s, 6H: ArN(CH3)2); od 3,15 do 3,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,18(s, 3H:NCH3); 3,49 (mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,77(mt, 4H: 2CH2O z morfoliny); 4,53(t, J=7,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,65 do 4,90 (mt, 2H:CH w 5γ i inny H z CH2 w 5ε); 4,79(mt, 1H:CH w 2α); 4,88(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,09(mt, 1H:CH w 5α); 5,27(dd, J=10 i 6Hz, 1H:CH w 4α); 5,65(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,89(q szeroki, 1H:CH w 1β); 6,55(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,64(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,97(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,15 do 7,45(mt: 5H odpowiadające H aromatycznym
PL 201 854 B1 w 6α); 7,36(AB ograniczony, 2H:H4 i H5); 7,84(dd, J=4 i 2Hz, 1H:H6); 8,42(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,70(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 4
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 5 g surowej mieszaniny zawierającej 50% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, 1,2 cm3 di-n-propyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5,2 g ciała stałego, które oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 98/2 objętościowo). Otrzymano tak 1,35 g ciała stałego, które oczyszczono w dwóch porcjach (0,5 g i 0,75 g), za pomocą 2 kolejnych chromatografii HPCL preparatywnych na 450 g krzemionki C8 10 pm (eluent: wodaacetonitryl 60/40 objętościowo i zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). W każdej partii zebrano frakcje zawierające oczekiwany produkt i usunięto acetonitryl w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałą fazę wodną doprowadzono do pH 7-8, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu, potem ekstrahowano 400 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Każdą z otrzymanych 2 partii ciała stałego krystalizowano z 100 cm3 cykloheksanu, uzyskując odpowiednio 0,3 g i 0,28 g ciała stałego. Obie partie połączono, rozpuszczono w 10 cm3 dichlorometanu i 3 cm3 etanolu, zatężono do sucha, potem zmieszano z 20 cm3 eteru diizopropylowego. Osad przesączono i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (90 Pa), uzyskując 0,35 g 5δ-dipropylaminometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 200°-202°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): od 0,85 do 0,95(mt, 9H:CH3 w 2γ i 2CH3 z dipropyloaminy); 1,10(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,25(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,32(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,45(mt, 4H:2CH2 środkowe z dipropyloaminy); od 1,50 do 1,65(mt:1H odpowiadający innemu H z CH2 w 3γ); 1,66 i 1,74(2mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,30(mt, 4H:2NCH2 z dipropyloaminy); 2,47(dd szeroki, J=16 i 4,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,80 do 3,05(mt, 3H:1H z CH2 w 4β i CH2N); 2,94(s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,15 do 3,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,17(s, 3H:NCH3); 3,33(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,57(dd, J=8 i 6Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H: CH w 2α); 4,84(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,89(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,13(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=10 i 8Hz, 1H:CH w 4α); 5,47(mt, 1H:CH w 5γ); 5,56(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,88(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α -H4 i H5); 7,70(d szeroki, J=4Hz, 1H: H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,42(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 5
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 70 cm3 acetonitrylu, z 5 g surowej mieszaniny zawierającej 50% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i 0,7 cm3 piperydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 45 minut, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 5,7 g ciała stałego, które oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 99/1 do 95/5 objętościowo). Frakcje zawierające oczekiwany produkt połączono, potem zatężono do sucha. Ciało stałe zmieszano z 100 cm3 cykloheksanu, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,58 g ciała stałego, które krystalizowano z 50 cm3 cykloheksanu, potem z 40 cm3 tego samego rozpuszczalnika. Tak otrzymane ciało stałe przesączono i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (90 Pa), uzyskując 0,37 g 5δ-piperydynometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci białego włóknistego ciała stałego o temperaturze topnienia 200-202°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,08(d bardzo szeroki, J=16,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); od 1,35 do 1,75(mt, 8H odpowiadające innemu H z CH2 w 3γ - CH2CH2CH2 z piperydyny i 1H z CH2 w 2β); 1,75(mt, 1H: inny H z CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,29(mf, 4H:NCH2 z piperydyny); 2,48(dd szerokie, J=16,5 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,81(s, 2H:CH2N); 2,94(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,98(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,18(s, 3H:NCH3); 3,36(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,59(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,83(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,88(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5Hz, 1H:CH
PL 201 854 B1 w 5α ); 5,23(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α ); 5,47(mt, 1H:CH w 5γ ); 5,53(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α ); 5,89(q szeroki, J=1Hz, 1H:CH w 1β); 6,58(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε ); 6,93(d, J= 8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadają ce H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,72(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); od 8,35 do 8,45(mt, 2H:CONH w 1 i CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 6
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 50 cm3 acetonitrylu, z 5,3 g surowej mieszaniny zawierającej 25% molowych 55-chlorometylo-55,5y-dehydropristinamycyny IE wytworzonej w takich samych warunkach jak opisane w przykładzie 1, i z 0,4 cm3 pirolidyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 45 minut, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe zmieszano ze 100 cm3 cykloheksanu i 100 cm3 eteru dietylowego. Powstały osad odsączono, przemyto 25 cm3 eteru dietylowego, potem chromatografowano przy użyciu HCLP preparatywnej na 450 g krzemionki C8 10 pm (eluent:woda-acetonitryl 65/35 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano frakcje zawierające oczekiwany produkt i usunięto acetonitryl w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostały roztwór wodny doprowadzono do pH 7-8, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu, potem ekstrahowano 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ciało stałe, które zmieszano z 20 cm3 eteru diizopropylowego, przesączono, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (90 Pa). Otrzymano tak 0,49 g 55-(1-pirolidynometylo)-55,5y-dehydropristinamycyny IE, w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 164°-166°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,11(d bardzo szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,24(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ) ; 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,54(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,85(mt: 6H odpowiadające CH2 w 2β i CH2 z pirolidyny); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,42(mt, 4H:NCH2 z pirolidyny); 2,48(dd szerokie, J=17 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,90 do 3,05(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,93(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,98(s, 2H:CH2N); od 3,15 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3β); 3,16(s, 3H:NCH3); 3,38(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,45(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 4,58(dd, J=8,5 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,77(mt, 1H:CH w 2α); od 4,80 do 4,95(mt, 2H: inny H z CH2 w 5ε i CH w 1α); 5,10(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=10 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,50(mt, 1H:CH w 5γ); 5,54(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,86(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,59(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,91(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt: 7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,71(d szeroki, J=4Hz, H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,43(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(s szeroki, 1H:OH).
P r z y k ł a d 7
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 10 g surowej mieszaniny zawierającej 50% molowych 55-chlorometylo-55, 5y-dehydropristinamycyny IE i 3,7 cm3 2,6-dimetylomorfoliny (mieszaniny izomerów cis i trans). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa), uzyskując 13,4 g ciała stałego, które potraktowano 100 cm3 wody nasyconej kwaśnym węglanem sodu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano 2 razy po 100 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne zebrano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, potem zatężono do sucha, uzyskując 12,1 g ciała stałego barwy żółtej, które oczyszczono za pomocą 2 kolejnych chromatografii na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 98/2 objętościowo), uzyskując ciało stałe, które zmieszano z 30 cm3 eteru dietylowego, przesączono, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C (90 Pa). Otrzymano tak 0,5 g 55-(2,6-dimetylomorfolinometylo)55,5y-dehydropristinamycyny IE (mieszaniny izomerów), w postaci ciała stałego barwy kremowej o temperaturze topnienia około 165°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3). Zaobserwowano mieszaninę dwóch diastereoizomerów cis i trans na morfolinie: 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2y); 1,02(d bardzo szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,15 i 1,20(2d, J=7Hz, 3H każdy:CH3 z 2,6-dimetylomorfoliny); od 1,20 do 1,45(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3y); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1y); 1,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3y); od 1,60 do 1,75(mt:3H odpowiadające 1H z CH2 w 2β i 2H z NCH2 z 2,6-dimetylomorfoliny); 1,74(mt, 1H: inny H z CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,45(dd szeroki, J=17 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,68(mt, 2H: 2 inne H z NCH2 z 2,6-dimetylomorfoliny); 2,77 i 2,86(2d, J=13Hz, 1H każ18
PL 201 854 B1 dy:CH2N); od 2,90 do 3,00(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,95(s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,15 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,17(s, 3H:NCH3); 3,32(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,60 i 3,70(2mts, 1H każdy:CHO z morfoliny); 4,58(dd, J=8,5 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,77(mt, 1H:CH w 2α); 4,84(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,88(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,10(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,21(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H: CH w 4α); 5,48 (mt, 1H:CH w 5γ); 5,52(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,56(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,58 (d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,90(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,72(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,48(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 8
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 10 g surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE oraz z 3,8 g chlorodoworku 4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 2,75 cm3 trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem (45°C; 2,7 kPa), uzyskując 14,3 g ciała stałego barwy kasztanowej, które oczyszczono za pomocą 2 preparatywnch chromatografii HCLP na 450 g krzemionki C8 10 μ^ι (eluent: woda-acetonitryl 65/35 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano frakcje zawierające oczekiwany produkt i usunięto acetonitryl w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Pozostałą fazę wodną doprowadzono do 7-8, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Otrzymany osad odsączono, przemyto 50 cm3 eteru diizopropylowego, potem wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,63 g 5δ-[4-(4-fluorofenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydylometylo] -5<S,5-,'-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 172°C.
Widmo NMR 1H (600 MHz, CDCl3): 0,90(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,13(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,21(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,53(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ), 1,65 i 1,73(2 mts:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,98(mt 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,40 do 2,65(mt, 5H:NCH2CH2 z 1,2,3,6-tetrahydropirydyny i inny H z CH2 w 5β); od 2,90 do 3,05(mt, 3H:CH2N i 1H z CH2 w 4β); 2,93(s, 6H:ArN(CH3)2); 3,06(mt, 2H:NCH2 z 1,2,3,6-tetrahydropirydyny); od 3,10 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,15(s, 3H: NCH3); 3,40(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,45(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,56(dd, J=8 i 6Hz, 1H:CH w 3α); 4,76(mt, 1H:CH w 2α); 4,83(d, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,86(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,22(dd, J=9 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,54(d, J=8Hz,1H:CH w 6α); 5,56(mt, 1H:CH w 5γ); 5,87(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,00(mt, 1H:CH= z 1,2,3,6-tetrahydropirydyny); 6,56(d, J=9, 5Hz, 1H:CONH w 2); 6,59(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); 6,97(t, J=8,5Hz, 2H:H aromatyczne w orto z F); od 7,20 do 7,30(mt:5H odpowiadające H aromatycznym w 6α); od 7,30 do 7,40(mt, 4H:H aromatyczne w meta z F - H4 i H5); 7,71(d, J=4Hz, 1H:H6); 8,48(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,45(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,65(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 9
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 50 cm3 acetonitrylu, 5 g surowej mieszaniny zawierającej 50% molowych 5δ-chlorometylo-5δ, 5/-dehydropristinamycyny IE i z 0,6 g tiomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Ciało stałe potraktowano 100 cm3 wody. Substancję nierozpuszczalną odsączono, przemyto 20 cm3 wody, uzyskując 5,4 g ciała stałego barwy kasztanowej, które oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 99/1 do 98/2 objętościowo), potem za pomocą HCLP preparatywnej na 450 g krzemionki C8 10 μm (eluent: wodaacetonitryl 65/35 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano frakcje zawierające oczekiwany produkt, acetonitryl usunięto w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i pozostałą fazę wodną doprowadzono do 7-8, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Otrzymany osad przesączono, przemyto 20 cm3 wody i wysuszono w temperaturze 45°C (90 Pa), uzyskując 0,31 g 5δ-tiomorfolinometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 160°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,91(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,04(d bardzo szeroki,
J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,35(mt,2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); i, 31(d, J=7Hz,
3H:CH2 w 1γ); 1,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,85(mt, 2H odpowiadające CH2 w 2β);
2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,46(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,65(mf,
PL 201 854 B1
8H:NCH2CH2S z tiomorfoliny); 2,90(s szeroki, 2H:CH2N); 2,95(s, 6H:ArN(CH3)2); od 2,95 do 3,05(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,25(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,19(s, 3H:NCH3); 3,29(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,59(dd, J=8 i 6,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,75 do 4,85(mt, 1H:CH w 2α); 4,82(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,89 (d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,11(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(mt, 1H:CH w 4α); 5,50(mt, 1H:CH w 5γ); 5,53(d, J=8,5Hz, 1H:CH w 6α); 5,89(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); od 6,55 do 6,65(mt, 1H:CONH w 2); 6,59(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,45(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,74(mt, 1H:H6); 8,41(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,51(d, J=8,5Hz, 1H:CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 10
Postępując jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 200 cm3 acetonitrylu, 6 g surowej mieszaniny zawierającej 50% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 4,8 g 4-acetylo-4-fenylopiperydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 3 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Ciało stałe potraktowano 100 cm3 wody i 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, potem wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 10,6 g ciała stałego barwy kasztanowej, które oczyszczono przez 2 kolejne chromatografie na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 97/3 objętościowo). Otrzymano tak ciało stałe, które zmieszano z 30 cm3 eteru dietylowego, odsączono, potem wysuszono w temperaturze 45°C (90 Pa), uzyskując 0,46 g 5δ,5γ-(4-acetylo-4-fenylopiperydynometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 171°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,93(t, J=7, 5Hz, 3H: CH3 w 2γ); 1,06(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H: 1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,53(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,85(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); od 1,90 do 2,25 - 2,45 i 2,62(3 serie mt, 8H w całości:NCH2CH2 z piperydyny); 1,91(s, 3H:COCH3); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,40 do 2,45(mt, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,82(s szeroki, 2H:CH2N); od 2,85 do 3,05(mt, 1H:1H z CH: w 4β); 2,94(s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,10 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,16(s, 3H:NCH3); 3,31(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,48(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,58(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,89(d szeroki, J=10Hz, 1H: CH w 1α); 5,10(d szeroki,J=5,5Hz,1H:CH w 5α); 5,23(dd, J=9 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,47(mt, 1H:CH w 5γ); 5,56(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,89(q szeroki, J=7Hz, 1H: CH w 1β); od 6,55 do 6,65(mt, 1H: CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,91(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,15 do 7,40(mt:12H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H aromatycznym z fenylu - H4 i H5); 7,74 (d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,42(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,49(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 11
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 6 g surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 2,4 cm3 N-metylobutyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 3 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Ciało stałe potraktowano 100 cm3 wody i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano 2 razy po 70 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, potem wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 6,5 g surowego produktu, który oczyszczono przez 2 kolejne chromatografie na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 97/3 objętościowo).
Otrzymano tak ciało stałe, które zmieszano z 30 cm3 eteru dietylowego, przesączono, potem wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,50 g 5δ-N-metylo-N-butyloaminometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 168°C.
Widmo NMR 1H (500 MHz, CDCl3): od 0,85 do 0,95(mt, 6H:CH3 w 2γ i CH3 z butylu); 1,10(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30 (d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,34 i 1,44 (2mts, 2H każdy:CH2CH2 środkowe z butylu); 1,54(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,66(mt, 1H:1H z CH2 w 2β); 1,74(mt:1H odpowiadający innemu H z CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H:inny H z CH2 w 3β); 2,11(s, 3H:NCH3); 2,27(mt, 2H:NCH2 z butylu); 2,47(dd szeroki, J=16 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,83(AB, J=13Hz, 2H:CH2N); 2,93(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,98(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,15 do 3,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,17(s, 3H:NCH3); 3,34(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,57(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,75 do 4,85(mt, 1H:CH w 2α); 4,80(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,11(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=9 i 6,5Hz,
PL 201 854 B1
1H:CH w 4α); 5,48 (mt, 1H:CH w 5γ); 5,56(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,52(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,35(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,72(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,43(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,68(s szeroki, 1H:OH).
P r z y k ł a d 12
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 6 g surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 2 cm3 (S)-prolinolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 3 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Ciało stałe potraktowano 200 cm3 wody i 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, potem wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 6,2 g surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce (eluent:dichlorometan/metanol 95/5 objętościowo). Otrzymano ciało stałe, które zmieszano z 30 cm3 eteru dietylowego i 30 cm3 eteru naftowego, odsączono, potem wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,67 g 5δ-[(S)-2-hydroksymetylopirolidyno]metylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 147°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,01(d bardzo szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,57(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 2,00(mt:6H odpowiadające CH2 w 2β i CH2 z pirolidyny); 2,02(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,30 (mt, 1H:1H z NCH2 z piroiidyny); 2,44(dd szerokie, J=17 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,62(mt, 1H:NCH z pirolidyny); 2,77(d szeroki, J=12Hz, 1H:1H z CH2N); od 2,85 do 3,05(mt, 1H: 1H z CH2 w 4β); 2,94(s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,05 do 3,35(mt, 5H: inny H z NCH2 z pirolidyny - inny H z CH2 w 4β - inny H z CH2N - 1H z CH2 w 3δ i 1H z CH2 w 5ε); 3,19 (s, 3H:NCH3); 3,40(mt, 1H:1H z CH2O); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,64(dd, J=11,5 i 3Hz, 1H: inny H z CH2O); 4,56(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,88(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 4,94(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 5,12(d, J=5,5Hz,1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,51(mt, 1H:CH w 5γ); 5,59(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); od 6,55 do 6,70(mt, 1H:CONH w 2); 6,59(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,94(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,74(dd, J=4 i 1,5Hz, 1H:H6); 8,41(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,49(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,68(s szeroki, 1H:OH).
P r z y k ł a d 13
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 50 cm3 acetonitrylu, 2 g surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 0,75 cm3 2-(N-metylo-N-aminometylo)-1,3-dioksolanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 3 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Ciało stałe potraktowano 100 cm3 wody i 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, potem wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 2,0 g ciała stałego barwy żółtej, które oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 97/3 objętościowo). Po zatężeniu frakcji, otrzymane ciało stałe wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,24 g 5δ-[N-metylo-N-2-(1,3-dioksolanylo)metylo]aminometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 149°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,91(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,01(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,53(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,28(s, 3H:NCH3); 2,44(dd szeroki, J=16 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,50 i 2,58(2dd, J=13 i 4,5Hz, 1H każdy: NCH2); od 2,85 do 3,05(mt, 3H:1H z CH2 w 4β i CH2N w 5δ); 2,94(s, 6H:ArN (CH3)2); od 3,10 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3); 3,17(s, 3H: NCH3); 3,36(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,44(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); od 3,75 do 4,00(mt, 4H:OCH2CH2O); 4,56(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,76(mt, 1H:CH w 2α); 4,83(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,88(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 4,97(t, J=4,5Hz, 1H:OCHO); 5,11(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,21(dd, J=9 i 6Hz, 1H:CH w 4α); 5,48(mt, 1H:CH w 5γ); 5,57(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=9Hz,1H:CONH w 2); 6,62(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,93(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt: 7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,72(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,44(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s szeroki, 1H:OH).
PL 201 854 B1
P r z y k ł a d 14
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 10 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 3,5 g 4-piperydynoetanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe potraktowano 50 cm3 wody i 50 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 6,2 g ciała stałego barwy kasztanowej, które oczyszczono na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 95/5 objętościowo), potem za pomocą HPCL na 450 g krzemionki C8 10 μm (eluent: woda-acetonitryl 70/30 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano frakcje zawierające oczekiwany produkt, acetonitryl usunięto w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i pozostałą fazę wodną doprowadzono do 7-8, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Fazę wodną ekstrahowano 2 razy po 50 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne zebrano, potem wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha. Otrzymane ciało stałe zmieszano z 25 cm3 eteru dietylowego, odsączono, przemyto 10 cm3 eteru diizopropylowego, potem wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,70 g 5i>-[4-(2-hydroksyetylo)piperydyno]metylo^,5Y-dehydropristinamycyny IE, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 240°C.
Widmo NMR 1H (500 MHz, CDCl3): 0,93(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,10(d bardzo szeroki, J=16, 5Hz, 1H:1H z CH: w 5β); od 1,15 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); od 1,15 do 1,80(mt, 5H:CH2 z piperydyny i CH z piperydyny); 1,32(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); od 1,45 do 1,60(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,51(q, J=7Hz, 2H:CH2 z hydroksyetylu); od 1,60 do 1,80(mt, 2H:CH2 w 2β); 1,84(t szeroki, J=11Hz, 2H:H aksjalne z NCH2 z piperydyny); 2,00(mt, 1H:inny H z CH2 w 3β); 2,49(dd szerokie, J=16,5 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,75 do 2,90(mt, 4H:CH2N i H ekwatorialne z NCH2 z piperydyny); 2,95(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,99(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,15 do 3,35(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,18(s, 3H:NCH3); 3,35(d szeroki, J=17,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny 1H z CH2 w 3δ); 3,70(t, J=7Hz, 2H:CH2O); 4,59(dd, J=8,5 i 6Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,83(d szeroki, J=17,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=8 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,48(mt, 1H:CH w 5γ); 5,54(d, J=7, 5Hz, 1H:CH w 6α); 5,89(q, J=7Hz, 1H:CH w 1β); od 6,55 do 6,65(mt, 1H:CONH w 2); 6,59(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,25 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,73(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,43(d, J=7,5Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s szeroki, 1H:OH).
P r z y k ł a d 15
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 7 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 1,25 cm3 1-(2-pirydylo)piperazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Ciało stałe potraktowano 50 cm3 wody i 100 cm3 dichlorometanu. Fazę wodną powtórnie ekstrahowano 30 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 7,6 g ciała stałego barwy beżowej, które oczyszczono przez 2 kolejne chromatografie rzutowe na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 95/5, potem 98/2 objętościowo). Otrzymano tak ciało stałe, które zmieszano z 60 cm3 eteru dietylowego, odsączono i wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 1,5 g 5δ-[4-(2-pirydylo)piperazyn-1-ylo]metylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci proszku barwy beżowej o temperaturze topnienia 148°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,06(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,22(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,32 (d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,40 do 2,55(mt, 5H: inny H z CH2 w 5β i CH2N z piperazyny); 2,90(s, 2H:CH2N); 2,95(s, H:ArN(CH3)2); 2,98(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,18(s, 3H:NCH3); 3,36(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); od 3,40 do 3,65(mt, 5H: inny H z CH2 w 3δ i CH2NAr z piperazyny); 4,60(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,88(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,88(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d szeroki, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,51(mt, 1H:CH w 5γ); 5,54(d, J=8,5Hz, 1H:CH w 6α); 5,88(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); od 6,50 do 6,70(mt, 3H:CONH w 2 - H w 3 pirydyny i H w 5 pirydyny); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym
PL 201 854 B1 w 6α - H4 i H5); 7,46 (t podwójny, J=8 i 2Hz, 1H:H w 4 pirydyny); 7,73(dd, J=4 i 1,5Hz, 1H:H6); 8,18(dd, J=5 i 2Hz, 1H:H w 6 pirydyny); 8,40(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,48(d, J=8,5Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 16
Postępując jak przykładzie 1, ale wychodząc z 30 cm3 acetonitrylu, 3 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 1,4 cm3 N-benzyloetanoloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 8 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Ciało stałe potraktowano 50 cm3 wody i 10 cm3 2N kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną ekstrahowano 2 razy 100 cm3 octanu etylu i 2 razy 100 cm3 eteru dietylowego, potem dodano 2 g kwaśnego węglanu sodu. Powstały biały osad odsączono, potem potraktowano 50 cm3 dichlorometanu. Otrzymany roztwór przemyto kolejno 3 razy po 50 cm3 wody i 3 razy po 50 cm3 wody nasyconej chlorkiem sodu, potem wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 2 g białego produktu, który oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 99/1 do 96/4 objętościowo). Otrzymano tak ciało stałe, które zmieszano z 60 cm3 eteru dietylowego, odsączono i wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,68 g 5δ-[N-benzyloN-(2-hydroksyetylo)]aminometylo^,5Y-dehydropristinamycyny IE, w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 148°C.
Do tego ciała stałego rozpuszczonego w 10 cm3 octanu etylu, dodano 0,063 g kwasu metanosulfonowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, potem rozcieńczono 10 cm3 eteru dietylowego. Po mieszaniu w ciągu nocy osad odsączono, przemyto 2 razy po 5 cm3 eteru dietylowego, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20°C (90 Pa) nad pentatlenkiem fosforu. Otrzymano tak 0,5 g metanosulfonianu 5δ-[N-benzylo-N-(2-hydroksyetylo)]aminometylo-5δ,5γdehydropristinamycyny IE, w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 165°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): od 0,85 do 1,05(mt, 1H:1H z CH2 w 5β); 0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); od 1,10 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,56(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,65 i 1,72(2 mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 2,02(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,44(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,84(s, 3H: SO2CH3); od 2,90 do 3,30(mt, 2H:NCH2); od 2,95 do 3,05(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,98(s szeroki, 6H: ArN(CH3)2); od 3,10 do 3,25 (mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,18(s, 3H:NCH3); od 3,35 do 4,00(2 mfs rozszerzone, 2H w całości: CH2N); od 3,40 do 3,55(mt, 2H:1H z CH2 w 5ε i inny H z CH2 w 3δ); 3,90(s bardzo szeroki, 2H: CH2O); 4,40 i 4,54(2mts, 1H każdy:ArCH2N); 4,54(mt, 1H:CH w 3α); 4,76(mt, 1H:CH w 2α); od 4,85 do 4,95(mt, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α) 5,13(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,18(dd, J=9,5 i 5,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,66(mt, 1H:CH w 6α); od 5,80 do 5,95(mf, 1H:CH w 5γ); 5,86(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,53 (d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); od 6,55 do 6,95(mf rozszerzony, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,98(mf, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,55(mt:12H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H aromatycznym z benzylu - H4 i H5); 7,73(mf, 1H:H6); 8,34(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,72(mf rozszerzony, 1H:CONH w 6); od 9,60 do 10,50(mf bardzo rozszerzony, 1H:OH z metanosulfonianu); 11,64(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 17
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 80 cm3 acetonitrylu, 8 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 1,48 g N-etyloksykarbonylopiperazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Ciało stałe potraktowano 200 cm3 dichlorometanu. Otrzymany roztwór przemyto 2 razy po 100 cm3 wody, zdekantowano, potem wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 7,4 g ciała stałego barwy zielonej, które oczyszczono za pomocą 2 chromatografii rzutowych na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 95/5 potem 98/2 objętościowo), następnie na drodze 2 chromatografii HPCL preparatywnych na 500 g krzemionki 20-45 pm (eluent: dichlorometan/metanol 98/2 i 99/1) i na koniec za pomocą HPCL preparatywnej na 450 g krzemionki C8 10 pm (eluent: woda-acetonitryl 60/40 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano frakcje zawierające oczekiwany produkt, acetonitryl usunięto w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i pH fazy wodnej doprowadzono do 7, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Powstały osad odsączono, przemyto 30 cm3 wody, przemyto 2 razy po 30 cm3 eteru diizopropylowego, potem wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,36 g 5δ-[4-etyloksyPL 201 854 B1 karbonylopiperazyn-1-ylo]metylo-5i>,5-i'-dehydropristinamycyny IE, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia około 165°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,06(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,25(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 z etylu); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,15 do 2,60(mf rozszerzony, 4H:CH2N z piperazyny); 2,46(dd, J=16 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,85 do 3,05(mt, 3H:CH2N i 1H z CH2 w 4β); 2,93 (s, 6H:ArN (CH3)2); od 3,15 do 3,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,17(s, 3H:NCH3); od 3,30 do 3,75(mf rozszerzony, 4H:CH2NCO z piperazyny); 3,34(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,13 (q, J=7, 5Hz, 2H:COOCH2); 4,57(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,77(mt, 1H:CH w 2α); 4,83 (d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,11(d szeroki, J=5, 5Hz, 1H:CH w 5α); 5,21(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); od 5,50 do 5,60(mt, 1H:CH w 5γ); 5,53(d, J=7,5Hz, 1H:CH w 6α); 5,88(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); od 6,50 do 6,60(mt, 1H:CONH w 2); 6,58(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,90(d, J= 8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,72(dd, J=4 i 1,5Hz, 1H:H6); 8,38(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,51(d, J=7,5Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 18
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 30 cm3 acetonitrylu, 3 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 1,8 g 1-(2-furoilo)piperazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24 godzin, potem zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe potraktowano 50 cm3 wody i 10 cm3 2N kwasu chlorowodorowego. Otrzymany roztwór ekstrahowano 3 razy po 100 cm3 octanu etylu i 2 razy po 100 cm3 eteru dietylowego, potem dodano 2 g kwaśnego węglanu sodu. Powstały biały osad przesączono, przemyto 6 razy po 20 cm3 wody, potem rozpuszczono w 80 cm3 dichlorometanu. Otrzymany roztwór przemyto 3 razy po 50 cm3 wody i 2 razy po 50 cm3 wody nasyconej chlorkiem sodu, potem zatężono do sucha, uzyskując 2,15 g ciała stałego, które chromatografowano na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 100/0 do 97/3 objętościowo). Otrzymano ciało stałe, które potraktowano 80 cm3 eteru dietylowego, przesączono, przemyto 3 razy po 10 cm3 eteru dietylowego, potem wysuszono w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,73 g 5δ-[4-(2-furoilo)piperazyn-1-ylo]metylo-5δ,5y-dehydropristinamycyny IE, w postaci połamanych białych kryształów o temperaturze topnienia około 148°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,91(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,08(d bardzo szeroki, J=16Hz,1H:1H z CH2 w 5β); 1,25(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,56(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,25 do 2,55(mf rozszerzony, 4H:2CH2N z piperazyny); 2,46(dd, J=16 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,88(s, 2H:CH2N); 2,93(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,98(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,15 do 3,30 (mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,19 (s, 3H:NCH3); 3,34(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); od 3,50 do 4,10(mf bardzo rozszerzony, 4H:2CH2NCO z piperazyny); 4,58(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,77(mt, 1H:CH w 2α); 4,84(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε) ; 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d szeroki, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=9,5 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,50(mt, 1H:CH w 5γ); 5,53(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,46(dd, J=3 i 2Hz, 1H:H w 4 furanu); od 6,55 do 6,65(mt, 1H:CONH w 2); 6,58(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); 6,98(dd, J=3Hz, 1H:H w 3 furanu); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,48(dd, J=2Hz, 1H:H w 5 furanu); 7,73(dd, J=4 i 1,5Hz, 1H:H6); 8,41(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,53(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s szeroki, 1H:OH).
P r z y k ł a d 19
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 60 cm3 acetonitrylu, 6 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 4,1 cm3 N'-benzylo-N,N-dimetyloetylenodiaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 15 godzin, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe potraktowano 100 cm3 wody i 2N roztworem kwasu chlorowodorowego, aby uzyskać pH 1. Fazę wodną ekstrahowano 2 razy po 100 cm3 eteru dietylowego i 2 razy po 100 cm3 octanu etylu, po czym doprowadzono do pH 7, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu, potem ekstrahowano 2 razy po 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną wysu24
PL 201 854 B1 szono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 7,4 g ciała stałego, które chromatografowano na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 98/2 objętościowo).
3
Otrzymano ciało stałe, które zmieszano z 50 cm3 eteru, potem przesączono i wysuszono, uzyskując 0,64 g białego ciała stałego, które potraktowano 20 cm3 wody i roztworem kwasu chlorowodorowego, aby uzyskać pH 1. Ekstrahowano 2 razy po 20 cm3 eteru dietylowego. Do fazy wodnej dodano nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu, potem osad odsączono i wysuszono w temperaturze 20°C (90 Pa) nad P2O5, uzyskując 0,14 g 55-N-benzyl-N-(2-dimetyloaminoetylo)-aminometylo-55,5y-dehydropristinamycyny IE, w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 182°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2y); 1,06(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,20 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3y); 1,29(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1y); od 1,50 do 1,85(mt:3H odpowiadające innemu H z CH2 w 3y i CH2 w 2β); 2,02(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,33(mf, 6H:2NCH3 z dimetyloaminy); 2,43(dd szeroki, J=16 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,59(mf, 4H:NCH2CH2N); od 2,85 do 3,05(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,91(s, 6H:ArN(CH3)2); 3,00(s, 2H:CH2N; od 3,15 do 3,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,17(s, 3H:NCH3; 3,33(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH: w 5ε); 3,46(mt, 1H: inny H z CH: w 3δ); 3,55(s, 2H:ArCH2N); 4,57(dd, J=8 i 6Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,87(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,13(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=10 i 6Hz, 1H:CH w 4α); 5,46(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,55(mt, 1H:CH w 5y); 5,85(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,54(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,57(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,88(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,15 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,71(dd, J=4 i 1,5Hz, 1H:H6); 8,38(d, J=10Hz, 1H: CONH w 1); 8,53(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(mf, 1H:OH).
P r z y k ł a d 20
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 20 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 55-chlorometylo-55,5y-dehydropristinamycyny IE i z 4,5 g chlorowodorku 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 3,25 cm3 trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1,5 godziny, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe potraktowano 100 cm3 wody, potem odsączono, przemyto 20 cm3 wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 26 g ciała stałego. To ciało stałe oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: dichlorometan/ metanol 97/3 objętościowo), potem za pomocą HPCL preparatywnej na 450 g krzemionki C8 10 pm (eluent: woda-acetonitryl 65/35 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Zebrano frakcje zawierające oczekiwany produkt, acetonitryl usunięto w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) i pH wodnego roztworu doprowadzono do 7-8, dodając wodę nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Powstały osad odsączono, przemyto 20 cm3 wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,47 g 55-[1-(4-fenylo)-1,2,3,6-tetrahydropirydylo]metylo-55,5y-dehydropristinamycyny IE, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 154°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3) : 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2y); od 1,00 do 1,15(mf rozszerzony,1H:1H z CH2 w 5β); 1,22(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3y); 1,32(d, J=7Hz, 3H:CH2 w 1y); 1,54(mt, 1H: inny H z CH2 w 3y), 1,60 do 1,85(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,40 do 2,80(mt, 5H:NCH2CH2 z 1,2,3,6-tetrahydropirydyny i inny H z CH2 w 5β); od 2,90 do 3,30(mt, 7H:CH2N - CH2 w 4β -NCH2 z 1,2,3,6-tetrahydropirydyny i 1H z CH2 w 3δ); 2,95(s, 6H:ArN(CH3)2); 3,17(s, 3H:NCH3); od 3,35 do 3,55(mt, 2H:1H z CH2 w 5δ i inny H z CH2 w 3δ); 4,57(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,77(mt, 1H:CH w 2α); od 4,80 do 4,95(mt, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,14(d, J=5,5Hz,1H:CH w 5α); 5,22(mt, 1H:CH w 4α); od 5,50 do 5,65(mf, 1H:CH w 5y); 5,57(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,88(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,06(mt, 1H:CH= z 1,2,3,6-tetrahydropirydyny); 6,56(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,93(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4β; od 7,20 do 7,45(mt:12H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H aromatycznym z fenylu - H4 i H5); 7,73(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,49(mf, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 21
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 30 cm3 acetonitrylu, 3 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 55-chlorometylo-55,5y-dehydropristinamycyny IE i z 1,9 g 4-benzylo-4-hydroksypiperydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 20 godzin, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C
PL 201 854 B1 (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe potraktowano 50 cm3 wody i 10 cm3 2N kwasu chlorowodorowego. Otrzymany roztwór ekstrahowano kolejno 4 razy po 50 cm3 octanu etylu i 2 razy po 50 cm3 eteru dietylowego, doprowadzono do pH 7-8, dodając 2 g kwaśnego węglanu sodu, potem ekstrahowano 3 razy po 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 2,6 g ciała stałego, które chromatografowano na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 99,5/0,5 potem 90/10 objętościowo). Otrzymano ciało stałe, które zmieszano z 50 cm3 eteru diizopropylowego, potem odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C (90 Pa), uzyskując 0,2 g 5δ-(4-benzylo-4-hydroksypiperydynometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci połamanych białych kryształów o temperaturze topnienia 172°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,03(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); od 1,50 do 1,90(mt:3H odpowiadające innemu H z CH2 w 3γ i CH2 w 2β); od 1,50 do 1,90 - od 2,10 do 2,35 i od 2,50 do 2,65(3 serie mt:10H odpowiadających NCH2CH2 z piperydyny i CH2Ar); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,45(mt, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,75 do 3,05(mt, 3H:CH2N i 1H z CH2 w 4β); 2,93(s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,15 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,18(s, 3H:NCH3); 3,30(d szeroki, J=18H, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,58(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); od 4,80 do 4,90(mt, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,11(d szeroki, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,22(dd, J=9 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,47(mt, 1H:CH w 5γ); 5,54(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); od 6,55 do 6,65(mt, 1H:CONH w 2); 6,58(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,91(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,10 do 7,40(mt:12H odpowiadających H aromatycznym w 6α -H aromatycznym z fenylu - H4 i H5); 7,72(d szeroki, J=4Hz,1H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,46(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 22
Postępując jak w przykładzie 1, ale wychodząc z 30 cm3 acetonitrylu, 3 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i ^R)^-metyleno-5/-chloropristinamycyny IE (w stosunku 33/67) i z 1,25 g N-allilocyklopentyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 28 godzin, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe potraktowano 50 cm3 wody i 10 cm3 2N kwasu chlorowodorowego. Otrzymany roztwór ekstrahowano kolejno 4 razy po 50 cm3 octanu etylu i 2 razy po 50 cm3 eteru dietylowego, potem doprowadzono do pH 8, dodając 2 g kwaśnego węglanu sodu. Powstały osad przesączono, przemyto wodą w celu usunięcia ewentualnie pozostałych soli mineralnych, potem rozpuszczono w 50 cm3 dichlorometanu. Otrzymany roztwór przemyto 4 razy po 50 cm3 wody i 2 razy po 50 cm3 wody nasyconej chlorkiem sodu, po czym wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano tak 2,3 g ciała stałego, które chromatografowano na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 100/0 potem 98/2 objętościowo). Otrzymano ciało stałe, które zmieszano z 50 cm3 eteru diizopropylowego, odsączono, przemyto 3 razy po 10 cm3 eteru diizopropylowego, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 20°C (90 Pa), uzyskując 0,59 g 5δ-(N-allilo-N-cyklopentylo)aminometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 140°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,93(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,07(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH2 w 1γ); od 1,35 do 1,85(mt:11H odpowiadające innemu H z CH2 w 3γ - CH2 z cyklopentanu i CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,85 do 3,05(mt, 3H:1H z CH2 w 4β - CH2N); 2,93(s, 6H:ArNCH3)2); od 3,05 do 3,20(mt, 3H:NCH i NCH2 z allilu); od 3,15 do 3,45(mt, 3H:1H z CH2 w 3δ - inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 5ε); 3,17(s, 3H:NCH3); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,58(dd, J=8,5 i 6Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); od 4,80 do 4,95(mt, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,86(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); od 5,00 do 5,30(mt, 4H:=CH2 z allilu - CH w 5α i CH w 4α); 5,47(mt, 1H:CH w 5γ); 5,55(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); od 5,80 do 5,95(mt, 21H:CH= z allilu i CH w 1β); 6,56(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,91(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α H4 i H5); 7,73(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); od 8,35 do 8,45(mt, 2H:CONH w 1 i CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
PL 201 854 B1
P r z y k ł a d 23
Postępując jak w przykładzie 1, ale wychodząc z surowej mieszaniny zawierającej 5δ-chlorometylo-5(S,5-,'-dehydro-4i:-chloropristinamycyny IE, wytworzono 0,5 g 5δ-morfolinometylo-5δ,5γ-dehydro4ε-chloropristinamycyny IE; w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 150°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); od 1,10 do 1,35(mt, 3H:1H z CH2 w 5β - 1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ; 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,57(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,67 i 1,75(2mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,35(mf, 4H:NCH2 z morfoliny); 2,57(dd szeroki, J=16 i 5Hz, 1H: inny H z CH; w 5β); 2,80(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,88(AB ograniczony, J=14Hz, 2H:CH2N); 3,02(dd, J=14 i 7,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,25(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,14(s, 3H:NCH3); 3,28(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); 3,36(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,48(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,70(mt, 4H:CH2O z morfoliny); 4,56(dd, J=8 i 6Hz, 1H:CH w 3α); od 4,75 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,13(d, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,26(dd, J=8 i 7,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,50(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,55(mt, 1H:CH w 5γ); 5,88(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,56(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,87(AB ograniczony, 2H:H aromatyczny w 4ε i H aromatyczny w 4δ i w para z Cl); 7,09(d, J=2Hz, 1H:H aromatyczny w 4δ i w orto z Cl); od 7,25 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α H4 i H5); 7,69(dd, J=4 i 2Hz, 1H:H6); 8,33(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,46(d, J=8Hz, 1H: CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
5δ-Chlorometylo-5δ,5γ-dehydro-4ε-chloropristinamycynę można wytworzyć z 4ε-chloro-5δ-metylenopristinamycyny IA przez analogię z metodą opisaną w przykładzie 1.
4ε-Chloro-5δ-metylenopristinamycynę IA można otrzymać następująco:
Do 11,4 g 5δ-metylenopristinamycyny IA w roztworze 120 cm3 acetonitrylu, dodano 1,9 g N-chlorosukcynoimidu w atmosferze argonu. Całość mieszano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, potem dodano dodatkowe 346 mg N-chlorosukcynoimidu. Po 1,5 godziny dodatkowego ogrzewania w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze 20°C, mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30°C. Otrzymane ciało stałe mieszano w ciągu 4 godzin z 250 cm3 eteru dietylowego, odsączono, przemyto i następnie wysuszono pod wyciągiem w temperaturze 20°C, uzyskując 11,7 g 4ε-chloro-5δ-metylenopristinamycyny IA w postaci proszku barwy różowej używanego bez zmian.
P r z y k ł a d 24
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z surowej mieszaniny zawierającej 5δ-chlorometylo-5i>,5Y-dehydro-4:;-chloropristinamycynę IE, uzyskując 0,25 g 5δ-piperydynometylo-5δ,5γ-dehydro-4:;-chloropristinamycyny IE, w postaci białego ciała stałego rozkładającego się około 160°C.
Widmo NMR 1H (500 MHz, CDCl3): 0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); od 1,10 do 1,35(mt, 3H:1H z CH2 w 5β - 1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); od 1,35 do 1,75(mt:8H odpowiadające innemu H z CH2 w 3γ - CH2CH2CH2 z piperydyny i 1H z CH2 w 2β); 1,74(mt, 1H: inny H z CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,27(mf, 4H:NCH2 z piperydyny); od 2,50 do 2,65(mt, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,78(s, 6H:ArN (CH3)2); 2,80(s, 2H:CH2N); 3,01(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); od
3,10 do 3,25 (mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,14(s, 3H:NCH3); 3,26(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); 3,36 (mt, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,56(dd, J=7 i 6Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,86(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,25(mt, 1H:CH w 4α); od 5,45 do 5,55(mt, 2H:CH w 5γ i CH w 6α); 5,87(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,55(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 6,86(mt, 2H:H aromatyczny w 4ε i H aromatyczny w 4δ w para z Cl); 7,09(s szeroki, 1H:H aromatyczny w 4δ w orto z Cl); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,69(mt, 1H:H6); od 8,30 do 8,45(mt, 2H:CONH w 1 i CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 25
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z surowej mieszaniny zawierającej 5δ-chlorometylo-5i>,5Y-dehydro-4:;-chloropristinamycynę IE, uzyskując 0,35 g 5δ-(2,6-dimetylomorfolino) metylo5δ,5γ-dehydro-4ε-chłoropristinamycyny IE, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 179°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): Zaobserwowaliśmy mieszaninę dwóch diastereoizomerów cis i trans na morfolinie, jak również obecność nieznacznych śladów innych niezidentyfikowanych pristinamycyn i konformerów. 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); od 1,05 do 1,40(mt, 3H:1H z CH2 w 5β 1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,15 i 1,19(2d, J=7Hz, 3H każdy:CH3 z 2,6-dimetylomorfoliny); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); od 1,50 do 1,75(mt:4H odpowiadające innemu H z CH2 w 3γ - 1H z CH2 w 2β i 2H z NCH2 z 2,6-dimetylomorfoliny); 1,75(mt, 1H: inny H z CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H
PL 201 854 B1 z CH2 w 3β); 2,57(dd szeroki, J=16 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,66(mt, 2H:2 inne H z NCH2 z 2,6-dimetylomorfoliny); 2,80(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,85(s szeroki, 2H:CH2N); 3,03(dd, J=14 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,25(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,16(s, 3H:NCH3); 3,30(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); 3,35(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,48(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,59 i 3,69(2mts, 1H każdy:CHO z morfoliny); 4,58(dd, J=7 i 5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,13(d, J=5,5Hz,1H:CH w 5α); 5,27(mt,1H:CH w 4α); 5,51(d, J=7,5Hz, 1H:CH w 6α); 5,53(mt, 1H:CH w 5γ); 5,88(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,87(mt, 2H:H aromatyczny w 4ε i H aromatyczny w 4δ w para z Cl); 7,11(s szeroki, 1H:H aromatyczny w 4δ w orto z Cl); d 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,70(mt, 1H:H6); 8,35(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,46(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 26
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z surowej mieszaniny zawierającej 5ó-chlorometylo^,5Y-dehydro^-chloropristinamycynę IE. Otrzymano tak 0,46 g 5δ-N,N-dipropyloami-nometylo-5(S,5-,'-dehydro-4i:-chloropristinamycyny IE, w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 139°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): od 0,85 do 0,95(mt, 9H:CH3 w 2γ i CH3 z dipropyloaminy);
I, 14(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,20 do 1,35 (mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,44(mt, 4H:CH2 środkowe z dipropyloaminy); 1,57(mt:1H odpowiadający innemu H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(2mts:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,15 do 2,40(mt, 4H:NCH2 z dipropyloaminy); 2,56(dd szeroki, J=16 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,78(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,84 i 2,98(2d, J=13Hz, 1H każdy:CH2N); 3,02(dd, J=14 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,15 do 3,30(mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,15(s, 3H:NCH3); 3,38(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 4,55(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,88(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,14(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,27(dd, J=7,5 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,49(mt, 1H:CH w 5γ); 5,54(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,88(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=9, 5Hz, 1H:CONH w 2); 6,86(d, J=8Hz, 1H:H aromatyczny w 4ε); 6,89(dd, J=8 i 1,5Hz, 1H:H aromatyczny w 4δ w para z Cl); 7,11(d, J=1,5Hz, 1H:H aromatyczny w 4δ w orto z Cl); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,67(mt, 1H:H6); 8,34(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,40(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,68(mf, 1H:OH).
P r z y k ł a d 27
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z surowej mieszaniny zawierającej 5ó-chlorometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino^,5Y-dehydropristinamycynę IE. Otrzymano 0,5 g 56-morfolinometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino^,5Y-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 173°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,91(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); od 1,15 do 1,40(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,16(d bardzo szeroki, J=16,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,56(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,35(mf, 4H:NCH2 z morfoliny); 2,49(dd szeroki, J=16,5 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,84 i 2,86(2s, 5H w całości:ArNCH3 i CH2N); 2,97(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,20(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,17 (s, 3H:NCH3); 3,26 (mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); 3,33(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,70 (mt, 4H: CH2O z morfoliny); 4,56(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,77 (mt, 1H:CH w 2α); 4,82(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,25(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,52(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,53(mt, 1H:CH w 5γ); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,45(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,60(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,86(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,72(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,42(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,50(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6);
II, 68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 28
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z surowej mieszaniny zawierającej 5δ-chlorometylo-4/-metyloamino-4/-desdimetyloamino-4:;-chloro-5i>,5-i'-dehydropristinamycynę IE. Otrzymano 0,88 g
5δ-morfolinometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydro-4ε-chloropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 170°C.
PL 201 854 B1
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,93(t, J=7, 5Hz, 3H: CH3 w 2γ); od 1,15 do 1,40(mt, 3H:1H z CH2 w 3β - 1H z CH2 w 3γ i 1H z CH2 w 5β); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,57(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,85(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,35(mf, 4H:NCH2 z morfoliny); 2,59(dd szeroki, J= 16,5 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,85 do 3,05 (mt, 3H: CH2N i 1H z CH2 w 4β); 2,88(d, J=5Hz, 3H:ArNCH3); od 3,05 do 3,25(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,14(s, 3H:NCH3); 3,28(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); 3,36(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,68(mt, 4H:CH2O z morfoliny); 4,30(q, J=5Hz, 1H:ArNH); 4,56(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,18(d, J=5Hz, 1H:CH w 5α); od 5,20 do 5,35(mt, 1H:CH w 4α); 5,52(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,57(mt, 1H:CH w 5γ); 5,88(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,43(d, J=8Hz, 1H:H aromatyczny w 4ε); 6,57(d, J=10Hz, 1H:CONH w 2); 6,83(dd, J=8 i 1,5Hz, 1H:H aromatyczny w 4δ w para z Cl); 6,95(d, J=1,5Hz,1H:H aromatyczny w 4δ w orto z Cl); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,64(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,35(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,51(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 29
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z surowej mieszaniny zawierającej 5ó-chlorometylo-4Z-(N-metylo-N-alliloksykarbonylo)amino-4Z-desdimetyloamino-4:;-chloro-5i>,5Y-dehydropristinamycynę IE. Otrzymano 0,85 g 5δ-morfolinometylo-4Z-(N-metylo-N-alliloksykarbonylo)-amino-4Z-desdimetyloamino-5i>,5Y-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy kremowej o temperaturze topnienia 154°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2Y); 1,13(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,15 do 1,40(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3Y); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1Y); 1,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3Y); od 1,55 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,35(mf, 4H:NCH2 z morfoliny); 2,55(dd szeroki, J=16 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,85 (s, 2H: CH2N); 3,08(dd, J=14,5 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,15(s, 3H:NCH3); od 3,20 do 3,35(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,29(s, 3H:ArNCH3); 3,35(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,48(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,68(mt, 4H: CH2O z morfoliny); 4,56(dd, J=8,5 i 6Hz, 1H:CH w 3α); 4,64(d, J=5,5Hz, 2H:ArNCOOCH2); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,82(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,85(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,19 i 5,27(2d szerokie, odpowiednio J=11Hz i J=18Hz, 1H każdy; =CH2); 5,31(dd, J=9 i 7Hz, 1H:CH w 4α); od 5,50 do 5,60(mt, 1H:CH w 5Y); 5,53(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); od 5,80 do 6,00(mt, 1H:CH=); 5,87(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,56(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 7,03(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 7,12(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,68(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,37(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,44(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s, 1H:OH).
Postępując jak w przykładzie 1, wytworzono 5δ-chlorometylo-4Z-(N-metylo-N-alliloksykarbonylo)amino-4Z-desdimetyloamino-4:;-chloro-5i>,5Y-dehydropristinamycynę IE.
P r z y k ł a d 30
Postępowano jak przykładzie 1, ale wychodząc ze 150 cm3 acetonitrylu, 15 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 2,5 cm3 tetrahydroizochinoliny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, potem zatężono do sucha. Otrzymane ciało stałe potraktowano 3 razy mieszaniną dichlorometan/woda nasyconą kwaśnym węglanem sodu. Po dekantacji fazę organiczną zatężono do sucha (45°C-2,7 kPa), uzyskując 15,4 g ciała stałego. Oczyszczono je przez chromatografię na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 99,5/0,5 do 98,5/1,5 objętościowo), potem przez HPCL preparatywną na 450 g krzemionki Kromasil C8 10 μm 100A, stosując jako eluent mieszaninę woda-acetonitryl (60/40 objętościowo, zawierającą 0,1% kwasu trifluorooctowego). Po zatężeniu frakcji dla usunięcia acetonitrylu, fazę wodną doprowadzono do pH 7-8, dodając nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu. Powstały osad odsączono, przemyto 25 cm3 wody i mieszano przez noc z nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu. Odsączono tak otrzymane ciało stałe, przemyto 20 cm3 wody, potem wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (90 Pa), uzyskując 0,73 g 5δ-(tetrahydroizochinolilo)metylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 212°-214°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,92 (t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2Y); 1,12(d bardzo szeroki, J=16,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,23(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3Y); 1,33(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1Y); 1,54(mt, 1H: inny H z CH2 w 3Y); od 1,60 do 1,85(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,96(mt, 1H:
PL 201 854 B1 inny H z CH2 w 3β); 2,51(d szeroki, J=16,5 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,66(mt, 2H:ArCH2); od 2,80 do 3,05(mt, 3H:1H z CH2 w 4β i NCH2); 2,94(s, 6H:ArN(CH3)2); 3,03(AB, J=13Hz, 2H:CH2N); od
3,10 do 3,35(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,16(s, 3H:NCH3); 3,39(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,57(s, 2H:ArCH2N); 4,57(dd, J=8 i 6Hz, 1H:CH w 3α); 4,77(mt, 1H:CH w 2α); 4,84(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1Hz, 1H:CH w 1α); 5,13(d szeroki, J=5Hz,1H:CH w 5α); 5,23(dd, J=9 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,51(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,58(mt, 1H:CH w 5γ); 5,88(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,58(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,62(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,93(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,00 do 7,40(mt:11H odpowiadające H aromatycznym w 6α - 4H aromatycznym z 3,4-di-hydro-1Hizochinoliny - H4 i H5); 7,73(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); od 8,35 do 8,45 (mt, 2H:CONH w 1 i CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 31
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 150 cm3 acetonitrylu, 15 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 3,6 g 4-fluorofenylopiperazyny. Środowisko reakcyjne ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, potem zatężono je do sucha. Otrzymane ciało stałe potraktowano 250 cm3 octanu etylu. Otrzymany roztwór przemyto 3 razy po 150 cm3 wody i 3 razy po 150 cm3 kwasu chlorowodorowego. Zebrano fazy wodne, po czym doprowadzono do pH 7-8, dodając nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu. Powstały osad przesączono, przemyto 50 cm3 wody, potem wysuszono, uzyskując 11,2 g ciała stałego. Otrzymane ciało stałe oczyszczono przez chromatografię na krzemionce (eluent: dichlorometan-metanol 99/1 objętościowo), potem za pomocą dwóch HPCL preparatywnych na 450 g krzemionki Kromasil C8 10 μm 100A, stosując jako eluent mieszaninę woda-acetonitryl (60/40 objętościowo zawierającą 0,1% kwasu trifluorooctowego). Po zatężeniu frakcji dla usunięcia acetonitrylu, pozostałą fazę wodną doprowadzono do pH 7-8, dodając nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu. Powstały osad odsączono, uzyskując 0,7 g ciała stałego, które zmieszano z 20 cm3 eteru, odsączono, potem wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem (90 Pa). Otrzymano tak 285 mg 5δ-[4-(4-fluorofenylo)piperazyn-1-ylo]metylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE, w postaci połamanych białych kryształów o temperaturze topnienia 165-167°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3): 0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,03(d bardzo szeroki, J=16Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,21(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,32(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,53(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,55 do 3,35(mt, 10H:CH2N z piperazyny i CH2N); 2,95(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,98(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2 w 4β); 3,18(s, 3H:NCH3); od 3,35 do 3,50(mt, 2H:1H z CH2 w 5ε i inny H z CH2 w 3δ); 4,56(dd, J=8 i 6Hz, 1H:CH w 3α); 4,77(mt, 1H:CH w 2α); 4,83(mt, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,88(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,14(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,20(dd, J=9 i 6Hz, 1H:CH w 4α); 5,54(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,65(mf, 1H:CH w 5γ); 5,88(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,56(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); od 6,80 do 7,05(mt, 6H:H aromatyczne w 4δ i H aromatyczne z fluorofenylu); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,73(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,38(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,57(mf, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 32
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc z surowej mieszaniny zawierającej 5ó-chlorometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino^,5Y-dehydropristinamycyny IE, uzyskując 0,61 g 5δ-piperydynometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 234°C.
Widmo NMR 1H (600 MHz, CDCl3, δ w ppm). Zaobserwowaliśmy obecność nieznacznych śladów innych niezidentyfikowanych pristinamycyn i konformerów.
0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,16(d bardzo szeroki, J=17,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,23(mt, 2H: 1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); od 1,35 do 1,65(mt, 7H: inny H z CH2 w 3γ i CH2 z piperydyny); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,97(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,20 do 2,40(mf, 4H:NCH2 z piperydyny); 2,49(dd szeroki, J=17,5 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,78(s, 2H:CH2N); 2,82(s, 3H:ArNCH3); 2,95(dd, J=14 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,15(s, 3H:NCH3); 3,35(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,45(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); od 3,60 do 3,80(mf rozszerzony, 1H:ArNH); 4,55(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,90(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,86(d szeroki,
PL 201 854 B1
J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,10(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,22(dd, J=10 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,48(mt, 1H:CH w 5γ); 5,52(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,85(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,45(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,58(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,85(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od
7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,71(d szeroki, J=4Hz,1H:H6); 8,41(mt, 2H:CONH w 1 i CONH w 6); 11,67(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 33
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 30 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 2,9 cm3 2-metoksyetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa). Otrzymane ciało stałe potraktowano 50 cm3 dichlorometanu i 3 razy po 50 cm3 0,1N kwasu chlorowodorowego. Wodny roztwór doprowadzono do pH 7-8, dodając nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano 2 razy po 50 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa). Otrzymano tak 8,5 g ciała stałego, które chromatografowano na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 98/3 potem 97/3 objętościowo). Otrzymano ciało stałe, które zmieszano z 25 cm3 eteru dietylowego, odsączono, przemyto 10 cm3 eteru dietylowego, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (90 Pa), uzyskując 0,77 g 5δ-(2-metoksyetyloaminometylo)-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy kremowej o temperaturze topnienia 200°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm). Zaobserwowaliśmy obecność nieznacznych śladów innych niezidentyfikowanych pristinamycyn i konformerów.
0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,20(d bardzo szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,25(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 1,98(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,51(dd szeroki, J=17 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,71(mt, 2H:NCH2); od 2,85 do 2,95(mt, 1H:NH); 2,93(s, 6H:ArN(CH3)2); 2,99(dd, J=14 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,30(mt, 4H: inny H z CH2 w 4β 1H z CH2 w 3δ i CH2N); 3,13(s, 3H:NCH3); od 3,30 do 3,40(mt, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,33(s, 3H:OCH3); od 3,40 do 3,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,48(t, J=5,5Hz, 2H:OCH2); 4,57(dd, J=8,5 i 5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,25(dd, J=8 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,53(mt, 1H:CH w 5γ); 5,56(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,86(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); od 6,50 do 6,65(mt, 1H:CONH w 2); 6,57(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,89(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,69(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,39(d, J=10Hz,1H:CONH w 1); 8,54(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,65(mf rozszerzony, 1H:OH).
P r z y k ł a d 34
Postępowano jak w przykładzie 1, ale wychodząc ze 100 cm3 acetonitrylu, 10 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z 2,27 g bis(2-metoksyetylo)aminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 18 godzin, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (2,7 kPa), otrzymując ciało stałe, które potraktowano 200 cm3 dichlorometanu i 100 cm3 wodnego roztworu. Fazę wodną doprowadzono do pH 7-8, dodając kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha w temperaturze 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 9,4 g pianki barwy żółtej, którą chromatografowano na krzemionce (eluent: dichlorometan/metanol 97/3 objętościowo). Frakcje zawierające oczekiwany produkt zatężono do sucha. Tak otrzymane ciało stałe potraktowano 200 cm3 chlorku metylenu. Otrzymany roztwór ekstrahowano 3 razy po 150 cm3 roztworu 0,1N kwasu chlorowodorowego. Fazę wodną potraktowano nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, potem ekstrahowano 3 razy po 150 cm3 chlorku metylenu. Zebrano fazy organiczne, potem zatężono do sucha, uzyskując 2 g produktu, który rekrystalizowano z 30 cm3 metanolu. Tak otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto 2 razy po 5 cm3 metanolu, potem wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C (90 Pa), uzyskując 1,38 g 5δ-[bis(2-metoksyetylo)aminometylo]-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 180-182°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm). Zaobserwowaliśmy obecność nieznacznych śladów innych niezidentyfikowanych pristinamycyn i konformerów.
PL 201 854 B1
0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2y); 1,05(d bardzo szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2) w 5β); 1,24(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3y); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1y); od 1,45 do 1,65(mt: 1H odpowiadający innemu H z CH2 w 3y); 1,66 i 1,73(2mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,46(d szeroki, J=17Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,68(mt, 4H:NCH2); od 2,90 do 3,05(mt,1H:1H z CH2 w 4β); 2,94(s, 6H:ArN(CH3)2); 3,05(s szeroki, 2H:CH2N); od 3,10 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,18(s, 3H:NCH3); od 3,25 do 3,40(mt, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,33(s, 6H:OCH3); od 3,40 do 3,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,48(t, J=6Hz, 4H:OCH2); 4,58(mt, 1H:CH w 3α); 4,78 (mt, 1H:CH w 2α); od 4,80 do 4,95(mt, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,22(mt, 1H:CH w 4α); 5,48(mt, 1H:CH w 5y); 5,57(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,86(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,55(d, J=9,5Hz, 1H:CONH w 2); 6,62(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,92(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,70(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,37(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,45(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 35
Do kolby trójszyjnej, zawierającej 50 cm3 acetonitrylu, wprowadzono 0,14 g 2-mercapto-1-metyloimidazole, potem 62 mg wodorku sodu, 0,33 cm3 trietyloaminy i 2,5 g surowej mieszaniny zawierającej 33% molowych 55-chlorometylo-55,5y-dehydropristinamycyny IE. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C w ciągu 48 godzin. Po dodaniu 2 cm3 wody, mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (45°C-2,7 kPa). Pozostałość potraktowano 25 cm3 dichlorometanu i otrzymaną mieszaninę przemyto 2 razy po 20 cm3 wody. Fazę organiczną zdekantowano, potem ekstrahowano 3 razy po 20 cm3 0,1N kwasu chlorowodorowego. Po dekantacji fazę wodną doprowadzono do pH 7, dodając nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną ekstrahowano 2 razy po 25 cm3 dichlorometanu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, potem zatężono do sucha. Pozostałość potraktowano 20 cm3 eteru diizopropylowego, przesączono i wysuszono w temperaturze 40°C przy 90 Pa, uzyskując 0,6 g 55-(1-metylo-2-imidazolilo-tiometylo)-55,5y-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy kremowej o temperaturze topnienia 147°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm). Zaobserwowaliśmy obecność nieznacznych śladów innych niezidentyfikowanych pristinamycyn i konformerów.
0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2y); od 1,15 do 1,35(mt, 3H:1H z CH2 w 5β -1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3y); 1,29(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1y); 1,56(mt, 1H: inny H z CH2 w 3y); 1,64 i 1,72(2mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 1,98(mt:1H odpowiadający innemu H z CH2 w 3β); 2,38(dd szeroki, J=17 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,90 do 3,00(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,92(s, 6H:ArN(CH3)2); od 3,10 do 3,30(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β - 1H z CH2 w 3δ); 3,18(s, 3H:NCH3); 3,30(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,55(d, J=14Hz,1H:1H z SCH2); 3,65(s, 3H:NCH3); 3,81(d, J=14Hz, 1H: inny H z SCH2); 4,56(dd, J=8 i 7Hz, 1H:CH w 3α); 4,76(mt,1H:CH w 2α); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,00(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 5,05(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,17(dd, J=10 i 6Hz, 1H:CH w 4α); 5,50(mt, 1H:CH w 5y); 5,58(d, J=8Hz,1H:CH w 6α); 5,87(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,53(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,57(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 6,87(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); 6,93 i 7,10(2s szerokie,1H każdy:CH=CH z imidazolu); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,68(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,45(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,65(mf rozszerzony, 1H:OH).
P r z y k ł a d 36
Do trójszyjnej kolby zawierającej 25 cm3 acetonitrylu, wprowadzono kolejno 0,57 cm3 2-(dietyloamino)etanotiolu, 18 mg wodorku sodu i 0,54 cm3 trietyloaminy. Do otrzymanego roztworu dodano roztwór 50 cm3 acetonitrylu i 7,5 g surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 55-chlorometylo55,5y-dehydropristinamycyny IE (otrzymanej jak w przykładzie 1), uprzednio doprowadzony do pH 7, przez dodanie trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 45°C w ciągu 48 godzin. Dodano wtedy 2 cm3 wody i otrzymaną mieszaninę zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (45°C-2,7 kPa). Pozostałość potraktowano 50 cm3 dichlorometanu i otrzymany roztwór przemyto 2 razy po 25 cm3 wody. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha uzyskując 6 g surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 98/2 do 95/5 objętościowo). Frakcje zawierające oczekiwany produkt zatężono do sucha i pozostałość potraktowano 20 cm3 dichlorometanu. Otrzymany roztwór przesączono, potem zatężono do sucha (45°C-2,7 kPa). Pozostałość potraktowano 25 cm3 eteru diizopropylowego, odsączono, wysuszono w temperaturze 40°C przy 90 Pa, uzyskując 1 g 55-di32
PL 201 854 B1 etyloaminoetylotiometylo-5i>,5y-dehydropristinamycyny IE w postaci półchlorodoworku barwy jasnożółtej o temperaturze topnienia 135°C.
Widmo NMR 1H (600 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,10(mt, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,17(mf, 6H:CH3 z etylu); od 1,15 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,57(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,66 i 1,73(2mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 2,01(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,47(dd szeroki, J=17 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,55 do 2,95(mt, 6H:NCH2); 2,94(s, 6H:ArN(CH3)2); 3,00(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,09(d, J=15Hz, 1H:1H z CH2S); od 3,10 do 3,30(mt, 3H: inny H z CH2 w 4β - 1H z CH2 w 3δ i inny H z CH2S); 3,18(s, 3H:NCH3); 3,46(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); 3,53(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,58(dd, J=8 i 6Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,87(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,11(d, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,22(dd, J=10 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,47(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,56(mt, 1H:CH w 5γ); 5,86(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); od 6,55 do 6,65(mt, 1H:CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,93(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od
7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,72(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,40(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,54(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(mf, 1H:OH).
P r z y k ł a d 37
Postępowano jak w przykładzie 36, ale wychodząc z 25 cm3 acetonitrylu, 0,32 cm3 (4-pirydylo)metanotiolu, 120 mg wodorku sodu z jednej strony oraz z 5 g surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z trietyloaminy w roztworze 40 cm3 acetonitrylu z drugiej strony. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 45°C w ciągu 1,5 godzin, potem traktowano jak w przykładzie 36, uzyskując 5 g surowego produktu, który chromatografowano za pomocą chromatografii rzutowej na krzemionce 0,04-0,063 mm (eluent: gradient dichlorometan/metanol 99/1 do 98/2 objętościowo). Frakcje zawierające oczekiwany produkt zatężono do sucha, uzyskując 1,2 g pianki barwy żółtej, którą rozkruszano w 25 cm3 eteru diizopropylowego w ciągu 1 godziny przy mieszaniu. Otrzymane ciało stałe odsączono, przemyto 10 cm3 eteru diizopropylowego, potem wysuszono w temperaturze 45°C przy 90 Pa. Otrzymano tak 0,85 g 5δ-(4-pirydylometylo)tiometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy jasnożółtej o temperaturze topnienia 138°C.
4-Pirydylometanotiol można wytworzyć według J. Barnesa i in.,Eur.J.Med.Chem., 23,211-16, (1988).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,92(t, J=7, 5Hz, 3H:CH3 w 2γ); 1,08(d bardzo szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,20 do 1,35(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,33(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,58(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); 1,67 i 1,74(2 mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 2,01(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,53(dd szeroki, J=17 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,85 do 3,00(mt, 2H: CH2S); 2,95(s, 6H:ArN(CH3)2); 3,00(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); od 3,10 do 3,25 (mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,19(s, 3H:NCH3); 3,32(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); od 3,45 do 3,60(mt, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,50(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,54 i 3,62(2 d, J=14Hz, 1H każdy: SCH2Ar); 4,60(dd, J=8 i 6Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H: CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,90(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,13(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,26(dd, J=9,5 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,39(d szeroki, J=4Hz, 1H:CH w 5γ); 5,60(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,89(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); od 6,50 do 6,65(mt, 1H:CONH w 2); 6,60(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,93(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:9H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 - H5 i H aromatycznym w β pirydyny); 7,74(d szeroki, J=4Hz, 1H:H6); 8,40(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); od 8,45 do 8,60(mt, 3H:CONH w 6 i H aromatyczne w α pirydyny); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 38
Postępowano jak w przykładzie 36, ale wychodząc z 25 cm3 acetonitrylu, 0,84 g (3-pirydylo)metanotiolu, 0,24 g wodorku sodu z jednej strony oraz z 10 g surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z trietyloaminy w 75 cm3 acetonitrylu, z drugiej strony. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2 godziny, potem potraktowano jak w przykładzie 36, uzyskując 8 g surowego produktu, który chromatografowano na krzemionce (eluent: gradient dichlorometan/metanol 99/1 do 98/2 objętościowo). Otrzymano tak 2,1 g produktu, który powtórnie oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej na krzemionce 0,040-0,063 mm (eluent: gradient dichlorometan/metanol 99/1 do 97/3). Zatężono frakcje zawierające oczekiwany produkt i otrzymaną pozostałość wysuszono w temperaturze 45°C przy 90 Pa, uzyskując 0,19 g 5δ-3-pirydylometylotiometylo-5i>,5y-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy żółtej o temperaturze topnienia 128°C.
(3-Pirydylo)metanotiol można wytworzyć według T. Browna i wsp.,J.Med.Chem., 35,3613-24,(1992).
PL 201 854 B1
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2Y); 1,08(d bardzo szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,27(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3Y); 1,33(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1Y); 1,58(mt, 1H: inny H z CH2 w 3Y); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 2,01(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,55(dd, J=17 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,93 (s, 6H:ArN(CH3)2); od 2,85 do 3,05(mt, 3H:1H z CH2 w 4β i SCH2); od 3,15 do 3,25(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,18(s, 3H:NCH3); 3,31(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); od 3,45 do 3,60(mt, 2H:1H z CH2 w 5ε i inny H z CH2 w 3δ); 3,57 i 3,66(2d, J=14Hz, 1H każdy:SCH2Ar); 4,60(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,75 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,88(dd, J=10 i 1,5Hz, 1H:CH w 1α); 5,12(d, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,24(dd, J=9 i 6,5Hz, 1H:CH w 4α); 5,54(d bardzo szeroki, J=5Hz, 1H:5Y); 5,60(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,88(q podwójny, J=7 i 1Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 6,59(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,93(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,25 do 7,45(mt:8H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H w 5 pirydyny - H4 i H5); od 7,70 do 7,80(mt, 2H:H6 i H w 4 pirydyny); 8,41(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,48(dd, J=5 i 1Hz, 1H:H w 6 pirydyny); 8,51(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 8,58(d, J=1Hz, 1H:H w 2 pirydyny); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 39
Postępowano jak w przykładzie 36, ale wychodząc z 2 litrów acetonitrylu, 12,2 g 2-piperydynoetanotiolu, 4,7 g wodorku sodu z jednej strony oraz z 190 g surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z trietyloaminy w roztworze 1 litra acetonitrylu z drugiej strony. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 55°C w ciągu 4 godzin, potem traktowano jak w przykładzie 36, uzyskując 215 g surowego produktu, który oczyszczono na drodze chromatografii rzutowej na krzemionce 0,04-0,063 mm (eluent: gradient dichlorometan/metanol 100/0 do 95/5 objętościowo). Zatężono frakcje zawierające oczekiwany produkt, potem powtórnie oczyszczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPCL) preparatywnej na 500 g krzemionki Kromasil C8 10 μm 100A, stosując jako eluent mieszaninę woda-acetonitryl (70/30 objętościowo, zawierającą 0,1% kwasu trifluorooctowego). Po zatężeniu frakcji zawierającej oczekiwany produkt, pozostałą fazę wodną doprowadzono do pH 7-8, dodając nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu, potem ekstrahowano 100 cm3 dichlorometanu. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, po czym zatężono do sucha. Pozostałość wysuszono w temperaturze 45°C przy 90 Pa uzyskując 5,2 g 5δ-piperydynoetylotiometylo-5δ,5γ-dehydropri-stinamycyny IE w postaci pianki barwy żółtej o temperaturze topnienia 128°C.
2-Piperydynoetanotiol można wytworzyć według Clintona i wsp.,J.Am.Chem.Soc.,70,950-51,(1948).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2Y); 1,10(d bardzo szeroki, J=16,5Hz, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,26(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3Y); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1Y); 1,43(mt, 2H:CH2); 1,59(mt, 5H:2 CH2 i inny H z CH2 w 3Y); od 1,60 do 1,80(mt, 2H:CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,35 do 2,60(mt, 5H:SCH2CH2N i inny H z CH2 w 5β); 2,58(mf, 4H:NCH2); 2,95(s, 6H: ArN(CH3)2); 2,99(dd, J=14 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,09(s szeroki, 2H:SCH2); od 3,10 do 3,20(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,17(s, 3H: NCH3); 3,28(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); od 3,40 do 3,55(mt, 2H:1H z CH2 w 5ε i inny H z CH2 w 3δ); 4,57(dd, J=8 i 5Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,84(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1,5Hz, 1H:CH w 1α); 5,09(d szeroki, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,22(dd, J=9 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,50(d bardzo szeroki, J=4,5Hz, 1H:CH w 5Y); 5,52(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1,5Hz, 1H:CH w 1β); 6,58(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 6,61(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,91(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,70(dd, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,38(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,45(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(mf, 1H:OH).
P r z y k ł a d 40
Postępowano jak w przykładzie 36, ale wychodząc z 4 cm3 acetonitrylu, 67,3 mg 2-mercaptobenzimidazolu, 21,5 mg wodorku sodu z jednej strony oraz z 750 mg surowej mieszaniny zawierającej 40% molowych 5δ-chlorometylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyny IE i z trietyloaminy w 2 cm3 acetonitrylu z drugiej strony. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 45°C w ciągu 4 godzin, potem traktowano jak w przykładzie 36, uzyskując surowy produkt, który chromatografowano na drodze chromatografii rzutowej na krzemionce 32-63 μm (eluent: gradient dichlorometan/ metanol 99/1 do 95/5 objętościowo). Zatężono frakcje zawierające oczekiwany produkt i otrzymaną pozostałość wysuszono w temperaturze 45°C przy 90 Pa, uzyskując 115 mg 5δ-2-benzimidazolilotiometylo-5δ,5γdehydropristinamycyny IE w postaci białego ciała stałego.
PL 201 854 B1
P r z y k ł a d y 41-49
Postępując analogicznie jak w przykładzie 29 lub jak w metodzie opisanej w międzynarodowym zgłoszeniu WO 99/43699, wytworzono następujące produkty:
P r z y k ł a d 41
4/-Desdimetyloamino-4/-(N-metylo-N-4-pirydylometylo)amino-5i>-morfolinometylo-5i>,5-i'-dehydropristinamycyna IE w postaci ciała stałego barwy łososiowej.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,91(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ): 1,03(mf, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,25(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,33(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); od 1,40 do 1,80(mt:3H odpowiadające innemu H z CH2 w 3γ i CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,39(mf, 4H:NCH2); 2,48(d bardzo szeroki, J=17Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); od 2,85 do 3,05(mt, 3H:1H z CH2 w 4β i NCH2); 3,09(s, 3H:ArNCH2); od 3,10 do 3,45(mt, 3H: inny H z CH2 w 4β - 1H z CH2 w 3δ i 1H z CH2 w 5ε); 3,16(s, 3H: NCH3); 3,46(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,73(mf, 4H:CH2O); 4,53(AB, J=17Hz, 2H:ArNCH2Ar); 4,57(dd, J=8,5 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1,5Hz, 1H:CH w 1α); 5,10(d szeroki, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,20(dd, J=10 i 7Hz, 1H:CH w 4α); od 5,50 do 5,65(mf, 1H:CH w 5γ); 5,53(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,86(q podwójny, J=7 i 1,5Hz, 1H:CH w 1β); 6,52(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,90(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); 7,00(mf, 1H:CONH w 2); od 7,20 do 7,40(mt:9H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H aromatycznym w β pirydyny - H4 i H5); 7,62(d szeroki, J=4 i 1Hz, 1H:H6); 8,37(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,48(d szeroki, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 8,60(d, J=6Hz, 2H:H aromatyczne w α pirydyny); 11,65(s,1H:OH).
P r z y k ł a d 42
4/-Desdimetyloamino-4/-(N-metylo-N-fenyloksykarbonylo)-amino-5i>-morfolinometylo-5i>,5Y-dehydropristinamycyny IE w postaci białego bezpostaciowego proszku.
Widmo masowe - jonizacja chemiczna DCI (Desorption Chemical lonization - amoniak) m/z 1056 odpowiadający M+H+
Czystość 85% (HPCL eluent woda-CH3CN 50/50 objętościowo + 0,1% kwasu trifluorooctowego)
P r z y k ł a d 43
4/-Desdimetyloamino-4/-(N-metylo-N-propyloksykarbonylo)-amino-5i>-morfolinometylo-5i>,5Ydehydropristinamycyna IE, w postaci białego bezpostaciowego proszku.
Widmo masowe - jonizacja chemiczna DCI (Desorption Chemical lonization - amoniak) m/z 1022 odpowiadający M+H+
Czystość 86% (HPCL eluent woda-CH3CN 50/50 objętościowo + 0,1% kwasu trifluorooctowego)
P r z y k ł a d 44
4/-Desdimetylamino-4/-(N-metylo-N-izobutyloksykarbonylo)-amino-5i>-morfolinometylo-5i>,5y-dehydropristinamycyna IE w postaci białego bezpostaciowego proszku o temperaturze topnienia około 148°C (z rozkładem).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm).
Od 0,80 do 1,00(mt, 9H:CH3 w 2Y i CH3 z izobutylu); od 1,15 do 1,35(mt, 3H:1H z CH2 w 5β - 1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3Y); 1,32(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1Y); od 1,55 do 1,80(mt:3H odpowiadające innemu H z CH2 w 3Y i CH2 w 2β); od 1,85 do 2,05(mt, 2H: inny H z CH2 w 3β i CH izobutyl); 2,36(mf, 4H:NCH2); 2,59(dd szeroki, J=18 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,86(s, 2H:NCH2); 3,09(dd, J=14 i 6,5Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,14(s, 3H:NCH3); od 3,20 do 3,35(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,30(s, 3H:ArNCH3); 3,36(d szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,49(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,70(mt, 4H:CH2O); 3,93(d, J=7Hz, 2H:ArNCOOCH2); 4,56(dd, J=7 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,75 do 4,90(mt, 3H:CH w 2α - inny H z CH2 w 5ε i CH w 1α); 5,15(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,35(mt, 1H:CH w 4α); 5,54(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,56(mt, 1H:CH w 5Y); 5,88(q podwójny, J=7 i 1,5Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 7,03(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 7,13(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,15 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,70(d szeroki, J=4,5Hz, 1H:H6); 8,37(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,46(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 45
4/-Desdimetyloamino-4/-(N-metylo-N-etyloksykarbonylo)-amino-5i>-morfolinometylo-5i>,5Y-dehydropristinamycyna IE w postaci białego bezpostaciowego proszku o temperaturze topnienia około
158°C(rozkład).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,93(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2Y); od 1,05 do
1,20(mt, 1H:1H z CH2 w 5β); od 1,20 do 1,40(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3Y); 1,26(t, J=7Hz,
PL 201 854 B1
3H:CH3); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1y); od 1,50 do 1,80(mt:3H odpowiadające innemu H z CH2 w 3y i CH2 w 2β); 2,01(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,37(mf, 4H: NCH2); 2,54(mt, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,86(s, 2H:NCH2); 3,08(dd, J=13 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,17(s, 3H:NCH3); od 3,20 do 3,40(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,28(s, 3H:ArNCH3); 3,35(d szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,50(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,70(mt, 4H:CH2O); 4,21(q, J=7Hz, 2H:ArNCOOCH2); 4,58(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,90(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,88(d szeroki, J=10Hz, 1H:CH w 1α); 5,13(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); 5,31(dd, J=10 i 7Hz, 1H:CH w 4α); od 5,50 do 5,60(mt, 2H:CH w 5y i CH w 6α); 5,88(q szeroki, J=7Hz, 1H:CH w 1β); 6,56(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 7,05(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 7,13(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6 α - H4 i H5); 7,68(d szeroki, J=4,5Hz, 1H:H6); 8,37(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,45(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 46
4Z-Desdimetyloamino-4Z-(N-metylo-N-p-toliloksykarbonylo)-amino-55-morfolinometylo-55,5y-dehydropristinamycyna IE w postaci białego bezpostaciowego proszku o temperaturze topnienia około 147°C (rozkład).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,93(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2y); od 1,15 do
I, 35(mt, 3H:1H z CH2 w 5β - 1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3y); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1y); od 1,50 do 1,65(mt:1H odpowiadający innemu H z CH2 w 3y); 1,67 i 1,77(2mts, 1H każdy:CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,30 do 2,40(mf, 4H:NCH2); 2,35(s, 3H:ArCH3); 2,52(mt, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,82(s, 2H:NCH2); 3,11(dd, J=14 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,16(s, 3H:NCH3); od 3,20 do 3,50(mt, 3H: inny H z CH2 w 4β - 1H z CH2 w 3δ i 1H z CH2 w 5ε); 3,40(s szeroki, 3H: ArNCH3); 3,50(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,70(mt, 4H:CH2O); 4,58(dd, J=8 i 6,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,75 do 4,90(mt, 3H:CH w 2α - inny H z CH2 w 5ε i CH w 1α); 5,13(d szeroki, J=5,5Hz,1H:CH w 5α); 5,34(dd, J=7,5 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,45(mf, 1H:CH w 5y); 5,53(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,87(q podwójny, J=7 i 1,5Hz, 1H:CH w 1β); 6,56(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); od 6,95 do 7,40(mt:15H odpowiadające H aromatycznym w 4ε - H aromatycznym w 4δ - H aromatycznym z tolilu - H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,64(d szeroki, J=4,5Hz, 1H:H6); 8,35(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,44(d, J=8Hz, 1HrCONH w 6);
II, 67(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 47
4Z-Desdimetyloamino-4Z-(N-metylo-N-3-butenyloksykarbonylo)amino-55-morfolinometylo55,5y-dehydropristinamycyna IE w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 138-140°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,93(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2y); od 1,15 do 1,35(mt, 3H:1H z CH2 w 5β - 1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3y); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1y); od 1,50 do 1,65(mt:1H odpowiadający innemu H z CH2 w 3y); od 1,65 do 1,80(mt, 2H: CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); od 2,30 do 2,45(mt, 2H: CH2); 2,37(mf, 4H:NCH2); 2,57(dd szeroki, J=17 i 5,5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,86(s,2H:NCH2); 3,09(dd, J=14 i 7Hz, 1H:1H z CH2 w 4β); 3,14(s, 3H:NCH3); od 3,15 do 3,35(mt, 2H: inny H z CH2 w 4β i 1H z CH2 w 3δ); 3,27(s, 3H:ArNCH3); 3,36(d szeroki, J=17Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,50(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3.69(mt, 4H:CH2O); 4,19(t, J=7Hz, 2H:ArNCOOCH2); 4,57(dd, J=8 i 6,5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,87(dd, J=10 i 1,5Hz, 1H:CH w 1α); od 5,05 do 5,15(mt, 2H:=CH2); 5,14(d szeroki, J=5,5Hz, 1H:CH w 5α); 5,34(dd, J=7,5 i 7Hz, 1H:CH w 4α); 5,54(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); 5,56(mt, 1H:CH w 5y); od 5,65 do 5,85(mt, 1H:CH=); 5,88(q podwójny, J=7 i 1,5Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 7,04(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 7,12(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,69(dd, J=4,5 i 1Hz, 1H:H6); 8,37(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,46(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,68(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 48
4Z-Desdimetyloamino-4Z-(N-metylo-N-neopentyloksykarbonylo)amino-55-morfolinometylo-55,5y-dehydropristinamycyna IE, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 140-146°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm).
Od 0,75 do 1,00(mt, 12H:CH3 w 2y i C(CH3)3); od 1,15 do 1,35(mt, 3H:1H z CH2 w 5β - 1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3y); 1,30(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1y); od 1,50 do 1,80(mt:3H odpowiadające innemu H z CH2 w 3y i CH2 w 2β); 1,99(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,35(mf, 4H:NCH2); 2,59(dd szeroki, J=17 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β; 2,85(s, 2H:NCH2); od 3,10 do 3,40(mt, 4H:CH2 w 4β - 1H z CH2 w 3δ i 1H z CH2 w 5ε); 3,12(s, 3H:NCH3); 3,30(s, 3H: ArNCH3); 3,49(mt, 1H: inny H z CH2 w 3δ); 3,68(mt, 4H:CH2O); 3,84(s, 2H:ArNCOOCH2); 4,55(dd, J=7 i 5Hz, 1H:CH w 3α); od 4,70 do 4,85(mt, 2H:CH w 2α i inny H z CH2 w 5ε); 4,86(dd, J=10 i 1,5Hz, 1H:CH w 1α); 5,15(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH
PL 201 854 B1 w 5α); 5,35(t, J=8Hz, 1H:CH w 4α); od 5,50 do 5,60(mt, 2H:CH w 6α i CH w 5γ); 5,87(q podwójny, J=7 i 1,5Hz, 1H:CH w 1β); 6,57(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 7,03(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 7,12(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od 7,20 do 7,40(mt:7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5); 7,69(dd, J=4,5 i 1Hz, 1H:H6); 8,37(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,46(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,67(s, 1H:OH).
P r z y k ł a d 49
Do trójszyjnej kolby, zawierającej 30 cm3 dioksanu, wprowadzono 1,3 g 4Z-desdimetyloamino4/-(N-metylo-N-alliloksykarbonylo)amino-5/-morfolinometylo-5iU,5-i'-dehydropnstinamycyny IE, wytworzonej jak w przykładzie 29, potem 10 mg trisfenylofosfiny i 20 mg palladotrisbenzylidenoacetonu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez 39 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, dodając 3 razy 20 mg palladotrisbenzylidenoacetonu w ciągu ostatnich 21 godzin.
Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,1 g pianki barwy zielonej, którą chromatografowano na krzemionce (eluent: dichlorometan/ metanol 95/5 objętościowo). Otrzymano 0,45 g produktu, który powtórnie oczyszczono na drodze HPCL preparatywnej na 450 g krzemionki Kromasil C8 10 μm 100A, (eluent: woda-acetonitryl 65/35 objętościowo, zawierający 0,1% kwasu trifluorooctowego). Po zatężeniu frakcji zawierających oczekiwany produkt, pozostałą fazę wodną doprowadzono do pH 7-8, dodając nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano 2 razy po 20 cm3 dichlorometanu. Zebrano fazy organiczne, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, po czym zatężono do sucha. Pozostałość wysuszono w temperaturze 45°C przy 90 Pa, uzyskując 130 mg 4/-desdimetyloamino-4/-(N-metylo-N-allilo)amino-5i>-morfolinometylo-5<S,5-,'-dehydropristinamycyny IE w postaci ciała stałego barwy jasnożółtej o temperaturze topnienia 156°C.
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,92(t, J=7,5Hz, 3H:CH3 w 2γ); od 0,90 do 1,00(mt, 1H:1H z CH2 w 5β); 1,23(mt, 2H:1H z CH2 w 3β i 1H z CH2 w 3γ); 1,31(d, J=7Hz, 3H:CH3 w 1γ); 1,55(mt, 1H: inny H z CH2 w 3γ); od 1,60 do 1,80(mt:2H odpowiadające CH2 w 2β); 2,00(mt, 1H: inny H z CH2 w 3β); 2,37(mf, 4H:NCH2); 2,43(dd szeroki, J=17 i 5Hz, 1H: inny H z CH2 w 5β); 2,85(mf, 2H:NCH2); od 2,90 do 3,00(mt, 1H:1H z CH2 w 4β); 2,96(s, 3H:ArNCH3); od 3,15 do 3,25(mt, 1H: inny H z CH2 w 4β); 3,20(s, 3H:NCH3); 3,33(d szeroki, J=18Hz, 1H:1H z CH2 w 5ε); 3,47(mt, 1H:1H z CH2 w 3δ); od 3,65 do 3,80(mt, 5H: inny H z CH2 w 3δ i CH2O); 3,91 i 3,99(2dd, J=16 i 5Hz, 1H każdy:ArNCH2); 4,60(dd, J=8 i 5,5Hz, 1H:CH w 3α); 4,78(mt, 1H:CH w 2α); 4,85(d szeroki, J=18Hz, 1H: inny H z CH2 w 5ε); 4,88(dd, J=10 i 1,5Hz, 1H:CH w 1α); 5,10(d szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5α); od 5,10 do 5,25(mt, 3H:=CH2 i CH w 4α); 5,49(d bardzo szeroki, J=5Hz, 1H:CH w 5γ); 5,52(d, J=8Hz, 1H:CH w 6α); od 5,80 do 5,95(mt, 1H:CH=); 5,86(q podwójny, J=7 i 1,5Hz, 1H:CH w 1β); 6,56(d, J=9Hz, 1H:CONH w 2); 6,57(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4ε); 6,93(d, J=8Hz, 2H:H aromatyczne w 4δ); od
7,20 do 7,40(mt: 7H odpowiadające H aromatycznym w 6α - H4 i H5; 7,75(dd, J=4,5 i 1Hz, 1H:H6); 8,39(d, J=10Hz, 1H:CONH w 1); 8,47(d, J=8Hz, 1H:CONH w 6); 11,66(s, 1H:OH).
Przykładowo pochodne streptogramin o ogólnym wzorze (β) można wytworzyć według poniższej metody lub przez analogię do niej:
P r z y k ł a d odniesienia (16R)-16-Dezokso-16-fluoropristinamycyna IIB
Do 1,12 g (16R)-16-dezokso-16-fluoro-14-O-(tert-butylodifenylosililo) pristinamycyny IIB;. w roztworze 10 cm3 tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,2 cm3 kwasu octowego i 0,6 g trihydratu fluorku tetra-n-butyloamoniowego. Po 168 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 1 g oleju barwy kasztanowej, który oczyszczono na drodze chromatografii rzutowej [eluent: dichlorometan/metanol/acetonitryl (90/5/5 objętościowo)]. Otrzymano 0,3 g (16R)-16-dezokso-16-fluoropristinamycyny IIB w postaci ciała stałego barwy jasnobeżowej o temperaturze topnienia około 125°C (rozkład).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,96(d, J=6,5Hz:3H); 1,00(d, J=6,5Hz:3H); 1,10(d, J=6,5Hz:3H); od 1,55 do 2,05(mt:5H); 1,83(s:3H); od 2,10 do 2,30(mt:2H); 2,76(mt:1H); 2,98(mt:1H); 3,21(mt:1H); 3,48(mt:1H); 3,87(mt:1H); 4,07(mt:1H); 4,55(mt:1H); od 4,75 do 4,90(mt:3H); 5,14(dublet zmniejszony, JHF=48Hz:1H); 5,39(d, J=9Hz:1H); 5,71(mt:1H); 5,82(dd, J=17 i 2Hz:1H); 6,00(mt:1H); 6,21(d, J=16Hz:1H); 6,52(dd, J=17 i 5Hz:1H); 8,12(s:1H).
(16R)-16-Dezokso-16-fluoro-14-O-(tert-butylodifenylosililo)pristinamycynę IIB można wytworzyć następująco:
Do 2 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodifenylosililo)pristinamycyny IIB w roztworze cm3 dichlorometanu, dodano wolno w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,464 cm3
PL 201 854 B1 trifluorku dietyloaminosiarczku. Po 2 godzinach mieszania wlano mieszaninę reakcyjną do 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Fazę organiczną zdekantowano, przemyto 2 razy 100 cm3 wody, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 2,1 g ciała stałego barwy ochry, które oczyszczono przez chromatografię rzutową [eluent: gradient dichlorometan/ acetonitryl/metanol (100/0/0; 99/0,5/0,5 potem 98/1/1 objętościowo)]. Otrzymano 1,35 g (16R)-16-dezokso-16-fluoro-14-O-(tert-butylodifenylo-sililo)pristinamycyny IIB, w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia około 116°C (rozkład).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,96(d, J=6,5Hz:3H); 0,99(d, J=6,5Hz:3H); od 1,00 do 1,15(mt:12H); 1,29(s:3H); od 1,55 do 1,95(mt:4H); 1,96(mt:1H); 2,13(mt:1H); 2,24(mt:1H); 2,76(mt:1H); 2,85(mt:1H); 3,03(mt:1H); 3,39(mt:1H); 3,80(mt:1H); 4,01(mt:1H); 4,57(mt:1H); 4,72(mt:1H); od 4,75 do 4,85(mt:2H); 5,01(dublet zmniejszony, JHF=48Hz:1H); 5,38(d, J=9Hz:1H); 5,50(mt:1H); 5,81(dd, J=17 i 1,5Hz:1H); 5,97(mt:1H); 6,10(d, J=15,5Hz:1H); 6,49(dd,J=17 i 5Hz: 1H); od 7,30 do 7,50(mt:6H); 7,63(d szeroki, J=7Hz:2H); 7,68(d szeroki, J=7Hz:2H); 8,08(s:1H).
(16S)-16-Hydroksy-14-O-(tert-butylodifenylosililo)-pristinamycynę IIB można wytworzyć następująco:
Do 22 g (16S)-16-hydroksypristinamycyny IIB w roztworze 200 cm3 dichlorometanu, dodano w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu 29 cm3 diizopropyloetyloaminy, wkroplono 43,2 cm3 tertbutylodifenylochlorosilanu i 1,01 g 4-dimetyloaminopirydyny. Po 22 godzinach mieszania, mieszaninę reakcyjną wlano do 600 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Zdekantowano fazę wodną, po czym ekstrahowano 2 razy po 100 cm3 dichlorometanu. Zebrano fazy organiczne, przemyto 400 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, potem zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 70,6 g lepkiego oleju barwy pomarańczowej, który mieszano z 600 cm3 eteru diizopropylowego w ciągu 16 godzin. Po filtracji i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, otrzymano 28 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodifenylosililo)pristinamycyny IIB w postaci ciała stałego barwy różowej, o temperaturze topnienia około 133°C (rozkład).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,95(d, J=6,5Hz:3H); od 1,00 do 1,05(mt:9H); 1,08(s:9H); od 1,40 do 1,80(mt:3H); od 1,90 do 2,15(mt:3H); 2,23(d szeroki, J=14Hz:1H); 2,75(mt:1H); 2,83(dd, J=17 i 11Hz i 1H); 3,10(dd, J=17 i 2,5Hz:1H); 3,25(mt:1H); od 3,60 do 3,75(mt:2H); 4,49(mt:1H); 4,56(mt:1H); od 4,60 do 4,70(mt:2H); 4,87(mt:1H); 5,49(mt:1H); 5,74(dd, J=17 i 2Hz:1H); 5,78(d, J=9Hz:1H); 5,95(mt:1H); 6,04(d, J=16Hz:1H); 6,41(d, J=17 i 4Hz:1H); od 7,30 do 7,50(mt:6H); 7,64(dd, J=7 i 1,5Hz:2H); 7,69(dd, J=7 i 1,5Hz:2H); 8,11(s:1H).
(16S)-16-Hydroksypristinamycynę IIB można wytworzyć następująco:
Zawiesinę 11,35 g borowodorku sodu w 550 cm3 dichlorometanu ogrzewano przez 20 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Wkroplono wtedy w ciągu 30 minut 68,6 cm3 kwasu octowego, potem roztwór (uprzednio wysuszony nad siarczanem sodu) 52,75 g pristinamycyny IIB w 230 cm3 dichlorometanu, w ciągu około 45 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4,5 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, potem przez 16 godzin w temperaturze 20°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wtedy 500 cm3 dichlorometanu i 1500 cm3 wody. Zdekantowano fazę organiczną i fazę wodną ekstrahowano 500 cm3 dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i pH doprowadzono do 8, dodając wolno 1000 cm3 nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. OtrzymanĄ, fazę organiczną przemyto kolejno 1000 cm3 wody i 1000 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, potem traktowano węglem roślinnym 3S, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 50 g ciała stałego barwy jasnożóltej. Do roztworu tego ciała stałego w 900 cm3 dichlorometanu, dodano w temperaturze 20°C, 378 cm3 0,5M wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C, zdekantowano fazę organiczną, przemyto 1000 cm3 wody potem 1000 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (2,7 kPa), uzyskując 46 g ciała stałego barwy jasnożółtej, które oczyszczono na drodze chromatografii rzutowej [eluent: gradient dichlorometan/ metanol (98/2 i 97/3 objętościowo)]. Otrzymano 31,68 g (16S)-16-hydroksypristinamycyny IIB, w postaci połamanego białego ciała stałego o temperaturze topnienia około 131°C (rozkład).
Widmo NMR 1H (400 MHz, CDCl3, δ w ppm): 0,96(d, J=6,5Hz:3H); 1,02(d, J=6,5Hz:3H);
1,07(d, J=6,5Hz:3H); od 1,70 do 1,90(mt:3H); 1,76(s:3H); 1,97(mt:2H); 2,12(mt:1H); 2,26(d szeroki:14,5Hz:1H); 2,56 (d, J=3Hz:1H); 2,76(mt:1H); 2,90(dd, J=16 i 10Hz:1H); 3,08(dd, J=16 i 3Hz:1H);
3,35(mt:1H); 3,82(mt:2H); 3,99(d, J=2,5Hz:1H); od 4,40 do 4,55(mt:2H); od 4,65 do 4,75(mt:2H);
PL 201 854 B1
5,03(mt:1H); od 5,65 do 5,85(mt:3H); 6,01(mt:1H); 6,21(d, J=16Hz:1H); 6,46(dd, J=17 i 5Hz:1H); 8,13(s:1H).
Niniejszy wynalazek dotyczy też kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jedną pochodną streptograminy według wynalazku, zależnie od przypadku w postaci soli, w stanie czystym lub w postaci połączenia z jednym lub kilkoma rozcieńczalnikami lub adjuwantami kompatybilnymi i dopuszczalnymi farmaceutycznie. Wynalazek dotyczy również powyższych kompozycji farmaceutycznych, które zawierają poza tym co najmniej jedną pochodną streptograminy z grupy A lub zależnie od przypadku jedną z jej soli, połączoną ze streptograminą(ami) o ogólnym wzorze (I).
Kompozycje według wynalazku mogą być stosowane doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytniczo lub w aerozolach.
Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, kapsułki żelatynowe, proszki lub granulki. W tych kompozycjach produkt aktywny według wynalazku, generalnie w postaci połączenia, jest zmieszany z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami lub adjuwantami, jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. środek poślizgowy, jak stearynian magnezu lub powłokę przeznaczoną do kontrolowanego uwalniania.
Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory dopuszczalne farmaceutycznie, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki, jak woda lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą również zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. produkty zwilżające, słodzące lub aromatyzujące.
Kompozycje do podawania pozajelitowego mogą być roztworami sterylnymi lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub zaróbkę można stosować glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, w szczególności olej z oliwek, estry organiczne nadające się do wstrzyknięć np. oleinian etylu. Kompozycje te mogą też zawierać adjuwanty w szczególności środki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizatory.
Sterylizację można wykonywać kilkoma sposobami np. za pomocą filtru bakteriologicznego, przez napromieniowanie lub przez ogrzewanie. Można je też wytworzyć w postaci sterylnych kompozycji stałych, które można rozpuścić w momencie użycia w wodzie sterylnej lub każdym innym sterylnym środowisku nadającym się do wstrzyknięć.
Kompozycje do podawania miejscowego mogą być np. kremami, pomadami, lotionami lub aerozolami.
Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami lub kapsułkami doodbytniczymi, które zawierają poza substancją czynną zaróbki, takie jak masło kakaowe, glicerydy półsyntetyczne lub glikole polietylenowe.
Kompozycje mogą być też aerozolami. Do użytku w postaci ciekłych aerozoli kompozycje mogą być sterylnymi roztworami trwałymi lub kompozycjami stałymi rozpuszczanymi w momencie użycia w sterylnej wodzie pozbawionej pirogenów, w surowicy lub każdym innym nośniku dopuszczalnym farmaceutycznie. Do użytku w postaci suchych aerozoli przeznaczonych do bezpośredniej inhalacji substancja czynna jest subtelnie rozdrobniona i połączona z rozcieńczalnikiem lub stałą zaróbką rozpuszczalną w wodzie, mającą skład granulometryczny 30-80 pm np. dekstranem, mannitolem lub laktozą.
W leczeniu ludzi nowe pochodne streptogramin według wynalazku są szczególnie użyteczne w leczeniu zakażeń pochodzenia bakteryjnego. Dawki zależą od poszukiwanego efektu i czasu trwania leczenia. Lekarz określi dawkowanie, które oceni jako najbardziej odpowiednie w zależności od leczenia, zależnie do wieku, ciężaru, stopnia zakażenia i innych czynników właściwych dla leczonego pacjenta. Generalnie dawki wynoszą 1-3 aktywnego produktu w 2 lub 3 pobraniach dziennie, doustnie dla dorosłych.
Następujący przykład objaśnia kompozycję według wynalazku.
P r z y k ł a d
Sporządzono zwykłą metodą tabletki o dawce 250 mg aktywnego produktu, mające następujący skład:
- 5δ-(1-Morfolino)metylo-5δ,5γ-dehydropristinamycyna IE. 75 mg
- Pristinamycyna IIB 175 mg
- Zaróbka: skrobia, uwodniona krzemionka, dekstryna, żelatyna, stearynian magnezu: q.s.ad. 500 mg
Claims (16)
1) Rb i Rc oznaczają atomy wodoru i Rd oznacza grupę metylaminową lub dimetylaminową,
1) Rb i Rc oznaczają atomy wodoru i Rd oznacza atom wodoru lub grupę metylaminową lub dimetylaminową,
1. Pochodna z grupy B streptogramin o ogólnym wzorze:
w którym:
R oznacza grupę -NR1R2 lub -SR3, gdzie:
R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową (1-8 atomów węgla), ewentualnie podstawioną grupą hydroksy, alkenylową (3-8 atomów węgla), cykloalkilową (3-8 atomów węgla), alkiloksy (1-8 atomów węgla), dialkiloaminową, fenyloalkilową, ewentualnie podstawioną [jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami alkil, hydroksyalkil, alkiloksyl lub dialkiloamino], heterocykliloalkilową nasyconą lub nienasyconą (3-8 atomów węgla), zawierającą 1 lub kilka heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, siarki lub tlenu, albo dialkiloaminoalkilową, lub też
R1 i R2 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną jedno- lub wielopierścieniową, nasyconą, częściowo nasyconą lub nienasyconą, o 3-12 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom, wybrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawioną [jedną lub kilkoma grupami hydroksy, alkilo, fenylo, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, fenyloalkilem, fenyloalkenylem (alkenyl zawierający 2-4 atomów węgla), hydroksyalkilem, acylem, alkiloksy-karbonylem, lub grupą heterocykliczną albo heterocyklilokarbonylową, której część heterocykliczna jest nasycona lub nienasycona (4-6 członów) i zawiera 1 lub kilka heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki lub azotu];
R3 oznacza grupę alkilową (zawierającą 1-8 atomów węgla) lub cykloalkilową (zawierającą 3-8 atomów węgla), podstawione grupą -NR1R2, gdzie R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, albo tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną, taką jak określono wyżej, lub też R3 oznacza grupę heterocykliczną, jedno- lub wielopierścieniową, albo heterocyklilometylową nasyconą, lub nienasyconą, zawierającą 3-7 członów i ewentualnie inny heteroatom, wybrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawioną grupą alkilową;
R' oznacza resztę pierścienia nienasyconego, niepodstawionego w 5γ:
H lub \5γ resztę pierścienia nasyconego, podstawionego w 5γ grupą fluorową: x-F.
Ra oznacza grupę metylową lub etylową oraz
Rb, Rc i Rd mają definicje podane poniżej:
2) Rb oznacza atom wodoru, Rc oznacza atom wodoru lub chloru i Rd oznacza grupę -NMe-R''', gdzie R''' oznacaa grupę alkenylową (2-8C), heterocyklilometylową lub oznacza -COOR'elub R'e oznacza alkil (1-6 atomów węgla), alkenyl (2-6 atomów węgla), fenyl lub tolil,
2. Pochodna z grupy B streptogramin według zastrz. 1, znamienna tym, że:
R oznacza grupę -NR1R2 lub -SR3, w której:
R1 i R2 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową (1-8 atomów węgla) ewentualnie podstawioną grupą hydroksy, alkenylową (3-8 atomów węgla), cykloalkilową, alkiloksy (1-8 atomów węgla), dialkiloaminową, fenyloalkilową ewentualnie podstawioną [przez jeden lub kilka atomów chlorowca lub grupę alkilową, hydroksyalkilową, alkiloksy lub dialkiloamino], heterocykliloalkilową nasyconą lub nienasyconą (3-8 członów), zawierającą 1 lub kilka heteroatomów, wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, albo dialkiloaminoalkilową, albo też
R1 i R2 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną jedno- lub wielopierścieniową, nasyconą, częściowo nasyconą lub nienasyconą, o 3-12 członów, zawierającą ewentualnie inny heteroatom, wybrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawioną [jedną lub kilkoma grupami hydroksy, alkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, fenyloalkilem, hydroksyalkilem, acylem, alkiloksykarbonylem, lub grupą heterocykliczną albo heterocyklilokarbonylową, której część heterocykliczna jest nasycona lub nienasycona (4-6 członów) i zawiera 1 lub kilka heteroatomów wybranych spośród atomów tlenu, siarki lub azotu],
R3 oznacza grupę alkilową (zawierającą 1-8 atomów węgla) podstawioną grupą -NR1R2, gdzie R1 i R2, jednakowe lub różne, oznaczają grupę alkilową, albo tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną, taką jak określono wyżej, lub też R3 oznacza grupę heterocykliczną, jedno- lub wielopierścieniową, albo heterocyklilometylową nasyconą lub nienasyconą, zawierającą 3-7 członów i ewentualnie inny heteroatom, wybrany spośród atomów tlenu, siarki lub azotu i ewentualnie podstawioną grupą alkilową.
R' oznacza resztę pierścienia nienasyconego, niepodstawionego w
5y:
H lub resztę pierścienia nasyconego, podstawionego w 5γ grupą fluorową: x—F.
Ra oznacza grupę etylową oraz
Rb, Rc i Rd mają definicje podane poniżej:
2) Rb oznacza atom wodoru, Rc oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, albo oznacza grupę alkenylową (3-5C) i Rd oznacza grupę -NMe-R''', gdzie R''' oznacza grupę alkilową, hydroksyalkilową (2-4C) lub alkenylową (2-8C) ewentualnie podstawioną przez fenyl, cykloalkilo(3-6C)metylową, benzylową, benzylową podstawioną [jednym lub kilkoma atomami chlorowca lub grupami hydroksy, alkilo, alkiloksy, alkilotio, alkilosulfinylo, alkilosulfonylo, amino, alkiloamino lub dialkiloamino], heterocyklilometylową lub heterocykliloetylową, w której część heterocykliczna jest nasycona lub nienasycona i zawiera 5-6 członów oraz 1 lub 2 heteroatomy wybrane wśród siarki, tlenu lub azotu, ewentualnie podstawioną [przez grupę alkilową, alkenylową (2-8 atomów węgla), cykloalkilową (3-6 atomów węgla), heterocykliczną nasyconą lub nienasyconą (4-6 członów), fenylową, fenylową podstawioną, taką
PL 201 854 B1 jak określono przedtem w definicji R1 lub benzylową], albo też R''' oznacza grupę cyjanometylową lub karboksymetylową, lub oznacza -CORe lub -CH2CORe, w których albo Re oznacza
-OR'e, przy czym R'e oznacza alkil (1-6 atomów węgla), alkenyl (2-6 atomów węgla), benzyl, fenyl, tolil lub grupę heterocyklilometylo, gdzie część heterocykliczna zawiera 5-6 członów i 1 lub 2 heteroatomy wybrane wśród siarki, tlenu lub azotu, albo Re oznacza grupę alkiloamino, alkilometyloamino, heterocykliloamino lub heterocyklilo-metyloamino, w których część heterocykliczna jest nasycona i zawiera 5-6 członów oraz 1 lub 2 heteroatomy wybrane wśród siarki, tlenu lub azotu, ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową, benzylową lub alkiloksykarbonylową,
3. Pochodna z grupy B streptogramin według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to 5ó-(1-morfolino)metylo-5ó,5Y-dehydropristinamycyna IE.
3) Rb oznacza atom wodoru, Rd oznacza grupę -NHCH3 lub -N(CH3)2 i Rc oznacza atom chloru, jak również sole addycyjne z kwasami.
PL 201 854 B1
3) Rb oznacza atom wodoru, Rd oznacza grupę -NHCH3 lub -N(CH3)2 i Rc oznacza atom chloru lub bromu, albo oznacza grupę alkenylową (3-5C), [jeśli Rd oznacza -N(CH3)2],
4. Pochodna z grupy B streptogramin według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to 5ó-[N-metylo-N-2-(1,3-dioksolanylo)metylo]aminometylo-5ó,5Y-dehydropristinamycyna IE.
4) Rb i Rd oznaczają atomy wodoru i Rc oznacza atom chlorowca lub grupę alkiloaminową albo dialkiloaminową, alkiloksy, trifluorometoksy, tioalkilową, alkilową (1-6C) lub trichlorowcometylową,
5. Pochodna z grupy B streptogramin według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to 5ó-morfolinometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5ó,5Y-dehydropristinamycyna IE.
5) Rb i Rc oznaczają atomy wodoru i Rd oznacza atom chlorowca lub grupę etyloaminową, dietyloaminową lub metyloetyloaminową, alkiloksy lub trifluorometoksy, alkilotio, alkilosulfinylo, alkilosulfonylo, grupę alkilową (1-6C), fenylową lub trichlorowcometylową,
6. Pochodna z grupy B streptogramin według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to 5ó-morfolinometylo-4Z-metyloamino-4Z-desdimetyloamino-5ó,5Y-dehydro^-chloropristinamycyna IE.
6) Rb oznacza atom wodoru i Rc oznacza atom chlorowca lub grupę alkiloaminową albo dialkiloaminową, alkiloksy lub trifluorometoksy, tioalkilową, alkilową (1-3C) oraz Rd oznacza atom chlorowca lub grupę aminową, alkiloaminową albo dialkiloaminową, alkiloksy lub trifluorometoksy, tioalkilową, alkilową (1-6C) lub trichlorowcometylową,
7. Pochodna z grupy B streptogramin według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to 5ó-[bis(2-etoksyetylo)aminometylo]-5ó,5Y-dehydropristinamycyna IE.
7) Rc oznacza atom wodoru oraz Rb i Rd oznaczają grupę metylową, przy czym grupy alkilowe lub acylowe są prostołańcuchowe lub rozgałęzione i zawierają 1-4 atomów węgla, oraz grupy alkenylowe są również prostołańcuchowe lub rozgałęzione i zawierają 2-4 atomów węgla, jak również sole addycyjne z kwasami.
8. Sposób wytwarzania pochodnej streptograminy określonej tak jak w zastrzeżeniu 1, znamienny tym, że działa się czynnikiem fluorującym na pochodną synergistyny z grupy B o ogólnym w którym R, Ra, Rb, Rc i Rd są określone jak w zastrz. 1, a następnie oddziela się pochodną fluorową lub pochodną nienasyconą w pozycji 5γ,5δ i zależnie od przypadku otrzymaną pochodną streptograminy przekształca się w sól.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że oddzielenie pochodnej fluorowej i pochodnej nienasyconej w pozycji 5γ,5δ prowadzi za pomocą chromatografii lub krystalizacji.
10. Sposób wytwarzania pochodnej streptograminy według zastrz. 1, w której symbol
R' oznacza H, znamienny tym, że działa się halogenkiem tionylu w obecności zasady azotowej, na pochodną synergistyny z grupy B o ogólnym wzorze:
w którym R, Ra, Rb, Rc i Rd są określone jak w zastrz. 1, po czym zależnie od przypadku otrzymaną pochodną streptograminy przekształca się w sól.
11. Sposób wytwarzania pochodnej streptograminy według zastrz. 1, w której symbol
R' oznacza H, znamienny tym, że działa się aminą HNR1R2 lub tiolem HS-R3 na chlorowcowaną pochodną streptograminy o ogólnym wzorze:
PL 201 854 B1 w którym Ra, Rb, Rc i Rd są okreś lone jak w zastrz. 1 i Hal oznacza atom chlorowca, po czym zależnie od przypadku otrzymaną pochodną streptograminy przekształca się w sól.
12. Pochodna streptograminy o ogólnym wzorze w którym R, Ra, Rb, Rc i Rd są określone jak w zastrz. 1.
13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca co najmniej jedną pochodną streptograminy z grupy B określoną w zastrzeżeniu 1, w stanie czystym lub w postaci połączenia z co najmniej jedną pochodną streptograminy z grupy A, w danym przypadku z jedną z jej soli i/lub w postaci połączenia z jednym lub kilkoma rozcieńczalnikami lub adjuwantami kompatybilnymi i dopuszczalnymi farmaceutycznie.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że pochodna streptograminy z grupy A jest wybrana spośród pristinamycyny IIA, pristinamycyny IIB, pristinamycyny IIC, pristinamycyny IID, pristinamycyny IIE, pristinamycyny IIF, pristinamycyny IIG lub wśród znanych pochodnych półsyntetycznych albo wśród pochodnych o ogólnym wzorze:
w którym R1 oznacza grupę -NR'R'', gdzie R' oznacza atom wodoru lub grupę metylową i R'' oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, allilową, propargilową, benzylową, albo -OR''', przy czym R'''oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, allilową, propargilową lub benzylową, albo -NR3R4, przy czym R3 i R4 mogą oznaczać grupę metylową lub tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną o 4 lub 5 członach, nasyconą lub nienasyconą, która może ponadto zawierać inny heteroatom wybrany spośród azotu, tlenu lub siarki, R2 oznacza
PL 201 854 B1 atom wodoru lub grupę metylową albo etylową, a wiązanie oznacza wiązanie pojedyncze lub wiązanie podwójne, albo też wśród pochodnych półsyntetycznych o ogólnym wzorze:
w którym R1 oznacza atom chlorowca lub grupę azydową albo tiocyjanianową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo etylową, R3 oznacza atom wodoru lub resztę estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego, heterocyklicznego lub heterocykliloalifatycznego, która może być podstawiona, a wiązanie oznacza wiązanie pojedyncze (stereochemia 27R) lub wiązanie podwójne, oraz ich soli, jeśli istnieją. Zwłaszcza produkty o ogólnym wzorze (β), w których resztę estru R3 można wybrać spośród: wśród grup R'3-CO-, gdzie R'3 oznacza fenyl lub fenyloalkil, niepodstawionych lub podstawionych w grupie fenylowej [jednym lub kilkoma grupami wybranymi wśród alkilu, zawierającym ewentualnie grupę NR''R''', w której R'' i R''', jednakowe lub różne mogą oznaczać atomy wodoru lub grupy alkilowe mogące tworzyć razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę heterocykliczną nasyconą lub nienasyconą, o 3-8 członach, zawierającą ewentualnie inny heteroatom wybrany spośród tlenu, siarki lub azotu, przy czym wymieniona grupa heterocykliczna może być sama podstawiona jedną lub kilkoma grupami (alkilowa, hydroksyalkilowa, alkiloksyalkilowa, alkiloksykarbonyloalkilowa, arylowa, heterocyklilowa, heterocykliloalkilową nasyconą lub nienasyconą o 3-8 członach, albo -CH2-CO-NRR'), lub też R'' i/lub R' mogą oznaczać grupę hydroksyalkilową, fenylową, heterocykliloalkilową nasyconą lub nienasyconą o 3-8 członów, -CO-NR''R''', w której NR''R''' jest określona jak poprzednio, albo alkilową lub acylową podstawione przez NR''R''', określoną jak wyżej], lub też R'3 można wybrać spośród grupy fenylowej lub fenyloalkilowej podstawionych w grupie fenylowej przez jedną lub kilka grup [wybranych spośród alkilu, który może być podstawiony przez grupę alkiloksy lub alkilotio ewentualnie zawierającą grupę karboksy lub grupę NR''R''', jaką określono wyżej, lub wybranych spośród grup acyloksy, które mogą być podstawione przez NR''R''', określoną jak poprzednio], lub też R'3 można wybrać spośród grup alkilowych lub cykloalkilowych ewentualnie podstawionych [przez grupę karboksy, karboksyalkilodisulfanylową albo przez grupę NRR', -CH2-NR''R''', -CO-NR''R' albo przez grupę alkiloksykarbonylową, alkiloksy albo alkilodisulfanylową ewentualnie podstawione przez NR''R''' lub -CO-NR''R''', w których NR''R''' jest określona, jak poprzednio], albo też R'3 można wybrać spośród grup heterocyklicznych nasyconych lub nienasyconych o 3-8 członach ewentualnie podstawionych [przez alkil lub acyl, same ewentualnie podstawione przez NR''R'].
15. Połączenie pochodnej streptograminy z grupy B określonej w zastrzeżeniu 1, z co najmniej jedną pochodną streptograminy z grupy A określoną tak jak w zastrzeżeniu. 14.
16. Połączenie według zastrz. 15, znamienne tym, że jako pochodną streptograminy z grupy A połączenie zawiera (16R)-16-dezokso-16-fluoropristinamycyną IIB.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9909708A FR2796949B1 (fr) | 1999-07-27 | 1999-07-27 | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| PCT/FR2000/002146 WO2001010895A1 (fr) | 1999-07-27 | 2000-07-26 | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353306A1 PL353306A1 (pl) | 2003-11-17 |
| PL201854B1 true PL201854B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=9548546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353306A PL201854B1 (pl) | 1999-07-27 | 2000-07-26 | Pochodne streptogramin, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541451B1 (pl) |
| EP (1) | EP1204675B1 (pl) |
| JP (1) | JP4326178B2 (pl) |
| KR (3) | KR100824479B1 (pl) |
| CN (1) | CN1360592B (pl) |
| AP (1) | AP1376A (pl) |
| AR (1) | AR024937A1 (pl) |
| AT (1) | ATE240970T1 (pl) |
| AU (1) | AU778033B2 (pl) |
| BG (1) | BG65108B1 (pl) |
| BR (1) | BR0012761B1 (pl) |
| CA (1) | CA2380305C (pl) |
| CL (1) | CL2004001094A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ2002227A3 (pl) |
| DE (1) | DE60002891T2 (pl) |
| DK (1) | DK1204675T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ3204A1 (pl) |
| EA (1) | EA004297B1 (pl) |
| EE (1) | EE05038B1 (pl) |
| ES (1) | ES2199855T3 (pl) |
| FR (1) | FR2796949B1 (pl) |
| GE (1) | GEP20063973B (pl) |
| HR (1) | HRP20020047B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0202594A3 (pl) |
| IL (2) | IL146812A0 (pl) |
| MA (1) | MA26809A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA02000319A (pl) |
| NO (1) | NO328544B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ516621A (pl) |
| OA (1) | OA11996A (pl) |
| PL (1) | PL201854B1 (pl) |
| PT (1) | PT1204675E (pl) |
| RS (1) | RS50384B (pl) |
| SK (1) | SK1132002A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN00164A1 (pl) |
| UA (1) | UA73512C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001010895A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200200312B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2775288B1 (fr) * | 1998-02-26 | 2000-03-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent |
| US6596717B2 (en) * | 2000-12-21 | 2003-07-22 | Aventis Pharma S.A. | Streptogramin derivatives, their preparation and compositions which contain them |
| US7232799B2 (en) | 2000-12-21 | 2007-06-19 | Aventis Pharma Sa | Streptogramin derivatives and compositions thereof |
| US20230201168A1 (en) | 2020-05-27 | 2023-06-29 | Università Degli Studi Di Trento | New therapy for the treatment of tumors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549063B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2576022B1 (fr) * | 1985-01-11 | 1987-09-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pristinamycine ii b, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2599036B1 (fr) * | 1986-05-22 | 1988-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2722210B1 (fr) * | 1994-07-08 | 1996-08-14 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles streptogramines et procede de preparation de streptogramines par mutasynthese |
| FR2723372B1 (fr) * | 1994-08-02 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2733236B1 (fr) | 1995-04-18 | 1997-05-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de streptogramines |
| FR2775288B1 (fr) * | 1998-02-26 | 2000-03-31 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositons qui les contiennent |
-
1999
- 1999-07-27 FR FR9909708A patent/FR2796949B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-25 AR ARP000103848A patent/AR024937A1/es active IP Right Grant
- 2000-07-26 PT PT00958620T patent/PT1204675E/pt unknown
- 2000-07-26 PL PL353306A patent/PL201854B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 CA CA2380305A patent/CA2380305C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-26 BR BRPI0012761-2A patent/BR0012761B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 DK DK00958620T patent/DK1204675T3/da active
- 2000-07-26 CZ CZ2002227A patent/CZ2002227A3/cs unknown
- 2000-07-26 SK SK113-2002A patent/SK1132002A3/sk unknown
- 2000-07-26 WO PCT/FR2000/002146 patent/WO2001010895A1/fr not_active Ceased
- 2000-07-26 JP JP2001515703A patent/JP4326178B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-26 AP APAP/P/2002/002402A patent/AP1376A/en active
- 2000-07-26 KR KR1020027001046A patent/KR100824479B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-26 AT AT00958620T patent/ATE240970T1/de active
- 2000-07-26 EP EP00958620A patent/EP1204675B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-26 UA UA2002010570A patent/UA73512C2/uk unknown
- 2000-07-26 CN CN008101833A patent/CN1360592B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-26 MX MXPA02000319A patent/MXPA02000319A/es active IP Right Grant
- 2000-07-26 TN TNTNSN00164A patent/TNSN00164A1/fr unknown
- 2000-07-26 HU HU0202594A patent/HUP0202594A3/hu unknown
- 2000-07-26 AU AU70083/00A patent/AU778033B2/en not_active Ceased
- 2000-07-26 EE EEP200200043A patent/EE05038B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 IL IL14681200A patent/IL146812A0/xx unknown
- 2000-07-26 DE DE60002891T patent/DE60002891T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-26 KR KR1020087019597A patent/KR20080077414A/ko not_active Ceased
- 2000-07-26 KR KR1020077012826A patent/KR20070067244A/ko not_active Ceased
- 2000-07-26 RS YUP-53/02A patent/RS50384B/sr unknown
- 2000-07-26 GE GE4723A patent/GEP20063973B/en unknown
- 2000-07-26 ES ES00958620T patent/ES2199855T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-26 DZ DZ003204A patent/DZ3204A1/xx active
- 2000-07-26 EA EA200200197A patent/EA004297B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 HR HR20020047A patent/HRP20020047B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-26 OA OA1200200023A patent/OA11996A/fr unknown
- 2000-07-26 NZ NZ516621A patent/NZ516621A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 US US09/627,791 patent/US6541451B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-11-29 IL IL146812A patent/IL146812A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-14 ZA ZA200200312A patent/ZA200200312B/en unknown
- 2002-01-21 MA MA26493A patent/MA26809A1/fr unknown
- 2002-01-25 NO NO20020404A patent/NO328544B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 BG BG106352A patent/BG65108B1/bg unknown
-
2004
- 2004-05-18 CL CL200401094A patent/CL2004001094A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116194456B (zh) | 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法 | |
| AU2007335962A1 (en) | Antiviral indoles | |
| CN100543032C (zh) | 链阳性菌素衍生物、其制备方法及其组合物 | |
| PL201854B1 (pl) | Pochodne streptogramin, ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje | |
| CA2715728A1 (en) | Novel 7-substituted derivatives of 3-carboxy-oxadiazino-quinolone, prep aration thereof and use thereof as anti-bacterials | |
| KR20010022295A (ko) | 스트렙토그래민, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 | |
| AU2002327182B2 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| HK1047114B (en) | Streptogramin derivatives, production thereof and compositions containing the smae | |
| AU2002327182A1 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| US20020132765A1 (en) | Streptogramin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| CZ2000295A3 (cs) | Deriváty streptograminu, způsob jejich přípravy a prostředky, které je obsahují |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120726 |