UA73512C2

UA73512C2 - Streptogramines derivatives, a method for the preparation thereof and composition based thereon

Info

Publication number: UA73512C2
Application number: UA2002010570A
Authority: UA
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-26
Publication date: 2005-08-15
Also published as: PL201854B1; GEP20063973B; NO20020404L; BR0012761A; TNSN00164A1; IL146812A0; DZ3204A1; KR100824479B1; ZA200200312B; NO328544B1; CN1360592B; HK1047114A1; US6541451B1; FR2796949B1; HRP20020047B1; EA004297B1; MXPA02000319A; HRP20020047A2; CN1360592A; AU778033B2

Description

Опис винаходу

Дійсний винахід відноситься до похідних стрептограмінів групи В загальної формули: є () оду ра М о нм сн, й они зі о ї "т

МН о ще а також до їхніх солей, коли такі існують, що мають винятково важливу антибактеріальну активність як в інсмідуальному вигляді, так і в сполученні з яким-небудь похідним стрептограмінів групи А.

Першим з відомих стрептограмінів був вигляділений у 1955р.пристинаміцин (КР. 7293) - антибактеріальна речовина природного походження, яку продукують З(Геріотусевз ргізііпаезрігаїйв. Пристинаміцин, що поставляється в продаж за назвою Руозіасіпе?Ф складається головним чином із пристинаміцину ІА, асоційованого з пристинаміцином ПА.

Інша антибактеріальна речовина з класу стрептограмінів віргініаміцин був вигляділений із Зігеріотусез с мідіпіде, АТСС 3161 (|Апіїріоїсв апа СпетоїШегару, 5, 632 (1955)). Віргініаміцин (ЗарпуютусіпеФф) г) складається головним чином з фактора 5, асоційованого з фактором м.

Напівсинтетичні похідні стрептограмінів, представлені структурою: поь, Ве (4) се

Те па «- вих то М та в ра ши (4) с ак: іє) о, нн і») ч- « 20 у якій: ш-в с Ка означає радикал зі структурою СНЬКАа, у якій К' означає можливо заміщений радикал гетероциклілтіо або являє собою радикал зі структурою -СНка, у якій К' являє собою заміщені радикали алкіламіно, алкокси або :з» алкілтіо, або можливо заміщені радикали типу гетероцикліламіно, гетероциклілокси або гетероциклілтіо; КБ і Кс означають атоми водню; і Ка атом водню або радикал диметиламіно; або ж Ка означає атом водню, Ко водень або метил, а Кс і Ка означають водень або різні замісники; були описані в патентах або в патентних заявках ЕР - 133097, ЕР 248703, ЕР 770132 і ЕР 772630.

Будучи асоційованими з напівсинтетичним компонентом стрептограмінів групи А, ці сполуки виявляють о синергічну дію і можуть застосовуватися як антибактеріальні агенти або тільки шляхом ін'єкцій, або тільки с пероральним способом.

У європейському патенті ЕР 133098 були також описані похідні синергістину групи В, що містять - амінометиленові ланцюги в положенні 55, які представляють собою напівпродукти синтезу.

Із У даній роботі було виявлено, і це є предметом даного винаходу, що сполуки загальної формули (І) в якій:

К означає радикал МК.К»о або 5Кз, у яких К. і Ко, однакові або різні, означають атом водню, радикал

С.-Св-алкіл, який може бути заміщений групою гідрокси; радикал С з-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, 5Б С.-Св-алкокси, диалкіламіно, фенілалкіл, можливо заміщений (одним або декількома атомами галогену або радикалами алкіл, гідроксиалкіл, алкокси або диалкіламіно| насичений або ненасичений гетероциклілалкіл із 3-8 (Ф; ланками, який містить один або декілька гетероатомів, обраних з азоту, сірки і кисню, або диалкіламіноалкіл; ко або ж

Кі і Ко утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичений, частково насичений або 60 ненасичений моно- або поліциклічний гетероцикл із 3-12 ланками, можливо він містить ще один гетероатом, обраний з кисню, сірки, азоту, і який може бути заміщений (одним або декількома радикалами гідрокси, алкілом, фенілом, який сам може бути заміщений атомом галогену; фенілалкілом, фенілалкенілом (алкеніл містить 2-4 атома вуглецю), гідроксиалкілом, ацилом, алкоксикарбонілом, гетероциклічним радикалом або гетероциклілкарбонілом, гетероциклічна частина якого із 4-6 ланок є насиченою або ненасиченою і містить один 65 або декілька гетероатомів, обраних із кисню, сірки й азоту);

Кз означає С.-Св-алкюхльний або Сз-Са-циклоалкільний радикал, заміщені радикалом МАК», у якому К. і Ко однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або утворять разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, визначений вище гетероцикл; або ж Кз означає насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероциклічний або гетероциклілметильний радикал, який містить від З до 7 ланок і, можливо, ще один Гетероатом, обраний із кисню, сірки та азоту, і який може бути заміщений алкільним радикалом; 5. ж ОЗНачає насичений циклічний залишок, не заміщений в положенні 5Г: ан або залишок насиченого циклу, заміщеного в положенні 5Г фтором:

Я

70 Ка означає метил або етил і

КБ, Кс, та К мають значення, які наведені нижче: 1) КЬ і Кс означають атоми водню, а Ка означає атом водню або метиламіно- або диметиламіно- радикал; 2) КЬ означає атом водню, Кс означає атом водню, хлору або брому, або радикал С3-С5-алкеніл та Ка означає радикал ММек", у якому К" означає радикал алкіл, гідрокси-Со-С;-алкіл або Со-Св-алкеніл, який може бути заміщений фенілом, цикло-С3-Со-алкілметилом, бензилом, заміщеним (одним або декількома атомами галогену або радикалами гідрокси, алкіл, алкокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміно, алкіламіно або диалкіламіної, гетероциклілметилом або гетероциклілетилом, гетероциклічна частина яких є насиченою або ненасиченою, містить 5 або б ланок і 1 або 2 гетероатома, обраних із сірки, кисню й азоту і може бути заміщеною ГІрадикалом алкіл, Со-Св-алкеніл, циклоалкіл-С3-Со, насичений або ненасичений гетероцикліл із 4-6 2о ланками, феніл, феніл, заміщений як описано вище при визначенні КК, або бензил)|, або ж. К" означає радикал ціанометил або карбоксиметил, або означає -«СОКе або -СНЬСОКе, у яких або Ке означає ОКе, а Ке означає С.і-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, бензил, феніл, толіл або гетероциклілметил, гетероциклічна частина якого містить 5 або б ланок і 1 або 2 гетероатома, обраних із сірки, кисню й азоту; або Ке означає радикал алкіламіно, алкілметиламіно, гетероцикліламіно або гетероциклілметиламіно, гетероциклічна частина яких є сч об насиченою і містить 5 або б ланок та 1 або 2 гетероатома, обраних із сірки, кисню й азоту, і може бути заміщеною радикалами алкіл, бензил або алкоксикарбоніл; і)

З) КБ означає атом водню, Ка означає радикал МНОН» або М(СН»Зз)», а Кс означає атом хлору або брому, або радикал С3-Ср-алкеніл (якщо Ка є -МЩ(СН 3)21|; 4) КЬ їі Ка є атомами водню, а Кс означає атомо галогену або радикалом алкіламіно, диалкіламіно, алкокси, с зо трифторметокси, тіоалкіл, Сі-Св-алкіл або тригалогенметил; 5) ВЬ і Кс є атомами водню, а Ка означає атомо галогену або радикалом етиламіно, диетиламіно або (7 метилетиламіно, алкокси або трифторметокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, С.4-Сев-алкіл, феніл або ю тригалогенметил; 6) КБ означає атом водню та Кс означає атом галогену або радикал алкіламіно або диалкіламіно, алкокси і) або трифторметокси, тіоалкіл, С.--Сз-алкіл, а Ка означає атом галогену або радикал аміно, алкіламіно або ї- диалкіламіно, алкокси або трифторметокси, тіоалкіл, С4-Св-алкіл або тригалогенметил; 7) Ке є атомом водню, а КьЬ і Ка означають радикал метил; мають винятково високу активність як при пероральному, так і при парентеральному застосуванні.

Похідні стрептограміну загальної формули | є, таким чином, надзвичайно цінними завдяки їх високій « 70 активності як при пероральному, так і при парентеральному застосуванні, що дає їм незаперечну перевагу, в с зокрема при лікуванні важких інфекцій у лікарняних умовах з використанням ін'єкцій з наступним амбулаторним лікуванням з використанням більш легкого для хворих перорального введення. У результаті цього в лікаря не ;» виникає необхідності змінювати хворому тип лікарського засобу в період після завершення лікарняного лікування і до кінця загального курсу лікування.

У наведеній вище загальній формулі | атоми галогену можуть бути обрані з фтору, хлору, брому і йоду; -І радикали алкіл або ацил є лінійними або розгалуженими і, якщо не обговорено особливо, містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Алкенільні радикали також можуть бути лінійними або розгалуженими і містять від 2 до 4 атомів о вуглецю. с Передбачається також, що в наведеному вище визначенні, коли К. і Ко означають гетероциклілалкіл, то

Вони містять радикал гетероцикліл, або утворюють разом з атомом азоту гетероцикл, або коли К з означає - радикал гетероцикліл або гетероциклілметил, то радикал гетероцикліл може бути насиченим або ненасиченим і,

Ге можливо, поліциклічним (зокрема, ди- або трициклічним).

Із зазначених вище гетероциклічних радикалів можна, не обмежую або цим обсягу винаходу, назвати пірроліл, пірролідиніл, пиперидиніл, піразиніл, піримідиніл, піперазиніл, опіридил, тетрагідропіридил, тетрагідрохінолил, тетрагідроїзохінолил, морфолінил, тіоморфолінил, тіазоліл, оксазоліл, |імідазолідиніл, імідазоліл, бензімідазоліл, фурил, тієнил і диоксоланіл.

Ф) Відповідно до винаходу, сполуки загальної формули | можуть бути отримані дією якого-небудь фторуючого ка агента на похідні синергистина групи В загальної формули ІІ: 60 б5

()

Те на

М. ; ва т о вив

Я го ДЬ: (в)

Н . он о. МН о і "о (ІІ), у якій К, Ка, КБ, Кс і Ка визначені вище, з наступним вигляділенням фторованого похідного або похідного, ненасиченого в положенні 5Г-55. 12 Реакцію звичайно проводять шляхом дії такого фторуючого агента як фторид сірки |наприклад трифторид аміносірки, трифторид морфоліносірки, трифторид диетиламіносірки (Тейігапедгоп, 44, 2875 (1988)), трифторид біс(2-метоксиетил)аміносірки (Оеохойцоге), або, наприклад, тетрафторид сірки У). Огд. Спет., 40, 3808 (1975), або такого агента як (гексафторпропіл)диетиламін (Р 2039546) або М-(2-хлор-1,1,2-трифторетил)диетиламін.

Реакцію проводять в органічному розчиннику, такому, наприклад, як хлорований розчинник (зокрема дихлорметан, дихлоретан хлороформ) при температурі від -70 до 5097 переважно в інертному середовищі (наприклад, під аргоном або під азотом).

Вигляділення фторованого похідного і ненасиченого похідного, у якому су. означає ж , здійснюється за допомогою звичайних методів, в результаті яких інша частина молекули не змінюється. Наприклад, за с ов допомогою хроматографії або кристалізації.

Відповідно до іншого варіанта винаходу, похідні синергістину загальної формули І в'яких 5 У означає і) зі оно» можуть бути отримані дією тіонілгалогеніду в присутності азотовмісної основи на похідні синергістину групи В загальної формули ЇЇ.

Реакцію здійснюють шляхом обробки тіонілхлоридом або тіонілбромідом у присутності азотовмісної основи с (такої, наприклад, як триєтиламін або піридин) при температурі від -50 до -802С в хлорованому розчиннику «- (зокрема, у дихлорметані, 1,2-дихлоретані, хлороформі) або в ефірі (такому, наприклад, як тетрагідрофуран).

Похідні синергістину групи В загальної формули ІЇ можуть бути отримані відновленням кетонної функції в о положенні 5Г похідного стрептограміну загальної формули: со с (1) - сн що ? яа

Од ик М «З я «

Я ен м г 639 ; 2

М обтуто о с о МН Й з» 0 (ІІІ), - 395 у якій К, Ка, КО, Кс і Ка визначені вище, за допомогою звичайних методів, в результаті яких інша частина молекули не змінюється. (95) Працюють з використанням відновлюючого агента такого як гідрид, наприклад, боргідриду лужного металу сл (зокрема, боргідриду натрію, боргідриду калію, триацетоксиборгідриду натрію, ціаноборгідриду натрію), при температурі від -7О0 до 602С в такому органічному розчиннику як простий ефір, (наприклад, ТГФ), або спирт - (наприклад, метанол, етанол), або хлорований розчинник (наприклад, дихлорметан).

Кз Похідні стрептограміну формули ПШ можна одержати згідно або за аналогією з методами, описаними в патентах ЕР 133097, ЕР 133098, ЕР 248703, ЕР 432029, ЕР 770132 або ЕР 772630.

Відповідно до винаходу, похідні стрептограміну загальної формули І, у яких симвіл з . означає хі, можуть бути також отримані дією НМК.К»о або тіолу Н5-Кз на галогеновані похідні стрептограміну загальної формули:

Ф) іме) 60 б5 о (М о Н чні он со (1У), в якій Ка, КО, Кс і Ка визначені вище, а На! означає атом галогену.

Символ Наї переважно означає атом хлору або брому. Реакція амінів К«КоНМ проводиться в органічному 75 розчиннику такому як аміди (наприклад, диметилформамід) або нітрили (наприклад, ацетонітрил), або хлоровані розчинники (наприклад, хлороформ) при температурі від О до 809. Можливо проводити реакцію в присутності триетиламіну. При введенні в реакцію тіолу НЗ-Кз використовують основне середовище, наприклад працюючи в присутності гідриду лужного металу (наприклад, гідриду натрію) в органічному розчиннику, такому як аміди (наприклад диметилформамід) або нітрили (наприклад, ацетонітрил), можливо в присутності триетиламіну, при температурі від О до 8096.

Похідні стрептограміну загальної формули ІМ можуть бути отримані обробкою галогенуючим агентом 55-метиленстрептограміну загальної формули: о по с сна о вул» (8) ние б м сн, пер окон |! сч 2 «-

ІС) у якій Ка, КБ, Кс і Ка визначені вище. со

При роботі переважно використовують звичайні галогенуючі агенти, які не змінюють іншої частини молекули.

Зо Зокрема, у реакції використовують тіонілхлорид або -бромід в органічному розчиннику, такому як хлоровані - розчинники (наприклад, дихлорметан, дихлоретан, хлороформ) або такому як ефіри наприклад, тетрагідрофуран), або працюють у суміші зазначених розчинників при температурі від -60 до 8020.

Похідні стрептограміну загальної формули М можуть бути отримані відновленням кетонної функції в « положенні 5Г синергістину загальної формули: ть ші с и?» Ох М м вк о сн, -І ото о

Мн о ж: 1 , - 50 но й й у якій Ка, КБ, Кс і Ка визначені вище.

Кз Реакція проводиться в умовах аналогічних умовам, описаним для одержання похідного стрептограміну загальної формули ІІ з похідного загальної формули Ії. Воліють працювати в органічному розчиннику, такому як спирти (наприклад, метанол) або хлоровані розчинники (наприклад, дихлорметан, дихлоретан, хлороформ) або в суміші розчинників спирт/хлорований розчинник (наприклад, метанол/дихлорметан) у присутності безводного хлориду церію при температурі від -60 до 6020. (Ф) Похідне стрептограміну загальної формули МІ може бути отримане з використанням методів, описаних у

ГІ європейських патентах ЕР 133098 і ЕР 432029, або за аналогією з цими методами, або з використанням методів, описаних в ЕР 248703, ЕР 770132, ЕР 772630, ЕР 821697 або МО 99/43699, або описаних нижче в прикладах. во Похідні стрептограміну загальної формули І або ІМ, можуть бути в деяких випадках очищеними за допомогою фізичних способів таких як кристалізація або хроматографія.

Похідні стрептограмінів загальної формули ІІ, в яких К, Ка, КЬ, Кс і Ка визначені вище, є новими продуктами. Природно, що данні сполуки також входять в обсяг даного винаходу.

Деякі з похідних стрептограмінів загальної формули | можуть бути переведеними в кислотно-адитивні солі за 65 допомогою відомих методів. Зрозуміло, що дані солі, коли вони існують, також входять в обсяг даного винаходу.

Як приклад фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей можуть бути названими солі, утворені з мінеральними кислотами (гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, нітрати, фосфати) або з органічними кислотами (сукцинати, фумарати, тартрати, ацетати, пропіонати, малеати, цитрати, метансульфонати, етансульфонати, фенілсульфонати, п-толуолсульфонати, ізетіонати, нафталінсульфонати або камфорсульфонати) або із

Заміщеними похідними даних сполук.

В деяких випадках похідні, які мають карбоксильні замісники, можуть бути перетворені в солі з металами або в адитивні солі з азотовмісними основами за допомогою відомих методів. Такі солі можуть бути отримані при дії основи металу (наприклад, лужного або лужноземельного), аміаку або аміну на сполуки даного винаходу в прийнятному розчиннику, такому як спирт, ефір або вода, або реакцією обміну з якою-небудь сіллю органічної 7/0 Кислоти. Сіль, яка утворилася, випадає в осад, для чого може знадобитися концентрування розчину. Сіль відділяють фільтрацією, розділенням фаз або ліофілізацією. Як приклад фармацевтично прийнятних солей можуть бути названими солі з лужними металами (натрієм, калієм, літієм) або з лужноземельними металами (магнієм, кальцієм), сільамонію, солі з азотовмісними основами (такими як етаноламін, диетаноламін, триметиламін, триетиламін, метиламін, пропіламін, диізопропіламін, М,М-диметилетаноламін, бензиламін, дициклогексиламін, М,М'-дибензилетилендіамін, дифенілендиамін, бензигідроламін, хінін, холін, аргінін, лізин, лейцин, дибензиламін).

Похідні стрептограміну дійсного винаходу мають антибактеріальні властивості і здатність синергічно підсилювати антибактеріальну активність похідних стрептограміну групи А. Вони особливо корисні завдяки їхній власній активності або в сполученні з компонентами, які відносяться до стрептограмінів групи А, і особливо 2о завдяки їхній активності як при пероральному, так і при парентеральному застосуванні, що відкриває можливість продовження лікування в амбулаторних умовах без зміни природи лікарського засобу.

Коли похідні стрептограміну асоційовані з компонентом або похідним стрептограмінів групи А, останні можуть бути, зокрема, обрані в залежності від застосовуваних перорального або парентерального шляхів введення з наступних природних компонентів: пристинаміцин ПА, пристинаміцин ІІВ, пристинаміцин ІС, сч ов пристинаміцин ІО, пристинаміцин ПЕ, пристинаміцин ІІЕ ї пристинаміцин ПО або з напівсинтетичних похідних, таких, котрі описані в патентах або в патентних заявках 5 4590004 і ЕР 191662, а також з напівсинтетичних (8) похідних загальної формули: (сд й он сч но. сн, ві - ньо а, і ю по Ге) (0), со 3о описаних у міжнародній заявці УМО 99/051265, в якій Ку є радикал МАК", в якому К' означає атом водню або в радикал метил, К" означає атом водню, радикал алкіл, циклоалкіл, алліл, пропаргіл, бензил або ОК", де К" означає атом водню, радикал алкіл, циклоалкіл, алліл, пропаргіл або бензил, або ж

МЕН, де Кз і ЕК. означають радикал метил або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- « або 5--ленний насичений або ненасичений гетероцикл, який може містити ще один гетероатом, обраний з азоту, - 70 кисню і сірки; Ко означає атом водню або радикал метил етил; а зв'язок --- означає простий або подвійний с зв'язок; а також з їхніх солей. Похідні групи А, які можуть бути з ними асоційовані, можуть бути також обрані "з з напівсинтетичних похідних загальної формули: 15 о (в) -1 н д- х ов, (95) н.с, | сн, в, о Ге! і 1 й не се г - о (В),

Ко) в якій К4 означає атом галогену або радикал азидо або тіоціанато, Ко означає атом водню або радикал метил, або етил, Кз означає атом водню або залишок необов'язково заміщеного аліфатичного, 59 циклоаліфатичного, ароматичного, арилаліфатичного, гетероциклічного або гетероциклілаліфатичного

Ф! складного ефіру, а зв'язок --- означає простий зв'язок (стереохімія 27К) або подвійний зв'язок, і з їхніх солей у тому випадку, коли ці солі існують і, зокрема зі сполук загальної формули (В), в яких складноефірний о залишок Кз може бути обраний з: радикалів К5-СО-, в яких К'з означає феніл або фенілалкіл, незаміщені або заміщені по фенільному радикалу (одним або декількома радикалами, обраними з алкілу, що може нести 6о радикал МА"К", в якому радикали К" і К, однакові або різні, можуть бути атомами водню або алкільними радикалами, які можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати насичений або ненасичений гетероциклічнкий радикал із 3-3 ланками, який може містити ще один гетероатом, обраний з кисню, сірки й азоту, причому цей гетероцикл може бути сам заміщений одним або декількома радикалами (алкіл, гідроксиалкіл, алкоксиалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, насичені або ненасичені гетероцикліл (|і бо гетероциклілалкіл з 3-8 ланками в циклі або -СНо-СО-МА"В"), або В" і/або ВЕ" можуть бути радикалами гідроксиалкіл, феніл, насичений або ненасичений гетероциклілалкіл з 3-8 ланками в циклі, СО-МА"К", у якого

МА"К" визначений вище, або алкіл або ацил, заміщені визначеним вище радикалом МАК"К"|; або ж К'з може бути обраний з радикалів феніл і фенілалкіл, заміщених в фенільному радикалі одним або декількома

Вадикалами (обраними з алкілу, який може бути заміщений радикалом алкокси або алкілтіо, які самі можуть нести радикал карбокси або визначений вище радикал МА"К", і з радикала ацилокси, який може бути заміщений визначеним вище радикалом МА"К"; або ж Кз може бути обраний з радикалів алкіл і циклоалкіл, що можуть бути заміщені (радикалами карбокси, карбоксиалкілдисульфаніл або радикалами МА"К", -СНО-МАКК, -СО-МА"К" або радикалами алкоксикарбоніл, /о алкокси або алкілдисульфаніл, які можуть бути заміщені радикалом МА"К" або -СО-МА"К", в яких МАК" визначений вищеїЇ; або ж К' з може бути обраний з насичених і ненасичених гетероциклічних радикалів з 3-8 ланками, які можуть бути заміщені (алкілом або ацилом, які самі можуть бути заміщені радикалом МА"К".

Зрозуміло, що в приведеній вище загальній формулі (В) у випадку, коли К. означає галоген, останній може бути обраний із хлору, брому, фтору та йоду, а асоціації похідних згідно з винаходом зі стрептограмінами /5 Групи А також входять в обсяг дійсного винаходу.

В дослідах іп міго на біарпуіососсиз ацгеиз 209Р похідні стрептограміну згідно з винаходом виявили активність при концентраціях в межах від 0,25 до З2мкг/мл, будучи асоційованими з яким-небудь похідним стрептограмінів групи А, таким як пристинаміцин ІІВ, і при концентраціях в межах від 0,5 до З2мкг/мл на

Зіарпуіососсивз ацгейз Зспісіа (стійкому до метицилліну), будучи асоційованими з пристинаміцином ІВ. В досвідах іп мімо похідні стрептограміну згідно з винаходом синергитично підсилюють антибактеріальну активність пристинаміцину ІВ на мишах, експериментально інфікованих біарпуіососсив ацгеив ІР8203, у дозах від 10 до 15Омг/кг, застосовуваних підшкірно (ОСьо), і в дозах від 24 до 150мг/кг, застосовуваних перорально (ОСьо) (асоціації 30/70.

Нарешті, сполуки згідно з винаходом становлять особливий інтерес завдяки їхній низькій токсичності. Жодна сч ов Зі сполук не виявила токсичності в дозі 150мг/кг при пероральному введенні (2 введення).

З даних сполук становлять особливий інтерес сполуки загальної формули І, в якій: і)

К означає радикал МКК» або ЗК, в якому:

Ку і Ко», однакові або різні, означають атом водню, радикал С.--Св-алкіл, можливо заміщений гідроксилом; радикал Сз-Св-алкеніл, циклоалкіл-Са3-Св, С1-Св-алкокси, диалкіламіно, фенілалкіл, який може бути заміщений с зо Їодним або декількома атомами галогену або радикалами алкіл, гідроксиалкіл, алкокси або диалкіламіно), насичений або ненасичений гетероциклілалкіл, (3-38 ланок), який містить один або декілька гетероатомів, - обраних з азоту, сірки і кисню, або диалкіламіноалкіл; ю або ж

Кі і Ко разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений, частково насичений або о ненасичений моно- або поліциклічний гетероцикл із 3-42 ланками, який може містити ще один гетероатом, ї- обраний з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений (одним або декількома радикалами гідрокси, алкіл, феніл, можливо заміщений галогеном, фенілалкіл, гідроксиалкіл, ацил, алкоксикарбоніл або гетероцикліл, або гетероциклілкарбоніл, гетероциклічна частина яких є насиченою або ненасиченою (4-6 ланок) та містить 1 або декілька гетероатомів, обраних з кисню, сірки й азоту); «

Кз означає С.-Св-алкільний радикал, заміщений радикалом МК.К»о, в якому К./ і Ко однакові або різні, пт») с означають радикал алкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл, такий як визначено вище, або ж Кз означає насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероциклічний або ;» гетероциклілметильний радикал з 3-7 ланками, який може містити ще один гетероатом, обраний з кисню, сірки та азоту, і може бути заміщений алкільним радикалом; ля -Г означає ненасичений циклічний залишок, не заміщений у положенні 5Г: 7" -н або залишок насиченого -І циклу, заміщеного в положенні 5Г фтором:

Ка означає етил, і а КБ, Кс та Ка мають приведені нижче значення: с 1) КЬ і Кс означають атоми водню, а Ка означає радикал метиламіно або диметиламіно, 2) КБ означає атом водню, Кс означає атом водню або хлору та Ка означає радикал -ММе-К", в якому К" - означає радикал С.-Св-алкеніл, гетероциклілметил або СООм'е, в якому Ке означає С 4-Св-алкіл,

Ге Со-Сев-алкеніл, феніл або толіл, 3) КЬ означає атом водню, Ка означає радикал МНОН» або М(СН»)» і Кс означає атом хлору.

Із зазначених сполук особливо активними, зокрема, є: -56-(1-дорфоліно)метил-55,5І -дегідропристинаміцин Ір, -56-(М-дцетил-М-2-(1,3-диоксоланіл)метил|амінометил-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, о -56-цорфолінометил-4 г-метиламіно-4 «-де(диметиламіно)-56,5Г -дегідропристинаміцин Ір, іме) -56-порфолінометил-4 г-метиламіно-4 «-де(диметиламіно)-55,5І -дегідро-4Е-хлорпристинаміцин Ір, -58-(сіс(2-метоксиетил)амінометил!|-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір. 60 Особливо кращими є сполуки, наведені в прикладах. Наведені нижче похідні стрептограміну також є продуктами, які представляють інтерес. -ДЕ-хлор-55-(диетиламіноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(диетиламіноетилтіометил)-4:-метиламіно-4 «-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(диетиламіноетилтіометил)-42-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, бо -55-(3-зиетиламінопропілтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір,

-ДЕ-хлор-55-(3-диетиламінопропілтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(3-сбиетиламінопропілтіометил)-4 г-метиламіно-42--де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(З-диетиламінопропілтіометил)-4 х-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин І

Е

-55-(3-зиетиламіноетилтіометил)-55,5І -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-(3-диетиламіноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(3-сбиетиламіноетилтіометил)-45-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,9І -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(З-диетиламіноетилтіометил)-42-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, то -ДЕ-хлор-55-(1-метил-2-імідазолілтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -56-(1-детил-2-імідазолілтіометил)-4 г-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(1-метил-2-імідазолілтіометил)-4 г-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,9Г -дегідропристинаміцин І

Е

-56-(норфоліноетилтіометил)-55,5І -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55(морфоліноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристина-міцин Ір, -56-(норфоліноетилтіометил)-42-метиламіно-42-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(морфоліноетилтіометил)-4 2-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-(2-піперидиноетил)тіометил-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(2-оіперидиноетил)тіометил-42-метиламіно-42-де(диметиламіно)-55,5І -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(2-піперидиноетил)тіометил-42-метиламіно-42-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(З-оіперидинопропіл)тіометил-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-(3-піперидинопропіл)тіометил-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(З-оіперидинопропіл)тіометил-4 х-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, см -АЕ-хлор-55-(З-оіперидинопропіл)тіометил-4 г-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, (8) -ДЕ-хлор-55-(4-піридилметилтіометил)- 55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(4-оіридилметилтіометил)-42-метиламіно-4--де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(4-піридилметилтіометил)-42-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, Ге -ДЕ-хлор-55-(3-піридилметилтіометил)-55, 5Г-дегідропристинаміцин Ір, - -55-(З-оридилметилтіометил)-42-метиламіно-4--де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(З-піридилметилтіометил)-42-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, т) -58-(2-оіридилметилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, со -ДЕ-хлор-55-(2-піридилметилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір,

Зо -55-(2-оіридилметилтіометил)-42-метиламіно-4--де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, - -АЕ-хлор-55-(2-піридилметилтіометил)-42-метиламіно-45-де(диметиламіно-55,5Г -дегідропристинаміцин Ів, -56-42-(4-детилпіперазин-1-іл)етилІтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-42-(4-метилпіперазин-1-іл)етилІтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, « 20 -55-(Ц2-(4-цетилпіперазин-1-іл)етил|гіометил)-4 2-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,5І -дегідропристинаміцин - с Іе, . -АЕ-хлор-55-(Ц2-(4-метилпіперазин-1-іл)етилІгіометил)-4 «-метиламіно-45-де(диметиламіно)-56 и? "ЗГ-дегідропристинаміцин Ір, -55-(дутоксикарбоніламіноетилтіометил)-55,5Г-дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-(бутоксикарбоніламіноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -| -55-(сутоксикарбоніламіноетилтіометил)-4 г-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, сю -ДАЕ-хлор-55-(бутоксикарбоніламіноетилтіометил)-4 х-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55 "ЗГ-дегідропристинаміцин Ір, о -58-(міноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -оУу 70 -ДЕ-хлор-55-(аміноетилтіометил)-55,5Г-дегідропристина-міцин Ір, -55-(міноетилтіометил)-42-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5І -дегідропристинаміцин Ір, із -АЕ-хлор-55-(аміноетилтіометил)-45-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,9Г -дегідропристинаміцин Ів, -58-(оїірролідиноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-(пірролідиноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(оірролідиноетилтіометил)-45-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, (Ф) -АЕ-хлор-55-(пірролідиноетилтіометил)-45-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,5І -дегідропристинаміцин Ір, ка -55-(биізопропіламіноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-(диізопропіламіноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, во -55-(биізопропіламіноетилтіометил)-4 х-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5І -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(диізопропіламіноетилтіометил)-4 г-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,9І -дегідропристинаміцин

Іе, -58-(М-єстил-М-метиламіноетилтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-(М-етил-М-метиламіноетилтіометил)-55,5І -дегідропристинаміцин Ір, 65 -55-(М-єтил-М-метиламіноетилтіометил)-4:-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір,

-АЕ-хлор-55-(М-етил-М-метиламіноетилтіометил)-4:-метиламіно-45-де(диметиламіно)-56 "оГ-дегідропристинаміцин Ір, -55-(2К)-3-зуиетиламінопропіл-2-тіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-(2К)-3-диетиламінопропіл-2-тіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(2К)-3-диетиламінопропіл-2-тіометил)-42-метиламіно-4:5-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(2К)-3-диетиламінопропіл-2-тіометил)-4 г-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55 "ЗГ-дегідропристинаміцин Ір, -58-(25)-3-зиетиламінопропіл-2-тіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -ДЕ-хлор-55-((25)-3-диетиламінопропіл-2-тіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -55-(25)-3-диетиламінопропіл-2-тіометил)-4 гЕ-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцин Ір, -АЕ-хлор-55-(25)-3-диетиламінопропіл-2-тіометил)-4 г-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55 "ЗГ-дегідропристинаміцин Ір.

Похідні стрептограміну формули (А) і їхнє одержання описані в міжнародній заявці УУХО 99/05165, зазначеної 79 як посилання в даному описі.

Похідні стрептограміну загальної формули (а) описані в міжнародній заявці М/О 01/02427, отримані галогенуванням, перетворенням в азид або перетворенням у тіоцианат похідного стрептограміну загальної формули: (Г) о . (7 шва це, "сн, он

Мей (; т8- т сч

Н

В, ЩІ о, о у якій Бо визначений вище, зв'язок М"? означає простий зв'язок (стереохімія 272) або подвійний зв'язок, а гідроксильна функція якої в положенні 14 була попередньо захищена, з наступним видаленням захисного с радикалу і, у випадку потреби для одержання похідного (В), у якого К з не є атомом водню, шляхом введення алифатичного, циклоаліфатичного, ароматичного, арилаліфатичного, гетероциклічного або 77 гетероциклілаліфатичного складноефірного залишку, який може бути заміщений (Кз) з використанням звичайних методів, які не змінюють іншої частини молекули.

Реакції галогенування, перетворення в азид або перетворення в тіоцианат можуть бути проведені в о присутності трифториду аміносірки (трифториду диетиламіносірки, трифториду біс(2-метоксиетил)аміносірки че (Оеєохойноге), трифториду морфоліносірки) або, як альтернативу, в присутності тетрафториду сірки, з використанням реагенту, такого як галогеїд, азид або тіоцианат тетраалкіламонію (тетраметиламонію, тетраетиламонію, тетрапропіламонію, тетрабутиламонію), триалкілбензиламонію або триалкілфеніламонію, або « з використанням галогеніду, або азиду тіоцианату лужного металу, до яких може бути доданий краун-ефір.

Реакція проводиться в хлорованому органічному розчиннику (дихлорметані, дихлоретані, хлороформі) або в - с ефірі (тетрагідрофурані) при температурі від -78 до 402С, переважно під аргоном або під азотом. Використання и гідроксипохідного з конфігурацією (165) приводить до похідного з конфігурацією (16К). Захист і зняття захисту "» з гідроксильного радикалу в положенні 14 здійснюється з використанням звичайних методів, які не змінюють іншої частини молекули |Г.М/.Сгеепе Р.О.М.М/ців, Ргоїесіїме ОгоиМрз іп Огдапіс Зупіпевів (2-ге видання), А.ММПеу - |Імег-всіепсе Рибіїсабйоп (1991)|. -і Для одержання продукту (В), в якому К з означає необов'язково заміщений аліфатичний, циклоаліфатичний, сю ароматичний, арилаліфатичний, гетероциклічний або гетероциклілаліфатичний складний ефір, використовують естерификацію, здійснювану реакцією кислоти або реакційноздатного похідного кислоти (хлорангідриду, 1 реакційноздатного ефіру, ангідриду) в присутності або під час відсутності агента сполучення -л 20 (карбодиіміду:дициклогексилкарбодиіміду) та третинного аміну (триалкіламіну:триетиламіну, диізопропілетиламіну, або піридину його похідного) і, можливо, у присутності каталізатора, такого як

Ко) 4-М-диметиламінопіридин, при температурі в межах від -40 до 802 в органічному розчиннику, такому як амід (наприклад, диметилформамід або М-метил-2-пірролідинон), піридин, галогенований розчинник (наприклад, дихлорметан, дихлоретан, хлороформ) або простий ефір (тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан). Функції, які можуть брати участь у реакції, попередньо захищають. о Дійсний винахід ілюструють наступні, не обмежуючі обсяг винаходу, приклади.

У наведених нижче прикладах спектри ЯМР були отримані в дейтерохлороформі і використані позначення їмо) уУ.О.Апіешпіз із співавт., Ешиг. Віоспет., 58, 259 (2975), а саме: 60 б5

() тн, іш ін-іе па а а. де к

Те ХХ нм сн, о - я пед» но . (п)

Хроматографію на колонці, якщо не обговорено окремо, проводять при атмосферному тиску з використанням силікагелю 0,063-0,02мм. У деяких конкретних випадках очищення здійснюють за допомогою 75 флеш-хроматографії з використанням силікагелю 0,04-0,063мм або за допомогою рідинної хроматографії високого дозволу (РХВР) на силікагелі, щепленому Св або Сів. У процесі хроматографування фракції аналізують за допомогою тонкошарової хроматографії (ТШХ) на пластинках із силікагелем Мегск 60254 або за допомогою аналітичної (ВЕРХ). Фракції, які відповідають тому самому КІ, або тому самому часу утримання, поєднують і потім досуха випарюють при зниженому тиску (30-452С, 2,7кПа). Одержувані при цьому продукти аналізують з використанням звичайних спектроскопічних методів (ЯМР, ІК, мас-спектроскопія), які дозволяють ідентифікувати цільові продукти.

Приклад 1

В трьохгорлу колбу з 500см? ацетонітрилу завантажують бг неочищеної суміші, яка містить ЗЗмол.Зо сч 55-хлорметил-55, 5Г-дегідропристинаміцину Іє, отриманої в умовах, які описані нижче, і потім 1Ясм? морфоліну.

Суміш нагрівають протягом 5 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником і потім досуха випаровують при о) 452С при зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 68,8г твердої речовини, яка поглинає 200см? насиченого водного розчину бікарбонату натрію і 200см? дихлорметану. Органічну фазу декантуют, потім сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють при 45922 (2,7кПа), одержуючи 56,4г жовті твердої речовини, до якої Ге додають ЗООсм? води і 140см3 Ін соляної кислоти. Отриману водну фазу послідовно екстрагують 4 рази 100см? «- етилацетату і 100см3 дихлорметану, після чого доводять значення рН до 7-8 додаванням 12г бікарбонату натрію та екстрагують 400см? дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють у розподільній лійці, сушать над о сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють, одержуючи 41,3г жовтої твердої речовини, яку очищають со хроматографією на 200г силікагелю (елюент: дихлорметан/метанол 98/2 за об'єом).

Друга кристалізація 5,05г закристалізованої в такий спосіб твердої речовини з 20см З метанолу після - фільтрації і сушіння при 452 (90Па), дає 4,5г 55-(1-морфолін)метил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє у вигляді білуватого порошку з т.пл.18026. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 0,92 (т, У-7,5Гц, ЗН:СНа в полож. 2Г); 1,08 (дуже шир.д, У-16,5Гц, 1Н:1Н від СН»е у « 58); 1,27 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9У-7Гц, ЗН:СН»з в 1Г; 1,57 (мт, 1ІНідругий НвідСНо у щ- с ЗГ); 1,66 і 1,72 (2мт, 1Н кожний:СН» у 28); 2,00 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,36 (мт, 4Н:МСН». морфоліну); 2,47 ц (дд шир., 9-16,5 і 5Гц, 1Н:інший Н від СН»о в 5В); 2,85 (с, 2Н:СНОМ); 2,94 (с, БН:ААЖ(СН»)»); 2,99 (дд, 9-14 і и? 6,5ГЦц, 1Н.Н від СН» у 4В); 3,17 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 4В); 3,17 (с, ЗН:МСН»); 3,27 (мт, 1ІН1Н від СН» у 35); 3,34 (д шир., У-18Гц, 1Н'1Н від СН» у 5Е); 3,47 (мт, 1Н1 інший Н від СН» у 35); 3,70 (мт, 4Н:СНЬО морфоліну); 4,57 (дд, 9-8 І 5ГЦ, 1ТН:СН в ЗА); 4,78 (мт, ІН:СН у 2А); 4,82 (д шир., У-18Гц, 1Н:інший Н від СНо у 5Е); 4,89 -І (дд, 9-10 ї 1Гц, ТН:СН у ТА); 5,11 (д, У-5Гц, 1ТН:СН у 5А); 5,27 (дд, 9-9 і 6,5Гц, 1ІН:СН у 4А); 5,50-5,55 (мт, 1НІСН у 5Г); 5,52 (д, У-8ГцЦ, 1ТН:СН у бА); 5,87 (кв. роздвоєний, 9-7 і 1Гц, 1Н:СН в 18); 6,58 (д, 9У-8Гц,

Мамі 2Н:ароматичні Н в 4Е); 6,65 (д, 9У-9,5Гц, ІН:СОМН в 2); 6,92 (д, 9У-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 45); 7,20-7,45 (мт:7Н 1 відповідає ароматичним Н в бА 1 Н, і 1 Нв); 7,76 (дд, 9У-4 і 1Гц, 1Н:Т Не); 8,47 (д, У-10ГЦ, ІТН:СОМН в 1); 8,51 шу 20 (д, У-8Гц, /Н:СОМН в 6); 11,69 (с, 1Н:ОН). 5б-олорметил-55,5Г -дегіропристинаміцин Ір може бути отриманий у такий спосіб: г» У трьохгорлу колбу з 100см3 тетрагідрофурану завантажують 5,9г (БГЕ,5Г8)-5Г-гідрокси-5Г-дезокси-5 3-метиленпристинаміцину Іє (суміш двох ізомерів 50/50) і потім см тіонілхлориду. Суміш перемішують протягом ночі при 202 і потім фільтрують. Фільтрат досуха випарюють при 452 і зниженому тиску й отримана тверда речовина поглинає 100см? насиченого водного розчину бікарбонату (Ф) натрію. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють, г одержуючи 1,45г сирого продукту, які очищають двома послідовними хроматографуваннями на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 98/2 за об'ємом) з утворенням 1,24г сирої суміші, яка містить 5Омол.Зо во 55-хлорметил-55,5І -дегіропристинаміцину Ір у вигляді жовтої твердої речовини. (5ГК) і (5Г5)-5Г-гідрокси-5Г-дезокси-55-метиленпристинаміцину Ід можуть бути отримані в такий спосіб:

У трьохгорлу колбу з 100см метанолу і Хосм? дихлорметану завантажують 10г 55-метиленпристинаміцину Іє і 2,8г безводного хлориду церію. До охолодженої до 09 суміші додають малими порціями 0,47г боргідриду натрію. Реакційну суміш після цього протягом З години перемішують і потім розбавляють 100см води. Доводять бо значення рН водної фази до 5 додаванням оцтової кислоти і суміш, яка утворилася, концентрують при зниженому тиску. Значення рН водної фази, яка залишилася, доводять до 7 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію і двічі екстрагують 5ХОсм? дихлорметану. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють при 4592С і зниженому тиску (2,7кПа), одержуючи 7,бг твердої речовини, 2г якої очищають трьома послідовними циклами препаративної рідинної хроматографії високого дозволу (РХВР) на 450г силікагелю Се 1Омкм (елюент: вода/ацетонітрил 70/30 за об'ємом, який містить 0,195 трифтороцтової кислоти) Збирають фракції, які містять цільовий ізомер 5Г5, видаляють ацетонітрил при 402С і зниженому тиску (2,7кПа) і доводять значення рН водної фази до 7 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Осад, який з'явився, відфільтровують і перемішують з 20см З диетилового ефіру. Тверду речовину, яка утворилася, відфільтровують і сушать при 40 С і зниженому тиску 70 (90Па), одержуючи 0,19г (5Г75)-5Г-гідрокси-5Г-дезокси-55-метиленпристинаміцину Ір у вигляді твердого продукту з т.пл. 1669. Повторюючи ті ж операції з фракціями, які містять ізомер (5ГК), одержують 0,18г (5ГК)-5Г-гідрокси-5Г-дезокси-5 5-метиленпристинаміцину Ід у вигляді твердого продукту із т.пл. 24626. (5Г5)-5Г-гідрокси-5Г-дезокси-5 5-метиленпристинаміцин Ід /5 "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 0,47 (дт, 9-15 і 5,5Гц, ІНН від СНе в 58); 0,92 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СНаз в 2Г); 1,10 (мт, ТН/Н від СНьо в ЗВ); 1,25-1,40 (мт, ІНН від СН»е в ЗГ); 1,35 (д, У-7Гц, ЗН:СНуз в 1Г); 1,55-1,80 (мт:Зн відповідає іншому Н від СН» в ЗГ і СН» в 2В); 1,99 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,13 (д шир, У-15Гц, 1Н:інший

Н від СН» у 5Вр); 2,90 (дд, 9-13 і 5Гц, 1ІН.1Н від СН» у 4В); 2,98 (с, 6Н:А,М (СН) 2); 3,15-3,35 (мт, 2Н: інший Н від СН» в 4В і 1Н від СН» у 35); 3,20 (с, ЗН:ТСН»); 3,38 (д, У-14,5Гц, 1Н.1Н від СН»е у 5Е); 3,52 (мт, 1Н: інший Н від СНь у 35); 3,90 (мт, 1ІН:СН в 5Г); 4,53 (т, 9У-7,5ГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,81 (мт, ІН:СН у 2А); 4,88 Ц,0-14,5Гц, 1Н: інший Н від СН»е у 5Е); 4, 91 (д шир, У-10Гц, 1ТН:СН у 1А); 5,03 (д шир, У-5,5Гц, 1Н:СН у 5А); 4,95 і 5,00 (2с шир., 1Н кожний: -СНо); 5,17 (дд, 9-11 їі 5Гц, 1Н:СН у 4А); 5,70 (д, У-9ГцЦ, 1ІН:ОН у 5Г); 5,77 (д, 3-8,5Гц, 1ТН:СН у бА); 5,92 (кв шир., У-7Гц, 1ТН:СН у 18); 6,54 (д, 9-9,5Гц, ІН:СОМН у 2); 6,60 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,92 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н 45); 7,20-7,35 (мт:5Н відповідає ароматичним Н в бА); сч дрв 7,38 (АВ межа, 2Н:Т Ну Її т Нв); 7,78 (мт, ТН:Т Не); 8,44 (д, У-10Гу, ТІН:СОМН У 1); 9,10 (д, У-8,5ГЦ:СОМН у 6); 11,66 (с, ІН:ОН). і) (БГК)-5Г-гідрокси-5Г-дезокси-5 5-метиленпристинаміцин Ід:

ІН ЯМР (400МГц, СОСІ»): 0,17 (т роздвоєний., 4-12 і 5,5Гц, 1ТН.1Н від СН» у 58); 0,91 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СНз у 2Г)У; 1,18 (мт, ІНН від СН» у ЗВ); 1,28 (мт, ІНН від СН»е у З35Г); 1,34 (д, У-7Гц, ЗН:СНьз у 1Г); 1,57 (мт, ІН: се інший Н від СН» у ЗГ); 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СН» у 2В); 1,99 (мт, 1Н:інший Н від СН»о у ЗВ); 2,39 (дд, 9-12 - і б6Гц, 1Н:'інший Н від СН» у 5); 2,90-3,00 (мт, 1Н.1Н від СН» у 4В); 2,96 (с, НО АгМ(СН»)»); 3,06 (д, У-14Гц, ІНН від СН» у 5Е); 3,17 (з, ЗН:МСН»); 3,20 (дд, 9У-13,5 в 10ГцЦ, 1Н: інший Н від СН» у 48); 3,28 і 3,49 (2мт, 1Н кожний М

СНьо у 35); 4,55 (дд, 9-8 і 7Гц, 1ТН:СН У ЗА); 4,70 (мт, ІН:СН у 5Г); 4,79 (мт, ІН:СН у 2А); 4,87 (д. шир., со

У-1ОГц, 1Н:СН у ТА); 5,00-5,15 (мт, ЗН:СН у 5А - інший Н від СН» у 5Е і 1Н від СН»); 5,17 (с.шир., 1Н:інший Н від СН»); 5,21 (дд, У-10 ії 6,5ГЦц, 1ТН:СН у 4А); 5,65 (д, У-8Гц, 1ТН:СН у бА); 5,90 (мт, ІН:СН у 18); 6,56 (д, -

У-10Гу, ІН:СОМН у 2); 6,59 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,91 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,45 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА 1 Н, і 1 Н5в); 7,76 (д. шир., У-4Гц, 1Н:1Н:Т Не); 8,41 (д, У-10Гц, ТН:СОМН у 1); 8,61 (д, У-8,5ГцЦ:СОМН у 6); 11,66 (с, /Н:ОН). «

Приклад 2

У трьохгорлу колбу з ЗБОсм3 дихлорметану завантажують 21,2г но) с 55-(1-морфоліно)метил-5Г-дезокси-5Г-гідроксипристинаміцину ІА (суміш ізомерів 55 і 5Г). До охолодженої до 02 :з» суміші додають 14,3см? трифториду диетиламіносірки. Після цього реакційну суміш перемішують протягом 18 годин при 202С і вливають у 400см? води. Значення рН водної фази доводять до 7 додаванням насиченого

Водного розчину бікарбонату натрію. Органічну фазу відокремлюють, промивають 20см3 води, сушать над - І сульфатом натрію, фільтрують, досуха випарюють і поглинають 200см? етилацетату. Нерозчинний матеріал, с який з'явився, відфільтровують, а фільтрат досуха випарюють при 45 оС і при зниженому тиску (2,7кПа), з утворенням 10,бг сирого продукту, який очищають хроматографією на 250г силікагелю (елюент 1 дихлорметан/метанол 97,5/2,5 за об'ємом), одержуючи 4,5г твердої речовини. Останню очищають двома -л 20 порціями (1,5г і Зг) двома послідовними циклами препаративної РХВР на 450г силікагелю С 8 1Омкм (елюент:вода/ацетонітрил 70/30 за об'ємом, який містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Збирають фракції, до) відповідно, з 4 по 8 і з З по 5. Видаляють ацетонітрил при 402С і зниженому тиску (2,7кПа) і доводять значення рН водної фази, яка залишилася, до 7 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Осад, який з'явився, відфільтровують, промивають 20см з води і 20см3 диізопропілового ефіру і сушать при 409С і го зниженому тиску (90Па), одержуючи 0,35г (1,790).

ГФ! 55-(1-норфоліно)метил-5Г -дезокси-5Г-гідроксипристинаміцину Ір.

ІН ЯМР (400Мгц, СОСІз): 0,92 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г);1,08 (д дуже шир., У-16,5Гц, 1ТН1Н від СНо у 58); о 1,27 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН:СН»з у 1Г); 1,57 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ); 1,66 і 1,72 (2мт, 1Н кожний:СнН» у 28); 2,00 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,36 (мт, 4Н:МСН» морфоліну); 2,47 (дд бо шир., уУ-16,5 і 5Гц, 1Н:інший Н від СН» у В); ,85 (с, 2Н:СН»); 2,94 (с, 6Н сАММ(СНаз)»); 2,99 (дд, 9-14 і 6,5Гц, 1Н'ІН від СН» у 48); 3,17 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 4В); 3,17 (с, ЗН:МСН»); 3,27 (мт, ІНН від СН» у 35); 3,34 (д шир., У-18Гц, ТН:1Н від СНЬС у 5Е); 3,47 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 35); 3,70 (мт, 4Н:СНЬО морфоліну); 4,57 (дд, 98 і 5ГЦ, ІН:СН у ЗА); 4,78 (мт, 1ТН:СН у 2А); 4,82 (д шир., 9У-18Гц, 1Н: інший Н від СН» у 5Е); 4,89 (дд, 9-10 і в 1Гу, ІН:СН У 1А);5,11 (д, У-5Гц, 1ТН:СН у 5А); 5,27 (дд, 9-9 і 6,5Гц, 1ТН:СН у 4А); 5,50-5,55 (мт, 1ІН:СН у 5Г); 5,52 (д, 93-8ГцЦ, 1ТН:СН у бА); 5,87 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, ТН:СН у 18); 6,58 (д, У-8Гц, 2Н:ароматичні Н в

4Е); 6,65 (д, 9У-9,5Гц, 1Н:СОМН у 2); 6,92 (д, 9У-8Гуц, 2Н:ароматичні Н в 45); 7,20-7,45 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН і т Нв); 7,76 (дд,)-4 і 1Гц, ТІНИ СН), 8,47 (д, 9У-10Гц, ІН:СОМН в 1); 8,51 (д, 9У-8Гц, 1Н:СОМН в 6); 11,69 (с, /ІН:ОН). 55-(1-цорфоліно)метил-5Г-дезокси-5Г-гідроксипристинаміцин Ід (суміш ізомерів 55 і 5Г) може бути отримана наступним чином:

В колбу поміщають 11г 55-(1-морфоліно)метилпристинаміцину Ід ( суміш ізомерів 555 і 558 90/10) в 120см3 1,2-диметоксиметану і потім додають 0,42г боргідриду натрію. Після перемішування протягом ночі при 20 С додають босм3 ізопропілового спирту і додатково 0,42г боргідриду натрію, після чого перемішують ще протягом 70 Бод. Реакційну суміш досуха випарюють при зниженому тиску, розводять 40см З дихлоретану і 400см? дистильованої води, до якої додано 1н соляну кислоту до досягнення значення рН-З. Водну фазу відділяють і тричі промивають ЗОсм? дихлорметану. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють при зниженому тиску з утворенням 10,84г твердої речовини, яку очищають флеш-хроматографією (елюент:градієнт СНЬСІ»:Меон від 98/2 до 96/4 за об'ємом ), отримуючи 1,6бг продукту, то який перемішують з 50см З диетилового ефіру. Після фільтрації і сушіння при 50 С і зниженому тиску (90Па) одержують 1,14г 55-(1-морфоліно)метил-5Г-дезокси-5Г-гідроксипристинаміцину Ід (суміш ізомерів 55 90/10 Її 5Г 50/50 ) у вигляді білої твердої речовини із т.пл. біля 1802С (слабкорозчинного). "Н ЯМР (400МГЦц, СОС, а м.д.); 0,68 (дд, 9-15 і 5Гц, ІНН від СН» в 55) 0,89 (т, 9У-7,5Гц, ЗН:СНаз в 29); 1,02 (мт, ІНН від СН» в За); 1,15-1,35 (мт.1Н:1Н від СНо в 39); 1,33 (д, 9-7Гц, ЗН:ІСНо в Тд); 1,45-1,80 (мт4Н відповідає СН в 54 інший Н від СН» в Зп і СН» в 25); 1,97(мт:1Н:інший Н від СНо в За); 2,13 (д шир., У-15Гц, 1Н: інший Н від СН» в 55); 2,27 (дд, У-12Гц і 6Гц, ІНН від СНОМ); 2,30-2,50 (мт, 4Н:інший Н від МСН» - 1Н від 2 МОН» морфоліну і 1Н від СН»е в 5е); 2,45-2,60 (мт, 2Н: інший Н від 2 МСН» морфоліну); З3,10-3,30 (мт, 2Н1Н від СН» і За ті інший Н від СН» в 45); 3,21 (с, ЗН:МСН»); 3,40-3,60 (мт,2Н: інший 1Н від СНо в Заїі сн вбд); 376 Д с" (мт, 4Н:2ОСН» морфоліну); 4, 46 ( д шир., У-13Гц, 1Н:'інший Н від СНьо в Бе);50 (т, У-8Гц, 1ТН:СН в ЗА); 4,81 (мт, ІН:СН в 2А); 4,90 (дд, 9-10 і 1Гц, 1ТН:СН в 1А); 4,81 (мт,1Н:СН в тА); 5,04 (д, У-9ГуЦ, 1Н:СН в бА); 5,98 о (дкв., 9У-И і 1ГЦиНІСН ов 16);6,56 (д, 9У-10ГцЦ, 1НІСОМН ов 2); 6,59(д, 9У-8,5Гц, 2Н: ароматичні Н в 484); 7,15-7,35 (мт: ароматичні 5Н в 6); 7,40 (АВ межа, 2Н:Т Н, і 1 Нв); 7,86 (дд, 9-4 і 2Гц, їн: Не);848 (ПО-1ОГц, 1Н:СОМН в 1); 9,15 (д, У-9Гц, 1ТН:СОМН в 6); 11,66 (с 1Н:ОН). Ге 55-(1-норфоліно)метил-5пристинаміцин Ід. (суміш ізомерів 56К і 565 90/10) може бути отриманий у такий - спосіб: поміщають у колбу в атмосфері азоту 4г 55-метиленпристинаміцину Ід, розчиненого в суміші 10см дихлорметану і 5О0см? метанолу, і додають 1,8см? морфоліну. Суміш перемішують протягом 4 днів, досуха юю випарюють при зниженому тиску і 302 і потім перемішують з 40см диетилового ефіру. Видаляють супернатанті «З твердий продукт, який залишився, перемішують з 40см З диетилового ефіру, фільтрують і сушать при зниженому м тиску (2,7кКПа), одержуючи 3,54г 55-(1-морфоліно)метил-5-пристинаміцин Ід (суміш ізомерів 55К і 555 90/10) у вгляді білуватої твердої речовини, яка містить один моль морфоліну на один моль продукту. Цей твердий продукт використовують як такий. "ІН ЯМЕ (400Мгц, СОСІ», а м.д.). 0,68 (дд, 9-5 і 5,5Гц, ІНН від СНое у 55); 0,91 (т, У-7,5Гц, ЗН:СНаз у 24); « 1,12 (мт, ІНН від СН» у ЗБ); 1,15-1,35 (мт, ІНН від СН» у За); 1,32 (д, У-7Гц, ЗН:СНь у 14); 1,45-1,70 (мт, З с 2Н:інший Н від СН» у З9 і 1Н від СН» у 25); 1,75 (мт, 1Н:'інший Н від СН» у 25); 2,01 (мт, 1Н:інший Н від СНьо у 35); 2,20-2,45 (мт, БН:СН у 54 - інший Н від СН». у 56 - 1Н від МСН» і 1Н від 2 МСН» морфоліну); 2,40-2,60 (мт, :з» ЗНАН від Сн» у Бе й інший Н від 2 МСН» морфоліну); 2,79 (дд, 9У-12,5 і 4Гц, 1ІН:інший Н від МСН»); 2,80-2,95 (мт, ІНН від СН». у 46); 2,92 (с, 6Н:АМ(СНЗ)2);3,15-3,25 (мт, ІНН від СН» у За); 3,25 (з, ЗН:МСН»); 3,32 (т,

У-12Гц, 1Н:інший Н від СН» у 45); 3,53 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 34); 3,72 (мт:4Н відповідає 2СНо морфоліну); -1 4,54 (т, У-8ГЦ, 1ТН:СН у За); 4,82 (мт, ІН:СН у 2А); 4,87 (дд, У-10 ї 1ГЦц, ІН:СН у 1А); 4,95 (дд шир., 9-13 і бГЦ, 1Н:інший Н від СН» у бе); 5,25 (дд, 9-12 і 4ГЦ, ІН:СН у 4А); 5,29 (д шир., 9У-5,5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,85 і (д, 9-9,5ГЦ, 1Н:СН у бА); 5,89 (мт, 1ІН:СН у 15); 649 (д, 9-10ГЦ, 1Н:СОМН у 2); 6,61 (д, уУ-8Гц, 2Н: с ароматичні Н в 4е); 7,04 (д, 9У-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 44); 7,10-7,35 (мт: ароматичні 5Н в 6); 7,44 (АВ межа, 2НІ1 Н, і 1 Нв); 7,83 (дд, 9У-4 і 1,5Гц, 1Н 1 Ну»); 8,40 (д, У-10ГЦ, ТН:СОМН у 1); 8,75 (д, У-9,5Гц, 1Н:СОМН у 6). - Приклад З

Із Фракції, відповідно, з 10 по 14 і з 7 по 13 хроматографії прикладу 2 обробляють за тих самих умов, які й у прикладі 2, одержуючи 0,37м (1,895) (55К, 5Г5)-5Г-дезокси-5Г-фтор-55-(1-морфоліно)метилпристинаміцину Ід у вигляді білої твердої речовини з т.пл.162-16496,

Т"Н ЯМР (400Мгц, СОСІ»в): 0,29 (мт, ІНН від СН» у 58); 0,90 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,10 (мт, ІНН від СНо у 38); ,26 (мт, 1Н1Н від СН» у ЗГ); 1,33 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» 1Г); 1,55 (мт, 1Н: інший Н від СН» У 2В); 1,98 (мт, 1Н:

ІФ) інший Н від СН» у ЗВ); 2,05 (т, У-13,5Гц, ІНН від СН» у 5Е); 2,22 (т шир., 9-11,5Гц, ІНН від СН»); 2,30-2,45 іме) (мт, ЗН:інший Н від СН» у 58 і 2Н від 2СН»о морфоліну); 2,55-2,65 (мт, ЗН: інший Н від СН» і два інші Н від 2СНЬМ морфоліну); 2,90-3,00 (мт, 1Н1Н від СН» у 4В); 2,95 (з, 6Н: Аг (СНз)»); 3,15-3,30 (мт, 2Н.1Н від СН» у З5 і інший Н 60 від СН» у 4В); 3,18 (с, ЗН:МСН»); 3,49 (мт, 1Н:інший Н від СН»е у 35); 3,77 (мт, 4Н:2 СНьо морфоліну); 4,53 (т,

У-7,5ГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,65-4,90 (мт, 2Н:СН у 5Г їі інший Н від СН» у 5Е); 4,79 (мт, ІН:СН у 2А); 4,88 (д шир.,

У-10Гц, 1Н:СН у ТА); 5,09 (мт, ІН:СН у 5А); 5,27 (дд, 9У-10 і б6Гц, 1ІН:СН у 4а); 5,65 (д, У-8Гц, 1ІН:СН у бА); 5,89 (кв.шир., 1Н:СН у 18); 6,55 (д, 9У-10Гу, ІТН:СОМН у 2); 6,64 (д, У-8Гц, 2Н'ароматичні Н в 4Е); 6,97 (д,

У8ГЦ, 2Н'ароматичні Н в 45); 7,15-7,45 (мт:5Н відповідає ароматичним Н в бА); 7,36 (АВ межа, 2Н:1 Н, і 1 Н5); бо 7,84 (дд, 9-4 і 2Гц, 1Н:Нв); 30 8,42 (д, У-10Гц, ІН:СОМН у 1); 8,70 (д, У-8Гц, ТІН:СОМН у 6); 11,66 (з, 1Н:ВІН).

Приклад 4

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см? ацетонітрилу, 5г неочищеної суміші, яка містить БОмол.бь 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину є і 1,2см? н-пропіламіну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин і потім концентрують при зниженому тиску з утворенням 5,2г твердої речовини, яку очищають хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 98/2 за об'ємом). Одержують 1,35г твердої речовини, які очищають у два прийоми (0,5 і 0,75г) двома послідовними циклами препаративної РХВР на 450г силікагелю Са 1О0мкм (елюент:вода/ацетонітрил 60/40 за об'ємом, який містить 0,196 трифтороцтової кислоти). Для кожного завантаження збирають фракції, які містять цільовий продукт, і видаляють ацетонітрил при 402С і зниженому тиску (2,7кПа). Доводять значення рН водної фази, яка 70 залишилася, до 7-8 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію і потім екстрагують 400см З дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють при зниженому тиску. Кожну з двох отриманих твердих речовин кристалізують з 100см? циклогексану, одержуючи, відповідно, 0,3 і 0,28 г твердого продукту. Обидва продукти об'єднують, розчиняють у 1Омол дихлорметану і Зсм? етанолу, досуха випарюють і потім перемішують з 20см диізопропілового ефіру. Залишок відфільтровують і сушать при 40: і зниженому тиску (90Па), одержуючи О,З5г 55-дипропіламінометил-55,5Г-дегідропристинаміцину Ір у вигляді білих кристалів з т.пл.200-20226. "ІН ЯМР (400Мгц, СОСІв5): 0,85-0,95 (мт, 9Н:СНУз у 2Г ї 2 СН» дипропіламіну); 1,10 (д дуже шир., У-16Гц, 1НИН від СН» у 58);1,25 (мт, 2Н:1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,32 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,45 (мт, 4Н2

СН» центральні дипропіламіну); 1,50-1,65 (мт:1Н відповідає іншому Н від СНьо у ЗГ); 1,66 і 1,74 (2мт, 1Н кожний:СН» у 2В); 1,99 (мт, 1Н:інший Н від СН» У ЗВ); 2,30 (мт, 4Н:2МСН» дипропіламіну); 2,47 (дд шир., 9-16 і "ЗГЦ, 1Н: інший Н від СН» у 58); 2,80-3,05 (мт, ЗНИН від СН» у 4(З ії СНЬМ); 2,94 (с, 6Н: Аг (СН3)»); 3,15-3,30 (мт, 2НН від СН» у З5 і інший Н від СН» у 4В); 3,17 (с, ЗН:МСН»); 3,33 (д шир., У-18Гц, 1Н МН від СН»о у 5Е); 3,4бмт, 1Н: інший Н від СН»е у З5); 4,57 (дд, 9-8 і бГц, 1ТН:СН у ЗА); 4,78 (мт, 1Н:СН у 2А); 4,84 (д шир., У-18Гц, 1Н: сч інший Н від СН»о у БЕ); 4,89 (д шир., У-10Гц, 1ТН:СН у ТА); 5,13 (д шир., У-5Гц, 1ТН:СН у 5А); 5,24 (дд, 9-10 і 8Гц, 1Н:СН у 4А); 5,47 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,56 (д, У-8Гц, 1ІН:СН у бА); 5,88 (кв.шир., У-7Гц, 1ТН:СН у 18); 6,57 і) (д, У9У-10Гц, ІН:СОМН у 2); 6,60 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,92 (д, 9У-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 45); 1,20-1,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в баа 1Н, і Нв); 7,7 0 (д шир., У-4Гц, ІН: Не); 8,3 9 (д, У-10Гц, 1ТН:СОМН у 1); 8,42 (д, У-8Гц, ІН:СОМН у 6); 11,66 (с, 1Н:ОН). Га

Приклад 5

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 7Осм З ацетонітрилу, 5г неочищеної суміші, які - містить 5бмол.96 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину є і 0,7см? піперидину. Реакційну суміш кип'ятять ІФ) зі зворотним холодильником протягом 45хв. і потім концентрують при зниженому тиску з утворенням 5,7г твердої с речовини, яку очищають хроматографією на силікагелі (елюент:градієнт дихлорметан/метанол від 99/1 до 95/5 за об'ємом) фракції, які містять цільовий продукт об'єднують і потім досуха випарюють. Отриману тверду - речовину перемішують з 100см? циклогексану, фільтрують і сушать при зниженому тиску з утворенням 0,58г твердої речовини, яку кристалізують з ХОсм циклогексану і потім з 40см3 того ж самого розчинника. Отриманий у такий спосіб твердий продукт відфільтровуюють і сушать при 402С і зниженому тиску (90Па), одержуючи « 0,37г 55-піперидинометил-55,5І -дегідропристинаміцину Ір у вигляді хлопкоподібної твердої речовини з З 70 тпл.200-2022С. с "ІН ЯМЕе (400Мгц, СОСІв): 0,92 (т, 9У-7,5Гц, ЗН:СНа у 2Г)21,08 (д дуже шир., У-16,5Гц, 1ІН:1Н від СНо у 5В); :з» 1,15-1,35 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,31 (д, 9У-7Гц, ЗН:СН»ь у 1Г); 1,35-1,75 (мт, 8Н відповідає іншому Н від СН» у ЗГ-СН2СН2СНА піперидину і 1Н від СН» у 28); 1,75 (мт, 1Н:інший Н від СН» в 28);2,00 (мт, 1нН:інший Н відСнН» в 2В); 2,29 (мт, 4Н:МСН» піперидину); 2,48 (дд шир., У-16,5 і 5Гц, 1Н: інший Н от СНо в 58); -І 2,81 (с, 2Н:СНЬМ); 2,94 (с, 6Н: АгМ (СНз)»); 2,98 (дд, 9-14 і 6,5Гц, ТІНИН від СН»е» в 4В); 3,10-3,30 (мт, 2Н:інший

Н від СН» в 4В ії 1Н від СН» в Зб); 3,18 (с, ЗН:МСН»); 3,36 (д шир., У-18Гц, ІНН від СНо в 55); 3,46 (мт, і 1нН:інший Н від СНе в З5); 4,59 (дд, 9-8 і 5,5ГЦ, ТН:СН в ЗА); 4,78 (мт, 1ІН:СН в 2А); 4,83 (д шир., У-18Гц, «сл 1Н: інший Н від СНо в БЕ); 4,88 (д шир., У-10Гц, 1Н:СН в тА); 5,12 (д, У-5Гц, 1ТН:СН в 5А); 5,23 (дд, 9-9 і 8,9Гц, 1ІН:СН в 4А); 547 (мт, 1ІН:СН в 5Г); 5,53 (д, У-8Гц, 1Н:СН в бА); 5,89 (кв.шир., У-7Гц, 1ТН:СН в 18); - 6,58 (д, 9-9,5Гц, ІН:СОМН в 2); 6,60 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,93 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); з 7,20-7,40 (мт: 7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і ТНь); 7,72 (д шир., 9У-4Гц, 1Н:"Нь); 8,35-8,45 (мт, 2Н:ІСОМН в 1 ї СОМН в 6);11,68 (с, 1Н:ОН).

Приклад 6

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 50см З ацетонітрилу, 5г неочищеної суміші, яка о містить 25мол.бо 55-хлорметил-55,5І -дегідропристинаміцину Ієб, отриманої в ідентичних умовах, описаних у прикладі 1, і О4см пірролідину. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником 45Бхв. і потім о концентрують при 4590 і зниженому тиску (2,7кПа) Отриману тверду речовину перемішують з 100см циклогексану і 100см? диетилового ефіру. Осад, що з'явився, відфільтровують, промивають 25см З 60 диетилового ефіру і потім хроматографуюють за допомогою препаративної РХВР на 450г силікагелю 10мкм (елюент: вода/ацетонітрил 65/35 за обсягом, який містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Фракції, які містять цільовий продукт пб'еєднують, видаляють ацетонітрил при 402 і зниженому тиску (2,7кПа). рН водного розчину, який залишився, доводять до 7-8 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію й екстрагують 65 100см3 дихлорметану. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють з утворенням твердої речовини, яку перемішують з 20см у диізопропілового ефіру, фільтрують і сушать при 452 і зниженому тиску (90Па), одержуючи 0,49г 55-(1-пірролідинилметил)-55,5-дегідропристинаміцину Іє у вигляді білих кристалів з т.пл.164-166260.

ІН ЯМР (400Мгу, СВСІ5): 0,92 (т, 9У-7,5Гц, ЗН:СН» в 2Г);1,11 (д дуже шир., У-17Гц, 1НН від СН» в 58); 1,24 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,31 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,54 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗГ); 1,60-1,85 (мт:бН відповідає СН» в 28 і СН» пірролідину); 1,99 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,42 (мт, 4Н:МСН» пірролідину); 2,48 (дд. шир., 9-17 і 5,5Гц, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,90-3,05 (мт, ІНН від СН» у 4В); 2, 93 (с, 6Н АКСН»)»); 2,98 (с, 2Н: СН»); 3,15-3,30 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 48В і 1Н від СН» у 35); 3,16 (с, ЗН:НСН»); 3,38 (д шир., У-18Гц, 1Н:1Н від СН» у 5Е); 3,45 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 35); 4,58 (дд, У-8,5 і 5,5Гц, ІН:СН у 70 ЗАУд4,Т7 (мт, 1ІН:СН у 2А); 4,80-4,95 (мт, 2Н:інший Н від СНо У 5Е ії СН у ТА); 5,50 (мт, 9У-1ГЦц, 1ІН:СН у 1Г); 6,57 (д, 9У-9,5Гц, ІН:СОМН у 2); 6,59 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,91 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і Нв); 7,71 (д шир., У-4Гц, 1Н:"Не); 8,39 (д, 9-10Гц, 1ТН:СОМН у 1); 8,43 (д, У-8Гц, 1ТН:СОМН у 6); 11,66 (із шир., 1Н;ОН).

Приклад 7 Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см3 ацетонітрилу, 10м неочищеної т5 суміші, яка містить 5ХОмол.Зо 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину є, і 3,7смУ 2,6-диметилморфоліну (суміш цис- і транс-ізомерів). Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години і потім концентрують при 4592С і зниженому тиску (2,7кКПа) з утворенням 13,4г твердої речовини, яку забирають 100см? насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Отриману суміш двічі екстрагують 100см? го Ддихлорметану. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють з утворенням 12,1г жовтої твердої речовини, яку очищають двома послідовними хроматографуваннями на силікагелі (елюент дихлорметан/метанол 98/2 за об'ємом), перемішують з ЗОсм? диізопропілового ефіру, фільтрують і сушать при 40:26 і зниженому тиску (90Па), одержуючи О,5г 55-(2,6-диметилморфолінометил)-55,5Г-дегідропристинаміцину Ір (суміш ізомерів) у вигляді твердої речовини Га

Кремового кольору з т.пл. близько 16520. о "ІН ЯМР (400Мгц, СОСІв). Спостерігають суміш двох диастерисізомерів цис- і транс- у морфолину: 0,92 (т,

У-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,02 (д дуже шир., У-17Гц, 1ТНН від СН» у 58);1,15 і 1,20 (2д, У-7Гц, ЗН кожний:СН» 2,6 диметилморфоліну); 1,20-1,45 (мт, 2Н:1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, У-7Гц, ЗН:СНьз у 1Г); 1,55 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗГ); 1,60-1,75 (мт:ЗН відповідає 1Н від СН» у 28 і 2Н від МСНьо 2,6-диметилморфоліну); с 1,74 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 2В); 2,00 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,45 (дд шир., 9-17 і 5,5Гц, 1Н:інший Н «- від СН» у 58); 2,68 (мт, 2Н:2 інші Н від МОН» 2,6-диметилморфоліну); 2,77 і 2,86 (2д, 9-13Гц, 1ІН кожний:СНьМ); 2,90-3,00 (мт, Н.Н від СН» у 4В); 2,95 (з, БН:АТ(СН»З)»); 3,15-3,30 (мт, 2Н:інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН» у іс) 36); 3,17 (с, ЗН«":МНУОН»); 3,32 (д шир., 9У-18Гц, ІНН від СН» у БЕ); 3,47 (мт, 1Н:інший Н від СН»о у 35); 3,60 і со 3,70 (2мт, ІН кожний:СНО морфоліну); 4,58 (дд, У-8,5 і 5,5ГцЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,77 (мт, ІН:СН у 2А); 4,84 (Дд шир., У-18Гц, 1Н:інший Н від СН» у 5Е); 4,88 (дд, 9-10 ії 1ГЦц, ІТН:СН у ТА); 5,10 (д, У-5,5Гц, 1ІН:СН у 5А); - 5,21 (дд, 9-9 і 6,5Гц, 1ТН:СН у 4А); 5,48 (мт, 1ІН:СН у 5Г); 5,52 (д, 9-8Гц, 1ТН:СН у бА); 5,87 (кв роздвоєний.,

У-7 і 1гц, 1НІСН у 18); 6,56 (д, 9У-9,5Гц, ІН:СОМН у 2); 6,58 (д, 9У-8Гц, 2Н'ароматичні Н в 4Е); 6,90 (д,

У8Гц, 2Н:'ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА 1Н, і 1Н5б); 7,72 (дд, У-4 їі 1ГцуЦ, « 1НИНЬ); 8,39 (д, 9У-10Гуц, ТН:СОМН у 1); 8,48 ( д, У-8Гц, 1ІН:СОМН у 6); 11,66 (с, 1Н:ОН). - 50 Приклад 8 с Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см З ацетонітрилу, 10г неочищеної суміші, ; з» яка містить 4Омол.о 5-хлорметил-5 5,9 -дегідропристинаміцину Ів, З,8г гідрохлориду 4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину і 2,75 ЗбБсм3 триетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним Холодильником протягом 1 години і потім концентрують при зниженому тиску (2,7кПа, 4523) з утворенням 14,3г -І твердої речовини каштанового кольору, яку очищають двома послідовними циклами препаративної РХВР на 450г силікагелі Св 1О0мкм (елюент: вода/ацетонітрил 65/35 за об'ємом, який містить 0,195 трифтороцтової о кислоти). Збирають фракції, які містять цільовий продукт і видаляють ацетонітрил при 40 С і зниженому тиску ос (2,7кПа). рН водної фази, яка залишилася, доводять до 7-8 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату ши 20 натрію. Отриманий залишок відфільтровують, промивають 50см? диізопропілового ефіру, після чого сушать при 4026 (90Па), одержуючи О,б6Зг

Ко) 55-І4-(4-фторфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридилметилі!-5 5,5Г -дегідропристинаміцину Іє у вигляді жовтої твердої речовини з т.пл.17296.

ІН ЯМР (600Мгуц, СОСІ»): 0,90 (т, У-7,5Гц, ЗН: СН» у 2Г); 1,13 (д дуже шир., У-16Гц, ІНН від СНо у 58); 52 1,21 (мт, 2Н1Н від СН» в ЗВ в 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,53 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ);

ГФ) 1,65 ї 1,73 (2мт:2Н відповідає СНо у 28); 1,98 (мт, 1Н'іінший Н від СНьо у ЗВ); 2,40-2,65 (мт, БН:МСНоСН» 1,2,3,6-тетрагідропіридину й інший Н від СНо у 58); 2,90-3,05 (мт, ЗН:СН»о і 1Н від СНо у 4В); 2,93 (с, о вН.АгМСН 5)2); 3,06 (мт, 2Н:МСН? 1,2,3,6-тетрагідропіридину); 3,10-3,30 (мт, 2Н:інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН. у 35); 3,15 (с, ЗН:МСН»); 3,40 (д шир., У-18Гц, 1Н.1Н від СН» у 5Е); 3,45 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 35); 4,56 (дд, 60 У-8 і бГЦ, ІН:СН у 3); 4,76 (мт, ІН:СН у 2А; 4,83 (д, У-18Гц, 1Н:'інший Н від СН» у 5Е); 4,86 (д шир., У-10Гц, 1ТН:СН у ТА); 5,12 (д, 9У-5,5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,22 (дд, 9-9 і 7/Гц, ІН:СН у 4А); 5,54 (д, У-8Гц, ІН:СН у бАа); 5,56 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,87 (кв шир., У-7Гц, 1Н:СН у 18); 6,00 (мт, 1ІН:СН-1,2,3,6-тетрагідропіридину); 6,56 (д, 9-9,5Гц, ІН:СОМН у 2); 6,59 (д, У-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 4Е); 6,92 (д, 9-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 6,97 (т, 9-8,5ГЦ, 2Н: ароматичні Н в орто-положенні від РЕ); 7,20-7,30 (мт:5Н відповідає ароматичним Н в бА); бо 7,30-7,40 (мт, 4Н:ароматичні Н в мета-положенні від Е ТТН, і Нв); 7,71 д, 9У-4Гц, 1Н:"Не); 8,48 (д, У-10Гу,

1ТН:СОМН у 1); 8,45 (д, У-8Гц, Н:СОМН у 6); 11,65 (с, 1Н:ОН).

Приклад 9

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 50см З ацетонітрилу, 5г неочищеної суміші, яка

Містить 50 мол. бо 55-хлорметил-55,5І -дегідропристинаміцину є, і О,бг тіоморфоліну. Реакційну суміш нагрівають протягом 2 годин, потім концентрують при 452С і зниженому тиску (2,7кКПа). Твердий залишок забирає 100см3 води. Нерозчинний матеріал відфільтровують і промивають 20см? води з утворенням 5,4г твердої речовини каштанового кольору, яку очищають хроматографією на силікагелі (елюеит у градієнті: дихлорметан/метанол від 99/1 до 98/2 за об'ємом), потім препаративною РХВР на 450г силікагелю Св 1Омкм 70 (елюент:вода/ацетонітрил 65/35 за об'ємом, який містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Збирають фракції, які містять цільовий продукт і видаляють ацетонітрил при 40 С і зниженому тиску (2,7кКПа) рН водної фази, що залишилася, доводять до 7 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Отриманий залишок відфільтровують, промивають 20см? води і сушать при 459б і 90Па) одержуючи /0,31г 5б-тіоморфолінометил-55,5Г -дегідропристинаміцину Ігє у вигляді білої твердої речовини з т.пл.16026. то ІН ЯМР (400МГЦ, СОСІв5): 0,91 (т, 9У-7,5Гц, ЗН: СН» у 2Г); 1,04 (д дуже шир., У-16Гц, 1ІНН від СН» у 58); 1,15-1,35 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,91 д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,55 (мт, 1Н:інший Н від СН» у

ЗГ); 1,60-1,85 (мт:2Н відповідає СН»о у 28); 2,00 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,46 (д дуже шир., 9У-16Гц, 1нН:інший Н від СН» у 58); 2,65 (мт, ВН:МСНЬСН» тіоморфоліну); 2,90 (із шир., 2Н:СН»); 2,95 (с, БН"' АМ(СН»У)»); 2,95-3,05 (мт, 1Н.1Н від СН» у 4В); 3,10-3,25 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН» у 3); 3,19 (3, ЗН:СНУ»); 3,29 (д шир., У-18Гц, 1ТН.1Н від СН» у 58); 3,47 (мт, 1Н:інший Н від СН». у 3); 4,59 (дд, 9-8 і 6,5Гц, 1ІН:СН» ЗА); 4,75-4,85 (мт, ІН:СН у 2А); 4,82 (д шир., 9У-18Гцу, 1Н: іншої від СН» у 5Е); 4,89 (д шир., У-10ГЦц, 1ІН:СН у 15А); 5,11 д шир, 9У-5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,24 (мт, 1ІН:СН у 4А); 5,50 (мт, ІН:СН 5Г); 5,53 (д, 9У-8,5Гц, 1ТН:СН у бА); 5,89 (кв шир., У-7Гуц, 1Н:СН у 18); 6,55-6,65 (мт, ІН:СОМН у 2); 6,59 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,92 сч ря (д, 9-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4 В); 7,20-7,45 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА - ТН, і Нв); 7,74 (мт, 1НІТ Нв); 8,41 (д, У-10Гу, 1Н:СОМН у 1); 8,51 (д, У-8,5Гц, 1Н:СОМН у 6); 11,68 (з, 1Н:ОН). (о)

Приклад 10

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 200см? ацетонітрилу, бг неочищеної суміші, яка містить 5О0мол.бо 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє, і 4,8г 4-ацетил-4-фенілпіперидину. Реакційну с

Зо суміш нагрівають протяг З годин і потім концентрують при 4592 і зниженому тиску (2,7кКПа). Твердий залишок забирають 100см3 води і 100см3 дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, -- фільтрують і досуха випарюють з утворенням 10,6бг твердої речовини каштанового кольору, якуочищаютьдвома М) послідовними хроматографуваннями на силікагелі (елюент:дихлорметан/метанол 97/3 за об'ємом). Отриману в с такий спосіб тверду речовину перемішують із ЗОсм? диетилового ефіру, відфільтровують і сушать при 459С

Зо (90Па), одержуючи 0,46бг 55- (4-ацетил-4-фенілпіперидинометил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє у вигляді - жовтої твердої речовини з т.пл.17190,.

ІН ЯМР (400Мгуц, СОСІ5): 0,93 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СНьз у 2Г);1,06 (д дуже шир., У-16Гц, 1ІНН від М;2 у 58); 1,15-1,35 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,31 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,53 (мт, 1Н:інший Н від СНь.: Чу « дю З); 1,60-1,85 (мт:2Н відповідає СН» у 28); 1,90-2,25-2,45 і 2,62 (З серії мт, 8Н цілком ":МСНоСН» піперидину); 1,91 з (с, ЗНІСОСН») 2,00 (мт, 1Н'інший Н від СНо у ЗВ); 2,40-2,45 (мт, 1Н'інший Н від СНьо у 58); 2,82 (із шир., с 2НІ:ІСНЬМ); 2,85-3,05 (мт, 1Н МН від СН» у 4В); 2,94 (с, 6Н: АгМ (СНз)»); 3,10-3,30 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 48В і :з» 1Н від СН» у 35); 3,16 (с, ЗН:МСН»); 3,31 (д шир., У-18Гц, 1Н:1Н від СН» у 5Е); 3,48 (мт, 1Н 1 інший Н від СН» у

Зб); 4,58 (дд, 9-8 і 5,5ГЦ, 1Н:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН» у 5Е); 4,89 (д шир., У-10Гц, 1ТН:СН у ТА); 5,10 (д шир., 9У-5,5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,23 (дд, 9-9 і 7Гц, 1ТН:СН у 4А); 5,47(мт, ІН:СН у 5Г); 5,56 -І (д, У-8ГЦц, 1ІН:СН у бА); 5,89 (кв шир., У-7Гц, 1ТН:СН у 18); 6,55-6,65 (мт, ІН:СОМН у 2); 6,60 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,91 (д, У-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 48); 7,15-7,40 (мт:12Н відповідає ароматичним Н в бА - о ароматичні Н фенілу Т'Н, і Нв); 7,74 (д шир., У-4Гц, 1Н:"Нв); 8,42 (д, 9-10Гц, ІН:СОМН у 1); 8,49 (д, 9У-8Гц, с 1ТН:СОМН у 6); 11,67 (з, /ІН:ОН).

Приклад 11 - Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см З ацетонітрилу, бг неочищеної суміші, яка до містить 5бмол.бо 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє, і 2,4см? М-метилбутиламіну. Реакційну суміш нагрівають протягом 2 годин і потім концентрують при 452 і зниженому тиску (2,7кКПа). Твердий залишок забирають 100см? води і суміш, яка утворилася, двічі екстрагують 70см З дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють з утворенням 6б,5г сирого о продукту, який очищають двома послідовними хроматографуваннями на силікагелі (елюент:дихлорметан/метанол 97/3 за об'ємом). Отриману в такий спосіб тверду речовину перемішують з ЗОсм? де диетилового ефіру, відфільтровують і сушать при 402С (90Па), одержуючи 0,5Ог

М-метил-М-бутиламінометил-55,5Г-дегідропристинаміцину Ір у вигляді жовтої твердої речовини з т.пл.16890. 60 ТН ЯМР (500МГгц, СОСІ»): 0,85-0,95 (мт, 6Н: СН у 2Г і СНаз бутилу); 1,10 (д дуже шир., У-16Гц, ІНН від СНо у 58); 1,15-1,30 (мт, 2Н1Н від СН». у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН:СНьз у 1Г); 1,34 ії 1,44 (2мт, 2Н кожний: СНоСН» центральні бутилу); 1,54 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ); 1,66 (мт, 1ТН:1Н від СН» у 28); 1,74 (мт/1Н відповідає іншому Н від СН»о у 2В); 1,99 (мт, 1Н: інший Н від СНье у ЗВ); 2,11 (с, ЗН:МСН»); 2,27 (мт, 2Н:МСН» бутилу); 2,47 (дд шир., 9-16 і 5Гц, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,83 (АВ, У-13Гц, 2Н:СН»); 2,93 (с, 6Н: бо АГМ(СН 3)»); 2,98 (дд, 9-14 і 6,5Гц, ІНН від СН» у 4В); 3,15-3,30 (мт, 2Н1Н від СН» у З5 і інший Н від СН» у 4);

3,17 (з, ЗН:МСН»); 3,34 (д шир., У-18Гц, 1Н.1Н від СН» у БЕ); 3,46 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 35); 4,57 (дд, 9-8 і 5,5ГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,75-4,85 (мт, 1ІН:СН у 2А); 4,80 (д шир., У-18Гц, 1Н: інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (дд, 9-10 і 1гц, 1Н:СН у ТА); 5,11 (д шир., 9У-5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,24 (дд, У-9 їі 6,5Гц, 1Н:СН у 4А); 5,48 (мт, ІНН у 85 9Г); 5,96 (д, У-8ГЦ, 1НІСН у бА); 5,87 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, ТН:ІСН у 18); 6,60 (д, 9-8Гц, 2Н: ароматичні Н 4Е); 6,52 (д, У-10Гц, ІТН:СОМН у 2); 6,92 (д, 9У-8Гуц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,35 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в ба 1 Н, і Нв); 7,72 (д шир., У-4Гу, 1Н: Не); 8,39 (д, У-10Гуц, 1Н: СОМН у 1); 8,43 (д, У-8Гуц, ІН:СОМН у 6); 11,68 (с шир., 1Н:ОН).

Приклад 12

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см? ацетонітрилу, бм неочищеної суміші, що містить 4Омол.бо 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину є, і 2см? (5)-пролінолу. Реакційну суміш нагрівають протягом З годин і потім концентрують при 4592 і зниженому тиску (2,7кКПа). Твердий залишок забирають 200см? води і 100см? дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють з утворенням 6,2г сирого продукту, який очищають хроматографією на силікагелі т (елюент:дихлорметан/метанол 95/5 за об'ємом). Отриману тверду речовину перемішують з ЗОсм? диетилового ефіру і ЗОсм? петролейного ефіру, відфільтровують і сушать при 409С (90Па), одержуючи 0,67г 55-(5)-2-гідроксиметилпірролідино|метил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє у вигляді жовтої твердої речовини з т.пл.14796,

ІН яЯМР (400Мгц, СОСІ»): 0,92 (т, 9У-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,01 (д дуже шир., У-17Гц, ІНН від СН5о у 58); 1,15-1,30 (мт, 2Н'1Н від СН» у 3(З і 1Н від СН» У ЗГ); 1,31 (д, 9-7Гц, ЗН: СН»з у 1Г); 1,57 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗГ); 1,60-2,00 (мт:бН відповідає СН» у 2В і СН» пірролідину); 2,02 (мт, 1Н:інший Н від СНо у ЗВ); 2,30 (мт,

ТІНИ від МОН». пірролідину); 2,44 (дд шир., 9-17 і 5Гц, 1Н: інший Н від СНо у 58); 2,62 (мт, 1ІН:МСН пірролідину); 2,77 (д шир., 9-12Гц, 1ТН.1Н від СН»); 2,85-3,05 (мт, 1ІН.1Н від СН» у 4В); 2,94 (з, 6Н: АгМ (СНаз)»); с

З3,05-3,35 (мт, 5Н: інший Н від МОН» пірролідину - інший Н від СН» у 4В інший Н від СН» - 1Н від СН» у 55 1Н о від СН» у Е); 3,19 (с, ЗН:СН»); 3,40 (мт, 1ІН:1Н від СН»); 3,46 (мт, 1Н: інший Н від СН» у З5); 3,64 (дд, 9У-11,5 і

ЗГЦ, 1Н: інший Н від СНо); 4,56 (дд, 9-8 і 5,5ГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,78 (мт, ІН:СН у 2А); 4,88 (дд, 9-10 і 1Гу, 1ТН:СН у ТА); 4,94 (д шир., У-18Гц, 1Н: інший Н від СН» у БЕ); 5,12 (д, 9У-5,5Гц, 1ІН:СН у 5А); 5,24 (дд, 9-9 і б, 5ГЦ, ІН:СН у 4А); 5,51 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,59 (д, У-8Гц, 1ІН:СН у бА); 5,87 (кв роздвоєний., 9У-7 і 1Гц, с 1Н:ІСН у 18; 6,55-6,70 (мт, ІТН:СОМН у 2); 6,59 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,94 (д, 9-8Гц, 2Н: «- ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА 1Н, і 1Н5); 7,74 (дд, 9-4 і 1,5Гц, ІНН Ну); 8,41 (д, У-10ГЦ, ІН:СОМН у 1); 8,49 (д, У-8Гц, ІН:СОМН у 6); 11,68 (із шир., 1Н:ОН). Щео,

Приклад 13 со

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 50см З ацетонітрилу, 2г неочищеної суміші, яка містить 4Омол.о 55-хлорметил-55,5Г -дегідропристинаміцину Іє, і т 0,7бБсм3 2-(М-метил-амінометил)-1,3-диоксолану. Реакційну суміш нагрівають протягом З годин і потім концентрують при 459 і зниженому тиску (2,7кКПа). Твердий залишок забирають 100см? води і 100см? дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють з « 0 утворенням 2г жовтої твердої речовини, яку очищають хроматографією на силікагелі - с (елюент:дихлорметан/метанол 97/3 за об'ємом). Після випарювання фракцій отриманий твердий продукт сушать при 40: (90Па), одержуючи 0,24г 55-(М-метил-М-2-(1,3-диоксолаіл)метил|амінометил-5 5, ;» Г-дегідропристинаміцину є у вигляді жовтої твердої речовини з т.пл.14990.

ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ»: 0,91 (т, 9-7, 5Гц, ЗН:СНьз у 2у);1,01 (д дуже шир., У-16Гц, ІНН від СНьо у 5В); 1,15-1,35 (мт, 2Н:1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,53 (мт, 1Н: інший Н від СН» у -І ЗГ); 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СН» у 28); 1,98 (мт, 1Н: інший Н від СН»е у ЗВ); 2,2 8 (с, ЗН:МСН»); 2,4 4 (дд шир., 9-16 і 5Гц, 1Н: інший Н від СН» у 5В); 2,50 і 2,58 (2 дд, 9-13 і 4,5Гц, 1Н кожний: МОН»); 2,85-3,05 (мт,

Мн ЗНИН від СН» у 4В і СН» у 55); 2,94 (с, БН:АТМ(СН»)»; 3,10-3,30 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН» у 3); 1 3,17 (с, ЗН:МСН»); 3,36 (д шир., У-18Гц, 1Н.1Н від СН» у 5Е); 3,44 (мт, 1Н: інший Н від СНо у 35); 3,75-4,00 (мт, шу 20 АНОСНоСНУ»); 4,56 (дд, У-8 і 5,5Гц, 1ТН:СН у ЗА); 4,76 (мт, ІН:СН у 2А); 4,83 (д шир., У-18Гу, 1нН:інший Н від СН»

У ЗЕ); 4,88 (дд, 9-10 і 1ГЦц, 1ІН:СН у ТА); 4,97 (т, У-4,5ГЦ, ІН:ОСНО); 5,11 (д, 9У-5,5Гц, 1ІН:СН у 5А); 5,21 ще) (дд, 9-9 і бГц, ІН:СН у 4А); 5,48 (мт, 1ІН:СН у 5Г); 5,57 (д, У-8ГЦ, 1ІН:СН у бА); 5,87 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гу, 1ІН:СН у 18); 6,57 (д, 9У-9Гц, ІТН:СОМН у 2); 6,62 (д, У-8Гуц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,93 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в ба ТТН, і 1Н5); 7,72 (дд, 9-4 і 1Гц, 1ТН:Н Ну»); го 8,39 (д, У-10Гц, ІН:СОМН у 1); 8,44 (д, У-8Гц, 1ТН:СОМН у 6); 11,67 (із шир., 1Н:ОН).

ГФ! Приклад 14

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см З ацетонітрилу, 10м неочищеної суміші, о яка містить ЗЗмол.бо 55-олорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину г, і З,5г 4-піперидинетанолу. Реакційну суміш нагрівають протягом 2 годин і потім концентрують при 4592 і зниженому тиску (2,7кКПа). Отриману тверду бо речовину забирають 50см? води і 5ХОсм? дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють з утворенням 6,2г твердої речовини каштанового кольору, яку очищають на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 95/5 за об'ємом) і потім за допомогою РХВР на 450г силікагелю Св 10мкм (елюент: вода/ ацетонітрил 70/30 за об'ємом, який містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Збирають в5 фракції, які містять цільовий продукт, видаляють ацетонітрил при 40 С і зниженому тиску (2,7кПа) і доводять рН водної фази до 7-8 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічну фазу двічі екстрагують 50см? дихлормету. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють. Отриману тверду речовину перемішують з 25см? диетилового ефіру, відфільтровують, промивають 10см З диізопропілового ефіру і сушать при 40: (90Па), одержуючи 0,70г о 58-І4-(2-гідроксиетил)піперидин|метил-55,5Г-дегідропристинаміцину є у вигляді білої твердої речовини з т.пл.24096.

ІН ЯМР (500Мгц, СОСІ»): 0,93 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,10 (д дуже шир., У-16,5Гц, ІНН від СНо у 58); 1,15-1,35 (мт, 2НИН від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,15-1,80 (мт, 5Н:СН» піперидину і СН піперидину); 1,32 (д,

У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,45-1,60 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ); 1,51 (кв, У-7Гц, 2Н:СН» гідроксиетилу); 1,60-1,80 70 (мт, 2Н:СН» у 2В); 1,84 (т шир., У-11Гц, 2Н:Н аксіальні МСН» піперидину); 2,00 (мт, 1Н: інший Н від СНо у ЗВ); 2,49 (дд шир., У-16,5 і 5,5Гц, 1Н: інший Н від СН» у 58); 2,75-2,90 (мт, 4Н:СНЬМ і Н екваторіальні МСН» піперидину); 2,95 (с, 6Н: АТМ(СНЗ)»); 2,99 (дд, 9-14 і 6,5Гц, 1Н.1Н від СН» у 4В); 3,15-3,35 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН» у 35); 3,18 (с, ЗН:МСН»); 3,35 (д шир., 9У-17,5Гц, ТНИН від СН» у 5Е); 3,47 (мт, 1Н:інший 1Н 75 від СНо у 35); 3,70 (т, У9-7Гц, 2Н:СНЬОС); 4,59 (дд, 9У-8,5 і бГц, ІН:СН у ЗА); 4,78 (мт, 1ІН:СН у 2А); 4,83 (Д шир., 9У-17,5Гц, 1Н: інший Н від СН»о у 5Е); 4,87 (д шир., У-10ГЦ, 1Н:СН у 1А); 5,12 (д, 9У-5,5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,24 (дд, У-8 і 6б,5Гц, 1ТН:СН у 4А); 548 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,54 (д, 9У-7,5ГцЦ, 1Н:СН у бА); 5,89 (кв, 9У-7Гц, 1НІСН у 18); 6,55-665 (мт, ІТН:СОМН у 2); 6,59 (д, 9У-8Гуц, 2Ніароматичні Н в 4Е); 6,92 (д, 9-8ГцЦ, 2Н:ароматичні Н в 45); 7,25-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА 1Н, і Нв); 7,73 (д шир., уУ- 4Гц, 1Н:Т Нв); 8,39 (д, У-10ГуЦ, 1Н:СОМН у 1); 8,43 (д, 9У-7,5Гц, 1Н:СОМН у 6); 11,67 (із шир., 1Н:ОН).

Приклад 15

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100смЗ ацетонітрилу, 7г неочищеної суміші, яка містить ЗЗмол.оо 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє, і 1,25см3 1-(2-піридил)піперазину. Реакційну суміш нагрівають протягом 2 годин при 602 і потім концентрують при 4590 і зниженому тиску (2,7кПа). с

Отриману тверду речовину забирають 5Осм? води і 100см? дихлорметану. Водну фазу повторно екстрагують о

ЗОсм? дихлорметану. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і досуха випарюють з утворенням 7,бг твердої речовини бежевого кольору, яку очищають двома послідовними циклами флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 95/5 потім 98/2 за об'ємом; Отриману в такий спосіб тверду речовину перемішують з бОсм? диетилового ефіру, відфільтровують і сушать при 402С (90Па), с одержуючи 1,5г 55-(4-(-2-піридил)піперазин-1-іл|Іметил-55,5Г -дегідропристинаміцину є у вигляді твердої -- речовини бежевого кольору С т.пл.14896. ю

ІН ЯМР (400Мгуц, СОСІ»): 0,91 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН5 у 2Г); 1,06 д дуже шир., У-16Гц, ІНН от СНео у 58); 1,22 (мт, 2НИН від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,32 (д, 9-7Гц, ЗН:СН»з у 1Г); 1,55(мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ); і) 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СН» у 2В); 1,98 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,40-2,55 (мт, 5Н:інший Н від СН» у 5В ї- і СН» піперазину); 2,90 (с, 2Н:СНЬМ); 2,95 (с, 6Н:АМ(СНУ)»2); 2,98 (дд, 9-14 і 6, 5Гц, ІНН від СНо у 48); 3,10-3,30 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗВ і інший Н від СН» в 4В); 3,18 (с, ЗН:МОН»); 3,36 (д шир., 9У-18Гц, ІНН від СН» у БЕ); 3,40-3,65 (мт, 5Н:інший Н від СН» в 35 і СНоМАг піперазину); 4,60 (дд, У-8 і 5,5ГЦц, 1ТН:СН у ЗА); 4,78 (мт, ІН:СН у 2А); 4,88 (д шир., У-18Гц, 1Н:інший Н від СН» у 5Е); 4,88 дд, 9-10 і 1Гц, 1ІН:СН у ТА); 5,12 (д « шир. У-5,5Гц, 1НІСН у 5А); 5,24 (дд, 9-9 і 6,5Гц, ІН:СН у 4А); 5,51 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,54 (д, 9У-8,5ГцЦ, й с 1Н:СН у бА); 5,88 (кв роздвоєний., 9У-7 і 1Гц, 1ТН:СН у В); 6,50-6,70 (мт, ЗНСОМН у 2Н в З піперидину і Нв 5 й піперидину); 6,60 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,92 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н "» відповідає ароматичним Н в ба 1Н, і Нв); 7,46 (т роздвоєний., 9-8 і 2ГЦ, 1Н:Н в 4 піридин); 7,73 (дд, 9-4 їі 1,5Гц, ТАН: Не); 8,18 (дд, 9-5 і 2ГуЦ, 1Н:Н в б піридине); 8,40 (д, У-10Гц, 1Н:СОМН у 1); 8,48 (д, У-8,5Гц, ЗН:СОМН у 6); 11,67 (с, 1Н:ВІН). -І Приклад 16 сю Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходяабо з ЗОсм З ацетонітрилу, Зг неочищеної суміші, яка містить ЗЗмол.9о 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину є, і 1,4см3 М-бензилетаноламіна. Реакційну суміш о кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин і потім концентрують при 45 С і зниженому тиску -к 70 (2,1кПа). Тверду речовину забирають у 5О0см? води і 10см? 2н соляної кислоти. Водну фазу двічі екстрагують "з 100смЗ етилацетату і 100см? диетилового ефіру і потім до неї додають 2г бікарбонату натрію. Білий осад, що з'явився, відфільтровують і потім забирають 50Осм ? дихлорметану. Отриманий розчин послідовно промивають З рази 50см? води і З рази 5Х0см? насиченим розчином хлориду натрію, після чого сушать над сульфатом магнію, 5Б фільтрують і досуха випарюють з утворенням 2г білого продукту, який очищають хроматографією на силікагелі (елюент:градієнт диброметан/метанол від 99/1 до 96/4 за об'ємом). Отриману в такий спосіб тверду речовину іФ) перемішують з бОсм? диетилового ефіру, відфільтровують і сушать при 402С (90Па), одержуючи 0,68г ко 55-ІМ-бензил-М-(гідроксиетил))амінометил-55,5Г-дегідропристинаміцину є у вигляді твердої речовини з т.пл.14896. бо До твердого продукту, розчиненого в 1Осм? етилацетату, додають 0,063г метансульфонової кислоти.

Отриману суміш перемішують протягом 1 години і потім розбавляють 1Осм З диетилового ефіру. Після перемішування протягом ночі відфільтровують осад, двічі промивають його 5см З диєтилового ефіру і потім сушать при 209С і зниженому тиску (90Па) над п'ятіоскисом фосфору, одержуючи 0,5г метансульфонату в 55-ІМ-бензил-М-(2-гідроксиетил))амінометил-55,5Г-дегідропристинаміцину іє у вигляді білих кристалів з т.пл.165960.

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 0,85-1,05 (мт, ТН:1Н від СН»е у 5В); 0,91 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СНаз у 2Г); 1,10-1,35 (мт, 2НиН від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН: СН» у 1Г); 1,56 (мт, 1Н: інший Н від СН» У ЗГ); 1,65 і 1,72 (2мт, 1Н кожний:СН» у 28); 2,02 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,4 4 (д дуже шир., У-16Гц, 1Н: інший Н від

СН» У 58); 2,84 (с, ЗН:ЗО»СН»); 2,90-3,30 (мт, 2Н:МСН»); 2,95-3,05 (мт, ІНН від СНо у 48); 2,98 (із шир., 6Н.АКСН»)2); 3,10-3,25 (мт, 2Н:1Н від СН» у 35 і інший Н від СНо у 48); 3,18 (с, ЗН:МСН»); 3,35-4,00 (2мт розтягнутий, 2Н цілком: СН ОМ); 3,40-3,55 (мт, 2Н:1Н від СН» у 5Е й інший Н від СН» у 35); 3,90 (з дуже шир., 2Н.-СНоО); 4,40 і 4,54 (2мт, 1Н кожний: АгСНоМ); 4,54 (мт, 1ІН:СН у ЗА); 4,76 (мт, 1Н:СН у 2А); 4,85-4,95 (мт, 1нН:інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (д шир., У-10ГЦц, 1ТН:СН у ТА); 5,13 (д шир., У-5Гц, 1ТН:СН У 5А); 5,18 (дд, 70 349,5 і 5,5ГЦ, 1ІН:СН у 4А); 5,66 (мт, 1Н:СН у бА); 5,80-5,95 (мт, 1ІН:СН у 5Г); 5,86 (кв шир., 9У-7Гц, ІН:СН у 18); 6,53 (д, У-9Гц, ІН:СОМН у 2); 6,55-6,95 (мт розтягнут., 2Н'ароматичні Н в 4Е); 6,98(мт, 2Н:'ароматичні Н в 45); 7,20-7,55 (мт:12Н відповідає ароматичним Н в бА -і ароматичні Н бензилу Т'Н, і Нв); 7,73 (мт, 1Н:1 Не); 8,34 (д, У-10ГцЦ, ІН:СОМН у 1); 8,72 (мт розтягнут., ТІН:СОМН у 6); 9,60-10,50 (мт дуже розтягнут., ТН:ОН метансульфонату); 11,64 с, 1Н:ОН).

Приклад 17

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 80Осм З ацетонітрилу, 8г неочищеної суміші, яка містить ЗЗмол.бо 55-хлорметил-55,5Г -дегідропристинаміцину Ір, і 1,48г М-етоксикарбонілпіперазину. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин і потім концентрують при 452С і зниженому тиску (2,7кПа). Твердий залишок забирають 200см3 дихлорметану. Отриманий розчин двічі промивають 100см? води, відокремлюють у розподільній лійці сушать над сульфатом магнію, фільтрують і досуха випарюють з утворенням 7,4г зеленої твердої речовини, яку очищають двома циклами флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 95/5, потім 98/2 за об'ємом), потім двома циклами препаративної РХВР на 500г силікагелю 20-45мкм (елюент:дихлорметан/метанол 98/2, потім 99/1) і, нарешті, препаративної РХВР на 450г силікагелю Са 1Омкм (елюент: вода/ацетонітрил 60/40 за об'ємом, який містить 0,195 трифтороцтової кислоти). сч

Збирають фракції, які містять цільовий продукт, видаляють ацетонітрил при 40 2С і зниженому тиску (2,7к0Па)і. СО доводять рН водної фази до 7 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Осад, що з'явився, відфільтровують, промивають ЗОсм? води, два рази промивають ЗОсм3 диізопропілового ефіру і сушать при 4020 (90Па), одержуючи 0,3бг 55-(4-етоксикарбонілпіперазин-1-ілуметил-55,5І -дегідропристинаміцину Іє У с вигляді білого порошку з т.пл. 1.165960

ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ5): 0,91 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,0 6 (д дуже шир., У-16Гц, ІНН від СН» у 58); -- 1,15-1,35 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,25 (т, 9У-7,5Гц, ЗН: СНу етилу)1,91 (л, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); Іо) 1,55 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗГ); 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СН» у 28); 1,98 (мт, 1Н:інший Н від СНо у ЗВ); с 2,15-2,60 (мт розтягнут., 4Н:СН 5 піперазину); 2,46 (дд, 9-16 і 5,5Гц, 1Н:інший Н від СНо у 58); 2,85-3,05 (мт,

ЗНІСН» і 1Н від СН» у 48); 2,93 (с, БН'АТМ(СН»)»); 3,15-3,30 (мт, 2Н.:1Н від СН» у З5 і інший Н від СН» у 4В); 3,17 ї- (с, ЗН:ТСН») 3,30-3,75 (мт розтягнут., 4Н:СН ОМСО піперазину) 3,34 (д шир., 9У-18Гц, 1ТН'ІН від СНьо У 5Е); 3,46 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 4,13 (кв, У-7,5Гц, 2Н:СООСН»); 4,57 (дд, 9-8 і 5,5ГЦц, 1ТН:СН у ЗА); 4,77 (мт, 1Н:СН у 2А); 4,83 (д шир., У-18Гц, 1Н:інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (дд, 9-10 ії 1ГЦц, ІН:СН у 1А); 5,11 (д шир., « 3У-5,5ГЦ, 1ТН:СН у 5А); 5,21 (дд, 9-9 і 6,5Гц, 1Н:СН у 4А); 5,50-5,60 (мт, ТН:СН у 5Г); 5,53 (д, 9У-7,5Гц, 1Н:СН

У бА); 5,88 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, ТН:СН у 18Вр), 6,50-6,60 (мт, ІТН:СОМН у 2); 6,58 (д, 9У-8Гц, 2Н: - с ароматичні Н в 4В); 6,90 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 48); 7,20-7,40 (мт: відповідає ароматичним Н в ба ТТН, і ч» 1Т нь); 7,72 (дд, 9-4 і 1,5Гц, 1Н:Т Нв); 8,38 (д, 9У-10Гу, 1Н:СОМН у 1); 8,51 (д, 9У-7,5Гц, ІТН:СОМН у 6); 11,66 (с, " нон).

Приклад 18

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з ЗОсм З ацетонітрилу неочищеної суміші, яка - містить ЗЗмол.бо 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Ір, і 1,8г 1-(2-фуроїл)піперазину. Реакційну суміш 2) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 24 годин і потім концентрують при 45 2С і зниженому тиску с (2,7кПа). Твердий залишок забирають 5Осм? води і 1Осм? 2н соляної кислоти. Отриманий розчин тричі екстрагують 100см? етилацетату і двічі 100см? диетилового ефіру, після чого додають 2г бікарбонату натрію. - Білий осад, що з'явився, відфільтровують, промивають б разів 20см З води і потім розчиняють у 8Осм З з дихлорметану. Отриманий розчин З рази промивають 50см? води і 2 рази 5ХОсм? насиченого водного розчину хлориду натрію і досуха випарюють з утворенням 2,15г твердої речовини, яку хроматографуюють на силікагелі (елюент: градієнт дихлорметан/метанол від 100/0 до 97/3 за об'ємом). Отриману тверду речовину забирають 8Осм? диєтилового ефіру, відфільтровують, тричі промивають 10см? диетилового ефіру і сушать при 402 о (90Па), одержуючи 0,7Зг 55-І4-(2-фуроїл)піперазин-1-іл|метил-55,9І -дегідропристинаміцину р у вигляді бруднувато-білих кристалів з т.пл. близько 14826. о ІН ЯМР (400Мгуц, СОСІ»): 0,91 (т, 9-7, 5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,08 (д дуже шир., У-16Гц, ІНН від СНо у 58); 1,25 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,56 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ); 6о 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СН» у 28); 2,00 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,25-2,55 (мт розтягнут., 4Н:2СНо піперазину); 2,46 (дд, 9-16 і 5Гц, 1Н: інший Н від СН» у 58); 2,88 (с, 2Н:СНЬМ); 2,93 (с, БН:АТМ(СНУ)»); 2,98 (дд, у-14 ії 6,5Гц, ІНН від СН» у 4В); 3,15-3,30 (мт, 2Н.1Н від СН» у З5 і інший Н від СН» у 4В); 3,19 (з, ЗН:МОН»); 3,34 (д шир., У-18Гц, 1ТНН від СН» у 5Е); 3,46 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 35); 3,50-4,10 (мт дуже розтягнут., 4Н:2 СНЬМСО піперазину); 4,58 (дд, 9-8 і 5,5Гц, 1ІН:СН у ЗА); 4,77 (мт, ІН:СН у 2А); 4,84 (д шир., У-18Гц, бо 1Н: інший Н від СН» У 5Е); 4,87 (дд, 9-10 ії 1Гц, 1ІН:СН у ТА); 5,12 (д шир., 9У-5,5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,24 (дд,

35-9,5 і 6,5ГЦ, 1ТН:СН у 4А); 5,50 (мт, 1ТН:СН у 5Г); 5,53 (д, У-8Гц, 1ІН:СН у бА); 5,87 (кв роздвоєний., 4-7 і 1ГЦ, 1Н:СН у 18); 6,46 (дд, 9-3 і 2ГЦ, ІНН в 4 фурану); 6,55-6,65 (мт, ІН:СОМН у 2); 6,58 (д, 9У-8ГцЦ, 2Н:ароматичні Н в 4Е); 6,92 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 6,98 (дд, У-З3Гц, 1ТН:Н в З фурану); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА 1Н, і ТН5); 7,48 (дд, 9У-2ГцЦ, 1Н:Н в 5 від фурану); 7,73 (дд, 9-4 і 1,5Гц, ІН: Нв); 8,41 (д, У-10Гу, 1ТН:СОМН у 1); 8,53 (д, У-8Гц, ІН:СОМН у 6); 11,67 (із шир., 1Н:ОН).

Приклад 19

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 60 5 5-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину

Іг, і 4 см М'-бензил-М,М-диметилетилендіаміну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником 70 протягом 15 годин і потім концентрують при 459С і зниженому тиску (2,7кКПа). Твердий залишок забирають 100смЗ води і 2н соляною кислотою таким чином, щоб одержати рНІ. Водну фазу 2 рази екстрагують 100см3 диетилового ефіру і 2 рази 100смЗ етилацетату, доводять рН до 7 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію і потім двічі екстрагують 100см? дихлорметану. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють при зниженому тиску з утворенням 7,4г твердої речовини, яку т хроматографуюють на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 98/2 за об'ємом). Отриману тверду речовину перемішують з 5Осм? ефіру, фільтрують і сушать, з утворенням 0,64 білої твердої речовини, яку забирають 20см3 води і розчином соляної кислоти для одержання рН. Двічі екстрагують 20см З диетилового ефіру. До водної фази додають насичений розчин бікарбонату натрію, осад відфільтровують і сушать при 2022 (90Па) над

РоОв, одержуючи 0,14г М'-бензил-М(2-диметиламіноетил)амінометил-55,5Г -дегідропристинаміцину Іє у вигляді білого порошку з т.пл.18226.

ІН яЯМР (400МГуц, СОСІ»): 0,92 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г);1,06 (д дуже шир., 0-16Гц, ІНН від СНз у 58); 1,20-1,35 (мт, 2НИН від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,29 (д, М Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,50-1,85 (мт:ЗН відповідає іншому Н від СН» в ЗГ і СН» у 2В); 2,02 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,33 (мт, 6Н:2 МСН» диметиламіну); 2,43 ЄС

Ддд шир., 9-16 і 5Гц, 1Н:'інший Н від СН» у 58); 2,59 (мт, 4Н "МСНоСН»5); 2,85-3,05 (мт, 1НН від СНо у 48В); 2,91 о (с, 6НАгМ(СН»)»); 3,00 (с, 2Н:СНОМ); 3,15-3,30 (мт, 2Н:1Н від СН» у З5 і інший Н від СН» у 4В); 3,17 (с, ЗН:МОН»); 3,33 (д шир., У-18Гц, 1Н.1Н від СН» У 5В); 3,46 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 3,55 с, 2Н:АгСНЬМ); 4,57 (дд, 9-8 і бГц, ІН:СН у ЗА); 4,78 (мт, ІН:СН 2А); 4,87 (д шир., У-18Гц, 1Н: інший Н від СН» у 58); 4,87 (дд, 9-10 і 1Гц, 1ТН:СН у ТА); 5,13 (д шир., У5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,24 (дд, У-10 і 6ГцЦ1Н:СН і 4А); 5,46 (д, У-8Гц, 1ІН:СН у бА); с 5,55 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,85 кв роздвоєний. У-7 і 1Гц, 1Н:СН у 18); 6,54 (д, 9-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 4Е); «-- 6,57 (д, 9У-10Гуц, ІН:СОМН у 2); 6,88 (д, У-8Гц, 2Н'ароматичні Н в 45); 7,15-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним

Н в бА 1Н, і 1Н»); 7,71 (дд, 9-4 і 1,5Гц, 1Н:1Не); 8,938 (д, У-10Гц, ТН:СОМН у 1); 8,53 (д, У-8Гц, 1ТН:СОМН у 6); о 11,66 (мт, 1Н:О). со

Приклад 20

Зо Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см З ацетонітрилу, 20г неочищеної суміші, - яка містить ЗЗмол.Уо 5 б-хлорметил-55,5Г -дегідропристинаміцину Іє, 4,5г гідрохлориду 4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридину і 3,25см? триетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 15 годин і потім концентрують при 452С і зниженому тиску (2,7кКПа). Твердий залишок « забирають 100см? води, фільтрують, промивають 20см? води і сушать при зниженому тиску з утворенням 26бг шщ с твердої речовини. Останню очищають хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 97/3 за . об'ємом) і потім препаративної РХВР на 450г силікагелю Са 1О0мкм (елюент: вода/ацетонітрил 65/35 за об'ємом, и? який містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Збирають фракції, які містять цільовий продукт, видаляють ацетонітрил при 402 і зниженому тиску (2,7кПа) і доводять рН водної фази до 7-8 додаванням насиченого

ВОДНОГО розчину бікарбонату натрію. Осад, що з'явився, відфільтровують, промивають 20см з води і сушать при -І зниженому тиску (90Па) і 4096, одержуючи 0,47г 55-І1-(4-феніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридил|метил-5 5,5Г-дегідропристинаміцину є у вигляді білої твердої о речовини з т.пл.15490. о ІН ЯМР (400Мгуц, СОСІ»): 0,92 (т, 9У-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,00-1,15 (мт розтягнут., НН від СН» у 58); 1,22 -о 20 (мт, 2НИН від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,32 (д, У-7Гц, ЗН:СН»з у 1Г); 1,54 (мт, 1Н:інший Н від СНо у ЗГ); /60-1,85 (мт2Н відповідає СНо у 28); 1,99 (мт, 1Нінший Н від СНьо у ЗВ); 2,40-2,80 (мт, 5Н:МСНЬСН» о) 1,2,3,6-тетрагіропіидину й інший Но від СН. у 58); 2,90-3,30 (мт, 7УН:СН.М-СНь у 48-МОН» 1,2,3,6-тетрагідропіридину і 1Н від СН» у 35); 2,95 (с, 6Н АгМ(СНаз)»2); 3,17 (с, ЗН:МСН»); 3,35-3,55 (мт, 2Н1Н від СН» у 5Е й інший Н від СН» у 35); 4,57 (дд 9-8 і 5,5ГЦц, 1Н-.СН У ЗА); 4,77 (мт, ІН:СН у га); 4,80-4,95 50 52 (мт, 1ТН:Н від СНео у 5Е); 4,87 (дд, 9-10 і 1ГЦц, ТН:СН у ТА); 5,14 (д, 9-5,5ГцЦ, 1ІН:СН у 5А); 5,22 (мт, ІНН у

ГФ) 4А); 5,50-5,65 (мт, 1ІН:СН у 5Г); 5,57 (д, У-8Гц, 1ТН:СН у бА); 5,88 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, ІН:СН у 1 В); 6,06 (мт, ІН:СН: 1,2,3,6-тетрагідропіридину); 6,56 (д, У-9Гц, 1ТН:СОМН у 2); 6,60 (д, 9У-8Гц, 2Н:'ароматичні Н в о АЕ); 6,93 (д, У-8Гц, 2Н:ароматичні Н фенілу 1 Н, і 1'Нбв); 7,73 (дд, 9-4 і 1Гц, 1: Не); 8,39 (д, У-10Гц, ІН:СОМН у 1); 8,49 (мт, ІН:СОМН у 6); 11,66 (с, 1Н:ВІН). бо Приклад 21

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з ЗОсм З ацетонітрилу, Зг неочищеної суміші, яка містить ЗЗмол.бю 55-хлорметил-55,5І-дегідропристинаміцину г, Її 1,9г 4-бензил-4-гідроксипіперидину.

Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 0 годин і потім концентрують при 45 С і 65 Зниженому тиску (2,7кПа). Твердий залишок забирають 50см? води і 1О0см? 2н соляної кислоти. Отриманий розчин послідовно екстрагують 4 рази 50см? етилацетату і 2 рази 5ХОосм? диетилового ефіру. Доводять рН до 7-8 додаванням 2м насиченого водного розчину бікарбонату натрію і потім тричі екстрагують 100см? дихлорметану.

Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють при 4590 і зниженому тиску (2,7кПа) з утворенням 2,6бг твердої речовини. Останню хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол 99,5/0,5, потім 90/10 за об'ємом). Отриману тверду речовину перемішують з БОсм? диіїзопропілового ефіру, відфільтровують і сушать при 409Сб і зниженому тиску (90Па), одержуючи 0,2г 55-(4-бензил-4-гідроксипіперидинметил)-55,5у-дегідропристинаміцину Іє у вигляді бруднувато-білих кристалів з т.пл.17296.

ІН яЯМР (400Мгц, СОСІ»): 0,92 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,03 (д дуже шир., 9У-16Гц, ТНН від СНьо у 58); 1,15-1,35 (мт, 2НИН від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН:СН»е у 1Г); 1,50-1,90 (мт:ЗН відповідає іншому Н від СН» у ЗГ ії СН» у 28); 1,50-1,90 - 2,10-2,35 і 2,50-2,65 (З серії мт1ОН відповідає МСНЬСН»о піперидину і СНоАг); 2,00 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,45 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 58); 2,75-3,05 (мт, ЗН:СНЬМ ії 1Н від

Сн» у 48); 2,93 (с, БН:АКСН»)»); 3,15-3,30 (мт, 2Н:інший Н від СН». у 4В і 1Н від СН» у 5); 3,18 (з, ЗН:МОН»); 3,30 (д шир., У-18Гц, ІНН від СН» у 5Е); 3,47 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗА); 4,58 (дд, 9-8 і 5,5ГцЦ, 1ІН:СН у ЗА); 4,78 (мт, ІН:СН у 2А); 4,80-4,90 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (д шир., У-10ГцЦ, ІН:СН у ТА); 5,11 (д шир., У-5,5Гц, 1ТН:СН у 5А); 5,22 (дд, 9-9 і 7Гц, 1ТН:СН у 4А); 5,47 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,54 (д, У-89Гц, ІНН у бА); 5,87 (кв шир., У-7Гц, 1Н:СН у 18); 6,55-6,65 (мт, 1ІН:СОМН у 2); 6,58 (д, 9У-9Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,91 (д, У-8Гуц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,10-7,40 (мт: 12Н відповідає ароматичним Н в бА - ароматичним Н фенілу ТТН, і ТН5в); 7,72 (д шир., У-4Гц, 1Н:1 Нв); 8,39 (д, У-10Гц, ТН:СОМН у 1); 8,46 (д, У-8Гц, 1ІН:СОМН у 6); 41,67(с, 1Н:ВІН).

Приклад 22

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з ЗОсм З ацетонітрилу, Зг неочищеної суміші, яка містить ЗЗмол.7о 56-хлорметил-55,95І -дегідропристинаміцину Іє і (55К)-56-нетилен-5Г-хлорпристинаміцину є (У сч співвідношенні 33/67) і 1,25г М-аллілциклопентиламіну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 28 годин і потім концентрують при 452С і зниженому тиску (2,7кПа). Твердий залишок забирають 50см? і) води і 10см3 2н соляної кислоти. Отриманий розчин послідовно екстрагують 4 рази 5ХОсм етилацетату і 2 рази 5О0смЗ диетилового ефіру. Доводять рН до 8 додаванням 2г бікарбонату натрію. Осад, що з'явився, відфільтровують, промивають водою для видалення мінеральних, солей, які можливо залишилися, і потім са розчиняють у 5Осм З дихлорметану. Розчин, що утворився, промивають 4 рази 5Осм З води і 2 рази 5ОСМа3 «- насиченого водного розчину хлориду натрію, після чого сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють приг45С і зниженому тиску (2,7кПа) з утворенням 2,3г твердої речовини. Останню хроматографують М) на силікагелі (елюент: градієнт дихлорметан/метанол від 100/0 до 98/2 за об'ємом). Отриману тверду речовину со перемішують з 50см3 диізопропілового ефіру, відфільтровують, тричі промивають 10см? диізопропілового ефіру і сушать при 2096 і зниженому тиску (90Па), одержуючи 0,59г - 585-(М-алліл-М-циклопентил)амінометил-55,5Г-дегідропристинаміцину Ір у вигляді білих кристалів з т.пл.14026.

ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ»): 0,93 (т, 9У-7,5Гц, ЗН: СН» у 2Г); 1,07 (д дуже шир., У-16Гц, 1ІНН від СН» у 58); 1,15-1,35 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,31 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,35-1,85 (мт:11Н відповідає « 20 іншому Н від СН» у ЗГ - СН» циклопентану і СН» у 28); 2,00 (мт, 1Н:інший Н від СН» у В); 2,47 (мт, 1Н:інший Н -в від СН» у В); 2,85-3,05 (мт, ЗНН від СН» у 48 - СН»); 2,93 (с, 6Н: АгМ (СНаз)»); 3,05-3,20 (мт, ЗН-.МСН і МСН» с аллілу); 3,15-3,45 (мт, ЗН."1Н від Сн» у 35 - інший Н від СН» у 48В і 1Н від СН» у БЕ); 3,17 (с, ЗН:МОН»); 3,47 (мт, :з» 1н'інший Н від СН»е у 35); 4,58 (дд, 9У-8,5 і бГцЦ, 1ТІН:СН у ЗА); 4,78 (мт, 1Н:СН у 2А); 4,80-4,95 (мт, 1Н:інший

Н від СН» у 5Е); 4,86 (д шир., У-10Гц, 1ІН:СН у ТА); 5,00-5,30 (мт, 4Н:-СН» аллілу - СН у БА Її СН у 4А); 5,47 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,55 (д, У-8ГцЦ, 1Н:СН у бА); 5,80-5,95 (мт, 21Н:СН- аллілу і СН у 18); 6,56 (д, У-10Гц, -І 1Н:СОМН у 2); 6,60 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,91 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Нн відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і Нв); 7,73 (дд, 9-4 і 1Гц, 1Н:Т Нв); 8,35-8,45 (мт, -Н:СОМН у 1 ії СОМН у мні 6); 11,66 (с, ІН:ОН). «сл Приклад 23 з ю Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з неочищеної суміші, яка містить 55-хлорметил-55,5І -дегідро-ДЕ-хлорпристинаміцину Ів, одержуючи О,5г

Що) 55-морфолінометил-55,5Г-дегідро-4Е-хлорпристинаміциу Ір у вигляді білої твердої речовини з т.пл 150260.

Т"Н ЯМР (400МГгу, СОСІ»): 0,92 (т, 9У-7,5Гц, ЗН: СН у 2Г); 1,10-1,35 (мт, ЗН.1Н від СН» у 5В - 1Н від СНо у ЗВ і 1нН від СН» у ЗГ); 1,31 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,57 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ); 1,67 і 1,75 (2мт, 1Н кожний: СН» 25 у 2В); 1,99 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,35 (мт, 4Н:МСН» морфоліну); 2,57 (дд шир., 9-16 і 5Гц, 1Н: інший Н

Ге! від СН» у 58); 2,80 (с, 6Н:АГТМ(СН»)»); 2,88 (АВ межа, 9У-14Гц, 2Н:СН»); 3,02 (дд, 9-14 і 7,5Гц, ІНН від СН» у 48); 3,10-3,25 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 4В); 3,14 (с, ЗН:МСН»); 3,28 (мт, ІНН відСНо у 35); 3,36 (д шир,, о У-18Гц, ІНН від СН» у 5Е); 3,48 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 35); 3,70 (мт, 4Н:СНЬО морфоліну); 4,56 (дд, 9-8 і бГЦ, ТН:СН у ЗА); 4,75-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (дд, 9-10 і 1Гц, ІТН:СН у тА); 513 6о (д, 9-5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,26 (дд, У-8 і 7,5Гц, 1ІТН:СН у 4А); 5,50 (д, 9У-9Гц, 1ІН:СН у бА); 5,55 (мт, ІНСН у 5Г); 5,88 (кв роздвоєний., 9-7 і 1ГЦ, ТН:СН у 18); 6,56 (д, 9У-9,5Гц, 1ІТН:СОМН у 2); 6,87 (АВ межа, 2Н: ароматичні Н в 4Е й ароматичні Н в 45 і в пара-положенні від СІ); 7,09 (д, 9У-2Гц, 1Н: ароматичні Н в 45 і в орто-положенні від СІ); 7,25-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бАТ' Н, і 1'Н5); 7,69 (дд, 9-4 і 2Гц, ТАН: Не); 8,33 (д, У-10Гц, ІН:СОМН у 1); 8,46 (д, У-89Гц, ТІН:СОМН у 6); 11,68 (з, /Н:ОН). бо 5б5-олорметил-55,5Г -дегідро-ДЕ-хлорпристинаміцин Іє може бути отриманий з

4г-хлор-55-метиленпристинаміцину Ід за аналогією зі способом, описаним у прикладі 1. 4Е-хлор-55-метиленпристинаміцин Ід може бути отриманий у такий спосіб:

До розчину 11,4г 55-метиленпристинаміцину Ід у 120см? ацетонітрилу додають 1,9г М-хлорсукциіміду. в атмосфері аргону. Суміш перемішують при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин і додають ще

Забмг М-хлорсукциніміду. Після додаткового кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 1,5 години і перемішуванні протягом 18 годин при 202, реакційну суміш досуха випарюють при 302С і зниженому тиску (2,76Па). Отриману тверду речовину перемішують протягом 4 годин в 250Осм З диетилового ефіру, відфільтровують, промивають і сушать під витяжною парасолею при 20 С, одержуючи 11,7г 70 ДЕ-хлор-55-метиленпристинаміцину Ід у вигляді рожевого порошку, використовуваного без подальшого очищення.

Приклад 24

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з неочищеної суміші, яка містить 55-хлорметил-55,5І -дегідро-ДЕ-хлорпристинаміцину Ів, одержуючи 0,25г т5 55-піперидинометил-55,5Г-дегідро-4Е-хлорпристинаміцину Ір у вигляді білої твердої речовини, яка розкладається при температурі близько 16020.

ТН ЯМР (500Мгц, СОСІв): 0,91. (т, 9-7,5Гц, ЗН:СНаз у 2Г); 1,10-1,35 (мт, ЗН:1Н від СН» у 5В - 1Н від СНо у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,35-1,75 (мт:8Н відповідає іншому Н від СН» у ЗГ - СНОСНЬСН»ь 2о пиперидину і 1Н від СН» у 28); 1,74 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 2В); 1,98 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,27 (мт, 4Н:МСН» піперидину); 2,50-2,65 (мт, 1Н:інший Н від СН»о в 58); 2,78 (с, 6Н:АгМ(СНаЗ)»2); 2,80 (с, 2Н:СНЬМ); 3,01 (мт, 1й:1Н від СН» у 4В); 3,10-3,25 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 4В); 3,14 (с, ЗН.:МСН»); 3,26 (мт, НН від СН» у 35); 3,36 (мт, 1ТНН від СН» у 58); 3,46 (мт, 1Н: інший Н від СНог у 3В); 4,56 (дд, 9-7 і бГц, 1ТН:СН У ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН»е у 5Е); 4,86 (д шир., У-10Гц, 1ТН:СН у 1А); 5,12 (д, У-5Гц, 1ТІН:СН у Га 25 ЗА); 5,25 (мт, 1ТІН:СН у 4А); 5,45-5,55 (мт, -Н:СН у 5т і СН у бА); 5,87 (кв шир., У-7Гц, 1ІН:СН у 18); 6,55 (д, о

У-9ГЦ, ІН:СОМН у 2); 6,86 (мт, 2Н: ароматичні Н в 4Е й ароматичні Н в 45 у пара-положенні від СІ); 7,09 (із шир., 1Н:ароматичні Н в 4В в орто-положенні від СІ); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в ба 1нН, і 1Н5); 7,69 (мт, ІН: Не); 8,30-8,45 (мт, "НСОМН у 1 і СОМН в 6); 11,68 (з, 1Н:ОН).

Приклад 25 Ге! 30 Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з неочищеної суміші, яка містить - 55-олорметил-55,5Г -дегідро-4Е-хлорпристинаміцин Ів, одержуючи О,З5г 55-(2,6-диметилморфоліно)етил-55,5Г-дегідро-ДЕ-хлорпристинаміцину Іє у вигляді білої твердої речовини з ів) т.пл.17996, со

ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв5): спостерігають суміш двох диастериоізомерів цис- і транс- у морфоліну, а також

Зо присутність незначні кількості інших пристинаміцинів (неідентифікованих) і конформерів. - "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»в): 0,92 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г) 1,05-1,40 (мт, ЗН.Н від СН» у 5В - 1Н від СН»е у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,15-1,19 (2д, 9-7Гц, ЗН кожний: СНуз 2,6-диметилморфоліну); 1,31 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,50-1,75 (мт:4Н відповідає іншому Н від СН» у ЗГ - 1Н від СН» у 28 і 2Н МСН» 2,6-диметилморфоліну); 1,75 (мт, « дю 1нН:інший Н відСН» у 28); 2,00 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,57 (дд шир., 9-16 і 5,5Гц, 1Н:інший Н від СН» у з 58); 2,66 (мт, 2Н:2 інші Н від МОН» 2,6 диметилморфоліну); 2,80 (с, 6Н: АгМ (СН»)»; 2,85 (із шир., 2Н:СН»); 3,03 с (дд, 9-14 і 7Гц, ІНН від СН» у 4В); 3,10-3,25 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 4В); 3,16 (с ЗН:МСН»); 3,30 (мт, ТНИН :з» від СН» у 35); 3,35 (д шир., У-18Гц, 1ТН.Н від СН» у 5Е); 3,48 (мт, 1Н:інший Н від СН» у З5); 3,59 і 3,69 (2мт, 1Н кожний: СНО морфоліну); 4,58 (дд, 9-7 і 5Гц, 1ТН:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А ії інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (д шир., У-10ГЦ, 1ІН:СН у тА); 5,13 (д, У-5,5ГЦц, 1ТН:СН у 5А); 5,27 (мт, ІН:СН у 4А); 5,51 (д, 9У-1,5Гц, -1 1Н:СН у бА); 5,53 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,88 (кв шир., У-7Гц, 1Н:СН у 18); 6,57 (д, 9У-9,5Гц, ІН:СОМН у 2); 6,87 (мт, 2Н: ароматичні Н в 4Е й ароматичні Н в 45 у пара-положенні від СІ); 7,11 (із шир., 1Н:ароматичні Н в 45 в о орто-положенні від СІ); 1,20-1,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТН, і Нв); 7,7 0 (мт, ІН: Нв); 8,35 (д, с У-10Гц, ТН:СОМН у 1); 8,46 (д, У-8Гц, ІН:СОМН у 6); 11,68 (з, /Н:ОН).

Приклад 26 - Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з неочищеної суміші, яка містить

Із 55-хлорметил-55,5І -дегідро-ДЕ-хлорпристинаміцин Ів, одержуючи 0,46г 55-М,М-дипропіламінометил-55,5Г -дегідро-ДЕ-хлорпристинаміцину є у вигляді жовтої твердої речовини з т.пл 13926.

Т"Н ЯМР (400Мгц, СОСІ»в): 0,85-0,95 (мт, 9Н:СН» у 2Г і СНз дипропіламіну); 1,14 (д дуже шир., У-16Гц, ІНН о від СН» у 58); 1,20-1,35 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9У-7Гу, ЗН:СН» у 1Г); 1,44 (мт, 4Н:СН» центральні дипропіламіну); 1,57 (мт:1Н відповідає іншому Н від СН» у ЗГ); 1,6-1,80 (2мт:2Н відповідає СНо у іме) 28); 1,98 (мт,1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,15-2,40 (мт, 4Н:МСН» дипропіламіну); 2,56 (дд шир., У-16 і 5,5Гц, 1Н: інший Н від СН» у 58); 2,78 (с, 6Н:АТМ(СН»)»); 2,84 і 2,98 (2д, 9У-13Гц, 1Н кожний: СН»о); 3,02 (дд, 9-14 і 7Гц, 60 1НИН від СН» у 4В); 3,15-3,30 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗВ і інший Н від СН» у 4В); 3,15 (с, ЗН':МСН»з); 3,38 (д шир.,

У-18Гц, ІНН від СН» у 5Е); 3,47 (мт, 1Н:інший Н від СНео у 35); 4,55 (дд, 9-8 і 5,5Гц, 1ТН:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН» у 5Е); 4,88 (дд, 9-10 і 1ГцЦ, 1ТН:СН у 1А); 5,14 (д шир., У-5Гц, 1ІН:СН у 5А); 5,27 (дд, 9У-7,5 і 7ГЦ, 1НІСН у 4А); 549 (мт, ІНН у 5Г); 5,54 (д, 9У-8ГЦ, ІН:СН у бА); 5,8 8 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, 1ТН:СН у 18); 6,57 (д, У-9,5Гц, ІН:СОМН у 2); 6,86 (д, У-8Гц, 1Н: ароматичні Н в 4Е); 65 6,89 (дд, 9-8 і 1,5Гц, 1Н: ароматичні Н в 45 у пара-положенні від СІ); 7,11 (д, 9У--1І,5Гц, 1Н: ароматичні Н в 45 в орто-положении від СІ); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і Нв); 7,67 (мт, 1Н:Т Нв); 8,34 (д,

У-10Гц, ТН:СОМН у 1); 8,40 (д, 9-8Гц, ІН:СОМН у 6); 11,68 (мт, 1Н:ОН).

Приклад 27

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з неочищеної суміші, яка містить 58-хлорметил-42-метиламіно-4:-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцину Ів, одержуючи О,5г о6-морфолінометил-4:-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,9І -дегідропристинаміцину є у вигляді жовтої твердої речовини з т.пл 17390. "Н ЯМР (400Мгц, СОСІ»8): 0,91 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,15-1,40 (мт, 2Н1Н від СН у ЗВ і 1Н від СНо у ЗГ); 1,16 (д дуже шир., У-16,5Гц, 1Н:1Н від СН» у 58); 1,31 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,56 (мт, 1Н: інший Н від СН» Чу 70. ЗГ); 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СН» у 2В); 2,00 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,35 (мт, 4Н:МСН» морфоліну); 2,49 (дд шир., У-16,5 і 5Гц, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,8 4 і 2,86 (2с, 5Н цілком:"АгМСН»в і СН»); 2,97 (дд, 9-14 і 6, 5Гц, ІНН від СН» у 4В); 3,10-3,20 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 4В); 3,17 (з, ЗН:МСН»); 3,2 6 (мт, ІНН від СНь.:Ч у 36); 3,33 (д шир., У-189Гц, 1Н.1Н від СН» у 5Е); 3,47 (мт, 1Н:інший Н від СН» у З5); 3,70 (мт, 4Н:СН» морфоліну); 4,56 (дд, 9-8 і 5,5ГЦ, 1ТН:СН у За); 4,77 (мт, ІН:СН у 2а); 4,82 (д шир., У-18Гц, 1Н:інший Н від СНо у 5Е); 4,87 75 (дд, 9-10 ї 1Ггц, ТН:СН у ТА); 5,12 (д, 9-5ГЦ, 1Н:СН у 5А); 5,25 (дд, 9-9 і 6, 5Гц, 1Н:СН у 4А); 5,52 (д, 3-8ГЦ, ТН:СН у бА); 5,53 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,87 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, 1ТН:СН у 18); 6,45 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,60 (д, 9У-10Гц, ІН:СОМН у 2); 6,86 (д, 9У-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і Нв); 7,72 (дд, 9-4 і 1Гц, 1Н ТТН); 8,42 (д, У-10ГЦ, ІН:СОМН у 1); 8,50 (д, У-8ГЦ, ТН:СОМН у 6); 11,68 (с, ІН:ОН).

Приклад 28

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з неочищеної суміші, яка містить 55-хлорметил-42-метиламіно-45-де(диметиламіно)-4Е-хлор-55,5І -дегідропристинаміцину є, одержуючи 0,88г об-морфолінометил-42-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідро-4АЕ-хлорпристинаміцину є у вигляді ря жовтої твердої речовини з т.пл 17060. см

Т"Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з): 0,93 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,15-1,40 (мт, ЗН.1Н від СН» у ЗВ - 1Н від СНо у ЗГ і о) 1Н від СН» у 58); 1,30 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,57 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ); 1,60-1,85 (мт:2Н відповідає СНо у 28); 1,98 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,35 (мт, 4Н:МСН»о морфоліну); 2,59 (дд шир., 9У-16,5 і 5,5Гц, 1нН:'інший Н від СН»е у 58); 2,85-3,05 (мт, ЗН:СНЬМ і 1Н від СН» у 4В); 2,88 (д, У-5Гц, ЗН:АгМСН»); 3,05-3,25 (мт, сч зо 1нН:інший Н від СН» у 4В); 3,14(з3, ЗН:МСН»); 3,28 (мт, 1Н.1Н від СН» у 35); 3,36 (д шир., У-18Гц, 1Н1Н від СН» у

БЕ); 3,47 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗА); 3,68 (мт, 4Н:СН» морфоліну); 4,30 (кв, У-5Гц, 1Н:АГгМН); 4,56 (дд, У-8і 07 5,5ГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН»е у 5Е); 4,87 (дд, 9-10 і 1Гц, 1ТІН:СН у 1А); 5,18 ю (д, 9-5ГЦ, 1Н:СН У 5А); 5,20-5,35 (мт, 1ТН:СН у 4А); 5,52 (д, У-8Гц, ІН:СН у бА); 5,57 (мт, 1ІН:СН у 5Г); 5,88 (кв роздвоєний., 5-7 і 1Гц, ТН:СН у 18); 6,43 (д, У-8Гц, 1Н: ароматичні Н в 4Е); 6,57 (д, 9У-10Гц, ІН:СОМН у і) 2); 6,83 (дд, 9-8 і 1,5Гц, 1Н: ароматичні Н в 45 у пара-положенні від СІ); 6,95 (д, 9У-1,5Гц, 1Н: ароматичні Н у 45 в ча орто-положений від СІ); 7,20 -7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА 1Н, і ТНв); 7,64 (дд, 9-4 і 1Гцу, 1НІТН5); 8,35 (д, У-10ГуЦ, 1Н:СОМН у 1); 8,51 (д, У-8Гц, ТН:СОМН у 6); 11,68 с, 1ІН:ОН).

Приклад 29

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з неочищеної суміші, яка містить « 50-ХЛлОрметил-45-(М-метил-М-аллілоксикарбоніл)аміно-4 «-де(диметиламіно)-4Е-хлор-55 - с "оГ-дегідропристинаміцину Іє, одержуючи 0,в5г и 55-норфолінометил-4 5-(М-метил-М-аллілоксикарбонхл)аміно-4 «-де(диметиламіно)-55,5Г -дегідропристинаміцину » ЕУ вигляді твердої речовини кремового кольору з т.пл 15490.

ІН ЯМР (400Мгц, СОСІ»з): 0,92 (т, 9-7, 5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,13 (д дуже шир., У-16Гц, ІНН від СНь у 58); -1 15 1,15-1,40 (мт, 2Н'1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,91 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,55 (мт, 1Н:інший Н від СН» :Чу

ЗГ); 1,55-1,80 (мт:2Н відповідає СН» у 28); 2,00 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,35 (мт, 4Н:МСН»Ь морфоліну); (95) 2,55 (дд шир., 9-16 і 5,5Гц, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,85 (с, 2Н:СНЬМ); 3,08 (дд, 9У-14,5 і 7Гц, ІНН від СН» у сл АВ); 3,15 (с, ЗН:МСН»); 3,20-3,35 (мт, 2Н:інший Н від СН» у 48 і 1Н від СН»е у ЗВ); 3,29 (с, ЗН'АгМСН»); 3,35 (д шир., У-18Гц, 1Н.:1Н від СН» у 5Е); 3,48 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 35); 3,68 (мт, 4Н:СНЬО морфоліну); 4,56 (дд, -о 70 38,5 і бГцЦ, ІН:СН у ЗА); 4,64 (д, 9У-5,5Гц, 2Н:АгМСООСсН»); 4,78 (мт, ІН:СН у 2А); 4,82 (д шир., 9У-18Гцу, 1Н:

Кз інший Н від СНо у положенні 5Е); 4,85 (дд, 9-10 і 1Гц, 1ТН:СН у 1А); 5,12 (д, 9У-5,5ГцЦ, 1ТН:СН У 5А); 5,19 і 5,27 (2 д шир., відповідно 9У-11Гц і У-18Гц, 1Н кожен СН»); 5,31 (дд, 9-9 і 7Гц, 1ТН:СН у 4А); 5,50-5,60 (мт, 1НІСН у 5Г); 5,53 (д, У-8Гц, 1ТН:СН у бА); 5,80-6,00 (мт, ТН:СН-); 5,87 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, ІН:СН у 18); 6,56 (д, 9У-9,5Гц, ІТН:СОМН у 2); 7,03 (д, У-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 4Е); 7,12 (д, 9-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА 1Н, Нв); 7,68 (дд, 9-4 і 1Гц, їни" Не); 8,37 (д, У-10Гу, (Ф. 1ТН:СОМН у 1); 8,44 (д, У-8Гц, ІН:СОМН у 6); 11,67 (с, 1Н:ОН). ко Повторюючи послідовність операцій прикладу 1, одержують 55-морфолінометил-4 «-(М-метил-М-аллілоксикарбоніл)аміно-4 «-де(диметиламіно)-4Е-хлор-55 бо 2 Г-дегідропристинаміцину Ір.

Приклад 30

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 150см З ацетонітрилу, 15г неочищеної суміші, яка містить ЗЗмол.бо 5 5-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє, і 2,5см тетрагідроізохіноліну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 1 години і потім досуха випарюють. Отримана тверда 65 речовина З рази забирають сумішшю дихлорметану з насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Після поділу фаз, органічну фазу досуха випарюють (4590-2,7кПа), одержуючи 15,4г тверді продукти. Останні очищають хроматографією на силікагелі (елюент: градієнт дихлорметан/метанол від 99,5/0О,5 до 98,5/1,5 за об'ємом) і потім за допомогою препаративної РХВР на 450г силікагелю Кготазі! Се 1Омкм 100А з використанням суміші вода/ацетонітрил як елюенту (60/40 за об'ємом, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Після концентрування фракцій з метою видалення ацетонітрилу, РН водної фази доводять до 7-8 додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію. Осад, що з'явився, відфільтровують, промивають 25см З води і перемішують протягом ночі в насиченому розчині бікарбонату натрію. Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають 20см? води і сушать при 402С і зниженому тиску (90Па), одержуючи 0,73Зг 55-(тетрагідроізохінолілуметил-5 5,5Г-дегідропристинаміцину Ір у вигляді білих кристалів з т.пл.212-21426.

ІН ЯМР (400МГуц, СОС): 0,92 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1.12 (д дуже шир., 9У-16,5Гц, 1ІН:1Н від СНо у 58); 1,23 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,33 (д, У-7Гц, ЗН:СН»з у 1Г); 1,54 (мт, 1Н: інший Н від СНо у ЗГ); 1,60-1,85 (мт2Н відповідає СН у 28); 1,96 (мт, 1Н: інший Н від СНьо у ЗВ); 2,51 (д шир., У-16,5 і 5,5Гц, 1нН:інший Н від СН» у 58); 2,66 (мт, 2Н:АгМСН»); 2,80-3,05 (мт, ЗН.Н від СН» у 48 і МОН»); 2,94 с, БН:АГТМ(СН»З)»); 3,03 (АВ, У-13Гц, 2Н:СН»); 3,10-3,35 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН» у 35); 3,16 (з, ЗН:МСН»); 3,39 (д шир., У-18Гц, ІНН від СН» у 5Е); 3,46 (мт, 1Н:інший Н 60 від СН»е у ЗВ); 3,57 (с, 2НАгСНЬМ); 4,57 (дд, 9-8 і бГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,77 (мт, 1ІН:СН у 2А); 4,84 (д шир., У-18Гц, 1Н:інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (дд, 9-10 і 1Гц, 1ТН:СН у ТА); 5,13 (д шир., У-5Гц, 1Н:СН У 5А); 5,23 (дд, 9-9 і 7Гц, 1ТН:СН у 4А); 5,51 (д, У-8Гц, 1Н:СН у б6А); 5,58 (мт, 1ТН:СН у 5Г); 5,88 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, 1ТН:СН у 18); 6,58 (д, У-9,5Гц, ІН:СОМН у 2); 6,62 (д,

У8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,93 (д, У-8Гцу, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,00-7,40 (мт/11Н відповідає ароматичним

НввА- ароматичні 4Н 3З,4-дигідро-1Н-ізохіноліну - ТНА і Нв); 7,73 (дд, 9-4 і 1Гц, ІН:ТНв); 8,35-8,45 (мт, 2Н:СОМН у 1 СОМН у 6); 11,68 (с, 1Н:ОН).

Приклад 31

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 150см? ацетонітрилу, 15г неочищеної суміші, що . о й й й с. це й с ря містить ЗЗмол.бо 55-хлорметил-55,5Г -дегідропристинаміцину Ірє, ії З,бг 4-фторфенілпіперазину. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин і потім досуха випарюють. Отриману тверду речовину о забирають 250см? етилацетату. Розчин, що утворився, промивають З рази 150см води і З рази 150смУ соляної кислоти. Водні фази об'єднують і доводять рН до 7-8 додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію. Осад, що з'явився, відфільтровують, промивають 5Осм З води і сушать, одержуючи 11,2г твердого продукту. Останній с очищають хроматографією на силікагелі (елюент:дихлорметан/метанол 99/1 за об'ємом) і потім двома циклами препаративної РХВР на 450г силікагелю Кготаві! 38 10мкм 100А с використанням суміші вода/ацетонітрил як -- елюента (60/40 за об'ємом, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Після концентрування фракцій з метою юю видалення ацетонітрилу, РН водної фази, що залишилася, доводять до 7-8 додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію. Осад, що з'явився, відфільтровують, одержуючи 0,7г твердої речовини, яку перемішують з о 20смЗ ефіру, відфільтровують і сушать при 409С і зниженому тиску (90Па), одержуючи 285мМмг їм 55-І4-(4-фторфеніл)піперазин-1-ілметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє у вигляді бруднувато-білих кристалів з т.пл.165-16726.

ІН ЯМР (400Мгуц, СССІ5): 0,91 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,03 (д дуже шир., У-16Гц, 1НН від СН» у 5); 1,21 « (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,32 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,53 (мт, 1Н:інший Н від СНь у ЗГ); З 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СН» у 2В); 1,98 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,46 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 5 В); с 2,55-3,35 (мт, 1ОН:СН? піперазину і СН»); 2,95 (з, 6Н: АгМ (СНЗз)»); 2,98 (мт, ІНН від СНо у 4В); 3,10-3,35 (мт, з» 2НН від СН» у З5 і інший Н від СН» у 4В); 3,18 (с, ЗН:МСН»); 3,35-3,50 (мт, 2Н МН від СН» у 55 і інший Н від СНО у ЗВ); 4,56 (дд, 9-8 і 6ГЦ, ІН:СН у ЗА); 4,77 (мт, 1ТН:СН у 2А); 4,83 (мт, 1Н:інший Н від СН»е у 5Е); 4,88 (д шир.,

У-10Гц, 1Н:СН у ТА); 5,14 (д шир., 9У-5Гц, 1ІН:СН у 5А); 5,20 (дд, 9-9 і бГц, ІТН:СН у 4А); 5,54 (д, 9У-8Гц, 1Н:СН у бА); 5,65 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,88 (кв шир., У-7Гц, 1Н:СН у 18); 6,56 (д, 9У-9,5Гц, ІН:СОМН у 2); 6,60 - (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,80-7,05 (мт, 6Н: ароматичні Н в 45 і ароматичні Н фторфенілу); 7,20-7,40 (95) (мт: 7Н відповідає ароматичним Н в бА 1Н, і 1Н5); 7,73 (д шир., У-4Гу, 1Н:1Н5); 8,38 (д, У-10Гц, ІН:СОМН у 1); 8,57 (мт, ІН:СОМН у 6); 11,66 (з, ТН:ОН). 1

Приклад 32 - 70 Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з неочищеної суміші, яка містить

КЗ 55-хлорметил-42;-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5І -дегідропристинаміцину Ів, одержуючи 0,61г 55-піперидинометил-4:-метиламіно-45-де(диметиламіно)-55,5І -дегідропристинаміцину є у вигляді білих кристалів з т.пл.23496.

ТН яЯМР (600Мгц, СОСІ», 5 ш-д.): спостерігають присутність незначні кількості інших пристинаміцинів (неідентифікованих) і конформерів.

ІФ) 0,91 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,16 (д дуже шир., У-17,5Гц, 1Н:1Н від СН» у 58); 1,23 (мт, 2НН від СНо у ЗВ ко Її 1Н від СН»е у ЗГ); 1,31 (д, У-7Гц, ЗН:СНьз у 1Г); 1,35-1,65 (мт, 7Н: інший Н від СН» у ЗГ і СН»о піперидину); 1,60-1,80 (мт2Н відповідають СНо у 28); 1,97 (мт, 1Н: інший Н від СНь у 3В); 2,20-2,40 (мт, 4Н.МСН» 60 піперидину); 2,49 (дд шир., 9У-17,5 і 5,5Гц, 1Н: інший Н від СН» у 58); 2,78 (з, 2Н:СНЬМ); 2,82 (с, ЗН'АТМСН»); 2,95 (дд, 9-14 і 7Гц, ІНН від СН». у 4В); 3,10-3,30 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН» у ЗВ); 3,15 с,

ЗН:МСН»); 3,35 (д шир., У-18Гц, 1ТН1Н від СНьо у 5Е); 3,45 (мт, 1Н: інший Н від СНо у ЗВ); 3,60-3,80 (мт розтягнуть., 1Н:АгМН); 4,55 (дд, 9-8 і 5,5Гц, 1ТН:СН у ЗА); 4,70-4,90 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН» у 5Е); 4,86 (д шир., 9-10Гц, 1ТН:СН у 1А); 5,10 (д, 9У-5,5ГЦ, 1ІН:СН у БА); 5,22 (дд, 9-10 і 7ГцЦ, ІН:СН у 4А); 5,48 65 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,52 (д, У-8Гц, 1ІН:СН у бА); 5,85 (кв шир., 9У-7Гц, 1ІН:СН у 18); 6,45 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,58 (д, У-9,5Гц, ТН:СОМН у 2); 6,85 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 48); 7,20-7 40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н бА ТТН, і Нв); 7,71 (д шир., У-4Гц, 1Н: Ну»); 8,41 (мт, -НІСОМН у 1ї СОМН у 6); 11,67 (с, /Н:ОН).

Приклад 33

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см? ацетонітрилу, ЗОг неочищеної суміші, що містить ЗЗмол.бо 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє, і 2,9см? 2-метоксиетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин і потім досуха випарюють при 45 2С і зниженому тиску (2,7кПа). Отриману тверду речовину забирають 50см? дихлорметану і З рази 5Осм? 0,1н соляної кислоти. рН водного розчину доводять до 7-8 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію і двічі екстрагують розчином 5Осм? дихлорметану. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють при 459С і зниженому тиску (2,7кКПа), одержуючи 8,5г твердого продукту. Останній хроматографують на силікагелі (елюент:градієнт дихлорметан/метанол від 98/2 до 97/3 за об'ємом). Отриману тверду речовину перемішують з 25см? диетилового ефіру, відфільтровують, промивають 10см? диетилового 75 ефіру і потім сушать при 456 і зниженому тиску (90Па), одержуючи 0,77г 55-(2-метоксиетиламінометил)-55,5І -дегідропристинаміцину Ір у вигляді твердої речовини кремового кольору з т.пл. 20096,

ТН ЯМР (400Мгц, СОСІ», 5 ш-д.): спостерігають присутність незначні кількості інших пристинаміцинів (неідентифікованих) і конформерів. 0,92 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2уУ); 1,20 (д дуже шир., У-17Гц, 1НН від СН» у 58); 1,25 (мт, 2НИН від ССНо у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,31 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,55 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗГ); 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає

СН» у 2В); 1,98 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 3); 2,51 (дд шир., 9-17 і 5,5Гц, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,71 (мт, 2Н:МСН»); 2,85-2,95 (мт, 1Н:МН); 2,93 (з, 6Н: АгМ (СН»З)»); 2,99 (дд, 9-14 і 7Гц, ІНН від СН»о у 48); 3,10-3,30 (мт, 4Н:інший Н від СН» у 4В - 1Н від СН» у З5 і СН»); 3,13 (с, ЗН:МСН»); 3,30-3,40 (мт, НН від СНо у 5Е); 333 Щ с (3, ЗН:ОСН»); 3,40-3,55 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 35); 3,48 (т, У-5,5Гц, 2Н:ОСН»); 4,57 (дд, 9-8, 5 і 5Гц, ІН:СН о

У ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (д шир., У-10ГЦц, ІН:СН у ТА); 5,12 (д, У-5,5Гц, 1НІСН у 5А); 5,25 (дд, 9У-8 і 7/ГЦц, 1Н:СН у 4А); 5,53 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,56 (д, У-8ГЦ, 1Н:СН у бА); 5,86 (кв.шир., У-7ГЦ, 1Н:СН у 18); 6,50-6,65 (мт, ТН:СОМН у 2); 6,57 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н 4Е); 6,89 (д,

У8ГцЦ, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в ба 1 'Н, і Нв); 7,69 (д шир., У-4ГцЦ, с 1Н:ІТ Нв); 8,39 (д, У-10Гц, ТН:СОМН у 1); 8,54 (д, У-8Гц, 1ІН:СОМН у 6); 11,65 (мт розтягнут., 1Н:О). «-

Приклад 34

Повторюють послідовність операцій прикладу 1, виходячи з 100см З ацетонітрилу, 10г неочищеної суміші, о яка містить ЗЗмол.7о 5 5-хлорметил-55,5І -дегідропристинаміцину Ір, і 2,27г біс(2-метоксиетил)аміну. Реакційну су суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 годин і потім досуха випарюють при 452 і зниженому не З ! З і - тиску (2,7кКПа) з утворенням твердого продукту. Останній забирають 200см "7 дихлорметану і 100см" водного розчину. рН водної фази доводять до 7-8 додаванням бікарбонату натрію. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють при 459С і зниженому тиску (2,7кПа) з утворенням 9,4г жовтої губчатої маси. Останню хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол « 20 97/3 за об'ємом). Фракції, які містять цільовий продукт, досуха випарюють і отриманий твердий залишок з с забирають 200см3 хлористого метилену. Отриманий розчин тричі екстрагують 150см? 0,їн соляної кислоти. ц Водну фазу забирають насиченим водним розчином бікарбонату натрію і потім тричі екстрагують 150см? и? хлористого метилену. Органічні фази об'єднують і потім досуха випарюють з утворенням 2г продукту, який перекристалізовують з ЗОсм? метанолу. Отриману тверду речовину відфільтровують, двічі промивають Бсм? метанолу і потім сушать при 456 і зниженому тиску (90Па), одержуючи 1,38гм -і 55-Ібіс(2-метоксиетил)амінометил/)-55,5Г-дегідропристин-аміцину р у вигляді білих кристалів з т.пл.180-182260. с ТН яЯМР (400Мгц, СОСІ»5, 5 Шш-д.): спостерігають присутність незначних слідів інших пристинаміцинів (неідентифікованих) і конформерів. 1 0,91 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г); 1,05 (д дуже шир., У-17ГЦц, Н.Н від СН» у 58); 1,24 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗВ і - 20 1Н від СН» у ЗГ); 1,91 (д, 9У-7Гц, ЗН:СН»з у 1Г); 1,45-1,65 (мт1Н відповідає іншому Н від СН» у ЗГ); 1,66 і 1,73 (2мт, 1Н кожний:СН» у 2В); 1,99 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,46 (д шир., У-17Гц, 1Н:інший Н від СНь у 58); г» 2,68 (мт, 4Н:МСН»); 2,90-3,05 (мт, НН від СН» у 48); 2,94 (с, 6Н:ІАКСН»)»); 3,05 (із шир., 2Н:С2М); 3,10-3,30 (мт, 2Н:інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН» у З5); 3,18 (з, ЗН:МОН»); 3,25-3,40 (мт, ІНН від СНо у 5Е); 3,33 (з, вН:ОСН»); 3,40-3,55 (мт, 1Н:інший Н від СН»е у З5); 3,48 (т, У-6Гц, 4Н:ОСН»); 4,58 (мт, ІН:СН у ЗА); 4,78 (мт, 25 1Н:СН у 2А); 4,80-4,95 (мт, 1Н: інший Н від СНо у 5Е); 4,87 (д шир., У-10Гц, 1ТН:СН у ТА); 5,12 (д, 9-5ГцЦ,

ГФ) 1Н:СН у 5А); 5,22 (мт, ІН:СН у 4А); 5,48 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,57 (д, 9У-8Гц, 1ІН:СН у бА); 5,86 (кв шир., У-7ГцЦ, юю 1Н:СН у 18); 6,55 (д, 9У-9,5Гц, 1ІН:СОМН у 2); 6,62 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,92 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідають ароматичним Н в бА ТТН, і Нв); 7,70 (д шир., У-4Гц, ТН:Т' Не); 8,37 (д, У-10Гц, ІН:СОМН у 1); 8,45 (д, У-8Гц, ТІН:СОМН у 6); 11,66 (с, ТН:ОН). 60 Приклад 35

У тригорлую колбу з 50см? ацетонітрилу завантажують 0,14г 2-меркапто-1-метилімідазолу, потім б2мг гідриду натрію, 0,3Зсм? триетиламіну і 2,5г неочищеної суміші, яка містить ЗЗмол.9о 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Ірє. Реакційну суміш нагрівають протягом 48 годин при 402С і, після 65 додавання 2см З води, досуха випарюють при зниженому тиску (4520-2,7кПа). Залишок забирають 25см3 дихлорметану і двічі промивають отриману суміш 20см3 води. Органічну фазу відокремлюють і тричі екстрагують 20смЗ Он соляної кислоти. Після поділу фаз рН водної фази доводять до 7 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічну фазу двічі екстрагують 25см? дихлорметану, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють. Залишок забирають 20см? диізопропілового ефіру, фільтрують і сушать при 40 і 90Па, одержуючи О,бг 55-(1-метил-2-імідазолілтіометил)-55,5Г -дегідропристинаміцину Ір у вигляді твердої речовини кремового кольору з т.пл.14726,.

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІ», 5 ш-д.): спостерігають присутність незначні кількості інших пристинаміцинів /0 (неідентифікованих) і конформерів. 0,91 (т, 9-7,5Гц, ЗН:СН» у 2Г): 1,15-1,35 (мт, ЗН.Н від СН» у 58-1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,29 (д,

У-1Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,56 (мт, 1Н:інший Н від СН»е у ЗГ); 1,64 і 1,72 (2мт, 1ІН кожний:СН»е» у 2В); 1,98 (мт1Н відповідає іншому Н від СН» у ЗВ); 2,38 (дд шир., 9-17 і 5Гц, 1Н:інший Н від СН»е у 58); 2,90-3,00 (мт, ІНН від

Сн» і 48); 2,92 (с, БН:АКСН»)»); 3,10-3,30 (мт, 2Н:інший Н від СН» у 4В - 1Н від СН» у 35); 3,18 (с, ЗН:МСН»); 3,30 75 (д шир., У-18Гц, ІНН від СН» у 5Е); 3,47 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 35); 3,55 (д, У-14Гц, ІНН від ЗСН»); 3,65 (с, ЗН:НСН»); 3,81 (д, У-14Гц, 1Н: інший Н від ЗСН»); 4,56 (дд, 9-8 і 7Гц, 1ТН:СН у ЗА); 4,76 (мт, 1Н:СН у 2А); 4,87 (д шир., У-10ГЦ, 1ТН:СН у 1А); 5,00 (д шир., У-18Гц, 1Н:інший Н від СН» у 5); 5,05 (д, 9У-5,5Гц, 1ТІН:СН у

БА); 5,17 (дд, 9-10 і бГц, 1ТН СН у 4А); 5,50 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,58 (д, У-8ГЦц, 1Н:СН у бА); 5,87 (кв шир.,

У7ГЦц, 1Н:СН у 18); 6,53 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,57 (д, 9У-9Гц, ІН:СОМН у 2); 6,87 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 6,93 і 7,10 (2 із шир.,, 1Н кожний:"СН-СН імідазолу); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА 1'Н, і 1'Нв); 7,68 (д шир., 9У-4Гц, 1Н:1'Нав); 8,39 (д, У-10Гц, 1ТН:СОМН у 1); 8,45 (д, 9У-8Гц, 1Н:СОМН у 6); 11,65 (мт розтягнут., ТН:ОН)

Приклад 36

В тригорлу колбу з 25см3 ацетонітрилу послідовно завантажують 0,57см? 2-(диетиламіно)етантіолу, 18мг Га гідриду натрію і 0,54см3 триетиламіну. До розчину, що утворився, додають розчин 5Осм З ацетонітрилу і 7,5г (5) неочищеної суміші, яка містить 4О0мол.бо 55-хлорметил-55,5Г -дегідропристинаміцину Ір (отриманої як у прикладі 1), РН якого був попередньо доведений до 7 додаванням триетиламіну. Реакційну суміш нагрівають протягом 48 годин при 4590 і, після додавання 2см З води, досуха випарюють при зниженому тиску (4590-2,7кКПа). Залишок забирають 5Осм? дихлорметану і двічі промивають отриману суміш 25см3 води. Органічну фазу відокремлюють, сч сушать над сульфатом натрію, фільтрують і досуха випарюють з утворенням бг сирого продукту, який «- хроматографують на силікагелі (елюент: градієнт дихлорметан/метанол від 98/2 до 95/5 за об'ємом, утримуючі цільовий продукт фракції досуха випарюють і залишок забирають 20см? дихлорметана. Одержаний розчин ю фільтрують і потім досуха випарюють 4520-2,7кПа). Залишок забирають 25см? диізопропілового ефіру, ФО відфільтровують і сушать при 40:С і тиску 90Па, одержуючи 1г їм 55-диметиламіноетилтіометил-55,5Г-дегідропристинаміцину Ір у вигляді напівгідрохлориду блідо-жовтого кольору з т.пл.13590. "ІН ЯМР (600Мгц, СОС», 5 ш-д,); 0,92 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН»з у 2Г); 1,10 (мт, ІНН від СН» у 58); 1,17 (мт, 6Н:СНз « етил); 1,15-1,35 (мт, 2Н1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,31 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,57 (мт, 1Н:інший Н від СНьз ЗГ); 1,66 і 1,73 (2мт, 1Н кожний: СН» у 2В); 2,01 (мт, 1Н: інший Н від СН» в ЗВ); 2,4 7 дд шир., 9-17 і - с 5,5Гц, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,55-2,95 (мт, 6Н:СН»); 2,94 (с, 6Н: АгМ (СНз)»); 3,00 (дд, 9-14 і 6,5Гц, ІНН ч» від СН» в 4В); 3,09 (д, У-5Гц, 1Н1Н від СН»о); 3,10-3,30 (мт, ЗН: інший Н від СН» у 4В - 1й від СНо у 35 і інший Н " від СН»); 3,18 (с, ЗН:МОН»); 3,46 (мт, 1Н.1Н від СН» у ЗВ); 3,53 (д шир., У-18Гц, 1Н:інший Н від СНз у 58); 4,58 (дд, У-8 і бГц, 1ТН:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН»е у 5Е); 4,87 (д шир., У-10Гц, ІТН:СН у

ЛА); 5,11 (д, У-5Гц, 1ТН:СН у 5А); 5,22 (дд, 9-10 і 6,5Гц, 1ІН:СН у 4А); 5,47 (д, У-8Гц, 1ТН:СН у бА); 5,56 (мт, і 11Н:СН у 5у); 5,86 (кв шир., У-7Гц, 1ТН:СН у 18); 6,55-6,65 (мт, 1Н:СОМН у 2); 6,60 (д, У-8Гц, 2Н'ароматичні Н с в 4Е); 6,93 (д, 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і Т Нв); 7,72 (д шир.; У-4ГцЦ, 1: Не); 8,40 (д, У-10Гц, ТН:СОМН у 1); 8,54 (д, У-8Гу, 1ІН:СОМН у 6); 11,67 (мт, ТН:ОН) 1 Приклад 37 -к 70 Повторюють послідовність операцій прикладу 36, виходячи з 25см З ацетонітрилу, 0,32см? ' (4-піридил)метанолу, 120мг гідриду натрію, з одного боку, і розчин 5г неочищеної суміші, яка містить 4Омол.Уо з 58-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє, і триетиламіну в 40см? ацетонітрилу, з іншого боку. Реакційну суміш нагрівають протягом 1,5 години при 452 і потім обробляють як у прикладі 36, одержуючи 5г сирого вв продукту, який хроматографують за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі 0,04-0,063мм (елюент:градієнт дихлорметан/метанол від 99/1 до 98/2 за об'ємом). Утримуючі цільовий продукт фракції досуха випарюють з (Ф, утворенням 1,2г жовтої губчатої маси, яку руйнують перемішуванням протягом 1 години в ка 25см3 диізопропілового ефіру. Отриману тверду речовину відфільтровують, промивають /10см3 диізопропілового ефіру і потім сушать при 45:60 і тиску 90Па, одержуючи О,85г во 56-(4-піридилметил)тіометил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє у вигляді блідо-жовтої твердої речовини з т.пл 13826 4-піридилметантіол може бути отриманий згідно з методом У.ВАКМЕЗ еї со., Еиг.дУ.Меда.Спет., 23, 211-16, (1988).

ІН ЯМР (400МГц, СОСІ», 6 д.д.): 0,92 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН»з у 2Г); 1,08 (д дуже шир., У-17Гц, ІНН від СН» У бо 58); 1,20-1,35 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗВ); 1,20 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗГ); 1,33 (д, 9-7Гц, ЗН:СНз у 1Г); 1,58 (мт1Н: інший Н від СН» у ЗГ): 1,67 і 1,7 4 (2мт, 1Н кожний:СН» у 28); 2,01 (мт, 1Н: інший Н від СНог у ЗВ); 2,53 (дд шир., 9-17 і 5Гц, 1ТН: інший Н від СН» у 58); 2,85-3,00 (мт, 2Н:СН»); 2,95 (з, 6Н: Аг (СНа)»); 3,00 (дд, 9-14 і 6,5Гц, ІНН від СН» у 4В); 3,10-3,25 (мт, 1Н інший Н від СН» у 4В); 3,19 (с, ЗН:МСН»); 3,32 (мт, ІНН від СНь.:Ч у 365); 3,45-3,60 (мт, 1Н.1Н від СН» у 5Е); 3,50 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 35); 3,54 і 3,62 (2 д, У-14ГцЦ, 1Н кожний: ЗСНоАГг); 4,60 (дд,. 9-8 і бГцЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН»о у 5Е); 4,90 (д шир.,

У-10Гц, 1Н:СН у ТА); 5,13 (д шир., 9У-5Гц, 1ІН:СН у 5А); 5,26 (дд, 9У-9,5 1 6,5ГЦ, 1Н:СН у 4А); 5,39 (д шир.,

У-4Гц, 1Н:СН у 5Г); 5,60 (д, У-8Гц, 1Н:СН у бА); 5,89 (кв.шир., У-7Гц, 1Н:СН у 18); 6,50-6,65 (мт, ІН:СОМН у 2); 6,60 (д, 9У-8Гц, 2Н'ароматичні Н в 4Е); 6,93 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:9Н відповідає ароматичним Н в 65 1Н, і 1Н5 і ароматичним Н в Р піридині); 7,74 (д шир., 9У-4Гуц, 1Н:1Не); 8,40 (д, У-10Гцу, 70. 1Н:СОМН у 1); 8,4 5-8,60 (мт, ЗН:СОМН у 6 і ароматичні Н піридину); 11,68 (с, ІН:ОН).

Приклад 38

Повторюють послідовність операцій прикладу 36, виходячи з 25см З ацетонітрилу, 0,84г (З-піридил)метантіолу, 0,24г гідриду натрію, з одного боку, і розчин 10г неочищеної суміші, яка містить 4Омол.оь 55-хлорметил-55,55-5егідропристинаміцину Іє, і триетиламіну в 75см? ацетонітрилу, з іншого боку. 75 Реакційну суміш нагрівають протягом 2 годин при 602С і потім обробляють як у прикладі 36, одержуючи 8г сирого продукту, який хроматографуюють на силікагелі (елюент:градієнт дихлорметан/метанол від 99/1 до 98/2 за об'ємом). У результаті цього одержують 2,1г продукту, який повторно хроматографуюють за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі 0,040-0,063мм (елюент:градієнт дихлорметан/метанол від 99/1 до 97/3 за об'ємом). Утримуючі цільовий продукт фракції концентрують і отриманий залишок сушать при 45902 і тиску 90Па, одержуючи 0,19г 55-3-піридилметилтіометил-55,5Г -дегідропристинаміцину Ір у вигляді жовтої твердої речовини з т.пл.12896. (З-піридил)метантіол може бути отриманий згідно з методом Т.ВКОМУМ еї СоїІ., У.Мед4. Спет., 35, 3613-24 (1992). сч

ІН ЯМР (400МГц, СОСІ», 6 ц.д.): 0,92 (т, 9-7,5Гц, ЗН: СНз у 2Г); 1,08 (д дуже шир., У-17Гц, НН від СН». у 58); 1,27 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,33 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1А); 1,58 (мт, 1Н:інший Н від СН» Чу і)

ЗГ); 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СНьо у 28); 2,01 (мт, 1ІН:інший Н від СНо у ЗВ); 2,55 (дд, 9-17 і 5,5Гц, 1Н: інший Н від СН» у 58); 2,93 (с, БН:АгТМ(СНаз)»); 2,85-3,05 (мт, ЗН.:1Н від СНео у 48 і 5СН»); 3,15-3,25 (мт, 1Н: інший Н від СН» у 4В); 3,18 (с, ЗН:МОН»); 3,31 (мт, 1Н.1Н від СН»з у 35); 3,45-3,60 (мт, 2Н.1Н від СН» у 5Е й інший с

Н від СНо у 35); 3,57 і 3,66 (2 д, У-14Гц, 1Н кожний: ЗСНОоАг); 4,60 (дд, 9-8 і 5,5Гц, 1ТН:СН у ЗА); 4,75-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН»е у 5Е); 4,88 (дд, 9-10 і 1,5ГЦ, ІН:СН у 1А); 5,12 (д, 9У-5,5Гц, 1Н:СН у 5А); -- 5,24 (дд, 9-9 і 6,5Гц, ІТН:СН у 4А); 5,54 (д дуже шир., 9У-5Гц, 1Н:5Г); 5,60 (д, У-8ГЦ, 1Н:СН у бА); 5,8 (кв юю роздвоєний., уУ-7 і 1Гц, 1ТН:СН у 18); 6,57 (д, У-9Гц, ІН:СОМН у 2); 6,59 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,93 (д, У-8ГцЦ, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,25-7,45 (мт:8Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН в 5 піридину ТТН, і о

Нв); 7,70-7,80 (мт, 2Н:Т Не і Н в 4-піридину); 8,41 (д, 9У-10Гу, 1ТН:СОМН у 1); 8,48 (дд, дУ-5і 1ГЦ, 1нНнвб (її піридину); 8,51(д, У-8Гуц, ТН:СОМН у 6); 8,58 (д, У-1ГцЦ, 1Н:Н в 2 піридину); 11,68 (с, 1Н:ОН).

Приклад 39

Повторюють послідовність операцій прикладу 36, виходячи з 2л ацетонітрилу, 12,2г 2-піперидинетантіолу, « 4,7г гідриду натрію, з одного боку, і розчин 190г неочищеної суміші, яка містить 4Омол.9о 5вф-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Ір, і триетиламіну віл ацетонітрилу, з іншого боку. Реакційну ші с суміш нагрівають протягом 4 годин при 552 і потім обробляють як у прикладі 36, одержуючи 215г сирого "» продукту, який хроматографують за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі 0,04-0,06Змм (елюент:градієнт " дихлорметан/метанол від 100/0 до 95/5 за об'ємом). Фракції, які містять цільовий продукт, концентрують і потім знову очищають за допомогою препаративної РХВР на 500г силікагелю Кгогаазії Св 1Омкм 100А, використовуючи як елюент суміш вода/ацетонітрил (70/30 за об'ємом, яка містить 0,195 трифтороцтової кислоти). ш- Після концентрування фракцій, які містять цільовий продукт, доводять рН водної фази, що залишилася, до 7-8 о додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію, після чого екстрагують 100см З дихлорметану.

Органічну фазу відділяють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють досуха. Залишок сушать при і-й 4590 і тиску 90Па, одержують 55-піперидиноетилтіометил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє у вигляді губчатої - 0 маси з т. пл, 1289С.

Кз 2-піперидиноетантіол може бути одержаний згідно з методом СІ ІМТОМ еї СоїІ.,, У.Ат. Спет., 70, 950-51 (1948).

ІН ЯМР (400МГц, СОСІ», 65 дод.) 0,92 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН»з у 2Г); 1,08 (д дуже шир., У-17Гц, ТНИН від СН» у 5Б 58); 1,27 (мт, 2Н.1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,33 (д, 9-7Гц, ЗН:СН»з у 1АЗа); 1,58 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗГ); 1,60-1,80 (мт:2Н відповідає СН»о у 2В); 2,01 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 3В); 2,55 (дд, 9-17 і 5,5Гц, 1Н: (Ф) інший Н від СН» у 58); 2,93 (с, БН:АгТМ(СНаз)»); 2,85-3,05 (мт, ЗН.:1Н від СНео у 48 і 5СН»); 3,15-3,25 (мт, 1Н: ка інший Н від СН» у 4В); 3,18 (с, ЗН:МОН»); 3,31 (мт, 1Н.1Н від СН»з у 35); 3,45-3,60 (мт, 2Н.1Н від СН» у 5Е й інший

Н від СН» у 35); 3,57 і 3,66 (2д, 9У-14Гц, 1Н кожний: ЗСНоАг); 4,60 (дд, 9-8 і 5,5ГцЦ, 1ТН:СН У ЗА); 4,75-4,85 бо (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН»о у 5Е); 4,88 (дд, 9-10 і 1,5Гц, ІТН:СН у тА); 5,12 (д, У-5,5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,24 (дд, 9-9 і 6,5Гц, 1ТН:СН у 4А); 5,54 (д дуже шир., 9У-5Гц, 1Н:5Г); 5,60 (д, У-8Гц, 1Н:СН у бА); 5,88 (кв роздвоєний., 9-7 і 1Гц, 1ТН:СН у 18); 6,57 (д, 9-9ГЦ, ІН: СОМН у 2); 6,59 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 6,93 (д, У-8ГцЦ, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,25-7,45 (мт:8Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН в 5 піридину ТТН, і 1Т Нв); 7,70-7,80 (мт, 2Н:ТНЬе і Н в 4-піридину); 8,41 (д, У-10ГЦц, ТН:СОМН у 1); 8,48 (дд, 9-5 і 1Ггц, ІНН в 6 65 піридину); 8,51(д, У-8Гц, ТН:СОМН у 6); 8,58 (д, 9-1Гу, 1Н:Н в 2 піридину); 11,68 (с, 1Н:ОН).

Приклад 40

Повторюють послідовність операцій прикладу Зб, виходячи 4см З 0 ацетонітрилу, 67,ЗмМг 2-меркаптобензімідазолу, 21,5мг гідриду натрію, з одного боку, і розчин 750мг суміші, яка містить 4Омол.Зо 55-хлорметил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іє, і триетиламіну в 2см? ацетонітрилу, з іншого боку. Реакційну суміш нагрівають протягом 4 годин при 452 і потім обробляють як у прикладі 36, одержуючи сирий продукт, який хроматографують за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі 32-63мкм (градієнт дихлорметан/метанол від 99/1 до 95/5 за об'ємом). Фракції, які містять цільовий продукт, концентрують і отриманий залишок сушать при 456 і тиску 90Па, одержуючи 115мг 55-2-бензімідазолілтіометил-55,5Г-дегідропристинаміцину Іеє у вигляді білої твердої речовини.

Приклади 41-49

Повторюючи послідовність операцій прикладу 20 або використовуючи методику, описану в міжнародній заявці М/О 99/43699, одержують наступні продукти:

Приклад 41 47 -Де(диметиламіно)-47-(М-метил-М-піридилметил)аміно-55-морфолінометил-55,5Г -дегідропристинаміцин є у вигляді твердої маси, яка закоксувалася. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ», 5 шд.): 0,91 (т, У-7,5Гц, ЗН:СНьз у 2Г); 1,03 (мт, ТНИН від СНь у 58); 1,25 (мт, 2НиН від СН» у ЗВІі І Н від СН» у ЗГ); 1,33 (д, У-7Гу, ЗН: СН» у 1А); 1,40-1,80 (мт:ЗН відповідає іншому Н від СНо у ЗГ ії СН» у 2В); 1,99 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,39 (мт, 4Н:МСН»); 2,48 (д дуже шир., 9У-17Гц, 1Н:'інший Н від СН» у 58); 2,85-3,05 (мт, ЗН.1Н від СН» у 48 і МОН»); 3,09 (с, ЗН"АТМСН»); 3,10-3,45 (мт, ЗН:інший Н від СН» у 48 - 1Н від СНо у 35 і 1Н від СН» у БЕ); 3,16 (с, ЗН:МСН»); 3,4 6 (мт, 1Н: інший Н від СНо у 35); 3,73 (мт, 4Н-СН2ЬО); 4,53 (АВ, У-17Гц, 2Н:АгМСНеоАг); 4,57 (дд, у-8,5 і 5,5Гц, 1Н:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (дд, 9-10 і 1,5Гц, ІН:СН у 1А); 5,10 (д шир., У-5,5Гц, 1Н:СН» 5А); 5,20 (дд, У-10і Т

Гц, /Н:СН у 4А); 5,50-5,65 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,53 (д, У-8Гц, 1ІН:СН у бА); 5,86 (кв роздвоєний., 9-7 і 1,5Гц, сч 1Н:СН у 18); 6,52 (д, 9-8Гц, 2Н:ароматичні Н в 4Е); 6,90 (д, У-8Гцуц, 2Н:ароматичні Н в 45); 7,00 (мт, "Н:СОМН у 2); 7,20-7,40 (мт:9Н відповідає ароматичним Н в бА - ароматичним Н в піридині 1Н, і 1'Н5); 7,62 (д шир., 9-4 і о) 1Гц, ЯТН:ТНе); 8,37 (д, 9-10Гу, 1НІСОМН у 1); 848 (д шир., 9У-8ГЦ, 1Н: СОМН у 6); 8,60 (д, 9У-6Гц, 2Н:ароматичні Н в А піридині); 11,65 (с, 1Н:ОН).

Приклад 42 с зо 47-Де(диметиламіно)-47-(М-метил-М-фенілоксикарбоніл)аміно-5 5-морфолінометил-55 ,оГ-дегідропристинаміцин Ір у вигляді білого аморфного порошку. -

Мас-спектр - хімічна іонізація ОСІ (Оеєзогріоп Спетіса|. Іопігайоп аміак) т/2 відповідний МАН" юю

Чистота 8595 (РХВР із елюентом вода/СНаСМ 50/50 за об'ємом ї0,195 трифтороцтової кислоти)

Приклад 43 Ше 47-де(диметиламіно)-47-(М-метил-М-пропіоксикарбоніл)аміно-5 5-морфолінометил-55 че "оГ-дегідропристинаміцин Іє у вигляді білого аморфного порошку.

Мас-спектр - хімічна іонізація ОСІ (Оезогріоп Спетісаї Іопігайоп аміак); т/2 відповідний МАН" «

Чистота 8695 (РХВР із елюентом вода/СНеМ 50/50,за об'ємом 0,195 трифтороцтової кислоти)

Приклад 44 - с 47-Де(диметиламіно)-47-(М-метил-М-ізобутилкарбоніл)аміно-5 5-морфолінометил-55,5Г-дегідропристинаміцин ц Ір у вигляді білого аморфного порошку з т.пл.1482С (разл.) я ІН ЯМР (400Мгц, СОС», 5 н.д.) 0,80-1,00 (мт, 9Н:СН» у 2Г і СНУ ізобутилу); 1,15-1,35 (мт, ЗН.1Н від СН» у 5В - ЯН від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,32 (д, 9-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,55-1,80 (мт:ЗН відповідає іншому Н від СНьо у

ЗГі СН» у 28); 1,85-2,05 (мт, 2Н: інший Н від СН; у ЗВ і СН» ізобутилу); 2,36 (мт, 4Н:МСН»); 2,5 9 (дд шир., 9-18 і 15Гц, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,86 (с, 2Н:МСН»); 3,09 (дд, 9-14 і 6,5Гц, 1Н.1Н від СН» у 4В); 3,14 (с, ЗН:МСН»); со 3,20-3,35 (мт, 2Н:інший Н от СН» у 4В і 1Н СН» у 35); 3,30 (с, ЗН'АТМСН»); 3,36 (д шир.9-7Гц, 1ІНН від СН» у 58); 3,49 (мт, 1Н:іншому Н від СН» у ЗВ); 3,70 (мт, 4Н:СН.О); 3,93 (д, 9-7Гц, 2Н: АГМСООСН»); 4,56(дд, 9-7 і і-й 5,5ГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,75-4,90 (мт, ЗН:СН у 2А - інший Н від СН5о у 5Е їі СН у ТА); 5,5 (д шир., У-5Гц 1ІН:СН у -о 70 БА); 5,35 (мт, 1ТН:СН у 4А); 5,54 (д, У-8Гц, ІН:СН у бА); 5,56 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,88 (кв роздвоєний., 9-7 і 1,5Гц, ТН:СН у 18); 6,57 (д, 9-9Гуц, ІН:СОМН у 2); 7,03 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4В); 7,13 (д, 9У-8Гц, 2Н: г» ароматичні Н в 45); 7,15-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і Т1'Н5в); 7,70 (д шир., У-4,5Гц, 1Н:Т Ну); 8,37 (д, У-10Гц, ІН: СОМН у 1); 8,46 (д, 9У-8Гц, 1ТН:СОМН у 6); 11,68 (с, /Н:ОН).

Приклад 45 47-Де(диметиламіно)-47-(М-метил-М-етоксикарбонгл)аміно-5 5-морфолінометил-55,5Г-дегідропристинаміцин І

ГФ) ЕУ вигляді білого аморфного порошку з т.пл.1582С (разл.). ко "Н ЯМР (400Мгц, СОСІ», 5 шд.): 0,93 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН»з у 2Г); 1,05-1,20 (мт, ІНН від СН» у 58); 1,20-1,40 (мт, 2Н/Н від СН» у ЗВ ії 1Н від СНз у ЗГ); 1,26 (т, 9-7Гц, ЗН:СН»У); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН:СНьз у ТА); 1,50-1,80 бо (мт:ЗН відповідає іншому Н від СН»з у ЗГ і СН» у 28); 2,01 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,37 (мт, 4Н:МСН»); 2,54 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,86 (з, 2Н:МСН»); 3,08 (дд, 9-13 і 7Гц, ІНН від СН» у 4В); 3,17 (з, ЗН:МСН»); 3,20-3,40 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 4В і 1Н від СН» у З5); 3,28 (с, ЗН'АТМСН»); 3,35 (д шир., У-17Гц, ТНИН від СН» у БЕ); 3,50 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 35); 3,70 (мт, 4Н:СН2О); 4,21 (кв, У-7Гц, 2Н:АТМСООСН»); 4,58 (дд, 9-8 і 5,5ГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,70-4,90 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН» у 5Е); 4,88 (д шир., У-10Гц, 1ТН:СН у 1А); 5,13 65 (д шир., 2У-5ГцЦ, 1Н:СН у 5А); 5,31 (дд, 9-10 ї 7ГЦ, ІН:СН у 4А); 5,50-5,660 (мт, -НСН у згі СН у бА); 5,88 (кв шир., У-7Гуц, 1ТН:СН у 18); 6,56 (д, 9У-9Гц, ІТН:СОМН у 2); 7,05 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 7,13 (д,

У8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і Нв); 7,68 (д шир., 3-4,5Гц, 1Н:Т Нв); 8,37 (д, 9У-10Гц, 1Н:СОМН у 1); 8,45 (д, У-8Гц, ТН:СОМН у 6); 11,67 (с, /Н:ОН).

Приклад 46 4(-Де(диметиламіно)-47-М-метил-М-толілоксикарбоніл)аміно-5 5-морфолінометил-55,5Г-дегідропристинаміцин

Іє у вигляді білого аморфного порошку з т.пл. близько 1472С (разл.). "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ», 5 шд.): 0,93 (т, У-7,5Гц, ЗН:СН»з у 2у); 1,15-1,35 (мт, ЗНИН від СН» у 58 - 1Н від СНЬ у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,31 (д, У-7Гц, ЗН:СН» у 1Г); 1,50-1,65 (мт:1Н відповідає іншому Н від СН» у ЗГ); 1,67 і 1,77 (2мт, 1Н кожний:СН» у 2В); 2,00 (мт, 1Н:інший Н від СН; у ЗВ); 2,30-2,40 (мт, 4Н:МСН»); 2,35 (с, ЗН"АгСН») 70 ..2,52 (мт, 1Н:інший Н від СН» у 58); 2,82 (с 2Н:МСН»); 3,11 (дд, 9-14 і 7Гц, ІНН від СН» у 4Е); 3,16 (с ЗН:МСН») 3,20-3,50 (мт, ЗН: інший Н від СН» в. 48 -1Н від СН» в ЗВ і 1Н від СН»е у 5Е); 3,40 (із шир., ЗН'АГМСН») 3,50(мт, 1нН:інший Н від СН» у ЗВ); 3,70 (мт, 4Н:СН.О); 4,58 (д, 9-8 і 6,5ГЦ, 1ТН:СН у ЗА); 4,75-4,90 (мт, ЗН:СН у 2А - інший Н від СНо у 5Е їі СН у ТА); 5,13 (д шир., У-5,5Гц, 1ТН:СН у 5А); 5,34 (дд, 9У-7,5 і 7ГЦц, 1ІН:СН у АА); 5,45 (мт, ІН:СН у 5Г); 5,53 (д, У-8Гц, 1ТН:СН у бА); 5,87( кв роздвоєний., 9У-7 і 1,5Гц, ТН:СН у 18); 6,56 (д, дЕ9ГЦ, ІН:СОМН у 2); 6,85-7,40 (мт15Н відповідає ароматичним Н в 4Е - ароматичним Н в 48 -ароматичним Н толуолу - ароматичним Н в бА ТТН, і ТНБ); 7,64 (д шир., У-4,5Гц, 1Н:1 Не); 8,35 (Д, У-10Гц, ІН: СОМН у 1); 8,44 (д, У-8Гц, /Н:СОМН у 6); 11,67 (с, 1Н:ОН),

Приклад 47 47-Де(диметиламіно)-47-(М-метил-М-3-бутенилоксикарбоніл)аміно-5 5-морфолінометил-55

БГ-дегідропристинаміцин Іє у вигляді білої твердої речовини з т.пл. 138-1402С. "Н ЯМР (400Мгц, СОС», 5 ш-д.): 0,93 (т, 9-7, 5Гц, ЗН: СНз у 2Г); 1,15-1,95 (мт, ЗН.1Н від СН» у 58 - 1Н від СН» у ЗВ і 1Н від СНьо у ЗГ); 1,91 (д, У-7Гц, ЗН:СН»з у 1Г); 1,50-1,65 (мт:1Н відповідає іншому Н від СНео у ЗГ); 1,65-1,80 (мт, 2Н:СН» у 28); 2,00 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,30-2,45 (мт, 2Н:СН»); 2,37 (мт, 4Н:МСН»); 2,57 (дд шир, 9-17 і 5,5Гц, 1Н: інший Н від СН» у 58); 2,86 (с, 2Н:МСН»); 3,09 (дд, 9-14 і 7Гц, ІНН від СНо у 48); с 29 3,14 (з, ЗН:МСН»); 3,15-3,35 (мт, 2Н:інший Н від СН» у 48 і 1Н від СН» у ЗВ); 3,27 (с, ЗН'АТМСН»); 3,36 (д шир., Ге)

У-17Гц, ІНН від СНо у БЕ); 3,5О(мт, 1ІНінший Н від СНо у ЗЕ); 3,69 (мт, 4Н:СН»); 4,19 (т, 9-7Гц, 2Н:

АГСООСН»); 4,57 (дд, У-8 6,5ГцЦ, ІН:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН» у 5Е); 4,87 (дд,

У10 ї 1,5Т7Цц, 1Н:СН у ТА); 5,05-5,15 (мт, 2Н:СН»); 5,14 (д шир., 9У-5,5Гц, 1ТН:СН у 5А); 5,34 (дд, 9У-7,5 і 7Гц, сч 30 1НІСН У 4А); 5,54 (д, 2-8ГЦ, ТН:СН у бА); 5,56 (мт, 1ІН:СН у 5Г); 5,65-5,85 (мт, 1Н:СН-); 5,88 (кв роздвоєний., 9-7 і 1,5Гц, ТН:СН у 18); 6,57 д, У-9Гц, ІТН:СОМН у 2); 7,04 (д, 75 9У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в ч-

АЕ); 7,12 (д, 9-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 48); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в ба ТТН, і Нв); 7,69 ю (дд, 9У-4,51 1Гц, 1Н: Не); 8,3 7 (д, У-10Гц, ТН:СОМН у 1); 8,46 (д, У-8Гц, 1Н:СОМН у 6); 11,68 (с, 1Н:ОН).

Приклад 48 со 47-Де(диметиламіно)-47-(М-метил-М-неопентилоксикарбоніл)аміно-5 5-морфолінометил-55 35 . . ши . - "оГ-дегідропристинаміцин є у вигляді білої твердої речовини з т.пл. 140-14626, "ІН ЯМР (400МГгу, СОСІ», 5 ш-д.): 0,75-1,00 (мт, 12Н:СН»з у 2Г ї С(СН»)»); 1,15-1,35 (мт, ЗНИН від СН» у 58 - 1Н від СН»е у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН:СНСН» у 1Г); 1,50-1,80 (мт:ЗН відповідає Н від СН» у ЗГі Сноу « 28); 1,99 (мт, 1Н: інший Н від СН» у ЗВ); 2,35 (мт, 4Н:МСН»); 2,59 (дд шир., 9-17 і 5Гц, 1Н:інший Н від СН» у 5В); 40 2,85 (с, -Н:МСН»); З,10-3,40 (мт, 4Н: (дд, 9-7 і БГЦ, ІН:СН у ЗА); 4,70-4,85 (мт, -Н:СН у 2А йінший Н відСНьо у 8 с 5Е); 4,86 (дд, 9У-10 їі 1,5ГЦ, 1ІН:СН у ТА); 5,15 (д шир., 9У-5ГЦц, 1ІН:СН у 5а); 5,35 (т, У-8Гц, 1ІН:СН у АХА); ц 5,50-5,60 (мт, 2Н:СН у 6А Її СН і 5Г); 5,87 (кв роздвоєний., 9-7 і 1,5Гц, 1ТН:СН у 18); 6,57 (д, У-9Гц, ТН:СОМН и"? у 2); 7,03 (д, У-8Гцу, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 7,12 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і 1'Нв); 7,69 (дд, 9-45 і 1Гц, 1ТН:1'Нав); 8,37 (д, У-10Гц, 1ІН:СОМН у 1); 8,46 (д, 9У-8Гц, 45 ЛН:СОМН у 6); 11,67 (с, 1Н:ОН). -І Приклад 49 сю У тригорлу колбу з ЗОсм3 диоксану завантажують 1,9г 47-де(диметиламіно)-47-(М-метил-М-аллілоксикарбоніл)аміно-5 5-морфолінометил-55,5Г-дегідропристинаміцину І о ро отриманого яко описано /в прикладі 29, і потім 7Омг трифенілфосфіну і 20мг - 70 палладій-тріс(бензилиден)ацетону. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 39 годин, додаючи протягом останніх 21 годин З рази по 20мг палладій-тріс(бензилиден) ацетону. Далі реакційну суміш із випарюють при зниженому тиску з утворенням 1,1г зеленої губчатої маси, яку хроматографують на силікагелі (елюент:дихлорметан/метанол 95/5 за об'ємом). Одержують 0,45г продукту, що повторно очищають за допомогою препаративної РХВР на 450г силікагелю Кготазві! Св 10мкм 100А (елюент: вода/ацетонітрил 65/35 за об'ємом, що містить 0,195 трифтороцтової кислоти). Після концентрування фракцій, що містять цільовий продукт,

ГФ) доводять рН водної фази, що залишилася, до 7-8 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію. 7 Отриману суміш двічі екстрагують 20см? дихлорметану. Органічні фази об'єднують, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і досуха випарюють. Залишок сушать при 4590 і тиску 90Па, одержуючи 13О0мг во 47-де(диметиламіно)-42-(М-метил-М-алліл)аміно-5 5-морфолінометил-55,5Г -дегідропристинаміцину Ір у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, т.пл.15620.

ТН ЯМР (400Мгц, СОСІ», 5 шд.): 0,92 (т, У-7,5Гц, ЗН: СН» у 2Г); 0,90-1,00 (мт, ІНН від СН» у 58); 1,23 (мт, 2НИН від СН» у ЗВ і 1Н від СН» у ЗГ); 1,91 (д, 9У-7Гц, ЗН:СН» у 1А); 1,50-1,80 (мт:ЗН відповідає іншому Н від СНу3 у ЗГ ї СН» у 28); 2,01 (мт, 1Н:інший Н від СН» у ЗВ); 2,37 (мт, 4Н:МСН»); 2,54 (мт, 1Н:інший Н від СНьо у 58); 2,86 65 (3, 2Н:МСН»); 3,08 (дд, 9-13 і 7Гц, ТНИН відСН» у 4В); 3,17 (з, ЗН:МСН»); 3,20-3,40 (мт, 2Н: інший Н від СН» у 4В і 1нН від СНь у 35); 3,28 (с, ЗН"АгМСН»); 3,35 (д шир., 9-17Гц, 1ТН/Н від СН» у БЕ); 3,50 (мт, 1Н:інший Н від

СН» у 35); 3,70 (мт, 4Н:СН.ЬО); 4,21 (кв, 9-7Гц, 2Н:АТМСООСН»); 4,58 (дд, 9-8 і 5,5Гц, 1Н:СН у ЗА); 4,70-4,90 (мт, 2Н:СН у 2А й інший Н від СН»е у 5Е); 4,88 (д шир., У-10ГцЦ, 1ТН:СН у тА); 5,13 (д шир., У-5Гц, 1Н:СН у 5А); 5,31 (дд, 9-10 ї 7Гц, 1ТН:СН у 4А); 5,50-5,60 (мт, 2Н:СН у 5Г ї СН у бА); 5,88 (кв шир., У-7Гц, 1ІН:СН у 18); 55 6,56 (д, У-9Гц, ІН:СОМН у 2); 7,05 (д, У-8Гц, 2Н: ароматичні Н в 4Е); 7,13 (д, У-8Гу, 2Н: ароматичні Н в 45); 7,20-7,40 (мт:7Н відповідає ароматичним Н в бА ТТН, і 1'Нв); 7,68 (д шир., 9У-4,5Гц, 1Н:"Нв); 8,37 (д, 9У-10Гц, 1ТН:СОМН у 1); 8,45 (д, У-8Гц, ТІН:СОМН у 6); 11,67 (с, 1Н:ОН).

Похідні стрептоміцинів загальної формули (В) можуть бути, наприклад, отримані в відповідності або аналогічно наведеному нижче методу: 70 Еталонний приклад (16К)-1-Дезоксо-16-фторпристинаміцин Ів

До розчину 1,12г (16К)-16-дезоксо-16-фтор-14-О-(трет-бутилдифенілсиліл)упристинаміцину в У Т1Осм3 тетрагідрофурану додають при 209С в атмосфері аргону 0,2см3 оцтової кислоти і 0,6бг тригідрату тетра(н-бутиляіаммонійфториду. Після перемішування протягом 168 годин реакційну суміш досуха випарюють при зниженому тиску (2,7кПа);з утворенням олії каштанового кольору, яку очищають за допомогою флеш-хроматограїї (елюент: дихлорметан/метанол/ацетонітрил, 90/5/5 за об'ємом). Одержують 0,Зг (16К)-16-дезоксо-16-фторпристинаміцину ІІ у вигляді твердої речовини блідо-бежевого кольору, т.пл. близько 12520 (разл.). "ІН ЯМе (400МГЦц, СОСІ», 5 ш. 0,96 (д, У-6,5Гц:ЗН); 1,00 (д, У-6,8Гц:ЗН); 1,10 (д, 9У-6,5Гц:ЗН), 1,55-2,5 (мт:5Н); 1,83 (с3Н); 2,10-2,30 (мт2Н); 2,76 (мт:1Н) 2,98 (мт:1Н); 3,21 (мт1Н) 348 (мт:1Н); 3,87 (мт1Н); 4,07 (мт1Н); 4,55 (мт:1Н); 4,75--4,90 (мт:ЗН); 5,14 (дд, УНЕ-48ГцЦ:1Н); 5,39 (д, 9У-9ГцЦ:1Н) 5,71 (мт:/1н); 5,82 (дд, 9-17 і 2Гц:1Н); 6,00 (мт:1Н); 6,21 д, У-16Гц:1Н); 6,52 (дд, 9-17 і 5ГцЦ:1Н); 8,12 (с/1Н). (16К)-16-дезоксо-16-фтор-14-О-(трет-бутилдифенілсиліл)упристинаміцин Із може бути отриманий у такий спосіб: с

До розчину 2г (165)-16-гіідрокси-14-О-(трет-бутилдифеніл-сиіл)упристинаміцину Ів у 5Осм? дихлорметану (о) повільно додають при 202С в атмосфері аргону 0,464см?3 трифториду диетиламіносірки. Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш вливають у 100см3 насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічну фазу відокремлюють, двічі промивають 100см? води, сушать над сульфатом магнію, фільтрують М досуха СІ випарюють при зниженому тиску (2,7кПа) з утворенням 2,1г твердої речовини кольору вохри, що очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент: градієнт дихлорметан/ацетонітрил/метанол 100/0/0, 99/0,5/0,5 і потім - 98/1/1 за об'ємом). Одержують 1,35г (16К)-1-дезоксо-16-фтор-14-О-(трет-бутилдифенілсиліл)/пристинаміцину Ів юю у вигляді білої твердої речовини з Т.пл. близько 1162 (разл.). со

ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз, б род): 0,96 (д, 9У-6,5ГЦ:ЗН); 0,99 (д, У-6,5ГЦ:ЗН); 1,00-1,15 (мт:12Н); 1,29

Зо (сЗН); 1,55-195 (мт:4Н); 1,96 (мт:1Н); 2,13 (мт1Н); 2,24 (мт1Н); 2,76 (мт:1Н); 2,85 (мт1Н); 3,03 о (мт:1Н); 3,39 (мт:1Н); 3,80 (мт:1Н); 4,01 (мт:1Н); 4,57 (мт1Н); 4,72 (мт:1Н); 4,75-4,85 (мт2Н); 5,01 (дд,

УНЕ-48ГЦ:І1Н); 5,38 (д, 9У-9ГЦІ1Н); 5,50 (мт1Н); 5,1 (дд, 9У-17 і 1,5ГЦІ1Н); 5,97 (мт:1Н); 6,10 (д, у-15,5ГЦ:1Н); 6,49 (дд, 9У-17 і 5Гц:1Н); 7,30-7,50 (мт:бН); 7,63 (д шир., 9У-1Гц:2Н); 7,68 (д шир., 9У-7ГцЦ:2Н); « 8,08 (сн). (165)-16-гідрокси-14-О-(трет-бутилдифенілсиліл) пристинаміцин ІІз може бути отриманий у такий спосіб: о) с До розчину 22г (165)-16-гідроксипристинаміцину Іє у 200см? дихлорметає додають при 202С в атмосфері :з» аргону 29см? диізопропилтиламіну, 43,2см?3 ди-трет-бутилдифенілхлорсилану (по краплях) і 1,01г 4-диметиламінопіридину. Після перемішування протягом 22 годин реакційну суміш вливають у бОбсм З насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Водну фазу відокремлюють, двічі екстрагуючи -І 100см? дихлорметану. Органічні фази об'єднують, промивають 400см? насиченого водного розчину хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і досуха випарюють при зниженому тиску (2,7кПа) з о утворенням 70,бм грузької жовтогарячої олії, яку перемішують з ббОсм З диізопропілового ефіру протягом 16 «сл година. Після фільтрування і сушіння при 20 б і зниженому тиску (2,7кКПа) одержують 28г («165)-16-гідрокси-14-О-(трет-бутилдифенілсиліл)пристинаміцину Ів у вигляді рожевої твердої речовини з т.пл. - близько 1332 (разл.).

Ко) "ЯН яЯМеР (400МГЦ, СОСІ»з, 5 шд.): 0,95 (д, У-6,5Гц:ЗН);1,00-1,05 (мт9Н); 1,08 (с9Н); 1,40-1,80 (мт:ЗН); 1,90-2,15 (мт:ЗН); 2,23 (д шир., 9У-14ГцЦ:1Н); 2,75 (мт:1Н); 2,83 (дд, 9-17 і 11ГцЦ1Н); 3,10 (дд, 9-17 і 2,5ГЦ:1Н); 3,25 (мт:1Н); 3,60-3,75 (мт:2Н); 4,49 (мт:1Н); 4,56 (мт:1Н); 4,60-4,70 (мт:2Н); 4,87 (мт1Н); 5,49 29 (Мт:1Н); 5,74 дд, 9-17 і 2ГцЦи1Н); 5,78 д, 9У-9ГЦ1Н); 5,95 (мт:1Н); 6,04 (д, 9У-16ГЦ:1Н); 6,41 (дд, 9-17 і о 4Гц:1Н); 30-7,50 (мт:б); 7,64 (дд, 9-7 і 1,5Гц:2Н); 7,69 дд, 9-7 і 1,5Гц:2Н); 8,11 (сн) (165)-16-Гідроксипристинаміцин Ір може бути отриманий у такий спосіб: де Суспензію 11,35г боргідриду натрію в 55О0см? дихлорметану кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 20хв., після чого протягом ЗОхв. додають по краплях 68,бсм З оцтової кислоти і потім протягом 45хв. розчин 60 (попередньо висушений над сульфатом натрію) 52,75г пристинаміцину Ів У 23ОсмУ дихлорметану. Реакційну суміш перемішують протягом 4,5 годин при кипінні зі зворотним холодильниками потім протягом 16 годин при 202С. Після цього до реакційної суміші додають 5О0см З дихлорметау і 1500см? води. Органічну фазу відокремлюють і екстрагують водну фазу 500см? дихлорметану. Органічні фази об'єднують і доводять рН до 8, 65 повільно додаючи 1000см? насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Органічну фазу, що утворилася, послідовно промивають 1000см3 води і 1000см3 насиченого водного розчину хлориду натрію, після чого обробляють ламповою сажею 35, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють при зниженому тиску (2,7кКПа) з утворенням 50г ясно-жовтої твердої речовини. До розчину останньої в 900см З дихлорметану додають при 2022 378см? 0,5М водного розчину гідроксиду амонію. Після перемішування протягом 16 годин при 20 С органічну фазу відокремлюють, промивають 1000см? води і потім 1000см? насиченого водяного розчину хлориду натрію, фільтрують і досуха випарюють при зниженому тиску (2,7кПа) з утворенням 46бг блідо-жовтої твердої речовини, яку очищають за допомогою флеш-хроматографії (елюент: градієнт дихлорметан/метанол 98/2 і 97/3 за об'ємом). Одержують 31,68г (165)-16-гідроксипристинаміцину ІІз8 у вигляді бруднувато-білої твердої речовини з т.пл. близько 1312 (разпл)

ТН ЯМР (400Мгц, СОСІ», 5 шд.): 0,96 (д, 9У-6,5Гц:ЗН); 1,02 (д, 9-6,5ГцЦІЗН); 1,07 д, 9-6,5ГЦ:ЗН); 1,70-1,90 (мт:3Н);1,76 (с:ЗН); 1,97 (мт:2Н); 2,12 (мт:1Н); 2,26 (д шир., 14,5ГцЦ:1Н); 2,56 (д, 9У-3Гц:1Н); 2,76 (мт1Н); 2,90 (дд, 9-16 і 10Гу 71); 3,08 (дд, 9-16 і ЗГЦІ1Н); 3,35 (мт:1Н); 3,82 (мт2Н);3,99 (д, 9-2,5ГцЦ:1Н); 4,40-4,55 (мт:2Н); 4,65-4,75 (мт:2Н);5,03 (мт:1Н); 5,65-5,Ф885 (мт:ЗН); 6,01 (мт:1Н); 6,21 (д,

У16Гц:1Н); 6,46 (дд, 9-17 і 5Гц:1Н); 8,13 (с:/1Н).

Дійсний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одне похідне стрептограміну відповідно до винаходу, при бажанні у вигляді солі, в індивідуальному вигляді або у вигляді комбінації з одним або декількома сумісними і фармацевтично прийнятними розріджувачами або ад'ювантами.

Винахід відноситься також до названих вище композицій і в тих випадках, коли вони містять додатково щонайменше одне похідне стрептограміу групи А або, одну з його солей, асоційовану зі спектрограміном або спектрограмінами загальної формули |.

Композиції згідно з винаходом можуть застосовуватися перорально, парентерально, місцево, ректально або в аерозолях.

Як тверді композиції для перорального застосування можуть бути використані таблетки, пігулки, желатинові капсули, або порошки гранули. У даних композиціях активу сполуку за винаходом, звичайно у вигляді асоціації, с 29 змішують з одним або декількома інертними розріджувачам або ад'ювантами, такими як сахароза, або лактоза, (3 крохмаль. Такі композиції можуть містити відмінні від розріджувачів речовини, наприклад такі, як змащуючі засоби, такі як стеарат магнію, або покриття, призначене для регульованого вивільнення.

Як рідкі композиції для перорального застосування можуть бути використані фармацевтично прийнятні розчини, суспензії, емульсії сиропи й еліксири, які містять інертні розріджувачі, такі як вода або см парафінова олія. Такі композиції можуть також містити відмінні від розріджувачів речовини, такі, наприклад, -- як зволожувачі, підсолоджувачі або ароматизатори. Композиції для парентерального застосування можуть бути стерильними розчинами або емульсіями. Як розчинник чи носій можна використовувати пропіленгліколь, й поліетиленгліколь, рослинні олії, зокрема, диспергуючі та стабілізуючі агенти. Стерилізація може проводитися со різними способами, наприклад, за допомогою бактеріологічного фільтру, або опромінення, нагрівання.

Композиції можуть також готуватися у вигляді твердих стерильних композицій, які можуть бути розчинені - безпосередньо перед застосуванням у стерильній воді або в іншому придатному для ін'єкцій стерильному середовищі.

Композиції для місцевого застосування можуть бути, наприклад, кремами, помадами, лосьйонами чи « й аерозолями. -о

Композиції для ректального застосування являють собою ректальні свічі або капсули, які містять крім с активного агента наповнювачі, такі як олія какао, напівсинтетичні гліцериди або поліетиленгліколі. :з» Композиції можуть бути також аерозолями. Для того, щоб бути використаними у вигляді рідких аерозолей, композиції можуть являти собою стабільні стерильні розчини або тверді композиції, які розчиняються безпосередньо перед застосуванням в апірогенній стерильній воді, у сироватці або в будь-якому іншому -1 395 фармацевтично прийнятному носії. Для використання у вигляді сухих аерозолів, призначених дня безпосереднього вдихання, активну речовину тонко подрібнюють і змішують з розріджувачем або із твердим

Ге) водорозчинним носієм із гранулометрією від 30 до вОмкм, наприклад, декстраном, манітом або лактозою. сл В області терапії людини нові похідні стрептограміну згідно з винаходом особливо корисні при лікуванні інфекцій бактеріального походження. Дози залежать від очікуваного ефекту і тривалості лікування. Звичайно - 0 вони складають для дорослого від 1 до Зг активної сполуки для прийому усередину два або три рази тричі на

Кз добу.

Винахід ілюструє наступний приклад.

Приклад

Використовують звичайні методи або готують таблетки, в яких дозовані 250мг активної сполуки і які мають наступний склад:

ГФ) - 58-(1-цдорфоліно)метил-55,5Г -дегідропристинаміцин Іє 75мМг з - пристинаїцин Ів 175Ммг - наповнювач: крохмаль, гідратований силікагель, декстрин, желатин, стеарат магнію в достатній кількості до Б5О0мг.

Claims

Формула винаходу в5 1. Похідні стрептограмінів групи В загальної формули:

Е КК ОФ сн, ОТ М а її (о) НІ СН о М : р ТО С неї ' о -250То е о--- МН ! о

75. НО ОМ с у якій: К означає радикал -МК.К»о або 5К»з, у яких КК. і Ко, однакові або різні, означають атом водню, радикал

С.-Св-алкіл, що може бути заміщений групою гідрокси; радикал Сз-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, С.--Св-алкокси, діалкіламіно, фенілалкіл, можливо заміщений (одним або декількома атомами галогену або радикалами алкілу, гідроксіалкілу, алкокси або діалкіламіно), насичений або ненасичений гетероциклілалкіл з 3-8 ланками, який містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню, або діалкіламіноалкіл; або ж К. і Ко с 29 утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичений, частково насичений або ненасичений (9 моно- або поліциклічний гетероцикл із 3-12 ланками, що можливо містить ще один гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений (одним або декількома радикалами гідрокси, алкілом, фенілом, що сам може бути заміщений атомом галогену, фенілалкілом, фенілалкенілом (алкеніл містить 2-4 атоми вуглецю), гідроксіалкілом, ацилом, алкілоксикарбонілом, гетероциклілом або гетероциклілкарбонілом, гетероциклічна с дастина яких з 4-6 ланками є насиченою або ненасиченою і містить один або декілька гетероатомів, вибраних з че кисню, сірки й азоту), Ез означає С.-Св-алкільний або Сз-Са-циклоалкільний радикал, заміщений радикалом МКК», у якому К. і Ко юю однакові або різні, означають атом водню або радикал алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони су приєднані, визначений вище гетероцикл; або ж Кз означає насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероциклічний або гетероциклілметильний радикал, який містить від З до 7 ланок і, можливо, ще один - гетероатом, вибраний із кисню, сірки та азоту, і який може бути заміщений алкільним радикалом; вою означає насичений циклічний залишок, не заміщений в положенні 5и: Ст -ї « ; або залишок насиченого циклу, заміщеного в положенні 5у фтором: - с З ;» вс --АЕ Ва означає метил або етил, і - КБ, Кс, та К мають значення, які наведені нижче: 2) 1) КЬ і Кс означають атоми водню, а Ка означає атом водню або метиламіно- або диметиламінорадикал; 2) КЬ означає атом водню, Кс означає атом водню, хлору або брому, або радикал С3-С5-алкеніл та Ка 1 означає радикал ММек", у якому К" означає радикал алкіл, гідроксі-С 2-С,-алкіл або Со-Св-алкеніл, який може - 20 бути заміщений фенілом, цикло-С3-Св-алкілметилом, бензилом, бензилом, заміщеним (одним або декількома атомами галогену або радикалами гідрокси, алкіл, алкокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміно, г» алкіламіно або діалкіламіно)ї, гетероциклілметилом або гетероциклілетилом, гетероциклічна частина яких є насиченою або ненасиченою, містить 5 або 6 ланок і 1 або 2 гетероатоми, вибраних із сірки, кисню й азоту і може бути заміщеною (радикалом алкіл, Со-Св-алкеніл, циклоалкіл-С3--Се, насичений або ненасичений гетероцикліл із 4-6 ланками, феніл, феніл, заміщений як описано вище при визначенні К., або бензилі|, або ж ГФ) К" означає радикал ціанометил або карбоксиметил, або означає -«СОКе або -СНЬСОКе, у яких або Ке означає Оке, а К'е означає С.-Се-алкіл, Со-Со-алкеніл, бензил, феніл, толіл або гетероциклілметил, гетероциклічна де частина якого містить 5 або 6 ланок і 1 або 2 гетероатоми, вибраних із сірки, кисню й азоту; або Ке означає радикал алкіламіно, алкілметиламіно, гетероцикліламіно або гетероциклілметиламіно, гетероциклічна частина 60 яких є насиченою і містить 5 або 6 ланок та 1 або 2 гетероатоми, вибраних із сірки, кисню й азоту, і може бути заміщеною радикалами алкіл, бензил або алкоксикарбоніл; З) КЬ означає атом водню, Ка означає радикал -МНОН» або -М(СН»)», а Кс означає атом хлору або брому, або радикал С3-Св5-алкеніл (якщо Ка є -М(СН 3)21; 4) КЬ ї Ка є атомами водню, а Кс означає атом галогену або радикал алкіламіно, діалкіламіно, алкокси, бо трифторметокси, тіоалкіл, Сі-Св-алкіл або тригалогенметил;

5) КБ і Кс є атомами водню, а Ка означає атом галогену або радикал етиламіно, діетиламіно або метилетиламіно, алкокси або трифторметокси, алкілтіо, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, С.4-Сев-алкіл, феніл або тригалогенметил; 6) КЬ означає атом водню та Кс означає атом галогену або радикал алкіламіно або діалкіламіно, алкокси або трифторметокси, тіоалкіл, Сі-Сз-алкіл, а Ка означає атом галогену або радикал аміно, алкіламіно або діалкіламіно, алкокси або трифторметокси, тіоалкіл, С4-Св-алкіл або тригалогенметил; 7) Кс є атомом водню, а КБ і Ка означають радикал метил, за умови, що, коли не зазначено окремо, радикали алкіл і ацил є лінійними або розгалуженими і містять від 1 до 4 атомів вуглецю, і що алкенільні /о радикали також є лінійними або розгалуженими і містять від 2 до 4 атомів вуглецю; а також існуючі солі названих сполук.

2. Похідні стрептоміцинів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що К означає радикал -МК.К» або -ЗКз, у яких К . і Ко, однакові або різні, означають атом водню, радикал С.--Св-алкіл, що може бути заміщений групою гідрокси/радикал Сз-Св-алкеніл, Сз-Св-циклоалкіл, Сі-Св-алкокси, діалкіламіно, фенілалкіл, можливо заміщений (одним або декількома атомами галогену або радикалами алкілу, гідроксіалкілу, алкокси або діалкіламіно), насичений або ненасичений гетероциклілалкіл з 3-8 ланками, який містить один або декілька гетероатомів, вибраних з азоту, сірки і кисню або діалкіламіноалкіл; або ж К. і Ко утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичений, частково насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероцикл із 3-12 ланками, який можливо містить ще один гетероатом, 2о вибраний з кисню, сірки й азоту, і який може бути заміщений (одним або декількома радикалами гідрокси, алкілом, фенілом, що сам може бути заміщений атомом галогену, фенілалкілом, гідроксіалкілом, ацилом, алкілоксикарбонілом, гетероциклілом або гетероциклілкарбонілом, гетероциклічна частина яких з 4-6 ланками є насиченою або ненасиченою і містить один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, сірки й азоту), Кз означає С.--Св-алкільний радикал, заміщений радикалом -МК.К»о, у якому К 4 і Ко» однакові або різні, сч 2г5 означають радикал алкіл, або утворять разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, визначений вище гетероцикл; або ж Кз означає насичений або ненасичений моно- або поліциклічний гетероциклічний або і) гетероциклілметильний радикал, який містить від З до 7 ланок і, можливо, ще один гетероатом, вибраний із кисню, сірки та азоту, і який може бути заміщений алкільним радикалом; вою означає насичений циклічний залишок, не заміщений в положенні 5и: с зо - 5 «- с ; або залишок насиченого циклу, заміщеного в положенні 5у фтором: ою со , Ше; і - Ка означає етил і КБ, Кс та К мають значення, які наведені нижче: 1) КЬ і Кс означають атоми водню, а Ка означає радикал метиламіно- або диметиламіно-; 2) КЬ означає атом водню, Кс означає атом водню або хлору та Ка означає радикал -їМек" у якому К" « 70 означає радикал Со-Св-алкеніл, гетероциклілметил або -СООМК'е, у якому Ке означає С 4-Св-алкіл, ш-в Со-Сев-алкеніл, феніл або толіл; с 3) КЬ означає атом водню, Ка означає радикал -МНОН» або -М(СН»)», а Кс означає атом хлору; :з» а також існуючі солі вказаних сполук.

З. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою -55 1-морфоліно)метил-55, 57 -дегідропристинаміцин Ік. -І 4. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою с -55 -|М-метил-М-2-(1,3-діоксоланіл)метил|амінометил-5 5, 57-дегідропристинаміцин Ір.

5. Похідні стрептограмінів групи В за п. 71, які відрізняються тим, що вони являють собою -5 5 о -морфолінометил-4 ї -метиламіно-4 ї -де(диметиламіно)-55,,57 -дегідропристинаміцин Ір. -к 70 6. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою "з -55 -морфолінометил-4 г -метиламіно-4 С -де(диметиламіно)-59, 57 -дегідро-4 7 -хлорпристинаміцин г.

7. Похідні стрептограмінів групи В за п. 1, які відрізняються тим, що вони являють собою -55 -Ібіс(2-метоксіетил)амінометил/)-5 5,57 -дегідропристинаміцин Іг.

8. Спосіб одержання похідних стрептограміну, описаних в п. 1, який відрізняється тим, що діють фторуючим о агентом на похідні синергістину групи В загальної формули: іме) 60 б5

Е Ес ; (І) їз й оо ЯМ М Ра ря 0 ре

(в. нось оо І Юв р ри Я я о ке ОН е-- АН о

75. НО й ЧІ ок у якій К, Ка, КБ, Кс і Ка визначені в п. 1, з наступним виділенням фторованого похідного або похідного, ненасиченого в положенні 57 - 55 і в разі необхідності перетворенням одержаних похідних стрептограміну в сіль.

9. Спосіб одержання за п. 8, який відрізняється тим, що виділення фторованого похідного або похідного, ненасиченого в положенні 5у -56 проводять за допомогою хроматографії або кристалізації.

10. Спосіб одержання похідних стрептограміну, описаних в п. 1, в яких символ пою, означає с зр (о) , який відрізняється тим, що діють тіонілгалогенідом в присутності азотвмісної основи на похідні вх З н синергістину групи В загальної формули с Е Ес ; (І) «- сн, І в)

О.М М Ра я Де (о. ї- нм" с ак в оц 5 е АХ М з « о Ше; ОН З ї с 2-- МН о . в» " но й М -| со і у якій К, Ка, КБ, Кс і ка визначені в п. 1, з наступним перетворенням, в разі необхідності, отриманих с похідних стрептограміну в сіль. аю 11. Спосіб одержання похідних стрептограміну, описаних в п. 1, в яких символ вою означає т е і» який відрізняється тим, що діють аміном НМК.К»о або тіолом НЗ-Кз на галогеновані похідні хеоЗі стрептограміну загальної формули: (Ф) ко бо б5

Е КС ; (М) їз й о. М М Ба Е о НМ ї СН о м тт В М

(о. : о з 2-0 АМН о

75. НО ТМ сон у якій К, Ка, КБ, Кс і ка визначені в п. 1, а атом Наї означає атом галогену, з наступним перетворенням, в разі необхідності, отриманих похідних стрептограміну в сіль.

12. Похідні стрептограміну загальної формули: Е Ес сн,

с о. ЯМ М га о ІЙ Ка 9 ран о Ноось о РМ в сч АЖ М «- о т7О ТО он І ів) о МН о со на - ТМ о, « у якій К, Ка, КБ, Кс і Ка визначені в п. 1. 8 с 13. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одне похідне стрептограміну групи В за п. 1 в ц індивідуальному вигляді або у вигляді комбінації з принаймні одним похідним стрептограміну групи А, можливо у "» формі солі та/або у вигляді комбінації з одним або декількома сумісними або фармацевтично прийнятними розріджувачами або ад'ювантами.

14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що похідні стрептограміну групи А вибирають -І з пристинаміцину ПА, пристинаміцину ІВ, пристинаміцину ІС, пристинаміцину ПО, пристинаміцину ПЕ, пристинаміцину ПЕ, пристинаміцину ПО або з напівсинтетичних похідних загальної формули: і їх ГО ( ), 1 -Е Он - 50 | М як Н е Ко) 1 НС о о сн, й М ьо й с 1 ІЧ Ше Ф юю : в) 2 во в якій Кі - радикал -МЕ'К", в якому К' означає атом водню або радикал метил, К" означає атом водню, радикал алкіл, циклоалкіл, аліл, пропаргіл, бензил або -ОК", де К" означає атом водню, радикал алкіл, циклоалкіл, аліл, пропаргіл або бензил, або ж -МЕзЕ., де Кз і К. означають радикал метил або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- або 5--ленний насичений або ненасичений гетероцикл, який може містити ще один гетероатом, вибраний з в5 азоту, кисню і сірки; Ко означає атом водню або радикал метил чи етил; а зв'язок - - - означає простий або подвійний зв'язок; а також з їхніх солей, або можуть бути також вибрані з напівсинтетичних похідних загальної формули: ГО) (Я ), ко З нс. сн, й 7 о в, 16 - 27 М Н у а А -Ж ' Ко 75 в якій К. означає атом галогену або радикал азидо або тіоціанато, Ко означає атом водню або радикал метил чи етил, Кз означає атом водню або залишок необов'язково заміщеного аліфатичного, циклоаліфатичного, ароматичного, арилаліфатичного, гетероциклічного або гетероциклілаліфатичного складного ефіру, а зв'язок - - - означає простий зв'язок (стереохімія 27К) або подвійний зв'язок, і з їхніх солей у тому випадку, коли ці солі існують і, зокрема зі сполук загальної формули (9), в яких складноефірний залишок К3 може бути вибраний з 2о радикалів К3-СО-, в яких К'з означає феніл або фенілалкіл, незаміщені або заміщені по фенільному радикалу (одним або декількома радикалами, вибраними з алкілу, що може нести радикал -МАК"К", в якому радикали К" і К", однакові або різні, можуть бути атомами водню або алкільними радикалами, які можуть разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати насичений або ненасичений гетероциклічний радикал із 3-8 ланками, який може містити ще один гетероатом, вибраний з кисню, сірки й азоту, причому цей гетероцикл може бути сам с заміщений одним або декількома радикалами (алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арил, насичені або ненасичені гетероцикліл і гетероциклілалкіл з 3-38 ланками в циклі або -СНО-СО-МА"К"), або К" і) мМабо КК" можуть бути радикалами гідроксіалкіл, феніл, насичений або ненасичений гетероциклілалкіл з 3-8 ланками в циклі, -СО-МА"К", у якого МА"К" визначений вище, або алкіл або ацил, заміщені визначеним вище радикалом МА"К"1; або ж Кз може бути вибраний з радикалів феніл і фенілалкіл, заміщених в фенільному с зо радикалі одним або декількома радикалами |вибраними з алкілу, який може бути заміщений радикалом алкокси або алкілтіо, які самі можуть нести радикал карбокси або визначений вище радикал -МЕ"К", і з радикала -- ацилокси, який може бути заміщений визначеним вище радикалом МА"К"; ю або ж Кз може бути вибраний з радикалів алкіл і циклоалкіл, що можуть бути заміщені Ірадикалами карбокси, карбоксіалкілдисульфаніл або радикалами МА"К", -СНо-МК"-К", -СО-МА"К" або радикалами і) алкоксикарбоніл, алкокси або алкілдисульфаніл, які можуть бути заміщені радикалом МА"К" або -СО-МА"К", ї- в'яких К"К" визначений вище); або ж К'3з3 може бути вибраний з насичених і ненасичених гетероциклічних радикалів з 3-8 ланками, які можуть бути заміщені (алкілом або ацилом, які самі можуть бути заміщені радикалом МА"К".

15. Асоціації похідного стрептограміну групи В за п. 1 принаймні з одним похідним стрептограміну групи А, « визначеним в п. 14. | | з с 16. Асоціація за п. 15 із (16К)-16-дезоксо-16-фторпристинаміцином ІІ в. ів ам - . . . - и?» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Науки України. -і (95) 1 - 70 Ко) іме) 60 б5