JPH08319236A - 抗バクテリア組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 シネルジスチンを含有する強力な抗バクテリ
ア組成物を提供する。 【解決手段】 本発明は、シネルジスチンの少なくとも
１種を、プリスチナマイシンＩＩ_A又はプリスチナマイ
シンＩＩ_Bの可溶性誘導体と組合わせて含有する抗バク
テリア組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はシネルジスチン(Ｓynergistin)誘
導体、その製造法及びそれを含有する製薬学的組成物に
関する。

【０００２】ヨーロッパ特許願第１３３,０９７号は、
可溶性という利点をもつ５δ‐位の置換されたシネルジ
スチン誘導体を記述している。

【０００３】プリスチナマイシン及びビルギニアマイシ
ンは公知の化合物である:Ｊ.プロードム(Ｐreud′homm
e)ら、ブル.ソク.ヒム(Ｂull.Ｓoc.Ｃhim.)Ｆr.,２、５
８５〜９１(１９６８)。

【０００４】本発明は、式

【０００５】

【化４】

【０００６】[式中、Ｙは水素又はジチメルアミノであ
り、そしてＲは３‐又は４‐キヌクリジニルである]の
新規なシネルジスチン誘導体及びその塩を提供する。式
(I)の化合物は異性体形で存在し、これらの異性体及び
その混合物も本発明の範囲に入る。

【０００７】本発明の特徴によれば、Ｙ及びＲが上述と
同義である式(Ｉ)の化合物は、式 Ｒ−ＳＨ (ＩＩ) [式中、Ｒは上述と同義である]のチオールの、式

【０００８】

【化５】

【０００９】[式中、Ｙは上述と同義である]の化合物と
反応させることによって製造される。

【００１０】本反応は、一般に有機溶媒例えばアルコー
ル(例えばメタノール)、ケトン(例えばアセトン)又は塩
素化溶媒(例えばクロロホルム)中或いはそのような溶媒
の混合物中において、−７８℃ないし反応混合物の還流
温度の温度、好ましくは約２０℃の温度で行なわれる。

【００１１】Ｒが３‐キヌクリジニルを表わす場合、
(Ｒ)又は(Ｓ)立体配置の式(ＩＩ)のチオールは対応する
立体配置の式(Ｉ)のシネルジスチン誘導体を与えるとい
うことが理解できる。

【００１２】Ｒが３‐キヌクリジニルの式(ＩＩ)のチオ
ールは、式 Ｒ−Ｓ−ＣＯＲ′ (ＩＶ) [式中、Ｒは上述と同義であり、そしてＲ′は炭素数１
〜４のアルキル好ましくはメチルである]のチオールエ
ステルから、分子の残部に影響を与えずにチオールエス
テルからチオールを製造するいずれかの公知の方法によ
って得ることができる。反応は特にアルカリ性媒体中、
例えばメタノールのようなアルコール中ナトリウムメチ
ラート又は水酸化ナトリウムの存在下に、２０℃ないし
反応媒体の還流温度の温度においてアルコール分解する
ことによって行なわれる。式(ＩＶ)のチオールエステル
は、Ｒ.Ｐ.ボランテ(Ｖolante)、テト.レト.(Ｔet.Ｌe
t.)、２２(３３)、３１１９(１９８１)によって記述さ
れている方法と同様にして、式 Ｒ−ＯＨ (Ｖ) [式中、Ｒは上述と同義である]のアルコール及び式 Ｒ′−ＣＯ−ＳＨ (ＶＩ) [式中、Ｒ′は上述と同義である]のチオカルボン酸を出
発物質とし、トリフエニルホスフイン及びジアルキルア
ゾジカルボキシレート例えばジイソプロピルアゾジカル
ボキシレートで処理することによって製造しうる。この
反応は上記参考文献に記述されているものと同様の条件
下に行なわれる。

【００１３】(Ｒ)又は(Ｓ)形の式(Ｖ)のアルコールはそ
れぞれ(Ｓ)又は(Ｒ)立体配置の一般式(ＩＶ)のチオール
エステルを与える。

【００１４】(Ｒ)又は(Ｓ)形の一般式(Ｖ)のアルコール
はＢ.リングダール(Ｒingdahl)ら、アクタ・フアーム・
スエク(Ａcta.Ｐharm.Ｓuec.)、１６、２８１(１９７
９)に記述される方法で製造しうる。

【００１５】Ｒが４‐キヌクリジニルである一般式(Ｉ
Ｉ)のチオールはＡ.グロブ(Ｇrob)、ヘルブ・ヒム・ア
クタ(Ｈelv.Ｃhim.Ａcta)、５７、２３３９(１９７４)
に記述される方法で得られる。

【００１６】式(ＩＩＩ)の生成物はヨーロッパ特許願第
１３３,０９８号に記述されているように製造しうる。

【００１７】式(Ｉ)の生成物が異性体の混合物の形をと
る時、分子に悪影響を及ぼさないいずれかの公知の方法
により、例えば高性能液体クロマトグラフイーにより後
者を分離することは可能である。

【００１８】式(Ｉ)の生成物は常法例えば結晶化、クロ
マトグラフイー、又は酢酸及び塩基性媒体中での連続的
抽出によって精製しうる。技術的に公知のようにシネル
ジスチンはアルカリ媒体に敏感であるから、この関係で
用いる如き「塩基性媒体」とは酸付加塩から原物質を遊離
させるのに丁度十分なアルカリ性である媒体、即ちpＨ
が７.５〜８を越えない媒体を意味する。

【００１９】式(Ｉ)の生成物は有機溶媒例えばアルコー
ル、ケトン、エステル又は塩素化溶媒中において酸を作
用させることにより酸付加塩ら転化しうる。塩は適当な
らばその溶液を濃縮した後に沈澱する。これは濾過又は
傾斜によって分離することができる。酸付加塩は対応す
る酸の水溶液を式(Ｉ)の生成物に添加することによって
水溶液として得ることもできる。

【００２０】発酵によって得られるシネルジスチンは、
グラム陽性バクテリヤ[例えばブドウ球菌(Ｓtaphyolcoc
cus)、連鎖球菌(Ｓtreptococcus)、肺炎球菌(Ｐneumoco
ccus)、又は腸内球菌(Ｅnterococcus)]及びグラム陰性
バクテリヤ[例えば血好菌(Ｈaemophilus)、淋菌(Ｇenoc
occus)又は骨膜炎菌(Ｍeningococcus)]によって誘発さ
れる多くの状態の処置に対する医学において非常に需要
がある。しかしながらそのようなシネルジスチンは水性
媒体に不溶という欠点をもち、一般にはゼラチンカプセ
ル、糖衣錠又は錠剤の形態で経口投与しうるだけであ
る。この不溶性の結果として、患者が飲みこむことがで
きない場合には、公知のシネルジスチンを用いることが
不可能である。これは特に小児科及び人口呼吸の患者の
場合であり、一方シネルジスチンの活性範囲が多くの環
境において、例えばコマトス敗血症(Ｃomatose Ｓepti
caemia)の場合に、有用な薬剤としてそれを表示しう
る。

【００２１】本発明による新規な生成物は、シネルジス
チンの一般的な活性範囲を保持しつつ、その塩として治
療学的に有用な投薬量で水に溶解できるというかなりの
利点を有する。それらは特に黄色ブドウ球菌(Ｓtaphylo
coccus aureus Ｓmith)に対し、試験管内で１〜１２
５μg／mlの濃度において及びマウスの皮下における生
体内で５〜５０mg／kgの投薬量において活性がある。

【００２２】更にそれはその低毒性のために特に有用で
ある。このＬＤ₅₀は一般にマウスの皮下投与において１
５０mg／kgより大きい。

【００２３】本発明による生成物は、さらに、それをプ
リスチナマイシンＩＩ_A或いは式

【００２４】

【化６】

【００２５】のプリスチマイシンＩＩ_Bの可溶性誘導体
と組合せて使用すると、共力作用の現象を示す。上記式
（ＶＩＩにおいて、Ｒ₁は１) i)それぞれ炭素数１〜５
のアルキル部分が場合によりそれらの結合する窒素原子
と一緒になって１‐ピロリジニル、ピペリジノ、１‐ア
ゼチジニル、１‐アゼピニル、モルフオリノ、チオモル
フオリノ及び１‐ピペラジニル(場合により炭素数１〜
５のアルキルで置換されていてもよい)から選択される
飽和の複素環式系を形成していてもよい１つ又は２つの
アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基；或いはまた ii) ２‐もしくは３‐ピロリジニル、２‐、３‐もし
くは４‐ピペリジル、２‐もしくは３‐アゼチジニル、
又は２‐、３‐もしくは４‐アゼピニル基、によって置
換された炭素数１〜５のアルキルチオ基； ２) 式 Ｈet‐Ｓ‐ (ＶＩＩＩ) [式中、Ｈetは場合により炭素数１〜５のアルキルで置
換されていてもよい、３‐ピロリジニル、３‐もしくは
４‐ピペリジル、３‐アゼチジニル又は３‐もしくは４
‐アゼピニル基を示す]の基； ３) アルキル部分が場合によりそれらの結合する窒素
原子と一緒になって１‐ピロリジニル、ピペリジノ、１
‐アゼチジニル、１‐アゼピニル、モルフオリノ、チオ
モルフオリノ及び１‐ピペラジニル(場合により炭素数
１〜５のアルキルで置換されていてもよい)から選択さ
れる飽和の複素環式系を形成していてもよいジアルキル
アミノ基；或いは ４) 式

【００２６】

【化７】

【００２７】[式中、Ｒ₂は、(i) 場合により１つ又は
それ以上の窒素、酸素及びスルホキシドもしくはスルホ
ンの状態の硫黄から選択される他のヘテロ原子を含有し
且つ場合によりアルキルで置換されていてもよい４〜７
員の含窒素複素環族基；或いは(ii) 炭素数２〜４を有
し且つフエニル、３〜６個の環原子を含むシクロアルキ
ルアミノ及びＮ‐アルキル‐Ｎ‐シクロアルキルアミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはジアル
キルカルバモイロキシ(最後の２つの基のアルキル部分
は場合によりそれらの結合する窒素原子と一緒になっ
て、場合により窒素、酸素及びスルホキシドもしくはス
ルホンの状態の硫黄から選択される他のヘテロ原子を含
有し且つ場合によりアルキルで置換されていてもよい４
〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環式系を形成してい
てもよい)から選択される１つもしくは２つの基で置換
され、又は場合により窒素、酸素及びスルホキシドもし
くはスルホンの状態の硫黄から選択される１つ又は２つ
の他のヘテロ原子を含有する１つもしくは２つの４〜７
員の含窒素複素環式基で置換され、ここで該複素環式基
は場合によりアルキル基で置換されていてもよく、そし
て該複素環式基は炭素原子を介してそれらが有する分子
鎖に結合しているアルキル鎖、を示し、但し該アルキル
鎖が含む置換基の少くとも１つは塩を形成しうる含窒素
置換基又は［(Ｓ)−１−メチル−２−ピペリジニル)］
メチル基であり、そしてnは１又は２であり、なお上記
アルキル基は直鎖状又は分岐鎖状であり、そして特記す
る場合を除いてそれぞれ１〜１０個の炭素原子を含有す
る]の基、を示す。

【００２８】一般式(ＶＩＩ)のプリスチナマイシンＩＩ
_B誘導体は異性体形で存在しうる。これらの異性体形及
びこれらの混合物は式(Ｉ)の生成物と有利に組合せるこ
とができる。

【００２９】式(ＶＩＩ)の４)において、Ｒ₂が複素環式
基を示す場合、この基は例えば３‐アゼチジニル、３‐
ピロリジニル、３‐又は４‐ピペリジニル或いは３‐又
は４‐アゼピニルであってよく；Ｒ₂が複素環式置換基
を有するアルキル基を示す場合、複素環式基は例えば上
述の基の１つ又は２‐アゼチジニル、２‐ピロリジニ
ル、２‐ピペリジル、２‐アゼピニル、ピペラジニル、
４‐アルキルピペラジニル、キノリル、イソキノリル又
はイミダゾリルであってよく；Ｒ₂が、アルキル部分が
それらの結合する窒素原子と共に複素環式系を形成する
ジアルキルアミノ又はジアルキルカルバモイロキシ基を
含む時、その複素環族基は例えば１‐アゼチジニル、１
‐ピロリジニル、ピペリジノ、１‐アゼピニル、モルフ
オリノ、スルホキシド又はスルホン状態のチオモルフオ
リノ、１‐ピペラジニル、４‐アルキル‐１‐ピペラジ
ニル、Ｎ‐アルキル‐１‐ホモピペラジニル又は１‐イ
ミダゾリルであってよい。

【００３０】Ｒ₁が１)、２)及び３)で上述した通りの式
(ＶＩＩ)の生成物はヨーロッパ特許願第１３５,４１０
号の主題を形成し、この特許願に記述された方法によれ
ばプリスチナマイシンＩＩ_Aから製造することができ
る。

【００３１】Ｒ₁が４)で上述した通りの一般式(ＶＩＩ)
の生成物は式

【００３２】

【化８】

【００３３】[式中、Ｒ₂は上述した通りであり、但しＲ
₂が含硫黄複素環族系を含有する時、硫黄原子はスルフ
イド、スルホキシド又はスルホン状態で存在することが
できる]のプリスチナマイシンＩＩ_Bの塩の誘導体或いは
保護された誘導体の酸化によって製造できる。

【００３４】この反応は水性媒体中或いは有機溶媒好ま
しくは塩素化溶媒(例えば塩化メチレン、１,２‐ジクロ
ルエタン又はクロロホルム)又はアルコール(例えばメタ
ノール又はtert‐ブタノール)或いはこれらの溶媒の混
合物中において随時その場で製造される酸化剤を用いて
一般に達成される。反応は随時窒素下で行なわれる。

【００３５】n＝１の式(ＶＩＩ)の生成物を得るのに適
当な酸化剤には、有機過酸例えば過カルボン酸又は過ス
ルホン酸(例えば過酢酸、過トリフルオル酢酸、過ぎ
酸、過安息香酸、m‐クロル過安息香酸、p‐ニトロ過安
息香酸、過マレイン酸、モノ過フタル酸、過シヨウノウ
酸又はp‐トルエン過スルホン酸)或いは無機過酸(例え
ば過ヨウ素酸又は過硫酸)を挙げることができる。

【００３６】n＝２の式(ＶＩＩ)の生成物を得たい場合
には、二酸化セレン及び過酸化水素を式(Ｘ)の化合物の
塩に作用させることにより或いは上述のような過酸特に
過トリフルオル酢酸又はm‐クロル過安息香酸を作用さ
せることにより有利に反応が行なえる。

【００３７】式(Ｘ)のプリスチナマイシンＩＩ_B誘導体
を塩の形で用いる場合には、有機又は無機酸で、好まし
くはトリフルオル酢酸、酒石酸、酢酸、安息香酸又は塩
酸で生成せしめた塩が使用される。

【００３８】式(Ｘ)の化合物を塩又は保護された誘導体
の形で用いる場合、反応は−４０〜５０℃の温度で有利
に行なわれる。

【００３９】n＝１の式(ＶＩＩ)の生成物を得たい場合
には、式(Ｘ)のプリスチナマイシンＩＩ_B誘導体をアル
カリ金属炭酸水素塩(例えば炭酸水素ナトリウム)の存在
下に−６０〜４０℃の温度で用いることも有利である。

【００４０】Ｒ₂がアルキルアミノ又はシクロアルキル
アミノ置換基を含む場合、式（Ｘ）の生成物の保護され
た誘導体を用いることも可能である。後者は導入と除去
が分子の残りの部分に影響しないいずれかのアミン保護
機で保護することができる。有利にはトリフルオルアセ
チル基が使用される。これは水性媒体中においてアルカ
リ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸
水素カリウム）で処理することにより、反応後に除去す
ることができる。

【００４１】式（Ｘ）の生成物は、ヨーロツパ特許願第
１３５，４１０号に記述されている方法と同様にして、
式 Ｒ₂−ＳＨ （ＸＩ） ［式中、Ｒ₂は上述と同義である］のチオールをプリス
チナマイシンＩＩ_Aに作用させることにより製造でき
る。

【００４２】ｎが２の式（ＶＩＩ）の生成物は、ｎが１
の一般式（ＶＩＩ）の生成物を酸化することによつても
製造しうる。この反応は、ｎ＝２の式（ＶＩＩ）の生成
物を得るための上述した条件と同様の条件下に、一般式
（Ｘ）のプリスチナマイシンＩＩ_Bを出発物質としても
製造できる。

【００４３】一般式（ＸＩ）の生成物は実施例に記述す
る方法に従つて或いはそれと同様に、特に下記の文献の
方法に従つて製造しうる：Ｇ．Ｇ．ウルクアート（Urqu
art）ら、オルグ・シント（Org. Synth）、２１、３６
（１９４１）；Ａ．Ｉ．ボーゲル（Vogel）、ジエイ・
ケム・ソク（J. Chem. Soc. ）、１８２２（１９４
８）；Ｊ. Ｈ. チヤプマン（Chapman）及びＬ．Ｎ．オ
ーエン（Owen）、ジエイ・ケム・ソク、５７９（１９５
０）；Ｈ．Ｒ．シンダー（Synder）ら、ジエイ・アム・
ケム・ソク（J. Am. Chem．Soc. ）、６９，２６７２
（１９４７）；Ｄ．Ｄ．レイノルズ（Reynolds）等、ジ
エイ・オルグ・ケム（J. Org. Chem. ）２６、５１２５
（１９６１）；Ｊ．Ｗ．ヘツフエル（Haeffele）ら、プ
ロク・サイ・トイレツト・グツズ・アソク（Proc. Sci.
Toileto Goods Assoc. ）、３２、５２（１９５９）；
Ｈ．バーラー（Barrer）ら、ジエイ・オルグ・ケム、２
７、６４１（１９６２）、及びＪ．Ｈ．ビエル（Biel）
ら、ジエイ・アム・ケム・ソク、７７、２２５０（１９
５５）。

【００４４】適当な場合、式（ＶＩＩ）の生成物の異性
体は、クロマトグラフイー又は高速クロマトグラフイー
によつて分離できる。

【００４５】本発明によるシネルジスチン誘導体は、試
験管内において０．１〜１０μｇ／ｃｃ及び生体内にお
いて１０〜２００ｍｇ／ｋｇ（皮下）で、１０−９０％
〜９０−１０％の割合で組合せた時、プリスチナマイシ
ンＩＩ_Aの黄色ブドウ球菌に及ぼす抗バクテリヤ作用に
対して共働作用を示す。

【００４６】治療上の使用に対しては、本発明による新
規な生成物は、そのものの状態で、即ち塩基の状態で使
用しうる。しかし本発明の生成物の重要な利点である水
溶液で用いるためには、その製薬学的に許容しうる塩、
即ち好ましくはプリスチナマイシンＩＩ_Aと組合せて、
或はこのもの自体製薬学的に許容しうる塩として又は適
当ならばこの溶解が治療上活性な投薬量に少なくとも等
しい生成物量を含む溶液を得るのに十分であるならば塩
基として溶解する式（ＶＩＩ）のプリスチナマイシンＩ
Ｉ_Bの可溶性誘導体と組合せて、用いる投薬量において
無毒性である塩を用いることは特に有利である。

【００４７】製薬学的に許容しうる塩として、無機酸の
付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
又は燐酸塩或は、有機酸の付加塩例えば酢酸塩、プロピ
オン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチ
オン酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩、ラクトピオン酸
塩又はこれらの化合物の置換誘導体を挙げることができ
る。

【００４８】つぎの実施例は本発明の実施法を示す。実
施例及び参照例で示す生成物のＮＭＲスペクトルは、一
般式（Ｉ）又は一般式（ＶＩＩ）のすべての生成物に共
通の一般的な特性、及び置換基に依存する生成物の各に
独特である特別な特性を示す。

【００４９】次の実施例においては、変えられる基によ
る特別な特性だけを言及する。すべてのプロトンは一般
式（ＸＩＩ）で示される。またＪ．Ｏ．アンテウニス
（Anteunis）ら［ヨール・ジエイ・バイオヒム（Eur.
J．Biochim. ）、５８、２５９（１９７５）］の推奨す
る番号に従つて表示する：

【００５０】

【化９】

【００５１】一般式（ＶＩＩ）の生成物に対しては、す
べてのプロトンは下式に示す番号に従つて表示する：

【００５２】

【化１０】

【００５３】特に言及する場合を除いて、スペクトルは
重クロロホルム中２５０ＭＨｚで記録した。化学シフト
はテトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。用いる略
号は以下のとおりである。

【００５４】ｓ＝単一線 ｄ＝二重線 ｔ＝三重線 ｍ＝多重線 ｃ＝複雑 ｄｄ＝二重線の二重線 ｄｔ＝三重線の二重線 ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線 ｄｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線の二重線 異なる異性体はＮＭＲで観察された化学シフトに従つて
任意に分類されることが理解される。

【００５５】Ｒ₁が基Ｒ₂Ｓ(Ｏ)ｎ（ｎ＝１）である一般
式（ＸＩＩＩ）の生成物の異性体Ａ₁及び異性体Ａ₂の表
示は次の特性値を示す異性体に関するものである：約
１．７（ｓ、３３の−ＣＨ₃）；約３．８（ｓ、１７の
−ＣＨ₂−）；＜５（ｄ、Ｈ₂₇）異性体Ａ₂又は＞５
（ｄ、Ｈ₂₇）異性体Ａ₁；約５．５０（ブロードｄ、Ｈ
₁₃）；約６．２０（ｄ、Ｈ₁₁）；約６．６（８の＝Ｎ
Ｈ）；２８（ｓ、Ｈ₂₀）。

【００５６】Ｒ₁が基Ｒ₂Ｓ(Ｏ)ｎ（ｎ＝２）の一般式
（ＸＩＩＩ）の生成物の異性体Ｂ₁及び異性体Ｂ₂の表示
は次の特性値を示す異性体に関する：約１．５（ｓ、３
３の−ＣＨ₃）；約３．７及び３．９（２ｄ、１７の−
ＣＨ₂−）；約４．８（ｍ、Ｈ₁₇）；＜５（ｄ、Ｈ₂₇）
異性体Ｂ₂又は＞５（ｄ、Ｈ₂₇）異性体Ｂ₁；約５．７
（リミツテイングＡＢ、Ｈ₁₁及びＨ₁₀）；約７．７（８
の−ＮＨ−）；約７．８（（ｓ、Ｈ₂₀）。

【００５７】Ｒ₁がＲ₂Ｓ(Ｏ)ｎ以外の式（ＸＩＩＩ）の
生成物の異性Ａの表示は、２７のＨが約４．７（ｄ、Ｊ
＜１Ｈｚ）である以外Ｒ₁が基Ｒ₂Ｓ(Ｏ)ｎ−の一般式
（ＸＩＩＩ）の生成物の異性体Ａ₁及びＡ₂に対して上述
したものと同一のＮＭＲ特性値を示す異性体に関する。

【００５８】Ｒ₁がＲ₂Ｓ(Ｏ)ｎ以外の式（ＸＩＩＩ）の
生成物の異性体Ｂの表示は、２７のＨが約４．６（ｄ、
Ｊ＞２．５Ｈ₂）である以外式（ＸＩＩＩ）の生成物の
異性体Ｂ₁及びＢ₂に対して上述したものと同一のＮＭＲ
特性値を示す異性体に関する。

【００５９】次の実施例において、フラツシユ・クロマ
トグラフイーは精製技術に関するものであり、その特徴
はＷ．Ｃ．スチル（Still）、Ｍ．カーン（Kahn）及び
Ａ．ミトラ（Mitra）［ジエイ・オルグ・ケム、４３、
２９２３（１９７８）］によれば粒径４０〜５３μｍの
シリカを用いることにより適度な圧力（５０ｋＰａ）で
行えるということである。

【００６０】以下の実施例において、断らない限りすべ
ての生成物は塩酸塩として少なくとも２重量％の濃度で
水に溶解することができる。

【００６１】

【実施例】

実施例１ メタノール（４０cc）及びクロロホイルム（２０cc）の
混合物中５δ−メチレンプリスチナマイシＩ_A （４．４
g）の溶液に３−メルカプトキヌクリジン（２．８ｇ）
を添加し、次いで得られた溶液を２０℃付近の温度で４
４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を３０℃、減圧
（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。得られた残渣をエ
チルエーテル（１００cc）中に懸濁させ、次いで濾別し
た。この結果の固体をエチルエーテル（３×１０cc）で
洗浄し、次いでフラツシユ・クロマトグラフイー［流出
液：塩化メチレン／メタノール（９０：１０容量比）］
で１００ccずつ画分を集めて精製した。画分１１〜１５
を一緒にし、次いで３０℃、減圧（２．７ｋＰａ）下に
濃縮乾固した。残渣をエチルエーテル（１２０cc）中で
撹拌した。得られた固体を濾別し、次いでフラツシユ・
クロマトグラフイー［流出液：塩化メチレン／メタノー
ル（８５：１５容量比）］で１００ccずつ画分を集め、
再び精製した。画分３〜７を一緒にし、次いで３０℃、
減圧（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。残渣をエチル
エーテル（５０cc）中で撹拌し、この結果の固体を濾別
し、エチルエーテル（３×５cc）で洗浄し、２０℃で減
圧（２７ｋＰａ）下に乾燥した。このようにして５δ−
［（３−キヌクリジニル）チオメチル］プリスチナマイ
シンＩ_A（１．７ｇ）を、融点約２００℃の淡黄色の固
体の形で得た。

【００６２】ＮＭＲスペクトル ４つの異性体の混合物 ２．８８及び２．８９（２ｓ、４−Ｎ（ＣＨ₃）₂） ３．２１及び３．２２（２ｓ、４−ＣＨ₃） ６．５１及び６．５３（２ｄ、２−ＮＨ−） ６．５７及び６．５８（２ｄ、４ε） ７．２８及び７．８５（ｍ、２つの量の多い異性体のＨ
₆） ７．９５（ｍ、２つの量の少ない異性体のＨ₆） ８．７８及び８．８１（２ｄ、２つの量の多い異性体の
６−ＮＨ−） ８．９８及び９．０（２ｄ、２つの量の少ない異性体の
６−ＮＨ−）。

【００６３】５δ［（３−キヌクリジニル）チオメチ
ル］プリスタマイシンＩ_Aの５％水溶液を、 生成物 １００mg ０．１Ｎ塩酸 ０．９８cc 蒸留水 ２ccにするに十分な量から調製した。

【００６４】３−メルカプトキヌクリジンはつぎの方法
で製造することができた：メタノール（１５０cc）中３
−（アセチルチオ）キヌクリジン（１４．５ｇ）の溶液
にナトリウムメチレート（０．５ｇ）を添加した。この
反応混合物を還流下に１時間加熱した。ナトリウムメチ
レート（０．５ｇ）を再び添加し、次いで混合物を還流
下に２時間加熱した。この反応混合物を４０℃、減圧
（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。得られた残渣に蒸
留水（４０cc）を添加し、次いで酢酸（約１cc）を添加
してｐＨを８付近にした。この混合物を塩化メチレン
（３×２０cc）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、次いで３０℃、減圧（２．
７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。得られた褐色の油を減圧
（９２０Ｐａ）下に蒸留し、約９４℃で蒸留する画分を
集めた。このようにして３−メルカプトキヌクリジン
（２．８ｇ）を得た。

【００６５】３−（アセチルチオ）キヌクリジンは次の
方法で製造することができた：テトラヒドロフラン（３
００cc）中トリフエニルホスフイン（４２ｇ）の溶液
に、窒素雰囲気下５℃に、維持しながらジイソプロピル
アゾジカルボキシレート（３１．６ｃｃ）を３０分間に
わたつて滴下した。得られた懸濁液を５℃で３０分間撹
拌した。この懸濁液に、テトラヒドロフラン（６００c
c）中３−ヒドロキシキヌクリジン（１０．２ｇ）及び
チオ酢酸（１１．４cc）の溶液を５℃に維持しながら３
０分間にわたつて添加した。次いで反応混合物を２０℃
付近の温度で２０時間撹拌した。次いでこれを４０℃、
減圧（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾燥した。得られた油を
エチルエーテル（４００cc）に溶解し、次いで塩酸（３
×１６０cc）で洗浄した。一緒にした水性相をエチルエ
ーテル（１００cc）で洗浄し、炭酸水素ナトリウムを添
加して７付近のｐＨに中和した。次いで得られた溶液の
ｐＨを、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の数滴で約９に
調整した。この混合物を塩化メチレン（３×２００cc）
で抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして３０℃、減圧（２．７ｋＰａ）下に
濃縮乾燥した。このようにして３−（アセチルアミノ）
キヌクリジン（１４．７ｇ）を褐色の油の形で得た［Ｒ
ｆ＝０．３３；展開剤：塩化メチレン／メタノール（９
０：１０容量比）］。

【００６６】実施例２ 実施例１に記述したものと同様の方法に従い、但し５δ
−メチレンプリスチナマイシンＩ_A（６．１５ｇ）及び
（３Ｓ）−３−メルカプトキヌクリジン（１．１ｇ）を
出発物質とし、そしてフラツシユ・クロマトグラフイー
で５０ccずつ画分を集めて２回精製した後［１回目のフ
ラツシユ・クロマトグラフイー：流出剤：塩化メチレン
／メタノール（９０：１０容量比）、画分１２〜３６の
濃縮乾固；２回目のフラツシユ・クロマトグラフイー：
流出剤：塩化メチレン／メタノール（９０：１０容量
比）、画分３〜２０を蒸発乾固］、５δ−｛［（３Ｓ）
−３−キヌクリジニル］チオメチル｝プリスチナマイシ
ンＩ_A（２．６ｇ）を淡黄色の粉末の形で得た。この生
成物は次の方法で結晶形で得ることができた：５δ−
｛［（３Ｓ）−３−キヌクリジニル］チオメチル｝プリ
スチナマイシンＩ_A（２．６ｇ）をメタノール（２０c
c）で溶解した。黄色の溶液を得た。濾過及び３０℃、
減圧（２７Ｐａ）下に乾燥後、引かきを呼び水として結
晶の沈殿を生じさせた。５δ−｛［（３Ｓ）−３−キヌ
クリジニル］チオメチル｝プリスチナマイシンＩ
_A（１．２ｇ）を融点約２００℃の白色の結晶の形で得
た。（生成物をメタノールとの組合わせで結晶化）。

【００６７】ＮＭＲスペクトル；１つの異性体（５δ炭
素に関しての異性体痕跡量） ０．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５及び６、１Ｈ、５β₂） １．６〜２．３０（ｍ，６Ｈ，

【００６８】

【化１１】

【００６９】及び５δ） ２．４（ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ，５β₁） ２．５〜２．７５（ｍ，５ε₂，

【００７０】

【化１２】

【００７１】の１Ｈ及び−ＣＨ₂Ｓ−の１Ｈ） ２．９〜３．２０（ｍ，−Ｓ−ＣＨ＝，−ＣＨ₂Ｓ−及
び

【００７２】

【化１３】

【００７３】の１Ｈ） ３．３０（ｍ，

【００７４】

【化１４】

【００７５】の１Ｈ） ４．９８（ｄｄ、Ｊ＝１４及び７．５、１Ｈ、５ε₁） ５．３０（ｍ、２Ｈ、５α及び４α） ７．９０（ｄｄ、１Ｈ、１′Ｈ₆） ５δ−｛［（３Ｓ）−３−キヌクリジニル］チオメチ
ル｝プリスチナマイシンＩ_Aは次の方法でも結晶化でき
た：５δ−｛［（３Ｓ）−３−キヌクリジニル］チオメ
チル｝プリスチナマイシンＩ_Aは（１７．４ｇ）を予じ
め還流させてあるアセトン（８７cc）に溶解した。得ら
れた溶液を濾過し、不溶性物質をアセトン（１０cc）で
ゆすいだ。２０℃で３時間後、得られた結晶を濾過し、
次いで乾燥した。得られた生成物（１４．８ｇ）を同一
の条件下にアセトン（７５cc）中で再結晶することによ
り、次いで濾過及び２０℃、減圧（９０Ｐａ）下での乾
燥後、融点約１８５〜１９０℃の白色の結晶（１２．２
ｇ）を得た。

【００７６】（３Ｓ）−３−メルカプトキヌクリジンは
次のようにして製造することができた：１０Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（３０cc）を、約２５℃に保つたメタノ
ール（３０cc）中（３Ｓ）−３−（アセチルチオ）キヌ
クリジン（２ｇ）の溶液にゆつくりと添加した。この反
応混合物を２０℃付近の温度で２時間撹拌した。次いで
反応混合物のｐＨを、酢酸（約１０cc）の添加によつて
９付近の値にした。得られた混合物を塩化メチレン（３
×１００cc）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、そして３０℃、減圧（２．７
ｋＰａ）下に濃縮乾固した。得られた残渣を減圧（９７
０Ｐａ）下に蒸留して精製した。このようにして（３
Ｓ）−３−メルカプトキヌクリジン（１２ｇ）を、融点
４６℃及び沸点９５℃／９７０Ｐａの白色の結晶の形で
得た。（α_D ²⁰＝−１１８°、ｃ＝１．１、メタノー
ル）。

【００７７】（３Ｓ）−３−（アセチルチオ）キヌクリ
ジンは、トリフエニルホスフイン（１０４．８ｇ）、ジ
イソプロピルアゾジカルボキシレート（８０．８ｇ）及
び（３Ｒ）−３−ヒドロキシキヌクリジン（２５．７
ｇ）を出発物質とする以外実施例１に記述したものと同
様の方法で製造することができた。（３Ｓ）−３−（ア
セチルチオ）キヌクリジン（３０ｇ）を黄色の油の形で
得た。［Ｒｆ＝０．２；流出剤；塩化メチレン／メタノ
ール（９０：１０容量比］。Ｒ．Ｐ．ボランテ、テト・
レト、２２（３３）、３１１９（１９８１）に従うと、
（Ｒ）配置の３つの炭素は反応中に（Ｓ）配置にかわつ
た。

【００７８】（３Ｒ）−３−ヒドロキシキヌクリジン
は、Ｂ．リングダール（Ringdasahl）、Ｂ．レルサ（Re
sul）及びＤ．ダールボム（Dahlbom）、アクタ・フアー
マ・スエク、１６、２８１（１９７９）によつて記述さ
れている方法に従つて製造した。

【００７９】実施例３ 実施例１に記述したものと同様の方法に従い、但し５δ
−メチレンプリスチナマイシンＩ_A（６．１５ｇ）及び
（３Ｒ）−３−メルカプトキヌクリジン（１ｇ）を出発
物質とし、フラツシユ・クロマトグラフイーで４０ccず
つ画分を集めて精製後［流出剤：塩化メチレン／メタノ
ール（８５：１５容量比）、そして画分２０〜３０を濃
縮乾固することにより、５δ−｛［（３Ｒ）−３−キヌ
クリジニル］チオメチル｝プリスチナマイシンＩ_A（２
ｇ）をベージユ色の粉末の形で得た。融点約２００℃。

【００８０】ＮＭＲスペクトル ０．５８（ｄｄ、Ｊ＝１５及び５．５、１Ｈ、５β₂） １．５〜２．２（ｃ，

【００８１】

【化１５】

【００８２】２．３０（ｃ、１Ｈ、５δ） ２．３５（ｄ、Ｊ＝１５、１Ｈ、５β₁） ２．５０（ｄｄ、−ＣＨ₂Ｓ−の１Ｈ） ２．６０（ｄｄ、１Ｈ、５ε₂） ２．７８（ｃ，

【００８３】

【化１６】

【００８４】の１Ｈ） ２．９０〜３．１０（ｃ，−ＣＨ₂Ｓ−及び

【００８５】

【化１７】

【００８６】の１Ｈ） ３．１５（ｃ，１Ｈ

【００８７】

【化１８】

【００８８】３．４８（ｃ，

【００８９】

【化１９】

【００９０】の１Ｈ） ４．９５（ｄｄ、１Ｈ、５ε₁） ５．２８（ｃ、２Ｈ、５α及び４α） ７．８７（ｃ、１Ｈ×０．８５、第１の異性体の１′Ｈ
₆） ７．９３（ｃ、１Ｈ×０．１５、第２の異性体の１′Ｈ
₆） ５δ−｛［（３Ｒ）−３−キヌクリジニル］チオメチ
ル｝プリスチナマイシンＩ_Aは次のようにして再結晶化
することができた：５δ−｛［（３Ｒ）−３−キヌクリ
ジニル］チオメチル｝プリスチナマイシンＩ_A（１４．
１５ｇ）をメタノール（７５cc）に溶解した。蒸留水
（４cc）をこの溶液に添加し、次いで放置して４℃で結
晶化させた。得られた結晶を濾別し、メタノール／水
（９５：５容量比）混合物（４×１０cc）でゆすいだ。
４２℃、減圧（９０Ｐａ）下に乾燥した後、白色の結晶
（１０．２２ｇ）を得た。融点約１９０℃。

【００９１】（３Ｒ）−３−メルカプトキヌクリジンは
（３Ｒ）−３−（アセチルチオ）キヌクリジン（３２．
５ｇ）及び１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５cc）を
出発物質とする以外実施例２に記述したものと同様の方
法で製造することができた。（３Ｒ）−３−メルカプト
キヌクリジン（１１．５ｇ）を、融点４５℃及び沸点９
０℃／８３０Ｐａの白色の結晶の形で得た。（α_D ²⁰＝
＋１２１°、ｃ＝１．１、メタノール）。

【００９２】（３Ｒ）−３−（アセチルチオ）キヌクリ
ジンは、トリフエニルホスフイン（１０４．８ｇ）、ジ
イソプロピルアゾジカルボキシレート（８０．８ｇ）及
び（３Ｓ）−３−ヒドロキシキヌクリジン（２５．７
ｇ）を出発物質とする以外実施例１に記述した方法で製
造することができた。斯くして（３Ｒ）−３−（アセチ
ルチオ）キヌクリジン（３３．８ｇ）を淡褐色の油の形
で得た。［Ｒｆ＝０．４；流出剤；塩化メチレン／メタ
ノール（８０：２０容量比）］。

【００９３】（３Ｓ）−３−ヒドロキシキヌクリジン
は、Ｂ．リングダールら、アクタ・フアーム・スエク、
１６、２８１（１９７９）に記述されている方法に従つ
て製造した。

【００９４】実施例４ 実施例１に記述したものと同様の方法に従い、但し５δ
−メチレンプリスチナマイシンＩ_A（３．５ｇ）及び４
−メルカプトキヌクリジン（０．６ｇ）を出発物質と
し、且つ濃縮乾固することにより固体を得、これをエチ
ルエーテル中で撹拌した。濾過後、ベーシユ色の固体を
分離し、フラツシユ・クロマトグラフイーで５０ccずつ
画分を集めて精製した［流出剤：塩化メチレン／メタノ
ール（８５：１５容量比）］。画分１９〜３５の濃縮乾
固後、エチルエーテルで洗浄し、濾過し、次いで得られ
た固体を２０℃、減圧（２．７ｋＰａ）で乾燥し、５δ
−［（４−キヌクリジニル）チオメチル］プリスチナマ
イシンＩ_A（１．２ｇ）を融点約２００℃の灰色がかつ
た粉末の形で得た。

【００９５】ＮＭＲスペクトル（５δ炭素に関して２つ
の異性体、凡そ８５：１５の割合）： ０．６２（ｄｄ、Ｊ＝１５及び５．５、１Ｈ、５β₂） １．８７（ｔ，６Ｈ，

【００９６】

【化２０】

【００９７】２．２０（ｃ、１Ｈ、５δ） ２．２８（ｃ、１Ｈ、−ＣＨ₂−Ｓ−） ２．３５（ｄ、Ｊ＝１５、１Ｈ、５β₁） ２．４７（ｄｄ、１Ｈ、５ε₂） ２．１０（ｔ，６Ｈ，

【００９８】

【化２１】

【００９９】 ３．２２（ｄｄ、１Ｈ、−ＣＨ₂−Ｓ−） ５．０１（ｄｄ、１Ｈ、５ε₁） ５．２９（ブロードｄ、Ｊ＝５．５、５α） ７．８６（ｃ、０．８５Ｈ、量の多い異性体の１′
Ｈ₆） ７．９２（ｃ、０．１５Ｈ、量の多い異性体の１′
Ｈ₆） ４−メルカプトキヌクリジンは、Ａ．グロブ（Grob）、
ヘルブ・キム・アクタ（Halv．Chim．Acta）、５７、２
３３９（１９７４）に記述されている方法に従つて製造
することができた。

【０１００】実施例５ メタノール（２０cc）中５δ−メチレンビルギニアマイ
シンＳ（１．２ｇ）及び（３Ｒ）−３−メルカプトキヌ
クリジン（０．２１ｇ）を出発物質とする以外実施例１
に記述した方法に従つた。フラツシユ・クロマトグラフ
イーで１０ccずつ画分を集めて精製し［流出剤：画分３
５まで塩化メチレン／メタノール（９５：５容量比）、
次いで塩化メチレン／メタノール（８０：２０容量
比）］。画分４７〜５５を濃縮乾固し、３０℃で減圧
（２．７ｋＰａ）下に乾燥し、５δ−｛［（３Ｒ）−３
−キヌクリジニル］チオメチル｝−ビルギニアマイシン
Ｓ（０．６ｇ）を融点約１８５℃の灰色がかつた粉末の
形で得た。

【０１０１】ＮＭＲスペクトル（５δ−炭素に関して２
つの異性体、割合約８０：２０）： ０．４（ｄｄ、Ｊ＝１５及び５．５、１Ｈ、５β₂） １．５〜２．２（ｃ，５Ｈ，

【０１０２】

【化２２】

【０１０３】２（ｃ，１Ｈ，

【０１０４】

【化２３】

【０１０５】 ２．３４（ｄ、Ｊ＝１５、１Ｈ、５β₁） ２．５２（ｄｄ、−ＣＨ₂Ｓ−の１Ｈ） ２．６３（ｄｄ、１Ｈ、５ε₂） ２．７８（ｄｄ，

【０１０６】

【化２４】

【０１０７】の１Ｈ） ２．８５〜３．１５（ｃ，−ＣＨ₂Ｓ−及び

【０１０８】

【化２５】

【０１０９】の１Ｈ） ３．４８（ｃ，１Ｈ

【０１１０】

【化２６】

【０１１１】４．９４（ｄｄ、１Ｈ、５ε₁） ５．２７（ブロードｄ、Ｊ＝５、１Ｈ、５α） ７．８２（ｄｄ、Ｊ＝４及び１、第１の異性体の１′Ｈ
₆） ７．９（ｄｄ、Ｊ＝４及び１、第２の異性体の１′
Ｈ₆） 実施例６ メタノール（２００cc）中５δ−メチレンビルギニアマ
イシンＳ（１．１ｇ）及び（３Ｓ）−３−メルカプトキ
ヌクリジン（０．１９ｇ）を出発物質とする以外実施例
１に記述した方法に従つた。フラツシユ・クロマトグラ
フイーで１０ccずつ画分を集めて精製し［流出剤：画分
３５まで塩化メチレン／メタノール（９０：１０容量
比）］。画分１９〜３２を濃縮乾固し、３０℃で減圧
（２．７ｋＰａ）下に乾燥し、５δ−｛［（３Ｓ）−３
−キヌクリジニル］チオメチル｝−ビルギニアマイシン
Ｓ（０．５ｇ）を融点約１０９℃の淡黄色がかつた粉末
の形で得た。

【０１１２】ＮＭＲスペクトル（５δ−炭素に関して２
つの異性体、割合約８５：１５）： ０．３９（ｄｄ、Ｊ＝１５及び５、１Ｈ、５β₂） １．５〜２．３（ｃ，５Ｈ，

【０１１３】

【化２７】

【０１１４】２．１１（ｃ，１Ｈ，

【０１１５】

【化２８】

【０１１６】 ２．３４（ｄ、Ｊ＝１５、１Ｈ、５β₁） ２．５２（ｄｄ、−ＣＨ₂Ｓ−の１Ｈ） ２．６４（ｄｄ、１Ｈ、５ε₂） ２．６６（ｄｄ，

【０１１７】

【化２９】

【０１１８】の１Ｈ） ２．９０〜３．２（ｃ，６Ｈ，−ＣＨ₂Ｓ−及び

【０１１９】

【化３０】

【０１２０】の１Ｈ） ３．３〜３．５（ｃ，

【０１２１】

【化３１】

【０１２２】の１Ｈ） ４．９５（ｄｄ、１Ｈ、５ε₁） ５．２７（ブロードｄ、１Ｈ、５α） ７．８０（ｄｄ、Ｊ＝４及び１、１Ｈ×０.８５、第１
の異性体の１′Ｈ₆） ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝４及び１、１Ｈ×０.１５、第２
の異性体の１′Ｈ₆） 実施例 ７ (３Ｓ)‐３‐メルカプトキヌクリジン(１.６２g)を出発
物質として且つ−２０℃で２０時間撹拌する以外実施例
２に記述したものと同様の方法に従い、３０℃、減圧
(２.７kＰa)下に濃縮乾固した後ベージユ色のメレンゲ
状の生成物(１１.４g)を得、これをジエチルエーテル
(１００cc)中で撹拌し、濾過し、次いで同一の溶媒(３
×２０cc)でゆすいだ。この生成物を実施例２に記述し
たようにアセトン中で再結晶して５δ‐{[(３Ｓ)‐３‐
キヌクリジニル]チオメチル}‐プリスチナマイシンＩ
_A(６．６g)を融点約１９８〜２００℃の白色の形で得
た。この特性値は実施例２で得た生成物と同一であり、
ＨＰＬＣでの分析によると量の少い異性体３％を含有し
た。

【０１２３】実施例 ８ アセトン(５cc)に溶解した(３Ｓ)‐３‐メルカプトキヌ
クリジン(０.１８g)を、アセトン(２０cc)中５δ‐メチ
レンプリスチナマイシンＩ_A(１g)の溶液に−２０℃で１
時間にわたって添加した。−２０℃で１８時間撹拌した
後、反応混合物を濾過し、固体をアセトン(３×２cc)で
ゆすいだ。空気中で乾燥した後、５δ‐{[(３Ｓ)‐３‐
キヌクリジニル]チオメチル}プリスチナマイシンＩ
_A(０.６６g)を融点約１９０℃の白色の結晶の形で得
た。この特性値は実施例２で得た生成物と同一であり、
ＨＰＬＣで分析して量の少い５δ‐異性体を３％含有し
た。

【０１２４】実施例 ９ アセトン(５cc)に溶解した(３Ｓ)‐３‐メルカプトキヌ
クリジン(０.１６g)を、アセトン(１５cc)中５δ‐メチ
レンプリスチナマイシンＩ_A(１.２２g)の溶液に−７８
℃で添加し、得られた溶液を−７８℃で２４時間窒素下
に撹拌した。次いで反応混合物を３０℃、減圧(２.７k
Ｐa)下に濃縮乾固し、ＨＰＬＣで分析して量の少い異性
体５％を含有し且つ実施例２で得た生成物と同一の特性
値を有するクリーム白色の固体１.４gを得た。

【０１２５】参考例 １ ジクロルメタン(４０cc)に溶解した２６‐[(２‐ジイソ
プロピルアミノエチル)チオ]プリスチナマイシンＩＩ
_B(異性体Ａ)(３.５９g)に、トリフルオル酢酸(０.４cc)
を窒素雰囲気下に０℃で添加し、次いで温度を０℃に保
ちながら純度８５％のm‐クロル過安息香酸(１.０６g)
を添加した。２５℃で２０時間撹拌した後、反応混合物
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。有機相を傾
斜し、次いで水性相を塩化メチレン(３×１００cc)で洗
浄した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次いで３０℃、減圧(２.７kＰa)下に濃縮
乾固し、黄色の固体(４.２g)を得た。これをフラッシュ
・クロマトグラフイー[流出剤：クロロホルム／メタノ
ール(９０:１０容量比)]で２０ccずつ画分を集めて精製
した。画分２２〜２８を一緒にし、３０℃、減圧(２.７
kＰa)下に濃縮乾固して淡黄色の固体を得、これをエチ
ルエーテル(１０cc)中で撹拌した。得られた固体を濾別
し、２６‐[(２‐ジイソプロピルアミノエチル)スルフ
イニル]プリスチナマイシンＩＩ_B(異性体Ａ₂)(０.６２
g)を融点約１５５℃の黄色の粉末の形で得た。

【０１２６】ＮＭＲスペクトル：

【０１２７】

【化３２】

【０１２８】１.７６（ｓ、３３のＣＨ₃) ２.７５〜３.１５（ｍ、１５の＝ＣＨ₂、−Ｈ₄及び

【０１２９】

【化３３】

【０１３０】３.８１（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ４.７６（ｄ、−Ｈ２７） ５.５１（ｄ、−Ｈ１３） ６.２０（ｄ、−Ｈ１１） ６.４８（ｃ、８の＝ＮＨ） ８.１３（ｓ、−Ｈ２０） 画分３５〜４５を一緒にし、３０℃、減圧(２.７kＰa)
下に濃縮乾固して淡黄色の固体を得、これをエチルエー
テル(１５cc)中で撹拌した。得られた固体を濾別し、２
６‐[(２‐ジイソプロピルアミノエチル)スルフイニル]
プリスチナマイシンＩＩ_B(異性体Ａ₁ ８０％、異性体Ａ
₂ ２０％)を融点約１４５℃の淡黄色の粉末の形で得
た。

【０１３１】ＮＭＲスペクトル(異性体Ａ₁)： １.７２（ｓ、３３の−ＣＨ_３） ２.７０〜３.１５（ｍ、１５の＝ＣＨ₂、−Ｈ₄、

【０１３２】

【化３４】

【０１３３】３.８１（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ５.２６（ｄ、−Ｈ２７） ５.４６（ｄ、−Ｈ１３） ６.１５（ｄ、−Ｈ１１） ８.１１（ｓ、−Ｈ２０） ２６‐[(２‐ジイソプロピルアミノエチル)チオ]プリス
チナマイシンＩＩ_Bは次のようにして製造することがで
きた。

【０１３４】ジクロルメタン(３０cc)の溶解した２‐ジ
イソプロピルアミノエタンチオール(１６g)を、ジクロ
ルメタン(２６０cc)及びメタノール(５２０cc)の混合物
に溶解したプリスチナマイシンＩＩ_A(５２g)に、−３０
℃、窒素雰囲気下で滴々に添加した。次いで溶液を−２
０℃で２０時間撹拌し、３０℃、減圧(２.７kＰa)下に
濃縮した。得られた固体をエチルエーテル(２×１００
０cc)と共に撹拌し、濾別し、アセトニトリル(１００c
c)中で結晶化させた。結晶を濾別し、次いで４０℃、減
圧(９０Ｐa)下に乾燥した。この結果２６‐[(２‐ジイ
ソプロピルアミノエチル)チオ]プリスチナマイシンＩＩ
_B(異性体Ａ)(３３.６g)を融点約１２２℃の白色結晶の
形で得た。

【０１３５】ＮＭＲスペクトル： １〜１.１５（ｍ、−ＣＨ₃イソプロピル) １.７２（ｓ、３３の−ＣＨ₃) １.８０〜２．２０（ｍ、−Ｈ２５、−Ｈ２９）

【０１３６】

【化３５】

【０１３７】３.４０（ブロードｄ、−Ｈ２６） ４.７４（ブロードｓ、−Ｈ２７） ６.３２（ｍ、−ＮＨ₈) ８.１５（ｓ、−Ｈ２０） ２‐ジイソプロピルアミノエタンチオールは、Ｄ.Ｄ.レ
イノルズ、Ｄ.Ｌ.フイールズ及びＤ.Ｌ.ジヨンソン、ジ
エイ・オルグ・ケム、２６、５１２５(１９６１)による
方法に従って製造した。

【０１３８】参考例 ２ クロロホルム(３００cc)に溶解した２６‐[(２‐ジイソ
プロピルアミノエチル)チオ]プリスチナマイシンＩＩ
_B(異性体Ａ)(１０g)に炭酸水素ナトリウム(１.２２g)を
添加した。この混合物を−５０℃まで冷却し、クロロホ
ルム(１００cc)に溶解した純度９８％のm‐クロル過安
息香酸(２.９８g)を滴下した。この混合物を−５０℃で
２時間１５分撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で処理した。２５℃で１５分間撹拌した後、混合物
を傾斜し、次いで水性相を一緒にし、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、次いで３０℃、減圧(２.７kＰa)下
に濃縮乾固し、白いメレンゲ状の生成物(１０.６２g)を
得た。これを酢酸エチル(４００cc)に溶解し、次いで
０.１Ｎ塩酸水溶液(１４０cc)で処理した。次いで水溶
液のpＨを、pＨ４.２の緩衝液(４００cc)の添加によっ
て４.２に調節した。水性相を傾斜し、有機相をpＨ４.
２の緩衝液(４００cc)で洗浄した。水性相を一緒にし、
酢酸エチル(２×１５０cc)で洗浄した。傾斜後、水性相
を炭酸水素ナトリウムの添加によってpＨ７〜８に調節
し、次いでジクロルメタン(３×３００cc)で洗浄した。
有機相を一緒にし、pＨ７.５の緩衝液(２×２００cc)で
洗浄した。水性相をジクロルメタン(５０cc)で洗浄し、
次いで有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、３０℃で減圧(２.７kＰa)下に濃縮乾固し、淡
黄色の固体(８.０４g)を得た。これをエチルエーテル
(１００cc)中で撹拌し、濾別し、次いで４０℃、減圧
(９０Ｐa)下に乾燥した。このようにして２６‐[(２‐
ジイソプロピルアミノエチル)スルフイニル]プリスチナ
マイシンＩＩ_B(異性体Ａ₂)(７.５g)を融点約１５８℃の
黄色の粉末の形で得た。このＮＭＲ特性値は参考例１の
それ同一であった。

【０１３９】参考例 ３ 参考例１に記述したものと同様の方法に従い、但し２６
‐[(２‐ジエチルアミノプロピル)チオ]プリスチナマイ
シンＩＩ_B(６.３g)、トリフルオル酢酸(０.７２cc)及び
m‐クロル過安息香酸(１.９１g)を出発物質とし、フラ
ッシュ・クロマトグラフイー[流出液:クロロホルム／メ
タノール(９０:１０容量比)]で６０ccずつ画分を集めて
精製後、画分７〜９を３０℃、減圧(kＰa)下に濃縮乾固
し、２６‐[(２‐ジエチルアミノプロピル)スルフイニ
ル］プリスチナマイシンＩＩ_B(異性体Ａ₂)(０.９９g）
を融点約１５０℃の黄色の粉末の形で得た。

【０１４０】ＮＭＲスペクトル: １.０３〜１.２０（ｍ、−ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ ₃)Ｎ(ＣＨ₂
ＣＨ ₃)₂及び３２のＣＨ₃) １.７６（ｓ、３３の−ＣＨ₃） ３.８２（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ４.７９（ｃ、−Ｈ２７） ５.５３（ｄ、−Ｈ１３） ６.２０（ｄ、−Ｈ１１） ６.４２（ｃ、８の＝ＮＨ） ８.１３（ｓ、−Ｈ２０） 画分２３〜３５の３０℃、減圧(２.７kＰa)下での濃縮
乾固後、２６‐[(２‐ジエチルアミノプロピル)スルフ
イニル]プリスチナマイシンＩＩ_B(異性体Ａ₁)(０.６４
g)を融点約１６０〜１７０℃のベージュ‐黄色の粉末の
形で得た。

【０１４１】ＮＭＲスペクトル： １.１４（ｍ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ ₃)₂）

【０１４２】

【化３６】

【０１４３】１.７３（ｓ、３３の−ＣＨ₃） ３.８１（リミテイングＡＢ、１７の＝ＣＨ₂） ５.２８（ｄ、−Ｈ２７） ５.４３（ｄ、−Ｈ１３） ６.１５（ｄ、−Ｈ１１） ６.８８（ｃ、８の＝ＮＨ） ８.１０（ｓ、−Ｈ２０） ２６‐[(２‐ジエチルアミノプロピル)チオ]プリスチナ
マイシンＩＩ_Bは次の方法で製造することができた:ヨー
ロッパ特許願第１３５,４１０号の実施例１に記述され
るものと同様の方法に従い、但しプリスチナマイシンＩ
Ｉ_A(３.１５g)及び２‐ジエチルアミノプロパンチオー
ル(１.８g)を出発物質として用い、フラッシュ・クロマ
トグラフイー[流出剤:塩化メチレン／メタノール(９０:
１０容量比)で２０ccずつ画分を集めて精製後、画分３
〜５を３０℃、減圧(２.７kＰa)下に濃縮乾固して、２
６‐[(２‐ジエチルアミノプロピル)チオ]プリスチナマ
イシンＩＩ_A(１.４g)を融点約１６０℃の黄色の粉末の
形で得た。

【０１４４】ＮＭＲスペクトル： １（ｃ.、９Ｈ：−Ｈ３２ ＋ −Ｎ(ＣＨ₂ＣＨ ₃)₂）

【０１４５】

【化３７】

【０１４６】３.３０（ｃ、１Ｈ：−Ｈ２６） ４.７０（ｄ、１Ｈ：−Ｈ２７） ８.１２（ｓ、１Ｈ：−Ｈ２０） ２‐ジエチルアミノプロパンチオールは次の方法で製造
することができた:蒸留水(１５０cc)中１‐(Ｓ‐イソチ
オウレイド)‐２‐ジエチルアミノプロパン２塩酸塩(２
９.５g)の溶液に１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２５c
c)を添加した。この混合物を１時間１００℃にし、次い
で２０℃まで冷却し、１２Ｎ塩酸水溶液(８cc)を添加し
てpＨ９に調節し、エチルエーテル(３×１００cc)で抽
出した。このエーテル相を一緒にし、炭酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、次いで３０℃、減圧(２.７kＰa)下に
濃縮乾燥した。混合物を蒸留によって精製した。２‐ジ
エチルアミノ‐１‐プロパンチオール(５.８g)を無色の
液体の形で得た[沸点７８℃／２.７kＰa]。

【０１４７】１‐(Ｓ‐イソチオウレイド)‐２‐ジエチ
ルアミノプロパン２塩酸塩は次のようにして製造した：
ジメチルホルムアミド(２００cc)中１‐クロル‐２‐ジ
エチルアミノプロパン塩酸塩(４１g)の溶液にチオ尿素
(１６.７g)を添加した。この混合物を３０分間１００℃
にし、次いで２０℃まで冷却した。生成した白色の沈澱
を濾過によって集め、ジメチルホルムアミド(３×２０c
c)及び次いでエチルエーテル(３×２０cc)で洗浄した。
１‐(Ｓ‐イソチオウレイド)‐２‐ジエチルアミノプロ
パン２塩酸塩(２９.６g)を融点２４７〜２４９℃の白色
の結晶の形で得た。

【０１４８】１‐クロル‐２‐ジエチルアミノプロパン
塩酸塩は次の方法で製造した:２‐ジエチルアミノプロ
パノール塩酸塩(４５.２g)を１５分間にわたって塩化チ
オニル(１００cc)に添加し、次いで混合物を８０℃に加
熱した。２時間撹拌した後、過剰の塩化チオニルを留去
し、残渣をエチルエーテル(２００cc)中に入れた。１‐
クロル‐２‐ジエチルアミノプロパン塩酸塩が結晶化し
た。濾過後、融点１１２℃の白色の結晶(４８.２g)を得
た。

【０１４９】２‐ジエチルアミノプロパノール塩酸塩は
次の方法で製造することができた：エチルエーテル(３
３０cc)中２‐ジエチルアミノプロピオン酸エチル(６６
g)の溶液を、窒素下に保ったエチルエーテル(１ｌ)中水
素化リチウムアルミニウム(１０.６g)の懸濁液に２０℃
でゆっくり添加した。反応物を５時間、３５℃の温度に
保ち、次いで温度を０℃まで下げた。次いで水(１２.４
cc)５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(９.１cc)、そして水
(４１.３cc)を０℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌
し、次いでグラスフイルターで濾過し、エチルエーテル
で洗浄した。このエーテル相を炭酸カリウムで乾燥し、
濾過し、次いで３０℃、減圧(２.７kＰa)下に濃縮乾燥
した。黄色の液体(４３.８g)を得、これをアセトン(２
００cc)に溶解し、次いでエチルエーテル中塩化水素ガ
スの４.５Ｎ溶液(７８cc)を添加した。２‐ジエチルア
ミノプロパノール塩酸塩が結晶化した。濾過後、融点９
７〜１００℃の白色結晶(４５.２g)を得た。

【０１５０】２‐ジエチルアミノプロピオン酸エチルを
ブラウン(Ｂraun)ら、バイルシユタイン(Ｂailstein)、
６１、１４２５(１９２８)に従って製造した。

【０１５１】参考例 ４ ２６‐[(２‐ジエチルアミノプロピル)チオ]プリスチナ
マイシンＩＩ_B(異性体Ａ)(４g＞、純度９８％のm‐クロ
ル過安息香酸(１.１６g)及び固体の炭酸水素ナトリウム
(１g)を出発物質とする以外参考例２に記述したものと
同様の方法に従った。フラッシュ・クロマトグラフイ
[流出剤:クロロホルム／メタノール(９３:７容量比)]で
精製し、３０℃、減圧(２.７kＰa)下に２５ccずつの画
分の画分２１〜４８を濃縮乾固し、２６‐[(２‐ジエチ
ルアミノプロピル)スルフイニル]プリスチナマイシンＩ
Ｉ_B(異性体Ａ₂)(２.６９g)を、参考例３で得た生成物の
それと同一の特性値を有する黄色の粉末の形で得た。

【０１５２】２６‐[(２‐ジエチルアミノプロピル)チ
オ]プリスチナマイシンＩＩ_B(異性体Ａ)は、プリスチナ
マイシンＩＩ_A(１５g)及び２‐ジエチルアミノプロパン
チオール(４.６２g)を開始剤とする以外参考例１に記述
したものと同様の方法で処理することによって製造し
た。フラッシュ・クロマトグラフイー[流出剤:クロロホ
ルム／メタノール(９０:１０容量比)]で精製し且つ３０
℃、減圧(２.７kＰa)下に４０ccずつの画分の２７〜５
２を濃縮乾固し、黄色の固体(１２g)を得た。これをエ
チルエーテル(６０cc)中で撹拌し、濾過し、次いで乾燥
した。この結果を２６‐[(２‐ジエチルアミノプロピ
ル）チオ]プリスチナマイシンＩＩ_B(異性体Ａ)(８.２g)
を融点約１２０℃の淡黄色の粉末の形で得た。

【０１５３】ＮＭＲスペクトル：

【０１５４】

【化３８】

【０１５５】参考例５ ２６−［（１−ジエチルアミノ−２−プロピル）チオ］
プリスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）（４．５８
ｇ）、純度９８％のｍ−クロル過安息香酸（１．２９
ｇ）及び固体の炭酸水素ナトリウム（１．１４ｇ）を出
発物質とする以外参照例２に記述したものと同様の方法
に従つた。フラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：
クロロホルム／メタノール（９７：３容量比）］で、２
０ccずつ画分を集めることにより精製し、そしてそれぞ
れ画分５９〜７７及び画分７９〜９７を、３０℃、減圧
（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固し、次のもの、即ち画分
７９〜９７から、２６−［（１−ジエチルアミノ−２−
プロピル）スルフイニル］プリスチナマイシンＩＩ
_B（第１の異性体）（１．４７ｇ）を、融点約１３２℃
の淡黄色の固体の形で得た： ＮＭＲスペクトル： １．０２（ｔ、エチル−ＣＨ₃）

【０１５６】

【化３９】

【０１５７】１．７２（ｓ、３３の−ＣＨ₃）

【０１５８】

【化４０】

【０１５９】２．７７（ｍ、−Ｈ₄） ２．８７及び３．０９（２ｄｄ、１５の＝ＣＨ₂）

【０１６０】

【化４１】

【０１６１】３．７２（ｍ、−Ｈ₂₆） ３．８０（ｓ、１７の＝ＣＨ） ４．９２（ｍ、−Ｈ₂₇） ５．４３（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１５（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．７２（ｄｄ、８の＝ＮＨ） ８．０６（ｓ、−Ｈ₂₀） そして画分５９〜７７から、２６−［（１−ジエチルア
ミノ−２−プロピル）スルフイニル］プリスチナマイシ
ンＩＩ_B（第２の異性体）（１．０７ｇ）を融点１２８
℃の淡黄色の固体の形で得た： ＮＭＲスペクトル： １．７２（ｓ、３３の−ＣＨ₃） ３．４（ｍ、−Ｈ₂₆） ３．７９（ｓ、１７のＣＨ₂） ４．７４（ｍ、−Ｈ₂₇） ５．４８（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１８（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．８０（ｍ、８の＝ＮＨ） ８．０９（ｓ、−Ｈ₂₀） ２６−［（１−ジエチルアミノ−２−プロピル）チオ］
プリスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）は、プリスチナ
マイシンＩＩ_A（１３ｇ）及び１−ジエチルアミノ−２
−プロパンチオール（４ｇ）を出発物質とする以外実施
例１と同様の方法で処理することによつて製造した。フ
ラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：クロロホルム
／メタノール（９０：１０容量比）］で精製し、５０cc
ずつの画分の画分４６〜５５を、３０℃、減圧（２．７
ｋＰａ）下に濃縮した後、淡黄色の固体（８ｇ）を得、
これをアセトニトリル（３０cc）中で結晶化させた。濾
過及び乾燥後、２６−［（１−ジエチルアミノ−２−プ
ロピル）チオ］プリスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）
（５．９１ｇ）を、融点１３６℃の白色の結晶の形で得
た。

【０１６２】ＮＭＲスペクトル： ０．９〜１．１０（ｍ、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ ₃）₂）

【０１６３】

【化４２】

【０１６４】１．７２（ｓ、３３の−ＣＨ₃）

【０１６５】

【化４３】

【０１６６】２．７６（ｍ、−Ｈ₄） ３（ｍ、−Ｓ−ＣＨ＝） ２．９〜３．１（２ｄｄ、１５の＝ＣＨ₂） ３．５２（ｍ、−Ｈ₂₆） ３．８１（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ４．７８（ｍ、−Ｈ₂₇） ５．４６（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１４（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．４０（ｍ、８の＝ＮＨ） ８．０９及び８．１０（２ｓ、−Ｈ₂₀） １−ジエチルアミノ−２−プロパンチオールはＲ．Ｔ．
ラグ（Wragg）、ジエイ・ケム・ソク（Ｃ）、２０８７
（１９６９）に記述されている方法に従つて製造した。

【０１６７】参考例６ ２６−｛［（２Ｒ）−２−ジエチルアミノブチル］チ
オ］プリスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）（１．７
ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．５０ｇ）及び純度９８
％のｍ−クロル過安息香酸（０．４５ｇ）を出発物質と
する以外参考例２に記述したものと同様の方法に従つ
た。フラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：酢酸エ
チル／メタノール８５：１５容量比）］によつて精製し
且つ画分３５〜５８を、３０℃、減圧（２．７ｋＰａ）
で濃縮乾固した後、白色の固体（１．１ｇ）を得た。こ
れをエチルエーテル（３０cc）中で撹拌した。濾過及び
乾燥後、２６−｛［（２Ｒ）−２−ジエチルアミノブチ
ルアミノブチル］スルフイニル｝プリスチナマイシンＩ
Ｉ_B（異性体Ａ₂）（０．９５ｇ）を融点約１２６℃の白
色の固体の形で得た。

【０１６８】ＮＭＲスペクトル：

【０１６９】

【化４４】

【０１７０】

【化４５】

【０１７１】１．７８（ｓ、３３の−ＣＨ₃）

【０１７２】

【化４６】

【０１７３】 ２．９３及び３．１４（２ｄｄ、１５の＝ＣＨ₂） ３．３１（ｍ、−Ｈ₂₆） ３．８４（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ４．８４（ｄ、−Ｈ₂₇） ５．５１（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１９（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．３０（ｄｄ、８の＝ＮＨ） ８．１５（ｓ、−Ｈ₂₀） ２６−｛［（２Ｒ）−２−ジエチルアミノブチル］チ
オ］プリスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）は、プリス
チナマイシンＩＩ_A（８ｇ）、及び（２Ｒ）−２−ジメ
チルアミノブタンチオール（２．３ｇ）を出発物質とす
る以外参考例１に記述したものと同様の処理で製造する
ことができた。フラツシユ・クロマトグラフイー［流出
剤：ジクロルメタン／メタノール（９０：１０容量
比）］で精製し且つ画分３６〜５５を、３０℃、減圧
（２.７ｋＰａ）下にて濃縮した後、２６−｛［（２
Ｒ）−２−ジメチルアミノブチルアミノブチル］チオ｝
プリスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）（３ｇ）を融点
約１２０℃の淡黄色の固体の形で得た。

【０１７４】この生成物０．９ｇをアセトニトリル（５
cc）中で結晶化し、濾別した後、２６−｛［（２Ｒ）−
２−ジメチルアミノブチルアミノブチル］チオ｝プリス
チナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）（０．２ｇ）を融点約
１２２℃の白色の結晶の形で得た。

【０１７５】ＮＭＲスペクトル：

【０１７６】

【化４７】

【０１７７】

【化４８】

【０１７８】１．７２（ｓ、３３の−ＣＨ₃） ２．３０（ｓ、−Ｎ（ＣＨ₃）₂） ２．５〜２．８５（ｍ、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ＝及び−
Ｈ₄） ２．９３及び３．１０（２ｄｄ、１５の＝ＣＨ₂） ３．３４（ブロードｄ、−Ｈ₂₆） ３．８３（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ４．７６（ブロードｓ、−Ｈ₂₇） ５．４８（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１４（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．２６（ｄｄ、８の＝ＮＨ） ８．１３（ｓ、−Ｈ₂₀） （Ｒ）−２−ジメチルアミノブタンチオールは、トリフ
エニルホスフイン（５２．４ｇ）、ジイソプロピルアゾ
ジカルボキシレート（４０cc）、（Ｒ）−２−ジメチル
アミノブタノール（１２ｇ）及びチオール酢酸（１５．
２cc）を出発物質として参考例７に記述するものと同様
の方法で製造した（この場合、中間体チオエステルはシ
リカゲルでのクロマトグラフイー中に直接加水分解し
た）。

【０１７９】フラツシユ・クロマトグラフイー［流出
剤：ジクロルメタン（１０００cc）、次いでジクロルメ
タン／メタノール（８５：１５容量比；２０００cc）、
次いでジクロルメタン／メタノール（８０：２０容量
比；４０００cc）］により１００ccずつの画分を集めて
精製し、画分４２〜６０を減圧下に濃縮乾燥して黄色の
油（１４ｇ）を得、これを蒸留によつて精製した。この
結果（Ｒ）−２−ジメチルアミノブタンチオール（２．
４ｇ）を無色の液体の形で得た［沸点７０〜７５℃／４
ｋＰａ］。

【０１８０】（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−１−ブタノ
ールを、Ｍ．ウエングヘフアー（Wenghoefer）ら、ジエ
イ・ヘテロサイクル・ケム（J. Heterocycl. Chem.
）、７（６）、１４０７（１９７０）に記述されてい
るものと同一の方法で製造した。 参考例７ ２６−{[(２Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプ
ロピル]チオ}プリスチナマイシンＩＩ_B(異性体Ａ)(２.
６７g)、炭酸水素ナトリウム(０.７g)及び純度９８％の
m−クロル過安息香酸(０.７g)を出発物質とする以外参
考例２に記述したものと同様に処理し、フラツシユ・ク
ロマトグラフイー[流出剤:クロロホルム／メタノール
(９０:１０容量比)]で２０ccずつ画分を集めて精製し且
つ画分１９〜２３を３０℃、減圧(２.７kＰa)下に濃縮
乾固し、淡黄色の固体(１.３g)を得た。これをエチルエ
ーテル(５０cc)中で撹拌し、濾別して２６−{[(２Ｓ)−
２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロピル]スルホニ
ル}プリスチナマイシンＩＩ_B(異性体Ａ₂)(１.１８g)を
融点約１５０℃の淡黄色の固体の形で得た。

【０１８１】ＮＭＲスペクトル(４００ＭＨz,ＣＤＣ
l₃)： １.７３(s,３３の−ＣＨ₃)

【０１８２】

【化４９】

【０１８３】２.４４(s,−Ｎ(ＣＨ₃)₂) ２.７７(m,−Ｈ₄) ２.８９及び３.１(２dd,１５の＝ＣＨ₂) ３.１８(m,−Ｈ₂₆) ３.８２(s,１７の＝ＣＨ₂) ４.６８(d,−Ｈ₂₇) ５.５１(d,−Ｈ₁₃) ６.１９(d,−Ｈ₁₁) ６.５０(dd,８の＝ＮＨ) ７.１８(d,フエニルのオルトＨ) ７.２３(t,フエニルのパラＨ) ７.３１(t,フエニルのメタＨ) ８.１３(s,−Ｈ₂₀) ２６−{[(２Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプ
ロピル]スルホニル}プリスチナマイシンンＩＩ_B（異性
体Ａ₂)の１％水溶液を次のものを用いて調製した： 生成物 ３０mg ０.１Ｎ塩酸 ０.４５cc 蒸留水 ３ccにするのに十分な量 ２６−{[(２Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプ
ロピル]チオ}プリスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ)は、
出発物質の製造のために実施例１に記述したものと同様
の方法で操作し、但しプリスチナマイシンＩＩ_B(７.１
３g)及び(Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロ
パンチオール(２.６５g)を出発物質とすることによつて
製造した。フラツシユ・クロマトグラフイー[流出剤：
酢酸エチル／メタノール(８０:２０容量比)]により６０
ccずつ画分を集めて精製し且つ画分３３〜４３を３０℃
で減圧(２.７kＰa)下に濃縮乾固し、淡黄色の固体(４.
６g)を得た。これをエチルエーテル(５０cc)中で撹拌
し、濾過し、次いで４５℃で減圧(９０Ｐa)下に乾燥し
た。この結果２６−{[(２Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３
−フエニルプロピル]チオ}プリスチナマイシンＩＩ_B(異
性体Ａ)(３.６g)を融点約１１０℃の淡黄色の粉末の形
で得た。

【０１８４】ＮＭＲスペクトル: １.６９(s,３３の−ＣＨ₃) ２.３８(s,−Ｎ(ＣＨ₃)₂)

【０１８５】

【化５０】

【０１８６】２.７３(m,−Ｈ₄) ２.８９〜３.１０(２dd,１５の＝ＣＨ₂) ３.２６(ブロードd,−Ｈ₂₆) ３.８１(s,１７の＝ＣＨ₂) ４.６８(ブロードs,−Ｈ₂₇) ５.４７(d,−Ｈ₁₃) ６.１２(d,−Ｈ₁₁) ６.２７(m,８の＝ＮＨ) ７.１８(d,フエニルのオルトＨ) ７.２１(t,フエニルのパラＨ) ７.３０(t,フエニルのメタＨ) ８.１１(s,−Ｈ₂₀) (Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロパンチオ
ールは次のようにして製造することができた:メタノー
ル(５０cc)に溶解した(Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−
フエニルプロパンチオールアセテート(粗;２０g)に、ナ
トリウムメチレート(０.２g)を窒素雰囲気下に添加し、
混合物を還流下に２時間加熱した。次いで混合物を３０
℃、減圧(２.７kＰa)下に濃縮乾固して液体を得、これ
を蒸留によつて精製した。(Ｓ)−２−ジメチルアミノ−
３−フエニルプロパンチオール(２.４g)を無色の液体の
形で得た[沸点９５℃／１４Ｐa]。これをそのまま次の
反応に用いた。

【０１８７】(Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニル
プロパンチオールアセテートは次の方法で製造した：ト
リフエニルホスフイン(４１.９７g)及びテトラヒドロフ
ラン(３１０cc)を０℃で窒素雰囲気下に添加し、次いで
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(３１.５cc)を
滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌しつづけた。得ら
れた白色の懸濁液に、テトラヒドロフラン(１６０cc)に
溶解した(Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロ
パノール(１５g)及びチオール酢酸(１１.４４cc)の混合
物を滴下した。０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃で１
時間３０分撹拌した後、混合物を３０℃、減圧(２.７k
Ｐa)下に濃縮乾燥した。得られた油をメタノール(１９
０cc)で処理し、沈澱した白色の固体を濾別し、濾液を
３０℃、減圧(２.７kＰa)下に濃縮乾固した。次いで残
渣をイソプロピルエーテル(２００cc)と共に撹拌し、白
色の固体沈澱を再び濾別し、濾液を濃縮して黄色の油
(４５g)を得た。これをフラツシユ・クロマトグラフイ
ー[流出剤:ジクロルメタン／メタノール(９０:１０容量
比)]で１００ccずつ画分を集めることにより精製した。
画分３７〜５５を３０℃、減圧(２.７kＰa)下に濃縮乾
燥して、(Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニルプロ
パンチオールアセテート(１０.４g)を、橙黄色の油(ト
リフエニルホルフインオキサイドを含有)の形で得た。

【０１８８】(Ｓ)−２−ジメチルアミノ−３−フエニル
プロパノールは、Ｔ．ハヤシ(Ｈayashi)ら、ジエイ・オ
ルグ・ケム、４８、２１９５(１９８３)の記述する方法
と同様にして製造した。

【０１８９】参考例８〜２６ 参考例２に記述したものと同様の方法により、次の生成
物を製造した：

【０１９０】

【表１】

【０１９１】

【表２】

【０１９２】参考例２７ ２６−｛［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メ
チルチオ｝プリスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）
（７．８ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．９１ｇ）及びｍ
−クロル過安息香酸（２．４ｇ）を出発物質とする以外
参照例１に記述したものと同様の方法に従い、フラツシ
ユ・クロマトグラフイー［流出剤：クロロホルム／メタ
ノール（９０：１０容量比）］で６０ccずつ画分を集
め、画分２６〜３６を３０℃で減圧（２．７ｋＰａ）下
に濃縮乾固して、２６−｛［（Ｓ）−１−メチル−２−
ピロリジニル］メチルスルフイニル｝プリスチナマイシ
ンＩＩ_B（異性体Ａ₂）（２．３ｇ）を融点約１４０℃の
淡黄色の粉末の形で得た。

【０１９３】ＮＭＲスペクトル： １．７６（ｓ、３３の−ＣＨ₃） ２．４８（ｓ、＝ＮＣＨ₃） １．７０〜２．６０（ｍ，−Ｈ₂₉及び２５の＝ＣＨ₂及
び

【０１９４】

【化５１】

【０１９５】２．７５〜３．２５

【０１９６】

【化５２】

【０１９７】３．８２（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ４．８１（ｄ、−Ｈ₂₇） ５．５２（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．２０（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．４２（ｄｄ、８の＝ＮＨ） ８．１４（ｓ、−Ｈ₂₀） 画分４６〜５９を３０℃、減圧（２．７ｋＰａ）下に濃
縮乾固した後、２６−｛［（Ｓ）−１−メチル−２−ピ
ロリジニル］メチルスルフイニル｝プリスチナマイシン
ＩＩ_B（異性体Ａ₁）（１．１ｇ）を融点約１４８℃の淡
黄色の粉末の形で得た。

【０１９８】ＮＭＲスペクトル： １．７３（ｓ、３３の−ＣＨ₃） １．７０〜２．５０

【０１９９】

【化５３】

【０２００】２．４１（ｓ、＝Ｎ−ＣＨ₃） ２．６５〜３．２５（ｍ，１５の＝ＣＨ₂，４の−Ｈ、

【０２０１】

【化５４】

【０２０２】 ３．８２（リミテイングＡＢ、１７の＝ＣＨ₂） ５．４５（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１７（ｄ、−Ｈ₁₁） ８．１１（ｓ、−Ｈ₂₀） ２６−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メチルチ
オ］プリスチナマイシンＩＩ_Bは次の方法で製造するこ
とができた：プリスチナマイシンＩＩ_A（１０．５ｇ）
及び［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］メタン
チオール（３．１４ｇ）を出発物質とする以外ヨーロツ
パ特許願第１３５,４１０号の実施例１に記述されるも
のと同様の方法に従い、フラツシユ・クロマトグラフイ
ー［流出剤：クロロホルム／メタノール（９０：１０容
量比）］で精製し且つ画分２０〜３５を３０℃、減圧
（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固して、異性体Ａ（７．８
ｇ）融点約１２０℃の黄色の粉末の形で得た。

【０２０３】ＮＭＲスペクトル： １．７０（ｓ、３３の−ＣＨ₃） ２．３８（ｓ、＝Ｎ−ＣＨ₃） １．７０〜２．５０（ｍ，−Ｈ₂₉、２５の＝ＣＨ₂及び

【０２０４】

【化５５】

【０２０５】 ２．６０〜３．２０（ｍ、−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ＝） ３．８２（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ４．７３（ｄ、−Ｈ₂₇） ５．４５（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１５（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．４１（ｄｄ、８の＝ＮＨ） ８．１１（ｓ、−Ｈ₂₀） 蒸留水（１００cc）に溶解した粗Ｓ−［（Ｓ）−１−メ
チル−２−ピロリジニルメチル］イソチオウラニウム２
塩酸塩（２５ｇ）に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０
０cc）を添加し、次いで混合物を窒素雰囲気下に９０℃
で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、
１２Ｎ塩酸水溶液（２５cc）で、処理し、次いで塩化メ
チレン（２×２００cc）で抽出した。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで３０℃で減圧（２．７
ｋＰａ）下に濃縮乾燥した。このようにして［（Ｓ）−
１−メチル−２−ピロリジニル］メタンチオール（５．
９ｇ）を淡黄色の油の形で得た。これを更に精製しない
で次の反応段階で使用した。

【０２０６】Ｒｆ＝０．１５；シリカゲルクロマトプレ
ート；展開液：クロロホルム／メタノール（９０：１０
容量比）。

【０２０７】エタノール（５０cc）に溶解した［（Ｓ）
−１−メチル−２−ピロリジニル］クロルメタン塩酸塩
（１１．９ｇ）にチオ尿素（１０．７ｇ）を添加し、次
いで混合物を還流下に４８時間撹拌した。この混合物を
４０℃で減圧（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した。残渣
を、熱エタノール（１００cc）中に入れ、次いで植物活
性炭を通して濾過した。濾液を４０℃、減圧（２．７ｋ
Ｐａ）下に濃縮乾燥し、淡黄色の油（２５ｇ）を得た。
これはＳ−［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニルメ
チル］イソチオウロニウム２塩酸塩及び過剰のチオ尿素
からなつた。Ｒｆ＝０．１；シリカゲルクロマトプレー
ト；展開剤：クロロホルム／メタノール（９０：１０容
量比）。

【０２０８】［（Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニ
ル］クロルメタン塩酸塩は、Ｔ，ハヤシら、ジエイ・オ
ルグ・ケム、２８、２１９５（１９８３）に記述されて
いる方法に従つて製造することができた。

【０２０９】参考例２８ ２６−［（１−メチル−４−ピロリジニル）チオ］プリ
スチナマイシンＩＩ_B（２．６ｇ）、トリフルオル酢酸
（０．３ｇ）及びｍ−クロル過安息香酸（０．８ｇ）を
出発物質とする以外参考例１に記述したものと同様の方
法に従い、フラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：
クロロホルム／メタノール（９０：１０容量比）］によ
り４０ccずつ画分を集めて精製し、画分２０〜３５を３
０℃、減圧（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固して、２６−
［（１−メチル−４−ピペリジル）スルフイニル］プリ
スチナマイシンＩＩ_A（異性体Ａ₂）（０．３３ｇ）を融
点約１７０℃の黄色の粉末の形で得た。

【０２１０】ＮＭＲスペクトル： １．７６（ｓ、３３の−ＣＨ₃） ２．２〜３．００

【０２１１】

【化５６】

【０２１２】２．３２（ｓ、＝Ｎ−ＣＨ₃） ３．８２（ｓ、１７のＣＨ₂） ４．８５（ｄ、−Ｈ₂₇） ５．５０（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１９（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．３７（ｄｄ、８の＝ＮＨ） ８．１５（ｓ、−Ｈ₂₀） ２６−［（１−メチル−４−ピペリジル）チオ］プリス
チナマイシンＩＩ_Bは次の方法で製造することができ
た：プリスチナマイシンＩＩ_A（３．１５ｇ）及び１−
メチル−４−ピペリジンチオール（１．６ｇ）を出発物
質とし且つトリエチルアミン（０．６ｇ）を反応混合物
に添加する以外ヨーロツパ特許願第１３５,４１０号の
実施例１に記述されているものと同様の方法に従い、フ
ラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：塩化メチレン
／メタノール（９２：８容量比）］で精製し且つ画分４
〜２０を３０℃、減圧（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固し
て、２６−［（１−メチル−４−ピペリジル）チオ］プ
リスチナマイシンＩＩ_B（０．９ｇ）を融点約１８０℃
の黄色の粉末の形で得た。

【０２１３】ＮＭＲスペクトル：

【０２１４】

【化５７】

【０２１５】

【化５８】

【０２１６】

【化５９】

【０２１７】３．５５（ｃ、１Ｈ：−Ｈ₂₆） ４．６２（ｃ、１Ｈ：−Ｈ₂₇） ７．７０（ｃ、１Ｈ：−Ｈ₈） ８．１０（ｓ、１Ｈ：−Ｈ₂₀） １−メチル−４−ピペリジンチオールはＨ．バーラー
（Barrer）及びＲ．Ｅ．ライル（Lyle）、ジエイ・オル
グ・ケム、２７、６４１（１９６２）に記述されている
方法によつて製造することができた。

【０２１８】参考例２９ メタノール（６０cc）に溶解した２６−［（２−ジエチ
ルアミノエチル）チオ］プリスチナマイシンＩＩ
_B（７．８ｇ）に、トリフルオル酢酸（０．９２cc）を
窒素雰囲気下に０℃で添加した。０℃で１５分後に、温
度を１５℃まで上昇させ、次いで二酸化セレン（１．３
７ｇ）を添加した。すべての二酸化セレンが溶解した
時、３０％過酸化水素水溶液（７cc）を２５℃以下の温
度でゆつくり添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反
応混合物を１０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（５０cc）で処理し、次いで塩化メチレン（４×５
０cc）で、抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで３０℃、減圧（２．７ｋＰａ）下
に濃縮乾固した。得られた黄色の固体を、フラツシユ・
クロマトグラフイー［流出液：クロロホルム／メタノー
ル（９０：１０容量比）］で４０ccずつ画分を集めるこ
とにより精製した。画分３１〜３８を３０℃、減圧
（２．７ｋＰａ）下に濃縮乾固した後、黄色の固体を得
た。これをフラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：
酢酸エチル／メタノール（８０：２０容量比）］で４０
ccずつ画分を集めて精製した。留分２７〜３３を減圧下
に濃縮乾固して白色の固体を得、これをエチルエーテル
（５０cc）中で撹拌し、濾過によつて分離し、次いで３
０℃、減圧（９０ｐａ）下に乾燥した。この結果２６−
［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］プリスチ
ナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）を融点１５０℃の白色の
固体の形で得た。

【０２１９】ＮＭＲスペクトル： ０．９７（ｄ、３０及び３１の−ＣＨ₃及びエチルの−
ＣＨ₃） １．７５（ｓ、３３の−ＣＨ₃）

【０２２０】

【化６０】

【０２２１】 ３．００〜３．４０（ｍ、−ＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ＝） ３．８２（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ５．３４（ｄ、−Ｈ₁₃） ５．４３（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１６（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．５４（ｄｄ、８の＝ＮＨ） ８．１０（ｓ、−Ｈ₂₀）参考例３０ ２６−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）チオ］プ
リスチナマイシンＩＩ_B（異性体Ａ）（６．８６ｇ）、
トリフルオル酢酸（０．７７cc）、二酸化セレン（１．
１５ｇ）及び３０％過酸化水素水溶液（６.３３cc）を
用いる以外参考例２９に記述したものと同様の方法に従
つた。フラツシユ・クロマトグラフイー［流出剤：酢酸
エチル／メタノール（８０：２０容量比）］で４０ccず
つ画分を集めて精製し且つ画分２８〜３１を３０℃、減
圧（２．９ｋＰａ）下に濃縮乾固した後、黄色の固体
（０．７ｇ）を得た。これをフラツシユ・クロマトグラ
フイー［流出剤：酢酸エチル／メタノール（８５：１５
容量比）］で３０ccずつ画分を集めて精製した。画分２
６〜３３を減圧下に濃縮乾固して黄色の固体を得、これ
をエチルエーテル（３０cc）中で撹拌し、濾別し、次い
で３０℃、減圧下に乾燥した。２６−［（２−ジイソプ
ロピルアミノエチル）スルホニル］プリスチナマイシン
ＩＩ_B（異性体Ａ）（０．６ｇ）を融点１６０℃の淡黄
色の固体の形で得た。

【０２２２】ＮＭＲスペクトル： １．０６（ｄ、ＣＨ_３イソプロピル） １．７５（ｓ、３３の−ＣＨ₃） ２．７９（ｍ、−Ｈ₄） ２．９２及び３．１０（２ｄｄ、１５の＝ＣＨ₂） ２．７〜３．３０

【０２２３】

【化６１】

【０２２４】３．５２（ブロードｄ、−Ｈ₂₆） ３．８２（ｓ、１７の＝ＣＨ₂） ５．２７（鋭いｄ、−Ｈ₂₇） ５．４７（ｄ、−Ｈ₁₃） ６．１７（ｄ、−Ｈ₁₁） ６．４２（ｍ、８の＝ＮＨ） ８．１２（ｓ、−Ｈ₂₀） 本発明は、遊離の塩基又は製薬学的に許容しうる酸の付
加塩の形の式（Ｉ）の生成物を、（１）これを親和性が
あり且つ製薬学的に許容しうる１種又はそれ以上の希釈
剤又は助剤、或いは（２）プリスチナマイシンＩＩ_A又
は好ましくは一般式（ＶＩＩ）のプリスチナマイシンＩ
Ｉ_Bの可溶性誘導体、のいずれかと組合せて含んでなる
製薬学的組成物も提供する。本発明による薬剤組成物は
非経口的、経口的、直腸的又は局所的に使用でき、所望
によつて他の生理活性成分を含有しうる。

【０２２５】非経口的投与のための無菌組成物は、好ま
しくは水性又は非水性溶液或いは懸濁液剤又は乳剤であ
る。溶媒又は賦形剤としては、水、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ
油、注射しうる有機エステル例えばオレイン酸エチル、
又は他の適当な有機溶媒を用いることが可能である。こ
れらの組成物は添加剤特に湿潤剤、液圧調節剤、乳化
剤、分散剤及び安定剤を含有していてもよい。殺菌はい
くつかの方法で、例えば無菌濾過により、殺菌剤の組成
物への混入により、照射により又は加熱により行なうこ
とができる。それらは注射しうる無菌媒体に、用いる時
点で溶解することのできる無菌の固体生成物の形で製造
することもできる。

【０２２６】直腸的投与のための組成物は、活性生成物
の他に賦形剤例えばココアバター、半合成グリセリド又
はポリエチレングリコールを含有する坐薬又は直腸用カ
プセルである。

【０２２７】経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、丸薬、粉末又は顆粒が使用できる。これらの組成物
においては、本発明による活性生成物（適当ならば他の
製薬学的に適合しうる生成物との組合せ物）を一種又は
それ以上の希釈剤又は添加剤例えば砂糖、乳糖、又は殿
粉と混合する。これらの組成物は希釈剤以外の物質例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含有してい
てもよい。

【０２２８】経口投与のための液体組成物としては、製
薬学的に許容しうる乳液、懸濁液、シロツプ、及びエリ
キサー剤が水又は液体パラフインのような不活性な希釈
剤を含んで使用できる。これらの組成物は、希釈剤以外
の物質例えば湿潤剤、甘味剤又は風味剤も含有しうる。

【０２２９】局所的投与のための組成物は、例えばクリ
ーム、軟こう、ローシヨン、眼用ローシヨン、口洗浄
剤、鼻腔点滴剤又はエーロゾルであつてよい。

【０２３０】人間の治療において、本発明による生成物
はバクテリヤ起源の感染の処置に特に有用である。投薬
量は意図する効果及び処置の起源に依存する。成人に対
して、それは非経口、特に静脈内又はゆつくりとした還
流による場合一般に２０００〜４０００ｍｇ／日であ
る。

【０２３１】一般に医者は、年令、体重及び処置する対
象に特異的なすべての他の因子に従つて最も適当と判断
される投薬量を決定することができる。

【０２３２】次の実施例は本発明の組成物を例示する。

【０２３３】実施例Ａ 活性生成物を５ｇ／ｌ含有し且つ次の組成を有する還流
のための注射溶液を普通の技術に従つて製造した： ５δ−［（３Ｓ）−３−キヌクリジニル］チオメチル −プリスチナマイシンＩ_A ５ｇ ０．１Ｎ塩酸水溶液 ４９cc 蒸留水 １０００ccにするのに十分な量実施例Ｂ 活性成分１ｇ／ｌを含有し且つ次の組成を有する還流の
ための注射溶液を普通の技術に従つて製造した： ５δ−［（３Ｓ）−３−キヌクリジニル］チオメチル −プリスチナマイシンＩ_A ０.４ｇ ２６−［（２−ジエチルアミノエチル）スルホニル］ −プリスチナマイシンＩＩ_B、異性体Ａ ０．６ｇ ０．１Ｎ塩酸水溶液 １２．６cc 蒸留水 １０００ｍｌにするのに十分な量実施例Ｃ 活性成分１ｇ／ｍｌを含有し且つ次の組成を有する還流
のための注射溶液を普通の技術に従つて製造した： ５δ−［（３Ｓ）−３−キヌクリジニル］チオメチル −プリスチナマイシンＩ_A ０.４ｇ ２６−［（２−ジイソプロピルアミノエチル）スルホ ニル］−プリスチナマイシンＩＩ_B、異性体Ａ ０．６ｇ ０．１Ｎ塩酸水溶液 １２．３cc 蒸留水 １０００ｍｌにするのに十分な量実施例Ｄ 活性成分１ｇ／ｌを含有し且つ次の組成を有する還流の
ための注射溶液を普通の技術に従つて製造した： ５δ−［３−キヌクリジニル］チオメチル −プリスチナマイシンＩ_A ０.４ｇ ２６−［（２−ジエチルアミノエチル）スルフイニル］ −プリスチナマイシンＩＩ_B、異性体Ａ ０．６ｇ ０．１Ｎ塩酸水溶液 １２．７cc 蒸留水 １０００ｍｌにするのに十分な量 本発明の化合物の制菌性活性は次の試験で示される。

【０２３４】黄色ブドウ球菌に対する試験管内制菌性活
性 既知量（２０ｃｍ³）の適当な培養媒体［ミユラー−ヒ
ント（Muller-Hinto）寒天］を含む一連の培地に、この
容量の１／１０の、試験すべき化合物の等比級数的（比
＝２）な一連の希釈物を添加した。この培地を、３７℃
で１８時間培養し且つ同一の媒体で１／１００に希釈し
たトリプシン性ダイズ汁の、微生物の１０⁴個コロニー
形成単位を含むスポツトを与える多点接種器で接種し
た。接種後、培地を３７℃で２４時間培養した。試験化
合物の最小禁止濃度（ＭＩＣ）は、微生物の発育の禁止
される最低濃度である。

【０２３５】黄色ブドウ球菌の、マウスの腹腔内感染に
対する活性 ５％ホツグ・ムシン（hog mucin）で適当に希釈した
「ドレイン・ハート・インヒユージヨン（Drain Heart
Infusion）」媒体（Difco）中試験微生物の適当に振と
うした時令１８時間の培養物０.５ｃｍ³をマウスに腹腔
内注射した。この接種量は対照動物を２４〜４８時間で
死に至らしめる。試験化合物を、接種の日に５時間間隔
で２回、第１回目を微生物の接種から１時間後に皮下投
与した。５０ｃｍ³／ｋｇの容量に含まれる単位投与量
を用いた。５０％治瘉投薬量（ＣＤ₅₀）は、試験化合物
の投与量において処置した動物が試験期間（８日間）の
間生き抜く該化合物の投薬量である。

【０２３６】次の結果が得られた。

【０２３７】

【表３】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 [式中、Ｙは水素又はジメチルアミノであり、そしてＲ
   は３‐又は４‐キヌクリジニルである]で示される、異
   性体もしくはその混合物の形態のシネルジスチン又はそ
   の製薬学的に許容しうる塩の少くとも１種を、プリスチ
   ナマイシンＩＩ_A或いは式 【化２】 のプリスチマイシンＩＩ_Bの可溶性誘導体と組合せて含
   有し、上記式においてＲ₁は １) i)それぞれ炭素数１〜５のアルキル部分が場合に
   よりそれらの結合する窒素原子と一緒になって１−ピロ
   リジニル、ピペリジノ、１−アゼチジニル、１−アゼピ
   ニル、モルフオリノ、チオモルフオリノ及び１−ピペラ
   ジニル(場合により炭素数１〜５のアルキルで置換され
   ていてもよい)から選択される飽和の複素環式系を形成
   していてもよい１つ又は２つのアルキルアミノ又はジア
   ルキルアミノ基；或いはまた ii) ２−もしくは３−ピロリジニル、２−、３−もし
   くは４−ピペリジル、２−もしくは３−アゼチジニル又
   は２−、３−又は４−アゼピニル基、によって置換され
   た炭素数１〜５のアルキルチオ基； ２) 式 Ｈet−Ｓ− [式中、Ｈetは場合により炭素数１〜５のアルキルで置
   換されていてもよい、３−ピロリジニル、３−もしくは
   ４−ピペリジル、３−アゼチジニル又は３−もしくは４
   −アゼピニル基を示す]の基； ３) アルキル部分が場合によりそれらの結合する窒素
   原子と一緒になって１−ピロリジニル、ピペリジノ、１
   −アゼチジニル、１−アゼピニル、モルフオリノ、チオ
   モルフオリノ及び１−ピペラジニル(場合により炭素数
   １〜５のアルキルで置換されていてもよい)から選択さ
   れる飽和の複素環式系を形成していてもよいジアルキル
   アミノ基；或いは ４) 式 【化３】 [式中、Ｒ₂は、場合により１つもしくはそれ以上の窒
   素、酸素及びスルホキシドもしくはスルホンの状態の硫
   黄から選択される他のヘテロ原子を含有し且つ場合によ
   りアルキルで置換されていてもよい４〜７員の含窒素複
   素環式基；或いは炭素数２〜４を有し且つフエニル、３
   〜６個の環原子を含むシクロアルキルアミノ及びＮ‐ア
   ルキル‐Ｎ‐シクロアルキルアミノ、アルキルアミノ、
   ジアルキルアミノもしくはジアルキルカルバモイルオキ
   シ(最後の２つの基のアルキル部分は場合によりそれら
   の結合する窒素原子と一緒になって、場合により窒素、
   酸素及びスルホキシドもしくはスルホンの状態の硫黄か
   ら選択される他のヘテロ原子を含有し且つ場合によりア
   ルキルで置換されていてもよい４〜７員の飽和もしくは
   不飽和の複素環式系を形成していてもよい)から選択さ
   れる１つもしくは２つの基で置換され、又は場合により
   窒素、酸素及びスルホキシドもしくはスルホンの状態の
   硫黄から選択される１つもしくは２つの他のヘテロ原子
   を含有する１つもしくは２つの４〜７員の含窒素複素環
   式基で置換され、ここで該複素環式基は場合によりアル
   キルで置換されていてもよく、そして該複素環式基は炭
   素原子を介してそれらが有する分子鎖に結合しているア
   ルキル鎖、を示し、但し該アルキル鎖が含む置換基の少
   くとも１つは塩を形成しうる含窒素置換基又は［(Ｓ)−
   １−メチル−２−ピロリジニル］メチル基であり、そし
   てnは１又は２であり、上記アルキル基は直鎖状又は分
   岐鎖状であり、そして特記する場合を除いて、それぞれ
   １〜１０個の炭素原子を含有する]の基、を示し、また
   該プリスチナマイシンが、適当ならば、異性体もしくは
   その混合物の形態及び場合により酸付加塩の形態である
   抗バクテリア組成物。