JPH0631252B2 - プリスチナマイシン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シナージスチン（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｎ
ｅ）類の誘導体、さらに詳しくはプリスチナマイシン
（ｐｒｉｓｔｉｎａｍａｙｃｉｎ）IIＢの誘導体に関す
る。

本発明は、式、 式中、Ｒは、 −アルキルチオ基、前記アルキルチオ基は、 （ｉ）１個または２個のアルキルアミノまたはジアルキ
ルアミノ基［ここでアルキル部分は、それらが結合する
窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペ
リジノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−１−イル、
モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジン−１−イ
ル（アルキル基で置換されていてもよい）から選ばれた
飽和複素環式環を形成することができる］により、ある
いは (ii)ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イ
ル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルまた
はピペリジン−４−イル、アゼチジン−２−イルまたは
アゼチジン−３−イルまたはアゼピン−２−イル、アゼ
ピン−３−イルまたはアゼピン−４−イルにより、 置換されている； −式 Ｈｅｔ−Ｓ− (II) （式中、ＨｅｔはＮ−アルキル置換されていてもよいピ
ロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたはピペ
リジン−４−イル、アゼチジン−３−イルまたはアゼピ
ン−３−イルまたはアゼピン−４−イル基を表わす）の
基；または −ジアルキルアミノ基、ここでアルキル部分は、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−
イル、ピペリジノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−
１−イル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジ
ン−１−イル（アルキル基で置換されていてもよい）か
ら選ばれた飽和複素環式環を形成することができる； を表わし、前記および後記のアルキル基および他の基の
アルキル部分は１〜５個の炭素原子を含有し、各々直鎖
状もしくは分枝鎖である、 の新規なプリスチナマイシンIIＢ誘導体およびそれらの
塩類、を提供する。

本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、式 Ｒ−Ｈ (III) 式中、Ｒは上において定義したとおりである、 の化合物を、式 の化合物、すなわち、プリスチナマイシンIIＡ、と反応
させることによって製造される。

この反応は、一般に、溶媒の不存在で、あるいあは有機
溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたは
エタノールまたは塩素化炭化水素、例えば、塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム、また
はこれらの混合物（例えば、塩化メチレン／メタノー
ル）中で、０〜５０℃の温度において実施する。

時には、反応を第三アミン、例えば、トリエチルアミ
ン、またはエタノールアミン（例えば、ジメチルエタノ
ールアミン）の存在下に実施することは有利である。

Ｒが反応を妨害しうる第二アミン基を含有する基を表わ
す場合、この基を保護した後、一般式(III)の生成物を
式(IV)の生成物と反応させなくてはならない。これは常
法により、一般式(III)の生成物と式(IV)の生成物との
反応後、除去することができる不安定な基の形態で第二
アミン基をブロックすることにより、実施することがで
きる。ブロッキング基としてトリフルオロアセチル基を
使用することはとくに有利である。次いで、これはアル
カリ金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重
炭酸カリウムの水溶液を使用して除去することができ
る。

一般式（Ｉ）の新規な生成物は、通常の既知の方法、例
えば、結晶化、クロマトグラフィー、酸性もしくは塩基
性の媒質中の連続的抽出により精製することができる。

シナージスチン類のアルカリ類に対する感受性を認識し
ている当業者にとって明らかなように、「塩基性媒質」
という用語は、親物質をその酸付加塩から遊離させるた
めにちょうど十分なアルカリ性である媒質、すなわち、
pHが７．５〜８を超えない性質を意味する。

発酵により得られたシナージスチン類は、グラム陽性バ
クテリア［ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、肺炎
球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）または腸内球菌（Ｅ
ｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）の属］およびグラム陰性バク
テリア［血好菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、淋菌（Ｇ
ｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）または髄膜炎菌（Ｍｅｎｉｎｇｏ
ｃｏｃｃｕｓ）の属］により引き起こされる感染の処置
に使用される。しかしながら、これらの生成物は水性媒
質中に不溶性であるという欠点を有し、それゆえ、一般
にカプセル剤、被覆された錠剤または通常の錠剤の形態
で、経口的に投与される。この不溶性からみて、患者が
呑込むことができない場合、とくに小児科および集中的
な治療の場合、従来既知のシナージスチン類を使用する
ことは不可能である。しかしながら、これらの生成物の
活性のスペクトルは、多数の場合において、例えば、無
痛覚の敗血症（ｃｏｍａｔｏｓｅ ｓｅｐｔｉｃａｅｍ
ｉａ）の場合のおいて、それらの適用を価値あるものと
する。

本発明による新規な生成物は、一般に塩の形態で、水中
に可溶化することができ、かつ、相乗現象により、プリ
スチナマイシンＩＡ、ビルギニアマイシンＳまたは次の
一般式の可溶性シナージスチン誘導体の抗バクテリア作
用を増大することができるという重要な利点を有する： 式中、Ｙは水素原子またはジメチルアミノ基を表わし、
そして （１） は単一結合を表わし、ＺおよびＲ_１の両者は水素原子を
表わし、そしてＸは の基を表わし、式中、 −Ｒ_２水素原子を表わし、かつＲ_３はヒドロキシル基、
アルキル基または置換アルキル基（置換基はカルボキシ
ル、アルコキシカルボニルまたはヒドロキシル基、アル
キルアミノまたはジアルキルアミノ基であり、ここでア
ルキル基は、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、４員ないし７員の複素環式環を形成することがで
き、前記複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニル
およびアゼピニルから選ばれる）を表わし、あるいはＲ
_３は３〜７個の炭素原子のシクロアルキル基または飽和
された４員ないし７員の複素環式環を表わし、前記複素
環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびア
ゼピン管から選ばれ、これらの複素環式環は置換されて
いないか、あるいは窒素原子においてアルキル基により
置換されており；あるいは −Ｒ_２はホルミルまたはアルキルカルボニル基でありか
つＲ_３は置換アルキル基（置換基はカルボキシル基、ま
たはアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表わ
し、ここでアルキル基は、それらが結合する窒素原子と
一緒になって、４員ないし７員の複素環式環を形成する
ことができ、前記複素環式環はアゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペ
ラジニルまたはアゼピニルから選ばれる）を表わし、あ
るいはＲ_３は飽和された４員ないし７員の複素環式環を
表わし、前記複素環式環はアゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニルおよびアゼピニルから選ばれ、これら
の複素環式環は窒素原子においてアルキル基により置換
されることができ、あるいは −Ｒ_２およびＲ_３は、同一であるかあるいは異り、アル
キルたは置換アルキル基（置換基はカルボキシ、アルコ
キシカルボニルまたはヒドロキシル基、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノ基であり、ここでアルキル基
は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員な
いし７員の複素環式環を形成することができ、前記複素
環式環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、Ｎ−アルキルピペラジニルまたはアゼピ
ニルから選ばれる）を表わし、あるいは−Ｒ_２およびＲ
_３は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員
ないし７員の複素環式環を形成することができ、前記複
素環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリンおよびピペラジンから選ばれ、前記複素環式環は
アルキル基により置換されていてもよい；あるいは （２） は二重結合を表わし、Ｘは酸素原子を表わし、そしてＺ
は式 の基を表わし、式中、 ａ）Ｒ_１およびＲ_５は各々水素原子を表わし、かつＲ_４
はピロリジン−３−イルチオまたはピペリジン−３−イ
ルチオまたはピペリジン−４−イルチオ基（これらの基
はアルキル基により置換されていてもよい）を表わし、
あるいはＲ^４はアルキルチオ基を表わし、前記アルキル
チオ基は１個または２個のヒドロキシスルホニル基また
はアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（前記基は
メルカプトまたはジアルキルアミノ基により置換されて
いてもよい）により、あるいはピペラジノ（前記環はア
ルキルまたはメルカプトアルキル基により置換されてい
もよい）、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、
ピロリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリ
ジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルおよびピロ
リジン−２−イルジノまたはピロリジン−３−イル（こ
れらの最後の２個の環は窒素原子においてアルキル基に
より置換されていもよい）から選ばれた１個または２個
の環により置換されており、あるいは ｂ）Ｒ_１およびＲ_５は一緒になって原子価結合を形成
し、かつＲ_４はピロリジン−３−イルアミノ、ピペリジ
ン−３−イルアミノまたはピペリジン−４−イルアミ
ノ、ピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−３−イ
ルオキシまたはピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジ
ン−３−イルチオ、ピペリジン−３−イルチオまたはピ
ペリジン−４−イルチオ基（これらの基は窒素原子にお
いてアルキル基により置換されていもよい）を表わし、
あるいはＲ_４はアルキルアミノ、アルコキシまたはアル
キルチオ基を表わし、これらの基は１個または２個のヒ
ドロキシスルホニル基またはアルキルアミノまたはジア
ルキルアミノ基（前記基はジアルキルアミノ基により置
換されていもよい）またはトリアルキルアミノまたはイ
ミダゾル−４−イルまたはイミダゾル−５−イル基によ
り、あるいはピペラジノ（前記環はアルキルまたはメル
カプトアルキル基により置換されていもよい）、モルホ
リノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジン−１−
イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イルま
たはピペリジン−４−イルおよびピロリジン−２−イル
またはピロリジン−３−イル（これらの最後の５個の環
は窒素原子においてアルキル基により置換されていもよ
い）から選ばれた１個または２個の環により置換されて
おり、一般式（Ｖ）のアルキル基および他の基のアルキ
ル部分は、１〜５個の炭素原子を含有し、かつ直鎖もし
くは分枝鎖である。

一般式（Ｖ）のシナージスチン誘導体のあるものは、異
性体を有する。これらの異性体およびそれらの混合物は
有利に一般式（Ｉ）の生成物と組み合わせることができ
る。

Ｒ_２がホルミルまたはアルキルカルボニル基であるもの
を除く、上の１）において定義した式（Ｖ）の生成物
は、一般式 式中、Ｒ_２およびＲ_３は上において定義したとおりであ
る、 のアミンを、一般式 式中、Ｙは水素原子（ビルギニアマイシンＳ）またはジ
メチルアミノ基（プリスチナマイシンＩＡ）である、 のシナージスチンを、アルカリ金属シアノホウ水素化物
の存在下に、反応させることによって製造される。

この反応は、一般に、過剰量の式(VIII)のアミンを使用
して、アルカリ金属シアノホウ水素化物、例えば、シア
ノホウ水素化ナトリウムの存在下に、有機溶媒、例え
ば、アルコール［塩化水素が溶解されている（塩化水素
を含有するメタノールまたは化水素を含有するエタノー
ル）］中で０℃ないし反応混合物の還流温度、好ましく
は２０℃程度の温度において実施する。

この反応は、有利には、乾燥剤、例えば、モレキュラー
シーブの存在下に実施することができる。

Ｒ_２がホルミルまたはアルキルカルボニルであり、Ｒ_３
が置換アルキル（置換基はカルボキシル基、アルキルア
ミノまたはジアルキルアミノ基であり、ここでアルキル
基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員
ないし７員の複素環式基を形成することができ、前記複
素環式基がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、アルキルピペラジニルまたはアゼピ
ニルから選ばれる）を表わすか、あるいは飽和された４
員ないし７員の複素環を表わし、前記複素環がアゼチジ
ン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンの環から選
ばれ、これらの複素環が窒素原子においてアルキル基に
より置換されることができ、そしてＹが上において定義
したとおりである上の１）において定義した一般式
（Ｖ）の生成物は、一般式 Ｒ_６−ＣＯ−Ｑ （Ｘ） 式中、Ｒ_６は水素原子またはアルキル基であり、そして
Ｑはハロゲン原子またはアルキルカルボニルオキシ基で
ある、 の化合物を、一般式 式中、Ｙは上において定義したとおりであり、そして
Ｒ′_３は上に記載したＲ_３の対応する定義を有する、 の化合物と反応させことによって、製造することができ
る。

この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、ピリジン、塩
素化溶媒（塩化メチレン）またはエーテル（テトラヒド
ロフラン）中で、酸受容体、例えば、有機塩基（トリエ
チルアミン）または無機塩基、例えば、アルカリ金属の
炭酸塩または重炭酸塩（重炭酸ナトリウム）の存在下
に、０℃〜８０℃の温度において実施する。

Ｒ′_３が第二アミンを含有する基を表わす場合、これを
保護した後一般式（Ｘ）の生成物を一般式(XI)の生成物
と反応させなくてはならない。これは、アミン基の保護
に使用されかつ、その後分子の残部に影響を及ぼさない
で除去することができる、慣用のブロッキング手段を用
いて実施することができる。ブロッキング剤としてトリ
フルオロアセチル基を使用することは、とくに有利であ
る；次いで、これはアルカリ金属重炭酸塩、例えば、重
炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムの水溶液を使用し
て除去することができる。

一般式(VIII)中のＲ_２および／またはＲ_３が第二アミン
を含有する基を表わす場合、これを保護した後一般式(V
III)の生成物を一般式(IX)の生成物と反応させなくては
ならない。ブロッキングおよびブロッキング剤の除去
は、前述のように実施する。

Ｙが上に定義したとおりでありかつ他の記号が上の２）
ａ）において定義したとおりである上の２）において定
義した一般式（Ｖ）の生成物は、一般式 Ｒ′_４−Ｈ （ＸII） 式中、Ｒ′_４は上の２）ａ）において与えたＲ_４の定義
を有する、 の生成物を、一般式 式中、Ｙは上に定義したとおりである、 の生成物と反応させることによって製造することができ
る。

反応は、一般に、有機溶媒、例えば、アルコール、例え
ば、メタノールまたは塩素化炭化水素、例えば、クロロ
ホルム、またはこれらの溶媒の混合物中で、０℃ないし
混合物の還流温度、好ましくは２０℃程度の温度におい
て実施される。

一般式（ＸIII）の生成物は、アルカリ金属水素化ホウ
素化物、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを、一般式 式中、Ｙは上に定義したとおりである、 の生成物と反応させることによって製造することができ
る。

反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エーテル、例え
ば、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えば、イ
ソプロパノール中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸の
存在下に、０℃ないし混合物の還流温度、好ましくは２
０℃程度の温度において実施される。

一般式（ＸIV）の生成物は、式 式中、各Ｘ_１はアルコキシ基を表わし、かつＸ_２はアル
コキシまたはジメチルアミノ基を表わし、あるいはＸ_１
およびＸ_２の両者はジメチルアミノ基を表わす、 の一般式(IX)の生成物と反応させることにより得ること
ができる。

実施において、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミ
ノ）メタンを一般式(IX)の生成物と、有機溶媒、例え
ば、塩素化溶媒、例えば１，２−ジクロロエタンまたは
アミド（例えば、ジメチルアミド）中で、０℃〜８０℃
の温度、好まし２０℃程度の温度において反応させるこ
とが有利である。

一般式(XV)の生成物は、Ｈ．ＢＲＥＤＥＲＥＣＫ ｅｔ
ａｌ．，，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，４１および３０５８
（１９６８）およびＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０６，３７
２５（１９７３）に記載される方法により製造すること
ができる。

Ｙが上に定義したとおりでありかつ他の記号が上の２）
ｂ）において定義したとおりである上の２）において定
義したとおりであるが、ただしＲ_４はピロリジン−３−
イルオキシ、ピペリジン−３−イルオキシまたはピペリ
ジン−３−イルオキシまたはアルコキシ基（上２）ｂ）
において定義したように置換されていてもよい）を表わ
すことはできない、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式 Ｒ″_４−Ｈ （ＸVI） 式中、Ｒ″_４は上において与えたＲ_４の定義を有する、 の生成物を、Ｙが上に定義したとおりである一般式（Ｘ
IV）の生成物と反応させることによって製造することが
できる。

この反応は有機媒質中で、酸（例えば、酢酸または酢酸
と触媒量のトリフルオロ酢酸との混合物）の存在で、溶
媒の存在または不存在下に、０〜５０化合物の温度、好
ましくは２０℃程度の温度において実施する。

必要に応じて、溶媒は、有機溶媒、例えば、エーテル
（テトラヒドロフラン）、アルコール（エタノール）お
よび塩素化溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホ
ルム）から選択することができる。

Ｙが上に定義したとおりでありかつ他の記号が上の２）
ｂ）において定義したとおりである一般式（Ｖ）の生成
物は、一般式 Ｒ_４−Ｈ （ＸII） 式中、Ｒ_４は上の２）ｂ）において与えたＲ_４の定義
を有する、 の生成物を、一般式 式中、Ｙは上に定義したとおりであり、かつＺ_１はトシ
ルオキシ、アセチルオキシまたはトリメチルシリルオキ
シ基またはジアルコキシホスホリルオキシ（アルキル部
分は１〜４個の炭素原子を含有し、直鎖または分枝鎖で
ある）基を表わし、あるいはＺ_１は塩素原子を表わす、 の生成物と反応させることによって製造することができ
る。

反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エーテル、例え
ば、テトラヒドロフラン、アルコール、例えば、エタノ
ールまたは塩素化炭化水素（例えば、塩素化メチレンま
たはクロロホルム）中で、２０℃程度の温度において実
施される。反応は塩基性媒質中で、例えば、アルカリ金
属水素化物またはアルカリ金属アルコラート、例えば、
ナトリウムエチラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラ
ートの存在下に実施する。

Ｒ_４がヘテロサイクリルオキシまたは置換アルコキシ
以外である場合、反応はまた中世媒質中で０〜５０℃の
温度において、前述の溶媒の１つ中で、あるいは酸性媒
質中で、一般式（ＸVI）の生成物と一般式（ＸIV）の生
成物との反応について前述の条件と同一の条件下で実施
することができる。

一般式（ＸVIII）の生成物は、一般式（ＸIV）の生成物
を加水分解して、一般式 の生成物を生成し、次いで、この生成物を、 α）一般式 Ｚ′−Ｘ （ＸＸ） 式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、そしてＺ′_１はＺ_１
について上に与えた定義を有し、ただしそれは塩素原子
を表わすことはできない、 の生成物を反応させるか、あるいは β）式 （Ｃ_６Ｈ_５）_３ＰＣｌ_２ （ＸXI） と反応させて、Ｚ_１が塩素原子を表わす一般式（ＸVII
I）の生成物を生成する、 ことにより製造することができる。

一般式（ＸIV）の生成物の一般式（ＸVIII）の生成物へ
の加水分解は、鉱酸の水溶液、例えば、塩酸の０．１Ｎ
水溶液により実施し、反応温度は約２０℃である。

一般式(XX)の生成物と一般式（ＸIX）の生成物との反応
は、有機溶媒、例えば、塩化メチレン中で、酸受容体、
例えば、有機塩基、例えば、トリエチルアミンまたは無
機塩基、例えば、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸
塩、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムの
存在下に実施する。反応温度は一般に−２０〜＋２０℃
である。

一般式（ＸXI）の生成物と一般式（ＸIX）の生成物との
反応は、塩素化溶媒、例えば塩化メチレン中で、−２０
〜＋２０℃の温度において実施する。

一般式(III)、(VIII)、（ＸII）、（ＸVI）および（ＸV
II）の生成物は、以下の実施例に記載した方法、ことに
次の文献の方法に従い、製造することができる： Ｒ、Ｒ′_４、Ｒ″_４またはＲ_４がヘテロサイクリルチ
オまたは置換アルキルチオ基を表わす一般式(III)、
（ＸII）、（ＸVI）および（ＸVII）の生成物の場合に
おいて、 −Ｇ．Ｇ．Ｕｒｑｕａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｓ
ｙｎｔｈ．，２１，３６（１９４１） −Ａ．Ｉ．Ｖｏｇｅｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１８
２２（１９４８） −Ｊ．Ｈ．ＣｈａｐｍａｎおよびＬ．Ｎ．Ｏｗｅｎ，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５７９（１９５０） −Ｈ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，２６７２（１９７４） −Ｄ．Ｄ．Ｒｅｙｎｏｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，５１２５（１９６１） −Ｊ．Ｗ．Ｈａｅｆｆｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｃｉ．Ｔｏｉｌｅｔ Ｇｏｏｄｓ Ａｓｓｏ
ｃ．，３２，５２（１９５９） −Ｈ．Ｂａｒｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈ
ｅｍ．，２７，６４１（１９６２） −Ｊ．Ｈ．Ｂｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，７７，２２５０（１９５５）、あるいは Ｒ″_４またはＲ_４がヘテロサイクリクオキシまたは置
換アルコキシ基である一般式（ＸVI）または（ＸVII）
の生成物の場合において、 −Ａ．Ｊ．Ｗ．Ｈｅａｄｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５，１０６６（１９５３） −Ｂ．Ｋ．ＣａｍｐｂｅｌｌおよびＫ．Ｎ．Ｃａｍｐｂ
ｅｌｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６０，１３７
２（１９３８） −Ｒ．Ｃ．Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６８，１５７９（１９４
６）、あるいは 一般式(VIII)の生成物またはＲ、Ｒ″_４またはＲ_４が
置換アルキルアミノ基を表わす一般式(III)、（ＸVI）
および（ＸVII）の生成物の場合において、 −Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５４，１４９９（１
９３２）および −Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５４，３４４１（１
９３２）、あるいは Ｒ、Ｒ″_４またはＲ_４がヘテロサイクリルアミノ基で
ある一般式(III)、（ＸVI）および（ＸVII）の生成物の
場合において、 −Ｅ．Ｆ．Ｅｌｓｌａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１７，９９（１９７４） −Ｌ．Ｍ．Ｗｅｒｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．
Ｃｈｅｍ．，１０，３６３（１９７３）。

上の方法において、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ′_４、Ｒ″_４または
Ｒ_４が反応を妨害しうるアルキルアミノ基を含有する
場合、これは分子の残部に影響を及ぼさない既知の方法
により前もって保護する。

同様に、一般式（ＸII）、（ＸVI）および（ＸVII）の
生成物中のＲ′_４、Ｒ″_４またはＲ_４が反応を妨害し
うる第二アミン基を含有する場合、これを保護した後、
対応する生成物を、それぞれ、一般式（ＸII）、（ＸV
I）および（ＸVII）の生成物と反応させなくてはならな
い。この保護基は反応後除去される。これは一般式(II
I)の反応成分のＲ基について前述した条件のもとに実施
される。

必要に応じて、一般式（Ｉ）の生成物および／または一
般式（Ｖ）の生成物の異性体は、クロマトグラフィーに
より、あるいは高性能液体クロマトグラフィーにより分
割することができる。

一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（Ｉ）の生成物につい
て前述した方法で精製することができる。

実験室において、一般式（Ｉ）の生成物は、一般式
（Ｖ）の生成物と１０〜９０％および９０〜１０％の間
で変化する比率で混合した場合、５〜２００mg/kgの投
与量で、マウスに皮下投与したとき、ことに黄色ブドウ
球菌（Ｓｔａｐｈｙ ｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
ｓｍｉｔｈ）により引き起こされる敗血症において、
一般式（Ｖ）の生成物の抗バクテリア作用へ相乗効果を
与える。

一般式（Ｉ）の化合物の急性毒性は、ＬＤ_５０として表
わしたとき、マウスへ皮下投与において、一般に３００
〜９００mg/kgである。

生体外の抗バクテリア（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｉ
ｃ）活性 既知の容量（２０cm³）の適当な培地（Ｍｕｌｌｅｒ−
Ｈｉｎｔｏｎ 寒天）を含有する１系列の平板（ｐｌａ
ｔｅ）に、この容量の１／１０の１系列の試験する生成
物の幾何学的に増大する（比＝２）希釈物を添加した。
平板を多点接種装置（ｍｕｌｔｉｐｏｉｎｔ ｉｎｏｃ
ｕｌａｔｏｒ）で接種し、前記接種装置はトリプシンの
ダイズ肉汁（ｔｒｙｐｔｉｃ ｓｏｙ ｂｒｏｔｈ）中
の微生物の１０^４コロニー形成単位のスポットを供給
し、３７℃において１８時間インキュベーションし、そ
して同一培地で１／１００に希釈した。

接種後、平板を３７℃において２４時間インキュベーシ
ョンした。

最小阻止濃度は、微生物の生育が阻止される最小濃度で
ある。

結果は次のとおりであった。

マウスにおける腹腔内感染に対する活性 ５％の豚ムチンで適当に希釈した「脳心臓注入（Ｂｒａ
ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）」培地（Ｄｉｆ
ｃｏ）中で試験用微生物を１８時間適当に振盪培養し、
この培養物の０．５cm³をマウスの腹腔内に注射した。
この接種により、対照動物は２４〜４８時間で死亡し
た。試験化合物を接種の日に５時間の間隔で２回皮下投
与した。第１回目の投与は微生物の接種後１時間目に行
った。５０cm³/kgの容量中に含有される単一の投与量を
用いた。

５０％治療投与量（ＣＤ_５０）は、各投与において、処
置された動物の半分を試験期間（８日間）にわたって生
存させる化合物の投与量である。

プリスチナマイシンＩＡに対するすぐれた相乗効果につ
いて、とくに価値があるものは、各記号が次の意味を有
する一般式（Ｉ）の化合物である： Ｒはアルキルチオ基を表わし、前記アルキルチオ基は１
個または２個のジアルキルアミノ基で置換されており、
ここでアルキルは、それらが結合する窒素原子と一緒に
なって、ピロリジン−１−イルおよびピペラジン−１−
イルから選ばれた飽和複素環式環を形成することがで
き、ここで前記複素環式環は置換されていないかあるい
はアルキル基で置換されており；あるいはＲは式Ｈｅｔ
−Ｓ−（式中、ＨｅｔはＮ−アルキル置換されていても
よいピペリジン−４−イル基を表わす）の基を表わし；
あるいはＲはジアルキルアミノ基を表わし、ここでアル
キルは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピ
ペラジン−１−イル環を形成することができ、前記ピペ
ラジン−１−イル環は置換されていないかあるいはアル
キル基で置換されており、前記アルキル基および他の基
のアルキル部分は各々直鎖もしくは分枝鎖であり、かつ
１〜３個の炭素原子を含有する。

これらの化合物のうちでさらに価値のあるものは、各記
号が次の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物である： Ｒはジアルキルアミノ基で置換された１〜３個の分枝鎖
のアルキルチオ基であり、あるいはＲは４−アルキルピ
ペラジン−１−イル環を表わし、前記アルキル基は、特
記しないかぎり、各々１個または２個の炭素原子を含有
する。

次の化合物は、とくに価値がある： ２６−（１−ジエチルアミノンプロプ−２−イル）チオ
プリスチナマイシンIIＢ、および ２６−（４−メチルピペラジン−１−イル）プリスチナ
マイシンIIＢである特許請求の範囲第１項記載のプリス
チナマイシンIIＢ。

治療において、本発明の化合物は、そのままで、すなわ
ち、塩基の形態で、既知のシナージスチン類と組み合わ
せて、使用することができるが、新規な化合物の主な利
点はそれらが水中に可溶性であるということであり、そ
れらを製薬学的に許容されうる酸付加塩の形態で、既知
のシナージスチン類または一般式（Ｉ）のシナージスチ
ンと組み合わせで使用することはとくに有利である。前
記既知のシナージスチン類および一般式（Ｉ）のシナー
ジスチンは製薬学的に許容されうる塩の形態で可溶化す
ることができ、あるいは、適当ならば、後者が生ずる溶
液が少なくとも治療学的に活性な投与量に等しい量の生
成物を含有するために十分に可溶性である場合、塩基の
形態で可溶化することができる。

一般式（Ｉ）の生成物および一般式（Ｖ）の生成物につ
いて述べることができる製薬学的に許容されうる塩は、
無機酸との付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩およびリン酸塩、または有機酸との付加
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩およびイセチオン酸塩、またはこれらの化合
物の置換誘導体である。述べることができる他の製薬学
的に許容されうる塩は、アルカリ金属との塩、例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩、アルカリ
土類金属との塩、例えば、マグネシウム塩、アンモニウ
ム塩、および有機塩基、例えば、エタノールアミンン、
ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジル
アミン、ジベンジルアミン、ジヘキシルベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ′−
ジベンジルエチレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、
アルギニン、ロイシン、リジンまたはＮ−メチルグルカ
ミンとの付加塩である。

Ｚが一般式(VII)の基を表わし、Ｒ_４がトリアルキルア
ミノ基を表わす一般式（Ｖ）の生成物について述べるこ
とができる製薬学的に許容されうる塩は、前述にアニオ
ンに対応するアンモニウム塩である。

以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例
は、制限的な意味に解釈してはならず、そして本発明の
実施方法を説明する。これらの実施例および参考例の中
に記載する生成物のＮＭＲスペクトルは、一般式（Ｉ）
の生成物および一般式（Ｖ）の生成物のすべてに対して
共通の一般的特性および置換基に従う生成物の各々に特
有の特定の特性を有する。実施例１およびまた参考例１
および１６において、分子中のすべてのプロトンの帰属
が与えられている；引き続く実施例または参考例におい
て、変動する基による特定の特性のみが述べられてい
る。一般式（Ｉ）の生成物について、すべてのプロトン
は次の式中に示される番号に従い表示される： 一般式（Ｖ）のシナージスチン類について、すべてのプ
ロトンは一般式（ＸXIII）中に示される番号に従い表示
される；この番号はＪ．Ｏ．ＡＮＴＥＵＮＩＳ ｅｔ
ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２５，２５９
（１９７５）中に推奨されている。

すべてのスペクトルは、ジュウテロクロロホルム中で２
５０ＭHzにおいて得た；化学シフトはテトラメチルシラ
ンについての信号に関するppmで表わされている。下に
おいて使用する略号は、次のとおりである： ｓ＝一重線 ｄ＝二重線 ｔ＝三重線 ｍｔ＝多重線 ｕｐ＝成分に分解されないピーク ｄｄ＝二重線の二重 ｄｔ＝三重線の二重 ｄｄｄ＝二重線の二重の二重 ｄｄｄｄ＝二重線の二重の二重の二重 以下の実施例において、「フラッシュ」クロマトグラフ
ィーは、Ｗ．Ｃ．ＳＴＩＬＬ、Ｍ．ＫＡＨＮおよびＡ．
ＭＩＴＲＡ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３
（１９７８）の方法に従う、４０〜５３μｍの粒度のシ
リカを用いて短いクロマトグラフィーのカラムを使用し
かつ中圧（５０ｋＰａ）で操作することからなる精製技
術を意味する。

実施例１ 塩化メチレン（１５cc）中のジエチルアミノエタンチオ
ール（３．７ｇ）の溶液を、メタノール（１５０cc）中
のプリスチナマイシンIIＡ（１３．１ｇ）の懸濁液へ添
加する。得られた溶液を２０℃程度の温度において１８
時間かきまぜ、次いで蒸留水（１５００cc）中に注ぐ；
得られた混合物を塩化メチレン（合計１０００cc）で３
回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濾液を３０℃において減圧（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。得られた残留物を「フラッシュ」ク
ロマトグラフィーにより精製する［溶離液：クロロホル
ム／メタノール（９０／１０容量）］。；分画５〜２３
を３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固した
後、２６−（２−ジエチルアミノエチル）チオプリスチ
ナマイシンIIＡ（１２．４ｇ）が約１０５℃で溶融する
黄色粉末の形態で得られる。

塩酸塩の形態の２６−（２−ジエチルアミノエチル）チ
オプリスチナマイシンIIＢ（生成物ＢＡ）の２％の水溶
液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＡ ０．１ｇ ０．０５Ｎの塩酸 ３cc 蒸留水 ｑ．ｓ．５cc 実施例２ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（２．７ｇ）および２−ジメチルア
ミノエンタンチオール（０．５８ｇ）から出発し、そし
て「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［溶離
液：クロロホルム／メタノール（９０／１０容量）］お
よび分画１１〜１７の３０℃における減圧（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固後、２６−（２−ジメチルアミノエチル）
チオプリスチナマイシンIIＢ（１．１ｇ）が約１００℃
で溶融する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２．３５（ｓ，６Ｈ：−Ｎ（ＣＨ_３）_２） ２．８０（ｕｐ，４Ｈ：−Ｓ−ＣＨ _２ＣＨ _２−Ｎ＝） ３．４０（ｄｄｄ，１Ｈ：Ｈ ２６） ４．７５（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７） ８．１０（ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０） 塩酸塩の形態の２６−（２−ジエチルアミノエチル）チ
オプリスチナマイシンIIＢ（生成物ＢＢ）の２％の水溶
液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＢ ０．１ｇ ０．１Ｎの塩酸 １．６cc 蒸留水 ｑ．ｓ．５cc 実施例３ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（５．２５ｇ）および３−ジメチル
アミノプロパンチオール（１．３ｇ）から出発し、そし
て「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［溶離
液：クロロホルム／メタノール（９０／１０容量）］お
よび分画６〜２９の３０℃における減圧（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固後、２６−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）チオプリスチナマイシンIIＢ（３．３ｇ）が約１０
０℃で溶融する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： １．５０（ｓ，３Ｈ×０．５：Ｈ ３３ 第１異性体） １．７０（ｓ，３Ｈ×０．５：Ｈ ３３ 第２異性体） １．８０（ｕｐ，２Ｈ：−ＳＣＨ_２−ＣＨ_２Ｎ＝） ２．２０（ｓ，６Ｈ×０．５：−Ｎ（ＣＨ_３）_２第１異
性体） ２．２５（ｓ，６Ｈ×０．５：−Ｎ（ＣＨ_３）_２第２異
性体） ２．４０（ｕｐ，２Ｈ：−ＳＣＨ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｎ
＝） ２．７０（ｕｐ，２Ｈ：−ＳＣＨ _２−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｎ
＝） ３．３５（２ ｕｐ，１Ｈ：Ｈ ２６ 各異性体） ３．４５（２ ｕｐ，１Ｈ：Ｈ ２６ 各異性体） ４．６０（２ ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７ 各異性体） ４．７０（２ ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７ 各異性体） ７．８０（２ ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０ 各異性体） ８．１０（２ ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０ 各異性体） ２６−（３−ジメチルアミノプロピル）チオプリスチナ
マイシンIIＢ（生成物ＢＣ）の３．３％の水溶液が、次
の成分を使用して得られる： 生成物ＢＣ ０．１ｇ ０．１Ｎの塩酸 １．６cc 蒸留水 ｑ．ｓ．３cc 実施例４ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（５．２５ｇ）および２−（ピロリ
ジン−１−イル）エンタンチオール（１．７ｇ）から出
発し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーによる
精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９５／５容
量）］および分画１９〜６０の３０℃における減圧
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−［２−（ピロリジ
ン−１−イル）エチル］チオプリスチナマイシンIIＢ
（３．９ｇ）が約１１５℃で溶融する黄色粉末の形態で
得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２．３５（ｍｔ，４Ｈ： ２．５０〜２．８０（ｕｐ，６Ｈ： ３．４０（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２６） ４．７５（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７） ８．１０（ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０） 塩酸塩の形態の２６−［２−（ピロリジン−１−イル）
エチル］チオプリスチナマイシンIIＢ（生成物ＢＤ）の
５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＤ ０．１ｇ ０．１Ｎの塩酸 １．５cc 蒸留水 ｑ．ｓ．２cc ２−（ピロリジン−１−イル）エンタンチオールは、
Ｊ．Ｗ．ＨＡＥＦＦＥＬＥおよびＲ．Ｗ．ＢＲＯＧＥ，
Ｐｒｏｃ．Ｔｏｉｌｅｔ Ｇｏｏｄｓ Ａｓｓｏｃ．３
２，５２（１９５９）［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．５４，
１７２３ｅ（１９６０）］に記載される方法に従い製造
することができる。

実施例５ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（３．１５ｇ）および１−（２−メ
ルカプトエチル）−４−メチルピペラジン（１．１ｇ）
から出発し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィー
による精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９５
／５容量）］および分画１４〜２０の３０℃における減
圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）エチル］チオプリスチナマ
イシンIIＢ（１．４ｇ）が約１１５℃で溶融する黄色粉
末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２．３０（ｓ，３Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ_３） ２．５０〜２．８０（ｕｐ，６Ｈ： ３．３５（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２６） ４．７５（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７） ８．１０（ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０） 塩酸塩の形態の２６−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エチル］チオプリスチナマイシンIIＢ（生成
物ＢＥ）の２％の水溶液が、次の成分を使用して得られ
る： 生成物ＢＥ ０．１ｇ ０．１Ｎの塩酸 １．４６cc 蒸留水 ｑ．ｓ．５cc １−（２−メルカプトエチル）−４−メチルピペラジン
は、Ｄ．Ｄ．ＲＥＹＮＯＬＤＳ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，５１２５（１９６１）に記載
される方法に従い製造することができる。

実施例６ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（３．１５ｇ）および１−ジエチル
アミノプロパン−２−チオール（１．８ｇ）から出発
し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精
製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／１０容
量）］および分画３〜５の３０℃における減圧（２．７
ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−（１−ジエチルアミノプロ
プ−２−イル）チオプリスチナマイシンIIＢ（１．４
ｇ）が約１６０℃で溶融する黄色粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクトル： １（ｕｐ，９Ｈ：Ｈ ３２＋−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２） ２．５０（ｕｐ，６Ｈ： −ＣＨ _２Ｎ（ＣＨ _２ＣＨ_３）
_２） ３．３０（ｕｐ，１Ｈ：Ｈ ２６） ４．７０（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７） ８．１２（ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０） 塩酸塩の形態の２６−（１−ジエチルアミノプロプ−２
−イル）チオプリスチナマイシンIIＢ（生成物ＢＦ）の
５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＦ ２０mg ０．１Ｎの塩酸 ０．３cc 蒸留水 ｑ．ｓ．０．４cc １−ジエチルアミノプロパン−２−チオールは、Ｒ．
Ｔ．ＷＲＡＧＧ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．（Ｃ）１
６，２０８７（１９６９）に記載される方法に従い製造
することができる。

実施例７ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（３．１５ｇ）および１−メチルピ
ペリジン−４−チオール（０．６ｇ）から出発し、この
反応混合物にトリエチルアミン（０．６）を添加し、そ
して「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［溶
離液：クロロホルム／メタノール（９２／８容量）］お
よび分画４〜２０の３０℃における減圧（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固後、２６−（１−メチルピペリジン−４−
イル）チオプリスチナマイシンIIＢ（０．９ｇ）が約１
８０℃で溶融する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２．１０（ｕｐ，４Ｈ： ２．２５（ｓ，３Ｈ： ２．８０（ｕｐ，４Ｈ： ３．５５（ｕｐ，１Ｈ：Ｈ ２６） ４．６２（ｕｐ，１Ｈ：Ｈ ２７） ７．７０（ｕｐ，１Ｈ：Ｈ ８） ８．１０（ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０） 塩酸塩の形態の２６−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）チオプリスチナマイシンIIＢ（生成物ＢＧ）の５％
の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＧ １０mg ０．１Ｎの塩酸 ０．１４cc 蒸留水 ｑ．ｓ．０．２cc １−メチルピペリジン−４−チオールは、Ｈ．ＢＡＲＲ
ＥＲおよびＲ．Ｅ．ＬＹＬＥ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，２７，６４１（１９６２）に記載される方法に従
い製造することができる。

実施例８ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（５．２５ｇ）および気体のジメチ
ルアミンの５Ｎエタノール性溶液（１０cc）から出発
し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精
製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／１０容
量）］および分画１４〜２４の３０℃における減圧
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−ジメチルアミノプ
リスチナマイシンIIＢ（０．８ｇ）が約２３０℃で溶融
する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ ＯＤの１
０％） ２．３５（ｓ，６Ｈ：−Ｎ（ＣＨ_３）_２） ３．２５（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２６） ５．０５（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７） ８．２０（ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０） 塩酸塩の形態の２６−ジメチルアミノプリスチナマイシ
ンIIＢ（生成物ＢＨ）の５％の水溶液が、次の成分を使
用して得られる： 生成物ＢＨ ０．１ｇ ０．１Ｎの塩酸 １．７５cc 蒸留水 ｑ．ｓ．５cc 実施例９ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（５．２５ｇ）および４−メチルピ
ペラジン（５ｇ）から出発し、そして「フラッシュ」ク
ロマトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／
メタノール（９０／１０容量）］および分画２０〜４４
の３０℃における減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、２
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）プリスチナマ
イシンIIＢ（０．８ｇ）が約１４０℃で溶融する黄色粉
末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２．３０（ｓ，３Ｈ：＝ＮＣＨ_３） ２．４０〜２．６５（ｕｐ，８Ｈ： ３．４０〜３．７０（ｕｐ Ｈ ２６を含有する） ５．７５（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７） ８．１０（ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０） 塩酸塩の形態の２６−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）プリスチナマイシンIIＢ（生成物ＢＩ）の５％の水
溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＩ ０．１ｇ ０．１Ｎの塩酸 １．６cc 蒸留水 ｑ．ｓ．３cc 実施例１０ １−メチルピペラジン（２０cc）中のプリスチナマイシ
ンIIＡ（５．２ｇ）の溶液を、２０℃程度の温度におい
て１時間３０分間かきまぜ、次いで蒸留水（６００cc）
中に注ぐ。得られた乳濁液を塩化メチレン（合計６００
cc）で３回抽出する；有機相を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、次いで濾液を３０℃において減圧
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物を「フ
ラッシュ」クロマトグラフィーにより精製する［溶離
液：クロロホルム／メタノール（９０／１０容
量）］。；分画１３〜３０を３０℃において減圧（２．
７ｋＰａ）濃縮乾固した後、２６−（４−メチルピペラ
ジン−１−イル）プリスチナマイシンIIＢ（２．６ｇ）
が約１４０℃で溶融するベージュ色粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクトクは、実施例９に記載する生成物のそれ
と同一である。

実施例１１ 実施例１に記載する手順に類似する手順に従うが、プリ
スチナマイシンIIＡ（１２．６ｇ）および２，３−ビス
ジメチルアミノプロパンチオール（５．２ｇ）から出発
し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精
製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／１０容
量）］および分画２９〜４２の３０℃における減圧
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、２６−（２，３−ビスジ
メチルアミノプロピル）チオプリスチナマイシンIIＢ
（０．３ｇ）が約１１０℃で溶融する黄色粉末の形態で
得られる。

ＮＭＲスペクトル： ２．３０（ｕｐ，１２Ｈ：−Ｎ（ＣＨ_３）_２） ２．５０（ｕｐ，２Ｈ：−ＣＨ_２−Ｎ＝） ２．９０（ｕｐ，１Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ＝） ３．５６（ｕｐ，１Ｈ：Ｈ ２６） ４．６４（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７） ４．６６（ｄ，１Ｈ：Ｈ ２７） ７．８１（ｓ，１Ｈ：Ｈ ２０） 塩酸塩の形態の２６−（２，３−ビスジメチルアミノプ
ロピル）チオプリスチナマイシンIIＢ（生成物ＢＪ）の
５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＢＪ １０mg ０．１Ｎの塩酸 ０．１４cc 蒸留水 ｑ．ｓ．０．５cc ２，３−ビスジメチルアミノプロパンチオールは、Ｈ．
ＮＩＳＨＩＭＵＲＡおよびＨ．ＴＡＫＡＭＡＴＳＵ，Ｙ
ａｋｕｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ，８４，９４４（１９６
５）に記載される方法に従い製造することができる。

参考例１ プリスチナマイシンＩＡ（０．５ｇ）およびシアノホウ
水素化ナトリウム（２０mg）を、５５℃に保持された塩
化水素（２．４cc）の２Ｎのメタノール性溶液を含有す
るメタノール（１５cc）中の３−ジメチルアミノプロピ
ルアミン（０．４１cc）の溶液に添加する。次いで得ら
れた溶液を２０℃程度の温度に約２時間でもどし、次い
で３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。
得られた残留物を塩化メチレン（５０cc）と重炭酸ナト
リウムの飽和水溶液（５０cc）との混合物とともに粉砕
し、有機相をデカンテーションし、水相を塩化メチレン
（合計２０cc）で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、次いで３０℃において減圧
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物を「フ
ラッシュ」クロマトグラフィーにより精製する［溶離
液：クロロホルム／メタノール（８０／２０容量）］。
分画１５〜３０を合わせ、３０℃において減圧（２．７
ｋＰａ）濃縮乾固する；得られた残留物をエチルエーテ
ル（５cc）で粉砕し、濾過し、２０℃で減圧（０．０２
７ｋＰａ）乾燥する。これにより５γ−デオキシ−５γ
−（３−ジメチルアミノプロピル）アミノプリスチナマ
イシンＩＡ（６０mg）が約１６０℃において溶融するク
リーム色の粉末の形態で得られる。

完全なＮＭＲスペクトルは、次の特性を有する： 塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−（３−ジメチル
アミノプロピル）アミノプリスチナマイシンＩＡ（生成
物Ａ）の１０％水溶液は、次の成分を用いて得られる： 生成物Ａ ０．１ｇ ２Ｎ塩酸 ０．５２cc 蒸留水 ｑ．ｓ．１cc 参考例１に記載する手順に類似する手順に従い、一般式
（Ｖ）の次のシナージスチン類を製造する。これらのシ
ナージスチン類は本発明の生成物を組み合わせることが
できる。［記号 ＺおよびＲ^１は一般式（Ｖ）について（１）において定
義したとおりである］： 参考例８ ジメチルアミンの５Ｎエタノール性溶液（２．８cc）、
次いで塩化水素の５Ｎメタノール性溶液（２cc）を、メ
タノール（２５cc）のプリスチナマイシンＩＡ（２ｇ）
の溶液へ添加する。シアノホウ水素化ナトリウム（７６
mg）を得られた溶液へ添加し、次いでこの混合物を４８
時間２０℃程度の温度においてかきまぜる。次いでこの
混合物を３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固
する。残留物を塩化メチレン（２５cc）と重炭酸ナトリ
ウムの飽和水溶液（２５cc）との混合物とともに粉砕す
る；有機相をデカンテーションし、水相を塩化メチレン
（合計５０cc）で２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濾液を３０℃に
おいて減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を
「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製する［溶
離液：クロロホルム／メタノール（９２／８容量）］。
分画５〜１２を合わせ、３０℃において減圧（２．７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。これにより５γ−デオキシ−５γ
−ジメチルアミノプリスチナマイシンＩＡ（０．７ｇ）
が約１７０℃において溶融するベージュ色の粉末の形態
で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．７０（ｄｔ，１Ｈ：５β_２） ２．１０〜２．６０（ｕｐ，４Ｈ：５δ_１＋５δ_２＋５
β_１＋５γ） ２．１５（ｓ，３Ｈ×０．８：−Ｎ（ＣＨ_３）_２第１異
性体） ２．２０（ｓ，３Ｈ×０．２：−Ｎ（ＣＨ_３）_２第２異
性体） 塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−ジメチルアミノ
プリスチナマイシンＩＡ（生成物Ｂ）の２％水溶液は、
次の成分を用いて得られる： 生成物Ｂ ０．０５ｇ ０．１Ｎ塩酸 ０．５６cc 蒸留水 ｑ．ｓ．２．５cc 参考例９ 参考例８に記載する手順に類似する手順に従い、５γ−
デオキシ−５γ−メチルアミノプリスチナマイシンＩＡ
（０．３５ｇ）が約１８５℃において溶融する黄色粉末
の形態で得られる。

塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−メチルアミノプ
リスチナマイシンＩＡの１％の水溶液が得られる。

参考例１０ 参考例８に記載する手順に類似する手順に従い、５γ−
デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）
−Ｎ−メチルアミノ］プリスチナマイシンＩＡ（１．２
ｇ）が約１２０℃において溶融する白色粉末の形態で得
られる。

塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジ
メチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］プリスチナ
マイシンＩＡ（生成物Ｄ）の１０％の水溶液が得られ
る。

参考例１１ ３Ａのモレキュラーシーブ（５ｇ）を、メタノール（７
５cc）中のプリスチナマイシンＩＡ（３ｇ）、４−ジエ
チルアミノ−１−メチルブチルアミン（３．３ｇ）およ
び塩化水素の５Ｎメタノール性溶液（９cc）の溶液に添
加する。得られる懸濁液を４日間２０℃程度の温度にお
いてかきまぜ、次いで濾過する；濾液を３０℃において
減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を塩化メチ
レン（５０cc）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０
cc）との混合物とともに粉砕する；有機相をデカンテー
ションし、水相を塩化メチレン（合計５０cc）で２回抽
出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、次いで濾液を３０℃において減圧（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。残留物を「フラッシュ」クロマトグ
ラフィーにより精製する［溶離液：クロロホルム／メタ
ノール（９０／１０容量）］。これにより５γ−デオキ
シ−５γ−（４−ジエチルアミノ−１−メチルブチル）
アミノプリスチナマイシンＩＡ（０．７ｇ）が約１６０
℃において溶融するベージュ色の粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクトル： １．１０（ｍｔ，９Ｈ：−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２＋＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ_３） 約１．７（ｕｐ，４Ｈ：−ＣＨ _２−ＣＨ _２−ＣＨ_２−Ｎ
（Ｃ_２Ｈ_５）_２） ２．９０（ｕｐ，６Ｈ：−ＣＨ _２Ｎ（ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_３）_２） ７．７０（ｍｔ，１Ｈ×０．４５：１′Ｈ_６第１異性
体） ７．７７（ｍｔ，１Ｈ×０．５５：１′Ｈ_６第２異性
体） 塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−（４−ジエチル
アミノ−１−メチルブチル）アミノプリスチナマイシン
ＩＡ（生成物Ｆ）の１０％水溶液は、次の成分を用いて
得られる： 生成物Ｆ ０．１ｇ ０．１Ｎ塩酸 ｑ．ｓ．１cc 参考例１２ シアノホウ水素化ナトリウム（０．７ｇ）を、塩化水素
（１０cc）の２Ｎのメタノール性溶液を含有するメタノ
ール（３００cc）中の５γ−デオキシ−５γ−ヒドロキ
シアミノプリスチナマイシンＩＡ（１２．５ｇ）の溶液
に添加する。得られた溶液を２０℃程度の温度に２日間
かきまぜ、次いで３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）
濃縮乾固する。残留物を塩化メチレン（２００cc）と重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２００cc）との混合物中
で粉砕する；有機相をデカンテーションし、水相を塩化
メチレン（１００cc）で抽出する。有機相を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで３０℃におい
て減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。「フラッシュ」
クロマトグラフィー［溶離液：クロロホルム／メタノー
ル（９５／５容量）］後、５γ−デオキシ−５γ−ヒド
ロキシアミノプリスチナマイシンＩＡ（６．８ｇ）が約
１７０℃において溶融する白色の粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクトル：０．４（ｕｐ，１Ｈ：５β_２）；
２．４５（ｄ，１Ｈ：５β_２）；３．１（ｄ：５γ複雑
な成分に分解されないピーク）；７．８０（ｍｔ，１Ｈ
×０．２５：１′Ｈ_６第２異性体）。

５γ−デオキシ−５γ−ヒドロキシアミノプリスチナマ
イシンＩＡは、塩化水素（８cc）の２Ｎのメタノール性
溶液を含有するメタノール（１５０cc）中のプリスチナ
マイシンＩＡ（１５ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸
塩（７．５ｇ）の溶液を、２０℃程度の温度において５
時間かきまぜることによって得ることができる。次い
で、この反応混合物を３０℃において（２．７ｋＰａ）
濃縮乾固する。残留物を塩化メチレン（１００cc）と重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００cc）との混合物と
ともに粉砕する；有機相をデカンテーションし、水相を
塩化メチレン（合計２００cc）で抽出する。有機相を合
わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで３０
℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。これに
より５γ−デオキシ−５γ−ヒドロキシアミノプリスチ
ナマイシンＩＡが２１０℃において溶融するベージュ色
の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．３５（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ３．２５（ｕｐ，２Ｈ：４ε_２＋５β_１） ５．０５（ｄ，１Ｈ：５α） ５．５（ｕｐ，５ε_１を含む２Ｈ） ７．８０（ｄｄ，１Ｈ×０．４０：１′Ｈ_６第１異性
体） ７．９０（ｄｄ，１Ｈ×０．６０：１′Ｈ_６第２異性
体） 参考例１３ 参考例１１に記載する手順に類似する手順に従い、５γ
−［Ｎ−（カルボキシメチル）メチルアミノ］−５γ−
デオキシプリスチナマイシンＩＡ（０．８ｇ）が約１４
０℃において溶融するクリーム色粉末の形態で得られ
る。

塩酸塩の形態の５γ−［Ｎ−（カルボキシメチル）メチ
ルアミノ］−５γ−デオキシプリスチナマイシンＩＡ
（生成物Ｋ）の２％の水溶液が得られる。

生成物Ｋ ０．２ｇ 蒸留水 ｑ．ｓ．１０cc 参考例１４ トリエチルアミン（０．６cc）を含有するクロロホルム
（５０cc）中の５γ−デオキシ−５γ−（２−ジメチル
アミノエチル）アミノプリスチナマイシンＩＡ（３．２
ｇ）の溶液へ、塩化アセチル（０．３cc）を添加する。
この反応混合物を２０℃程度の温度において３０分間か
きまぜ、次いで３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃
縮乾固する。残留物を「フラッシュ」クロマトグラフィ
ーにより精製する［溶離液：クロロホルム／メタノール
（９０／１０容量）］；分画１０〜２１を合わせ、３０
℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固することによ
り、５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）アセトアミド］プリスチナマイシンＩＡ
（１．８ｇ）が約１７０℃において溶融する白色の粉末
の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．９（ｕｐ，４Ｈ：２γ＋５β_２） ２．０５〜２．１５（ｕｐ，３Ｈ：５δ_１＋５δ_２＋５
γ） ２．１５（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ_３） ２．４５（ｓ，６Ｈ：−Ｎ（ＣＨ_３）_２） ２．３５〜２．６０（ｕｐ，５Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ _２−ＣＨ
_２−ＣＨ _２−Ｎ＝＋５β_１） ７．８（ｍｔ，１Ｈ×０．７５：１′Ｈ_６第１異性体） ８．２５（ｍｔ，１Ｈ×０．２５：１′Ｈ_６第２異性
体） 塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（２−ジ
メチルアミノエチル）アセトアミド］アミノプリスチナ
マイシンＩＡ（生成物Ｌ）の２％水溶液は、次の成分を
用いて得られる： 生成物Ｌ ０．１ｇ ０．２Ｎ塩酸 ０．５１cc 蒸留水 ｑ．ｓ．１cc ５γ−デオキシ−５γ−（２−ジメチルアミノエチル）
アミノプリスチナマイシンＩＡは、実施例５に記載する
ようにして製造することができる。

参考例１５ 参考例１４に記載する手順に類似する手順に従い、５γ
−デオキシ−５γ−［Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）アセトアミド］プリスチナマイシンＩＡ（０．８
ｇ）が約２１０℃において溶融するオークル色粉末の形
態で得られる。

塩酸塩の形態の５γ−デオキシ−５γ−［Ｎ−（３−ジ
メチルアミノプロピル）アセトアミド］プリスチナマイ
シンＩＡ（生成物Ｍ）の１０％の水溶液が得られる。

参考例１６ ３−ジメチルアミノプロパンチオール（１．９５ｇ）
を、メタノール（２５cc）とクロロホルム（５cc）との
混合物中の５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ
（３．６ｇ）の溶液へ添加し、次いで得られた反応混合
物を２０℃程度の温度において２０時間かきまぜる。こ
の反応混合物を蒸留水（２５０cc）中に注ぐ；得られた
乳濁液を塩化メチレン（合計２５０cc）で３回抽出す
る。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、濾液を３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾
固する。得られた残留物を「フラッシュ」クロマトグラ
フィーにより精製する［溶離液：クロロホルム／メタノ
ール（９５／５容量）］；分画１０〜３８を合わせ、３
０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。得ら
れた残留物をエチルエーテル（３０cc）中で粉砕する；
得られた結晶を濾過し、次いで２０℃において減圧（２
７Ｐａ）乾燥する。これにより５δ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡ
（２．４ｇ）が約２３４℃において溶融する白色結晶の
形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ５δ（３−ジメチルアミノプロピル）チオメチルプリス
チナマイシンＩＡ（生成物ＡＡ）の２％水溶液は、次の
成分を用いて得られる： 生成物ＡＡ ３０mg ０．１Ｎ塩酸 ｑ．ｓ．０．３cc ５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡは、次のように
して製造することができる： トリフルオロ酢酸（１．２cc）を含有するテトラヒドロ
フラン（２３０cc）中の５δ−ジメチルアミノメチレン
プリスチナマイシンＩＡ（１２ｇ）の溶液へ、シアノホ
ウ水素化ナトリウム（０．４３ｇ）を添加する。得られ
た溶液を２０℃程度の温度において２０時間かきまぜ、
次いで３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固す
る。得られた残留物を「フラッシュ」クロマトグラフィ
ーにより精製する［溶離液：クロロホルム／メタノール
（９５／５容量）］；分画４〜１５を合わせ、３０℃に
おいて減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。これによ
り、５δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（５．５
ｇ）が約２４５℃において溶融する白色の粉末の形態で
得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．５５（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．４０（ｄ，１Ｈ：５β_２） ３．５５（ｄｄ，１Ｈ：５ε_２） ５．２５（ｕｐ，２Ｈ：５α＋５ε_１） ５．３０および６．１０（２ｓ，２Ｈ：＝Ｃ（Ｈ）_２） ７．８５（ｄｄ，１Ｈ：１′Ｈ_６） ５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ
は、次のようにして製造することができる。： ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２
３０cc）を、１，２−ジクロロエタン（４６０cc）中の
プリスチナマイシンＩＡの溶液へ添加する；得られた溶
液を２０℃程度の温度において１８時間かきまぜる。反
応混合物を塩化メチレン（１）で希釈し、次いで塩化
アンモニウムの０．４％水溶液（合計３）で３回洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾
液を３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固す
る。得られた残留物を蒸留水（６００cc）とともに粉砕
する；この混合物を濾過し、固体生成物を３０℃におい
て減圧（２．７ｋＰａ）乾燥する。これにより粗製の５
δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ
（４１ｇ）がベージュ色の粉末の形態で得られる。この
生成物は引き続く段階においてそのままで使用するため
に十分な品質である。しかしながら、それは次の方法で
精製することができる： 粗製の５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシ
ンＩＡ（２３．５ｇ）を「フラッシュ」クロマトグラフ
ィーにより精製する［溶離液：クロロホルム／メタノー
ル（９８／２容量）］。分画１６〜２５を合わせ、３０
℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。これに
より、５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシ
ンＩＡ（１２ｇ）が約１９５℃において溶融するベージ
ュ色の粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．９（ｔ，３Ｈ：２γ） １．０（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．５０（ｄ，１Ｈ：５β_１） ３．１０（ｓ，６Ｈ：−Ｎ（ＣＨ_３）_２） ３．７０（ｄ，１Ｈ：５ε_２） ５．５０（ｄ，１Ｈ：５ε_１） ７．４０（ｓ，１Ｈ：＝ＣＨＮ（（ＣＨ_３）_２） ７．７５（ｄｄ，１Ｈ：１′Ｈ_６） 実施例１７ 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンビルギニアマイシンＳ（０．９ｇ）および
３−ジメチルアミノプロパンチオール（０．５２ｇ）か
ら出発し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーに
よる精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／
１０容量）］および分画１３〜２５の３０℃における減
圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−（３−ジメチル
アミノプロピル）チオメチルビルギニアマイシンＳ
（０．３ｇ）が約１４２℃で溶融する白色粉末の形態で
得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．４５（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） １．９０（ｕｐ，２Ｈ：−ＳＣＨ_２ＣＨ_２Ｈ＝） ２．４０（ｓ，６Ｈ：−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ _３）_２） ２．６０（ｕｐ，４Ｈ：−Ｓ−ＣＨ _２−ＣＨ_２−ＣＨ _２
−Ｈ＝） ３．４５（ｄ，１Ｈ：５ε_２） ４．８５（ｕｐ，３Ｈ ５ε_１を含む） ５．２５（ｄｄ，１Ｈ：５α） 塩酸塩の形態の５δ−（３−ジメチルアミノプロピル）
チオメチルビルギニアマイシンＳ（生成物ＡＢ）の２％
の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＢ ０．１ｇ 塩酸 ｑ．ｓ．１cc ５δ−メチレンビルギニアマイシンＳは５δ−メチレン
プリスチナマイシンＩＡについて参考例１６に記載する
手順に類似する手順に従うが、５δ−ジメチレンビルギ
ニアマイシンＳ（２ｇ）およびシアノホウ水素化ナトリ
ウム（７４mg）から出発することにより、製造すること
ができる。「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精
製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９８／２容
量）］および分画２〜５の３０℃における減圧（２．７
ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−メチレンビルギニアマイシ
ンＳ（０．３ｇ）が約１９０℃で溶融するベージュ色粉
末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．３５（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．４５（ｄｄ，１Ｈ：５β_１） ３．５５（ｄｄ，１Ｈ：５ε_２） ５．２５（ｄｄ，１Ｈ：５ε_１） ５．２５（ｕｐ，１Ｈ：５α） ５．３０および６．１５（２ｓ，２Ｈ：＝Ｃ（Ｈ）_２） ７．７５（ｄｄ，１Ｈ：１′Ｈ_６） ５δ−ジメチルアミノメチレンビルギニアマイシンＳは
５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ
について参考例１６に記載する手順に類似する手順に従
うが、５δ−ビルギニアマイシンＳ（２ｇ）およびビス
（ジメチルアミノ）ｔｅｒｔ−ブトキシメタン（１０c
c）から出発することにより、製造することができる。
「フラッシュ」クロマトグラフィーによる精製［溶離
液：クロロホルム／メタノール（９８／２容量）］およ
び分画９〜１２の３０℃における減圧（２．７ｋＰａ）
濃縮乾固後、５δ−ジメチルアミノメチレンビルギニア
マイシンＳ（０．８ｇ）が約１７５℃で溶融する黄色粉
末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．９（ｕｐ，４Ｈ：２γ＋５β_２） ３．０５（ｓ，６Ｈ：＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ _３）_２） ３．６５（ｄ，１Ｈ：５ε_２） ４．８５（ｄ，１Ｈ：５ε_１） ５．１５（ｄｄ，１Ｈ：５α） ７．１０および７．４０（ｕｐ：芳香族プロトン＋＝Ｃ
Ｈ−Ｎ＝） ７．７０（ｄｄ，１Ｈ：１′Ｈ_６） 参考例１８ 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（６ｇ）および２
−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンチオール
（４cc）から出発し、そして「フラッシュ」クロマトグ
ラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／メタノー
ル（９７／３容量）］および分画８〜２０の３０℃にお
ける減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−［２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］チオメチ
ルプリスチナマイシンＩＡ（２．６ｇ）が約２１６℃で
溶融する白色結晶の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６０（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．２７（ｓ，３Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ_３） ２．６０（ｕｐ，１１Ｈ： ５．０５（ｄｄ，１Ｈ：５ε_１） ５．２７（ｄｄ，１Ｈ：５α＋４α） ７．８５（ｍｔ，１Ｈ×０．８：１′Ｈ_６第１異性体） ７．９５（ｍｔ，１Ｈ×０．２：１′Ｈ_６第２異性体） 塩酸塩の形態の５δ−［２−（４−メチルピペラジン−
１−イル）エチル］チオメチルプリスチナマイシンＩＡ
（生成物ＡＣ）の５％の水溶液が、次の成分を使用して
得られる： 生成物ＡＣ ０．１ｇ ０．１Ｎ塩酸 ０．９６cc 蒸留水 ｑ．ｓ．２cc 参考例１９ 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（２ｇ）および３
−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンチオー
ル（３cc）から出発し、そして「フラッシュ」クロマト
グラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／メタノ
ール（９０／１０容量）］および分画１０〜２５の３０
℃における減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−
［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］
チオメチルプリスチナマイシンＩＡ（１．６ｇ）が約２
１６℃で溶融する白色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６５（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．３０（ｓ，３Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ_３） ２．５０（ｕｐ，１３１Ｈ： ５．２７（ｄｄ，２Ｈ：５α＋４α） ７．８５（ｍｔ，１Ｈ×０．８：１′Ｈ_６第１異性体） ７．９５（ｍｔ，１Ｈ×０．２：１′Ｈ_６第２異性体） 塩酸塩の形態の５δ−［３−（４−メチルピペラジン−
１−イル）プロピル］チオメチルプリスチナマイシンＩ
Ａ（生成物ＡＤ）の１０％の水溶液が、次の成分を使用
して得られる： 生成物ＡＤ ０．１ｇ ０．５Ｎ塩酸 ０．３８cc 蒸留水 ｑ．ｓ．１cc 参考例２０ 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（４ｇ）および
１，３−ビス（ジメチルアミノ）プロパン−２−チオー
ル（４cc）から出発し、そして「フラッシュ」クロマト
グラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／メタノ
ール（９５／５容量）］および分画２０〜６０の３０℃
における減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−
［１，３−ビス（ジメチルアミノ）プロプ−２−イル］
チオメチルプリスチナマイシンＩＡ（０．５９ｇ）が約
１７０℃で溶融する白色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６３（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．４０（ｓ，６Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ_３）_２） ２．５０（ｕｐ，１０Ｈ： ４．９７（ｓ，１Ｈ：５ε_１） ５．３０（ｕｐ，２Ｈ：５α＋４α） ７．８５（ｍｔ，１Ｈ×０．８５：１′Ｈ_６第１異性
体） ７．９５（ｍｔ，１Ｈ×０．１５：１′Ｈ_６第２異性
体） 塩酸塩の形態の５δ−［１，３−ビス（ジメチルアミ
ノ）プロプ−２−イル］チオメチルプリスチナマイシン
ＩＡ（生成物ＡＥ）の７．５％の水溶液が、次の成分を
使用して得られる： 生成物ＡＥ ０．０３ｇ ０．１Ｎ塩酸 ０．３cc 蒸留水 ｑ．ｓ．０．４cc 参考例２１ 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（３ｇ）および１
−メチル−４−メルカプトピペリジン（０．９７cc）か
ら出発し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィーに
よる精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９５／
５容量）］および分画１０〜１６の３０℃における減圧
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ（１−メチルピペリ
ジン−４−イル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡ
（１．１ｇ）が約２６０℃で溶融する白色粉末の形態で
得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２（ｕｐ，４Ｈ： ２．２０（ｓ，３Ｈ： ２．３５（ｕｐ，１Ｈ：５β_２） ２．９０（ｕｐ，４Ｈ： ５．２７（ｄｄ，１Ｈ：５α＋４α） ７．８５（ｄｄ，１Ｈ：１′Ｈ_６） 塩酸塩の形態の５δ−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＦ）
の５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＦ ０．０３ｇ ０．１Ｎ塩酸 ０．３cc 蒸留水 ｑ．ｓ．０．６cc 参考例２２ 参考例１６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−メチレンプリスチナマイシンＩＡ（２ｇ）および２
−ジエチルアミノエタンエタンチオール（０．６６ｇ）
から出発し、そして「フラッシュ」クロマトグラフィー
による精製［溶離液：クロロホルム／メタノール（９５
／５容量）］および分画９〜１８の３０℃における減圧
（２．７ｋＰａ）濃縮乾固後、５δ−（２−ジエチルア
ミノエチル）チオメチルプリスチナマイシンＩＡ（０．
８ｇ）が約２３０℃で溶融する白色粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクトル： ０．６５（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．３８（ｄｄ，１Ｈ：５β_１） ２．３〜２．８（ｕｐ，８Ｈ： ３．１５（ｄｄ，１Ｈ：−ＣＨ _２Ｓ−） ３．３５（ｄｄ，１Ｈ：−ＣＨ _２Ｓ−） ５．０１（ｄｄ，１Ｈ：５ε_１） ７．８１（ｍｔ，１Ｈ×０．９：１′Ｈ_６第１異性体） ７．９０（ｍｔ，１Ｈ×０．１：１′Ｈ_６第２異性体） 塩酸塩の形態の５δ−（２−ジエチルアミノエチル）チ
オメチルプリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＦ_１）の５
％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＦ_１ ３０mg ０．１Ｎ塩酸 ０．２９cc 蒸留水 ｑ．ｓ．０．６cc 参考例２３ ２−ジメチルアミノエチルアミン（５．３ｇ）を、酢酸
（６０cc）中の５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチ
ナマイシンＩＡ（５．５ｇ）の溶液へ、２５℃を超えな
いように滴々添加する。得られた溶液を２０℃程度の温
度において２０時間かきまぜ、次いで重炭酸ナトリウム
の飽和水溶液へゆっくり注入する；得られた混合物を塩
化メチレン（合計７５０cc）で３回抽出する。有機相を
合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を３
０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留
物を「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製する
［溶離液：クロロホルム／メタノール（９０／１０容
量）］；分画１０〜１２の３０℃において減圧（２．７
ｋＰａ）濃縮乾固する。これにより、５δ−（２−ジメ
チルアミノエチル）チオプリスチナマイシンＩＡ（３
ｇ）が約１８０℃で溶融するベージュ色粉末の形態で得
られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．９０（ｍｔ，４Ｈ：２γ＋５β_２） ２．２５（ｍｔ，６Ｈ：−Ｎ（ＣＨ_３）_２） ２．５０（ｍｔ，３Ｈ：−ＣＨ_２Ｎ＝） ３．２５（ｍｔ，２Ｈ：−Ｎ−ＣＨ _２−） ３．５０（ｍｔ，２Ｈ：５ε_２＋３δ_１） ４．９０（ｍｔ，１Ｈ：５ε_１） ７．１５〜７．４（ｕｐ，１Ｈ： ９．９０（ｍｔ，１Ｈ（Ｄ_２Ｏと交換可能）：−ＮＨ
＝） 塩酸塩の形態の５δ−（２−ジメチルアミノエチル）チ
オプリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＧ）の２％の水溶
液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＧ ０．１ｇ 蒸留水 ｑ．ｓ．１０cc 参考例２４ 参考例２３に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ
（１３．８ｇ）および４−アミノ−１−メチルピペリジ
ン（３．４ｇ）から出発し、そして「フラッシュ」クロ
マトグラフィーによる精製［溶離液：クロロホルム／メ
タノール（９２．５／７．５容量）］および分画１５〜
２０の３０℃における減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固
後、５δ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ
メチレンプリスチナマイシンＩＡ（４．０ｇ）が約２０
８℃で溶融する黄色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．４０（ｕｐ，４Ｈ：２γ＋２β_２） ２．０（ｕｐ，４Ｈ： ２．３５（ｓ，３Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ_３） ２．４５（ｄ，１Ｈ：５β_１） ２．９０ ３．２０（成分に分解不可能なピークの下、１Ｈ： ３．５０（ｄ，１Ｈ：５ε_２） ４．８５（成分に分解不可能なピークの下、１Ｈ：５ε
_２） ６．６５（ｄ，１Ｈ：＝ＣＨＮＨ−） ９．７０（ｄｄ，１Ｈ×０．１５：＝ＣＨ−ＮＨ−第１
異性体） １０．０３（ｄｄ，１Ｈ×０．８５：＝ＣＨ−ＮＨ−第
２異性体） 塩酸塩の形態の５δ−（１−メチルピペリジン−４−イ
ル）アミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ（生成物Ａ
Ｔ）の５％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＴ ０．０３ｇ ０．１Ｎ塩酸 ０．３cc 蒸留水 ｑ．ｓ．０．３cc ４−アミノ−１−メチルピペリジンは、Ｅ．Ｆ．ＥＬＳ
ＬＡＧＥＲ，Ｌ．Ｍ．ＷＥＢＥＬ，Ａ．ＣＵＲＲＹ，
Ｎ．ＨＥＡＤＥＮおよびＪ．ＪＯＨＮＳＯＮ，Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，１７，９９（１９７４）に記載される
方法により製造することができる。

参考例２３の手順に従い、一般式（Ｖ）の次のシナージ
スチン類が製造される。これらのシナージスチン類は、
本発明による生成物と組み合わせて使用することができ
る［記号 ＸおよびＺは一般式（Ｖ）について２ｂ）において定義
したとおりであり、Ｙはジメテルアミノ基を表わす］。

参考例４０ ２−ジメチルアミノエタンチオール（２．１ｇ）を、酢
酸（４０cc）中の５δ−ジメチルアミノメチレンプリス
チナマイシンＩＡ（１．８４ｇ）の溶液へ添加する。得
られた溶液を２０℃程度の温度において２０時間かきま
ぜ、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液へゆっくり注
入する；得られた混合物を塩化メチレン（合計４００c
c）３回で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濾液を３０℃において減圧（２．
７ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を「フラッシュ」クロ
マトグラフィーにより精製する［溶離液：クロロホルム
／メタノール（９６／４容量）］；分画５および６の３
０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する。これ
により、５δ−（２−ジメチルアミノエチル）チオメチ
レンプリスチナマイシンＩＡ（３ｇ）が約１８０℃で溶
融するベージュ色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６８（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．３２（ｓ，６Ｈ×０．８５：−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ _３）
_２第１異性体） ２．３５（ｓ，６Ｈ×０．１５：−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ _３）
_２第２異性体） ２．４５（ｄ，１Ｈ：５β_１） ２．６５（ｍｔ，２Ｈ：−ＳＣＨ _２−） ３．０５（ｔ，２Ｈ：−ＣＨ_２Ｎ＝） ３．４３（ｄｄ，１Ｈ：５ε_２） ５．１５（成分に分解されないピーク：５ε_１） ７．６０（ｓ広い，１Ｈ：＝ＣＨＳ−） ７．８３（ｍｔ，１Ｈ：１′Ｈ_６２種類の異性体） 塩酸塩の形態の５δ−（２−ジメチルアミノエチル）チ
オメチレンプリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＸ）の２
％の水溶液が、次の成分を使用して得られる： 生成物ＡＸ ０．１ｇ ０．１Ｎ塩酸 １cc 蒸留水 ｑ．ｓ．１０cc 参考例４０の手順に従い、一般式（Ｖ）の次のシナージ
スチン類が製造される。これらのシナージスチン類は、
本発明による生成物と組み合わせて使用することができ
る［記号 ＸおよびＺは一般式（Ｖ）について２ｂ）において定義
したとおりであり、Ｙはジメテルアミノ基を表わす］。

参考例５６ ナトリウムエチラート（０．３４ｇ）が添加されている
エタノール（５０cc）中の１−（２−メルカプトプロピ
ル）−４−メチルピペラジン（０．８７ｇ）の溶液へ、
塩化メチレン（５０cc）中の５δ−（４−メチルフェニ
ル）スルホニルオキシメチレンプリスチナマイシンＩＡ
（５．２ｇ）の溶液を添加する。この反応混合物を２０
℃程度の温度において１６時間かきまぜ、次いで塩化メ
チレン（５００cc）および蒸留水（１００cc）で希釈す
る。かきまぜた後、水相を塩化メチレン（合計５０cc）
で２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、濾液を３０℃において減圧（２．７ｋ
Ｐａ）濃縮乾固する。残留物を「フラッシュ」クロマト
グラフィーにより精製する［溶離液：クロロホルム／メ
タノール（９７．５／２．５容量）］；分画３３および
８０の３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固す
る。これにより、５δ−［３−（４−メチルピペラジン
−１−イル）プロプ−２−イル］チオメチレンプリスチ
ナマイシンＩＡ（１．２５ｇ）が約１９５℃で溶融する
ベージュ色粉末の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．７０（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） １．２５（ｓ，３Ｈ：＝ＣＨ−ＣＨ _３） ２．３０（ｓ，３Ｈ：＝−ＣＨ _３） ２．５０（ｕｐ，１０Ｈ： ３．４０（ｄｄ，１Ｈ：５ε_２） ７．８５（ｄｄ，広い，１Ｈ：１′Ｈ_６） 塩酸塩の形態の５δ−［３−（４−メチルピペラジン−
１−イル）プロプ−２−イル］チオメチレンプリスチナ
マイシンＩＡ（生成物ＡＡＮ）の１０％の水溶液が、次
の成分を使用して得られる： 生成物ＡＡＮ ０．０３ｇ ０．１Ｎ塩酸 ０．３cc １−（２−メルカプトプロピル）−４−メチルピペラジ
ンは、プロピレンサルファイド（１９cc）とＮ−メチル
ピペラジン（２９cc）との混合物を１００℃に１６時間
加熱することによって調製される。これにより、１０５
℃／１．３ｋＰａで蒸留される無色の油（３２ｇ）が得
られる。

５δ−（４−メチルフェニル）スルホニルオキシメチレ
ンプリスチナマイシンＩＡは、次の方法により得ること
ができる： トリエチルアミン（０．４２cc）および次いでｐ−トル
エンスルホニルクロライド（０．５７ｇ）を、−３０℃
程度の温度において、塩化メチレン（３０cc）中の５δ
−ヒドロキシメチレンプリスチナマイシンＩＡ（２．７
ｇ）の溶液へ添加する。この反応混合物を引き続いて２
０℃程度の温度において２時間かきまぜ、次いで３０℃
において減圧（２．７ｋＰａ）濃縮乾固する；得られた
残留物を「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製
する［溶離液：クロロホルム／メタノール（９６／４容
量）］。分画４〜６の３０℃において減圧（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固した後、５δ−（４−メチルフェニル）ス
ルホニルオキシメチレンプリスチナマイシンＩＡ（２．
２ｇ）が約２６５℃で溶融する白色粉末の形態で得られ
る。

ＮＭＲスペクトル： ０．５０（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．３５（ｓ，３Ｈ： ３．３０（ｄｄ，１Ｈ：５ε_２） ５．２５（ｄ，１Ｈ：５α） ５．３０（ｄｄ，１Ｈ：５ε_１） ７．３５〜７．９０（ＡＢ系＋ｕｐ，８Ｈ： ７．８５（ｄｄ，１Ｈ：１′Ｈ_６） ５δ−ヒドロキシメチレンプリスチナマイシンＩＡは、
次の方法により得ることができる： ５δ−ジメチルアミノメチレンプリスチナマイシンＩＡ
（１０．６ｇ）を、かきまぜながら、塩酸の０．１Ｎ水
溶液（４２０cc）へ添加する。次いで、得られた溶液を
２０℃程度の温度において３時間かきまぜる。次いで、
重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０cc）４程度のpHに
おいて滴々添加する。沈澱した生成物を濾過し、次いで
蒸留水（合計３０cc）で３回洗浄する。２０℃程度の温
度において減圧（２．７ｋＰａ）乾燥後、５δ−ヒドロ
キシメチレンプリスチナマイシンＩＡ（２．２ｇ）がベ
ージュ色粉末の形態で得られる。この生成物は引き続く
段階においてそのままで使用するために十分な品質を有
する。しかしながら、それは次の方法で精製することが
できる： 粗製の５δ−ヒドロキシメチレンプリスチナマイシンＩ
Ａ（９．５ｇ）を、酢酸エチル（５０cc）中に溶液す
る；得られた溶液を、直径２．８cmのカラム中の含有さ
れるシリカゲル（１００ｇ）上へ注ぐ。溶離は初め酢酸
エチル（４００cc）で実施し、そして対応する溶離液を
廃棄する；溶離を酢酸エチル（１６００cc）で続け、そ
して対応する溶離液を３０℃において減圧（２．７ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。これにより、５δ−ヒドロキシメチ
レンプリスチナマイシンＩＡ（６．３ｇ）が約２２０℃
で溶融する白色結晶の形態で得られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６９（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．４３（ｄ，１Ｈ：５β_１） ３．４０（ｄ，１Ｈ：５ε_２） ４．０〜４．２０（ｕｐ，３Ｈ：４δ＋５ε_１＋５α） ８．１５（ｓ，１Ｈ：＝ＣＨ−ＯＨ） １１．６３（ｓ 広い，１Ｈ：＝ＣＨ−ＯＨ） 参考例５７ 参考例５６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−（３−ジメチルアミノプロプ−２−イル）チオメチ
レンプリスチナマイシンＩＡ（１ｇ）が約１７２℃で溶
融する黄色粉末の形態で得られる。

塩酸塩の形態の５δ−（３−ジメチルアミノプロプ−２
−イル）チオメチレンプリスチナマイシンＩＡ（生成物
ＡＡＯ）の５％の水溶液が得られる： 参考例５８ 参考例５６に記載する手順に類似する手順に従うが、５
δ−（５−ジエチルアミノペント−２−イル）チオメチ
レンプリスチナマイシンＩＡ（１．３２ｇ）が約１８５
℃で溶融するベージュ色粉末の形態で得られる。

塩酸塩の形態の５δ−（５−ジエチルアミノペント−２
−イル）チオメチレンプリスチナマイシンＩＡ（生成物
ＡＡＰ）の１０％の水溶液が得られる： 参考例５９ テトラヒドロフラン（６０cc）中の５δ−［（４−メチ
ルフェニル）スルホニルオキシメチレン］プリスチナマ
イシンＩＡ（７．６ｇ）の溶液を、−１０℃程度の温度
に冷却する。鉱油（０．３５ｇ）中の水素化ナトリウム
の５０％の分散液を添加した、テトラヒドロフラン（６
０cc）中の２−ジメチルアミノエタノール（０．６５
ｇ）の溶液を、最初の溶液にゆっくり添加し、温度を約
−１０℃に維持する。添加が完結したとき、温度を約２
０℃にゆっくり上昇させる。この反応混合物をこの温度
において２４時間かきまぜ、次いで塩化メチレン（５０
０cc）で希釈し、塩化アンモニウム（２×５０cc）の飽
和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次いで濾液を３０℃において減圧（２．７
ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた残留物を「フラッシ
ュ」クロマトグラフィーにより精製する［溶離液：クロ
ロホルム／メタノール（９５／５容量）］。分画１２〜
１７を合わせ、３０℃において減圧（２．７ｋＰａ）濃
縮乾固する。これにより、５δ−（２−ジメチルアミノ
エトキシメチレン）プリスチナマイシンＩＡ（１．５
ｇ）が約１６０℃で溶融するベージュ色粉末の形態で得
られる。

ＮＭＲスペクトル： ０．６０（ｄｄ，１Ｈ：５β_２） ２．３（ｓ，６Ｈ：−Ｎ（ＣＨ _３２） ２．６５（ｕｐ，２Ｈ：−ＣＨ _２Ｎ＝） ３．４２（ｄｄ，１Ｈ：５ε_２） ４．１５（ｔ，２Ｈ：−ＯＣＨ _２−） ５．１５（ｄ，１Ｈ：５ε_１） ５．２７（ｄｄ，１Ｈ：５α＋４α） ７．４５（芳香族プロトンの下，１Ｈ：＝Ｃ＝ＣＨＯ
−） ７．８０（ｄｄ，１Ｈ：１′Ｈ_６） 塩酸塩の形態の５δ−（２−ジメチルアミノエトキシメ
チレン）プリスチナマイシンＩＡ（生成物ＡＡＱ）の１
％の水溶液が、次の成分を用いて得られる： 生成物ＡＡＱ ０．０３ｇ ０．１Ｎ塩酸 ０．３cc 蒸留水 ｑ．ｓ．３cc 本発明は、また、遊離の形態または、好ましくは、製薬
学的に許容されうる酸との付加塩との形態の式（Ｉ）の
化合物と、既知のシナージスチンまたは、好ましくは式
（Ｖ）のシナージスチン化合物とからなる製薬学的組成
物を提供し、前記組成物は不活性であるかあるいは生理
学的に不活性の他の製薬学的に適合する生成物を含有す
ることができる。本発明の組成物は、非経口的に、経口
的に、経直腸的に、あるいは局所的に投与することがで
きる。

非経口的投与のための無菌の組成物は、好ましくは、懸
濁液、乳濁液または水性もしくは非水性の溶液であるこ
とができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、植物油、とくにオリーブ油、注射可能なエ
ステル、例えば、他の適当な有機溶媒を溶媒または賦形
薬として使用することができる。これらの組成物は、ま
た、補助薬、とくに湿潤剤、等張付与剤、乳化剤、分散
剤および安定剤を含有することができる。滅菌は種々の
方法で、例えば、無菌条件下の濾過、滅菌剤の組成物へ
の混入、照射または加熱により実施することができる。
組成物は、また、使用時に注射可能な無菌媒室中に溶解
することができる無菌の固体組成物の形態で調製するこ
とができる。

錠剤、丸剤、粉剤または粒剤を経口的投与のための固体
組成物として使用することができる。これらの組成物に
おいて、本発明による活性生成物（適当ならば、他の製
薬学的に適合性の生成物と一緒に）を１種または２種以
上の不活性希釈剤または補助薬、例えば、スクロース、
ラクトースまたはでんぷんと混合する。これらの組成物
は、希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシ
ウムのような潤滑剤を含むことができる。

不活性希釈剤、例えば、水またはパラフィン油を含有す
る溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシルおよび製
薬学的に許容されうる乳濁液を、経口的投与のための不
活性組成物として使用することができる。これらの組成
物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、潤滑剤、甘味
剤または香味生成物を含むことができる。

経直腸的に投与するための組成物は、坐薬または経直腸
的カプセル剤であり、これらは、活性主薬に加えて、賦
形薬、例えば、カカオバター、半合成グリセリドまたは
ポリエチレングリコールを含有する。

局所的投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟
膏、ローション、眼のローション、うがい薬、点鼻薬ま
たはエアゾル剤であることができる。

人間の治療において、既知のシナージスチンまたは、好
ましくは一般式（Ｖ）のシナージスチンと組み合わせ
た、本発明による生成物は、バクテリアに起因する感染
の処置にとくに有用である。投与量は、処置の所望の効
果および処置の期間に依存する；大人について、投与量
は一般に５００〜２０００mgの範囲であり、非経口的
に、とくに静脈内にゆっくりした注入により投与され、
一般式（Ｖ）のシナージスチンの投与量は同様に５００
〜２０００mgの範囲である。

一般に、投与量は、処置すべき患者の年令、体重および
前記患者に特有のすべての他の因子の関数として、医師
により決定されるであろう。

以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。

実施例Ａ ５ｇ／１の活性混合物を含有しかつ次の組成物を有する
注入のための注射可能な溶液を、通常の技術により調製
する： −２６−（２−ジエチルアミノ エチル）チオプリスチナマイ シンIIＢ ３ｇ −５δ−（３−ジメチルアミノ プロピル）チオメチルプリス チナマイシンＩＡ ２ｇ −塩酸の０．１Ｎ水溶液 ６５ｇ −蒸留水 十分量 １０００cc 実施例Ｂ １ｇ／１の活性混合物を含有しかつ次の組成物を有する
注入のための注射可能な溶液を調製する： −２６−（４−メチルピペラジ ン−１−イル）プリスチナマイ シンIIＢ ０．６ｇ −５δ−［２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）チオメ チルプリスチナマイシンＩＡ ０．４ｇ −塩酸の０．１Ｎ水溶液 １５．４cc −蒸留水 十分量 １０００cc

フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・フアルジユ フランス国94320チエ・リユデパンシルベ ストル30 (72)発明者 ジヤン‐マル・パリ フランス国77360ベールシユールマルヌ・ リユデアカシア８

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 式中、Ｒは、 アルキルチオ基、前記アルキルチオ基は、 (i)１個または２個のアルキルアミノまたはジアルキル
   アミノ基（ここでアルキルは、それらが結合する窒素原
   子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
   ノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モル
   ホリノ、チオモルホリノおよびピペラジン−１−イルか
   ら選ばれる飽和の複素環式環を形成することができ、こ
   こで前記複素環式環は置換されていないかあるいはアル
   キル基で置換されている）により、あるいは(ii)ピロリ
   ジン−２−イルもしくはピロリジン−３−イル、ピペリ
   ジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピペリ
   ジン−４−イル、アゼチジン−２−イルもしくはアゼチ
   ジン−３−イルまたはアゼピン−２−イル、アゼピン−
   ３−イルもしくはアゼピン−４−イルにより置換されて
   いる； 式 Ｈet−Ｓ− （式中、Ｈetはピロリジン−３−イル、ピペリジン−３
   −イルもしくはピペリジン−４−イル、アゼチジン−３
   −イルまたはアゼピン−３−イルもしくはアゼピン−４
   −イル基を表わし、これらの基は置換されていないか、
   あるいは窒素原子においてアルキル基で置換されてい
   る）の基；または ジアルキルアミノ基、（ここでアルキルは、それらが結
   合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イ
   ル、ピペリジノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−１
   −イル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジン
   −１−イルから選ばれる飽和の複素環式環を形成するこ
   とができ、ここで前記複素環式環は置換されていないか
   あるいはアルキル基で置換されている）； を表わし、前記アルキル基および他の基のアルキル部分
   は１〜５個の炭素原子を含有しかつ各々直鎖状もしくは
   分枝鎖状である、 のプリスチナマイシンIIＢ、およびその異性体およびそ
   れらの混合物、およびそれらの製薬学的に許容されうる
   酸付加塩。
2. 【請求項２】Ｒがアルキルチオ基を表わし、前記アルキ
   ルチオ基は１個または２個のアルキルアミノまたはジア
   ルキルアミノ基で置換されており、ここでアルキルは、
   それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン
   −１−イルおよびピペラジン−１−イルから選ばれる飽
   和の複素環式環を形成することができ、ここで前記複素
   環式環は置換されていないかあるいはアルキル基で置換
   されおり；あるいはＲが式Ｈet−Ｓ−（式中、Ｈetはピ
   ペリジン−４−イル基を表わし、該基は置換されていな
   いかあるいは窒素原子においてアルキル基で置換されて
   いる）の基を表わし、あるいはＲがジアルキルアミノ基
   を表わし、ここでアルキルは、それらが結合する窒素原
   子と一緒になって、ピペラジン−１−イル環を形成する
   ことができ、該ピペラジン−１−イル環は置換されてい
   ないかあるいはアルキル基で置換されており、前記アル
   キル基および他の基のアルキル部分は各々直状鎖もしく
   は分枝鎖状でありかつ１〜３個の炭素原子を含有する、
   特許請求の範囲第１項記載のプリスチナマイシンIIＢお
   よびその製薬学的に許容されうる酸付加塩。
3. 【請求項３】Ｒがジアルキルアミノ基で置換された１〜
   ３個の分枝鎖のアルキルチオ基であり、あるいはＲが４
   −アルキルピペラジン−１−イル環を表わし、前記アル
   キル基は、特記しないかぎり、各々１個または２個の炭
   素原子を含有する、特許請求の範囲第１項記載のプリス
   チナマイシンIIＢおよびその製薬学的に許容されうる酸
   付加塩。
4. 【請求項４】２６−（１−ジエチルアミノプロプ−２−
   イル）チオプリスチナマイシンIIＢである特許請求の範
   囲第１項記載のプリスチナマイシンIIＢおよびその製薬
   学的に許容されうる酸付加塩。
5. 【請求項５】２６−（４−メチルピペラジン−１−イ
   ル）プリスチナマイシンIIＢである特許請求の範囲第１
   項記載のプリスチナマイシンIIＢ。
6. 【請求項６】式 Ｒ−Ｈ 式中、Ｒは、 アルキルチオ基、前記アルキルチオ基は、 (i)１個または２個のアルキルアミノまたはジアルキル
   アミノ基（ここでアルキルは、それらが結合する窒素原
   子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
   ノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モル
   ホリノ、チオモルホリノおよびピペラジン−１−イルか
   ら選ばれる飽和の複素環式環を形成することができ、こ
   こで前記複素環式環は置換されていないかあるいはアル
   キル基で置換されている）により、あるいは(ii)ピロリ
   ジン−２−イルもしくはピロリジン−３−イル、ピペリ
   ジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピペリ
   ジン−４−イル、アゼチジン−２−イルもしくはアゼチ
   ジン−３−イルまたはアゼピン−２−イル、アゼピン−
   ３−イルもしくはアゼピン−４−イルにより置換されて
   いる； 式 Ｈet−Ｓ− （式中、Ｈetはピロリジン−３−イル、ピペリジン−３
   −イルもしくはピペリジン−４−イル、アゼチジン−３
   −イルまたはアゼピン−３−イルもしくはアゼピン−４
   −イル基を表わし、これらの基は置換されていないか、
   あるいは窒素原子においてアルキル基で置換されてい
   る）の基；または ジアルキルアミノ基（ここでアルキルは、それらが結合
   する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、
   ピペリジノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−１−イ
   ル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジン−１
   −イルから選ばれる飽和の複素環式環を形成することが
   でき、ここで前記複素環式環は置換されていないかある
   いはアルキル基で置換されている）； を表わし、前記アルキル基および他の基のアルキル部分
   は１〜５個の炭素原子を含有しかつ各々直鎖状もしくは
   分枝鎖状である、 の化合物を、式 のプリスチナマイシンIIＡと反応させ、次いで、必要に
   応じて、得られる生成物を異性体を分割し、そして、必
   要に応じて、生成物を製薬学的に許容されうる酸により
   付加塩に転化することを特徴とする式 式中、Ｒは前記定義のとおりである、 のプリスチナマイシンIIＢ、およびその異性体およびそ
   れらの混合物、およびそれらの製薬学的に許容されうる
   酸付加塩の製造方法。
7. 【請求項７】式 式中、Ｒは、 アルキルチオ基、前記アルキルチオ基は、 (i)１個または２個のアルキルアミノまたはジアルキル
   アミノ基（ここでアルキルは、それらが結合する窒素原
   子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
   ノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−１−イル、モル
   ホリノ、チオモルホリノおよびピペラジン−１−イルか
   ら選ばれる飽和の複素環式環を形成することができ、こ
   こで前記複素環式環は置換されていないかあるいはアル
   キル基で置換されている）により、あるいは(ii)ピロリ
   ジン−２−イルもしくはピロリジン−３−イル、ピペリ
   ジン−２−イル、ピペリジン−３−イルもしくはピペリ
   ジン−４−イル、アゼチジン−２−イルもしくはアゼチ
   ジン−３−イルまたはアゼピン−２−イル、アゼピン−
   ３−イルもしくはアゼピン−４−イルにより置換されて
   いる； 式 Ｈet−Ｓ− （式中、Ｈetはピロリジン−３−イル、ピペリジン−３
   −イルもしくはピペリジン−４−イル、アゼチジン−３
   −イルまたはアゼピン−３−イルもしくはアゼピン−４
   −イル基を表わし、これらの基は置換されていないか、
   あるいは窒素原子においてアルキル基で置換されてい
   る）の基；または ジアルキルアミノ基、（ここでアルキルは、それらが結
   合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イ
   ル、ピペリジノ、アゼチジン−１−イル、アゼピン−１
   −イル、モルホリノ、チオモルホリノおよびピペラジン
   −１−イルから選ばれる飽和の複素環式環を形成するこ
   とができ、ここで前記複素環式環は置換されていないか
   あるいはアルキル基で置換されている）； を表わし、前記アルキル基および他の基のアルキル部分
   は１〜５個の炭素原子を含有しかつ各々直鎖状もしくは
   分枝鎖状である、 のプリスチナマイシンIIＢ、またはその異性体もしくは
   それらの混合物、またはそれらの製薬学的に許容されう
   る酸付加塩よりなることを特徴とするシナ−ジスチンの
   抗バクテリア作用の増強剤。