SU1456019A3

SU1456019A3 - Способ получени производных синергистинов или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1456019A3
Application number: SU853984703A
Authority: SU
Inventors: Корбе Жан-Пьер; Котрель Клод; Фарж Даниель; Пари Жан-Марк
Original assignee: Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date: 1983-07-13
Filing date: 1985-12-06
Publication date: 1989-01-30
Also published as: DK342584D0; FI78105C; ES8504201A1; FI80456C; ES537179A0; DE3462507D1; CA1213583A; IL72397A0; SU1421260A3; FR2549063B1; FR2549063A1; ES8601210A1; PT78894A; GR81555B; KR910005848B1; JPS6038386A; FI874654A0; AU567570B2; FI78105B; IL72397A

Abstract

Изобретение .-касаетс замещенных гетероциклических веществ, в частности производных синергестинов общей ф-пы I где Y - Н, (, R - 3- или 4-пи- перидиламино- или 3- или 4-пипери- дилтиогруппа, незамещенные в некоторых случа х по азоту в цикле алкилом, или алкиламино- или .алкилтиогруппа, монозамещенные )i ОН, одной или двум алкиламиногруппами, диалкилами- ногруппой, триалкиламмонием иди 4- или 5-имидазолилом или одним: циклрм, выбранным из шшеразино- (в некоторых случа х замещенного алкилом), пи- перидино-, морфолино- или 1-пирроли- динилом (в некоторых случа х замещенным по азоту цикла алкилом), при использовании С4.4 алкила, пр мого или paзвeтвлeнvюгo, или их фармацевтически приемлемых солей, про вл ющих фармакологическую активность. Цель - создание новых активных и растворимых в воде веществ указанного класса. Синтез новых соединений ведут реакцией соединени общей ф-лы II R -Н где R - значени , указанные дл R, с соединением о0щей III О «Дсн.а,зОо o-V liH N.0« «J где Y см. выше; R и R - разные или равные - Н, CgHj, C.,o -алкил (пр мой или разветвленный), в некоторых случа х замещенный ОН-, SH-, пипе- ридино-, анилино-, диалкиламиногруп- пой, где один алкил замещен ОН-груп- пой, или NR,R - п тичленный гетеро- цикл. Целевой продукт выдел ют в своi СО ел О) се ы

Description

бодном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества про вл ют активность в отношении золотистого стафилококка при минимальной ингибирующей концентрации 1-60 мкг/см, лечебной дозе CDjo 4-75 мг/кг и токсичности LD, 6 табл.

50

175-1000 мг/кг.

1

Изобретение относитс к области синтеза новых биологически активных соединений, в частности к способам получени производных синергистинов общей формулы I ,

CHi

1

.

JL II

CH-R

де Y - водород или диметиламиногруппа ,20

R - 3- или 4-пиперидиламино-,

3- или 4-пиперидилтио-, незамещенные у атома азота цикла алкильным радикалом, алкил- амино- илиалкш1тиогруппа,за- 25 мещенные одним гидросульфо- нилом или одним или двум ал- киламиногруппами, диалкилами- норадикалом, в некоторых случа х замещенным диалкиламино- 30 радикалом, триалкиламмонием или 4- или 5-имидазолилом или одним из циклов, выбранных среди пиперазино-, незамещенного или замещенного алкилом, МОРФОЛИНО-, пиперидино-, 1-пирролидинилом, 2-, 3- или 4-пиперидилом или 2- или 3-пирролидинилом, причем два последних цикла в некоторых Q случа х замещены у атома азота алкильным радикалом при условии, что алкильные радикалы и алкильные фрагменты содержат 1-4 атома углерода в пр мой или разветвленной цепи;

15

20

25 30 Q

или их фармацевтически приемлемых солей.

Целью изобретени вл етс получение новых про1 зводных синергистинов общей формулы I, обладающих преимуществом из-за их способности раствор тьс в воде в виде солей в терапевтически используемых дозах, сохра0 н полностью общий спектр активности синергистинов.

Примеры, приведенные в качестве неограничивающих, показывают как изобретение может быть осуществлено

5 на практике. 51МР-спектры приведенных в этих примерах продуктов обладают основными характеристиками, которые вл ютс общими дл всех продуктов, и особыми характеристиками, которые вл ютс характерными дл каждогогиз продуктов в зависимости от заместителей Y, R и R. В примере 1 приведено отнесение всех протонов молекулы , в следующих примерах упоминаютс только cпeцифичeckиe характеристики дл различных радикалов. Все протоны обозначены в соответствии с нумера-- цией, указанной в общей формуле

ЗУ З 3tf 3 Нз

.

«„„ «ЛсНгСНз rtJ-ltf-ls fH ШШ ,lvCH30 NjKCH..j

чбИН

0

Ц о И J

1 Нв г 1 Н4

I HS

Все спектры были -сн ты при 250 МГц в дейтерохлороформе, химические сдвиги выражены в миллионных дол х по отношению к сигналу тетраметилсилана. В тексте использованы следующие сокращени : с - синглет д - дублет; т - триплет; мт - мультиплет; м - массив; дц - двойной дублет; дт - двойной трипл :т; ддд - двойной двойной дублет; дддд - двойной двойной двойной дублет.

В примерах 2-33 в скобках приведены соответственно химический сдвиг форма сигнала, интегрирование (число протонов, в некоторых случа х с процентным содержанием изомера) и отнесение протонов.

В приведенных примерах импульсной хроматографией называют методику очистки, характериззпощуюс тем, что используют короткую хроматографичес- кую колонку и работают при среднем давлении 50 кПа, использу силикагел с гранулометрией 40-63 мкм.

Пример 1. Реакцию провод т в среде органического растворител . в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты или смеси уксусной и каталитических количеств трифторук- сусной кислот), в присутствии растворител или без него при температуре между О и 50°С. Предпочтительна температура около 20 С.

В некоторых случа х растворители могут быть выбраны среди органически растворителей, например простых эфи- ров (тетрагидрофуран), спиртов (этанол ) или хлорированных растворителей (метиленхлорид или хлороформ).

Новые продукты общей формулы I могут быть очищены известными способами , такими как кристаллизаци , хроматографи или последовательные экстракции в кислой и основной средах. Из-за чувствительности синергистина к щелочной среде под основной средой понимают достаточно щелочную среду, чтобы высвободить само вещество из его соли присоединени кислоты, т.е. среду, рН которой не превьшает 7,5-8

Новые продукты общей формулы I, в которой R вл етс радикалом, содержащим аминную функцию, могут быть превращены в соли присоединени кислот при действии кислот в таком органическом растворителе, как спирт, кетон, сложный эфир или хлорированный растворитель. Соль выпадает в хэсадок, в некоторых случа х после концентрировани раствора, ее отдел ют фильтрованием или декантацией.. Соли присоединени кислот также могут быть получены в виде водных растворов

5

0

5

0

5

0

5

при добавлении водного раствора соответствующей кислоты к продукту общей формулы I.

Новые продукты общей формулы I, в которой R вл етс радикалом, замещенным одной или двум оксисульфо- нильными группами, могут быть превращены в металлическую соль или соль присоединени -азотистых оснований по методике, аналогичной описанной дл солей присоединени кислот, но при заиене кислоты на гидроокись металла или на азотистое основание.

Прибавл ют по капл м к раствору 5,5 г 5(-диметиламинометиленпристин- амицина 1д в 60 см уксусной кислоты 5,3 г 2-диметиламиноэтиламина ак, чтобы температура не превьппала . Полученный раствор перемешивают 20 ч при температуре около 20 С, потом недленно выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри . Полученную смесь экстрагируют 2 раза 750 см всего метиленхлорида. Объедин ют органические фазы, сущат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении 2,7 кПа при 30 С. Остаток очищают импульсной -хроматог графией (элюент:хлороформ - метанол 90:10 по объему), фракции 10-72 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 3 г 5(5-(2-диметилами- ноэтил) -аминометиленпристинамицина 3 в виде бежевого порошка, плав щегос при 180 С.

Спектр ЯМР приведен в табл. 1.

Таблица 1

1,30

д

ч

Спектр ЯМР: 0,90 (м, АН, ) 2,50 (м, 1Н, 5Э,), 2,7-3,6 (м, 4Н,

-NH (Cn)iNH-), 3,0 (под массивом, с, ЗН,-МНСН,), 7,15-7,40 (м, 1Н, CHNH -), 9,90 (м, 1Н, -CH-NHCH,).

Готов т 1%-ный водный раствор bS- (2-четиламиноэтил)-аминомет-шен- пристинамицина 1д (продукт AI) в виде гидрохлорида:

Продукт AI0,03 г

0,1 н. сол на

кислота0,31 см

Дистиллированна

водаДо 3 см

П р и м е р 4. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 1,84 г пристинамицина 1д и 2,5 см 3-диметиламинопропиламина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 90:10 по объему) и концентрировани досуха фракций 12-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 155°С получают 0,7 г 55-(3-диметиламинопропшт)-ами- нометиленпристинамицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при 155 С.

Спектр ЯМР: 0,80-1,05 (мт, 4Н,

Спектр ЯМР: 1,05 (д, ЗН, -СН-СН,), 2,30 (с, 6Н, -CH,-N(CH3).), 2,45 (д, 1Н, 5/3,), 2,80 (м, 1Н, -clnCH,), 3,30 (под массивом, -NH-CH -), 3,45 (м, 2Н, + 3,), 4,90(м , 1Н, 55,), 7,15-7,40 (м, 1Н, CHNH), 9,90 (м, 1Н, CH-NHT.

10

/ Готов т 1%-ный водный раствор (3-диметиламино-2-проп 1п)-амино- метиленпристинамицина 1д (продукт АК) в виде гидрохлорида:

Продукт АК20 мг

5 0,1 н. сол на

кислота0,2 см

Дистиллированна вода - да 2 см П р и м е р 6, Реакцию провод т 2Q по методике примера 1, но исход из 2., 76 г 5J-Диметиламинометиленпристин- 1д и 1,33 г 2-диметиламино- пропиламина, после очистки иьшульс- ной хроматографией (элюент:хлоро- 25 форм - метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 10- 14 при пониженном давлении (2,7 кПа)

2 + ), 1,80 (мт, 2Н, ), при получают 0,85 г (2-диме- 2,35 (с, 6Н к 0,85 - N(CH5)4 изо- тиламинопропил)-аминометиленпристинмер ), 2,40 (с, 6Н X 0,Т5 - N(CH5)i 2-й изомер), 2,40-2.60 (мт, ЗН, 5/3 + + , 3,30 (мт, 2Н, -Ш-СН), 3,50 (мт, 2Hi 35, + 58), 4,90 (мт, 1Н, 56,), 9,65 (м, Ш X 0,15 . CH-NK 2-й изомер), 9,90 (м, 1Н х X 0,5 CH-NK 1-й изомер).

Готов т 6,6%-ный раствор 5&-(3-ди- метиламинопропил)-аминометиленприс- тинамицина 1д (продукт -АЛ) в виде гидрохлорида:

Продукт AJ О,1 г

0,2 н. сол на

кислота0,51 см

Дистиллированна

вода .До 1,5 см

П р и м е р 5. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 2,76 г 5 -диметиламинометиленпристин- амицина 1д и 3,06 г 1-диметиламино- пропиламина-2, после очистки импульс- .ной хроматографией (элюент: хлороформ - метанол 99:1 по объему) и концентрировани досуха фракций 11-22 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 с-получают 1,0 г (3-диме- тиламино-2-пропил)-аминометиленприс40

30 амицина I в виде оранжевого порошка, плав щегос при .

Спектр ЯМР: 0,90 (м, 4Н, (

1,05 (д, ЗН, сн-сн,), 2,30 (с, бн;

-СН(СНз)Н(СНз)г), 2,45 (д, 1Н, 5/J,), 2,80 (м, 1Н, -CHCU ), 3,30 (под масг

сивом, 2Н, -NH-CH -), 3,45 (м, 5 ЕЗ + + 35,), 4,90 (м, 1Н, 5&), 7,15-7,40 (м, 1Н, СНМН-), 9,90 (м, 1Н, CH-NH-).

Готов т 10%-ньй водный раствор (2-диметш1аминопрошш) -аминоме- тиленпристинамицина 1д (продукт AZ) в виде гидрохлорида:

Продукт AZ0,03 г

0,1 н. сол на

кислота . 0,31 см

Пример 7. Реакцию провод т до методике примера 1, но исход из 1,84 г 55-диметиламинометиленпристин50 амицина 1д и 3 j16 г 2-амино-5-диэтил- аминопентана, после очистки импульсной хроматографией (злюент:хлороформ- метанол 90:10 по объему) и концентрировани досуха фракций 15-27 при

55 пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают 0,9 г (5-диэтилами- но-2-пентил)-аминометиленпристинами45

тинамицина 1 в виде желтого порошка, цина 1д в виде бежевого порошка, плаплав щегос при 160 С.

в щегос при 160 С.

14560198

0

Продукт АК20 мг

5 0,1 н. сол на

кислота0,2 см

Дистиллированна вода - да 2 см П р и м е р 6, Реакцию провод т Q по методике примера 1, но исход из 2., 76 г 5J-Диметиламинометиленпристин- 1д и 1,33 г 2-диметиламино- пропиламина, после очистки иьшульс- ной хроматографией (элюент:хлоро- 25 форм - метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 10- 14 при пониженном давлении (2,7 кПа)

при получают 0,85 г (2-диме- тиламинопропил)-аминометиленпристин при получают 0,85 г (2-диме- тиламинопропил)-аминометиленпристин40

30 амицина I в виде оранжевого порошка плав щегос при .

Спектр ЯМР: 0,90 (м, 4Н, (

1,05 (д, ЗН, сн-сн,), 2,30 (с, бн;

Продукт AZ0,03 г

0,1 н. сол на

кислота . 0,31 см

Пример 7. Реакцию провод т до методике примера 1, но исход из 1,84 г 55-диметиламинометиленпристин50 амицина 1д и 3 j16 г 2-амино-5-диэтил- аминопентана, после очистки импульсной хроматографией (злюент:хлороформ метанол 90:10 по объему) и концентрировани досуха фракций 15-27 при

в щегос при 160 С.

1456019

Спектр ЯМР: 1,00 (дд, 1Н, З/З), ,25 (мт, 6Н, -N()2), 2,45 (д,

Н, 5|5,), 2,7-3,0 (M..6H,-CH,Nv),

,45 (дд. 1Н, 56), 7,30 (под арома- икой, Cfi-NH-),-7,85 (дд, 1Н, Нб), 0 (м, широкий, 1Н, -NH-CH-).

Готов т 1%-ный водный раствор (5-диэтиламино-2-пентил)-аминоме- иленпристинамицина 1 (продукт AM) виде гидрохлорида:Продукт AM

0,1 н. сол на

кислота

Дистиллированна

вода

Примере. Реакцию провод т о методике примера 1, но исход из 1,84 г 5Р-диметиламинометиленприс- тинамицина « и 2,28 гН-(2-амино- этш1)-пирролидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хло- роформ - метанол 98:2 по объему) и концентрировани досуха фракций 15- 24 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 0,95 г (2-nHp- ролидиноэтид)-аминометиленпристин- амицина 1д авиде желтого порошка, плав щегос при 183 С.

Спектр -ЯНР: 0,90 (мт, 4Н, 2j(v+

0,02 г 0,2 см До 2 см

СН2 4 , 1,80 (мт, 4Н, 2,70

CHg (мт, 6Н, -СНг.-Нхсд ), 3,45 (м, 4Н,

-NH-C%- .+ ), 4,90 (м, 1Н, 5,),,2-7.4 (м, А + 1 Н4 + 1 Н« + + гСН-), 9,90 (мт, 1Н, СН1ЩСКг-),

Готов т 1%-ный раствор 55(2-пир- ролидиноэтил)-аминометиленпристинами- цина 1д (продукт АН) в виде гидрохлорида:

Продукт АН 0,1 н, сол на кислота

Дистиллированна . вода

П р и м е р 9. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 2,76 г 55-диметш1аминометиленпристин- амицина 1д и 1,92 г N-(3-aминoпpb- пил)-пиppoлидинa, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 95:5 по гобьему) и концентрировани досуха фракций 10- 15 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 1,25 г (3-пирро10

0,02 г 0,2 см До 2 см

10

-CHjN

лидинопропил )-аминометиленпристинами- цина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при 170 С.

Спектр ЯМР: 0,95 (м, 1Н, 5),

.

1,95 (м, 7H. + Зр, -н

f CH CHiCHjNO, 2,45 (д, широкий, 1Н, 0 5 2,80 (под массивом, 6Н,

СНг

ф,30 (мт, 2Н, -NH-CHg), СН 23;50 (мт, 2Н, 3, + 5(г), 4,90 (м, 5 1Н, 5f,), 7,15-7,40 (MJ 1Н, CH-NH-), 9,90 (нт, 1Н, CH-NH-).

Готов т 1%-ный водный раствор 55-(3-пирролидинопропил)-аминометиг

д (продукт АО):

0,03 г Дистиллированна вода3 см

Пример 10. Реак:цию провод т по методике примера 1, но исход из 2,76 г 5(-диметиламинопристинамицина 1. и 3,85 г Ы-(2-нминоэтил)-пиперидина , после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - мета- иол 99:1 по объему) и концентрирова- ни досуха фракций 13-17 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,5 г 55-(2-пиперидиноэтил)-амиленпристинамицина I. 20 Продукт АО

нометиленпристинамицина 1д в виде

желтого порошка, плав щегос 35 .

при

Спектр ЯМР: 0,9,0 (м, 4Н, 5), ,-У - -CHj), 2,40

1,60 (мт, 6Н,

40

СНг

(м, бн,

-СНг

сн

SO

55

2,7-3,5 (м, под массивом, 2Н, -NH- -СН„), 3,45 (мт, 2Н, 3 + ), 4,90 (мт, 1Н, 5,), 7,15-7,40 (м, 1Н, -CHNH-), 9,90 (vn, 1H,CH-NH).

Готов т 1%-ный водный раствор (2-пиперидиноэтш1)-аминометилен- пристинамицина 1д (продукт АР) в ви гидрохлорида:

Продукт АР 0,02 г

0,1 н. сол на

кислота0,2 см

Дистиллированна

водаДо 2 см

и

Пример 11. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 2,6 г N-(2-aминoэтил)-мopфoлинa и 1,84 г 5§-диметиламинометиленпристин- амицина 1д , после очистки импуьсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 21-30 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 г (2-морфолиноэтил)- -аминометиленпристинамицина 1д в виде бежевого порошка, плав щегос при

172 С.

Спектр ЯМР: 0,95 (м, 1Н, 5pt),

СНч

2,50 (м, 7Н, 5p,.( 2

СН2

3,30 (м, 1Н, -NH-CJ -), 3,50 (му 1Н,

CHi

3,), 3,70 (мт, Н.оСд,

4,90 (м, 1Н, 5), 7,2-7,4 (м, 1Н, СН-), 9,90 (мт, 1Н, CH-NH-CH2-).

Готов т 1%гный водный раствор 5о-(2-морфолиноэтил)-аминометилен- пристинамицина 1д (продукт АО), в виде гидрохлорида:

Продукт АО0,02 г

0,1 н. сол на

кислота0,2 см

Дистиллированна

водаДо 2 см

Пример 12. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 2,76 г диметиланинометиленприс- тинамицина 1д и 3,66 г 2-аминометил- 1-этш1пирролидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 99:1 по объему) и концентрировани досуха фракций 10-1 при пониженном давлении (2,7 кПа) .при получают 1,3 г 55-(1-этил- -2-пирролидинил)-метиламинометилен- пристинамицина 1д в виде бежевого порошка, плав щегос при 160°С.

Спектр ЯМР: 1,10 (т, ЗН, -CHa-CHj

I 1,60 (м, 4Н, Y ); 1V95 (м, 1Н,

СН-га), 2,8-3,6 (м, 4Н, -CH4N + + -CHa-NH-), 7,15-7,40 (м, Тн,

CBNH-).

Готов т водный 1%-ный раствор 5о-(1-этил-2-пирролидинил)-метилами56019

1 2

ид (продукт 0,02 г 0,2 см До 2 см

10

15

20

нометиленпристинамицина I AR) в виде гидрохлорида:

Продукт AR

0,1 н. сол ной

кислоты

Дистиллированна

вода

Пример 13. Реакцию провод т, по методике примера 1, но исход из 2,77 г 5о-диметиламинометиленпристин- амицина 1 и 3,4 г 3-амино-1-метилпи- перидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 7-16 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,8 г 5-(1-мeтшl-3-пиnepи- дил)-aминoмeтилeнщ иcтинaмициria 1д в виде бежевого пороп ка, плав щегос при .

Спектр ЯМР: 0,90 (мт, 4Н, 2 + + ), 1,5-2,10 (мт, 7Н, 2р 4- 2 +

N

+ 3

31, + -/ ;::С112Г. 2,30

СНг-СНг

(с, ЗН, К

СН,), 2,45 (д, 1Н -К

90

5,). 2,65 (мт, 1Н, ,

, . (мт, 4Н )),

3,20 (мт, 7Н, -NCHj в 4 + 3(Ге + Р

нДсн,

или

. 7.15-7,40

-(м, 1Н, СЙКН-), 7,80 (мт, 1Н, 1 Hfl 9,90 (мт, 1Н, CHN-H-), 11,60 (с, 45 широкий, 1Н, ОН).

Готов т 1%-нын водный раствор 55-(1-метил-3-пиперидил)-аминомети- ленпристинамицина 1 (продукт AS) в виде гидрохлорида:

50 Продукт AS .0,02 г

0,1 н. сол на

кислота0,2 см

Дистиллированна вода-До 2 см

55 3-Амино-1-метилпиперидин может быть получен по методике, описанной Werbel L.M., Curry А., Elslagu E.F., Ness С. .terocyclic Chem. 10, 363 (1973).13U5601

Пример 14. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 13,8 , г зЭ-диметиламинометиленпристин- амицина 1д и 3,4 г 4-амино-1-метил- пиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 92,5:7,5 по объему) и концентрировани досуха фракций 15-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 4,0 г ,5й-(1-метил-4- -пиперидил)-аминометиленпристинами- цина 1д в виде желтого порошка, плав- в щегос при 208 С.

Спектр ЯМР: 0,40 (м, 4Н, 2y+2pj),i5

5 0

KXjHo- N- ), .35 (с, Г.Н«ЗН , КСНз), 2,45 (д, 1Н, 5.f)-t), 2,90

СНг

у-, 3,20 (под массивом.

СНг

1Н,-СнОм-), 3,50 (д, 1Н, ),

4,85 (под массивом, 1Н, 56), 6,65 (д, 1Н, QHNH-), 9,70 (дд, 1Н х X 0,25 CH-NH 1-й изомер), 10,03 (дд, 1Н X 0, СН-Ш - 2-й изоиер)

Готов т 1%-ный водный раствор (1-метил-4-пиперидил)-аминометиленпристинамицина 1д (продукт AT) в виде V, гидрохлорида:

Продукт AT 0,03 г

0,1 н. сол на

кислота0,3 см

Дистиллированна

водаДо 0,3 см

П р и м е р 15. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 0,8 г 55-диметиламинометиленвиргини-г амицина S и 1,02 г 4-амино-1-метилпи- 5 перидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 90:10 по объему) и концентрировании досуха фракций 3-7 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 0,3, г 5(8-(1-метил-4-пипери- дил)-аминометиленвиргиниамицина S в виде бежевого порошка, плав щегос

П р и м е р 16. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 2,76 г 5Р-диметиламинометиленпристин- амицина 1д и 2,15 г 1-(2-аминоэтил)- 20 -4-метилпиперазина, после очистки импульсной хроматографией (злюент: :хлороформ - метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 10-16 при пониженном давлении . (2,7 кПа) при 30°С получают 0,9 г 5S- 2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил - -аминометиленпристинамицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при 150 С.

30 Спектр ЯМР: 1,00 (м, 1Н, 5рг), 2,30 (с, ЗН, VNCH,), 2,50 (м, 9Н, пиперазина + 5/5,). 2,90 (под массивом, -CH,CH,iN), 3,30 (м, 2К, -NH-CH -), 3,50 (м, 2Н, 562 « 3,)

35 4,9о(м,.1Н, 58,), 7,15-7,40 (м, 1Н, CHNH-), 9,90 (м, 1Н, CH-NH7).

1

Готов т 10%-ный водный раствор (4-метил-1-пиперазинил)-этил - 40 аминометиленпристинамицина 1д (продукт AV) в виде гидрохлорида:

Продукт AV 15 мг

0,1 н. сол на

кислота0,15 см

1-(2-Амин6этил)-4-метилпиперазин может быть получен следующим образом.

К раствору 10,0 г гидробромида 2-бромэтиламина ;:в 60 см абсолютного этанола прибавл ют 9,75 г N-метил- 50 пиперазина. Полученный раствор перемешивают 16 ч при температуре около 20°С, затем отгон ют этанол при попри 195 С.

ниженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Масл нистьй остаток обрабатывают хлоСпектр МР: 0,9 (м, 4Н, 2 5),; 55 50 смП, полученную смесь - Г перемешивают в 20 см 10 н. водного

раствора гидроокиси натри . Водную фазу экстрагируют 3 раза 150 см всего хлороформа. Объедин ют органичес2 ,30 (с, 3H, ), 2,80-3,30

9

(м, 5Н, 3,55 (дд, 1Н, В, -СН|

5

), 4,90 (м 1Н, 5,), 7,10-7,40 (м, ароматика + CH-NH-), 7,70 (мм, 1Н, ГНй), 10,1 (м7 1Н, СН-Ш-). Готов т 5%-ный водный раствор (1-метил-4-пиперидил)-аминомети- ленвиргиниамицина S (продукт AU) в виде гидрохлорида:

Продукт AU 0,1 г 0,1 н. сол на кислота 1,05 см Дистиллированна водаДо 2 см

П р и м е р 16. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 2,76 г 5Р-диметиламинометиленпристин- амицина 1д и 2,15 г 1-(2-аминоэтил)- 0 -4-метилпиперазина, после очистки импульсной хроматографией (злюент: :хлороформ - метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 10-16 при пониженном давлении . (2,7 кПа) при 30°С получают 0,9 г 5S- 2-(4-метил-1-пиперазинил)-этил - -аминометиленпристинамицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при 150 С.

35 4,9о(м,.1Н, 58,), 7,15-7,40 (м, 1Н, CHNH-), 9,90 (м, 1Н, CH-NH7).

1

Продукт AV 15 мг

0,1 н. сол на

кислота0,15 см

К раствору 10,0 г гидробромида 2-бромэтиламина ;:в 60 см абсолютного этанола прибавл ют 9,75 г N-метил- 50 пиперазина. Полученный раствор перемешивают 16 ч при температуре около 20°С, затем отгон ют этанол при по151456019 16

кие фазы, сушат над сульфатом натри , -диметиламиноэтил)-тиометиленпристинфильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), получают таким образом 4,5 г 1-(2-амино- этил)-4-метилпиперазина в виде желтого масла. Т.кип. (2,7 кПа) 118-

Пример 17. Реакцию провод т по методике примера 1, но исход из 4,0 г 5(5-диметиламинометиленпристин- амицина 1д и 0,55 г гистамина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 25-50 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают 2,0:4 г (4-имидазолш1)-этил - аминометиленпристинамицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при .

Спектр ЯМР: 0,90 (м, 4Н, 2J4- 5р)с), 2,40 (д, пшрокий, 1Н, 5р), 2,90 (под массивом, м, 1Н, 56,), 3,50 (д, 4Н,

амицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при 150 С.

Спектр ЯМР: 0,68 (дц, 1Н, 5(32) 2,32 (с, 6Н X 0,85, -СН(гК(С1Ц) 1-й изомер), 2,35 (с, 6Н х 0,15, , -CH.N(CH-)j 2-й изомер), 2,45 (д, 1Н, 5fi.), 2,65 (мт, 2Н, -SCHj-),

10

3,05 (т, 2Н, -СЦ -NO, 3,43 (дд, 1Н, 5,),-5,15 (в массиве, 5f, ), 7,60 (с, широкий, 1Н, CHS-), 7,83 (мт, 1Н, 1 Н два изомера).

Готов т 1%-ный водньш раствор 5 ( 2-диметиламиноэтил) -тиометнлен- пристинамицина I де гидрохлорида:

Продукт АХ

О,1 н. сол на

киспота

Дистиллированна

вода

Пример 19. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход

20

д (продукт АХ) в ви- 0,1 г 1 см До 10 см .

+ ЗсУ + -NH-CK.1-), 4,80 (под мае-25 из 3,68 г 5с -диметиламинометиленприссивом , 1Н, 5), 6,65 (м, 2Н, Kg + + NH гистамина), 7,50 (с, 1Н, .;Н в положении 2 гистамина), между 7,15 и 7,40 (м, 1Н, СН-Щ-), 9,65 (м, . 1Н X 0,15 CH-NH - 2-й изомер), 9,95 (м, 1Н X 0,85 CH-NH 1-й изомер ).

Готов т 10%-ный водный раствор (4-имидазолил)-зтил7-аминоме- тиленпристинамицина 1д (продукт AW) в виде гидрохлорида:

Продукт AW0,1 г

0,1 н. сол на

кислотаДо 1 см

Пример 18. К раствору 1,84 г 5 -диметиламинометиленпристинамицина 1д в 40 см уксусной кислоты прибавл ют 2,1 г 2-диметш1аминоэтантиола. Полученньш раствор перемепмвают 20 ч при температуре около 20°С, потом медленно выливают в насьш;енный водный раствор бикарбоната натри , полученную смесь 3 раза экстрагируют 400 см всего метиленхлорида. Объедин ют органические фазы, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном дав- лении (2,7 кПа) при 30°С. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 96:4 по объему), объедин ют фракции 5 и 6 и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. Таким образом получают 0,8 г (235

тинамицина 1д и 8,5 г 2-диэтиламино- этантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 96:4 по объему) и концентри- 30 ровани досуха фракций 13-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,85 г 5(-(2-диэтиламино- этил)-тиометиленпристинамицина 1д в. виде бежевого порошка, плав щегос при 192 С,

Спектр ЯМР: О.,65 (дл, 1Н, 5), 1,05 (т, 6Н, -N(,)j, ), 2,42 (д, 1Н, 5,), 2,60 (к, 4Н, -К() , 3,42 (дд, 1Н, 582), 5,10 (под массивом , 1Н, 5Е,), 7,58 (с, широкий, 1Н, CJ-S-), 7,82-(дд, 1Н X 0,85 Г Н 1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н х 1 Hg 2-й изомер),

Готов т 1%-ный водный., раствор. (2-диэтиламиноэтил)-тиометилен- пристинамицина 1д (продукт AY).в виде гидрохлорида:

Продукт AY 0,04 г

0,1 н. сол на

кислота0,4 см

Дистиллированна

водаДо 4 см

П р и м е р 20. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 3 г 55 -диметиламинометиленпристин40

45

50

55

амицииа 1 и 0,4 г 3-диметиламино- пропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 92,5:7,5 по объему) и конценамицина 1д в виде желтого порошка, плав щегос при 150 С.

Готов т 1%-ный водньш раствор ( 2-диметиламиноэтил) -тиометнлен- пристинамицина I де гидрохлорида:

Продукт АХ

О,1 н. сол на

киспота

Дистиллированна

вода

д (продукт АХ) в ви- 0,1 г 1 см До 10 см .

из 3,68 г 5с -диметиламинометиленприс5 из 3,68 г 5с -диметиламинометиленприс5

тинамицина 1д и 8,5 г 2-диэтиламино- этантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 96:4 по объему) и концентри- 0 ровани досуха фракций 13-20 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,85 г 5(-(2-диэтиламино- этил)-тиометиленпристинамицина 1д в. виде бежевого порошка, плав щегос при 192 С,

Продукт AY 0,04 г

0,1 н. сол на

кислота0,4 см

Дистиллированна

водаДо 4 см

П р и м е р 20. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 3 г 55 -диметиламинометиленпристин0

5

0

5

амицииа 1 и 0,4 г 3-диметиламино- пропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 92,5:7,5 по объему) и концен ,7145601918

трировани досуха фракций 10-17 при ном давлении ( кПа) при 30°С по- пониженном давлении (2.7 кПа) при

5о-(3-диметш130 0 получают 0,85 г

11 Д. f ш ../..J-.- - --

лучают 0,96 г 5д-(3-диметиламино-2- -метилпропил)-тиометиленпристинамицина li в виде бежевого порошка, плааминопропил )-тиометиленпристинамици-j, о

на Т в виде бежевого порошка, плав -в щегос при 234 С.

щегос при 170°С. .Спектр ЯМР: 0,65 (дд,1Н 5,),

Спектр ЯМР: 0,70 (дд, 1Н, 5(3,),.1,05 (д, ЗН, -dHCH,), 2,25 (с, 6Н,

1,90 (м, 2Н, -S-CH CJaCH NO, 2,20|-N(CH,)2.), 2,40 (д, 1Н, 5/3,), 3,15

(с, .6Н, -N(CH3), 2,40 (д, 1Н, 5(5,).ю и 2,90 (система АВХ, 2Н, 2,90 (м, 2H,.-CH2NO, 3,45 (дд, tH, SSj), 7,65 (с, широкий, 1Н, CH-S-). 1%-ный водный раствор

Готов т

5 S-(3-диметиламинопропил)-тиометилен- пристинамицина I де гидрохлорида:

Продукт AZ

0,1 н. сол на

кислота

Дис тиллир о в а ина

вода

П р и м е р 21. Реакцию провод т, по методике примера 18, но исход из 1,8 г 5 -диметш1аминометиленвиргинид (продукта AZ) в ви- ig 0,03 г 0,3 смз До 3 см20

-NC), 3,45 (д, широкий, 2Н, 5е), 7,75 (дд, 1Н X 0,80 Г Н 1-й изо- мер), 7,95 (дд, 1Н х 0,20 Г Н 2-й изомер).

Готов т 1%-ньй водный раствор ( З-диметиламино-2-метилпропил ) - тиометиленпристинамицина 1д (продукт ААВ) в виде гидрохлорида:

Продукт ААВ 0,03 г

0,1 н. сол на

кислота0,3 см

Дистиллированна

вода . До 3 смз

3-Диметиламино-2-метилпропант1 ола

амицина S и 0,48 г 3-дйметиламинопро- 25 может быть получен следующим образом, пантиола,. после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлор9форм - метанол 95:5 по объему) и концентрировани досуха фракций 5-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 0,7 г (3-диметиламинопро- пш1)-тиометиленвиргиниамицина S в виде бежевого порошка, плав щегос при

К раствору 5,33 г N,N-димeтил- -З-ацетилтио-2-метилпропиламина в 50 см безводного метанола прибавл ют 0,026 г натри . Полученную смесь 30 кип т т с обратным холодильником в

140°С.

Спектр ЯМР: 0,50 (дд, 1Н, 5/), 2 (м, 2Н, , 2,35 (с, 6Н, -S(C%), Ы(СД;з)), 2,60 (т, 2Н, -SCHiCH CH NO, 3 (т, 2Н,- -SCH.), 3,35 (дд, 1Н, 55), 4,90 (дд, 1Н, 5S,i,5,20 (м, 1Н, 5об), 7,60 (с, широкий, 1Н, CH-S-), 7,80 (дд, 1Н, ГНб).

Готов т 10%-ный водный . раствор 58-(3-диметиламинопропил)-тиометилен- виргиниамицина S (продукт ААА) в ви- уксусной кислоты. Полученную смесь

течение 7ч, потом отгон ют 1 етанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при 50°С. Остаток перегон ют при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким

2g образом,получают 0,9 г 3-диметилами- но-2-метилпропантиола в виде желтого масла, перегон ющегос при 56 С при давлении 2,7 кПа.

N,N-Димeтил-3-aцeтилтиo-2-мeтил-

40 пропиламин может быть получен следующим образом.

К раствору 29,5 г М,Ы-диметил- -1-хлор-2-метилпропиламина в 120 см изопропанола прибавл ют 15,7 см тио

кип т т с обратным холодильником в течение 48 ч, потом отгон ют изопро- панол при пониженном давлении (2,7 кПа) при . Полученный остаток обрабатывают 100 см насьш1енного водного раствора бикарбоната натри , водную фазу 3 раза экстрагируют 600 см всего этилового эфира. Объедин ют органические фазы, сушат над

де гидрохлорида: Продукт ААА 0,2 н. сол на кислота

Дистиллированна вода

0,1 г 0,52 см До 1 см

50

П р и м е р 22. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из

4 г 5(5 -диметиламинометиленпристинамикип т т с обратным холодильником в течение 48 ч, потом отгон ют изопро- панол при пониженном давлении (2,7 кПа) при . Полученный остаток обрабатывают 100 см насьш1енного водного раствора бикарбоната натри , водную фазу 3 раза экстрагируют 600 см всего этилового эфира. Объедин ют органические фазы, сушат над

1д и 0,7 г 3-диметш1амино-2-ме- 55 сульфатом магни , фильтруют и концен

цина

тилпропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 94:6 по объему) и концентрировани досуха при понижентрируют досуха. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 90:10 по объему), объедин ют фракции 6-10

ном давлении ( кПа) при 30°С по-

11 Д. f ш ../..J-.- - --

лучают 0,96 г 5д-(3-диметиламино-2- -метилпропил)-тиометиленпристинамицина li в виде бежевого порошка, пла о

и 2,90 (система АВХ, 2Н,

Продукт ААВ 0,03 г

0,1 н. сол на

кислота0,3 см

Дистиллированна

вода . До 3 смз

3-Диметиламино-2-метилпропант1 ола

25 может быть получен следующим образом,

5 может быть получен следующим образом,

уксусной кислоты. Полученную смесь

N,N-Димeтил-3-aцeтилтиo-2-мeтил-

К раствору 29,5 г М,Ы-диметил- -1-хлор-2-метилпропиламина в 120 см изопропанола прибавл ют 15,7 см тио уксусной кислоты. Полученную смесь

50

сульфатом магни , фильтруют и концен

трируют досуха. Полученный остаток очищают импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 90:10 по объему), объедин ют фракции 6-10

19

и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . Таким образом получают 5,57 г Ы,Н-ди- метил-З-ацетилтио-2-метилпропиламина

в виде красного масла.

П р и м е р 23. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 4 г 5(-диметиламинометиленпри- стинамицина 1д и 1,14 г 2-диметил- амино-2-метилпропантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 9218 по объему) и концентрировани досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при ЗО С фракций 12-30 получают 1,4 г 5(-(2-диметиламино-2-метилпропил)- -тиометиленпристинамицина 1д в виде бежевого порошка, плав щегос при

zoo c.

Спектр ЯМР: 0,55 (дд, ,1Н х 0,20 5/512-й изомер), 0,68 (дд, 1НхО,80 изомер), 1,15 (с, 6Н, СССН)) 2,30 (с, 6Н X 0,80 - N (СНз)г -1 - изомер), 2,42 (с, 6Н х 0,2 - NCCH,) 2-й изомер), 2,40 (д, 1Н, 5/i.), 2,80 (под массивом, -5- Ш) 3,42. (дд, 1Н, 5Sj), 7,55 (с, широкий, 1Н, iCH-S), 7,80 (дд, 1Н X 0,80 1 Hg 1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н х 0,20 1 Hg 2-й изомер),

Готов т 1 водный раствор (2-диметиламино-2-метилпропил)- -тиометиленпристинамицина 1д (продук ААС) в виде гидрохлорида:

Продукт ААС 0,03 мг

Сол на кислота 0,3 мл

Дистиллированна

водаДо 3 мл

П р и м е р 24. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 4 г 5с -диметиламинометиленпристин амицина 1д и 1,1 г 2-(1-пирролиди- нил)-этантиола, после очистки флаш хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 96:4 по объему) и концентрировани досуха фракций 9-15 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 1,3 г. (1-пирр6- лидинил)этш1 -тиометиленпристинамицина 1д в виде бежевого порошка, плав ш,егос при 180 С.

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5),

г- СНг

1,85 (м, 4 H,N I ,2,45 (д, 1Н,

СНг

5|i), 2,75 и 2,90 (м, 8Н, и SCH -), 7,60 (с, широкий, 1Н, .СН456019

20

,

т

- - -S- ), 7,85 (дд, 1Н, 1 Нб), 3,43 (дц,

2Н, 5 ).

Готов т 1%-ный водный раствор . (1-пирролнцинил)-этил -тиоме- тиленпристинамицина 1д (продукт AAD)

в виде гидрохлорида:

Продукт AAD 0,03 г 0,1 н. сол на кислота0 ,3 мл Дистиллированна

10

вода

До 3 мл

П р и м е р 25. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход

,g из-4 г 5-диметиламинометш1енпристин- амицина 1д и 1,74 г 2-(1-метил-2- -пирролидинил)-этантиола, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ-метанол 92:8 по объему)

2Q и концентрировани досуха фракций

: 12-22 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают 1,33. г 5((1-ме- тил-2-пирролидинил)этил -тиометилен- приотинамицина 1д в виде бежевого по25 рошка, плав щегос при 215 С.

Спектр ЯМР: 0,65 (дд, 1Н, 5/), CHj-CHj

1,4-2,3 (м, 6Н, - CHj-N ), 2,40 (д, 1Н, 5 fit), 2,48 (с; ЗН N-CH, пирроЗОдидина ), 3,40 (дд, 1Н, 5), 7,50 (с, широкий, 1Н, СН-), 7,80 (дд, 1Н X 0,85, ГНй 1-й изомер), 8,00 (дд, 1Н X 0,15 I Hj 2-й изомер). Готов т 0,6%-Hbrii водный раствор

35 5S (1-метил-2-пирролидинил-)- -этил1-тиометиленпристинамицина 1д

40

(продукт ААЕ) в виде гидрохлорида: Продукт ААЕ 0,1 н. сол на

0,03 г 0,3 см

До 5 с м

кислота Дистиллированна

вода 1-Метил-2-(2-пирролидинил)-этан-,

тиол может быть получен аналогично 45 методике, приведенной в примере 32 дл получени 3-диметиламино-2- ме- тилпропантиола, но исход из 15,7 г 2-(2-ацетилтиоэтил)-1-метш1Пирроли- дина и 0,07 г натри . Таким образом получают 12,2 .г продукта в виде красного масла.

2-(2-Ацетилтиоэтил)-1-метилпирро- ли ин может быть получен по методике примера 32 дл получени N,N-димeтил- -3-ацетилтио-2-метш1Пропиламина, но исход из 12,7 г 2-(2-хлорэтил)-1- -метилпирролидина и 6,8 см тиоуксус- ной кислоты. Таким образом получают 15,7 продукта в виде красного масла.

50

55

211456019 - 22

П р и м е р 26. Реакцию провод т Продукт ААС по методике примера 18, но исход 0,1 н. сол на кис- из 3,0 г 5 -диметиламинометиленпри- лота стинамицина 1д и 0,48 г 4-меркапто- -1-метилпиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ - метанол 90:10 по объему) и концентрировани досуха фракций 15-19 при пониженном давлении Л... ( кПа) при получают 1,2 г (1-метил-4-пиперидил)-тиометилен- пристинамицина IA в -виде желтого порошка , плав щегос при 170 С.

Спектр ЯМР: 0,68. (дд, 1Н, ),

0,03 г 0,03 см

До 3 см

10

СНг-л ,

2,0г.2,2 (м, 4Н,.-СНС .N- li

СН22 ,30 (с, 3H,N-CHj), 2,46 (д, 1Н, 5Ibi), 2,85 (м, 4Н), 3,05 (мт, 1Н, -S-CH-), 3,40 (дд, 1Н, 51Ь), 5,15 , (д, 1Н, 5(bi), 7,67 (с, широкий, 1Н- CH-S-), 7,85 (дд, 1Н X 0,85 1 Н 1-й изомер), 8,0 (дд, 1Н х 0,15 ГН, 2-й изомер).

Готов т 1%-ньй водный раствор 5о- -(1-метил-4-пиперидил)-тиометилен- пристинамицина 1д (продукт AAF) в виде гидрохлорида

Продукт AAF . 0,05 г 0,1 н.сол на кислота0 5 см Дистиллированна вода До 5 см П р и-м е р 27. Реакцию провод т по методике цримера 18, но исход из 4 г 5 -диметиламинометиленпристин- амицина If и 0,8 г 1-этил-З-меркап- топиперидина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ- метанол 92:8 ПО объему) и концентрировани досуха фракций 6-9 при пони- женном- давлении (2,7 кПа) при 30 С получают 1,1 г 5S -(1-этил-З-пипери- дш1)-тиометиленпристинамицина, плав щегос при .

Спектр ЯМР: 0,70 (с, широкий, 1Н, ), 1.20 (т, ЗН - CHjCHq), 2,45 (д, широкий, 1Н, 5р.-,), 2,90 (м, 6Н,

.а г-

Дис т илл ИР ов ан н ЕЯ вода

П р и м е р 28. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 3,0 г 5сГ-диметиламинометиленпристин- амицина 1д и 0,55 г К-(2-меркапто- этил)-Ы,Ы,Н -триметилэтилендиамина, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 90:10 по объему) и концентрировани 5 досуха фракций 17-24 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 1,0 г 5S-2 Г(2-Ы-диметиламиноэтш1)- -N-метиламино -этил -тиометиленпри- стинамицина 1д в виде желтого порош- 2Q ка, плав щегос при 160 С.

Спектр ЯМР: 0,68 (дд, 1Н, 5рв), 2,30 (с, ЗН -NOT), 2,40,(д, 1Н,5РО 2,4-3,1 (м, 8H-S(CHi)5, N-(CjJ5)eN)

,10 (под массивом, 1Н, ), 7,.58 25 (с, широкий, 1Н -ClbS-), 7,80 (дд, 1Н, 1 Нб), 3,40 (дд, 1Н, )Готов т 1%-ный водный раствор 5S- С2- (2-диметиламиноэтил)-метилами эт1ш -тиометш1енпристинамицина 1д(про 30 дукт ДАН):

Продукт ДАН0,03 г

Дистиллированна вода До 3 см Н-(2-Меркаптозтил)-Ы,к ,Н -триме- тилэтилендиамин может быть получен „ следующим образом: прибавл ют 5,0 г этилкарбоната и 2-меркаптозтила к раствору 10,2 г N,N ,N -триметилэтилендиамина в 4-0 см толуола, нагретого до кипени . После 5 ч кип чени 40 с обратньм холодильником толуол отгон ют при пониженном давлении (2,7 кПа) при и перегон ют оста ток при этом давлении. Получают

Ы-(2-меркаптоэтил)-Ы,н ,N -триметил 45 этилендиамина в виде желтой жидкости , перегон ющейс при 105 С при 2,7 кПа.

П р и м е р-29. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 4 г 5 -диметиламинометиленпристи

50

амицина 1 и 2г бис-1,3-(димeтилaми

, )), 7,50 (с, широкий, но)-пропантиола-2, после очистки 1Н СН), 7,80 (дд, 1Н X 0,80 импульсной хроматографией (элюент: 1-й изомер), 7,95 (дд, 1Н х 0,20 Г Н хлороформ - метанол 92:8 по объему)

2-й изомер).

Готов т 1%-ный водный раствор 5о - -(1-этил-3-пиперидил)-тиометиленпри- стинамицина 1д (продукт ААС) в виде гидрохлорида:

gg и концентрировани досуха фракций 32-56 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают 1,6 г 1,3-(димeтилaминo)-2-пpoпи -тиoмeтшIeнпpиcтинaмицинa 1д в виде

0,03 см

Продукт ААС 0,1 н. сол на кис- лота

До 3 см

0

Дис т илл ИР ов ан н ЕЯ вода

Спектр ЯМР: 0,68 (дд, 1Н, 5рв), 2,30 (с, ЗН -NOT), 2,40,(д, 1Н,5РО, 2,4-3,1 (м, 8H-S(CHi)5, N-(CjJ5)eN),

,10 (под массивом, 1Н, ), 7,.58 25 (с, широкий, 1Н -ClbS-), 7,80 (дд, 1Н, 1 Нб), 3,40 (дд, 1Н, )Готов т 1%-ный водный раствор 5S- С2- (2-диметиламиноэтил)-метиламино- эт1ш -тиометш1енпристинамицина 1д(про- 30 дукт ДАН):

Продукт ДАН0,03 г

Дистиллированна вода До 3 см Н-(2-Меркаптозтил)-Ы,к ,Н -триме- тилэтилендиамин может быть получен „ следующим образом: прибавл ют 5,0 г этилкарбоната и 2-меркаптозтила к раствору 10,2 г N,N ,N -триметилэтилендиамина в 4-0 см толуола, нагретого до кипени . После 5 ч кип чени . 40 с обратньм холодильником толуол отгон ют при пониженном давлении (2,7 кПа) при и перегон ют оста- ток при этом давлении. Получают

Ы-(2-меркаптоэтил)-Ы,н ,N -триметил- 45 этилендиамина в виде желтой жидкости , перегон ющейс при 105 С при 2,7 кПа.

П р и м е р-29. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 4 г 5 -диметиламинометиленпристин50

амицина 1 и 2г бис-1,3-(димeтилaмино )-пропантиола-2, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ - метанол 92:8 по объему)

но)-пропантиола-2, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ - метанол 92:8 по объему)

gg и концентрировани досуха фракций 32-56 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают 1,6 г 1,3-(димeтилaминo)-2-пpoпиJI)- -тиoмeтшIeнпpиcтинaмицинa 1д в виде

бежевого порошка, плав щегос при 190°С.

Спектр ЯМР: 0,55 (дд, 1Н х 0,80, 5Ь52-й изомер), 0,67 (дд, 1Н х 0,20 5(521-й изомер), 2,30 (м, 6Н, -N(CH,), 2,8-3,2 (м, 4Н, tf CH( ),j ), 7,62 (м, 1Н, -CH-S-), 7,80 (дд, 1Н X 0,80 1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н х 0,20 ГН 2-й изомер).

Готов т 1%-ный водный раствор 5 - бис-1,3-(диметиламино)-2-про- пил -тиометиленпристинамицина 1д (продукт AAI) в виде гидрохлорида:

0,03 г

3

0,3 см До 3 см

Продукт AAI

0,1 н. сол на

кислота

Дистиллированна

вода

П р и м е р 30. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 3,0 г 5 -диметиламинометиленпри- стинамицина 1д и 0,58 г 1-(2-меркап тоэтил)- 4-метш1пиперазина, пОсле очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 87,5: :12,5 по объему) и концентрировани досуха фракций 16-30 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 1,6 г . (4-метил-1-пиперазииил) -этшЛ-тиометиленпристинамицина 1д в виде бежевого порошка, плав щегос при 170 С.

Спектр -ЯМР: 0,56 (дд, 1Н х 0,20 5jij 1-й изомер), 0,68 (дд, -IH х X 0,80 2-й изомер), 2,40 (с, ЗН, NCHj), 2,5-3 (м, 12Н, S (СН7)г + + все - CHj -пиперазина), 3,42 (дд, 1Н, 5, 5,12 (д, широкий, ), 7,60 (с, широкий 1Н, -CHS-), 7,80 (дд, 1Н, 1 Hg смесь двух изомеров).

Готов т 1 %-ный водный раствор - 1.2-(4-метил-1-пиперазинил)-этилЗ -тиометиленпристинамицина 1д (продукт AAJ) в виде гидрохлорида:

Продукт AAJ 0,05 г

0,1 н.сол на

кислота

Дистиллированна

вода

П р и м е р 31. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 4,0 г 5(У-диметиламинометилепристин- амицина 1 и 1,5 г 1-(3-меркаптопро- пил)-4-метилпиперазина, после очистки импульсной хроматографией (элюент: хлороформ - метанол 95:5 по Oj6be му) и концентрировани досуха фракцией 24-41 при пониженном давлении

0,5 см

До 5 см

, 2

10

- -

15

20

25

30

35

40

45

3,45 (м, 1Н,

(2,7 кПа) при получают 2,06 г 5 8 (4-метил-1-пиперазинил)-пропил -тиометиленпристинамицина 1д в виде бежевого порошка, плав щегос при .

Спектр ЯМР: 0,68 (дд, 1Н, ), 1,90 (мт, 2Н, -CHaCH,iCH,N), 2,40 (с, ЗН, ), 2,3-2,8 (M,8H-S-CH.,-+

СНе- . )

СН2

562) 7,64 (с, широкий, 1Н X 0,80 CH-S- 1-й изомер), 7,70 (с, широкий , 1Н X 0,20 CH-S 2-й изомер), 7,80 (дд, 1Н X 0,80 ГНв 1-й изомер), 7,98 (дд, 1Н X 0,20 1 Hg 2-й изомер).

Готов т 10%-ный водный раствор 5 (4-метил-1-пиперазинил)-пропил -тиометиленпристинамицина 1д (продукт ААК) в виде гидрохлорида:

Продукт ААК 0,05 г

0,1 и. сол на

кислотаДо 0,5 мл

1-(3-Меркаптопрошш)-4 метилпипе- разин может быть получен по методике аналогичной описанной в примере 32 дл получени 3-диметш1амино-2-метил- пропантиола, но исход из 109 г 1-(3-ацетилтиопропил)-4-метш1пипера- зина и 0,46 г натри . Получают 64,8 г 1-(3-меркаптопропил)-4-метилпиперази- на в виде желтого .масла, перегон ющегос при при 0,13 кПа.

1-(3-Ацетилтиопропил) 4-метилпи- перазин может быть получек по методике примера 32 дл получени Ы,К-ди- метил-З-ацетилтио-2-метилпропилами- на, но исход из 138 г 1-(3-хлорпро пил)-4-метилпиперазина и 68,5 г тио- уксусной кислоты. Таким образом получают 109 г 1-(3-ацетилтропропил)- -4-метилпиперазина в масла, при О,13 кПа.

виде желтого перегон ющегос при 160 С

50

П р и м ер 32. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 4,0 г 5 -диметиламинометиленпри- стинамицина 1д и 1,3 г 3-меркапто- -2-метилпропиламмонийиодида, после очистки импульсной хроматографией (элюент:хлороформ - метанол 80:20 . по объему) и концентрировани досуха фракций 12-22 при пониженном давлении (2,7 кПа) при получают 1,052иодида 5 -(2-метил-З-триметил- аммонийпропил)- тиометиленпристинами25

цина 1д в виде порошка цвета охры, плав щегос при 150 С.

Спектр ЯМР: 1,05-1,35 (м, 8Н, 3. + Зри- -СН-СНа), 2,40 (м, 2Н, 5В,,+ -СН-СН%), 2,90 (мт, ЗН, -S-CH-g-), 3,20 (мт, 7Н. 4NCH3 + + 4р,+ 3(5,- (CH.j)3 ), 3,40 (мт, 9Н, -N®(CH)3 ).

Готов т 1%-ный водный раствор 5 -(2-метил-З-триметиламмонийпро- пил)-тиометиленпристинамицина 1. иодида (продукт AAL) в виде гидрохлорида ;

Продукт AAL О,и/ г 15 0,1 н, сол на кислота

Дистиллированна вода

З-Меркапто-2-метилпропиламмоний- 20 иодид может быть получен по следующей методике. Прибавл ют 0,024 г ме- тштата натри к раствору 3,6 г 3-аце- тш1Тио-2-метилпрош1паммонийиодида в 18 см метанола при температуре око- 25 ло . Полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, потом оставл ют на 16 ч при комнатной температуре. Удал ют метанол при пониженном давлении (2,7 кПа) при зо

145601926

-3-ацетилтио-2-мвтилпропиламина в

0,02 г 0,2 см До .2 смпосле 18 ч пе около

35 см ацетонитрила, мешивани при температуре 20 С осадок отфильтровывают, потом сушат. Таким образом получают 3,8 З-ацетилтио-2-метилпропиламмонийио дида в виде белого порошка, плав щ гос при

181 C.

П р и м е р 33. Реакцию провод по методике примера 18, но исход из 1,84 г 5 -диметиламинометиленпр стинамицина 1д и 3,28 г 2-меркапто этансульфоната натри , после очист ки импульсной хроматографией (элю- ент:метиленхлорид - метанол 90:10 по объему) и концентрировани досу ха фракций 6-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получа ( 0,8 г) пристинамицин 1д-5 : 2-ме тилтиоэтансульфонова кислота. Т. пл. .

ИК-спектр содержит характеристи ческие полосы пристинамицинов: 174 1680, 1650, 1525, 815, 740 и 705 с плюс характеристические полосы гру пы - 5 ОзН (1200 см (широка ) и 1050 см- ).

Готов т 5%-ный водный раствор 58-(-2-оксисульфонилэтил)-тиомети- ленпристинамицина 1д (продукт ААМ) Продукт ААМ 0,1 г Дистиллированна вода До 2 см П р и м е р 34. Реакцию провод по методике, аналогичной описанной в примере 1, исход из продукта о щей формулы IV получают производ синергистина общей формулы 1, праве денные в табл.2.

50 С. Остаток перемешивают 1 ч с 35 см изопропанола, белую суспензию фильтруют, потом сушат. Таким образом получают 3,1 г З-меркапто-2-ме- тилпропиламмонийиодида в виде бежевого порошка, плав щегос при 120 С.

3-Ацетилтио- 2-метилпропиламмоний- иодид.может быть получен по следующей методике. Прибавл ют 1,4 см мети- лиодида к раствору 3,5 г N,N-димeтшI

CHjCOOH, CFjCOOH, , 20 ч

, , 20 ч

cHjCooH, CF,eooH,

20 C, 48 ч

после 18 ч пере около

35 см ацетонитрила, мешивани при температуре 20 С осадок отфильтровывают, потом сушат. Таким образом получают 3,8 г З-ацетилтио-2-метилпропиламмонийио- дида в виде белого порошка, плав щегос при

181 C.

5

П р и м е р 33. Реакцию провод т по методике примера 18, но исход из 1,84 г 5 -диметиламинометиленпри- стинамицина 1д и 3,28 г 2-меркапто- этансульфоната натри , после очистки импульсной хроматографией (элю- ент:метиленхлорид - метанол 90:10 по объему) и концентрировани досу ха фракций 6-14 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30°С получают (0,8 г) пристинамицин 1д-5 : 2-ме- тилтиоэтансульфонова кислота. Т. пл. .

ИК-спектр содержит характеристические полосы пристинамицинов: 1745, 1680, 1650, 1525, 815, 740 и 705 см плюс характеристические полосы группы - 5 ОзН (1200 см (широка ) и 1050 см- ).

Готов т 5%-ный водный раствор 58-(-2-оксисульфонилэтил)-тиомети- ленпристинамицина 1д (продукт ААМ): Продукт ААМ 0,1 г Дистиллированна вода До 2 см П р и м е р 34. Реакцию провод т по методике, аналогичной описанной в примере 1, исход из продукта общей формулы IV получают производные синергистина общей формулы 1, праве- - денные в табл.2.

Таблица 2

20 14 14

Ш.СООН, ,

20 С, 20 ч

CHgCOOH, ,

(СН5)гСн1 , 48 ч, .

NR,(CHQ)5SH (CH,i)2

NEiR 2 - iraCH

Использованные продукты формулы IV могут быть получены следующим образом или по аналогичной мето дике,

К раствору 1,84 г Зо-диметиламино- метиленпристинамицина 1д в 20 см уксусной кислоты медленно прибавл ют 10 см этанольного раствора 4 н. газообразного ам гаака. Полученный раствор перемешивают 20 ч при температуре около 20°С, потом медленно выпивают в 200 см насыщенного водного раствора бикарбоната натри . Полученную суспензию 3 раза экстрагируют 300 см всего метилеихлорида, объедин ют органические фазы, сушат над сульфатом магни , фильтруют и концентрируют досуха при пониженном дав36

-N(CH,),jШ .СООН, ,

20 С, 20 ч

20

CHgCOOH, 20 C, 20 ч

/ .

CH.COOH, , 10 дней

CHgCOOH, CFgCOOH, , 20 ч

20

14

20

30

лении (2,7 кПа) при 30 С. Полученный 25 остаток очищают флаш -хроматогра- фией(элюент:хлороформ - метанол 92:8 по объему). При концентрировании досуха фракций 11-13 при пониженном давлении (2,7 кПа) при 30 С. получают 1,3 г 5-аминометиленпристин- амицина 1д в виде бежевого порошка, плав щегос при 190 с,

Спектр ЯМР: 0,7-1,10 (мт, 4Н, 2 + 5р,), 7,15-7,53 (мт, 9Н (один из которых обменивающийс ), 6 + + 6glHNH5+ СН-Не+ ГН;,+ ГН5), 9,12 (с, широкий, 1Н (обменивающийс ),1Н из Ше).

35

40

Аналогичным образом получают соединени приведенные в табл.3.

Таблица 3

створ .в форме хлоргидрата

1) Желтый порошок, 172 С .

37

N-H(CH)Q

Известно, что синергистины, полученные ферментацией, представл ют собой лечебные продукты, используемы дл лечени многих заболеваний, вызываемых грамположительными бактери ми (типа стафилококков, стрептококков , пневмококков, энтерококков) к грамртрицательными бактери ми (типа Haemophilus, менингококков и гонококков). Однако эти продукты нераствориюа в водной среде и не могут быть введены оральным путем,а ввод тс обычно в виде капсул;.драже или таблеток. Таким образом, невозможно использовать известные синергистины , когда больной не в состо нии глотать, в то врем как спектр активности этих продуктов дает точное назначение в большинст2 ) 5%-ный водный ра- - створ в форме хлоргидрата

-S-CH-(CHj)3N(CtH5),j 1) Бежевый порошок,

2) 10%-ный водный раствор в форме хлоргидрата

ве случаев, например в случа х кома- тозного сепсиса.

0 Так, растворимость природного при- стинамицина 1д такова, что он образует только О,1%-ный водный раствор при рН нейтральном. Виргиниа и- цин (Тип В) в воде растворим до

6 0,01%.

Продукты согласн о изобретению обладают существенным преимуществом из-за их способности раствор тьс 0 в воде в виде солей в терапевтически используемых дозах, сохран полностью обгций спектр активности синер- гистинов. Они вл ютс существенно активными In vitro против staphylococ- 35 cue aureus smeth концентраци х между 0,1 и 125 мкг/мп (см. табл. 4).

I/ Т а б л и ц а 4

Соединение дл сравнени

Пристин- амицин 1д

Они обычно имеют низкую токсичность . Величина обычно превышает 300 мг/кг на мышах при подкожном введении (см. табл.5).

ТаблицаЗ

30

IПродолжение табл.5

28

220

35

31

500

32

160

Дл терапевтического применени можно использовать новые продукты согласно изобретению как таковые, т.е. в виде основани , но дл прйменени в виде водных растворов,что вл етс основным- преимуществом продуктов согласно изобретению, особенно выгодно их использовать в виде их фармацевтически приемлемых солей, ,

т.е. нетоксичных при используемых дозах солей.

Биологическа активность in vitro. На серию пластин, кажда из которых содержит известное количество

(20 см) культуральной среды (Muller- Higtonagar), нанос т (1/10 этого объема) серию геометрически прогрессирующих (степень 2) разбавлений исследуемого соединени . Пластины

33 145

инокулируют множественным инокул - тором, который разделил п тно 10 колоний, формиру блоки микроорганизмов в tryptic soy broth, инкуби- рованной в течение 18 ч при 37 С и растворенной (1/100) в той же среде .

После инокул ции пластины были

инкубированы в течение 24 ч при 37 С.

Минимальна ингибирующа концент- раци вл етс самой низкой кондент- рацией, при которой микроорганизмы ингибируютс .

Действие в отношении противобрю- шинной инфекции у мьшей.

Мышам было введено внутрибрюшинно 0,5 см взболтанной культуры микроорганизмов 18-часовой вьщержки в сре934

де Brain Heart Jufusion (Defсо), размещенной с 5% hog musin. Это инокулирование вызывает смерть контролируемых жив отны.с в течение 24-48 ч. Испытуема композици была дважды введена подкожно с интервалом в 5 ч в день инокул ции, причем перва доза была введена по истечении 1 ч после инокул ции с микроорганизмом . Обычна доза содержала 50 см/кг

50%-на лечебна доза CDjQ вл етс дозой испытуемого соединени , котора при приеме способствует выживанию 1/2 животных в течение периода - испытаний (8 дней).

Данные по испытани м представлены в табл 4-.

Таблица б

Продолжение табл.6

де у - водород иди дтгметнлами огруппа ,

R 3-- ИЛИ 4 -пи11еридиламино-,; 3-- 1гШИ 4--пи11:еридклтио, незаме1 |;еннг,е илн замещен- ные у атома азота цикла ал- кильньш радикаломj алкил- или алкклтиогруппаjse.- мещенные одним гидросульфо-- НИЛОМ или одним или двум алкиламинорадикалами, диал- киламинорадикалом в некотс- рых случа х замащеиным ди-- алкиламинорадикалом, триал-- килаг-монием или 4- или 5-имидазолилом илн одним из цик

лов 5 выбранных среди пине- разино „ незамещенного или замеИ енного алкилоМэ морфо- лине- J пипериднно- j 1 -пир р о - лидинилоМз , 3- или перидилом или 2- или з-пир-- роошдинилом, причем два пс-- следних цикла,, в некоторых случа х замещены у атома азота алкильным радикалом ри условии,, что алкилькые радикалы и алкильные фраг- t/seHTbS содержат 1-4 атома

где R имеет значени , указанные

дл R,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

N

Шз

к

Y Hl icHaCHs . ; Сщ 14 }

0

где Y - водород или диметиламиногруппа; К

и Rfi- одинаковые или разные, водород , фенил, ,-алкил, с пр мой или разветвленной цепью, в некоторых случа х замещенную гидроксильной, меркапто-, пиперидино-, анилино- или диалкиламино- группой, причем в последней зо крайней мере один из алкилов замещен гидрокси-, или R , и R2 образуют с атомом азота, к которому они присоединены, - п ти- членньй гетероцикл, с последующим вьщелением делевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных си нергистинов общей формулы I где У - водород иди диметнламияогруппа;

R - 3- или 4™пиперидиламино-_й
3— или 4~пиперидилтио··,· go незамещенные или замещай ные у атома азота цикла алкильным радикалом, алкиламино- или адкилтиогруппа,за-. мешенные одним гидросульфо-· 25 углерода в прямой или разветвленной цепи, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где имеет значения, указанные для R, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III нилом или одним или двумя алкиламинорадикалами_у диалкиламинор адикалом, в некоторых случаях замещенным диалкиламинорадикалом, триал- gg киламмонием или 4- или 5-имидазолилом ИЛИ ОДНИМ ИЗ' ЦИК’·, лов, выбранных среди пинеразино-, незамещенного или замещенного алкилом, морфо-'
4 ’JO лино~_?пш1ервдино~*₅- 1-гшрро^ лидинилоМд 2-, З - или 4-пи- перидапом или 2- или 3-пирролидинилом, причем два последних цикла., в некоторых случаях замещены у атома азота алкильным радикалом ри условии, что алкильные радикалы и алкильные фрагменты содержат 1--4 атома где Y - водород или диметиламиногруппа;

R₄ и R_&- одинаковые или разные, водород, фенил, С,-С₎₀-алкил, с прямой или разветвленной цепью, в некоторых случаях замещенную гидроксильной, меркапто-, пиперидино-, анилино- или диалкиламиногруппой, причем в последней до крайней мере один из алкилов замещен гидрокси-, или R J и R₂ образуют с атомом азота, к которому они присоединены, - пятичленный гетероцикл, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.