FI78105B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 5 -metylpristinamyciner och virginiamyciner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 5 -metylpristinamyciner och virginiamyciner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78105B FI78105B FI842812A FI842812A FI78105B FI 78105 B FI78105 B FI 78105B FI 842812 A FI842812 A FI 842812A FI 842812 A FI842812 A FI 842812A FI 78105 B FI78105 B FI 78105B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- piperidin
- optionally substituted
- alkyl
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Measurement Of Force In General (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 78105
Menetelmä 5&-metyylipristinamysiinien ja virginiamysiinien terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien johdannaisten valmistamiseksi 5 Pristinamysiini ja virginiamysiini ovat tunnettuja yh disteitä: J. Preud'homme et ai., Bull. Soc. Chim. Fr., 2, 585-91 (1968).
Tämä keksintö kohdistuu synergistiinin uusien johdannaisten valmistukseen, joiden yleinen kaava on 10
T m n CH.-S-R
' 20 sekä niiden suolojen valmistukseen.
Yleisessä kaavassa (I) Y tarkoittaa vetyatomia tai di-metyyliaminoradikaalia ja Rq tarkoittaa l-metyyli-4-piperi-dyyliradikaalia, dialkyyliaminoalkyyliradikaalia (joka di-25 alkyyliamino-osassa mahdollisesti on substituoitu merkapto-radikaalilla), bis(dialkyyliamino)alkyyliradikaalia tai al-kyylipiperatsinyyliradikaalia (jonka alkyylipääteryhmä mahdollisesti on substituoitu merkaptoradikaalilla), jolloin tätä edeltävässä ja tätä seuraavassa tekstissä alkyyliradi-30 kaalit ja alkyyliosat käsittävät, mikäli ei toisin mainita, 1-4 hiiliatomia ja ovat suoraketjuisia tai haarautuneita.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka yleinen kaava on 2 78105 H - S - R (II)
O
jossa Rq tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), saatetaan 5 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on \ / \ 10 Hvr^CH^CHo ° ' jTjfii h Γγ“2 0 (III) , 50· jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleensä toimitaan orgaanisessa liuottimessa, kuten 20 alkoholissa, josta esimerkkinä metanoli, tai klooratussa liuottimessa, kuten kloroformissa, tai näiden liuottimien seoksessa, jolloin lämpötila on 0°C:n ja reaktioseoksen palautus jäähdytyslämpötilan välillä, edullisesti noin 20°C:ssa. Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan val-25 mistaa saattamalla alkalinen boorihydridi reagoimaan vahvan orgaanisen hapon läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on ch3
-(\ Λ—Y
30 I v__y Ο^νΛοΛγίγ^ο Rj (IV) - 5 0“ 3 781 05 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä ja Rj ja R2 ovat alkyy-liradikaaleja, joissa on 1-4 hiiliatomia, tai muodostavat sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 5- tai 6-jäsenisen heterasyklisen ryhmän, johon mahdollisesti kuuluu toi-5 nenkin heteroatomi, joka valitaan hapen, typen tai rikin joukosta.
Tavallisesti työskennellään natriumboorihydridin tai syanoboorihydridin avulla orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai alkoholissa, esim. isopropanolissa, vahvan orgaanisen hapon, kuten 10 trifluorietikkahapon läsnäollessa, jolloin lämpötila on 0°C:n ja reaktioseoksen palautusjäähdytyksen lämpötilan välissä, edullisesti noin 20°C:ssa.
Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka yleinen kaava on 15 Rl\ /Xl J^N-CH^1 (V) *2 X2 jossa Rj ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y^ ja Y2, 20 jotka ovat samoja tai erilaisia, tarkoittavat alkyylioksi-radikaalia tai kaavan -NR^R2 mukaista aminoradikaalia, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 25 f1*3 /—\
—4, // Y
J^ch2ch3 O
I H jTjL ,VI' “ 6 35 jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, eli pristinamysiinin kanssa IA Ci = N(CH3)27 tai virginiamysiinin kanssa S (Y=H).
4 78105
Suositeltavaa on käyttää sellaista reaktiivista yhdistettä, jonka yleinen kaava on (V) , jossa X-^ ja/tai X£ on valittu siten, että substituoitu aminoradikaali on molekyylissä olevan ryhmän -NR^!^ kanssa identtinen.
5 Käytännössä on edullista antaa tert-butoksi-bis-(di- metyyliamino)metaanin reagoida yleistä kaavaa (VI) olevan yhdisteen kanssa, jolloin työskennellään orgaanisessa liuot-timessa, kuten klooratussa liuottimessa, esimerkiksi 1,2-di-kloorietaanissa tai amidissa (esim. dimetyyliformamidissa) 10 lämpötilan ollessa 0-80°C, edullisesti noin 20°C.
Yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka on esitetty julkaisuissa H. BREDERECK et ai., Chem. Ber., 101, 41 ja 3058 (1968) ja Chem. Ber., 106, 3725 (1973).
15 Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmis taa jäljempänä esimerkeissä esitettyjen menetelmien mukaisesti tai niiden kanssa analogisesti, ja erityisesti seuraa-vien julkaisujen mukaisesti: - G.G. URQUNART et ai., Org. Synth., 21, 36 (1941) 20 - A.I. VOGEL, J. Chem. Soc., 1822 (1948) - J.H. CHAPMAN ja L.N. OWEN, J. Chem. Soc., 579 (1950) - H.R. SNYDER et ai., J. Am. Chem. Soc., 69, 2672 (1947) - D.D. REYNOLDS et ai., J. Org. Chem. 26, 5125 (1961) kun kyseessä ovat yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, 25 jossa R tarkoittaa substituoitua alkyylitioradikaalia tai heterosyklyylitioradikaalia, tai seuraavien julkaisujen mukaisesti: - A.J.W. HEADLEE et ai., J. Am. Chem. Soc., 55, 1066 (1933) - B.K. ja K.N. CAMPBELL, J. Am. Chem. Soc., 60, 1372 (1938) 30 Selvää on, että yllä mainituissa menetelmissä R:n käsittäessä alkyyliaminoradikaalin, joka saattaa häiritä reaktiota, tämä viimeksimainittu on edeltäkäsin suojattu millä tahansa tunnetulla menetelmällä, joka ei muuta molekyylin osaa.
35 Silloin kun yleisessä kaavassa (II) radikaali R sisäl tää sekundaarisen amiinifunktion, niin mahdollisesti se on 78105 välttämätöntä suojata ennen kuin yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa. Suo-jaava radikaali poistetaan reaktion jälkeen. Tähän tarkoitukseen käytetään mitä tahansa tavallista suojausmenetelmää, 5 jota käytetään sekundaarisen amiinifunktion suojaamiseen, joka menetelmä ei kosketa muuhun molekyylin osaan ja joka voidaan poistaa helposti. Suojaavana radikaalina on erityisen edullista käyttää trifluoriasetyyliradikaalia; se voidaan tämän jälkeen poistaa alkalisen bikarbonaatin, kuten 10 natrium- tai kaliumbikarbonaatin vesiliuoksen avulla.
Kun yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat isomeereinä, niin nämä on mahdollista erottaa toisistaan millä tahansa sellaisella tunnetulla menetelmällä, joka ei vaikuta muuhun molekyyliin; esim. korkean erotuskyvyn nestekro-15 matografiällä.
Uudet yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa tavallisella tunnetuilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä, kromatografidesti tai jatkuvalla uutolla happa-missa ja emäksisissä olosuhteissa. Ammattitaitoiselle henki-20 lölle, joka tuntee synergistiinien herkkyyden aikalisissä olosuhteissa, on selvää, että "emäksisillä olosuhteilla" tarkoitetaan olosuhteita, jotka ovat juuri riittävän alka-liset irrottamaan emäyhdisteen hapon kanssa syntyneestä suo-layhdisteestään, toisin sanoen olosuhteita, joissa pH ei 25 ylitä arvoa 7,5-8.
Uudet, yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa radikaalia, jossa on aminifunktio, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, ketonissa, esterissä tai klooratussa 30 liuottimessa hapon vaikutuksesta. Suola saostuu mahdollisesti sen jälkeen, kun liuos on konsentroitu; sakka erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla. Happoadditiosuoloja voidaan saada myös vesiliuoksina, kun yleisen kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen lisätään vastaavan hapon vesiliuosta.
35 Hyvin tunnettua on, että käymisteitse saadut synergis- tiinit ovat yhdisteitä, joita lääkärit ovat tutkineet paljon 6 78105
Gram-positiivisten bakteerien (Stafylokokki-, Streptokokki-, Pneumokokki-, Enterokokki-lajit) ja Gram-negatiivisten (Haemophilus-, Gonokokki-, meningokokkilajit) aiheuttamisen monien vaivojen hoitamiseksi. Kuitenkin näillä tuotteilla 5 on se haittapuoli, että ne ovat liukenemattomia vesiliuoksiin, jolloin niitä voidaan antaa vain suun kautta, tavallisesti geelinä, rakeina tai tabletteina. Ottaen huomioon tämän liukenemattomuuden tunnettuja synergistiinejä on mahdotonta käyttää, jos potilas ei ole siinä kunnossa, että hän 10 kykenee nielemään; asianlaita on yleensä näin lasten sairaustapauksissa ja elvytystapauksissa, jolloin näiden yhdisteiden vaikutusspektri saisi aikaan arvokkaan vaikutuksen useissa olosuhteissa, esim. tajuttomuuteen johtaneen verenmyrkytyksen tapauksessa.
15 Keksinnön mukaiset uudet yhdisteet tarjoavat sen huo mattavan edun, että ne voidaan saada liukenemaan veteen suoloinaan, lääkinnällisesti höydyllisissä määrissä, jolloin synergistiinien tavanomainen vaikutusspektri säilyy täydellisesti. Ne ovat erityisen aktiivisia in vitro Staphylococcus 20 aureus Smith-bakteeria kohtaan, kun pitoisuus on arvojen 0,1-0,125 /ug/1 välillä.
Yleensä niiden toksisuus on vähäistä. Yleensä hiirillä niiden LD^g-arvo on yli 300 mg/kg ihon alle annettuna.
Näitä keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä voidaan 25 käyttää lääkinnällisiin tarkoituksiin sinänsä, eli emäksen muodossa, mutta käytettäessä näitä yhdisteitä vesiliuoksissa, mikä on keksinnön mukaisten tuotteiden pääasiallinen etu, on erityisen edullista käyttää niiden suoloja, jotka ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, eli suoloja, jotka eivät 30 ole myrkyllisiä käytettyinä annoksina.
Farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita mineraalihappojen kanssa syntyvät suolayhdisteet, kuten hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit tai orgaaniten happojen kanssa syntyvät suolayhdisteet, 35 kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, maleaatit, fuma-raatit, metaanisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit, isetionaa- 7 78105 tit tai näiden yhdisteiden substituutiojohdannaiset. Farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina voidaan edelleen mainita kvaternääriset ammoniumsuolat, kun R tarkoittaa trialkyyli-ammonioradikaalia; nämä suolat vastaavat yllä lueteltujen 5 anioneiden suoloja. Farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina voidaan edelleen mainita alkalimetallien suolat, kuten natriumin, kaliumin, litiumin suolat, maa-alkalimetallien suolat, kuten kalsiumin tai magnesiumin suolat, ammoniumsuolat ja orgaanisten typpiemästen kanssa syntyvät suolayh-10 disteet: etanoliamiini, dietanoliamiini, trimetyyliamiini, metyyliamiini, propyyliamiini, di-isopropyyliamiini, NN-dimetyylietanoliamiini, bentsyyliamiini, dibentsyyliamiini, disykloheksyylibentsyyliamiini, N-bentsyyli-^-fenetyyliamii-ni, NN'-dibentsyylietyleenidiamiini, bentshydryyliamiini, 15 arginiini, leusiini, lysiini tai N-metyyliglukamiini.
Erityisen mielenkiintoisia ovat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa Y tarkoittaa vetyatomia tai dimetyyliaminoradikaalia ja R tarkoittaa 4-piperidyyli-tioradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu alkyyli-20 radikaalilla, tai alkyylitioradikaalia, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella dialkyyliaminoradikaalilla (joka on mahdollisesti substituoitu merkaptoradikaalilla) tai alkyylipi-peratsinoradikaalia.
Näitä yhdisteitä ovat seuraavat: 25 - (3-dimetyyliaminopropyyli)-5i-tiometyylipristinamysiini IA, - &-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)etyyli7-5i-tiometyylipris-tinamysiini IA, - [j>- (4-metyyli-l-piperatsinyyli) propyyli7-5^-tiometyylipris-tinamysiini IA, 30 - EX ,3-bis(dimetyyliamino)-2-propyyli7“5£-tiometyylipristin- amysiini IA.
Terapeuttiset vertailukokeet Bakteriostaattinen aktiviteetti in vitro Kahteen sarjaan levyjä, joille oli tunnettu tilavuus 35 (20 cm·*) sopivaa viljelyväliainetta (Muller-Hilton agar) li sättiin 1/10 tästä tilavuudesta, tutkittavaa tuotetta geo- 8 78105 metrisesti kasvavana sarjana laimennettuna (suhde = 2). Levylle ympättiin täplä 10^ pesäkkeitä muodostavia yksiköitä mikro-organismia tryptiinisoijaviljelyväliaineessa, jota mikro-organismia oli inkuboitu 18 tuntia 37°C:ssa ja lai-5 mennettu 1/100 samalla väliaineella. Ymppäyksen jälkeen levyjä inkuboitiin 24 tuntia 37°C:ssa. Minimiestokonsentraatio (CMI) on alhaisin konsentraatio, jossa mikro-organismin kehittyminen estyy.
Aktiviteetti intraperitonaalisia infuktioita vastaan 10 hiirellä
Hiirille annettiin intraperitonaalisena ruiskeena 0,5 cm^ mikro-organismin sopivasti ravistettua 18 tunnin vanhaa viljelmää väliaineessa "Brain Heart Infusion" (Difco), joka oli sopivasti laimennettu 5-prosenttisella karjun mu-15 siinilla. Istutus aiheutti kontrollieläimen kuoleman 24-48 tunnissa. Tutkittavaa yhdistettä annettiin kahdesti 5 tunnin väliajoin istutuspäivänä, jolloin ensimmäinen annos annettiin yhden tunnin kuluttua mikro-organismilla istuttamisen
O
jälkeen. Käytettiin yksikköannoksia tilavuudessa 50 cm /kg.
20 50-%risesti parantava annos (CD5q) tutkittua ainetta on annos, jolla puolet eläimistä säilyvät hengissä 8 päivää. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Uusi yhdiste J Aktiviteetti Aktiviteetti Liukoj- esim. nro | in vitro in vivo suus jStaphylococcus Staphylococcus % 25 I aureus aureus
Smith (hiiri) Smith (hiiri) CD,-0 __CMI jug/cm3__mg/kq s.c.___ 1 · 2 18 10 2 4 10 3 1 25 5 3 0 4 2 20 10 5 11 16 7,5 6 j 1 4,5 5 7 i 2 20 5 8 2 32 4 9 8 >100 1 10 15 >300 2 35 11__2__<15__10
Vertailu 2 30 0,1
Pristin- ! amysiini 1^ |_ 9 78105
Seuraavat esimerkit, osoittavat miten keksintöä voidaan soveltaa käytäntöön. Esimerkeissä esitetyt NMR-spektrit esittävät yleistä tunnusomaisia piirteitä, jotka ovat yhteiset kaikille yhdisteille, ja erityisiä tunnusomaisia 5 piirteitä, jotka ovat ominaisia kullekin yhdisteelle, subs-tituentista Y riippuen. Esimerkissä 1 molekyylin kaikki protonin siirrot on esitetty; seuraavissa esimerkeissä on mainittu ainoastaan muuttuvista radikaaleista johtuvat erityiset tunnusomaiset piirteet. Kaikki protonit on merkitty 10 yleisessä kaavassa (VIII) esitetyllä numeroinnilla, jota on suositeltu julkaisussa J.O. Anteunis et ai., Eur. J.
Biochim., 58, 259 (1975).
15 ^3 4& Ai
^CH2CH3 J 5e R
20 2NHHjN iych3 o W JL Jl H I R2 - rV8 ^ γΗ5 (VIII) 30
Kaikki spektrit on tehty 250 MHz:ä käyttäen deutero-kloroformissa; kemialliset muutokset on ilmoitettu yksiköllä ppm tetrametyylisilaanin antamaan signaaliin verrattuna.
10 781 05
Jatkossa on käytetty seuraavia lyhenteitä: s = singletti d = dubletti t = trioletti 5 mp = multipletti (moninkerta) m = massiivinen dd = dubletin dubletti dt = tripletin dubletti ddd = dubletin dubletin dubletti 10 dddd = dubletin dubletin dubletin dubletti
Esimerkeissä 2-11 suluissa on annettu, vastaavasti, kemiallinen muutos, signaalin muoto, integraatio (protoneiden lukumäärä, mahdollisesti isomeerin prosenttinen osuus) ja protonin siirrot.
15 Seuraavissa esimerkeissä "flash"-kromatografiäksi nimitetään puhdistusmenetelmää, jossa käytetään lyhyttä kromatografiakolonnia, ja että toimitaan keskimääräisissä paineissa (50 kPa), jolloin käytetään partikkelikooltaan 40 - 63 μιη olevaa piioksidia, seuraavan julkaisun 20 mukaisesti W.C. STILL, M. KAHN ja A. MITRA [j. Org. Chem., 43, 2979)7.
Esimerkki 1 25 cm metanolin ja 5 cm kloroformin seoksessa olevaan 3,6 g 5S-metyleeni-pristinamysiinin 1^ liuokseen 25 lisätään 1,95 g 3-dimetyyliamino-propaanitiolia, jonka jälkeen saatua liuosta sekoitetaan 20 tunnin ajan lämpötilassa, joka on 20°C tienoilla. Tämän jälkeen reaktio-
O
seos kaadetaan 250 cm :iin tislattua vettä; saatu emulsio
O
uutetaan kolmasti yhteensä 250 cm :11a metyleenikloridia.
30 Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa. Saatu jäännös puhdistetaan "flash"-kromatografisesti (eluentti: kloroformi- 11 7810 5 metanoli, tilavuussuhteessa 95:5); fraktiot 10-38 haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C läm- 3
Potilassa. Saatu jäännös lietetään 30 cm :iin etyylieet-teriin; saadut kiteet erotetaan suodattamalla, jonka jäl-5 keen ne kuivataan alennetussa paineessa (27 Pa) 20°C läm pötilassa. Näin saadaan 2,4 g (3-dimetyyliamino-propyyli)-55-tiometyyli-pristinamysiiniä IA valkeiden kiteiden muodossa, joiden kiteiden sulamispiste on 234 C.
NMR-spektri: 10 ---— δ (ppm) Muoto Siirto
11,65 s Ueveä) 0H
8,70 d 6 NH
8,40 d 1 NH
15 7,80 dd l'H6 7,45 m l'H4 + l'H5 7,27 m -1 7,17 m i 7,05 dl järjestelmä 4δ + 4e
20 6,60 dj AB
6,47 d 2 NH
5,87 ddd 18 5,83 d 6a 5.24 m 5a + 4a
25 5,03 ddd 5eL
4,85 dd la 4,80 m 2a 4.53 dd 3a 3.53 m 36χ 3 >3^ järjestelynä 3,15 ddj ABX -CH2-S-CH2- 3.25 s , 4 NCH,_ 78105 12 6 (ppm) Muoto Siirto 3.25 m 3δ2 2.90 s 4 N(CH3)2 2.90 m 46 5 2.55 ' 2,50 dd 5ε2 2,40 t -CH2SCH2- 2,40 ä 2,20 m 5<5 + 56χ 2.25 ’ s -CH N(CH ) 10 L 3 2 2 m 36^ 1,75 m -SCH2CH2CH2- 1,8 ä 1,45 m 26χ + 262 + 3γχ 1,30 d ΐγ 1,25 ä 1,05 o 3γ2 + 362 0,9 t 2y 0,60 dd 562
Saadaan (3-dimetyyliamino-propyyli)-5£-tiometyyli-20 pristinamysiinin I 10 % (tuote AA) vesiliuos, jossa on: tuotetta AA 30 mg 3 0,1 N hvdrokloridihappoa 0,3 cm (loppu-tilavuus) 5<S-metyleeni-pristinamysiiniä IA voidaan valmis-25 taa seuraavalla tavalla: 3 230 cm tetrahvdrofuraanissa olevaan 12 g 5 -di-metyyliaminometyleeni-pristamvsiinin I. liuokseen, jossa
3 “A
on 1,2 cm trifluorietikkahappoa, lisätään 0,43 g natrium- syanoboorihydridiä. Saatua liuosta sekoitetaan 4 tunnin 30 ajan lämpötilassa, joka on 20°C:n tienoilla, sitten liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa. Saatu jäännös puhdistetaan "flash"-kromatografisesti (eluentti: kloroformi-metanoli, tilavuussuhteessa 95:5); fraktiot 4-15 haihdutetaan kuiviin 13 781 05 alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa. Näin saadaan 5,5 g 55-metyleeni-pristinamysiiniä IA valkoisten kiteiden muodossa, jotka kiteet sulavat 245°C lämpötilassa.
NMR-spektri: 5 0,55 (dd, 1H: 5/¾ 2) 2,40 (d, 1H: 5/* χ) 3,55 (dd, 1H:5£'2) 5,25 (m, 2H: 5«t+ 5£ .) „ 5,30 - 6,10 (2s, 2H: =cf ) 10 7,85 (dd, 1H: 1’Hg) 5^-dimetyyliaminometyleeni-pristinamysiiniä IA voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 15 460 cm3 1,2-dikloorietaanissa olevaan 46 g pristi- 3 namysiinin IA liuokseen lisätään 230 cm tert-butoksi-bis(dimetyyliamino)metaania; saatua liuosta sekoitetaan 18 tunnin ajan lämpötilassa, joka on 20°C tienoilla. Reak-tioseos laimennetaan 1 litralla metyleenikloridia, jonka 20 jälkeen se pestään 3 kertaa yhteensä kolmella litralla ammoniumkloridin 0,4 % vesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa. Saatu jäännös lietetään 600 cm^ tis-25 lattua vettä; seos suodatetaan ja kiinteä tuote kuiva taan alennetussa paineessa (2,7 kPa) 20°C lämpötilassa. Saadaan 41 g 5£-dimetyyliamino-metyleeni-pristinamysiiniä IA vaaleanruskean jauheen muodossa joka on raakatuotetta. Tämän tuotteen laatu on riittävää, joten sitä voidaan käyt-30 tää sinänsä myöhemmissä vaiheissa. Se voidaan kuitenkin puhdistaa seuraavalla tavalla: 23,5 g 5S-dimetyyliaminometyleeni-pristinamysiini I -raakatuotetta puhdistetaan "flash"-kromatografisesti (eluentti: kloroformi-metanoli, tilavuussuhteessa 98:2).
35 Fraktiot 16-25 yhdistetään ja haihdutetaan alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa. Täten saadaan 12 g 14 78105 5£-dimetyyliaminometyleeni-pristinamysiiniä vaaleanruskean jauheen muodossa, jonka sulamispiste on noin 195°C. NMR-spektri: 0,9 (t, 3H: 2 /") 5 1,0 (dd, 1H: 5/>2) 2.50 (d, 1H: 5/^) 3,10 (s, 6H: -N(CH3)2) 3,70 (d, 1H: 5t 2) 5.50 (d, 1H: 5£ 10 7,40 (s, 1H: =CHB(CH3)2) 7,75 (dd, 1H: 1'Hg)
Esimerkki 2
Toimitaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 0,9 g 5$ -metyleeni-15 virgiamysiiniä S ja 0,52 g 3-dimetvyliamino-propaanitiolia ja sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash"-kromato-grafisesti (eluentti: kloroformi-metanoli, tilavuussuhteessa 90:10) ja fraktiot 13-25 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saa-20 daan 0,3 g (3-dimetvyliamino-propyyli)-5fi-tiometyyli- virginiamysiiniä S valkean jauheen muodossa, jonka sulamispiste on noin 142°C.
NMR-spektri: 0,45 (dd, 1H: 5/>,2) 25 1,90 (m, 2H: -SCH,CH0CH,N<) 2,40 (s, 6H: -CH,-N" 3) ch3 2,60 (m, 4H: -S-CH2-CH2-CH2-N<) 3,45 (d, 1H: 5C’2) 30 4,85 (m, 3H jossa 5E i) 5,25 (dd, 1H: 5^) 7,78 (dd, 1H: 1'Hg)
Saadaan (3-dimetyyliamino-propyyli)-5Ä-tiometyyli-virginiamysiinin S (tuotteen AB) 10 % vesiliuos, hydro-35 kloridina, jossa on: 15 781 05 tuotetta AB 0,1 g 3 hydrokloorihappoa 1 cm (loppu- tilavuus) 5i-metyleeni-virginiamysiiniä S voidaan valmistaa 5 analogisesti esimerkissä 5Ä-metyleeni-pristinamysiinil- le IA esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 2 g 5S-dimetyyliaminometyleenivirginiamysiiniä S ja 74 mg natriurnsvanoboorihydridiä. Sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash"-kromatografisesti (eluentti: klorofor-10 mi-metanoli, tilavuussuhteessa 98:2) ja kun fraktiot 2-5 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saadaan 1 g 5S-metyleeni-virginiamy-siiniä S vaaleanruskean jauheen muodossa, jonka sulamispiste on noin 190°C.
15 NMR-spektri: 0,35 (dd, 1H: s^2) 2,45 (dd, 1H: 5/9 χ) 3,55 (dd, 1H: 5f2) 5,25 (dd, 1H: 5£χ)
20 5,25 (m, 1H: 5*) H
5,30 ja 6,15 (2s, 2H: =C^ )
H
7,75 (dd, 1H: l’Hr)
O
5^-dimetyyliaminometyleeni-virginiamysiiniä S voi- 25 daan saada toimittaessa analogisesti esimerkissä 1 5Ä-di- metyyliaminometyleeni-pristinamysiinille I esitetyllä
A
tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 2 g virginiamysii- 3 niä S ja 10 cm bis-dimetyvliamino-tert-butoksimetaania, ja sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash"-kromato-30 grafisesti (eluentti: kloroformi-metanoli, tilavuussuh teessa 98:2) ja kun fraktiot 9-12 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saadaan 0,8 g 5i-dimetyyliaminometyleeni-virginiamvsiiniä S keltaisen jauheen muodossa, jonka sulamispiste on noin 35 175°C.
16 78105 NMR-spektri: 0,9 (m, 4H: 2f+ 5 fb 2) 3,05 (S, 6H: =CH-N(CH3)2) 3,65 (d, 1H: 5t2) 5 4,85 (d, 1H: 56χ) 5,15 (dd, 1H: 5«0 7,10 S 7,40 (m: aromaattiset + =CH-N<) 7,70 (dd, 1H: l'Hg)
Esimerkki 3 10 Toimitaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 6 g 5^-metyleeni-pristinamysiiniä IA ja 4 cm^ 2-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-etaanitiolia ja sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash"-kromatografisesti (eluentti: kloroformi-15 metanoli, tilavuussuhteessa 97:3) ja kun fraktiot 8-20 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saadaan 2,6 g Q.-(4-metyyli-l-piperatsinyy-li)-etyyli7-5Ä-tiometyyli-pristinamysiiniä 1^ valkoisten kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 216°C.
20 NMR-spektri: 0,60 (dd, 1H: 5fb 2) 2.27 (s, 3H:>N-CH~) ^ CH„-CH- 3 yS 2 2v 2,40 ä 2,80 (m, UH: -CH2~N > ♦ s/91» ^CH2-CH^ 25 5,05 (dd, 1H: 5^-j^) 5.27 (m, 2H: 5^+ 4o0 7,85 (mt, 1H x 0,8: l'Hg 1.isomeeri) 7,95 (mt, 1H x 0,2: 1'Hg 2.isomeeri)
Saadaan £2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-etyyli^-30 5$ -tiometyyli-pristinamysiinin I (tuote AC) 5 % vesiliuos hydrokloridina, joka sisältää: tuotetta AC 0,1 g 3 0,1 N hydrokloorihappoa 0,96 cm 3 tislattua vettä 2 cm (lopulle linen tila vuus) .
17 781 05 2- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)-etaanitiolia voidaan valmistaa seuraavassa julkaisussa esitetyllä menetelmällä: D.D. REYNOLDS et ai., J. Org. Chem. 26, 5125 (1961).
5 Esimerkki 4
Toimitaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 2 g 5£-metyleeni- 3 pristinamvsiiniä IA ja 3 cm 3-(4-metyyli-l-piperatsi-nyyli)-propaanitiolia ja sen jälkeen kun tuote on puhdis-10 tettu "flash"-kromatografisesti (eluentti: kloroformi-me- tanoli, tilavuussuhteessa 90:10) ja kun fraktiot 10-25 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saadaan 1,9 g ^3-(4-metyyli-l-piperat-sinyylD-propyyli^-S^-tiometyyli-pristinamysiiniä IA val-15 kean jauheen muodossa, jonka sulamispiste on 156°C.
NMR-spektri: 0,65 (dd, 1H: 5 /* 2)
2,30 (s, 3H: >N-CH.J
^CH0CH0 20 2,50 (m, 13H: -CH2N^ N- + -SCH2- + 5/3χ) ^^ch2ch^ 5,27 (m, 2H: 4o0 7,85 (dd, 1H x 0,8: l'Hg 1.isomeeri) 7,95 (dd, 1H x 0,2: 1'Hg 2.isomeeri) 25 Saadaan ^3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propyyli^- 5£-tiometyyli-pristinamysiinin I (tuote AD) 10 % vesi- Λ liuos hydrokloridina, joka sisältää: tuotetta AD 0,1 g 3 0,5 N hydrokloorihappoa 0,38 cm 30 tislattua vettä 1 cm (lopul linen tilavuus) 3- (4-metyyli-l-piperatsinyyli)-propaanitioli voidaan valmistaa kuten jäljempänä olevassa esimerkissä 41 on esitetty.
35 Esimerkki 5
Toimitaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä 18 78105 tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 4 g 5^-metyleeni- 3 pristinamysiiniä 1^ ja 4 cm bis-1,3-dimetyyliamino-2-propaanitiolia ja sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash"-kromatografisesti (eluentti: kloroformi-emtano-5 li, tilavuussuhteessa 95:5) ja kun fraktiot 20-60 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saadaan 0,59 g ^Tbis-1,3- (dimetyyli-amino)-2-propyyli7“5^-tiometyylipristinamysiiniä valkoisen jauheen muodossa, jonka sulamispiste on noin 170°C.
10 NMR-spektri: 0,63 (dd, 1H: 5jb2) 2,40 (s, 6H: -N(CH3)2) 2,50 (m, 10H: CH N< -CH ^ + -N(CH3)9) CH N< 15 4,97 (s, 1H: 5 χ)
5,30 (m, 2H: 5o4 + 4dU
7,85 (mt, 1H x 0,85: ΙΉ^ 1.isomeeri) 7,95 (mt, 1H x 0,15: Ι'Η^ 2.isomeeri) 20 Saadaan bis^l,3-(dimetvyliamino)-2-propyyli7~5£- tiometyvli-pristinamysiinin IA (tuote AE) 7,5 % vesi-liuos hydrokloridin muodossa, joka sisältää: tuotetta AE 0,03 g 3 0,1 N hydrokloorihappoa 0,3 cm 3 25 tislattua vettä 0,4 cm (lopputila- vuus)
Bis-1,3-dimetyyliamino-2-propaanitiolia voidaan valmistaa kuten jäljempänä esimerkissä 39 on esitetty.
30 Esimerkki 6
Toimitaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 3 g 5£-metyleeni-pristinamysiiniä ja 0,97 g l-metyyli-4-merkapto-piperi-diiniä, ja sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash”-35 kromatografisesti (eluentti: kloroformi-metanoli, tila vuussuhteessa 95:5) ja kun fraktiot 10-16 on haihdutettu 19 781 05 kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saadaan 1,1 g (l-metyyli-4-piperidyyli)-5£-tiometyy-lipristinamysiiniä IÄ valkoisen jauheen muodossa, jonka sulamispiste on 260UC.
5 NMR-spektri: 0,6 (dd, 1H : 5S2) CH-.
2 (m, 4H : -S-/ 1 N-) 10 2,20 (s, 3H :-S-<^>-CH3) 2,35 (m, 1H : 58χ)
CH
2,90 (m, 4H : -S-/ ~2^N-) \—ch2/ 15 5,30 (m, 2H : 5α + 4a) 7,85 (dd, 1H : 1'Hg)
Saadaan (l-metyyli-4-piperidyyli)-5f-tiometyyli-pristinamysiinin 5 % (tuote AF) vesiliuos hvdroklori-din muodossa, joka sisältää: 20 Tuotetta AF 0,03 g 0,1 N hydrokloorihappoa 0,3 cm^ tislattua vettä 0,6 cin (lopputilavuus) l-metyyli-4-merkaptopiperidiiniä voidaan valmis-25 taa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa H. BARRER ja R.E. LYLE, J. Org. Chem. 27, 641 (1962).
Esimerkki 7
Toimitaan, kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 2 g 5S-metvleeni-pristinamysiiniä 1^ 30 ja 0,66 g 2-dietyyliaminoetaanitiolia, sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash"-kromatografisesti (eluent-ti: kloroformi-metanoli, tilavuussuhteessa 95:5) ja kun fraktiot 9-18 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saadaan 0,8 g (2-dietyy-35 liamino-etyyli)-5i-tiometyyli-pristinamvsiiniä IA vaa leanruskean jauheen muodossa, jonka sulamispiste on 230°C.
20 78105 NMR-spektri: 0,65 (dd, 1H: 5/>2) 2,38 (d, 1H: w ^CH2“ 2.3 ä 2,8 (m, 8H: -S CH2CH2 N ) 5 ^CH-- 3,15 (dd, 1H: -CH2S-) 3.35 (dd, 1H: -CH2~S-) 5.01 (dd, 1H: 5^) 7,81 (dd, 1H x 0,9: l'Hg 1. isomeeri) 7,90 (dd, 1H x 0,1: l'Hg 2.isomeeri)
Saadaan (2-dietyyliamino-etyyli)-5£-tiometyyli- pristinamysiinin IA (tuote AF^) 5 % vesiliuos hydroklori- din muodossa, joka sisältää:
Tuotetta AF, 30 mg -L 2 15 0,1 N hydrokloorihappoa 0,29 cm tislattua vettä 0,6 cm^ (lopputila- vuus)
Esimerkki 8
Toimitaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä 20 tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 4,39 g 5i-metylee- nipristinamysiiniä 1^ ja 2,2 g l-dietyyliamino-2-propaani-tiolia, sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash"-kro-matografisesti (eluentti: kloroformimetanoli, tilavuus-suhteessa 96:4) ja kun fraktiot 10-25 on haihdutettu 25 kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilas sa, saadaan 1 g (l-dietyyliamino-2-propyyli)-58-tiometyy-lipristinamysiiniä IA vaaleanruskean jauheen muodossa, jonka sulamispiste on noin 190°C-NMR-spektri: 30 0,64 (dd, 1H: 5^2) 1 ä 1,2 (m, CH3-CH< --CH2-CH3) 2,37 (d, 1H: 5^χ) CH2« 2.3 ä 2,7 (m, 6H: -CH--N ) 1 N* CH2~ 35 3,15 (dd, 1H: -CH2~S) 3.35 (dd, 1H: -CH2-S) 5.02 (dd, 1H: 5ζχ) 21 78105 7,85 (m, 1H x 0,9: 11Hg 1.isomeeri) 7,95 (m, 1H x 0,1: l'Hg 2.isomeeri)
Saadaan (l-dietyyliamino-2propyyli)-58-tiometyyli-pristinamysiinin IA (tuote AF2) 4 % vesiliuos hydroklo-5 ridin muodossa, joka sisältää: tuotetta AF„ 30 mg Δ 3 0,1 N hydrokloorihappoa 0,29 cm tislattua vettä 0,75 cm3 (lopputila- 10 vuus) l-dietyyliamino-2-etaanitiolia voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa: R.I. WRAGG, J. Chem. Soc (C), 2087 (1969).
Esimerkki 9 15 Toimitaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 3,2 g 5£-metyleeni-pristinamysiiniä ja 2,8 g Ν,Ν-bis(2-merkapto-etyyli)-N-metyyliamiinia, ja sen jälkeen kun tuote on puhdistettu "flash"-kromatografisesti (eluentti: metyleenikloridi-20 metanoli, tilavuussuhteessa 98:2) ja kun fraktiot 7-20 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa saadaan 1 g^2-^K-(2-merkaptoetyyli)-N-metyyliaminq7-etyyli) -55-tiometyyli-pristinamysiiniä IA valkean jauheen muodossa, jonka sulamispiste on 25 noin 100°C.
NMR-spektri: 0,61 (dd, 1H: δΛ2) 2,29 (s, 3H: >N-CH3) 2,38 (d, 1H: 5β>±) 30 2,3 ä 2,7 (m, 8H; -S CH2CH2 N-CH2CH2 SH) 3,15 (dd, 1H: -CH2S-) 3,35 (dd, 1H: -CH2S-) 5,03 (dd, 1H: 5^) 7,83 (dd, 1H x 0,9: l'Hg 1.isomeeri) 35 7,93 (dd, 1H x 0,1: 1'Hg 2.isomeeri)
Saadaan ^2-^N-(2-merkapto-etyyli)-N-metyvliaminq7-etyyli}-5 $-tiometvyli-pristinamysiinin IA (tuote AF^) 1 % 22 781 05 vesiliuos hydrokloridina, joka sisältää: tuotetta AF., 20 mg J 3 0,1 N hydrokloorihappo 0,38 cm 3 tislattua vettä 2 cm 5 (lopputilavuus)
Esimerkki 10
Toimitaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyllä tavalla, mutta lähtöaineina käytetään 7,7 g 5$-metyleeni-pristinamysiiniä 1^ ja 9 g bis-1,4-(2-merkapto-etyyli)-10 piperatsiiniä, jolloin sen jälkeen kun tuote on puhdis tettu "flash"-kromatografisesti (eluentti: metyleeniklo-ridi-metanoli, tilavuussuhteessa 95:5) ja kun fraktiot 12-40 on haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C lämpötilassa, saadaan 4,2 g {^2-^4-(2-merkapto-15 etyyli)-piperatsinyyli7-etyyli}-5£-tiometyyli-pristina- mysiiniä IA keltaisen jauheen muodossa, jonka sulamispiste on noin 165°C.
NMR-spektri: 0,61 (dd, 1H: 52) 20 2,37 (dd, 1H: 5ftλ) SCH2CH2 2,30 ä 2,80 (m, 18H: -S-O^O^-KT \-CH2CH2 SH) ^ ch2ch^ 3,17 (dd, 1H: -CH2-S-) 3,35 (dd, 1H: -CH2"S-) 25 5,03 (dd, 1H: 5^) 7,85 (m, 1H x 0,85: l'Hg 1.isomeeri) 7,95 (m, 1H x 0,15: 1'Hg 2.isomeeri)
Saadaan f2-/4-(2-merkapto-etyyli)-piperatsinyyli,/- etyyli^-55-tiometyyli-pristinamvsiinin IA (tuote AF^) 30 2 % vesiliuos hydrokloridina, joka sisältää: tuotetta AF4 20 mg 0,1 N hydrokloorihappoa 0,36 cm^ tislattua vettä 1 en» (lopputilavuus) 35 Bis-1,4-(2-merkapto-etyyli)-piperatsiiniä voidaan valmistaa menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa 23 781 0 5 D.D. REYNOLDS, M.K. MASSAD, D.L. FIELDS ja D.L. JOHNSON; J. Org. Chem. 26, 5111 (1961).
Esimerkki 11
Toimitaan analogisesti esimerkissä 2 esitetyllä ta-5 valla, mutta lähtöaineena käytetään 22 g 5£-metyleenivirgi-niamysiiniä S ja 10,9 g 2-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-etaanitiolia ja "flash"-kromatografisesti (eluointiaine: metyleenikloridi-metanoli 95/5 til.) suoritetun puhdistuksen jälkeen ja kun fraktiot 12-20 on haihdutettu kuiviin 10 alennetussa paineessa (2,7 kPa) 30°C:ssa saadaan 0,6 g
Cl-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)etyyli7-5i-tiometyylivirgi-niamysiiniä S vaaleankeltaisena jauheena, sp. noin 135°C RMN-spektri Spectre RMN: 15 0,37 (dd, 1H : 5/*2) 2.30 (s, 3H : >N-CHo) CH9CH~ 2.30 ä 2,70 (mt, 13H : CH2-CH2N^ N- + 5/^ ch2ch2^ 3,16 (dd, 2H : -CH2-S-) 20 5,03 (ddd, 1H : 5£ x) 5,37 (dd, 1H : 4d) 7,79 (mt, 1H : 1'Hg)
Saadaan (4-metyylipiperatsin-l-yyli)etyyl;jJ-5£-virgini-amysiinin S (yhdiste AAR) hydrokloridin 10-%:inen vesiliuos 25 käyttämällä: yhdistettä AAR 10 mg kloorivetyhappoa 0,1 ml (lopputilavuus)
Claims (4)
- 24 781 05 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten -metyylipristinamysiini- ja virginiamysiinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) 10 oXn^^^"h2-s-ro (i) o o , (S-8 ^ jossa Y tarkoittaa vetyatomia tai dimetyyliaminoradikaalia ja Ro tarkoittaa l-metyyli-4-piperidyyliradikaalia, dialkyyli-20 aminoradikaalia (joka dialkyyliamino-osassa mahdollisesti on substituoitu merkaptoradikaalilla), bis(dialkyyliamino)-alkyyliradikaalia tai alkyylipiperatsinyylialkyyliradikaa-lia (jonka alkyylipääteryhmä mahdollisesti on substituoitu merkaptoradikaalilla), jolloin alkyyliradikaalit ja alkyyli-25 osat voivat olla suoraketjuisia tai haarautuneita ja sisältävät 1-4 hiiliatomia, olemassa olevien isomeeriensä muodossa tai isomeeriensä seoksen muodossa, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka yleinen kaava 30 on H-S-R o jossa Rq tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on 35 25 781 05 5 °'^^N— nr" H| CH23CH30 y o' jossa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, minkä jälkeen saadun 15 tuotteen isomeerit mahdollisesti erotetaan toisistaan, mikäli isomeerit ovat olemassa, ja että saatu tuote haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 26 781 05 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara derivat av 5£-metylpristinamyciner och virgini-5 amyciner med den allmänna formeIn (I) ch3 _ —("Ay
- 10 H? 0 h°^N^V/CH2-S-Ro /“L ° (I) H i o I N^i— U
- 15 Kj väri Y betecknar en väteatom eller en dimetylaminoradikal och Rq betecknar en l-metyl-4-piperidylradikal, dialkylami- 20 noalkylradikal (som i dialkylaminodelen eventuellt är substi-tuerad med en merkaptoradikal), en bis(dialkylamino)alkyl-radikal eller en alkylpiperazinylalkylradikal (som eventuellt är substituerad med en merkaptoradikal), varvid al-kylradikalerna och alkyldelarna kan ha en rak eller förgre- 25 nad kedja och innehäller 1-4 kolatomer, i form av sinä eventuellt existerande isomerer eller blandningar av sinä isomerer, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att en förening med den allmänna formeIn
- 30 H-S-R o väri Rq har ovan angivna betydelse, omsätts med en förening med den allmänna formeln 35 II
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI874654A FI80456C (fi) | 1983-07-13 | 1987-10-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva, nya 5- -metylenpristinamyusiner och virginamysiner. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8311705A FR2549063B1 (fr) | 1983-07-13 | 1983-07-13 | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR8311705 | 1983-07-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842812A0 FI842812A0 (fi) | 1984-07-12 |
| FI842812A FI842812A (fi) | 1985-01-14 |
| FI78105B true FI78105B (fi) | 1989-02-28 |
| FI78105C FI78105C (fi) | 1989-06-12 |
Family
ID=9290812
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842812A FI78105C (fi) | 1983-07-13 | 1984-07-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 5 -metylpristinamyciner och virginiamyciner. |
| FI874654A FI80456C (fi) | 1983-07-13 | 1987-10-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva, nya 5- -metylenpristinamyusiner och virginamysiner. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI874654A FI80456C (fi) | 1983-07-13 | 1987-10-22 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva, nya 5- -metylenpristinamyusiner och virginamysiner. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618599A (fi) |
| EP (1) | EP0133097B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6038386A (fi) |
| KR (1) | KR910005848B1 (fi) |
| AT (1) | ATE25691T1 (fi) |
| AU (1) | AU567570B2 (fi) |
| CA (1) | CA1213583A (fi) |
| DE (1) | DE3462507D1 (fi) |
| DK (1) | DK169258B1 (fi) |
| ES (3) | ES534313A0 (fi) |
| FI (2) | FI78105C (fi) |
| FR (1) | FR2549063B1 (fi) |
| GR (1) | GR81555B (fi) |
| IL (1) | IL72397A (fi) |
| PT (1) | PT78894B (fi) |
| SU (3) | SU1421260A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA845316B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549065B1 (fr) * | 1983-07-13 | 1985-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2599036B1 (fr) * | 1986-05-22 | 1988-09-09 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de synergistines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2655343B1 (fr) * | 1989-12-05 | 1992-05-07 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de synergistine. |
| FR2664894A1 (fr) * | 1990-07-19 | 1992-01-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de streptogramines et leur preparation. |
| IL121821A (en) * | 1993-02-17 | 2000-02-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Process for purifying a group A minority component of streptogramin some such purified components and their uses |
| FR2723373B1 (fr) | 1994-08-02 | 1996-09-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Forme purifiee de streptogramines, sa preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2796949B1 (fr) * | 1999-07-27 | 2001-09-21 | Aventis Pharma Sa | Derives de streptogramines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| JP2008057849A (ja) * | 2006-08-31 | 2008-03-13 | Denso Corp | 熱交換器の製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355112A (en) * | 1977-06-06 | 1982-10-19 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Streptomyces culture |
-
1983
- 1983-07-13 FR FR8311705A patent/FR2549063B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-07-10 AU AU30472/84A patent/AU567570B2/en not_active Ceased
- 1984-07-10 ZA ZA845316A patent/ZA845316B/xx unknown
- 1984-07-11 KR KR1019840004023A patent/KR910005848B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-07-11 GR GR75264A patent/GR81555B/el unknown
- 1984-07-12 EP EP84401478A patent/EP0133097B1/fr not_active Expired
- 1984-07-12 US US06/630,288 patent/US4618599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-12 SU SU843760756A patent/SU1421260A3/ru active
- 1984-07-12 DK DK342584A patent/DK169258B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-12 DE DE8484401478T patent/DE3462507D1/de not_active Expired
- 1984-07-12 PT PT78894A patent/PT78894B/pt unknown
- 1984-07-12 JP JP59143403A patent/JPS6038386A/ja active Granted
- 1984-07-12 FI FI842812A patent/FI78105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-12 IL IL8472397A patent/IL72397A/xx unknown
- 1984-07-12 CA CA000458721A patent/CA1213583A/fr not_active Expired
- 1984-07-12 AT AT84401478T patent/ATE25691T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-13 ES ES534313A patent/ES534313A0/es active Granted
- 1984-10-29 ES ES537180A patent/ES537180A0/es active Granted
- 1984-10-29 ES ES537179A patent/ES8601210A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-12-06 SU SU853984703A patent/SU1456019A3/ru active
- 1985-12-06 SU SU853984289A patent/SU1445560A3/ru active
-
1987
- 1987-10-22 FI FI874654A patent/FI80456C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4658058A (en) | 11-O-methylspergualin | |
| US5103018A (en) | Mitomycin derivatives | |
| AU2022256175B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
| PT644199E (pt) | Peptidos ciclicos antimicrobianos e sua preparacao | |
| FI78105B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara derivat av 5 -metylpristinamyciner och virginiamyciner. | |
| FI78106C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antimikrobiella pristinamycin iib-derivat. | |
| KR930003494B1 (ko) | 프리스티나마이신iib유도체의제법 | |
| Regueiro-Ren et al. | Novel semi-synthetic nocathiacin antibiotics: synthesis and antibacterial activity of bis-and mono-O-alkylated derivatives | |
| RU2680138C2 (ru) | Трициклические ингибиторы гиразы | |
| FI84355C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 -(3-eller 4-kinuklidinyl) tiometylsubstituerade pristinomycin ia eller virginamysin s-derivat. | |
| GB2206879A (en) | Novel pristinamycin IIB derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5824674A (en) | Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer | |
| DE60002891T2 (de) | Streptograminderivate, ihre herstellung und sie enthaltende zubereitungen | |
| US7166572B1 (en) | Cyclohexapeptide compounds, processes for their production and their use as a pharmaceutical | |
| US4897398A (en) | Hydrochlorides of chlorides of 2-aminoalkyl-9-hydroxy-ellipticinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP7469567B2 (ja) | バクチオ－ル誘導体、その薬学的に許容される塩及びその調製方法並びに用途 | |
| MXPA02005791A (es) | Profarmacos de fosfato de pseudomicina. | |
| EP0050856B1 (en) | New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| EP0057412B1 (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
| JPS59205382A (ja) | アミノ２硫化物 | |
| CN115710304A (zh) | 一类达托霉素衍生物以及其制备方法和药物用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |