PL127344B1 - Method of obtaining concentrated pyrimidine compounds with nitrogen bridge - Google Patents
Method of obtaining concentrated pyrimidine compounds with nitrogen bridge Download PDFInfo
- Publication number
- PL127344B1 PL127344B1 PL1980224164A PL22416480A PL127344B1 PL 127344 B1 PL127344 B1 PL 127344B1 PL 1980224164 A PL1980224164 A PL 1980224164A PL 22416480 A PL22416480 A PL 22416480A PL 127344 B1 PL127344 B1 PL 127344B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- radical
- group
- optionally substituted
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 16
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VIOVMWVYXIAWCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile ethanol Chemical compound C(C)O.C(C)#N.C(C)O VIOVMWVYXIAWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SQISUZWPWJHTEP-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1.NC1=CC=CC=C1 SQISUZWPWJHTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005204 heteroarylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia skondensowanych zwiazków pirymidynowych z mostkiem azotowym, o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lufo nizszy rodnik alkilowy; R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik styrylowy. grupe karboksylowa lu(b pochod¬ na tej grupy; R2 oznacza atom wodoru lufo rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony; R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony, arylowy lub aralkilowy, atom chlorowca, grupe karboksylowa lub pochodna tej grupy lub grupe —(CHzJmOaaH, gdzie m oznacza liczbe cal¬ kowita 1, 2 lufo 3 lulb pochodna tej grupy ze zmo¬ dyfikowana funkcja karboksylowa, grupe formy- lowa, nizsza alkanokarbonyIowa lub jej skonden¬ sowana pochodna; R4 oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, ewentualnie -podstawiony, rodnik a- rylowy, ewentualnie podstawiony jednym lufo wiek¬ sza liczba podstawników, rodnik aralkiilowy, ewen¬ tualnie podstawiony, rodnik heterocykliczny, ewen¬ tualnie podstawiony jednym lufo wieksza liczfoa podstawników lufo grupe ^CCH2WHet, gdzie m oznacza liczbe calkowita 1, 2 lufo 3, a Het oznacza rodnik heterocykliczny, ewentualnie podstawiony; R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy, ewentualnie podstawiony jednym lufo wieksza liczba podstawników, formylowy, niz¬ sza grupe alkanokarbonylowa, rodnik arylokarbo- nylowy, ewentualnie podstawiony lufo rodnik he- teroarylokarfoonylowy; lufo R4 i R5 lacznie z ato- 2 mem azotu, do którego sa przylaczone, stanowia jedno- lufo dwupierscieniowy rodnik heterocyklicz¬ ny, ewentualnie podstawiony i ewentualnie zawie- _ rajacy dalszy heteroatom oraz soli i wodzianów tyoh zwiazków. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja in¬ teresujace wlasciwosci fizjologiczne, zwlaszcza* pirze- ciwalergiczne i/lufo przeciwasitmatyczne. Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci róznych site- reoizoimerów, izomerów optycznie czynnych, izo- 10 merów geometrycznych, tautomerów i mieszanin racemicznych. W zakres wynalazku wchodzi wy¬ twarzanie wszystkich takich postaci zwiazków o wzorze 1, jak równiez ich soli i wodzianów.Wedlug wynalazkuy zwiazki o wzorze 1, ich op- 15 tycznie czynne izomery, izomery geometryczne, ste- reoizomeiry i tautomery oraz sole i wodzianjr wszy¬ stkich tych postaci wytwarza sie dziafejac na ra- cemiczny lufo optycznie czynny zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R8 maja wyzej podane 20 znaczenia, a X Oznacza atom chlorowca zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia lufo addycyjna sola tego zwiazku z kwa¬ sem i, jezeli to jest pozadane, przeprowadzajac zwiazek o wzorze 1 w dopuszczalna w farmacji 25 sól i/lufo rozdzielajac racemat o wzorze 1 na opty¬ cznie czynne antypody.Termin „nizszy rodnik alkilowy" oznacza w ni¬ niejszym opisie nasycony alifatyczny rodnik weglo¬ wodorowy o lancuchu prostym lufo rozgalezionym, 30 majacy 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, rów- 127 344127 344 niez fragment alkilowy innych ugrupowan, jak np. rodnik metylowy, etylowy, nnpropylowy, izopropy¬ lowy, n^butylowy, IIrz.fouitylowy, Illrz.butylowy, n- -pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy itp.Termin „pochodna grupy karboksylowej" ozna¬ cza konwencjonalne pochodne kwasu karfooksylo- wego, jak grupa alkoksykarbonylowa, np. nizsza alkoksykarbonylowa, aryloksykairfoonylowa, aralko- ksykarbonylowa lub inne grupy estrowe, grupa karfoamylowa, ewentualnie podstawiona jednymlub dwoma rodnikami alkilowymi, np. nizszymi rodni- kaimd alkilowymi, arylowymi luib aralkilowymi, gru¬ pa cyjanowa, hydrazynokarbonylowa lub hydroksy- loaminokarbonylowa.Termin „rodnik aTylowy" oznacza np. rodnik aromatyczny Cs-io, ewentualnie podstawiony, jak fenylowy lub naftylowy lub ich podstawione po¬ chodne, ewentualnie stanowiacy fragment innych ugrupowan.Termin „rodnik aralkilowy" oznacza np. rodnik Ci_3 alkilowy podstawiony rodnikiem fenylowym lub naftylowym, jak benzylowy, ^fenyloetylowy, a^dwufenyloetylowy, |3,p-dwufenyloetylowy itp., ewentualnie stanowiacy fragment innych ugrupo¬ wan.Termin ,,nizsza alkanokarbonylowa pochodna kondensacyjna" oznacza nizsza grupe alkanokair- bonyilowa skondensowana z pierwszo-lufo drugorze- dowa amina, jak dwumetyloamina lub N-m-etylo- anilina.Termin „ewentualnie podstawiony rodnik alki¬ lowy" oznacza zwykle rodnik alkilowy ewentual¬ nie podstawiony grupa wodorotlenowa, atomem chlorowca, grupa karboksylowa lub jej pochodna, girupa aminowa, podstawiona aminowa, alkoksylo- wa lub alkanokarbonyloksylowa, jak rodnik trój- fluorometylowy, hydroksyetylówy, aminoetylowy, karboksymetylowy, 0-kariboksyetylowy itp.Termin „nizszy rodnik alkanokarbonylowy,, ozna¬ cza np. rodnik maja'cy w czesci alkilowej 1 do 4 atomów wegla, korzysitnie rodnik kwasu aikano- karboksylowegb, jak rodnik formylowy, acetylo- wy, propionylowy, butyrylowy itp.Termin ,^rodnik a^ylóka^bonylowy,, oznacza rod¬ nik aromatycznego kwasu karfooksylowego, jak benzylowy, ewentualnie podstawiony.Termin „rodnik heteroarylokarfoonylowy" ozna¬ cza nip. rodnik heterocyklicznego kwasu karboksy¬ iowego, jak kwas pirydynokairJboksylowy^2, -3 lub -4, kwas fuiranokanboksyilowy itp.Termin „rodnik heterocykliczny" oznacza jedno- lub dwucykliczny pierscien o .1 do 4 atomach azotu, tlenu i/lub siarki, ewentualnie podstawiony, aromatyczny lub czesciowo lub calkowicie nasy¬ cony, jak tienylowy, furylowy, pirolilowy, piry- dylowy, piryniidynylowy, pirazynylowy, chinolilo- wy, izochinolilowy, benzofuranylowy, benzotosazo- lilowy, oksazolilowy, oksadiazolilowy, imidazolilo- wy, benzimidazolilowy, indolilowy, benzotiazolilo- 10 15 pierscieniowy zawierajacy 1 do 4 atomów azotu, tlenu ii/lufo siarki, jak tienylowy, furyilowy, piroli- lowy, pirydylowy, pirymidynylowy, pirazynylowy, pirydazynylowy, ohinolilowy, izochinolilowy, benzo- fuiranylowy, benzoksazolilowy, oksazolilowy, oksa¬ diazolilowy, imidazolilowy, benzimidazolilowy, in¬ dolilowy, benzotriazolilowy, benzoizotiazolilowy, te- trazolilowy, tiadiazolilowy, triazolilowy itp.Grupa „—NtRW oznacza piecio- lub szescio- czlonowa gruipe, ewentualnie skondensowana i ewentualnie zawierajaca dalszy atom azotu, tlenu lub siarki, np. pirolilowa. pirolidynyilowa, piroli- nylowa, piperydynylowa, morfolinylowa, tiomorfo- linylowa, 1,2,3,4-czterowodorOchinolilowa, ly2,3,4- -czterowodoroizochinolilowa itp.Rodniki airylowe rodników aralkilowych i girupy heterocykliczne moga byc ewentualnie podstawio¬ ne jedna lub wieksza liczba odpowiednich gTup lub atomów, jak atom chlorowca, np. chloru, bro- 20 mu, jodu lub fluoru; nizszy rodnik alkilowy, np. metylowy, etylowy itp.; nizsza grupa alkoksyiowa, ¦rap. metoksylowa, etoksylowa itp.; nizsza grupa alikilenodioksy, np. metylenodioksy, etylenodioksy lub propylenodioksy; rodnik jedno-, dwu- lub trój- 25 chlorowcoalkiljówy, np. trójifluorometylowy; grupa aminowa, alkanokarbonyloaminowa, podstawiona aminowa, karboksylowa lub jej pochodna, grupa sulfonowa, ewentualnie w postaci soli lub estru, gruipa wodorotlenowa, alkanokarbonyloksylowa, 30 arylokarbonyloksylowa, heteroarylokarbonyloksylo- wa, nitrowa, merkapto, nizsza alkiiotio itp.Korzystnymi zwiazkami, jakie mozna wytwa¬ rzac sposobem wedlug wynalazku, z uwagi na ich korzystna czynnosc fizjologiczna, sa takie zwiazki 35 o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, korzystnie metylowy, rodnik styrylowy lufo nizsza gruipe alkotosykarfoonylowa, korzystnie metoksykar- bonylowa lufo etoksykarbonylowa, R2 oznacza atom 40 wodoru, nizszy rodnik alkilowy, korzystnie mety¬ lowy, R8 oznacza girupe karboksylowa, nizsza gru¬ pe alkoksykarbonylowa, korzysitnie metoksykarbo- nylowa lufo etoksykairfoonylowa, karbamylowa, cy¬ janowa, formylowa lub nizszy rodnik alkilowy, 45 korzystnie metylowy lub fenylowa, R4 oznacza atom wodoru, nizszy ^ rodnik alkilowy, korzystnie metylowy, rodnik hydroksyetylówy, karboksyalki- lowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub naftylowy, rodnik trójfluorometylowy, benzy- 50 Iowy, 2-, 3- lub 4npirydylowy, 2-benzotiazolilowy, metoksykarbonylowy lub etoksykarfoonylowy, R5 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkanokarbo- nylowy, korzystnie acetylowy, rodnik benzoilowy lub rodnik nikotynoilowy luib grupa ^NiR4^5 ozna- 55 cza rodnik piperydynylowy, piirolidynylowy lub morfolinylowy.Szczególnie korzystnym podstawnikiem R4 jest rodnik fenylowy, który moze byc podstawiony w polozeniu o-, m- lufo p-, jednym, dwoma lub trze- wy, benzoizotiazolilowy, tetrazolnlowy, tiadiazolilo- 60 n^ sposród nastepujacych podstawników: grupa wy, triazynylowy, piperydynylowy, morfolinylowy, pirolidynylowy, piperazynylowy, N-metylopiperazy- nylowy itp.Termin „rodnik heteroarylowy" oznacza jedno- lub dwucykliczny, ewentualnie podstawiony uklad wodorotlenowa, grupa karboksylowa lub jej po¬ chodna, grupa alkoksyiowa, alkilenodioksy, amino¬ wa, podstawiona aminowa, nitrowa, trójifluorome- tylowa, atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, 65 grupa kwasu .sulfonowego.127 344 5 6 W szczególnie korzystnej klasie zwiazków o wzo¬ rze 1 R oznacza atom wodoru, R1 oznacza rodnik 6-metylowy, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza grupe karboksylowa, R4 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony, R5 oznacza atom wo¬ doru. Korzystne sa równiez dopuszczalne w far¬ macji sole tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 majace grupe karboksylowa lub sulfonowa tworza sole z dopuszczalnymi w farmacji zasadami, jak sole metali alkalicznych, np. sodu lub potasu, sole metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu, sole amonowe i sole z organicznymi aminami, jak trójetyloamina. eta- noloamina itp.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wszelkich optycznych i geometrycznych izomerów i tautomerów zwiazków o wzorze 1. Strukture geometrycznych izomerów przedstawiaja wzory 1A i IB, (R5=atom wodoru), a strukture tautomerów przedstawiono na schemacie, gdzie R5=aitom wo¬ doru.W zwiazkach o wzorze 2, stosowanych jako ma¬ terial wyjsciowy do wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ~ 1, X korzystnie jesit atomem chloru, bromu lub jodu.Zwiazek o wzorze 3 korzystnie stosuje sie w ilosci 1 do 3 równowazników molowych. Reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 ko¬ rzystnie prowadzi sie w obecnosci czynnika wia¬ zacego kwas. Jako czynnik wiazacy kwas korzyst¬ nie stosuje sie weglany metali alkalicznych, jak weglan sodu lub potasu, wodoroweglany metali alkalicznych, jak wodoroweglan sodu lub potasu, sole metali alkalicznych slabych kwasów, jak octan sodu, organiczne zasady, jak N^metyloanillna, trój¬ etyloamina luib pirydyna. Jako czynnik wiazacy kwas mozna równiez stosowac nadmiar zwia'zku wyjsciowego o wzorze 3.Reakcje mozna ewentualnie prowadzic w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym. Jako srodo¬ wisko reakcji korzystnie stosuje sie aromatyczne weglowodory, jak benzen, toluen lub ksylen, estry, jak octan etylu, alkohole, jak metanol lub etanol, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek lub we¬ glowodory chlorowcowane, jak chloroform, dwu- chlorometan. dwuchloroetan lub chlorobenzen.Reakcje przeprowadza sie w 0-^200°C, korzyst¬ nie w temperaturze pokojowej luib w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebnic z mieszaniny re¬ akcyjnej ogólnie znanymi sposobami. W wielu przypadkach zwiazek o wzorze 1 wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli luib jej wo- dzianu i moze byc wydzielony przez odsaczenie lub odwirowanie. Jezeli produkt nie wytraca sie, to moze byc z mieszaniny reakcyjnej wytracony przez dodanie innego rozpuszczalnika, np. wody luib metanolu lufo oddzielane przez oddestylowanie organicznego rozpuszczalnika. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 moga byc oczyszczane, jezeli to jest pozadane, przez krystalizacje, chromatografie, wy¬ tracanie zwrotne lub gotowanie z odpowiednim rozpuszczalnikiem.Zwiazki o wzorze 1, w których R i/lub R1 jest rózne od atomu wodoru, maja centrum asymetrii i moga wystepowac w postaci optycznie czynnych antypodów lub racematów. Optycznie czynne an¬ typody zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac wychodzac z optycznie czynnych zwiazków o wzo¬ rze 2.Stosowane jako material wyjsciowy zwiazki o wzorze 2, w którym R, Ri, R*, R3 i X maja wyzej podane znaczenia, otrzymuje sie przez chlorowco¬ wanie zwiazków o wzorze 4, w którym R, R1, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenia (Arzneimittel- forschung 212, 8(1,5 (Ii9tf2)). Jako czynnik chlorowcu¬ jacy mozna stosowac chlorowiec pierwiastkowy, np. brom, halogenki kwasowe, np. chlorek sulfu- rylu, organiczne pochodne chlorowcowe, np. N- -bromoisukcynimid itp. Reakcje prowadzi sie w organicznym' rozpuszczalniku, jak kwas octowy, korzystnie w temperaturze pokojowej, ewentual¬ nie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, np. octanu sodu.Zwiazki o wzorze 1 sa znane w stanie techniki i opisane w belgijiskim opisie patentowym nr 8713141 (Chinom) analogu do polskiego opisu pa¬ tentowego nr lii9 5llf7 (pierwszenstwo 2t9.1l2.1iJ77).Sposób wedlug wynalazku jest nowym sposobem wytwarzania zwiazków znanych wedlug belgijskie¬ go opisu patentowego nr 873/141 1. Zwiazki o wzo¬ rze 1 wytwarza sie w reakcjach przebiegajacych wedlug schematu 1. ^-podstawione amino-4-keto- -6,7-dwuwodoropirydbi[il,2-a]pirymidyny utlenia sie tlenem powietrza. Pochodne 6,7,8,9-czterowodo.rowe sa zanieczyszczone odpowiednimi dwuwodorapo- chodnymi. Oddzielenie tych zwiazków jest bardzo trudne i uciazliwe. W duzej skali wydajnosc zmniejsza sie odpowiednio do obnizenia stosunku objetoisc/powierzchnia/srodek utleniajacy, powie¬ trze/. Natomiast sposób wedlug wynalazku obej¬ muje tylko prosta alkilacje przedstawiona na sche¬ macie 2. W tym przypadku nie powstaje produkt uboczny, w zwiazku z czym wydajnosc i czystosc produktu jest wyzsza.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja czynnosc regulo¬ wania funkcji serca i ukladu krazenia i dlatego moga byó interesujace w medycynie i weteryna¬ rii. Szczególnie interesujaca jest czynnosc anty¬ alergiczna i antyastmatyczna zwiazków o wzorze 1.Reakcje alergiczne wywolywane wspóloddzialy¬ waniem antygen^przeciwcialo moga zachodzic w róznych tkankach i moga im towarzyszyc rózne objawy. Najczestsza postacia alergii jest astma.Jako czynnik przeciwaistmatyczny stosowany jest ohromaglikan dwusodowy/1,3^bi:&42-karboksy-chro- nTon-^yloksyZ-B^hydrOksypropan, Intal*/. Czynnik ten nie dziala przy podawaniu doustnym i zada¬ ny efekt wywoluje tylko przy uzyciu inhalatora, co komplikuje jego stosowanie. Obecnie stwierdzo¬ no, ze zwiazki o wzorze 1 lecza objawy alergiczne przy podawaniu doustnym i dozylnym oraz przez inhalacje.Skutecznosc zwiazków o wzorze 1 sprawdzono standardowymi testami oznaczania czynnosci prze- ciwalergicznej. Próby prowadzi sie metoda PCA (Ovary: J. Immun 811, 3195, 19K58") i metoda Churcha (British J. Pharm. 46, 56-^66, 1(9712; Imimunology 29, 527—534, 197i5), a jako zwiazek porównawczy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60127 344 stosowano chromo-glitoan dwuisodowy. Wyniki uzy¬ skane w próbie PCA zestawiono w tablicy I.Tablica I Zwiazek 1 kwas g-fenyloaimino-fr- 1 -metylo-4i-keto^6,7- ^dwuwodoro-4)H-piry- doifljz-ajpirymidyno- karboksyiowy-3 kwas 6-metylo^9-iC2-nie- tylofenyloam'ino)-4- -keto-i6,7-dwuwodoro- -l4HHpirydopi,2-a]piry- mildynokarboksylowy-3 chrofffloglikan dwulso- | dowy Próba PCA ED50 LJumoMkg, dozylnie ii;3 15,4 1 11,0 1 Powyzsze wyniki wykazuja, ze reprezentatywne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja równiez czynnosc doustna, podczas gdy chromoglikan dwuisodowy dziala tylko przy poda¬ waniu dozylnym. Zwiazki o wzorze 1 sa aktyw¬ niejsze równiez przy podawaniu dozylnym.Toksycznosc zwiazków o wzorze 1 jesit niska, zwykle LD50 u szczura i myszy wynosi 500 mgykg, przy podawaniu doustnym.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w postaci farmaceutycznych kompozycji zawierajacych sklad^ nik czynny w mieszaninie ze stalym lufo cieklym, organicznym luib nieorganicznym nosnikiem. Kom¬ pozycje sporzadza sie ogólnie znanymi sposobami.Kompozycje mozna formulowac w postac odpo¬ wiednia do podawania doustnego luib do inha¬ lacji, jak tabletki, drazetki, kapsulki, mieszaniny proszków, aerozole, wodne zawiesiny luib roztwory, sroztwory infekcyjne lub sytopy. Komlpozycje moga zawierac odpowiednie stale rozcdenczalndiki lufo nos¬ niki, sterylizowane rozpuszczalniki wodne lufo nie¬ toksyczne rozpuszczalniki organiczne. Do komipo- zycji do podawania doustnego mozna dodawac konwencjonalnych czynników zapachowych lub slo¬ dzacych.Jako nosniki tabletek doustnych korzystnie sto¬ suje sie laktoze, cytrynian sodu, weglan wapnia i substancje dezintegrujace, jak skrobia, lauryio- siarczam sodu, stearynian magnezu. Nosnikiem kap¬ sulek korzystnie jest laktoza lub glikol polietyle¬ nowy. Wodne zawiesiny moga zawierac czynniki emulgujace lufo zawiesinotwórcze. Do rozciencza¬ nia zawiesin w organicznych rozpuszczalnikach mozna stosowac etanol, gliceryne, chloroform itp.Kompozycjami odpowiednimi do podawania po¬ zajelitowego i inhalacji sa roztwory lufo zawiesiny skladnika czynnego w odpowiednim srodowisku, np. w oleju arachidowym, glikolu propylenowym lufo wodzie. Kompozycje injekcyjne mozna poda¬ wac domiesniowo, dozylnie lufo podskórnie. Roz¬ twory injekcyjne korzystnie sporzadza sie w sro- 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 dowisku wodnym, a pH doprowadza sie do odpo¬ wiedniej wartosci. Jezeli to jest pozadane, roz¬ twory mozna sporzadzac w postaci fizjologicznej solanki lufo roztworu glukozy.Przy leczeniu astmy kompozycje mozna poda¬ wac równiez w drodze inhalacji, za pomoca kon¬ wencjonalnych urzadzen do inhalacji lufo rozpyla¬ nia.Zawartosc skladnika czynnego w farmaceutycz¬ nej kompozycji moze zmieniac sie w szerokim za¬ kresie, od 0,005 do 90P/o.Dzienna dawka efektywna zalezy od kondycji, wiieku i wagi pacjenta oraz typu preparatu i ak¬ tywnosci skladnika czynnego. Poziom doustnej dawki dziennej zwykle lezy w zakresie od 0,05 do H5 mgi/kg, zas ogólnie poziom dawki dziennej wynosi 0,001^5 mgi/kg, podawanej jednorazowo lufo w kilku porcjach, jezeli podaje sie ja dozylnie lufo przez inhalacje. Powyzsze dane sa jedynie orientacyjne. Dokladna dawka winna byc w kaz¬ dym przypadku przepisana przez lekarza. Dopusz¬ czalne sa zmiany w obu kierunkach.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. 1,89 g (0,0(05 moli) kwasu 9,9- -dWuforoimoHe-metyloJ4^eto-6,7,8,d-czterowodoro- -4HHpirydo[lj2-a]ipirymiidynokariboksylowego-3 roz¬ puszcza sie w 5 ml dwumetylosulfotlenku. Do roz¬ tworu dodaje sie 0,5 ml (0,O0|5i5 moli) aniliny i 1,3 ml (0,01 mola) N,NHdwumetyloaniliny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w spoczynku w ciagu 3 dni, ,po czym wylewa do 20 ml wody. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa mala iloscia wo¬ dy, suszy i przekrystaliZiOwuije z acetonitrylu, oitrzymujac 0,80 g fl95,'8tya) kwasu 9-anilino-6-mety- lo^^eto^J-dwuwodbro^HHpirydopl^-allpirymidy- nokarfooksylowego-/3 o temperaiturze topnienia 16-9 do H70°C. 1Analiza elementarna; wartosci obliiczone dla CinHi^N^03: C 64,64P/o, H i5,0flp/t, N \Hfl&h; wartosci znalezione: C 64,82%, H 5,08P/o, N 14,,14P/t.Przyklad II. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, lecz zamiast N,N-dWumetyioaniiiiny jako czynnik wiazacy kwas stosuje sie pirydyne. Z wy¬ dajnoscia 47,,l!% otrzymuje sie kwas 9-anilino-6- -metylo^^-keto^e^HdwuwodoriOH^H-pirydoIil,2ha]lpi- rymidynokarfooksylowyH3 o temperaturze topnienia 17il°C. Produkt zmieszany z produktem z przy¬ kladu I nie obniza jego temperatury topnienia.Przyklad HI. 1,88 g (0,005 mola) kwasu 9,9- -dwuibromo-e-metylo^-keto-ejjS^HCzterowodoro- -4'H^pirydopl,2-a]pirymidynokarboksylowego-Q roz¬ puszcza sie w 10 ml chloroformu. Do roztworu dodaje sie 1,6 ml (0,015 mola) n^butyloaminy. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w spoczynku w ciagu 3 dni, po czym dodaje 5 ml wody. Faze wodna doprowadza sie do pH 2, za pomoca 5p/o wodnego kwasu solnego, przy mieszaniu. Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuije dwie¬ ma 5 ml porcjami chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylo- wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystalizowu- je sie z metanolu.9 1?7 344 10 Otrzymuje sie 0.5 g (36,1% kwasu Mn-butylo- amin"o)-i6-m'etyilo-44ceto^6,7^dwuwodoro-4HHprryd'o- [l£-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 136 do 137^C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci4Hi9Na03: C 60,613%, H 6,<91%. N r5,l;5%; wartosci znalezione: C 60,9)2%, H 7,00%, N 11520%.Przyklad W. Do 15 ml etanolu dodaje sie 1,8«3 g (0,0015 mola) kwaisu 9,9^dWuibrorno-6- -4^keto-6,7,8,'9JczterowQdoro-4HHpirydo[ 1^2-a]ipirymi- dynokairbokisylowego-3 w 1,4 ml ("0,0(16 mola) ani¬ liny. Calosc ogrzewa sie, przy mieszaniu, az do otrzymania roztworu. Roztwór oziebia sie do tem¬ peratury pokojowej i miesza w ciagu 3 dni. Wy¬ tracone krysztaly odsacza sie i przemywa meta¬ nolem.Otrzymuje sie 0,8 g (|5i3,8%) kwasu 9-anilino-6- ^me(tylo-4Jkeito-i6,7-idwuwodoro-4H-(piryojo[l,2-a]pi- rymidynokartaoksylow ina 17S do 170PC. Produkt zmieszany z produktem z przyikladu I lub II nie obniza ich temperatury topnienia.Przyklad V. 3,9 g (0,011 mola) estru etylowe¬ go kwasu 9;9-idwuibromo-<6-meitylo-4-lketo-6,7,8,9- ^czterowodoro-4H-piirydo[il ,2-a]ipirymidynokarboksy- lowego-i3 rozpuszcza sie w 30 ml suchego etanolu.Do roztworu, dodaje sie 3,3 ml (0,03 mola) N-me- tyloaniliny, po czym w ciagu 8 godzin utrzymuje mieszanine reakcyjna we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Po zakonczeniu reakcji, pod zmniejszonym cis¬ nieniem oddestylowuije sie .rozpuszczalnik. Do po¬ zostalosci dodaje sie 40 ml 5% kwaisu solnego i ekstrahuje produkt dwiema 15 ml porcjami chlo¬ roformu. Polaczone fezy organiczne suszy sie nad bezwodnym wodorotlenkiem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc prze- krystalizowuje sie z metanolu.Otrzymuje sie 2,6 g (76,6%) estru etylowego kwa¬ su 6-metylo-9-i(NHm^tyloamino)-4-ketcH6,7^dwuwo- doro-4H-ipirydo[ 1, 2^a]ipirymMynokarboksyiowego-3 o temperaturze topnienia 141 do 14I20C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CigHaiNafOs: C 67,24%, H 6,23%, N 1S,38%; wartosci znalezione: C 67,30%, H 6,360/0, N lfi,41°/o. 10 15 20 25 30 35 45 Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie V, z tym, ze ester etylowy kwasu 9,i9Hdwubromo-6^ -metyilo^-keto-6,7,18J9n:zterowodoro-4H-ipirydo[ 1,£- -a]pirymidynokarboksylowego-3 zastepuje sie kwa¬ sem 9-®Hd!wuibromo-6Hme,tylo-4Hketo-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H^pirydo[l,2-a]^ijrymidynokarboksylowym- -3. otrzymuje sie kwas 6nmetylo-i9-{N-meityioanili- no)-44*eto-6,7^dwuwodoro-4H-pirydofi;2-a]ipirymi- dynokarboksylowy^3 o temperaturze topnienia 170 do 17ll°e. Wydajnosc: 70,*)%.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CitHitNsOs'.C 95;58%, H 5,50%, N 113,49%; wartosci znalezione: C 05,22%, H 5,Q2°/o; N 13,37%.Przyklad VII. 19,7 g estru etylowego kwasu 9,9-dwubromo^6-metylo-4-iketo^6,7,8,9-icz!te!rowodoro- -4H^pirydoi[il £-a]!pirymidynokarboksylowego (0,05 mola) rozpuszcza sie w 40 ml dWumetylosulfo- tlenku, po czym dodaje 13,7 ml (0,15 mola) anili¬ ny. Roztwór pozostawia sie w spoczynku w ciagu 3 dni.Z kolei roztwór rozciencza sie 100 ml wody i wstrzasa z trzema. 30 ml porcjami benzenu. Po¬ laczone fazy organiczne suszy, sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odipairowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Krystalizacja pozostalosci z etanolu daje 9,5 g (53,4%) estru etylowego kwasu 9-anili- no-i6^metylo-4-ketoj6,7-dWuwodóro-4H^p Lrydo[1,2- a]pirymidynoikarboksylowego-3 o temperaturzeJtop¬ nienia 1119 do 120^C Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18H19N3O3: C 6)6,45%, H 5,819%, N 1:2,91%; wartosci znalezione: C 66,28%, H 5,8)1%, N 12,82%. iPrzyklady VIII do XIX. 3,7 g (0,011 mola) kwasu 9,i9-dwuibromo^Jmetylo-4Hketl()-6,7,8;9K^tero- wodoro-4Hnpirydo[ 1^-a]pirymidynókarboksylowego- ^3 rozpuszcza sie w 5 Jml dwumetylosuilfotienku.Do roztworu dodaje sie 0,03 mola aromatycznej aminy (ipaitrz tablica III). Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w spoczynku w temperaturze po¬ kojowej, w ciagu 3 dni: Wytracone krysztaly od¬ sacza sie (jezeli nie obserwuje sie krystalizacji, to pirodukt wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej dodajac 20 ml wody lub 20 ml metanolu). Produkt; przekrystializowuje sie z rozpuszczalnika podanego w tablicy II.Tablica II (Przy¬ klad nr 1 VIII Wyj¬ sciowa anilina 2 anilina Produkt 3 kwas 9-aniiilino- ^S-metylo^^ke- to^6,7-idwuwodo- ro-4H^pirydo- P1^2-a]1jprymidy- nokarboksylo- wy-3 Wy- idaj- nosc P/o 4 610,0 Tempe¬ ratura topnie¬ nia, °C 5 1173—3 Roz- . poisz- 1 czalnik krysta¬ lizacji 6 aceto- niitryl 1 Wzór 7 ,| Ci^HisNaOa Analiza, % obliczono/znaleziono C 8 64,84 64/58 ; H 9 5,09 5,00 N 10 H,13, 14,01127 344 11 12 c.d. talblliiicy II 1 a IX X XI xn XIII XIV XJV XVI 1 2 o-rtxlui- dyna' p-tfene- lydyna p-Jbro- moani- lina m^chlo- roanili- na p-cMo- roanili- na m-jodo- anilina m-ni- troami- lina fp-nitro- anilina 13 j 4 kwas 6-1111^10- -9-l/i2^me'tyilofeT nyloamino/-4- 1 4teto-6,7id!wu- wodoro-4H-piry- dopdrymidyno- karbokisylowy-3 kwais '9^/4-eito-- ksyfenyloamino/- -6-metylo-4-ke- to-'6,7-dwuwodo- ro-4H^pii(rydo- iPl,2-a]ipirymidy- nakarbofasylo- wy-2 kwas 9-i/4^bro- niofenyloaimino/- -6-metylo-4-ike- ito-6,7-dwuwodo- rc-^H-pirydo¬ ili,S-a]lpirymidy- nokarbotosylo- kwas i9-i/3- rofenyloamino/- J6Hmeitylo-4-ke- itoJ6,7Hdfwuwodo- 5ro-4LH-piirymidy- nokarboksylo- wy-3 kwas S^Mnchlo- Tofenyloamino/- -G-inetjHkM-ke- to^6,7-tiwuwodo- iro-4'H-pi(rydo- i[l ,2-a]ipirymidy- nokarboiksyilo- wyn3 kwas f8H/3-jodo- fenyloamlno/-6- ^me,tylo-44c elto- -6,7-dwuwodoro- ^4iH-pirydo'01,2- -a]iparymildyno- karbofasylowy-3 kwas 6-metylo- -0-/13-nitrofenylo- aminoZ-^keto- -6,7^dwuwodoro- -4Hpirydo[l,2- -alpiirymiidyno- karboksylowy-3 kwas 6Hmetylo- -G-^-nitrofeny- loamino/-4Jke,to- -6,7-dtwuwodoro- -4Hipiirydia[l,2- -a]»piryniiidy)no- (kanboiksylowy-3 | 4)5,9 60 JO 68£ 35,7 6(2,15 24,0 •28,1 1215,9 15 1157—9 2H'0^1il 0012^204 <1|70M2 12012,—13 209M3O 204r^6 2l4l6i—7 (6 | 7 metanol a'ceto- nitryl metanol aceto- nitryl aceto- nitryl nitro- metan dwume- tylofor- marmid dwume- tylofor- mamiid Ci7Hi7N^03 CidHi^N304 CieHi^NjOaBr CieHi4'N3C^01 CieHi^OaCl Ci6Hi4/Nd03J CieHi40Sr4O5 CigHi^Og 18 | 9 (65,58 65,32 103,33 63,22 50,81 51 ,'04 67,92 57,7)6 157,1912 57,82 45,41 45,21 56,14 ,55$5 156,114 156,03 5j50 5,61 5,55 . 5,01 4,26 4,05 4,25 4,15 4,25 4,30 3,33 3,12 4,1|2 4J09 4,ia 4,111 illO 13,60 13,44 as,ai ,1(2,21 11,11 10,98 12,67 12,59 12,67 12,7© 9,93 1 9,81 16,36 1(6,30 16,3(6 1 16,3(2127 344 13 14 c.d. taiblicy II j 1 • '• f ,'2 .• | '3 ( 4 | 5 | <6 7 | 8 | XVII* XVIH** xix** anilina anilina prtro- moani- liina kwas /+/-9-ani- lino-6-metylo-4- ,4ceto-6,7-dwu- wodoro-4H-.piry- 1 do[!l^Ha]piryimi- l /dynokarboksylo- wy-3 (c=il, chloro¬ form) kwas /—/-9-ani- lino-6-metylo-4- -iketo-6,7-dwu- f wodoro-4Hnpiry- do[l^-a]pifrymi- dynokairbokisylo- wy-3 {ia]* = -90° (c=l, chloro¬ form) .kwas /—/-9-M- i -bromofenylo- aminoi/-6^metylo- -4Hketo-6,7-dwu- wodoro-4H-ipiry- do[il,2-a]ipirymi- dynokarboksylo- wy-3 '(c—1, chloro¬ form) 1 ! 58,2 5)9,5 62,2 1 16/3.—4 173—5 214^5 aceto- nitiryl aceto,- nitryl metanol CieHisiNsOs CieHi^N^Os CidNuNaOaBr <64,G4 ®4,41 64,64 64,7il 50,811 50,62 5,09 4,97 5,09 5,12 4,26 4,13 | 10 , 1413 13,99 .14,13 14,20 .11,1-1 11,09 * Jako material wyjsciowy w synteizie uzyto optycznie czynny kwas /+/ 9,9Hdwubromo^6-m^tylo-4-keto ¦j6,7,'8^Hcztea:owodoro-4H- * Jako material wyjsciowy w syntezie uzyto optycznie czynny kwas /—/ 9,9-dwuibromo-6^metyilo-4-(keito- 6,7,'8,9-cztel'owod dodaje Bie 10 ml aceitonitrylu i 1,4 ml (0,0115 mola) aniliny. Calosc utrzymuje sie we wrzeniu, przy mieszaniu, w czasie 4—5 godzin. Wytracone kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa je metanolem i w koncu krystalizuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 0*6 ,g, co stanowi 40,4P/o wydajnosci teoretycznej kwasu 9-i/lfienyloamino!/-6-metylo-4-ike1o-6,7Hdwu- wódoro-4H-tpirydo[l^Ha]ipirymidynoka!ribolksylowe- go^3, Piroidulkt nie daije obnizenia temperatury top¬ nienia w mieszaninie z produktem z przykladu I Temperatura topnienia 1712^-11740C.Przyklad XXXII. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XXXI, ale prowadzac reakcje w czasie 2—3 w temperaturze pokojowej, zamiast temperatury wrzenia acetonitrylu, otrzymuje sie kwas 9-i/ifenyloamino/-6-metylo-4^keto-6,7^dwuwo- doro-4H-pirydo[U ,2-a]!pirymidynokarboksylowy-3 z wydajnoscia 45P/o, o temperaturze topnienia 1731— 174°C. Produkt nie daje obnizenia temiperatury topnienia w mieszaninie z produktem z przykladu I.Przyklad XXXIII. 1,83. g (0,006 mola) fcwasu Przyklad XX. Sposobem opisanym w przy- 45 kladzie VIII, lecz zastepujac kwas 9,9-dwubromo- -6^metylo-4-ket)o-6,7,8,9-czterowodoro'-4H-pirydo- fl,2Ha]ipirymidynokiarlbojksylowy-3 kwasem 9,9-dwu- tD»romo.-4-iketo-6,7,8,^czterowodoro-4H-ipiirj*do[\l,2-]- pirymsdynoikarboksylowym otrzymuje sie kwas 9- 5° -(feh'yl6amino)J4-lketó^6,7.-idwuwodoro-41H-ipiryd.o- [l,2-a]pirymidynokarboksyIowy-3 o temperaturze topnienia '107 do 1'9'80C, po krystalizacji z acetoni¬ trylu. Wydajnosc: 60,9%.Analiza elementarna: 55 wartosci obliczone dla CisHiaNaOg: rc:$£&*/*, H ;4,6QP/o, N 14,83P/o; wartosci znalezione: \ C fe3,4EP/o,H 4,5j9)°/o.Przyklady XXI-hXXX. Postepuje sie jak w «° przykladach VIII db XIX. Wyniki zestawiono w tablicy III.I (Przyklad XXXI. Do 1,813 g (0,005 mola) kwa- au 9,9-dwuibromo-6-(metyilb-4-keto-6,7,8,9-icziterowo- dofro-4lH-pk-ydojl,2-a]ipirymidyncHkarboksylowego-3 65127 344 15 1« Tablica III Przyklad •nr 0.XXI XXII xxnn xxiv xxv XXfVI 1 xxvii Wyjscio¬ wa anilina % 2-ami- nofenol 4-any- rydyna kwas 4jami- mobein- zoeso- wy 4^bife- nylo- amniina 3,4- -dlwu- chloro- anilina E^tetra- zoiDo- amdna 3-amii- nopdry- dyna Produkt 13 kwas 9h/!2-4iy- droksytfenylo- amino/-6^meitylo- -4-ke)toJ6,7-dwu- wodoro-4H^piry- do[Jl,2-a]pirydy- nokarbokisylo- wy-3 kwas 6jmety -9V4-meltokisyfe- inyloainina/-4- -ketxH6,7^dwiu- wodoro-4)Hnpi- rydk[l,2^a]piTy- midynokarboksy- lowy-3 kwas 9H/4^kar- boksyfenyllo- aiminoi/^6-meftylo- -4-4ceto-6,7Jdwu- wodoro^4H-piry- doDlr2-a]pirymi- dynokarboksy- lowy-<3 kwas 8-/4-ibiie- nyloamino-6- -imetylo-4^ke'to- -6,7^dwuwodoro- 4Hnpirydo{ 1,2-a]- ipirymidynokar- boksylowy-3 kwas 9-/3,4-dwu- ¦chlorofenylo- aimiino/^metylo- ^4Hketo-6,7-dwu- wodoro-4IH- doiftl,2^a]!piryini- dynokarboksyHo- wy-3 'kwas 6-metylo- ^M/l^-tetra-zolilo- aminoiM-keto- -6,7-dwuwodoro- -4HHpiryido[l,2- -ajpdryniidyno- karboksylowy-3 kwas 6-mietylo- -Sn/ft-ipirydylo- aimino/-44reto- -6,7^dwuwodo- ro-4H-piirydo- [l,2-a]lpi!ryimidy- nokarboksyilo- wy-3 Wy- daj- nosc •/• •4 79,8 81,2 718,3 810,0 86,1 23,1 116,9 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 5 a0'8^-^0(9 19(5—196 2BK-£31 218^219 2118—2/119 215—217 P&0 Rozpu¬ szczalnik krysta¬ lizacji 6 etanol aceto- nitryl etanol* etanol* eianol* etanol etanol* Wzór 7 CieHisN^ Ci7Hi7Ni04 CnHisNaOs Cs^HiaN^ CnHi^O^Cl, CuHuNtOj Ci9Hi^N40a Analiza, •/• oblin czono/znaleziono C B 61,34 61,20 62,38 02,41 150,1810 39,19 7i0,76 7D,a2 52,48 S2,31 45,68 35,28 90,40 60,00 H ® 4,80 4,90 5J23 5,22 4,40 4,25 5,13 5,20 3,58 3,49 3,93 3,88 4,73 4,)59 N ao 13,41 13,39 12,84 12,90 12,31 12,12 11,25 11,212 ia,47 11,27 33,9*0 54,10 18,719 18,61127 344 17 18 cd. tablicy III 1 1 | 2 XXVIII XXIX xxx 3-bro- moani- lina 3-jodo- amilina 1-nafty- loamina a | 4 | 5 kwas 9-/3^bro- mofenyioam -^metylo^-fce- to-6,7Hdwuwodo- ro-<4lH-jpiry do¬ li,!2-a]lpirymi- dynokarboksylo- wy-3 kwas 9-/3-jodo- ifenyloaniiinoiMJ- ^metylo-4Hketo- -6,7-dwuwodoro- -4H-pdirydo[l,a- -a ]*pd!rymidyno- karboksylowy-3 kwas 6-imetylo-9- -/l-naifltyloami- no/-4-keto-6,7- - -piirydo[ll,2-a]|pi- irymiidynokaalbo- tesylowy-3 ©9,9 3|257 65,6 174^-175 2(29-^280 22,1—222 ;6 | 7 | 8 | 0 | ,10 aceto- nitryl nitro- metan etanol* CieHi^NsOjBr CigH^OjJ C20H17N3O3 5il,08 5.1,39 46,411 46,17 Q9,H5 39,29 3,75 3,715 3y38 3,2H 4,03 5,02 11A7 11,11 9,93 9#E 112,09 1 12,15 1 9,9Hdwuibromo-6Hmfetylo-44ce,tOH6,7,8,9Hczterowodo- ro-4H-piryido[il^-a]ipirymiidynokarboksyilowego-3 rozpuszcza sie w 5 md dwumetylosulfotlenku. Do roztworu dodaje sie 0,7 g (0,0056 mola) chlorowo¬ dorku aniliny i 1,9 mi (0,016 mola) N,N^dwumety- loaniiiny. Calosc pozostawia sie w temperaturze pokojowej na 3 dni, po czym wylewa sie do 20 m!l wody. Krysztaly odsacza sie, przemywa woda, suszy i rekrystalizuje sie z acetonitrylu. Otrzymu¬ je sie 0,8 g co stanowi 53,8% wydajnosci teorety¬ cznej kwasu 9-/ienyloaimiho/^6Hmetylo-4-keto-6,7- -jdwuwodoro-4»H-pirydo[ 1^2-aJtpirymiidynokarboksy- lowego-3, o temperaturze topnienia 1G9-^170°C.Produkt nie daje obnizenia temperatury topnienia w mieszaninie z produktem z przykladu I.Przyklaid XXXIV. 3y7 g fl0„0il mola) amidu kwasu 9,0-dwubromoH6Hmetyao-4r4ce,torJ6,7,8^czte- rowodoro-4iH^pirydo[l5,2-a]ipiirymidynokaribok1sylo- wego^3 rozipuiszcza sie w 5 ml dwumetylosudfotlen- ku i do tego roztworu dodaje sie 3,3 ml (0,03 mo¬ la) benzyloaminy. Oaiosc zostawia sie w tempera¬ turze pokojowej przez 3 dni. Produkt wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej 210 ml metanolu i rekrys¬ talizuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 1,4 g co stanowi 46yl% wydajnosci teoretycznej, amidu kwa¬ su 9-/lbenzyloaminoi/^6Hme^ydo-4-ketoH6,7^dwuwo- doro-4H-ptiirydo[l,2-a]tpirymidynoka.rboksylowego-3, o temperaturze topnienia lSWMlflGPC.Analiza dla ChHitN^; wyliczono: C 66,00%; H 5,54%; (N li8,ll%; znaleziono: C 05,915%; H 5£4%; N ili8„H0%.Przyklady XXXIV i XXXVI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie VIII z wyjaitkiem ze jako aromatyczne aminy stosuje sie aromatycz¬ ne amtimy wymienione w taiblicy III.Przyklad XXXfViII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie VIII, stosujac jako zwiazek 30 40 45 50 55 60 65 wyjsciowy kwas 9!9Mdwuibromo-8-*netylo-4-keto-6,7- 8,9-czterowodoro-4H-pirydo[1,2-a]piirymidynokar- boksylowy-3 zamiast kwasu 9,9-"dwaibromo-6^mety- lo-44ceto-6,7,8,9^czterowodoro-4HHpiryido[l,2-a]piry- midynokarboksylowego^3 i otrzymuje z wydajno¬ scia 31,5% kwas 9H/fenyloaniino/-©-metylo-4-kefto- -6,7-dWuwodoro^4)H^pi»rydo{\lJ2-a]ipitrym'idynokarbo- ksylowy-3, o temperaturze topnienia 23181—2H0°C.Analiza dla CisHigNijOa; wyliczono: C 64,64%; H5^/»; N 14,18%; znaleziono: (C 64,15.5%; H 4;97f%; N 14,05%.Przyklad XXXVIII. 1,5 g (0,005 mola) kwasu 9-/lfenyloamiino/^6-mietylo-4^keto-6,7Hdwuwodoro-4(H- ^pirydo[ly2-a]tpirymidynokafrboksylowiego-S rozpusz¬ cza sie w 30 ml acetonu, po czym wkrapla sie roztwór etanolanu sodu przygotowany z 0,1|2 g (0,005 mola) metalicznego1 sodu i 10 ml etanolu.Mieszanine reakcyjna zalteza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,5 g, co stanowi 94,0% wydajnosci teoretycznej i9-t/fenyloamino/-6- -metylo^^ke^to^J-idwuwodoro^H^pirydoIl^-alpi- rymido-S^karboksylanu sodu, o temiperaturze topnienia 1912—ll-94°C. lAnalizia .dla CieHi^NjOaNa; wyliczono: C 00,19%; H 4,412%; N13.16%; Na 7,2i0%; znaleziono: C 60,01%; H 4,39%; N 13,07%; Na 7,22%.Przyklad XXXIX. Postejpuje l&ie w sposób opisany w przykladzie VIII, stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy nitryl kwasu '9,9Hdwu!bromo-6-me- tylo-4Hketo-6,7,8,0-czterowodoro-4HHpirydo[l,2-a]pi- rymidynokarboksylowego-i3, zamiast kwasu 9,9- -dwuibromo-6^metylo-4-4ceto-6,7, 8,9-czterowodoro- ^H-piirydoCl^^allpdrymdldynokarboksylowego-S i 0- trzymuje sie z wydajnoscia 52,3*% nitryl kwa.su 9-/fenyloamino/^6-metylo-4-keto-6,7-dwuwodoro-4H- -pirydoll^-alpirymidynokarboksylowego-S, o tem¬ peraturze topnienia 160—462°.127 344 19 20 Analiza dla Ci6Hi40; wyliczono: . C 69,«Vo; B 5,07tyo; N 20,17)%; znaleziono: C 69,381%; H 5,,lWa; IN 120.00%.'Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania skondensowanych zwiaz¬ ków pirymidynowych z mostkiem azotowym, o wzorze (l, w którym R oznacza atom wodoru lub 10 nizszy rodnik alkilowy; Rl oznacza atom wodoiru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik styrylowy, grupe karboksylowa lub pochodna tej grupy; R2 oznacza atom- wodoru lub ( rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony; R8 oznacza atom wodoru, rodnik al- *5 kilowy, ewentualnie podstawiony, arylowy lub aralfcilowy, atom chlorowca, grupe karboksylowa lub pochodna tej grupy lub girupe ^(CH2)mCOOH, gdzie m oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub B lub pochodna tej grupy ze zmodyfikowana funkcja 20 ka^boiksylowa, grupe formylowa, nizsza g-rupe al- k kanokairboriylowa lub jej skondensowana pochod¬ na; R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony jednym luib wieksza licz¬ ba podstawników, rodnik aralkilowy, ewentualnie 25 podstawiony, rodnik heterocykliczny, ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba podstaw¬ ników lub grupe —i(CHs)mHet, gdzie m oznacza liczbe calkowita ii, 2 lub 3, a Het oznacza rodnik heterocykliczny, ewentualnie podstawiony; R5 ozna- 30 cza atoni wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—^ atomach wejgla, rodnik arylowy, ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub wieklsza liczba podstawni¬ ków, formylowy, nizsza grupe alkanokarbonylowa, rodnik airylokarbonylowy, ewentualnie podstawio- 35 ny lub rodnik heterokarbonylowy; lub R4 i R5 lacz¬ nie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, sta¬ nowia jedno- lub dwupieriscienlowy rodnik hete¬ rocykliczny, ewentualnie podstawiony i ewentual¬ nie zawiera.jacy dalszy heteroatom oraz dopusz¬ czalnych w farmacji soli i wodzianów tych zwiaz¬ ków, ich stereoizomerów,. izomerów optycznie czyn¬ nych i geometrycznych i tautomerów;, znamienny tym, ze na racemiczny lub optycznie czynny zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza atom chlo¬ rowca, dziala sie zwlaizkiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, luib addy¬ cyjna sola takiego zwiazku z. kwasem. (2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje • sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza. atom chloru lub bromu, a R, R1, R2 i R8 maja znaczenia podane w zaiste.1. 3. Sposób wedlug zastrz.'•!, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja zna¬ czenia podane w zalstrz. 1 lub addycyjna sól tego zwiazku stosuje sie w ilosci 1 do 3 równowazni¬ ków, w odniesieniu do zwiazku o wzorze 2;' w którym R, R1, R2, R8 i X maja znaczenia podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w alkanolu, chlorowco¬ wanym weglowodorze lub nitrylu organicznego kwasu. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje (przeprowadza sie w dwumietylosulfotlenku. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, 8. Sposób wedlug zastrz; 7, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy kwas Stosuje sie trzeciorze¬ dowa amine lub piirydyne.WZÓR .3 WZdR 1B127 344 I N *N R5-H SCHEMAT ' HLg N R R- 0 R1 R2 R? O WZÓR L R1 R1 HN V K N 1 N rv R O R1 R' N N R N^R O SCHEMAT * NH R' R' R1 R2 N R & N.-R* O SCHEMAT 2 PL PL PL
Claims (8)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania skondensowanych zwiaz¬ ków pirymidynowych z mostkiem azotowym, o wzorze (l, w którym R oznacza atom wodoru lub 10 nizszy rodnik alkilowy; Rl oznacza atom wodoiru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik styrylowy, grupe karboksylowa lub pochodna tej grupy; R2 oznacza atom- wodoru lub ( rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony; R8 oznacza atom wodoru, rodnik al- *5 kilowy, ewentualnie podstawiony, arylowy lub aralfcilowy, atom chlorowca, grupe karboksylowa lub pochodna tej grupy lub girupe ^(CH2)mCOOH, gdzie m oznacza liczbe calkowita 1, 2 lub B lub pochodna tej grupy ze zmodyfikowana funkcja 20 ka^boiksylowa, grupe formylowa, nizsza g-rupe al- k kanokairboriylowa lub jej skondensowana pochod¬ na; R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony jednym luib wieksza licz¬ ba podstawników, rodnik aralkilowy, ewentualnie 25 podstawiony, rodnik heterocykliczny, ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba podstaw¬ ników lub grupe —i(CHs)mHet, gdzie m oznacza liczbe calkowita ii, 2 lub 3, a Het oznacza rodnik heterocykliczny, ewentualnie podstawiony; R5 ozna- 30 cza atoni wodoru, nizszy rodnik alkilowy o 1—^ atomach wejgla, rodnik arylowy, ewentualnie pod¬ stawiony jednym lub wieklsza liczba podstawni¬ ków, formylowy, nizsza grupe alkanokarbonylowa, rodnik airylokarbonylowy, ewentualnie podstawio- 35 ny lub rodnik heterokarbonylowy; lub R4 i R5 lacz¬ nie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, sta¬ nowia jedno- lub dwupieriscienlowy rodnik hete¬ rocykliczny, ewentualnie podstawiony i ewentual¬ nie zawiera.jacy dalszy heteroatom oraz dopusz¬ czalnych w farmacji soli i wodzianów tych zwiaz¬ ków, ich stereoizomerów,. izomerów optycznie czyn¬ nych i geometrycznych i tautomerów;, znamienny tym, ze na racemiczny lub optycznie czynny zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza atom chlo¬ rowca, dziala sie zwlaizkiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, luib addy¬ cyjna sola takiego zwiazku z. kwasem. 2. (
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje • sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza. atom chloru lub bromu, a R, R1, R2 i R8 maja znaczenia podane w zaiste.1.
3. Sposób wedlug zastrz.'•!, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja zna¬ czenia podane w zalstrz. 1 lub addycyjna sól tego zwiazku stosuje sie w ilosci 1 do 3 równowazni¬ ków, w odniesieniu do zwiazku o wzorze 2;' w którym R, R1, R2, R8 i X maja znaczenia podane w zastrz. 1.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym.
5. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w alkanolu, chlorowco¬ wanym weglowodorze lub nitrylu organicznego kwasu.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje (przeprowadza sie w dwumietylosulfotlenku.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci czynnika wiazacego kwas,
8. Sposób wedlug zastrz; 7, znamienny tym, ze jako czynnik wiazacy kwas Stosuje sie trzeciorze¬ dowa amine lub piirydyne. WZÓR .3 WZdR 1B127 344 I N *N R5-H SCHEMAT ' HLg N R R- 0 R1 R2 R? O WZÓR L R1 R1 HN V K N 1 N rv R O R1 R' N N R N^R O SCHEMAT * NH R' R' R1 R2 N R & N. -R* O SCHEMAT 2 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1933A HU178452B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL224164A1 PL224164A1 (pl) | 1981-02-13 |
| PL127344B1 true PL127344B1 (en) | 1983-10-31 |
Family
ID=10994748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980224164A PL127344B1 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-10 | Method of obtaining concentrated pyrimidine compounds with nitrogen bridge |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4452982A (pl) |
| JP (1) | JPS5618981A (pl) |
| AT (1) | AT375938B (pl) |
| AU (1) | AU546194B2 (pl) |
| BE (1) | BE883218A (pl) |
| CA (1) | CA1140124A (pl) |
| CH (1) | CH653335A5 (pl) |
| CS (1) | CS236752B2 (pl) |
| DD (1) | DD150604A5 (pl) |
| DE (1) | DE3017560A1 (pl) |
| DK (1) | DK204980A (pl) |
| ES (1) | ES8105004A1 (pl) |
| FI (1) | FI67549C (pl) |
| FR (1) | FR2456100B1 (pl) |
| GB (1) | GB2051784B (pl) |
| HU (1) | HU178452B (pl) |
| IL (1) | IL59968A (pl) |
| IT (1) | IT8067718A0 (pl) |
| LU (1) | LU82434A1 (pl) |
| NL (1) | NL8002679A (pl) |
| PL (1) | PL127344B1 (pl) |
| PT (1) | PT71214A (pl) |
| SE (1) | SE441748B (pl) |
| SU (1) | SU1024007A3 (pl) |
| YU (1) | YU122180A (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| JP4747414B2 (ja) * | 1999-11-09 | 2011-08-17 | 株式会社セガ | キーボード取付構造を有するビデオゲーム機 |
| WO2004026248A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Merck & Co., Inc. | Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141043A (en) * | 1961-03-24 | 1964-07-14 | Purdue Research Foundation | Cyclopentadienylimines, process for their production and condensation products thereof |
| DE1670480C2 (de) * | 1966-11-02 | 1983-06-01 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára R.T., 1045 Budapest | Pyrido[1,2-a]pyrimidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| HU180439B (en) * | 1977-12-29 | 1983-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1933A patent/HU178452B/hu unknown
-
1980
- 1980-05-01 IL IL59968A patent/IL59968A/xx unknown
- 1980-05-08 DE DE19803017560 patent/DE3017560A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-08 SE SE8003480A patent/SE441748B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 SU SU802923101A patent/SU1024007A3/ru active
- 1980-05-08 CS CS803259A patent/CS236752B2/cs unknown
- 1980-05-08 YU YU01221/80A patent/YU122180A/xx unknown
- 1980-05-09 CA CA000351664A patent/CA1140124A/en not_active Expired
- 1980-05-09 AU AU58279/80A patent/AU546194B2/en not_active Ceased
- 1980-05-09 BE BE0/200551A patent/BE883218A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 DK DK204980A patent/DK204980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 IT IT8067718A patent/IT8067718A0/it unknown
- 1980-05-09 FI FI801511A patent/FI67549C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FR FR8010480A patent/FR2456100B1/fr not_active Expired
- 1980-05-09 DD DD80220984A patent/DD150604A5/de unknown
- 1980-05-09 US US06/148,238 patent/US4452982A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-09 PT PT71214A patent/PT71214A/pt unknown
- 1980-05-09 JP JP6161480A patent/JPS5618981A/ja active Pending
- 1980-05-09 LU LU82434A patent/LU82434A1/fr unknown
- 1980-05-09 GB GB8015470A patent/GB2051784B/en not_active Expired
- 1980-05-09 AT AT0247780A patent/AT375938B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CH CH3664/80A patent/CH653335A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NL NL8002679A patent/NL8002679A/nl unknown
- 1980-05-10 ES ES491770A patent/ES8105004A1/es not_active Expired
- 1980-05-10 PL PL1980224164A patent/PL127344B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU546194B2 (en) | 1985-08-22 |
| LU82434A1 (fr) | 1980-07-31 |
| DK204980A (da) | 1980-11-12 |
| GB2051784B (en) | 1983-03-02 |
| CH653335A5 (de) | 1985-12-31 |
| BE883218A (fr) | 1980-09-01 |
| SE441748B (sv) | 1985-11-04 |
| FR2456100B1 (fr) | 1985-08-09 |
| ES491770A0 (es) | 1981-06-01 |
| CA1140124A (en) | 1983-01-25 |
| FI801511A (fi) | 1980-11-12 |
| HU178452B (en) | 1982-05-28 |
| DE3017560A1 (de) | 1980-11-13 |
| PL224164A1 (pl) | 1981-02-13 |
| IT8067718A0 (it) | 1980-05-09 |
| ES8105004A1 (es) | 1981-06-01 |
| SU1024007A3 (ru) | 1983-06-15 |
| SE8003480L (sv) | 1980-11-12 |
| IL59968A0 (en) | 1980-07-31 |
| FR2456100A1 (fr) | 1980-12-05 |
| FI67549C (fi) | 1985-04-10 |
| DD150604A5 (de) | 1981-09-09 |
| JPS5618981A (en) | 1981-02-23 |
| YU122180A (en) | 1983-02-28 |
| FI67549B (fi) | 1984-12-31 |
| NL8002679A (nl) | 1980-11-13 |
| ATA247780A (de) | 1984-02-15 |
| AT375938B (de) | 1984-09-25 |
| CS236752B2 (en) | 1985-05-15 |
| IL59968A (en) | 1984-05-31 |
| AU5827980A (en) | 1980-11-13 |
| PT71214A (en) | 1980-06-01 |
| US4452982A (en) | 1984-06-05 |
| GB2051784A (en) | 1981-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1226223A (en) | Pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds | |
| PL92131B1 (pl) | ||
| CS198222B2 (en) | Method of producing derivatives of quinazolone | |
| JPS5953895B2 (ja) | 置換アニリノ−アセトアミドオキシム誘導体 | |
| IE58005B1 (en) | New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| GB1588242A (en) | N-(tetrazol-5-yl)-salicylamide derivatives | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| JPH0245629B2 (pl) | ||
| CA1244431A (en) | Phenylpiperazine derivatives and process for producing the same | |
| CZ20014575A3 (cs) | Nové deriváty piperazinylalkylthiopyrimidinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné látky | |
| PL108413B1 (en) | Method of producing new thiazolo/3,4-b/isoquinoline derivatives | |
| CA1082714A (en) | Indazole derivatives | |
| PL127344B1 (en) | Method of obtaining concentrated pyrimidine compounds with nitrogen bridge | |
| JPS6350353B2 (pl) | ||
| JPS63192778A (ja) | β−アドレナリン受容体遮断薬としてのピペラジニルピリミジン類 | |
| IE55377B1 (en) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
| CZ288824B6 (cs) | Deriváty hydroximové kyseliny, farmaceutické prostředky, které je obsahují, způsob jejich přípravy a meziprodukty v tomto způsobu | |
| PL128998B1 (en) | Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives | |
| GB2055808A (en) | Oxime ethers | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| PL139815B1 (en) | Method of obtaining novel 2-amino-3-/halogenobenzoilo/-methylphenylacetic acids in the form of salts | |
| US4607040A (en) | Quinoline derivatives which are 5-hydroxytryptamine antagonists | |
| DE3335472A1 (de) | 5h-(1)benzopyrano-(2,3,-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der bekaempfung von gastralen und duodenalen schleimhautlaesionen | |
| US4220776A (en) | N-(Pyridothienopyrazol)amides |