DK167806B1

DK167806B1 - Oxadiazolylalkylpurinderivater og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse

Info

Publication number: DK167806B1
Application number: DK527087A
Authority: DK
Inventors: Dezsoe Korbonits; Emil Minker; Zoltan Vargai; Gergely Heja; Gabor Kovacs; Agnes Gottsegen; Sandor Antus; Sandor Virag; Andrea Bolehovszky; Jenoe Marton; Katalin Marmarosi; Lorand Debreczeni; Laszlo Tardos; Peter Koermoeczy; Vera Gergely; Gabor Horvath
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1993-12-20
Also published as: HU197574B; PL268147A1; DD262658A5; ES2061465T3; CS732787A3; LV10868B; CY1843A; JPS63107980A; NO166323B; GEP19960657B; AU7946287A; UA5572A1; BG60403B2; EP0264081B1; FI874456A0; FI874456A; JPH0546348B2; GEP19970842B; SU1635901A3; US4840949A

Description

o i DK 167806 Bl

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte oxadiazolyl-alkyl-purinderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse.

5 De her omhandlede hidtil ukendte forbindelser er især værdifulde antitussive midler ved behandling af sygdomme i åndedrætsorganerne.

Ifølge et aspekt ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte oxadiazolyl-alkyl-deri-10 vater med den almene formel I

' . 0 * .

15 , _ ^ _____ “'I ( ) ' oh3 hvori A betyder alkylen med 1-4 carbonatomer, og R^ be-25 tyder alky]^ hydroxyalkyl, halogenalkyl, carboxyalkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 5-6 carbonatomer eller 2 3 aminoalkyl med den almene formel -(CH-) -NR R , hvori 2 3 1 n n er et helt tal 1-3, R og R hver især betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer eller de danner sammen med 30 det tilstødende nitrogenatom, hvortil de er knyttet, en 5- eller 6-leddet nitrogenholdig hete-rocyclisk ring, som eventuelt kan indeholde et yderligere nitrogenatom eller et oxygenatom som heteroatom, eller R1 betyder phenyl, hydroxyphenyl, carboxyphenyl, benzyl 35 eller dimethoxybenzyl, samt farmaceutisk acceptable salte deraf.

UK lt>/QUO B I

2 0

Udtrykket "alkyl" omfatter både ligekædede og forgrenede grupper. Benzylgruppen kan fortrinsvis være 3,4--dimethoxybenzy1.

Saltene af forbindelserne med den almene formel I kan 5 være salte dannet med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre) eller organiske syrer, f.eks. carboxyl- eller sulfonsyrer (f.eks. eddikesyre, vinsyre, maleinsyre, mælkesyre, citronsyre, ascorbinsyre, benzoesyre, hydroxybenzoylbenzoesyre, nicotinsyre, methansul-10 fonsyre eller toluensulfonsyre osv.). Disse salte er syreadditionssalte. Forbindelserne med den almene formel I danner salte med baser (f.eks. alkali- og jordalkalime-talbaser, såsom natrium, kalium, calcium, magnesium).

Saltene kan også være komplekssalte (f.eks. salte dannet 15 med ethylendiamin).

Organiske substanser, der optræder i naturen, og derivater deraf har længe været anvendt som antitussive midler i behandlingen af sygdomme i åndedrætsorganerne.

Til dette formål anvender man især forbindelser af mor-20 phintypen, idet den mest velkendte antitussive repræsentant derfor er codein. Disse forbindelser virker på centralnervesystemet på en ikke-specifik måde og har flere uønskede bivirkninger. En særlig farlig bivirkning af codein er den åndedrætsblokerende virkning. I de sidste 25 årtier har der været forsøg på at fremstille antitussive midler, som i terapeutiske doser enten overhovedet ikke eller i meget lille udstrækning udøver disse bivirkninger.

Som antitussive midler af ovennævnte hidtil ukendte type kan nævnes organiske forbindelser omfattende en 30 1,2,4-oxadiazolring (f.eks. OXOLAMIN og PRENOXDIAZIN) .

For nylig er gruppen af antitussive midler indeholdende en 1,2,4-oxadiazolring blevet beriget med en hidtil ukendt gruppe forbindelser, hvori 1,2,4-oxadia-zolringen er knyttet til nitrogenatomet i 7-stilling

Oc af det purinstrukturerede theophyllin via en alkyl-kæde. Foruden den antitussive virkning udviser disse forbindelser signifikant åndedrætsforbedrende og bronko- 0 DK 167806 B1 3 lytisk virkning og har en gunstig toksicitet (HU-PS nr. 186.607) .

Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe hidtil ukendte purinderivater substitueret 5 med en 1,2,4-oxadiazolylring, som er i besiddelse af stærkere, terapeutisk værdifulde egenskaber end de hidtil kendte forbindelser.

Ovennævnte formål opnås ved at tilvejebringe hidtil ukendte 1,2,4-oxadiazolderivater med den almene for-10 mel I. Det har overraskende vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I udviser en fremragende stærk antitussiv virkning.

Ved undersøgelse af forholdet mellem kemisk struktur og den terapeutiske virkning er man kommet til den uventede 15 konklusion, at purinringen i forbindelserne med den almene formel I forstærker den antitussive virkning af 1,2,4--oxadiazoldelen i større udstrækning end de analoge derivater, der i 1-stillingen er substitueret med en methyl-gruppe.

20 Forbindelserne med den almene formel I afviger kun fra de i HU-PS nr. 186.607 angivne theophyllin-oxadiazoler ved fraværelsen af methylgruppen på nitrogenatomet i 1-stillingen i purinringen, idet denne methylgruppe er til stede i kendte forbindelser.

25 Den hidtil ukendte virkning er så meget mere over raskende/ som den biologiske aktivitet af theophyllin er større end den biologiske aktivitet for theobromin.

1,2,4-Oxadiazolrignen spiller en fundamental rolle i den fremragende store antitussive aktivitet som vist 30 ved sammenligningsforsøg gennemført med forbindelser med den almene formel II.

Forbindelser med den almene formel II

35 0

UK IO/BUb D I

4

0 IvOH

1 „ /A -- c s I J y 2iH2 (id oAsA/

I

0H3 10 omfatter den samme purinring som forbindelserne med den almene formel I, men indeholder ingen lukket 1,2,4--oxadiazolring. Disse forbindelser med den almene formel II udviser praktisk taget ingen antitussiv virkning.

15 Den antitussive virkning af forbindelserne med den almene formel I er så stærk, at den ikke kun er højere end den antitussive virkning af de ovenfor nævnte antitussive midler af oxadiazoltypen, men den overgår også flere gange virkningen af codein.

20 Den yderligere terapeutiske fordel ved forbindelserne med den almene formel I ligger i den gunstige toksicitet.

Det er desuden bemærkelsesværdigt^ at forbindelserne med formlen ί ifølge forsøg gennemført på rotter og kaniner - i modsætning til de antitussive midler af morphintypen - 25 ikke udøver nogen åndedrætsblokerende virkning, men derimod udviser en gunstig bronko-pulmonal virkning.

Ovennævnte fakta understøttes af tabel I, hvori ID[-q mg/kg-værdierne af 3,7-dihydro-3-methyl-7-[(5--methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-lH-purin-2,6- 30 -dion (den mest simple repræsentatant for forbindelserne med den almene formel I), to kendte antitussive midler af 1,2,4-oxadiazoltypen, codein og dextromethorphan (referenceforbindelser af morphintypen) til lindring af hoste forårsaget af en 15%'s citronsyrespray er angivet.

35 Forsøgsforbindelserne tilsættes p.o. én time inden be stemmelse af den antitussive virkning. Som forsøgsdyr anvendes marsvin. [Metode: Arzneimittel Forschung 1966, 0 DK 167806 B1 5 617-621]. Forsøgsforbindelse nr. 5 er 2-(3-methyl-xanthin--7-yl)-acetamidoxim (et udgangsmateriale med den almene formel II).

Af tabel I fremgår det, at den absolutte styrke af 5 den antitussive virkning af forbindelse nr. 1 er signifikant højere end for referenc^forbindelserne nr. 2-4 og 6. Virkningen af xanthinylamidoximderivatet nr. 5 er praktisk taget negligerbar.

10 Tabel I

Lindring af hoste forårsaget af 15%'s citronsyrespray på marsvin, forsøgsforbindelserne indgives oralt_

Antitussiv virk-

Forsøgsfor- Kemisk nomenklatur ning, målt én time 15 bindelse nr. for forsøgsforbindelse efter oral indgift ID50 mg/kg 1 3,7-dihydro-3-methyl-[7-(5- -methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- 8,5 -methyl]-lH-purin-2,6-dion 20 2 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-7- (reference- f(5-methyl-l,2,4-oxadiazol- „ forbindelse) -3-yl)-methyl]-lH-purin-2,6- ' -dion 3 3-(2,2-diphenyl-ethan-l-yl)- (reference- -5-(2-piperidino-ethan-l-yl)- 60,5 25 forbindelse) -1,2,4-oxadiazol-HCl[PRENOX- DIAZIN-HC1] 4 (reference- Codein-HCl 65,7 forbindelse) 30 5 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)- inaktiv i en -acetamidoxim dosis på 50 mg/- kg, p.o.

6 (reference- Dextromethorphan 29,0 forbindelse) DK 167806 Bl 6 o

Den orale antitussive virkning af forbindelse nr. 1 er meget langvarig, som påvist ved de i tabel I/A angivne data.

5 Tabel I/A

Antitussiv virkning af p.o. indgivetv3,7-dihydro-3-me-thyl-7-[(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl]-1H--purin-2,6-dion på hoste fremkaldt af en 15%'s citronsyre-spray på marsvin_ 10

Præ-behandlingstid, timer ID^q 0,5 7,5 1.0 8,5 2.0 14,4 15 4.0 13,8 8.0 32,6

Den akutte toksicitet af forbindelse nr. li tabel I og den akutte toksicitet for referencefor- 20 bindeiserne nr. 2 og 4 er angivet i tabel I/B.

Forsøgsdyr: rotter; intraperitoneal indgift.

Tabel I/B 25

Forsøgsforbindelse nr. Toksicitet på rotter (se tabel I) i.p. LD5o 1 700,0 2 (reference) 529,7 30 4 (reference) 72,4

Forbindelse nr. 1 udviser ikke kun ved oral, men også ved intravenøs indgift en fremragende stærk anti-35 tussiv virkning. Denne forbindelse formindsker på dosis--afhængig måde (indgift: 0,5-8,0 mg/kg i.v.) hosten forårsaget af den mekaniske stimulering af Trachea bifurcatio.

0 DK 167806 B1 7 på kaniner, der er bedøvet med nembutal. Efter to minutters i.v.-indgift er ED^-værdien 2,24 (1,85-2,72) rag/kg beregnet ifølge Lichfield-Wilcoxon. Referenceforbindelserne nr.

4 og 6 er i besiddelse af samme eller en noget lavere 5 antitussiv virkning. Når man også tager i.o.-toksicitetsdata i betragtning, er det terapeutiske indeks af forbindelse nr. 1 10 gange mere gunstigt end for referenceforbindelserne nr. 4 og 6. En anden forbindelse med den almene formel I udviser en lignende stærk antitussiv virkning sam-10 menlignet med forbindelse nr. 1 i tabel I.

Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendom-15 melig ved, at man

a) omsætter en amidoxim med den almene formel II

0 ^ 20 ' 0 v A--° ' if) x -¾ oAA;;/ <IX> 25 | oh3 hvori A har ovennævnte betydning, med en carboxylsyre med den almene formel III 30

R4-C02H

4 1 hvori R har samme betydning som R eller betyder en gruppe, der er egnet til dannelse af gruppen R^, eller et reaktivt 4 35 derivat deraf, og, om ønsket, omdanner gruppen R til gruppen R·*"; eller 8

UK I O/oUO D I

0 b) omsætter en amidoxim med den almene formel II, hvori A har ovennævnte betydning, med en carbo’xylsyre med 4

den almene formel III, hvori R har ovennævnte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, underkaster den 5 således opnåede forbindelse med den almene formel IV

. ^ I? - CCC&4 0 Λ___C ^ \\ r- \ (IV) io \ / \ 1,λ2

o KXJ

15 4 hvori A og R har ovennævnte betydninger, ringslutning ved dehydratisering efter eller uden isolering, og, om ønsket, 20 omdanner gruppen R^ til gruppe R^; eller

c) omsætter et oxadiazolderivat med den almene formel V

25 . N _ (V) X —. A 0 \ li —I H4

30 hvori A og R^ har ovennævnte betydninger, og X betyder halogen eller en sulfonsyreestergrupp^ i nærværelse af en basisk katalysator med 3-methyl-xanthin med formlen VI

35 0 DK 167806 B1 9

0 H

Η _ Χ'^γ' h \ 5 XX) ·0^ΐ·τ>\2ί/ • | (VI) CH-, 10 -5 eller natrum- eller kaliumsaltet deraf, og, om ønsket, 4 . 1 omdanner gruppe R til gruppe R , eller 15 d) til fremstilling af forbindelser med den almene formel I, hvori A betyder og har ovennævnte betydning, omsætter en olefin med den almene formel VII - 20 qu _ C* 2ί ° VI1 u*2 --------\ i \ ΙΪ =L. h4 4 25 hvori R har ovennævnte betydning, med 3-methyl-xanthm med formlen VI i nærværelse af en basisk katalysator og, 4 1 om ønsket, omdanner gruppen R til gruppe R , og, om ønsket, omdanner den således opnåede forbindelse med den almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

30 Ifølge fremgangsmåde a) kan man fortrinsvis gå frem

på den måde, at man omsætter en amidoxim med den almene formel II med en ester med den almene formel VIII

4 5

R C02R

4 5 hvori R har ovennævnte betydning, og R betyder alkyl, fortrinsvis methyl eller ethyl, i nærværelse af en base, 35 o 10 DK 167806 B1 fortrinsvis et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid,-car-bonat eller-alkoholat, især natriummethylat eller natrium-ethylat, i et polært eller apolært organisk opløsningsmiddel og/eller fortyndingsmiddel under opvarmning, fortrinsvis til 5 kogepunktet for opløsningsmidlet og/eller fortyndingsmidlet.

Som opløsningsmiddel og/eller fortyndingsmiddel kan man fortrinsvis anvende alkoholer med 1-4 carbonatomer, N-alkylsyre-amider (f.eks. dimethylformamid), aromatiske carbonhydri-der (f.eks. benzen, chlorbenzen, fortrinsvis toluen eller 10 xylen). Hvis man anvender apolære opløsningsmidlen kan det dannede vand og alkohol fordelagtigt fjernes ved_ azeotrop destillering..

Ifølge en yderligere foretrukken form for gennemførelse af fremgangsmåde a) opvarmes en amidoxim med den 15 almene formel II med en syre med den almene formel III

R4-C02 Η (III) 20 og/eller et anhydrid deraf, i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel. Som organisk opløsningsmiddel kan man fortrinsvis anvende aromatiske carbonhydrider. Man går især frem på den måde, at man som opløsningsmiddel fortrinsvis anvender en syre og/eller et syreanhydrid, hvor 25 forbindelserne samtidigt optræder som acylerings- og ringslutningsmiddel og som reaktionsmedium. Acylering og ringslutning kan gennemføres ved 50-150°C, især ved 90-110°C.

Reaktionstiden for fremgangsmåde a) varierer mellem 30 minutter og 24 timer afhængigt af de anvendte reak-30 tanter og opløsningsmidlet samt af reaktionstemperaturen.

Ifølge fremgangsmåde b) kan acylering fortrinsvis gennemføres ved anvendelse af et anhydrid med den almene 4 formel (R CO)90 eller et syrehalogenid med den almene for-4 ^4 mel R COX, hvori R har ovennævnte betydning, og X betyder 35 halogen, fortrinsvis et syrechloric^ i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel og/eller fortyndingsmiddel, f.eks. acetone, pyridin, benzen, dimethylformamid, eller o DK 167806 B1 11 når anhydrider anvendes som acyleringsmidde}, et overskud af syreanhydridet, fortrinsvis dichlormethan eller chloroform. Hvis man anvender syrehalogenide^ gennemføres acy-leringen fortrinsvis i nærværelse af et syrebindingsmiddel.

5 Det foretrækkes at anvende uorganiske syrebindingsmidler, f.eks. alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonater, såsom natriumcarbonat, kaliumcarbonat eller calciumcarbonat, eller hydrogencarbonater, f.eks. natriumhydrogencarbonat, men organiske syrebindingsmidler, f.eks. tertiære aminer, 10 f.eks. pyridin· eller triethylamin, kan også anvendes.

4

Hvis man anvender acylermgsmidler, hvori R er en basisk gruppe, kan forbindelsen med den almene formel IV

15 .° . A ___ c «=* K - 0C0fi4 \

J \ IV

I · ' .Cfi3 også tjene som syrebindende middel.

25 Ifølge fremgangsmåde b) dannes oxadiazolringen i et polært organisk opløsningsmiddel og/eller vand som opløsningsmiddel og/eller fortyndingsmiddel eller i et apolært opløsningsmiddel og/eller fortyndingsmiddel eller i fraværelse af et opløsningsmiddel ved pyrolyse.

30 Ringslutning af forbindelsen med den almene formel IV

gennemføres fortrinsvis ved en pH-værdi på 6-8. pH-Værdien indstilles fordelagtigt med uorganiske eller organiske baser, fortrinsvis natriumcarbonat eller triethylamin. Det foretrækkes især at anvende en Britton-Robinson-puffer. Ringslut- 35 ning af vandopløselige forbindelser med den almene formel IV kan fortrinsvis gennemføres i vand ved pH-værdi 7.

DK 167806 B1 12 0

Ifølge fremgangsmåde c) omsættes en forbindelse med den almene formel V

5 I ° (v) \ 11--\ R4 10 hvori A har ovennævnte betydning, og X betyder halogen eller en sulfonsyreestergruppe, med 3-methyl-xanthin med formlen VI Oh 15 i ![ } (VI) i CH3 20 i et organisk opløsnings- og/eller fortyndingsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid eller en alkohol, fortrinsvis n-butanol, i nærværelse af en uorganisk base (f.eks. et alkalimetalhydroxid, fortrinsvis natriumhydroxid, eller kaliumhydroxid, eller, et alkalimetalcarbonat, f.eks. natrium-25 eller kaliumcarbonat, eller en organisk base, f.eks. pyridin, triethylamin eller piperidin. Man kan også gå frem på den måde, at man omsætter en forbindelse med den almene formel V med natrium- eller kaliumsaltet af 3-methyl-xanthin med formlen VI. Ovennævnte reaktioner kan gennemføres i op-30 løsning eller suspension, fortrinsvis under opvarmning.

I de således opnåede forbindelser med den almene formel la 0 . 0 • ' - γΥλ ' . LA,/ ch3 0 DK 167806 B1 13 4 . 1 kan gruppen R , om ønsket, omdannes til en R -gruppe.

Ifølge fremgangsmåde d) fremstilles forbindelser med den almene formel Ib 5 N _ o ch2-_ch2---^ 0 H __ ^ K z=L ?Λ ολ«Λ»/ <ib) .0 . , CH3 dvs. forbindelser med den almene formel I, hvor A er 15 -(CHj^/V®^ at omsætte en forbindelse med den almene

formel VII

CK, — CH -S 0 20 . \ N ==!__ H4 VI1 4 hvori R har ovennævnte betydning, med 3-methyl-xanthin 25 i nærværelse af en basisk katalysator, fortrinsvis et kvaternært ammoniumhydroxid, især Triton-B, i et organisk opløsnings- og/eller fortyndingsmiddel under opvarmning. I de således opnåede forbindelser med den almene 4 1 formel la kan R -gruppen, om ønsket, omdannes til R - 30 -gruppen.

3-Methyl-xanthin-7-yl-alkancarboxylsyreamidoxi-merne med den almene formel II anvendt som udgangsmateriale i fremgangsmåde a) og b) kan fremstilles ifølge kendte metoder ved at omsætte det tilsvarende 3-methyl-35 -xanthin-7-yl-carbonitril med hydroxylamin under opvar- ming i methanol eller ethanol eller vandigt methanol eller ethanol.

14 DK 167806 B1 o

Oxadiazolerne med den almene formel V anvendt som udgangsmateriale ved fremgangsmåde c) kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder ved at omsætte det tilsvarende 3-OiHhydroxyalkyl)-1,2,4-oxadiazol med thionylchlorid, tosyl-5 chlorid eller mesylchlorid (J. Chem. Res. [M] 1979# 801) .

Udgangsolefinerne med den almene formel VII anvendt ved fremgangsmåde d) kan også fremstilles ifølge kendte metoder (J. Chem. Res. [M] 1979, 801).

Forbindelserne med den almene formel la og IV, hvori 1 4 10 R eller R betyder halogenalkyl, kan fremstilles ud fra amidoximer med den almene formel II ved at omsætte disse med de* tilsvarende halogenalkancarboxylsyrechlorider på i og for sig kendt måde (HU-PS nr. 186.607).

Forbindelser med den almene formel I, hvori R^ be-15 tyder aminoalkyl, kan ikke kun fremstilles ved fremgangsmåde a) , men også ved at underkaste den tilsvarende forbindelse 4 med den almene formel la og IV, hvori R , er halogenalkyl, substitutionsreaktion, eller substitutionsreaktion og ringslutning, med den tilsvarende amin på i og for sig 20 kendt måde (HU-PS nr. 186.607).

Ifølge et yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste én forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk accepta-25 belt salt deraf i blanding med egnede indifferente bære materialer. Den aktive bestanddel kan færdigbehandles til konventionelle former, f.eks. sirupper, tabletter, piller, overtrukne piller, drageer, kapsler, suppositorier, injektioner osv. De farmaceutiske præparater indeholder kendte 30 og alment anvendte opløsningsmidler, fortyndingsmidler, bærestoffer, strækkemidler osv. Disse farmaceutiske præparater fremstilles ifølge metoder, der er kendte inden for den farmaceutiske industri.

Indholdet af aktiv bestanddel i de her omhandlede 35 farmaceutiske præparater andrager 0,1 til 100%, fortrins vis 1-30%. Den daglige dosis kan almindeligvis være 2 til 2000 mg, afhængigt af indgiftsmåden, patientens alder og 0 DK 167806 B1 15 legemsvægt osv.

Yderligere detaljer ved den foreliggende opfindelse fremgår af de følgende eksempler.

5 A) Kemiske eksempler Eksempel 1 35,0 g (0,25 mol) 3-methyl-xanthin (Chem. Ber., 83, 10 209 (1950)) opløses i 81,4 ml (0,25 mol) af en 10%'s na triumhydroxidopløsning under omrystning. Krystallisation indtræder i løbet af nogle minutter. Vand afdestilleres i vakuum, og spor af vand fjernes ved azeotrop destillering med toluen. Remanensen suspenderes i 35 ml dime-15 thylformamid, hvorpå en opløsning af 18,9 g (0,25 mol) chloracetonitril i 80 ml dimethylformamid tilsættes dråbevist ved 100°C i løbet af 30 minutter. Reaktionsblandingen omrøres ved 100°C i yderligere én time, filtreres indtil varm, bundfaldet (natriumchlorid) vaskes med 20 varmt dimethyl formamid, og de forenede opløsninger inddampes til tørhed under formindsket tryk. Remanensen behandles med 100 ml acetone, krystallerne frafiltreres ved sugning og vaskes grundigt med acetone. Det således opnåede 7-cyanomethyl-3-methyl-xanthin (smp.: 285-287°C) 25 kan anvendes i yderligere reaktioner.

Eksempel 2

Til en opløsning af 3,2 g hydroxylamin-hydrochlorid og 36 ml vand sættes portionsvis 2,5 g natriumhydrogen-30 carbonat. Til den således opnåede opløsning sættes 10,0 g 7-cyanomethyl-3-methyl-xanthin og 30 ml ethanol, blandingen omrøres ved 80°C i 3 timer. Efter afkøling frafiltreres det udfældede 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim ved sugning og vaskes med noget koldt vand. Udbytte 11,0 g, 35 86%, smp.: over 320°C.

DK 167806 B1 16 0 ^H-NMR(DMSO-dg): 3,35 (s, 3H, 3-Me); 4,85'(s, 2H, NCH2-), 8,03 (s, IH, 8-H); 9,79 (s, IH, N-OH); 11,21 (bs, IH, 1-NH).

5 Eksempel 3

En blanding af en natriumethylatopløsning fremstillet ud fra 6,76 g metallisk natrium og 290 ml vandfrit ethanol, 35 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim og 43,0 g ethylacetat opvarmes til kogning under omrøring 10 i 4 timer. Den varme reaktionsblanding filtreres, filtratet inddampes i vakuum, og remanensen opløses i 200 ml vand. pH-Værdien af opløsningen indstilles på 7 ved tilsætning af 10%'s saltsyre, det udfældede pro- \ dukt fra filtreres ved sugning og krystalliseres to 15 gange fra vand. Der opnås således 18,0 g 3,7-dihydro- -3-methyl-7-([5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl)--lH-purin-2,6-dion. Smp.: 262-264°C.

1H-NMR(DMSO-d6): 2,57 (s, 3H, 5-Me)? 20 3,37 (s, 3H, 3-Me); 5,66 (s, 2H, -CH2); 8,18 (s, IH, 6-H); 11,19 (bs, IH, 1-NH).

Eksempel 4

En blanding af 3,76 g (20 mmol) 3-methyl-xanthin-25 -natrium, 100 ml dimethylformamid og 2,60 g (19,6 mmol) 3- -chlormethy1-5-methyl-1,2,4-oxadiazol omrøres ved 100°C i 1,5 timer. Den varme reaktionsblanding filtreres, og til filtratet sættes 50 ml methanol. Der opnås således 3,65 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-([5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-30 -methyl)-lH-purin-2,6-dion, smp.: 262-264°C. Udbytte: 69%.

Eksempel 5

En opløsning af 3,7 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl) -35 -acetamidoxim og 45,0 ml eddikesyreanhydrid omrøres ved 140°C i én time. Den afkølede blanding fortyndes med vand til 10 gange volumen og omrøres i 30 minutter.

0 DK 167806 B1 17

Det udfældede O-acetyl-2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamidoxim frafiltreres ved sugning og vaskes med noget methanol. Udbytte 3,6 g, smp.: over 220°C.

5 1H-NMR (DDMSO-dg): 2,01 (s, 3H, OAc), 3,34 (s, 3H, 3Me) , 4,97 (s, 2H, NCH2-), 6,70 (bs, 2H, NH2), 8,07 (s, IH, 6-H) , 11,24 (bs, IH, 1-NH).

Eksempel 6 10 2,0 g O-acetyl-2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-acetamid- oxim omrøres i en blanding af 160 ml af en Britton--Robinson-puffer (pH 7) og 200 ml dimethylformamid ved 95°C i 6 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen krystalliseres fra vand. Der opnås således 15 1,22 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-([5-methyl-l,2,4~oxadiazol- -3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion. Smp.: 262-264°C.

Eksempel 7

En opløsning af 2,38 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)-20 -acetamidoxim i 40,0 ml vandfri acetone acyleres med en opløsning af 1,13 g chloracetylchlorid og 5,0 ml acetone i nærværelse af 0,86 g natriumhydrogencarbonat. Der opnås således 2,1 g 0-chloracetyl-2-(3-methyl-xanthin-7-yl)--acetamidoxim. Produktet opvarmes til 105°C og 25 133 Pa indtil en konstant vægt i 40 minutter. Remanen sen krystalliseres fra methanol. Der opnås således 1,6 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-([5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol--3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion. 1 2 3 4 5 6

Eksempel 8 2 a) En blanding af 1,5 g 3-([3-methyl-xanthin-7-yl]- 3 -methyl)-5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol, 10 ml diethylamin 4 og 10 ml toluen opvarmes på et vandbad under omrøring i 5 8 timer i en lukket kolbe forsynet med en magnetisk om- 6 rører. Blandingen inddampes, vaskes med vand, opløses i 5 ml varm ethanol og gøres klar med aktivt trækul. Hydrochloridsaltet dannes ved tilsætning af ethanol inde- DK Tb/bUb b l

O

18 holdende hydrogenchlorid. Efter krystallisation fra vand opnås 1,4 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-([5-diethylamino-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion--hydrochlorid.

5 b) 1,41 g 0-chloracetyl-2-(3-methyl-xanthin--7-yl)-acetamidoxim fremstillet ifølge eksempel 7 opløses i 15 ml toluen, hvorpå man dråbevist tilsætter 1,5 ml diethylamin under kraftig omrøring. Reaktions- 10 blandingen opvarmes til kogning i 8 timer og inddampes.

Remanensen vaskes med vand, og hydrochloridsaltet dannes i ethanol. Efter krystallisation fra vand opnås 1,2 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-([5-diethylaminome-thyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion-15 -hydrochlorid.

c) En blanding af 2,38 g 2-(3-methyl-xanthin-7--yl)-acetamidoxim, 3,0 g diethylaminoacetylchlorid og 20 ml pyridin omrøres ved en temperatur, der ikke overstiger 20°C, hvorpå reaktionsblandingen opvarmes på et 20 vandbad i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes, re manensen vaskes med vand, og hydrochloridsaltet dannes i ethanol. Efter krystallisation fra vand opnås 2,1 g 3-([3-methyl-xanthin-7-yl]-methyl)-5-diethylamino-methyl-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid.

25 d) En blanding af 2,38 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)- -acetamidoxim, 200 ml toluen, 1,36 g natriumethylat og 3,46 g ethyl-£-die£h-.yl-amino-propionat opvarmes til kogning under omrøring i en kolbe forsynet med en vandudskiller i 12 timer. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, pH-værdien 30 indstilles på 7, det udfældede produkt vaskes med vand, tørres, og hydrochloridsaltet dannes i ethanol. Der opnås således 2,0 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(5-diethylamino-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-methyl)-lH-purin-2,6-dion- -hydrochlorid.

35 o DK 167806 B1 19

Eksempel 9

En opløsning af 2,38 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl)--acetamidoxim i 25 ml ethanol blandes med en opløsning af 0/46 g metallisk natrium i 25 ml ethanol og 3,02 g ethyl-5 cyclohexancarboxylat. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning under omrøring i 10 timer, inddampes derpå. Remanensen blandes med vand, og pH-værdien indstilles på 7. Det udfældede produkt krystalliseres fra vandigt ethanol. Der opnås således 2,51 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-([5-10 -cyclohexyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6- -dion, smp.: 245-248°C.

Eksempel 10 238 g 2-(3-methyl-xanthin-7-yl) -acetamidoxim om-15 sættes med 3,28 g ethylphenylacetat og natriumethylat i ethanol på samme måde som i det foregående eksempel.

Der opnås således 2,7 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-([5--benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl) - lH-purin-2,6--dion. Smp.: 188-190°C.

20

Eksempel 11

En blanding af 2,52 g 3-(3-methyl-xanthin-7-yl) --propionsyreamidoxim, 4,0 ml ethylacetat og en opløsning af 0,46 g metallisk natrium i 25 ml ethanol opvar-25 mes til kogning under omrøring i 5 timer. Den varme reak tionsblanding frafiltreres, og filtratet inddampes. Remanensen behandles med 20 ml vand, pH indstilles på 7, og det udfældede produkt krystalliseres fra vand. Der opnås således 1,7 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(2-[5-methyl-l,2,4-30 -oxadiazol-3-yl]-ethan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion, smp.: 258-260°C.

Eksempel 12

En blanding af 2,52 g 3-(3-methyl-xanthin-7-yl)--propionsyreamidoxim, 25 ml toluen, 1,12 g pulverj.se-' ret kaliumhydroxid og 3,70 g ethyl-6-piperidino--propionat opvarmes til kogning under omrøring under en 20 0

Ul\ Ιϋ/bUD D I

vandudskiller i 10 timer. Reaktionsblandingen inddampes, remanensen behandles med vand, pH indstilles på 7, det udfældede produkt vaskes med vand og omdannes til hydro-chloridsalt i ethanol. Der opnås således 2,6 g 3,7-5 -dihydro-3-methyl-7-[2-(5-[2-piperidino-ethan-l-yl]- -1,2,4-oxadiazol-3-yl)-ethan-l-yl]-lH-purin-2,6--dion-hydrochlorid.

Eksempel 13 10 En blanding af 2,66 g 4-(3-methyl-xanthin-7-yl)- -smørsyreamidoxim, 4,0 ml ethylacetat og en opløsning af 0,46 g metallisk natrium i 25 ml ethanol opvarmes til kogning i 6 timer. Reaktionsblandiilg.en oparbejdes som beskrevet i eksempel 3. Der opnås således 1,8 g 15 3,7-dihydro-3-methyl-7-(3-[5-methyl-l,2,4-oxadiazol- -3-yl]-propan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion.

Eksempel 14-34

De i tabel II anførte forbindelser fremstilles 20 på samme måde som i eksempel 1-13. I tabel II er an givet eksempel-nr., definition af symbolerne A og R^ samt henvisning til fremgangsmåde.

25 30 35 0 DK 167806 B1 21

Tabel II

Eksempel . Fremgangsmåde nr. A R1 (eksempel nr.) 5 14 -CH2- CH3CH2- 3 15 -CH2- CH3CH2CH2- 3 16 -CHr CH3(CH2)3- 3 17 -CH2- CH3(CH2)4- 4 18 -CH2- (CH3)2CH- 3 19 -CH2- H0CH2CH2- 3

15 20 -ch2 -ch2nCZ3 B

21 -CH2 -CH2- 8 20 22 -CH2- -CH7-( N'0CH3 3 23 -CH2 -(CH2)3C00H 3 25 30 35 DK ΊΒ/ΒϋΒ Bl 22

O

Tabel II (fortsat)

Eksempel ^ Fremgangsmåde nr. A K (eksempel nr.) 5 24 -CH2- 3 25 -CH2- /=*, 3

10 \J

On 26 -CH2- 6

Jw=/

COOH

1 o 27 -CH2-CH2- (C2H3)2NCH2- 8 28 -CH2-CH2- Cn -(CH2)2- 8 20 29 -CH2-CH2- (C2H5)2N(CH2)2- 8 30 -(CH2)3- (C2H3)2N(CH2)2- 8 31 -(CH2)3- QKCH2)2- 8 25 32 -(CH2)4- CH3- 4 33 ~(CH2)4- (C2H5)2N(CH2)2- 8 1 35 -(CH2)4- Cn -(CH2)2- 8 30 0 DK 167806 B1 23 B) Formuleringseksempler Eksempel 35 5 a) Tabletter

Komponent Mængde, g 3-([3-Methyl-xanthin-7-yl]-methyl) - -5-methyl-l,2,4-oxadiazol 10,0 10 Hvedestivelse 130,0

Calciumphosphat 199,0

Magnesiumstearat 1,0

Total vægt 340,0 15

Ovennævnte komponenter blandes, den pulverformige blanding presses til tabletter, der hver vejer 340 mg, på i og for sig kendt måde. Hver tablet indeholder 10 mg aktiv bestanddel.

20 b) Depot-drageer

Komponent Mængde, g 3-([3-Methyl-xanthin-7-yl]-methyl)-25 -5-methy1-1,2,4-oxadiazol 50,0

Carboxymethylcellulose 300,0

Stearinsyre 20,0

Celluloseacetatphthalat 30,0 30 Total vægt 400,0 35 0 DK 167806 Bl 24

En blanding af den aktive bestanddel, carboxyme-thylcellulose og stearinsyre blandes grundigt med en opløsning af celluloseacetatphthalatet i 200 ml ethyl-acetat. Fra denne blanding presses drageer, der vejer 5 400 mg, og kernen overtrækkes med 5%'s vandig polyvinyl- pyrrolidon på kendt måde. Hver dragé indeholder 50 ml aktiv bestanddel.

c) Sirup 10

Komponent Mængde, g 3-(3-[3-Methyl-xanthin-7-yl]--propan-l-yl)-5-(2-diethylamino- ethan-l-yl)-1,2,4-oxadiazolhydrochlorid 5 g 15 Citronsaft 200 ml

BenzoesyreoplØsning 20 ml

Vand 100 ml

Sukkersaft ad 1000 ml 20 Den aktive bestanddel opløses i vand under opvarm ning, hvorpå 500 ml sukkersaft og andre komponenter tilsættes, og blandingen fyldes op til 1000 ml med sukkersaft. Indholdet af aktiv bestanddel i siruppen andrager 5 mg/ml.

25 30 35

Claims

1. Oxadiazolylalkylpurinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel I 0 . / *-—· o .ajO

10 CH^ * 1 hvori A betyder alkylen med 1-4 carbonatomer, og R betyder alkyl, halogenalkyl, carboxyalkyl med 1-6 carbonatomer, cycloalkyl med 5-6 carbonatomer eller aminoalkyl med 2 3 den almene formel -(CH_) -NR R , i hvilken gruppe n ^ n2 3 15 er et helt tal 1 til 3, R og R hver især betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller de danner sammen med det tilstødende nitrogenatom, hvortil de er knyttet; en 5-eller 6-leddet nitrogenholdig heterocyclisk ring, som eventuelt kan omfatte et yderligere nitrogenatom 20 eller et oxygenatom som heteroatom, eller R^ betyder phenyl, hydroxyphenyl, carboxyphenyl, benzyl eller dimethoxybenzyl, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller salte dannet med uorganiske baser deraf.

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at de er 3.7- dihydro-3-methyl-7- ([5-methyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl] -methyl) -lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7- ([5- (ethan-l-yl) -1,2,4-oxadiazol--3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 30 3,7-dihydro-3-methyl-7- ([5- (propan-l-yl) -1,2,4-oxadiazol- -3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-(butan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-3--yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-(pentan-l-yl)-1,2,4-oxadiazol-3- 35 -yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-(propan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol--3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; DK 167806 81 26 0 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-cyclohexyl)-1,2,4-oxadiazol--3-yl]-methyl)-IH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7- ([ 5-chlormethyl-l, 2,4-oxadiazol-3--yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 5 3/7-dihydro-3-methyl-7-([5-(2-hydroxy-ethan-yl)-1,2,4- -oxadiazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxa-diazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-piperidinomethyl-l,2,4-oxadia- 10 zol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-morpholinomethyl-l,2,4-oxa-diazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]--methyl)-lH-purin-2,6-dion; 15 3,7-dihydro-3-methyl-7-([5-(3,4-dimethoxybenzyl)-1,2,4- -oxadiazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-(3-carboxy-propan-l-yl)-1,2,4--oxadiazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-phenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]- 20 -methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-(2-hydroxyphenyl)-1,2,4--oxadiazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-([5-(2-carboxyphenyl)—1,2,4--oxadiazol-3-yl]-methyl)-lH-purin-2,6-dion; 25 3,7-dihydro-3-methyl-7-(2-[5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]- -ethan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-(2-([5-diethylaminomethyl-l,2,4--oxadiazol-3-yl]-ethan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-(2-[5-piperidinomethyl-l,2,4- 30 -oxadiazol-3-yl]-ethan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-(2-[5-(2-piperidino-ethan-l-yl)- * -1,2,4-oxadiazol-3-yl]-ethan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-(2-([5-(2-diethylamino-ethan-l--yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-ethan-l-yl)-lH-purin-2,6- 35 -dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-(3-[5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)--propan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; DK 167806 B1 27 0 3.7- dihydro-3-methyl-7- (3- [5- (2-diethylamino-ethan-l-yl] --1,2,4-oxadiazol-3-yl]-propan-l-yl) -lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-(3-[5-(2-piperidino-ethan-l-yl]--1,2,4-oxadiazol-3-yl]-propan-1-yl)-lH-purin-2,6-dion; 5 3,7-dihydro-3-methyl-7- (4- (5-methyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl] - -butan-l-yl)-lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-(4-[5-(2-diethylamino-ethan-yl)--1,2,4-oxadiazol-3-yl]-butan-l-yl) -lH-purin-2,6-dion; 3.7- dihydro-3-methyl-7-(4-[5-(2-piperidino)-ethan-l-yl]- 10 -1,2,4-oxadiazol-3-yl]-butan-l-yl) -lH-purin-2,6-dion.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte forbindelser med formlen I Λ N _ 0

0 A 15 il ^ -rV\ '-A,. »

20 I - CH. ;> hvori A og R har den i krav 1 anførte betydning, samt farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet 25 ved, at man a) omsætter en amidoxim med den almene formel II 0 eoh ΛίΓ"^ \ ^ HH, (il) Λ// . 2

35 J CH3 DK 167806 B1 28 0 hvori A har ovennævnte betydning, med en carboxylsyre med den almene formel III R4- C02H (III) 5 4 . 1 hvori R har samme betydning som R eller betyder en gruppe, der er egnet til dannelse af gruppen R/ eller et reaktivt 4 derivat deraf og, om Ønsket, omdanner gruppen R til gruppen R·^·, eller 10 b) omsætter en amidoxira med den almene formel II, hvori A har ovennævnte betydning, med en carboxylsyre med den al- 4 mene formel III, hvori R har ovennævnte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, idet den således opnåede forbindelse med den almene formel IV 15 ^ ff - 0C<&4

0. A _, C ^ ,, / v (IV) a - v e X :'*2 20 o i. ' CH3 25 4 · hvori A og R har ovennævnte betydning, underkastes ringslutning ved dehydratisering efter eller uden isolering/ 4 1 og, om ønsket, omdanner gruppen R til gruppen R , eller c) omsætter et oxadiazolderivat med den almene formel V 30 i _A_^K~0. <V> \ tf --1 R4 35 DK 167806 Bl 29 0 4 hvori A og R har ovennævnte betydninger, og X betyder halogen eller en sulfonsyreestergruppe, i nærværelse af en basisk katalysator med 3-methyl-xanthin med formlen VI 5 0 f H — (vi) 10 0 . I CK ‘3 15 eller natrium- eller kaliumsaltet deraf og, om ønsket, om- 4 · 1 danner gruppe R til gruppe R , eller d) til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I 20 n ' i*_ o· η , , / A—I H — \ K =L · , i i } m • ch3 hvori A betyder °9 har ovennævnte betyd ning, omsætter en olefin med den almene formel VII

35 CH2 = OH —“ ° <VII> li -----1 O 4 DK Tb/bUb b I 30 hvori R har ovennævnte betydning, med 3-methyl-xanthin med formlen VI i nærværelse af en basisk katalysator og, 4 1 om ønsket, omdanner gruppe R til gruppe R , og, om Ønsket, omdanner en således opnået forbindelse med den 5 almene formel I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

4. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder mindst en forbindelse med den almene formel (I), hvori A og R^· 10 har ovennævnte betydning, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med hensigtsmæssige indifferente bærematerialer. 15 20 25 30 35