SU1635901A3

SU1635901A3 - Способ получени производных оксадиазолилалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей

Info

Publication number: SU1635901A3
Application number: SU884356424A
Authority: SU
Inventors: Корбонитш Деже; Минкер Эмиль; Варгаи Золтан; Хейа Гергели; Ковач Габор; Готтшеген Агнеш; Антуш Шандор; Вираг Шандор; Болеховски Андреа; Мартон Йене; Мармароши Каталин; Дебрецени Лоранд; Тардош Ласло; Кермеци Петер; Гергели Вера; Хорват Габор
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1988-09-19
Publication date: 1991-03-15
Also published as: HU197574B; PL268147A1; DD262658A5; ES2061465T3; CS732787A3; LV10868B; CY1843A; JPS63107980A; NO166323B; GEP19960657B; AU7946287A; UA5572A1; BG60403B2; EP0264081B1; FI874456A0; FI874456A; JPH0546348B2; GEP19970842B; US4840949A; DE3788701D1

Description

1

|(21)4356424/04

1(62)4203547/04

(22)19.09.88

(23)09.10.87

(31)4230/86

(32)09,10.86

(33)HU

(46) 15.03.91. Бюл. № 10

(71)Хиноин Дьёдьсер Еш Ведьесети Термекек Дь ра РТ (HU)

(72)Деже Корбонитш, Эмиль Нинкер, Золтан Вар гаи, Гергели Хейа, Габор Ковач, Лгнеш Готтшеген, Шандор Антуш, Шандор Вираг, Андреа Болеховски, Иене Мартой, Каталин Мармароши, Лоранд Дебрецени, Ласло Тардош, Петер Керме- ци, Вера Гергели и Габор Хорват (HU)

(53)547.857.07 (088.8)

(56)Arzneimittel-Forschung, 617- 621 (1966).

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1987, ч. 1, с. 171.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОК- САДИАЗОЛИЛАЛКИЛПУРИПА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ

(57)Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности получени производных оксадиазолилалкилпурина общей ф-лы I

NH - С(0) -C-N-A-C N-0-CR N,

II

C(0)-N(CH,)

где А - .д-алкилен; R - кил, оксиалкил-С -С, галоидный ал- KHn-Cf-Cfe, карбоксиалкнл-С(-С , цик- логексил, аминоалкил - (СН e)n -NR ъ при п 1-3, и Rs - С -С4 алкил или NRtR образуют пиперидиновое или морфолиновое .кольцо, или R/ - фенил, оксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксиб нзил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих антикашлевым действием, что может быть использовано в медицине . Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л

II и III X-A-C N-0-CR N (TI)

Ј

(Л

0 C-NH-C(О)-N(СН)-C C-NH-CH-N UH) , 5

где X - галоген, в присутствии основани в среде органического растворител . Кроме того, вместо 3-метилксан- тина (соединение ф-лы JII) может быть использована его На- или К-соль. Выделение целевого вещества ведут либо в виде основани , либо в виде нужной соли. Новые вещества обладают более сильным антикашлевым действием, чем кодеин, при малой токсичности. 1 табл.

О СО

ел

со

Изобретение относитс к способу получени новых производных оксиди- азолилалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей общей формулы I

с

где Л R,

где п

С -Сд-алкнлен;

С -С&-алкил, Сц -С -оксиалкил галоидный С{-Cfc-алкил, карбоксиалкил, циклогексил, аминоалкил общей формулы -(CHe),,-NRftR5, 1-3; КлИ R-J- ка/одый С -Сд-алкил или

вместе с атомом азота, с ко- торым они св заны, образуют пиперидиновое или морфолино- вог- кольцо или Г t - (Ьенил, оксисЪенил, карбоксисЪеннл , бензил или диметокси- бензил,

обладающих свойством успокаивать кашель .

Цель изобретени - получение новых производных оксадиазолилалкилпу- рина, обладающих фармацевтическими преимуществами перед известными структурными аналогами и кодеином.

Пример. 1,66 г 3-метил-ксан- тина суспендируют в 20 мл диметил- формамида, добавл ют 0,69 г карбонат кали и перемешивают реакционную смесь при 60-65 С до тех пор, пока не прекратитс выделение двуокиси углерода . Затем в течение часа ггрикапы-эл и химически очень близкого ему извевают 1,36 г З-хлор-метил-5-метил- 1,2,4-оксидиазопа и продолжают перемешивание при той же температуре 3 ч. Реакционную смесь сгущают в вакууме, остаток раствор ют в 1 и. растворе гидроокиси натри , осветл ют активированным углем и фильтруют в раствор 10%-ной сол ной кислоты. Выделившийс осадок отсЪилъ гровывают и промывают обескисленной водой.

Получают 1,78 г (68%) 3,7-дигидро- 3-метил-7-/(5-метил-1,2,4-оксадиазол- 3-ил) -метил/--1 Н-пурин-2,6-диона. Т.пл. 266еС.

35

40

стного соединени СН170 дапи совершенно неожиданные результаты, позвол ющие сделать вывод, что замена метиловой группы на атоме азота пурино- вого кольца атомом водорода повышает успокаивающее кашель действие более чем в п ть раз.

Усиление противокашлевого действи обусловлено тем, что теофилин и его производные (которые содержат метиловую группу на атоме азота пуринового кольца) оказывают гораздо более сильное действие, чем теобромин и его производные (у которых атом азота пуНиже привод тс данные по фармако- .- ринового кольца не имеет заместите4 J „ ч

50

логической активности полученных соединений .

Успокаивающее кашель действие полученных соединении определ ли на морских свинках при пероральном назначении . Скрининговые испытани проводили наибопее простым методом, т.е. внутримышечно, на мышах.Кашель вызывали ингал цией спре с содержанием 15% лимонной кислоты. Величину ID5o (Inhibitory dose 50) определ ли 55 по дозе, котора могпа продлить период времени цо первого приступа кашл в три раза на 50% тестируемых жилей ) .

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных окса диазолилалкилпурина общей формулы

вотных. Каждую дозу испытывали на 10 животных. Основной период времени измер ли 24 часа перед экспериментами. Дл математических расчетов использовали компьютер Литчфильда - Уилкоксо- на. В качестве контрольного средства, успокаивающего кашель, использовали кодеин-гидрохлорид и 3,7-дигидро-1, 3- диметил-7-/5(метил-1 ,2,4 -оксадиазол- 3-ил)-метил/-1Н-пурин-2,6-дион (СН170), содержащий пуриновую структуру и кольцо оксадиазола) химически это соединение наиболее близко соединени м , полученным по изобретению. Токсичность определ ли также на мышах i.р.-введением.

Результаты испытаний приведены в таблице.. В ней также даны точки плавлени соединений.

Из таблицы видно, что два контрольных соединени в некоторых случа х оказывают одинаковое действие, успокаивающее кашель, в то врем как большинство новых соединений по изобретению оказывают гораздо более сильное противокапшевое действие. Сравнительные испытани новых производных пурина по примеру 3 (А СП , R СН)

5

0

стного соединени СН170 дапи совершенно неожиданные результаты, позвол ющие сделать вывод, что замена метиловой группы на атоме азота пурино- вого кольца атомом водорода повышает успокаивающее кашель действие более чем в п ть раз.

Усиление противокашлевого действи обусловлено тем, что теофилин и его производные (которые содержат метиловую группу на атоме азота пуринового кольца) оказывают гораздо более сильное действие, чем теобромин и его производные (у которых атом азота пу„ ч

лей) .

Формула изобретени

Способ получени производных окса- диазолилалкилпурина общей формулы

516359016

где Л - С -С -алкилен;где R { и А имеют указанные значени ,

R, - С -Сь-алкил, Сд-Сь-оксиалкил,X - галоген,

подвергают взаимодействию в присутствии основани с 3-метил-ксантином

галоидный С,, -С(,-алкил, Сд-С4- карбоксиалкнл, циклогексил, аминоалкил общей Формулы (СН4), где п 1-3;

К$и RJ - кащщй С|-С4 алкил или .

вместе с атомом азота, с которым они св заны, образуют пиперидиновое или морфолино- вое кольцо,

или R/ - фенил, оксифенил, карбоксифе- нил, бензил или диметоксибен- зил,

или их фармацевтически приемлемых

кислот аддитивных солей, о т л и г :ч а ю щ и и с тем, что производное

оксадиазола общей формулы

Ґ-°

Х-Ч4

формулы

10

R

15

20 или с его натриевой или калиевой солью в среде органического растворите41 л и конечный продукт выдел ют в виде основани или соли.

СН СН„

сн3 снес

формулы

10

15

20 или с его натриевой или калиевой солью в среде органического растворите41 л и конечный продукт выдел ют в виде основани или соли.

Продолжение таблицы