HU197574B

HU197574B - Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances

Info

Publication number: HU197574B
Application number: HU864230A
Authority: HU
Inventors: Dezsoe Korbonits; Gabor Kovacs; Gergely Heja; Sandor Antus; Agnes Gottsegen; Andrea Belehovszky; Zoltan Vargai; Gabor Horvath; Sandor Virag; Jenoe Marton; Lorand Debreczeni; Laszlo Tardos; Peter Koermoeczy; Vera Gergely; Emil Minkel; Tamasne Marmarosi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1986-10-09
Publication date: 1989-04-28
Also published as: LTIP1455A; NO874216L; RU2007404C1; FI874456A; PL151110B1; SU1635901A3; US4840949A; YU185787A; FI87215C; GEP19970842B; LT3685B; AU595384B2; SU1602862A1; EP0264081A2; NO166323B; DE3788701D1; CS276993B6; GEP19970817B; CY1843A; ZA877333B

Description

A találmány az I általános képletű új oxadiazolil-alkil-purinok, gyógyászati szempontból előnyös tulajdonságú sóik, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárására vonatkozik.

Az I általános képletű vegyületek elsősorban légzőszervi megbetegedéseknél köhögés csillapítására használhatók.

Az I általános képletben A jelentése 1—4 szénatomos alkilén-csoport, R¹ jelentése egyenes, vagy elágazó 1—6 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos hidroxialkil-, 1—4 szénatomos halogénalkil-, vagy 2—5 szénatomos karboxialkil-csoport, 5— 6 szénatomos cikloalkil-csoport, fenil-, hidroxifenil-, karboxifenil-, benzil- vagy

3,4-dimetoxibenzil-csoport, vagy -(CH₂)„-N R²R³ képletű aminoalkil-csoport, ahol n jelentése 1—3,

R² és R³ jelentése 1—4 szénatomos egyenes, vagy elágazó alkil-csoport, vagy

R² és R³ a nitrogénatommal együtt piperidino-, vagy morfolino-csoportot képeznek. Jelen találmány az I általános képletű vegyületek sóira is vonatkozik. A sók szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval, foszforsavval, vagy szerves savakkal, így karbonsavakkal, vagy szulfonsavakkal, előnyösen ecetsavval, borkősavval, maleinsavval, tejsavval, citromsavval, aszkorbinsavval, benzoesavval, hidroxi-benzoil-benzoesavval, nikotinsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval képzett savaddíciós sók vagy alkálifémekkel, így nátriummal képzett sók lehetnek.

Légzőszervi megbetegedéseknél, köhögés csillapítására régóta használatosak természetes szerves anyagok és azok származékai. Különösen ismertek a morfinvázas vegyületek, melyek közül legismertebb köhögéscsillapító a kodein. Ezeknek a központi idegrendszerre nem specifikusan ható anyagoknak számos nem kívánatos mellékhatása van. A kodein egyik veszélyes mellékhatása a légzés deprimálása. Az utóbbi évtizedekben olyan köhögéscsillapítók kialakítására törekedtek, melyek mellékhatása csekély, vagy a terápiás dózisban egyáltalán nem jelentkezik.

Ezek közé az újabb köhögéscsillapítók közé tartoznak az 1,2,4-oxadiazol gyűrűt tartalmazó vegyületeknek bizonyos típusai, így az OXOLAMIN és a PRENOXDIAZIN.

Az 1, 2, 4-oxadiazol gyűrűt tartalmazó köhögéscsillapítók köre nemrég olyan új gyógyszercsoporttal bővült, melyeknél az

1,2,4-oxadiazol-gyűrűt egy alkil-láncon keresztül a purin-vázas teofillin hetes-számú nitrogén atomjához kapcsolják. E vegyieteknél a köhőgéscsillapító hatás mellett jelentős légzés-javító, broncholitikus hatások is mutatkoztak, előnyös toxicitási tulajdonságok mellett (186607 számú magyar szabadalmi leírás.)

Széleskörű kutatást végeztünk 1,2,4-oxadiazollal helyettesített purin vegyületek előállítása és vizsgálata révén annak érdeké2 ben, hogy ezeket a gyógyászati szempontból kedvező hatásokat tovább fokozzuk.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az I áltfdános képletű 1,2,4-oxadiazol-származékoknak rendkívül erős köhőgéscsillapító hatásuk van.

A szerkezet-hatás összefüggés tanulmányozása arra az érdekes, előre nem várható eredményre vezetett, hogy az I általános képlett vegyületekben a ' purin-gyűrű az 1,2,4-oxadiazol váz köhögéscsillapító hatását jobban potencirozza, mint az 1 helyzetben metil-csoporttal szubsztituált analóg vegyületek.

A találmányunk szerinti 1 általános képletű vegyületeket a 186607 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett teofillinil-oxadiazoloktól csak az különbözteti meg, hogy előbbiekben a purin-váz Ν'-atomján a metil csoport hiányzik.

Ez a hatás azért meglepő, mert közismert, hogy a teofillin biológiai szempontból aktívabb, mint a teobromin.

Azt, hogy ebben a nem várt rendkívül erős köhőgéscsillapító hatásban az 1,2,4-oxadiazol gyűrűnek alapvető szerepe van, egyértelműen igazolják a II képletű vegyületekkel végzett összehasonlító vizsgálatok.

A II képletű vegyületeknek — melyekben a purin-váz azonos az I általános képletű vegyületek purin vázával, de az 1,2,4-oxadiazol gyűrű nincs bezárva — ugyanis gyakorlatilag nincs köhögéscsillapító hatásuk.

Az I általános képletű vegyületek köhögéscsi lapító hatása olyan erős, hogy nemcsak az ismert és fent említett oxadiazol vázas köhögéscsillapítókat, hanem a kodeint is többszörösen felülmúlják.

A találmány tárgyát képező vegyületek előnyös gyógyászati értékét nagymértékben alátámasztja, hogy toxicitásuk is igen kedvező.

Kiemelendő, hogy patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok alapján a morfinvázas köhögéscsillapítókkal szemben nincs légzésdeprimáló hatásuk, sőt a broncho-pulmonáiis hatásuk kedvező.

Fentiek alátámasztására a könnyebb öszszt hasonlítás kedvéért az I táblázatban feltüntetjük az I általános képletű vegyületek legegyszerűbb képviselőjének, a 3,7-dihidro-3-metil-7- ((5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-lH-purin-2,6-dionnak, valamint két 1,2,4-oxadiazolvázas köhögéscsillapító anyagnak illetve a morfinvázas kodeinnek és dextromethorphannak tengerimalacokon a per os beadást egy órával követően mért és a 15%-os citromsav-spray által kiváltott köhögés csillapításában mért ID₅₀ mg/kg értékeket (módszer: Arzneimittel Forschung 1966, 617—621). A táblázatban ötödiknek tüntettük fel az 1. sorszám alatt szereplő oxadiazol egyik lehetséges kiindulási anyagát, a 2-{3-metil-xantin-7-il) -acetamidoximot.

Az I. táblázatból látható, hogy per os adagolás esetén az 1. sorszámú vegyület a köhő-2197574 géscsillapító hatás abszolút erősségében, jelentősen fölülmúlja a kontrollként szolgáló 2—4 és 6. sorszámú köhögéscsillapítókat.

Az 5. sorszámú xantinil-amidoxim-származék köhögéscsillapító hatása elenyésző.

I. táblázat

Tengerimalacokon 15%-os citromsav-spray által kiváltott köhögés csillapítása per os adagolás esetén.

Sorszám Vizsgált anyag megnevezése Tengerimalacokon per os adagolás után 1 érával mért köhögéscsillapito hatás ID50 mg/kg

1.	3,7-Dihidro-3-metil-7-/(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil/-1H-purin-2,6-dion	8,5
2.	3,7-Dihidro-1,3-dimetil-7-
(referens)	-/(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-	111,2
-3-il)-metil/-1H-purin-2,6-dion
3.	3-(2,2-difenil-etan-1-il)-5-
(referens)	-(2-piperidino-etan-1-il)-1,2,4-	60,5
-oxadiazol . HCI (PREN0XDIAZIN.HC1)
4.	Kodein . HCI	65,7
(referens)
5.	2-(3-metil-xantin-7-il)-	50 mg/kg p.o.
	-acetamidoxim	dózisban nincs hatása
6, (referens)	Dextrome thorphan	29,0

Az 1. sorszámú vegyület per os köhögéscsillapító hatása ezen túlmenően igen tartós, amit az I/A táblázat adatai igazolnak.

I/A táblázat

3,7-dihidro-3-metil-7-( (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) met il)-lH-purin-2,6-dion tengerimalacon 15%-os citromsav-spray által kiváltott köhögés csillapítása per os adagolás esetén

Előkezelési idő ID₅₀ h_mg/kg

0,5

1.0

2.0

4.0

8.0

7.5

8.5

14.4

13.8

32.6

Az 1. táblázatban szereplő 1. sorszámú vegyület, valamint a referensként szolgáló

2. és’4. számú köhögéscsillapítók patkányokon intraperitoneális adagolással mért akut toxicitását az I/B táblázat tartalmazza.

I/B táblázat_

Sorszám az I. Anyagok toxicitása ⁵ táblázatban patkányokon

(referens) 529.7

4 (referens) 72.4

A találmány oltalmi köre alá eső többi vegyületeknek a köhögéscsillapító hatása hasonló erősségű, mint a táblázatban 1. sorszámmal jelölt vegyületeknek.

Az I általános képletű vegyületeket az alábbi módszerekkel lehet előállítani;

a. ) valamely II általános képletű amídoximot — ahol A jelentése a fenti — valamely III általános képletű savszármazékkal — ahol R⁴ jelentése -OR⁵, R'COO-csoport, vagy ha⁶⁰ logénatom, R⁵ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R¹ jelentése a fenti — reagáltatunk, ^vagy

b. ) valamely II általános képletű amidoximot — ahol A jelentése a fenti— valamely

ΙΠ általános képletű savszármazékkal — ahol 3

-3197574

R¹, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti — reagáltatunk és a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol A és R¹ jelentése a fenti — izoláljuk és vízelvonással cíklizáljuk, vagy

c. ) valamely V általános képletű vegyületet — mely képletben A és R¹ jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, vagy szulfonsavészter-csoport — 3 metil-xantinnal bázikus katalizátor jelenlétében vagy 3-metil-xantin nátrium vagy kálium sójával reagáltatjuk, vagy

d. ) az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése a fenti, valamely VII általános képletű vegyületet — ahol R¹ jelentése a fenti — bázikus katalizátor jelenlétében 3-metiI-xantinnal reagáltatunk vagy

e. ) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése -(CH₂)„-NR²R³képletű csoport, ahol R², R³ és n jelentése a fenti, valamely R¹ helyén 1—3 szénatomos halogénalkil-csoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületet — ahol A jelentése a fenti — valamely IX általános képletű aminnal — ahol R² és R³ jelentése a fenti — reagáltatunk és a kapott vegyületet vízelvonással cíklizáljuk, és kívánt esetben olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése - (CH₂) „-NR²R³ képletű csoport, ahol R², R³ és n jelentése a fenti, valamely kapott R¹ helyén 1—3 szénatomos halogénalkil-csoportot tartalmazó la általános képletű vegyületet — ahol A jelentése a fenti — valamely IX általános képletű aminnal — ahol R² és R³ jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós vagy alkáli-fém sójává alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk.

Az a.) eljárásnál előnyösen a II általános képletű amidoximot egy VIII általános képletű észterrel — ahol R' jelentése a fenti, R⁵ jelentése alkil-csoport, előnyösen metil, vagy etilcsoport — reagáltatjuk egy bázis — előnyösen alkáli-, vagy alkáli-földfém-hidroxid-karbonát, vagy alkoxid, különösen előnyösen nátrium-metilát, vagy nátrium-etilát — és poláros, vagy apoláros szerves oldó- és/vagy hígítószer jelenlétében. A II és VIII általános képletű vegyületeket előnyösen 50—150°C-on, különösen előnyösen egy oldó és/vagy hígítószer forráspontján reagáltatjuk. Szerves oldó és/vagy hígítószerként 1—4 szénatomszámú alkoholok, N-alkil-savamidok, mint a dimetilformamid, aromás szénhidrogének, mint benzol, klórbenzol, előnyösen toluol, xilol jöhetnek számításba; apoláros oldószerek esetében a képződő vizet és alkoholt azeotróp desztillációval célszerű eltávolítani.

Az a.) eljárás másik előnyös kivitelezési módja, ha a II képletű amidoximot a III képletű savanhidriddel melegítjük szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket lehet használni; különösen előnyös, ha oldószernek az acilezésre és gyűríízárásra használt savanhid4 ridet használjuk. Az acilezést és gyűrűzárást 50—150°C-on, különösen előnyösen 90— 110°C-on hajthatjuk végre.

Az a.) eljárásnál a reakcióidő az alkalmazott reagens és oldószer minőségétől és a reakció hőmérsékletétől függ és 0,5—24 óra között változik.

A b.) eljárásnál az acilezést előnyösen az (R'CO)₂O képletű savanhidriddel vagy R'COX képletű savhalogeniddel — ahol R¹jelentése a fenti, X jelentése halogén — előnyösen savkloriddal, szerves oldó és/vagy hígítószer jelenlétében, előnyösen acetonban, piridinben, benzolban, dimetilformamidban, vagy anhidridek esetében fölös anhidridben, 2—4 szénatomszámú, dialkiléterekben, dioxánban, halogénezett szénhidrogénekben, előnyösen diklórmetánban, kloroformban hajthatjuk végre.

Savhalogenidekkel végzett acilezéseknél előnyös szervetlen, vagy szerves savmegkötők alkalmazása. Szervetlen savmegkötőként alkáli- és alkáli-földfém-karbonátok, mint nátriumkarbonát, káliumkarbonát, kalciumkarbonát, vagy hidrogénkarbonátok, mint nátriumhidrogénkarbonát, szerves savmegkötőként tercier aminok, előnyösen piridin, vagy trietilamin alkalmazhatók, vagy ha az R* csoport bázikus, akkor a képződő IV képletű vegyület is szolgálhat savmegkötőként.

A b.) eljárásnál az oxadiazol gyűrű kialakítását poláros szerves és/vagy víz oldó és/vagy hígítószerben, vagy apoláros oldó és/vagy hígítószerben, vagy oldószer nélkül pirolízissel végezhetjük el.

A IV képletű vegyplet gyűrűzárásánál a pH optimálisan 6—8 között van, melyet kívánt esetben szervetlen, vagy szerves bázikus anyagokkal előnyösen nátriumkarbonáttal, vagy trietilaminnal lehet beállítani, különösen a Britton-Robinson puffer felhasználása. Vízoldható IV képletű vegyületeknél a gyűrűzárás vízben előnyösen végezhető el pH=7nél.

A c.) eljárásnál az V általános képletű vegyület és a 3-metil-xantin reakcióját előnyösen valamely szerves oldószer és/vagy hígítószer jelenlétében végezzük.

Oldó és/vagy hígítószerként előnyösen dimetilformamid vagy alkoholok, mint n-butanol, bázikus katalizátorként szerves bázisok, mint piridin, trietilamin, piperidin, vagy szervetlen bázisok, mint alkálifém-hidroxidok, előnyösen nátriumhidfoxid vagy káliumhidroxid, vagy alkálifém-karbonátok, mint nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát alkalmazhatók.

A d.) eljárásnál bázikus katalizátorként előnyösen kvaterner ammónium-hidroxidot, különösen előnyösen Triton-B-t alkalmazhatunk.

Az a.) és b.) eljárásoknál a kiindulási II általános képletű 3-metil-xantin-7-il-alkánkarbonsavamidoximokat önmagában ismert módszerrel a megfelelő 3-metil-xantín-7-íl-4197574

-karbonsa vnitrilekből lehet hidroxilaminrial melegítés közben metanolban vagy etanolban, vagy vizes metanolban, vagy etanolban előállítani.

A c.) eljárásnál kiindulásul szolgáló V általános képletű oxadiazolokat önmagában ismert módszerrel a megfelelő 3- (ω-hidroxialkil) -1,2,4-oxadiazolokból lehet tionilkloriddal, tozilkloriddal, vagy mezilkloriddal előállítani (J. Chem. Rés. (M) 1979, 801). Eljárásunk d.) változatához szolgáló VI képletű olefinek ugyancsak ismert módszerrel állíthatók elő (J. ChemRes. (M), 1979, 801).

Olyan la és IV képletű vegyületeket, amelyekben R¹ jelentése halogénalkil csoport, a megfelelő halogén-alkán-karbonsavkloridokkal lehet a II képletű amidoximokból előállítani önmagában ismert módszerrel (186607 sz. magyar szabadalmi leírás). Olyan I képletű vegyületeket, melyekben R¹ jelentése aminoalkil csoport, az a.) módszeren kívül előnyösen előállíthatjuk olyan la és IV képletű vegyületből, melyekben R‘ jelentése halogénatkil-csoport, a megfelelő aminokkal végzett szubsztitúcióval, illetve szubsztitúcióval és gyűrűzárással, önmagában ismert módszerrel (186607 sz. magyar szabadalmi leírás.)

Az I általános képletű új vegyületeket gyógyszerkombinációban használhatjuk gyógyszerként. A kikészített gyógyszerek különböző formái különböző adagolási módokra nyújtanak lehetőséget, így szirup, tabletta, drazsé, kapszula, kúp, injekció formában egyaránt előnyösen használhatók, amikor az aktív komponenst hígító és oldószerekkel, kenőcsökkel, szilárd kikészítő anyagokkal egyaránt alkalmazhatjuk.

A kikészített forma 0,1 —100% hatóanyagtartalmú, előnyösen 1—30% hatóanyagtartalmú lehet. A napi dózis az alkalmazás módjától, a beteg életkorától és súlyától függően 2—2000 mg lehet.

Az alábbi példákat szemléltetésül adjuk meg, anélkül, hogy az oltalmi kört kizárólag a példákra szűkítenénk le.

A. Szintézis példák

1. példa

35.0 g (0,25 mól) 3-metil-xantinból (Chem. Bér. 83, 209(1950)) és 81.4 cm³ (0.25 mól) 10%-os nátriumhidroxid oldatból rázógatás közben oldatot készítünk, mely néhány perc múlva kristályosodik. A vizet az elegyről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a víznyomokat toluolos azeotrop desztillációval távolítjuk el. A maradékot 350 cm³ dimetilformamidban szuszpendálva 100°C-on keverés közben cseppenként 18.9 g (0,25 mól) klóracetonitril és 80 cm³ dimetilformamid oldatával reagáltatjuk 30 perc alatt. 100°C-on még egy órát keverünk, forrón szűrünk, a csapadékot (konyhasó) forró dimetilformamiddal kimossuk és az egyesített oldatokat szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot 100 cm³ acetonnal eldörzsöljük, a kristályokat leszívatjuk, acetonnal alaposan kimossuk, az így nyert

7-cianometil-3-metil-xantin (op. 285—287°C) továbbdolgozásra közvetlenül alkalmas.

2. példa

3.2 g hidroxilamin-hidroklorid 36 cm³ vi⁵ zes oldatához 2.5 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk részletekben, az így nyert oldathoz 10.0 g 7-cianometil-3-metil-xantint- és 30 cm³ etanolt adunk, majd 3 órát keverjük az elegyet 80°C-on. Lehűlés után a kivált 2-(3¹⁰ -metil-xantin-7-il)-acetamidoximot leszívatjuk, kevés hideg vízzel mossuk (11.0 g, 86%). Op.>320°C ’H-NMR (DMSO-d₆): 3,35 (s, 3H, 3-Me); 4.85(s, 2H. NCH₂-), 8.03(s, IH, 8-H); 9,79 (s, IH, N-OH); 11.21 (bs, IH, l-NH).

3. példa

6.76 g fém nátriumból és 290 cm³ abszolút etanolból készített nátriumetilát oldat. 35.0 g

2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoxim és 43.0 cm³ etilacetát elegyét keverés közben 4 órát forraljuk, forrón szűrünk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200cm³ vízben oldjuk. Az oldat pH-ját 10%-os sósavoldattal 7-re állítjuk, a kivált csapadékot leszívatás után vízből kétszer kristályosítjuk, így 18.0 g 3,7-dihidro-3-metil-7-((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) -metil) - lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 262—264°C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,57(s, 3H, 5-Me); 3,37 (s, 3H, 3-Me); 5,66 (s, 2H, -CH₂); 8,18 (s, IH, 6-H)-, 11.19 (bs, IH, l-NH).

A kapott 3,7-dihidro-3-metil-7- ((5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil)-IH-purin-2,6-di35 on-t sztöchiometrikus mennyiségű In nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot bepároljuk. Fehér kristályos 3,7-dihidro-3-metil-7- ((5-metil -1,2,4-oxadiazol-3-il) -metil)-lH-purin-2,6-dion-nátriumsót kapunk.

Op: 300°C (bomlik).

4. példa

a. ) 3.76 g (20 mmól) 3-metil-xantin-nátriumot 100 cm³ dimetilformamid és 2.60 g „ (19.6 mmól) 3-klórmetil-5-metil-l,2,4-oxadi⁴⁵ azol elegyét 100°C-on 1,5 órát keverjük, forrón szűrjük és 50 cm³ metanolt adunk a szüredékhez.

3.65 g (69%) 3,7-dihidro-3-metil-7-((5-me50 til- l,2,4-oxadiazol-3-il) -metil) -1 H-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 262—264°C

b. ) 1,66 g 3-metil-xantint 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk C,69 g kálium-karbonátot és 60—65°C-on a ₅₅ széndioxid fejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután Lóra alatt hozzácsepegtetünk 1,36 g 3-klór-metil-5-metil-1,2,4-oxadiazolt majd még 3 órát keverjük az adott hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 n nátrium-hidroxid oldatban oldjuk, aktív szénnel derítjük, 10%-os sósav oldatba szűrjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel savmentesre mossuk. így 1,78 g (68%) 266°C-on olvadó 3,7-dihidro-3-metil-7- ((5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil)- lH-purin-2,655 -diont kapunk.

-5197574

5. példa

3.7 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoxim 45.0 cnr ecetsavanhidrides oldatát 10 percig 140°C-on keverjük. A lehűtött oldatot vízzel tízszeresére hígítjuk, 30 percig keverjük, a kivált 0-acetil-2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot leszívatjuk, kevés metanollal mossuk, így 3.6 g 220° felett bomlás közben olvadó anyagot kapunk.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2.01 (s, 3H, OAc), 3.34 (s, 3H, 3Me), 4,97 (s, 2H, NCH₂-), 6.701bs, 2H, NH₂), 8.07 (s, IH, 6-H), 11.24 (bs, IH, 1-NH)

6. példa

2.0 g 0-acetil-2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot 160 cm³ Britton-Robinson puffer (pH 7) oldat és 200 cm³ dimetilformamid elegyében 95°C-on hat órát keverünk. Csökkentett nyomáson történő bepárlással, majd a maradék vizes kristályosításával 1.22 g 3,7-dihidro-3-metil-7- ((5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil)-lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 262— 264°C.

7. példa

2.38 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoxim 40.0 cm³ vízmentes acetonos oldatát 0.86 g nátrium-hídrogén-karbonáttal és 1.13 g kloracetilklorid 5.0 cm³ acetonos oldatával acilezzük, így 2.1 g 0-klóracetil-2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot kapunk. Ezt a terméket konstans súlyig 105°C-on 133 Pa nyomáson tartjuk 40 percig, majd a maradékot metanolból kristályosítjuk, amikor 1.6 g

3,7-dihidro-3-metil-7-((5-klórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il) metil) -lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 240—241 °C.

8. példa

a. ) 1.5 g 3-((3-metil-xantin-7-il)-metil)-5-klórmetil-l,2,4-oxadiazol, 10 cm³ dietilamin és 10 cm³ toluoi elegyét vízfürdőn melegítjük 8 órát keverés közben mágneses keverővei, lezárt lombikban. A keveréket bepároljuk, vízzel mossuk, 5 cm³ forró etanolban oldjuk, derítjük aktív szénnel és sósavas etanollal sót képzünk, vízből kristályosítjuk, így 1.4 g 3,7-dihidro-3-metil-7- ((5-dietilaminometil-l ,2,4-oxadiazol-3-il) metil) -lH-purin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk. Op. 220°C (bomlik).

b. ) 1.41 g 0-klóracetil-2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot, melyet a 7. példa szerint készítünk, 15 cm³ toluolban erős keverés közben 1,5 cm³ dietilaminnal cseppenként reagáltatunk, majd az elegyet 8 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot vízzel kimossuk és etanolban sósavas sót képzünk, vízből kristályosítva 1.2 g 3,7-dihidro-3-metil-7-((5- dietil aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-lH-purin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk.

c. ) 2.38 g 2- (3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot 20 cm³ piridinben 3.0 g dietilamino-acetilkloriddal reagáltatunk keverés közben max. 20°C-on, majd az elegyet vízfürdőn melegítjük 2 órát. Bepárlás után vízzel mossuk, majd 6 etanolban sósavas sót képezve és kristályosítva vízből 2.1 g 3-((3-métil-xantin-7-il)-metil)-5-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol-hidrokloridot kapunk.

d.) 2.38 g 2- (3-metil-xantin-7-il)-acetamidoxim, 200 cm³ toluoi, 1,36 g nátrium-etilát és 3.46 g β-dietilamino-propionsavetilészter elegyét keverés közben egy vizleválasztó feltéttel ellátott edényben forraljuk 12 órát, csökkentett nyomáson bepárolunk, a pH-t 7-re állítjuk, a csapadékot vízzel kimossuk, szárítjuk, etanolban sósavas sót képzünk, így 2.0 g

3,7-dihidro-3-metil-7- ((5-dietilaminometil-l, 2,

4-oxadiazol-3-il)-metil )-l H-purin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk.

9. példa

2.38 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot 25 cm³ etanolban 0.46 g fémnátrium 25 cin³ etanolos oldatával és 3,12 g ciklohexánkarbonsav-etilészterrel keverés közben 10 órát forralunk. Bepárolva, vízzel keverve és a pH-t 7-re állítva a kapott csapadékot vizes etanolból kristályosítva 2.51 g 245—248°C-on olvadó 3,7-Dihidro-3-metil-7-( (5-ciklohexil-l,2,4-oxádiazol-3-il)-metil) - lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 245—248°C.

10. példa

2.38 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot az előző példa szerint 3.28 g fenilecetsavetilészterrel és nátriumetiláttal etanolban reagáltatva 2.7 g 188—190°C-on olvadó 3,7-dihidro-3-metil-7- ((5-benzil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil) -1 H-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 188— 190°C.

11. példa

2.52 g 3-(3-metil-xantin-7-il)-propionsavamidoximot 4.0 cm³ etilacetátot és 0.46 g fém nátrium 25 cm³ etanolos oldatát keverés közben 5 órát forraljuk, forrón szűrjük, a szűrler tét bepároljuk, 20 cm³ vízzel kezeljük, a pH-t 7-re állítva a kapott csapadékot vízből kristályosítjuk, így 1,7 g 3,7-dihidro-3-metil-7-(2-(5-met il-1,2,4-oxadiazol-3-il)-etán_: 1-il)- lH-purin-2,6-diont kapunk. Op. 258—260°C.

12. példa

2.52 g 3- (3-metil-xantin-7-il) -propionsavamidoximot 25 cm³ toluoi, 1,12 g porrátört káliumhídroxid, és 3.70 g β-piperidino-propionsavetilészter elegyét keverés közben vízleválasztó feltéttel forraljuk 10 órát. Bepárlás után a maradékot vízzel kezeljük, a pH-t 7-re állítjuk, a kivált csapadékot vízzel mossuk, majd etanolban sósavas sót képezve 2,6 g 3,7-diliidro-3-met il-7-{2- (5- (2-piperidino-et.án-l-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il] -etán- 1-il)-lH-purin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk. Op. 254°C (bomlik).

13. példa

2.66 g 4-(3-metil-xantin-7-il)-vajsavamidoximot 4.0 cm³ etilacetáttal és 0.46 g fém nát-6197574 rium 25 cm³ etanolos oldatával 6 órát forralva majd a 3.) példa szerint feldolgozva 1,8 g 3,7-dihidro-3-metil-7- (3- (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-propán-l-il)-lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 250—251°C.

14. példa

Az alábbi táblázatban az 1 —13. példákban megadott módszerek felhasználásával az alábbi új vegyületeket nyerjük. A példa szá5 mát, az A és R¹ jelentését és a módszert adjuk meg.

Példa száma	A	R¹	módszer: példa sza' ma	Op. ’C
14.	-ch₂-	CH₃CH₂-	3.	248-250
15.	-ch₂-	ch₃ch₂ch₂-	3.	238
16.	-ch₂-	ch₃(ch₂)₃-	3.	232-234
17.	-ch₂-	ch₃(ch₂)„-	4.	230-232
18.	-ch₂-	(ch₃)₂ch-	3.	235
19.	-ch₂-	hoch₂ch₂-	3.	241-243
20.	-ch₂-	-CH₂N\ · HCl	8.	220 (b)
21.	—ch₂—	-CH₂-N^Z \) HCl \ /	8.	225 (b)
22.	-ch₂-	-ΟΗ₂-ζ OCH₃	3.	190
		\ OCH 3
23.	-ch₂-	-(CH₂)₃COOH	3.	200 (b)
24.	-ch₂-	Ό	3.	235-237
25.	-ch₂-	-G	3.	250
		! OH
26.	-ch₂-	P COOH	6.	254
27.	-ch₂-ch₂-	(C₂H_s)₂N(CH₂)r · HCl	8.	222 (b)
28.	-ch₂-ch₂-	<ζΡ,-(ΧΗ2>Γ · HCl	8.
29.	-ch_z-ch₂-	(C₂H_S)₂N(CH₂)₂ —	8.	228 (b)
30.	-(ch₂)₃-	(C₂H₅)₂N(CH₂)~ ‘HCl	8.	234 (b).
31.	-(CH2>3-	\-(CH₂)— · HCl	8	232 (b)
32.	-(ch₂)„-	ch₃-	4.	251-253
33.	-(ch₂)₈-	(c₂h₅)₂n(ch₂)₂-	8.	257 (b)
34.	-(CHz).,-	Qi-(CH₂)₂-	8	210 (b)
Megjegyzés:	(b) bomlik.

-7197574

35. példa

2,2 g 3-vinil-5-metil-l,2,4-oxadiazolont 30 cm³ száraz dimetilformamidot, 0,2 cm³ Triton-B katalizátort 3,32 g száraz 3-metil-xantinnal keverünk 10 percig, majd lassan felforraljuk az elegyet és 1 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etanolból kristályosítva 3,8 g

3,7-dihidro-3-metil-7- (2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-etán-1 -il) -lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 258—260°C.

B. Gyógyszerkompozíciók

36. példa a.) Tabletta

3-( (3-Metil-xantin-7-il)-metil) -5-metil-I,2,4-oxadiazol 10.0 g

Búzakeményítő 130.0 g

Kalcium foszfát 199.0 g

Magnézium sztearát 1,0 g összesen 340.0 g A porított keveréket önmagában ismert módon 1000 db 340 mg-os tablettává komprimáljuk, minden tabletta 10 mg aktív komponenst tartalmaz.

b.) Depot drazsé

3-( (3-Metil-xantin-7-il) metil )-5-metil-1,2,4-oxadiazol 50.0 g

Karboximetil-cellulóz 300.0 g

Sztearinsav 20.0 g

Cellulóz-acetát-ftalát 30.0 g összesen 400.0 g Az aktív komponenst, a karboximetil-cellulózt és a sztearinsavat a cellulóz -acetát-ftalát 200 cm³ etilacetátos oldatával alaposan eldörzsölve 400 mg-os drazsékká komprimáljuk cukortartalmú 5%-os vizes polivinilpirrolidonnal, ismert módon bevonva. Minden drazsé 50 mg aktív komponenst tartalmaz.

c.) Szirup

3- (3- (3-Metil - xantín-7-il) -pro pan-l-il)-5- (2-dietilamino-etan-1 -il) -1,2,4-oxadiazol-hidroklorid citrom-szirup

Benzoesav oldat

Víz

Cukor-szirup

5g 200 cm³ cm³

100 cm³ad 1000 cm³

Az aktív komponenst a vízben kell feloldani melegen, hozzáadni 500 cm³ cukor szirupot majd az egyéb anyagokat és 1000 cm³-re kell feltölteni a cukorsziruppal.

Minden cm³ szirup 5 mg aktiv komponenst tartalmaz.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1.) Eljárás az I általános képletű vegyületek és savaddíciós vagy alkálifémekkel alkotott sóik előállítására — ahol

A jelentése 1—4 szénatomos alkilén csoport, R¹ jelentése egyenes vagy elágazó 1—6 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos hidroxial8 kil-, 1—4 szénatomos halogénalkil-, vagy

2—5 szénatomos karboxialkil-csoport, 5—

6 szénatomos cikloalkil-csoport, fenil-, hidroxifenil-, karboxifenil-, benzil- vagy 3,45 dimetoxibenzil-csoport, vagy — (CH₂)„-NR²R³ képletű aminoalkil-csoport, ahol n jelentése 1—3,

R² és R³ jelentése 1—4 szénatomos alkil-cso10 port, vagy

R² és R³ jelentése a nitrogénatommal együtt piperidino-, vagy morfolino-csoport — azzal jellemezve, hogy

a. ) valamely II általános képletű amid15 oximot — ahol A jelentése a tárgyi körben megadott — valamely III általános képletű savszármazékkal — ahol R⁴ jelentése -OR⁵, vagy R’COO-csoport, vagy halogénatom, R⁵jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, és R¹jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy

b. ) valamely II általános képletű amidoximot — ahol A jelentése a tárgyi körben meg25 adott — valamely III általános képletű savszármazékkal — ahol R¹ jelentése a tárgyi körben, R⁴ és R⁵ jelentése az a.) eljárásnál megadott — reagáltatunk és a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol A és R¹ jelen30 tése a tárgyi körben megadott — izoláljuk és vízelvonással ciklizáljuk, vagy

c. ) valamely V általános képletű vegyületet — ahol A és R¹ jelentése a tárgyi körben

35 megadott, és X jelentése halogénatom vagy szulfonsav-észter-csoport — 3-metil-xantinnal bázikus katalizátor jelenlétében vagy 3-metil-xantin nátrium- vagy kálium — sójával reagáltatjuk, vagy

40 d.) az I általános képletű vegyületek szőkébb körét képező lb általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, valamely VII általános képletül vegyületet — ahol R¹ jelentése a tárgyi körben megadott — bázikus katalizátor jelen⁴® létében 3-metil-xantinnal reagáltatunk, vagy

e.) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése - (CH₂)„-NR²R³ ₅₀ képletű csoport, ahol R², R³ és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely R¹ helyén 1 — 3 szénatomos halogénalkil-csoportot tartalmazó IV általános képletű vegyületet — ahol A jelentése a tárgyi körben megadott — vala„ mely IX általános képletű aminnal — ahol R²és R³ jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk és a kapott vegyületet vízelvonással ciklizáljuk, és kívánt esetben olyan I általános képletií vegyületek előállítására, ahol R¹ jelentése -(CH₂)„-NR²R³ képletű csoport, ahol R², R³ és n jelentése a fenti, valamely kapóit R¹ helyén 1—3 szénatomos halogénalkilcsoportot tartalmazó la általános képletű vegyületet — ahol A jelentése a fenti — vala55 mely IX általános képletű aminnal — ahol

-8197574

R² és R³ jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savaddíciós vagy alkálifém sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk.

2.) Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely l. igénypont szerinti előállított I általános kép16 ietü vegyületet — ahol A és R¹ jelentése az I. igénypontban megadott — vagy_x savaddíciós vagy alkálifémekkel alkotott sóját a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott inért, nem toxikus segédanyagokkal összekeverünk és ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.