PL203831B1 - Związek chemiczny i lek zawierający ten związek chemiczny jako składnik aktywny oraz zastosowanie tego leku - Google Patents
Związek chemiczny i lek zawierający ten związek chemiczny jako składnik aktywny oraz zastosowanie tego lekuInfo
- Publication number
- PL203831B1 PL203831B1 PL349133A PL34913300A PL203831B1 PL 203831 B1 PL203831 B1 PL 203831B1 PL 349133 A PL349133 A PL 349133A PL 34913300 A PL34913300 A PL 34913300A PL 203831 B1 PL203831 B1 PL 203831B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- compound
- group
- acceptable salt
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000004899 motility Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 44
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 1-cyclopropylethyl group Chemical group 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- SIFJWOOUBDSOFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]piperidin-1-ium-1-yl]acetate Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC(O)=O)CC1 SIFJWOOUBDSOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 5
- AQMLPMSSCWTNNN-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCCCC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC AQMLPMSSCWTNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDVRRCZTOQFLAW-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound CCCCOC(=O)CN1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 RDVRRCZTOQFLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N pentyl acetate Chemical compound CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- YJRGMUWRPCPLNH-UHFFFAOYSA-N butyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CCl YJRGMUWRPCPLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKYRJMYUTXDTKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]piperidin-1-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(=O)OCC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC GKYRJMYUTXDTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- NPMFLRXJRIJFMS-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;3-methylbutyl 2-[4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]piperidin-1-yl]acetate Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC(=O)OCCC(C)C)CC1 NPMFLRXJRIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- APOMKGGHRZWUJF-UHFFFAOYSA-N n-[5-ethoxy-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-2-oxo-3h-indol-3-yl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(NC(C)=O)C2=CC(OCC)=CC=C2N1CCN1CCOCC1 APOMKGGHRZWUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- RGVIQBWDPRKHLM-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[4-[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]piperidin-1-yl]acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC(=O)OC(C)C)CC1 RGVIQBWDPRKHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek chemiczny i lek zawierający ten związek chemiczny jako składnik aktywny oraz zastosowanie tego leku.
Omawiany wynalazek dotyczy nowej pochodnej benzamidu lub jego soli, która korzystnie wpływa na ruchliwość dróg żołądkowo-jelitowych i którą stosuje się jako czynnik w leczeniu terapeutycznym chorób układu pokarmowego, w szczególności jako czynnik poprawiający funkcję ruchliwości drogi żołądkowo-jelitowej.
Japońska publikacja niebadanego patentu (Kokai) No. 5-262724/1993 zgłoszona przez właściciela niniejszego zgłoszenia ujawnia, że kwas 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctowy i jego etylowa pochodna estrowa posiada działanie poprawiające funkcjonowanie dróg żołądkowo-jelitowych (działanie poprawiające ruchliwość górnej drogi żołądkowo-jelitowej i również działanie poprawiające ruchliwość dolnej drogi żołądkowo-jelitowy).
Stwierdzono, że wspomniane powyżej znane związki posiadają działanie poprawiające ruchliwość górnej drogi żołądkowo-jelitowej i dolnej drogi żołądkowo-jelitowej. Jednakże, kwas 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctowy stwarza problem niewystarczającej wchłanialności doustnej. Jego etylowa pochodna estrowa również powoduje powstanie problemu z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa, np. pochodna nie jest odpowiednia do podawania doustnego, ponieważ powoduje niepożądane efekty uboczne, takie jak wymioty. W związku z tym, konieczne było opracowanie leku, który mógł poprawić wchłanialność na drodze aplikacji doustnej w porównaniu do kwasu 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1piperydynooctowego, i mógł zredukować lub nie wywoływać efektów ubocznych, takich jak wywołane przez etylową pochodną estrową.
Twórcy omawianego wynalazku przeprowadzili dokładne badania zachowań estrów kwasu octowego wspomnianej powyżej znanej pochodnej benzamidu do rozwiązania wymienionych powyżej problemów. W wyniku tego, stwierdzili, że nowe pochodne benzamidu według wynalazku, tj. pochodne estrów alkilowych posiadające od 3 do 6 atomów węgla, które mając większą liczbę atomów węgla od znanej pochodnej benzamidu, wywierały nieoczekiwanie wysoce polepszający efekt na ruchliwość drogi żołądkowo-jelitowej. Stwierdzili oni również, że działanie wymiotne powodowane przez etylową pochodną estrową zostało zredukowane lub wyeliminowane w tych związkach oraz że związki te były szczególnie przydatne jako czynnik do postępowania terapeutycznego w chorobach układu pokarmowego, że mogą być one podawane doustnie, w szczególności jako czynnik poprawiający funkcję ruchliwości drogi żołądkowo-jelitowej, taki jak czynnik stymulujący defekację. Omawiany wynalazek osiągnięto na podstawie tych wyników badań.
Przedmiotem wynalazku jest związek chemiczny o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza grupę alkilową posiadającą od 3 do 6 atomów węgla, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku jest związek chemiczny o wzorze ogólnym (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R jest prostym lub rozgałęzionym łańcuchem grupy alkilowej posiadającym od 3 do 6 atomów węgla. Szczególnym przypadkiem związku objętym niniejszym wynalazkiem jest związek chemiczny o wzorze ogólnym (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym R jest prostym lub rozgałęzionym łańcuchem grupy alkilowej posiadającym od 4 do 5 atomów węgla, a zwłaszcza w którym R stanowi grupę n-butylową lub grupę n-pentylową.
Zgodnie z korzystnymi przykładami wykonania wynalazku, przedstawiono związki reprezentowane przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I), w którym R oznacza grupę alkilową posiadającą od 3 do 6 atomów węgla, oraz takie związki, w których R stanowi grupa n-butylową lub grupa n-pentylowa.
Wynalazek dotyczy również leków zawierających jako składnik aktywny związek chemiczny reprezentowany przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól. Leki według omawianego wynalazku odpowiednio stosuje się na przykład jako lek do postępowania terapeutycznego i prewencyjnego w chorobach układu pokarmowego, w szczególności zaś jako lek poprawiający funkcję ruchliwości drogi żołądkowo-jelitowej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku reprezentowanego przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli do produkcji wspomnianych powyżej leków. Leki te znajdują zastosowanie w postępowaniu terapeutycznym i prewencyjnym w chorobach układu pokarmowego, która obejmuje etap podawania ssakom, z uwzględnieniem człowieka leczniczej i/lub prewencyjnej skutecznej ilości związku reprezentowanego przez wspomniany
PL 203 831 B1 powyżej ogólny wzór (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli; i metody poprawiającej funkcję ruchliwości drogi żołądkowo-jelitowej, która obejmuje etap podawania ssakom, włączając człowieka, leczniczej i/lub prewencyjnej skutecznej ilości związku reprezentowanego przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli.
We wspomnianym powyżej ogólnym wzorze (I) zgodnie z omawianym wynalazkiem, grupa alkilowa posiadająca 3 do 6 atomów węgla reprezentowana przez R może być grupą prostą, rozgałęzioną, grupą cykliczną lub ich kombinacją, i korzystnie prostym lub rozgałęzionym łańcuchem grupy alkilowej. Przykłady grupy alkilowej posiadającej od 3 do 6 atomów węgla obejmują na przykład grupę n-propylową, grupę izopropylową, grupę cyklopropylową, grupę n-butylową, grupę izobutylową, grupę sec-butylową, grupę tert-butylową, grupę cyklobutylową, grupę cyklopropylometylową, grupę n-pentylową, grupę izopentylową, grupę neopentylową, grupę tert-pentylową, grupę 1-cyklopropyloetylową, grupę 2-cyklopropyloetylową, grupę 2-metylocyklopropylometylową, grupę cyklobutylometylową, grupę n-heksylową, grupę izoheksylową, grupę cyklopentylometylową i podobne. Przykłady prostego lub rozgałęzionego łańcucha grupy alkilowej obejmują na przykład: grupę n-propylową, grupę izopropylową, grupę n-butylową, grupę izobutylową, grupę sec-butylową, grupę tert-butylową, grupę n-pentylową, grupę izopentylową, grupę neopentylową, grupę tert-pentylową, grupę n-heksylową, grupę izoheksylową i podobne.
Związki reprezentowane przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) zgodnie z omawianym wynalazkiem można przekształcić, jeżeli to pożądane, w sole, korzystnie sole dopuszczalne fizjologicznie. Wytworzone sole można następnie przekształcić w związki wolnej zasady. Przykłady soli związków według wynalazku obejmują sole addycyjne z kwasami. Przykłady obejmują sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak: kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy i kwas fosforowy; przykłady obejmują sole z kwasami organicznymi takimi jak: kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas walerianowy, kwas piwalinowy, kwas trójfluorooctowy, kwas akrylowy, kwas oleinowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas mlekowy, kwas glutarowy, kwas sebacynowy, kwas glukonowy, kwas laurynowy, kwas stearynowy, kwas undekanowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas ftalowy, kwas cynamonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas nikotynowy, kwas pikrynowy, kwas adypinowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy, kwas 10-kamforosulfonowy; ich czynne optycznie formy i podobne.
Związki reprezentowane przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) lub ich sole zgodnie z omawianym wynalazkiem mogą istnieć w każdej z form krystalicznych w zależności od warunków wytwarzania, i mogą również istnieć jako różne wodziany i solwaty. Formy krystaliczne, wodziany i solwaty oraz ich mieszaniny również wchodzą w zakres omawianego wynalazku. Dodatkowo związki reprezentowane przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) zgodnie z omawianym wynalazkiem mogą posiadać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla w zależności od typu R. Każde aktywne optycznie związki lub diastereoizomery oparte o jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, każde ich mieszaniny lub racematy wchodzą w zakres omawianego wynalazku.
Określone przykłady związków reprezentowanych przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) zgodnie z omawianym wynalazkiem obejmują następujące związki i ich sole, jednakże omawiany wynalazek nie ogranicza się do tych przykładów:
(1) 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan n-propylowy (2) 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan izopropylowy (3) 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan n-butylowy (4) 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan izobutylowy (5) 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan n-pentylowy (6) 4-(4-amino-5-chłoro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan izopentylowy (7) 4-(4-ammo-5-cbloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan n-heksylowy (8) 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan izoheksylowy
Korzystne związki według wynalazku obejmują następujące związki:
(1) 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan n-butylowy (2) 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan n-pentylowy
Związki reprezentowane przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) według wynalazku można przykładowo otrzymać metodami wyjaśnionymi poniżej. Jednakże, metody otrzymywania tych związków nie ograniczają się do tych metod.
PL 203 831 B1
Zgodnie z pierwszym przykładem wykonania otrzymywania związków według wynalazku, związek reprezentowany przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) można otrzymać poddając reakcji aminę związku reprezentowanego przez następujący wzór (II) w rozpuszczalniku w obecności zasady ze związkiem reprezentowanym przez ogólny wzór (III), w którym R ma takie samo znaczenie jak zdefiniowano powyżej, a X oznacza atom chlorowca lub grupę opuszczającą, taką jak grupa p-toluenosulfonyloksylowa i grupa metanosulfonyloksylowa.
Rozpuszczalnikami stosowanymi w reakcji otrzymywania mogą być każde rozpuszczalniki niewywierające efektu inhibicji tej reakcji. Przykłady obejmują rozpuszczalniki alkoholowe takie jak metanol, etanol, izopropanol, tert-butanol, i 2-metoksyetanol, aromatyczne rozpuszczalniki wodorowęglowe takie jak benzen, toluen i ksylen, obojętne polarne rozpuszczalniki takie jak octan etylu, aceton, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid oraz dwumetylosulfotlenek i podobne. Przykłady stosowanych zasad obejmują na przykład zasady nieorganiczne takie jak węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu oraz wodorowęglan potasu i podobne. Reakcję można wykonać w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Zgodnie z drugim przykładem wykonania omawianego wynalazku, związek reprezentowany przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) można otrzymać, poddając reakcji związek kwasu karboksylowego reprezentowany przez następujący wzór (IV) z aktywatorem kwasu karboksylowego w zwykły sposób przekształcając kwas karboksylowy w chlorek kwasowy, mieszany bezwodnik kwasowy lub podobny, i następnie pozwalając, aby otrzymany produkt reagował w rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności zasady z aminą związku reprezentowanego przez następujący ogólny wzór (V), w którym R ma takie samo znaczenie jak zdefiniowano powyżej.
Przykłady aktywatora kwasu karboksylowego zastosowanego w powyższym przygotowaniu obejmują na przykład chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chloromrówczan etylu, chlorek piwaloilu, 1,1'-karbonylodwuimidazol, 1,3-dwucykloheksylokarbodwuimid, bezwodnik kwasu propylofosfonowego i podobne. Stosowane rozpuszczalniki mogą być każdym rozpuszczalnikiem nie powodującym reakcji inhibicyjnej. Przykłady obejmują fluorowcowane rozpuszczalniki węglowodorowe takie jak chlorek metylenu, chloroform i 1,2-dwuchloroetan, aromatyczne rozpuszczalniki takie jak benzen, toluen, i ksylen, obojętne polarne rozpuszczalniki takie jak octan etylu, aceton, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, acetonitryl, N,N-dwumetyloformamid, i dwumetylosulfotlenek oraz podobne. Przykłady zastosowanej zasady obejmują na przykład zasady organiczne takie jak trójetyloamina, N,N-dwuizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undekan, pirydyna, i 4-dwumetylaminopirydyna, nieorganiczne zasady takie jak węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu i podobne. Reakcję można prowadzić w zakresie temperatury od 0oC do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Zgodnie z trzecim przykładem otrzymywania związków według wynalazku, związek reprezentowany przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) można otrzymać poddając reakcji związek kwasu karboksylowego reprezentowany przez następujący wzór (VI) w rozpuszczalniku w obecności zasady ze związkiem reprezentowanym przez następujący ogólny wzór (VII): Y-R (VII), w którym R ma takie samo znaczenie jak zdefiniowano powyżej i Y oznacza atom chlorowca lub grupę opuszczającą, taką jak grupa p-toluenosulfonyloksylowa i grupa metanosulfonyloksylowa.
Rozpuszczalniki użyte do otrzymywania mogą być każdym rozpuszczalnikiem niewywołującym reakcji inhibicyjnej. Przykłady obejmują obojętne polarne rozpuszczalniki takie jak octan etylu, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, N,N-dwumetyloformamid oraz dwumetylosulfotlenek i podobne.
Przykłady zastosowanej zasady obejmują na przykład nieorganiczne zasady takie jak wodorek sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, wodorowęglan sodu i wodorowęglan potasu oraz zasady organiczne takie jak trójetylamina, N,N-dwuizopropyloetyloamina, metanolan sodu, etanolan sodu, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-unde-kan i podobne. Reakcję można przeprowadzić w zakresie temperatury od 0°C temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Zgodnie z czwartym przykładem otrzymywania związków według wynalazku, związek reprezentowany przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) można otrzymać poddając reakcji związek kwasu karboksylowego reprezentowany przez wspomniany powyżej wzór (VI) w obecności kwaśnego katalizatora ze związkiem alkoholowym reprezentowanym przez następujący ogólny wzór (VIII): HO-R (VIII), w którym R ma takie samo znaczenie jak zdefiniowano powyżej.
Przykłady kwaśnego katalizatora użytego do otrzymywania obejmują na przykład chlorowodór, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i podobne. Związek alkoholowy
PL 203 831 B1 reprezentowany przez wspomniany powyżej ogólny wzór (VIII) stosuje się w nadmiernej ilości tak, że służy on również jako rozpuszczalnik reakcyjny.
Reakcję wykonuje się w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Materiały wyjściowe zastosowane do przygotowania związków omawianego wynalazku są, z kilkoma wyjątkami, znanymi związkami. Otrzymywanie nowych związków opisano w przykładach porównawczych.
Leki obejmujące jako składnik aktywny związek reprezentowany przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól według wynalazku podaje się ogólnie w postaci preparatu do podawania doustnego, takiego jak kapsułki, tabletki, subtelne granulki, granulki, proszki i syropy, lub w postaci preparatów do podawania jelitowego jak czopki. Preparaty te można wyprodukować w zwykły sposób przez dodanie jednego lub więcej farmakologicznie lub farmaceutyczne dopuszczalnych dodatków do związku reprezentowanego przez wspomniany powyżej ogólny wzór (I) lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli zgodnie z omawianym wynalazkiem.
Stosować można farmakologicznie lub farmaceutyczne dopuszczalne dodatki zastosowane w preparatach do podawania doustnego lub do czopków, dodatki do preparacji farmaceutycznych jak na przykład zarobki takie jak laktoza, D-mannitol, sacharoza, skrobia kukurydziana i krystaliczna celuloza; środki spulchniające takie jak karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapnia, częściowo zżelowana skrobia, croscarmellosan sodu i crospovidon; środki wiążące takie jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon; środki smarne takie jak stearynian magnezu, talk, utwardzony olej, dwumetylopolisiloksan, uwodniony dwutlenek krzemu, koloidalny dwutlenek krzemu i wosk karnauba; plastyfikatory takie jak cytrynian trój etylowy, estry alifatyczne kwas glicerynowego i glikol polietylenowy; czynniki powlekające takie jak hydroksypropylometyloceluloza, sacharoza i tlenek cynku; zasady takie jak glikol polietylenowy i twarde tłuszcze oraz podobne.
Dawki leku według wynalazku mogą być różne w zależności od symptomów lub wieku pacjenta i podobnych czynników. Ogólnie, w ciągu jednego dnia, można podać dawkę dla dorosłego w ilości od 0,1 do 500 mg do podawania doustnego lub 0,01 do 300 mg do podawania pozajelitowego, jeden lub kilka razy dziennie w podzielonych porcjach.
Przykłady
Omawiany wynalazek zostanie następnie wyjaśniony w odniesieniu do przykładów. Jednakże omawiany wynalazek nie ogranicza się do określonych szczegółów opisanych w tych przykładach.
P r z y k ł a d 1:
Metanosulfonian 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu n-butylu
Mieszaninę 68,0 g kwasu 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctowego, 27,5 g węglanu potasu i 510 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu mieszano przy temperaturze zewnętrznej 60 0 C przez 1,5 godziny, po czym dodano kroplami roztwór 22,4 ml bromku n-butylowego w 26 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu. Mieszaninę następnie mieszano w tej samej temperaturze przez 1,5 godziny. Do mieszaniny dodano wodę, i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono, i następnie odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano n-heptan i wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie do otrzymania 57,6 g bezbarwnych kryształów. Metanosulfonian produktu przygotowano w zwykły sposób i rekrystalizowano w wilgotnym izopropanolu do otrzymania bezbarwnych kryształów (temperatura topnienia: 209-211,5°C).
Analiza dla: C19H28ClN3O4 • CH4-O3S
Obliczone % C 48,63; H 6,53; N, 8,51
Otrzymane % C 48,37; H 6,81; N 8,44
W ten sam sposób jak opisano w Przykładzie 1, otrzymano związki z Przykładów 2 do 7.
P r z y k ł a d 2:
Metansulfonian 4-(4-amino-5-chloro-2metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu n-propylowego
Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 209-210°C Analiza dla: C18H26CIN3O4 • CH4O3S Obliczone % C 47,54; H 6,30; N 8,75 Otrzymane % C 47,47; H 6,41; N 8,69 P r z y k ł a d 3:
Chlorowodorek 4-(4-amino-5-chloro-2 metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu izopropylowego
PL 203 831 B1
Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 125-130°C Analiza dla: C18H26ClN3O4 • HCl • 2H2O Obliczone % C 47,37; H 6,85; N, 9,21 Otrzymane % C 47,46; H 6,67; N 9,14 P r z y k ł a d 4:
Metansulfonian 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu izobutylowego Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 207-208°C
Analiza dla: C19H28ClN3O4 • CH4O3S • L'H2O Obliczone % C 48,19; H 6,57; N 8,43 Otrzymane % C 48,14; H 6,80; N 8,36 P r z y k ł a d 5:
Metanosulfonian 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu n-pentylowego Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 202,5-203°C
Analiza dla: C20H30CIN3O4 • CH4O3S Obliczone % C 49,65; H 6,75; N 8,27 Otrzymane % C 49,46; H 6,98; N 8,22 L-winian
Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 155,5-156,5°C Analiza dla: C20H30CIN3O4 • C4H6O6
Obliczone % C 51,29; H 6,46; N 7,48 Otrzymane % C 51,13; H 6,30; N 7,40 P r z y k ł a d 6:
Metanosulfonian 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu izopentylowego Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 199,5-201oC
Analiza dla: C20H30CIN3O4 • CH4O3S • I'H2O Obliczone % C 48,36; H 6,86; N 8,06 Otrzymane % C 48,24; H 6,64; N 8,02 P r z y k ł a d 7:
chlorowodorek 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu n-heksylowego Wygląd: bezbarwne płytki (izopropanol) temperatura topnienia: 133-137°C
Analiza dla: C21H32CIN3O4 • HCl • H2O Obliczone % C 53,50; H 7,27; N 8,91 Otrzymane % C 53,26; H 7,27; N 8,82 P r z y k ł a d 8:
Chlorowodorek 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu n-butylowego Do zawiesiny 5,00 g kwasu 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctowego w 75 ml n-butanolu dodano 1,80 g kwasu siarkowego, i mieszaninę ogrzewano pod chł odnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano i pozostałość poddano ustaleniu poziomu pH od 9 do 10 przez dodanie wodnego roztworu węglanu potasu. Następnie mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, osuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano wodę i ustalono pH 2 przy pomocy 10% kwasu solnego. Wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto kolejno wodą oraz eterem dwuizopropylowym do otrzymania 5,51 g bladożółtych kryształów. Kryształy rekrystalizowano w n-butanolu do otrzymania bladobrązowych igieł (temperatura topnienia: 133-136,5 ' C). Kryształy rekrystalizowano następnie w izopropanolu do otrzymania bezbarwnych igieł (temperatura topnienia: 141-144°C).
Analiza dla: O19H28CIN3O4 • HCl • H2O Obliczone % C 50,45; H 6,91; N 9,29 Otrzymane % C 50,37; H 6,58; N 9,26
PL 203 831 B1
Przykład porównawczy 1:
4-tert-butoksykarbonyloamino-1-piperydynooctan n-butylowy
Zawiesinę 1,00 g 4-(tert-butoksykarbonyloamino)piperydyny i 0,72 ml trójetyloaminy w 6 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu mieszano w temperaturze wewnętrznej 50°C i dodano kroplami roztwór 0,79 g n-butylo chlorooctanu w 4 ml suchego N,N-dwumetyloformamidu. Mieszanie kontynuowano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i wytrącone kryształy zebrano przez odsączenie. Kryształy przemyto kolejno wodą i n-heptanem do otrzymania 1,46 g bezbarwnych łusek (temperatura topnienia: 115,5-116,5°C).
Analiza dla: C16H30N2O4
Obliczone % C 61,12; H 9,62; N 8,91
Otrzymane % C 60,90; H 9,60; N 8,88
Przykład porównawczy 2:
4-amino-1-piperydynooctan n-butylowy
Roztwór chlorowodoru w izopropanolu (6 ml) dodano do 1,35 g octanu n-butylo 4-tertbutoksykarbonylamino-1-piperydyny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Odparowano rozpuszczalnik i do pozostałości dodano 5 ml tetrahydrofuranu i 1,3 ml trójetyloaminy. Wytrącone ciało stałe odsączono i z przesączu odparowano rozpuszczalnik do otrzymania 1,04 g bezbarwnego oleju.
Widmo masowe m/z: 214 (M+)
Widmo IR υ (liq) cm-1: 2960, 2940,1746
Widmo NMR 5(CDCl3) ppm: 0,93 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,37 (2H, sex, J=7,5 Hz), 1,45-1,55 (2H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,86 (2H, d, J=12 Hz), 2,02 (2H, brs), 2,20-2,30 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,90 (2H, d, J=12 Hz), 3,21 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=7,5 Hz)
P r z y k ł a d 9:
4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctan n-butylowy
Metanosulfonian
Do zawiesiny 1065 g kwasu 4-amino-5-chloro-2-metoksybenzoesowego w 11 litrach suchego tetrahydrofuranu dodano 821 ml trójetyloaminy i mieszaninę mieszano przy schładzaniu lodem przez 1 godzinę . Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami 526 ml chloromrówczanu etylu i mieszano przy schładzaniu lodem przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 1260 g 4-amino-1-piperydynooctanu n-butylowego w 2,4 litrach suchego tetrahydrofuranu i mieszano przy schładzaniu lodem przez 2 godziny. Wytrącone ciało stałe odsączono i z przesączu odparowano rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano wodny roztwór węglanu potasu i ekstrahowano ketonem metyloizobutylowym. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przemyto eterem dwuizopropylowym do otrzymania 1759 g bezbarwnych kryształów (wolna zasada). Metanosulfonian produktu przygotowano w zwykły sposób i rekrystalizowano w wilgotnym izopropanolu do otrzymania bezbarwnych kryształ ów (temperatura topnienia: 209-211,5°C). Otrzymany związek był identyczny ze związkiem otrzymanym w Przykładzie 1 w widmie IR i widmie NMR.
Zastosowaną powyżej wolną zasadę i następujące sole addycyjne z kwasami przygotowano w zwykły sposób.
Bromowodorek
Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 198-201°C Analiza dla: C19H28CIN3O4 • HBr • H2O Obliczone % C 45,93; H 6,29; N 8,46 Otrzymane %C 45,85; H 6,09; N, 8,41 Azotan
Wygląd: żółte pryzmaty (izopropanol) temperatura topnienia: 168-170oC Analiza dla: C19H28CIN3O4 • HNO3 Obliczone % C 49,51; H 6,34; N 12,16 Otrzymane % C 49,52; H 6,20; N 12,10 Siarczan
Wygląd: bezbarwne igły (wilgotny izopropanol)
PL 203 831 B1 temperatura topnienia: 220-223oC (rozkład)
Analiza dla: C19H28CIN3O4 • H2O4S
Obliczone % C 46,01; H 6,10; N 8,47
Otrzymane % C 45,99; H 5,93; N 8,38
Fosforan
Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 100-1040°C
Analiza dla: C19H28CIN3O4 • H3O4P • L'H2O
Obliczone % C 45,60; H 6,35; N 8,40
Otrzymane % C 45,54; H 6,08; N 8,40
Fumaran
Wygląd: bezbarwne pryzmaty (izopropanol) temperatura topnienia: 178-180°C
Analiza dla: C19H28CIN3O4 • C4H4O4
Obliczone % C 53,75; H 6,28; N 8,18
Otrzymane % C 53,49; H 6,09; N 8,15
Maleinian
Wygląd: bezbarwne pryzmaty (izopropanol) temperatura topnienia: 124-126°C
Analiza dla: C19H28CIN3O4 • C4H4O4 • H2O
Obkczone % C 52,82; H 6,36; N 8,03
Otrzymane % C 52,60; H 6,19; N 8,07 p-toluenosulfonian
Wygląd: bezbarwne igły (izopropanol) temperatura topnienia: 208-211°C
Analiza dla: C19H28ClN3O4 • C7H8O3S
Obliczone % C 54,78; H 6,36; N 7,37
Otrzymane % C 54,55; H 6,34; N, 7,35
L-winian
Wygląd: bezbarwne pryzmaty (izopropanol) temperatura topnienia: 186-187°C (rozpad)
Analiza dla: C19H28CIN3O4 • C4H6O6
Obliczone % C 50,41; H 6,25; N 7,67
Otrzymane % C 50,14; H 6,13; N 7,57
Malonian
Wygląd: bezbarwne pryzmaty (izopropanol-eter dwuizopropylowy) temperatura topnienia: 105-106°C
Analiza dla: C19H28CINO4 • C3H4O4 • H2O
Obliczone % C 51,71; H 6,51; N 8,08
Otrzymane % C 51,41; H 6,24; N 8,18
Bursztynian
Wygląd: bezbarwne pryzmaty (izopropanol-eter dwuizopropylowy) temperatura topnienia: 110-111°C
Analiza dla: C19H28CIN3O4 • C4H6O4
Obliczone % C 53,54; H 6,64; N 8,14
Otrzymane % C 53,34; H 6,50; N 8,11
D-(+)-jabłczan
Wygląd: bezbarwne pryzmaty (izopropanol-eter dwuizopropylowy) temperatura topnienia: 111-112oC
Analiza dla: C19H28CIN3O4 • C4H6O5
Obliczone % C 51,93; H 6,44; N 7,90
Otrzymane % C 51,76; H 6,28; N 7,93
L-(-)-jabłczan
Wygląd: bezbarwne pryzmaty (izopropanol-eter dwuizopropylowy) temperatura topnienia:
PL 203 831 B1
Analiza dla: C19H28CIN3O4 • C4H6O5
Obliczone % C 51,93; H 6,44; N, 7,90
Otrzymane % C 51,71; H 6,30; N 7,87
Przykład receptury 1 (tabletki)
Następujące składniki zmieszano w zwykły sposób do wytworzenia tabletek.
Związek z przykładu 1 (lub 9) Laktoza
Skrobia kukurydziana Poliwinylopirolidon Stearynian magnezu Hydroksypropylometyloceluloza Glikol polietylenowy Tlenek tytanu mg wystarczająca ilość mg mg mg mg
0,5 mg
0,5 mg
100 mg
Przykład receptury 2 (kapsułki)
Następujące składniki zmieszano w zwykły sposób i napełniono twarde kapsułki do wytworzenia leku w postaci kapsułek.
mg wystarczająca ilość 5 mg 1 mg 1 mg
Związek z przykładu 9 Laktoza
Karboksymetylocelulozan wapnia Hydroksypropyloceluloza Stearynian magnezu mg
Przykład receptury 3 (proszek)
Następujący składniki zmieszano w zwykły sposób do wytworzenia proszku.
Związek z przykładu 9 10 mg
Laktoza wystarczająca ilość
D-mannit 500 mg
Hydroksypropyloceluloza 20 mg
Talk_2 mg
1000 mg
Przykład receptury 4 (czopki)
Następujące składniki zmieszano w zwykły sposób do wytworzenia czopków.
Związek z przykładu 9 5 mg
Twardy tłuszcz_1295 mg
1300 mg
Wpływ na ruchliwość okrężnicy u przytomnych psów przedstawiono jako przykłady ukazujące lepsze działanie związków omawianego wynalazku, i przedstawiono również wyniki testu ukazujące ich działanie wymiotne u fretek jako efekt uboczny. Jako sól kwasu metanosulfonowego zastosowano testowany związek z przykładu 5, a jako przykłady porównawcze zastosowano następujące związki ujawnione w japońskiej publikacji niebadanego patentu No. 5-262724/1993:
Związek porównawczy 1:
chlorowodorek kwasu 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctowego,
Związek porównawczy 2:
chlorowodorek 4-(4-amino-5-chloro-2-metoksybenzamido)-1-piperydynooctanu etylowy.
Przykład testowy 1: Wpływ na ruchliwość okrężnicy u przytomnych psów
Zgodnie z metodą Itoha i in. (Japanese J. Smooth Muscle Research, vol. 13, p. 33, 1976; lub Gastroenterologia Japonica, vol. 12, No 4, p,18, 1977) przetwornik przyrządu do pomiaru siły odkształcenia czasowo umieszczono w okrężnicy wstępującej psów rasy beagle dwu płci o wadze od 7,9 do 12,0 kg przy ogólnym znieczuleniu w kierunku, który umożliwił pomiar okrężnych skurczów mięśni w części okrężnicy wstępującej oddalonej o 10 cm od cecum w odbycie. Do ścianki dwunastnicy wszczepiono kanulę stosowaną jako cewnik do podawania wewnątrz dwunastnicy. Po upływie 2 tygodni lub więcej od zabiegu, testowane związki rozpuszczone w solance zawierającej 1% kwasu mlekowego podawano wewnątrz dwunastnicy (w.d.) psom rasy beagle przez 2 godziny lub więcej po karmieniu. Zaobserwowano pojawienie się bardzo dużych skurczów w okrężnicy wstępującej po upływie 40 minut od podania. Wyniki przedstawiono w Tabeli 1.
PL 203 831 B1
T a b e l a 1
| Testowany związek | Liczba testowanych psów | Dawka (mg/kg, w.d.) | Liczba psów wykazująca bardzo duże skurcze |
| Kontrolne | 5 | 0 | 0 |
| Przykład 1 | 4 | 1,0 | 4 |
| Przykład 2 | 5 | 1,0 | 4 |
| Przykład 4 | 5 | 1,0 | 5 |
| Przykład 5 | 5 | 1,0 | 4 |
| Przykład 7 | 5 | 1,0 | 4 |
| Związek porównawczy 1 | 5 | 1,0 | 0 |
| Związek porównawczy 2 | 4 | 1,0 | 4 |
Związki według wynalazku wykazują szczególnie silne działanie skurczowe okrężnicy w porównaniu z związkiem porównawczym 1 przy podawaniu do wewnątrz dwunastnicy i działanie skurczowe okrężnicy prawie porównywalne ze związkiem porównawczym 2.
Przykład testowy 2: Działanie wymiotne u fretek
Każdy z testowanych związków rozpuszczony w 10% wodnym roztworze sulfotlenku dwumetylowego podawano samcom fretek o wadze od 0,9 do 1,3 kg po 16 godzinach głodzenia, a następnie zaobserwowano wystąpienie wymiotów po 2 godzinach od podania. Wyniki przedstawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 2
| Testowany związek | Liczba testowanych fretek | Dawka (mg/kg, p.o.) | Liczba fretek wykazujących wymioty |
| Kontrolne | 8 | 0 | 0 |
| Przykład 1 | 8 | 10 | 0 |
| Przykład 2 | 8 | 10 | 2 |
| Przykład 4 | 8 | 10 | 1 |
| Przykład 5 | 8 | 10 | 0 |
| Przykład 7 | 8 | 10 | 1 |
| Związek porównawczy 1 | 8 | 10 | 0 |
| Związek porównawczy 2 | 8 | 10 | 8 |
Wystąpienie wymiotów zaobserwowane przy podawaniu doustnym związku porównawczego 2 nie było wywoływane lub w bardzo małym stopniu były wywoływane przez związki według wynalazku.
Zastosowanie przemysłowe
Nowe związki chemiczne według wynalazku - pochodne benzamidu o wzorze (I) lub ich sole posiadają doskonały wpływ wzmagający ruchliwość drogi żołądkowo-jelitowej, który osiąga się przy podawaniu doustnym przy zredukowanych efektach ubocznych. W związku z tym, mają one szczególnie zastosowanie jako leki do postępowania terapeutycznego i prewencyjnego w przypadku chorób układu pokarmowego, lub czynniki poprawiające funkcję ruchliwości drogi żołądkowo-jelitowej, takie jak czynniki stymulujące defekację.
Claims (8)
1. Związek chemiczny o wzorze ogólnym (I), w którym R oznacza grupę alkilową posiadającą od 3 do 6 atomów węgla, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego związku.
2. Związek chemiczny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, w którym R jest prostym lub rozgałęzionym łańcuchem grupy alkilowej posiadającym od 3 do 6 atomów węgla.
PL 203 831 B1
3. Związek chemiczny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo zastrz. 2, w którym R jest prostym lub rozgałęzionym łańcuchem grupy alkilowej posiadającym od 4 do 5 atomów węgla.
4. Związek chemiczny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, w którym R stanowi grupę n-butylową lub grupę n-pentylową.
5. Lek, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek chemiczny o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym R stanowi grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierająca od 3 do 6 atomów węgla.
6. Lek, według zastrz. 5, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym R stanowi grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierająca 4 lub 5 atomów węgla.
7. Lek, według zastrz. 5, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w którym R stanowi grupę n-butylową lub n-pentylową.
8. Lek określony w zastrz. 5, do zastosowania w postępowaniu terapeutycznym i prewencyjnym przy chorobie przewodu pokarmowego, a zwłaszcza do poprawiania funkcji ruchliwości drogi żołądkowo-jelitowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2703099 | 1999-02-04 | ||
| PCT/JP2000/000560 WO2000046201A1 (en) | 1999-02-04 | 2000-02-02 | Benzamide derivatives and drugs containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL349133A1 PL349133A1 (en) | 2002-07-01 |
| PL203831B1 true PL203831B1 (pl) | 2009-11-30 |
Family
ID=12209686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL349133A PL203831B1 (pl) | 1999-02-04 | 2000-02-02 | Związek chemiczny i lek zawierający ten związek chemiczny jako składnik aktywny oraz zastosowanie tego leku |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6638951B1 (pl) |
| EP (1) | EP1149832B1 (pl) |
| KR (1) | KR100775344B1 (pl) |
| CN (1) | CN1126738C (pl) |
| AR (1) | AR022338A1 (pl) |
| AT (1) | ATE230397T1 (pl) |
| AU (1) | AU755124B2 (pl) |
| BG (1) | BG65512B1 (pl) |
| BR (1) | BR0009135A (pl) |
| CA (1) | CA2362211C (pl) |
| CO (1) | CO5170447A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ298219B6 (pl) |
| DE (1) | DE60001100T2 (pl) |
| DK (1) | DK1149832T3 (pl) |
| ES (1) | ES2189736T3 (pl) |
| HK (1) | HK1044947B (pl) |
| HU (1) | HUP0105359A3 (pl) |
| IL (2) | IL144525A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA01007705A (pl) |
| MY (1) | MY122570A (pl) |
| NO (1) | NO319791B1 (pl) |
| PL (1) | PL203831B1 (pl) |
| PT (1) | PT1149832E (pl) |
| SK (1) | SK285679B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102082T2 (pl) |
| TW (1) | TW527347B (pl) |
| WO (1) | WO2000046201A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200107244B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001275326C1 (en) | 2000-06-07 | 2006-09-21 | Aryx Therapeutics | Treatment of gastroesophageal reflux disease using piperidine derivatives |
| DK1701951T3 (da) | 2003-12-23 | 2010-06-07 | Serodus As | Modulatorer af perifere 5-HT receptorer |
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| WO2005068461A1 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Aryx Therapeutics | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8138204B2 (en) * | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| CA2620379C (en) | 2005-08-31 | 2015-02-24 | Aryx Therapeutics, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8604031B2 (en) | 2006-05-18 | 2013-12-10 | Mannkind Corporation | Intracellular kinase inhibitors |
| US20080085915A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-04-10 | Cyrus Becker | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8718345D0 (en) | 1987-08-03 | 1987-09-09 | Fordonal Sa | N-substituted benzamides |
| TW243449B (pl) * | 1991-02-15 | 1995-03-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| JP3104142B2 (ja) | 1991-02-15 | 2000-10-30 | 北陸製薬株式会社 | ベンズアミド誘導体 |
| US5395832A (en) | 1991-02-15 | 1995-03-07 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| JPH11292846A (ja) | 1998-02-10 | 1999-10-26 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬 |
-
2000
- 2000-01-28 AR ARP000100389A patent/AR022338A1/es active IP Right Grant
- 2000-02-01 TW TW089101676A patent/TW527347B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 CA CA002362211A patent/CA2362211C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-02 CN CN00803383A patent/CN1126738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-02 DE DE60001100T patent/DE60001100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-02 CZ CZ20012759A patent/CZ298219B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 HU HU0105359A patent/HUP0105359A3/hu unknown
- 2000-02-02 DK DK00902050T patent/DK1149832T3/da active
- 2000-02-02 TR TR2001/02082T patent/TR200102082T2/xx unknown
- 2000-02-02 MX MXPA01007705A patent/MXPA01007705A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 SK SK1091-2001A patent/SK285679B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 EP EP00902050A patent/EP1149832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-02 PL PL349133A patent/PL203831B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 US US09/869,338 patent/US6638951B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-02 IL IL14452500A patent/IL144525A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-02 ES ES00902050T patent/ES2189736T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-02 CO CO00006272A patent/CO5170447A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-02 AU AU23244/00A patent/AU755124B2/en not_active Ceased
- 2000-02-02 WO PCT/JP2000/000560 patent/WO2000046201A1/ja not_active Ceased
- 2000-02-02 PT PT00902050T patent/PT1149832E/pt unknown
- 2000-02-02 AT AT00902050T patent/ATE230397T1/de active
- 2000-02-02 BR BR0009135-9A patent/BR0009135A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-02 HK HK02106495.5A patent/HK1044947B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-02 KR KR1020017009873A patent/KR100775344B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-03 MY MYPI20000376A patent/MY122570A/en unknown
-
2001
- 2001-07-24 IL IL144525A patent/IL144525A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-03 NO NO20013816A patent/NO319791B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-22 BG BG105835A patent/BG65512B1/bg unknown
- 2001-08-31 ZA ZA2001/07244A patent/ZA200107244B/en unknown
-
2003
- 2003-10-27 US US10/692,786 patent/US20040087622A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ293977B6 (cs) | Imidazo[1,2-a]pyridinové deriváty inhibující sekreci žaludeční kyseliny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a jejich použití | |
| US20030216433A1 (en) | (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor | |
| JPWO2003062234A1 (ja) | キノキサリン化合物 | |
| NO311672B1 (no) | Nye forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike forbindelser, deres anvendelser, og fremgangsmåter for deresfremstilling | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| EP1149832B1 (en) | Benzamide derivatives and drugs containing the same | |
| CZ290442B6 (cs) | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
| EP0794184B1 (en) | 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same | |
| DE19618999A1 (de) | Neue Benzothiazolinone | |
| CN109422751A (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| WO1997043292A1 (en) | New thiazolopyridines | |
| JP2000290254A (ja) | ベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JP3222051B2 (ja) | ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体 | |
| JPH07188139A (ja) | アミド化合物 | |
| JPWO1995023147A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| HK1081553A1 (zh) | 1-甲基-2-(4-脒基苯基氨甲基)-苯并咪唑-5-基-羧酸-(n-2-吡啶基-n-2-羟基羰基乙基)-酰胺的新颖前药，其制法及其作为药物制剂的用途 | |
| JPH1053528A (ja) | ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体からなる医薬 | |
| JPWO1994012497A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| CZ460299A3 (cs) | Nové naftyridinové deriváty nebo jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| HK1081553B (en) | Novel prodrugs of 1-methyl-2(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-(n-2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amide, production and use thereof as medicaments | |
| HK1001395B (en) | 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same | |
| HK1060118B (en) | (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100202 |