CZ460299A3

CZ460299A3 - Nové naftyridinové deriváty nebo jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ460299A3
Application number: CZ19994602A
Authority: CZ
Inventors: Hiroko Oka; Masashi Iida; Yoshitaka Sato; Maki Honda
Original assignee: Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1998-06-30
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Nová naflyridinová sloučenina obecného vzorce 1, kde substituentymají specifický význam. Vykazuje antagonismus vůči tachykinmovýmreceptorůmaje užitečnájako proíylaktické nebo terapeutické činidlo na nemoci, kteréjsou způsobeny tachykininovými receptory. Specifickýmpříkladem takové sloučeninyje 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)aniino-3- (3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-acetylamino-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naflyridin.

Description

Nové naftyridinové deriváty'nebo jejich soli, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových naftyridinových sloučenin schopných vykazovat antagonismus vůči tachykininovým receptorům, zejména antagonismus vůči receptorům neurokininu A (NK-2 receptory); jejich solí, hydrátů nebo solvátů; a farmaceutických prostředků obsahujících uvedené sloučeniny. Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako profylaktická nebo terapeutická činidla vůči nemocem, které jsou způsobeny tachykininovými receptory, jako jsou astma, bronchitida, polakisurie, inkontinence moči a kolitida.

Dosavadní stav techniky

Výraz „tachykininy“ je obecný výraz pro skupinu peptidú majících podobné struktury, které jsou neuropeptidy široce se nacházejícími v nervovém systému. Tachykininy se podílejí na čichu, zraku, sluchu, regulaci pohybu, gastrickém pohybu a regulaci salivace. Dále nedávno se zjistilo, že tachykininy se vyznačují dalším fyziologickým působením jako je kontrakce hladkých svalů respiračního traktu, kontrakce hladkých svalů močového měchýře, kontrakce hladkých svalů intestinálního traktu, indukce přecitlivosti dýchacích cest, indukce vaskulární permeability, indukce kašle, způsobení bolesti, hypersekrece mukusu, způsobení otoku, vazodilatace, indukce zvracení, akcelerace diurézy, indukce symptomu úzkosti, aktivace makrofágu, aktivace žírných buněk atd. Proto se doporučuje používat antagonisty vůči tachykininům jako účinná terapeutická činidla proti nemocem, jejichž patóze zahrnuje výše uvedené působení, jako jsou astma, bronchitida, pneumonie, chronická obstruktivní pulmonární nemoc, polakisurie, inkontinence moči, kolitida, diabet, centrální nemoci, různé bolesti, alergická nemoc, revmatická artritida, osteoartritida, různé záněty apod. Jako typické tachykininy odvozené od savců se uvádějí substance P, neurokinin A a neurokinin B. Existují také subtypy neurokininu A s rozšířením na koncovém N.

Pro tyto tři hlavní tachykininy jsou známy alespoň tři receptory. Podle relativně selekčních vlastností těchto receptorů majících afinitu vůči substanci P, neurokininu A nebo neurokininu B, jsou receptory klasifikovány jako receptor neurokininu-1 (NK1), receptor neurokininu-2 (NK-2) a receptor neurokininu-3 (NK-3). Tyto tachykininové receptory vykazují široké fyziologické působení. Je známo, že receptory NK-2 se podílejí na omezení průtoku vzduchu u astma [Bertrand, C. a kol., Am. J. Physiol. 265, L507-L511 (1993); Perretti, F. a kol., Eur. J. Pharmacol. 273, 129-135 (1995)]. Dále je také známo, že se receptory NK-2 podílejí na přecitlivosti dýchacích cest u astma a že antagonisty na NK-2 receptory inhibují přecitlivělost v podstatě úplně [Biochot, E. a kol., Br. J. Pharmacol. 114, 259-261 (1995)]. Je dále známo, že antagonisty na NK-2 receptory inhibují uvolnění chemického mediátoru z plic stimulací antigenu [Cibattoni, G. a kol., Pharmacodyn. Ther. 328, 357-358 (1964)]) a také že potlačují otok dýchacích cest u astma [Tousignant C., a kol., Br. J. Pharmacol. 108, 383-386 (1993)]. Dále bylo také klinickými zkouškami prokázáno, že antagonisty receptorů NK-1 a NK-2 chrání bronchokonstrikci zavedenou · · · · * · · · ·

9·· 9 9 9 99 · ·· · • · 999 ·9·« bradykininem u astmatických pacientů [Ichinose, M. a kol., Lancet 340, 1248-1251 (1992)].

Je známo, že antagonisty na receptory NK-2 jsou užitečné jako profylaktická nebo terapeutická činidla na astma. Je také známo, že antagonisty na receptory NK-2 a antagonisty na receptory NK-1 jsou užitečné jako antitusiva v případě bronchitidy, atd. [Advenier, C. a kol., Eur. J. Pharmacol. 250, 169-171 (1993); Yasumitsu, R. a kol. Eur. J. Pharmacol. 300, 215-219 (1996)]. Antagonisty receptorů NK-2 jsou považovány za užitečná prpfylaktická a terapeutická činidla pro polakisurii a inkontinenci moči [Croci, T. a kol., J. Pharm. Pharmacol. 46, 383-385 (1994); Palea S., a kol., J. Pharm. Exp. Ther. 277, 700-705 (1996)]. Dále, jsou pokládány za slibné jako profylaktická a terapeutická činidla vůči kolitidě [Maggi, C.A. a kol., Drugs of the Future 18, 155-158 (1993)]. Je známo, že receptor NK-2 se podílí na různých bolestech [Santucci, V. a kol., Eur. J. Pharmacol. 237, 143-146 (1993); WiesenfeldHallin, Z. a kol., Eur. J. Pharmacol. 251, 99-102 (1994)] a zánětech [Lam F. Y. a kol., Br. J. Pharmacol. 118, 2107, 2114 (1996)] a že antagonisty na receptory NK-2 potlačují bolesti a záněty. Je známo, že receptory NK-2 se také podílejí na centrálních nemocích, jako je úzkost [S.C. Stratton a kol., Br. J. Pharmacol. 112 (dodatek) 49 str. (1993)]. Dále bylo oznámeno, že antagonisty vůči receptorům NK-1 podstatně potlačují experimentální zvracení způsobené chemoterapeutickými léčivy, jako je cisplatin, analgetika, jako je morfin a ozáření X-paprsky atd. [Bountra, C. a kol., Eur. J. Pharmacol. 249, R3-R4 (1993), Tatterall, F.D. a kol., Eur. J. Pharmacol. 250, R5-R6 (1993)].

Sloučeniny, které jsou antagonistické vůči tachykininům v tachykininových receptorech shora uvedeného typu jsou známé. Například japonská patentová bezprůzkumová publikace č. 4-261155 popisuje sloučeniny, které jsou schopné vykazovat antagonismus vůči neurokininovým receptorům (zejména receptorům NK2). Dále japonská patentová bezprůzkumová publikace č. 5-140103 popisuje sloučeniny, které jsou schopné vykazovat antagonismus vůči receptoru substance P, receptoru neurokininu A nebo receptoru neurokininu B. Tyto sloučeniny mají jednotlivý kruh obsahující alespoň jeden atom dusíku. Od těchto sloučenin se sloučeniny podle vynálezu podstatně liší v tom, že mají naftyridinový kruh jak vyplývá z chemického vzorce 1 uvedeného dále. Na druhé straně, různé sloučeniny mající naftyridinový kruh jsou také známé. Například japonská patentová bezprůzkumová publikace č. 58-57379 popisuje naftyridinové sloučeniny mající antidinický účinek. Nicméně nebylo však popsáno, že tyto sloučeniny vykazují antagonismus vůči tachykininovému receptoru.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu jsou nové naftyridinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky které je obsahují jako aktivní složku.

Zejména se předkládaný vynález týká naftyridinových sloučenin používaných k prevenci nebo léčbě patologického fenoménu způsobeného tachykininy a nemocí způsobených tachykininy.

» 9 • « • · · · · · · • · · · • · · · » 9 9 9

9 9 ·

Vynálezci nalezli, že nové naftyridinové deriváty obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou antagonistické k tachykininúm.

To jest, předkládaný vynález se týká následujících bodů 1 až 15, které zahrnují:

(1) Nový naftyridinový derivát představovaný následujícím obecným vzorcem 1:

Rl

R²'

N- X —CH— Y — N—A (1)

R³ kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku; nižší alkylové skupiny; halogen-nižší-alkylové skupiny; arylové skupiny; heteroarylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; atomy halogenu; trifluormethylovou skupinu; aminové chráněné skupiny představované skupinou NRgCORb kde Ra a Rbjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší acyloxylovou skupinu; nitroskupinu; kyanoskupinu; aminovou chráněnou skupinu představovanou vzorcem NRaRb, kde Ra a Rbjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší alkylsulfonylaminové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny; karboxylovou skupinu; nižší acylové skupiny; karbamoylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem CONRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem COJ, kde J je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinová skupina; nižší alkylsulfonylové skupiny; aminové chráněné skupiny představované vzorcem NRaCOORb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; hydoxy-nižší alkylové skupiny nebo kombinace R¹ a R² nebo kombinace R² a R³ tvoří nasycenou nebo nenasycenou vazbu uhlík-uhlík cyklické skupiny, která může obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny; arylové skupiny; heteroarylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu představovanou vzorcem NRaCOR_b kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší acyloxylové skupiny; nitroskupinu, kyanoskupinu, aminové chráněné skupiny představované vzorcem NR_aR_b, kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší alkylsulfonylaminové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny; karboxylové skupina; nižší acylové skupiny;

• · · · · · · · « ··· ···· ·· ,»· ·· ·· karbamoylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem CONR_aRb, kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem COJ, kde J je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinová skupina; nižší alkylsulfonylové skupiny; oxoskupina; aminové chráněné skupiny představované vzorcem NR_aCOORb, kde R_aa R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; hydoxy-nižší alkylové skupiny,

X a Y znamenají nezávisle methylenový řetězec vzorce -(CH₂)_n- kde n je 0 až 3,

Z je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, cykloalkylové skupina, arylová skupina,arylalkylová skupina, arylalkenylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, nebo heteroarylalkenylová skupina, přičemž každá může mít jeden nebo více substituentů vybraných ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylová skupiny, nižší alkoxylové skupiny, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu,

A je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxylová skupina, a

G je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, arylalkylová skupina, nebo acylová skupina představovaná vzorcem -C(=O)XZ, -C(=O)CH(R¹)(Z) nebo -C(=O)C(R¹)(R²)(Z) kde X, Z, R¹ a R² mají význam uvedený shora, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.

(2) Sloučeninu, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle shora uvedeného bodu 1, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoskupinu, atom halogenu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NRa CORb, kde Ra a Rb mají význam definovaný shora, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NRaCOORb kde Ra a Rb mají význam definovaný shora nebo hydroxyl-nižší alkylovou skupinu, nebo kombinace R¹ a R²nebo kombinace R² a R³ tvoří cyklickou skupinu, která může obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry přes nasycenou nebo nenasycenou vazbu uhlík-uhlík, s tím, že alespoň jeden z R¹, R² a R³ je nižší alkylová skupina, když žádná z kombinačních forem není cyklická skupina; X je methylenový řetězec -(CH2)2-; Y je methylenový řetězec -CH₂~; a Z je fenylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, bifenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou obsahovat 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylové skupiny a atomy halogenu.

(3) Sloučeninu, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle shora uvedeného bodu 1, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoskupinu, atom halogenu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_a CORb, kde R_a a R_b mají význam definovaný shora, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ···· ··· ·· · • · ··· ···· ··· ···· ·· Φ·· ·· ·· aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCOORb kde R_a a R_b mají význam definovaný shora nebo hydroxyl-nižší alkylovou skupinu, nebo kombinace R¹ a R²nebo kombinace R² a R³ tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu nebo O2-C5 alkenylenovou skupinu s tím, že alespoň jeden z R¹, R² a R³ znamená nižší alkylovou skupinu, když žádná z kombinací netvoří kruh; Z je fenylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu; A je atom vodíku, C1-C4 nižší alkylová skupina nebo C1-C4 nižší alkoxylová skupina; a G je benzoylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin.

(4) Sloučeninu, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle shora uvedeného bodu 1, kde R¹, R² a R³jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoskupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCORb, kde R_a a R_b mají význam definovaný shora, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCOORb kde R_a a R_b mají význam definovaný shora nebo R¹ a R² nebo R² a R³ tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu nebo C2-C5 alkenylenovou skupinu s tím, že alespoň jeden z R¹, R² a R³ znamená nižší alkylovou skupinu, když žádná z kombinací netvoří kruh; Z je fenylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu; A je atom vodíku, C1-C4 nižší alkylová skupina nebo C1-C4 nižší alkoxylová skupina; a G je benzoylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin.

(5) Sloučeninu, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle shora uvedeného bodu 1, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCORb, kde R_a a R_bmají význam definovaný shora nebo aminovou chráněnou skupinu vzorce NRaCOORb kde R_a a R_b mají význam definovaný shora nebo R¹ a R² nebo R² a R³spolu tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu nebo C2-C5 alkenylenovou skupinu s tím, že alespoň jeden z R¹, R² a R³ znamená nižší alkylovou skupinu, když žádná z kombinací netvoří kruh; Z je fenylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu; A je atom vodíku, C1-C4 nižší alkylová skupina nebo C1-C4 nižší alkoxylová skupina; a G je benzoylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin.

(6) Sloučeninu, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle shora uvedeného bodu 1, kde R¹ a R² tvoří společně C2-C5 alkylenovou skupinu nebo C2-C5 alkenylenovou skupinu; R³ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, hydroxy-nižší-alkylová skupina, aminová chráněná skupina vzorce NR_aCORb, kde R_a a R_b mají význam definovaný shora nebo aminová chráněná skupina vzorce NR_aCOORb kde R_a a R_b mají význam definovaný shora;

Z je fenylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu; A je atom vodíku, C1-C4 nižší alkylová skupina nebo C1-C4 nižší alkoxylová skupina; a G je benzoylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin.

• · · · · · · · ·* ·«· · · · · · · * · · · ··· · · · · • · » · · «··· ··· ···« ·· · · · ·· ** (7) Sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle bodu 1 shora, která je vybrána z následujících sloučenin:

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydrobenzo[b][1,6]naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-methoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxylová nebo její farmakologicky přijatelná sůl,

10-amino-2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-hydroxymethyl1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyi-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-acetylamino1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6j-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-(N-methyl-Nmethoxykarbonyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-chloro-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-benzoylamino1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-acetylamino1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, a

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (8) Sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle shora uvedeného bodu 1, která je vybrána z následujících sloučenin:

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, metyl 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridín-10-karboxylát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxylová kyselina nebo její farmakologicky přijatelná sůl,

10-amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-hydroxymetyl1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-acetylamino1.2.3.4- tetrahydro-benzo[bj[1,6j-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-(N-methyl-Nmethoxykarbonyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-chloro-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-benzoylamino1.2.3.4- tetrahydro-benzo[bj[1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-acetylamino1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, a

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4 tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.

(9) Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 8 shora, který zahrnuje reduktivní alkylaci za použití 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridinu představovaného následujícím obecným vzorcem 2:

kde R¹, R² a R³ mají význam definovaný shora a aldehydu představovaného následujícím obecným vzorcem 3:

X —CH— Y —N—A (3) kde X, Y, Z, A a G mají význam uvedený shora.

(10) Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 8 shora, který zahrnuje N-alkylaci sloučeniny představované následujícím obecným vzorcem 2:

(2) kde R¹, R² a R³ mají význam uvedený shora, se sloučeninou představovanou následujícím obecným vzorcem 4:

X —CH — i

Z

Y —N—A l

G (4) kde X, Y, Z, A a G mají význam uvedený shora, Q znamená atom halogenu nebo skupinu R4SO2O-, kde R⁴ znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo pod.

(11) Farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z bodů 1 až 8 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

(12) Sloučeninu představovanou následujícím obecným vzorcem 5:

NH (5) kde R¹, R² a R³ mají význam definovaný shora, kromě sloučenin zahrnujících etyl 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin-3-karboxylát,

5.6.7.8- tetrahydro-9-methyl-thieno[3,2-b][1,6]-naftyridin,

1.2.3.4- tetrahydro-10-fenyl-benzo[b][1,6]-naftyridin,

6.7.8.9- tetrahydro-5-fenyl-pyrido[2,3-b][1,6]-naftyridin,

8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-3-mety I -1,6-naftyridi η,

6.7.8.9- tetrahydro-5-methyl-pyrido[2,3-b][1,6]-naftyridin,

8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-1,6-naftyridin,

1.2.3.4- tetrahydro-10-methyl-benzo[b][1,6]-naftyridin,

2.3.5.6.7.8- hexahydro-9-metyl-thieno[3,2-b][1,6]naftyridin-10-amin,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methoxy-N-methyl-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin, ethyl 5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-1,6-naftyridin-3-karboxylát,

1.2.3.4- tetrahydro-N-metyl-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-amin,

2.3.4.6.7.8- hexahydro-1 H-cyklopenta[b][1,6j-naftyridin,

8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-3-nitro-1,6-naftyridin,

5.6.7.8- tetrahydro-9-fenyl-thiazolo[4,5-b][1,6]naftyridin,

8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-10-fenyl-benzo[b][1,6]naftyridin,

Φ ·· ·· · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · * «Φ *

Φ · Φ Φ Φ · » Φ ·

5,6,7,8-tetrahydro-2,3-dimethyl-4-fenyl-thieno[2,3-b][1,6]naftyridin,

8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

1.2.3.4.6.7.8.9- oktahydro-benzo[b][1,6]naftyridin,

6.7.8.9- tetrahydro-5-metylpyrido[2,3-b][ 1,6]-nafty ridi n,

1,2,3,4-tetrahydro-8-methoxy-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-amin, a

5,6,7,8-tetrahydro-2-metyl-1,6-naftyri di n.

Sloučeniny obecného vzorce jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin představovaných následujícím obecným vzorcem 1.

(13) Antagonist tachykininových receptorů, zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv ze shora uvedených bodů 1 až 8 jako aktivní složku.

(14) Antagonist NK-2 receptorů, zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv ze shora uvedených bodů 1 až 8 jako aktivní složku.

(15) Farmaceutický prostředek pro profylaxi nebo léčbu bronchitidy, polakisurie, urinární inkontinence a kolitidy, zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv ze shora uvedených bodů 1 až 8 jako aktivní složku.

(16) Farmaceutický prostředek pro profylaxi nebo léčbu astma, zahrnující sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv ze shora uvedených bodů 1 až 8 jako aktivní složku.

(17) Sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv ze shora uvedených bodů 1 až 8, pro použití jako aktivní složka farmaceutického prostředku.

(18) Použití sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli podle kteréhokoliv ze shora uvedených bodů 1 až 8 při přípravě antagonistu na tachykininové receptory, zahrnující uvedenou sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl jako aktivní složky.

(19) Způsob prevence nebo léčby nemocí na kterých se podílí tachykininové receptory, zahrnující podání pacientovi sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli podle kteréhokoliv ze shora uvedených bodů 1 až 8.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající antagonismus vůči tachykininům a jsou užitečné jako profylaktická a terapeutická činidla pro následující nemoci zprostředkované tachykininem u savců, jako je myš, krysa, křeček, králík, kočka, pes, hovězí dobytek, ovce, opice, člověk, atd.: respirační nemoci, jako astma, bronchitida, pneumonie, chronická obstruktivní pulmonární nemoc, bronchokonstrikce, expektorace, kašel, atd.; urinární nemoci, jako polakisurie,

urinární inkontinence, cystitida, atd.; centrálních nemocí, jako úzkost, insomnie, deprese, manická depresivní deprese, rozpoložení, Parkinsonova nemoc, psychosmotická choroba, mentální nemoci, schizofrénie, atd.; neurodegenerativní nemoci, jako je demence v případě AIDS, Alzheimrova senilní demence, Alzheimrova nemoc, Downův syndrom, Huntingonova chorea, atd.; demyelinační nemoc, jako amyotropní laterální skleróza, atd.; ostatní neuropatie, jako je neuropatie v důsledku diabetů, AIDS, chemoterapie nebo podobně a ostatní periferní neuropatie; neuralgie; digestivní nemoci orgánu, jako jsou nemoci způsobené chorobou viscerálního nervu, iritabilní střevní syndrom, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc, atd.; zvracení, jako je zvracení způsobené ozářením rentgenovými paprsky, chemoterapeutickými léčivy, jedovatými látkami toxiny, těhotenstvím, vestibulární dysfunkcí, postoperativními nemocemi, obstrukcí žaludku a střeva, snížením gastrointestinální motility, viscerální bolesti, migrénou, intrakraniálním zvýšením tlaku, nebo nepříznivými postranními účinky po podání různých léčiv; nemoc kolagenu; skleroderma; eosinofilie v důsledku infekce distomatózy; oběhové nemoci, jako angína pectoris, hypertenze, selhání srdce, trombóza, migréna a Raynaudsova nemoc; bolesti, jako nocipercepce, například bolesti spojené například s rakovinou, angínou a chronickými akutními záněty a bolesti neuralgie a migrény; alergické nemoci jako je alergická rinitida, urticarie, ostatní ekzematózní dermatitidy a kontaktní dermatitidy; hypersenzitisivní nemoci, jako jsou hypersenzitisivní nemoci na rostliny; oftalmické nemoci jako konjuktivitida, jarní katar, destrukce bariéry krev-voda způsobená různými zánětlivými očními nemocemi, zvýšení intraokulárního tlaku, mióza, atd.; zánětlivé nemoci, jako kolitida, psoriáza, fibrozitida, revmatická artritida, osteoartritida, nefritida, hepatitida, atd.; osteoporóza; návyk, jako závislost na alkoholu; somatické nemoci, jako stres, reflexní sympatetická dystrofie, jako syndrom rameno-ruka; dysthymie; nežádoucí imunoreakce, jako je odmítnutí transplantátu a imunoaktivace; a nemoci spojené s imunodepresí, jako systematický lupus erythematosus a násobná skleróza. Dále, sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné ve všech případech, kde je žádán antagonismus vůči tachykininům.

V předkládaném vynálezu nižší alkylová skupina představuje lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, atd. Z nich jsou výhodné methylová a ethylová skupina.

Cykloalkylová skupina představuje nasycenou cyklickou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku a výhodné příklady zahrnují cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu.

V předkládaném vynálezu nižší alkoxy skupina představuje lineární nebo rozvětvenou alkoxy skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a zahrnuje například methoxy skupinu, ethoxy skupinu, n-propoxy skupinu, isopropoxy skupinu, n-butoxy skupinu, isobutoxy skupinu a terc.butoxy skupinu. Z nich jsou výhodné methoxy skupina a ethoxy skupina.

V předkládaném vynálezu atom halogenu zahrnuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

V předkládaném vynálezu arylová skupina představuje arylovou skupinu se 6 až 14 atomy uhlíku a zahrnuje například fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, naftylovou skupinu, antrylovou skupinu a fenantrylovou skupinu. Z nich jsou výhodné fenylová skupina a naftylová skupina.

V předkládaném vynálezu heteroarylová skupina představuje nenasycený 5- až 7členný kruh obsahující 1 až 5 (výhodně 1 nebo 2) heteroatomů výhodně vybraných z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry. Specifické příklady jsou thienyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, atd.

Jako nižší acylová skupina se uvádí nižší acylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako formylová skupina, acetylová skupina, propanoylová skupina, butanoylová skupina, pentanoylová skupina, hexanoylová skupina, atd.

Jako alkenylová skupina se uvádí alkenylová skupina se 2 až 6 atomů uhlíku, jako ethinylová skupina, propenylová skupina, butinylová skupina, pentenylová skupina, hexenylová skupina atd.

C2-C5 alkylenová skupina zahrnuje ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu, butylenovou skupinu, pentylenovou skupinu, hexylenovou skupinu atd.

C2-C5 alkenylenová skupina zahrnuje například ethinylenovou skupinu, propenylenovou skupinu, butinylovou skupinu, pentenylenovou skupinu, hexenylenovou skupinu, atd.

Jelikož sloučenina obecného vzorce 1 obsahuje asymetrický atom uhlíku, existuje jako jednotlivá aktivní látka nebo jako racemické modifikace. Tato sloučenina může být izolována jako opticky aktivní látka nebo racemické modifikace. Je třeba vzít v úvahu, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové racemické modifikace, případně aktivní látky, nebo jejich směsi, které jsou antagonistické k NK-2.

Farmakologicky přijatelná sůl heterocyklické sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnuje například soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová atd.; a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ptoluensulfonová, atd. Soli se mohou připravit konvenčními způsoby.

Sloučenina představovaná obecným vzorcem 1 zahrnuje například následující sloučeniny:

(1) 2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydro-benzo[b][1,6]naftyridin nebo jeho sůl, (2) 2-{2-[N-(2-naftoyl)aminoethyl]}-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]naftyridin nebo jeho sůl, (3) 2-{2-{N-[4-(2-fenyl)chinolinkarbonyl]}aminoethyl}-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[b][1,6]naftyridin nebo jeho sůl, ♦ « * • · · • 9 · * · · * · (4) 2-{3-[N-(1 -naftoyl)aminopropyl]}-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]naftyridin nebo jeho sůl, (5) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (6) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (7) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxylová kyselina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, (8) 10-amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (9) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-hydroxymethyl1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (10) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-acetylamino1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (11) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (12) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (13) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-(N-methyl-Nmethoxykarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (14) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-chlor-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (15) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-benzoylamino1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (16) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-acetylamino1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, (17) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, a • ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · · · • · · · · · · ♦ · « · · 9 · ·»···· • · ··· · · · · ··· ···« ·· ··· ·« ·· (18) 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-10-acetylamino1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.

Způsob přípravy sloučeniny podle předkládaného vynálezu je uveden dále.

V každém chemickém vzorci jsou R¹, R², R³, X, Y, Z, A a G uvedeny dále.

Naftyridinový derivát obecného vzorce 1 se může připravit reduktivní aminací za použití sloučeniny obecného vzorce 2 a vhodného aldehydu obecného vzorce 3.

Reduktivní aminace se může provést při teplotě -20 °C až teplotě zpětného toku rozpouštědla, jako nižší alkohol (například methanol nebo ethanol), ether (například tetrahydrofuran) nebo dichlormethan, použitím redukčního činidla, jako kyantrihydroborát sodný nebo tetrahydroborát sodný v přítomnosti nebo nepřítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je isopropoxid titaničitý, chlorid titaničitý, diethyletherový komplex chloridu nebo fluoridu boritého; kyselina, jako je kyselina chlorovodíková; nebo dehydratační činidlo, jako je molekulární síto.

Reakce se může provést při 0 °C až 100 °C pod atmosférou vodíku v rozpouštědle, jako alkohol (například methanol nebo ethanol), ethylacetát nebo kyselina octová za použití redukčního katalyzátoru (například palladium-uhlík nebo Raneyův nikl) v přítomnosti nebo nepřítomnosti kyseliny octové, kyseliny chlorovodíkové nebo pod.

Jako alternativní postup, sloučenina obecného vzorce 1 se může získat také Nalkylací sloučeniny obecného vzorce 2 na jejím atomu dusíku v kruhu se sloučeninou obecného vzorce 4.

V obecném vzorci 4 znamená Q odstranitelnou skupinu obvykle používanou při Nalkylaci, jako je atom halogenu nebo R4SO2O- skupina, kde R₄je nižší alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina nebo pod. Shora uvedená N-alkylace se může provést v rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo 2-butanon nebo bez rozpouštědla, v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo triethylamin. N-alkylace se může provést při 0 °C až teplotě zpětného toku.

Sloučenina obecného vzorce 2 je užitečná jako meziprodukt. Některé ze sloučenin obecného vzorce 2 jsou velmi dobře známé. Specifičtěji jsou velmi dobře známé následující sloučeniny:

hydrochlorid 2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin-3-karboxylátu, dihydrochlorid 5,6,7,8-tetrahydro-9-methyl-thieno[3,2-b][1,6]naftyridinu, dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-10-fenyl-benzo[b][1,6]naftyridinu, dihydrochlorid 6,7,8,9-tetrahydro-5-fenyl-pyrido[2,3-b][1,6]naftyridinu,

8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo[b][1,6] naftyridin-10-amin,

1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin, • · · 9 · · · · · · • ·· · 9 9 9 · • ·· 9 9 9 » 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9· 9 9 ··· ·· 99

5.6.7.8- tetrahydro-3-methyl-1,6-naftyridin,

6.7.8.9- tetrahydro-5-methyl-pyrido[2,3-b][1,6]naftyridin,

8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-1,6-naftyridin, dihydrochlorid 1,2,3,4-tetrahydro-10-methyl-benzo[b][1,6]-naftyridinu, dihydrochlorid 2,3,5,6,7,8-hexahydro-9-methyl-thieno[3,2-b][1,6]naftyridinu,

6.7.8.9- tetrahydro-5-fen yl -pyrido[2,3-b] [ 1,6] naftyridi η,

1.2.3.4- tetrahydro-N-methyl-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin, hydrochlorid 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridinu,

2.3.4.6.7.8- hexahydro-1 H-cyklopenta[b][1,6]naftyridin, dihydrochlorid 5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-1,6-naftyridinu,

8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-3-nitro-1,6-naftyridin,

5.6.7.8- tetrahydro-9-fenyl-thiazolo[4,5-b][1,6]naftyridin,

8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-10-fenyl-benzo[b][1,6]naftyridin,

5.6.7.8- tetrahydro-2,3-dimethyl-4-fenyl-thieno[2,3-b][1,6]naftyridin,

8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

1.2.3.4.6.7.8.9- oktahydro-benzo[b][1,6]naftyridin, dihydrochlorid 6,7,8,9-tetrahydro-5-methylpyrido[2,3-b][1,6]naftyridinu,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methoxy-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-2-methyl-1,6-naftyridin a

1.2.3.4- tetrahydro-10-fenyl-benzo[b][1,6]naftyridin.

·* 9 ·· 9 9 • · · 9 9 · · · 9 • 9 9 · 9 9 9 9

9·· 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 99

Sloučeniny obecného vzorce 2, kromě velmi dobře známých sloučenin jsou nové a jsou představovány obecným vzorcem 5. Velmi dobře známé sloučeniny se mohou například připravit postupy popsanými v japonské patentové bezprůzkumové publikaci č. 58-057379, J. Heterocyclic Chem., 33, 1807 (1996), japonské patentové bezprůzkumové publikaci č. 3-2166, J. Chem. Soc., 708 (1964, J. Org. Chem., 2899 (1966) a J. Med. Chem., 32, 1295 (1989). Nové sloučeniny obecného vzorce 5 se mohou jednotlivě připravit následujícími velmi dobře známými postupy (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) nebo (i).

NR

kde Ria je atom vodíku, atom halogenu, nitroskupina, a R₁₂ je amin-chránící skupina (například terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, 9fluorenylmethyloxykarbonylová skupina, acetylová skupina, formylová skupina nebo benzylová skupina).

Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 7 se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 6 s N-chráněným piperidonem při 100 až 130 °C v olejové lázni v rozpouštědle jako dimethylformamid v přítomnosti octanu amonného nebo pod.

Výrobní postup b

nh₂ (8) kde R12 má význam definovaný shora. Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 8 se může získat reakcí antranilonitrilu s N-chráněným piperidonem při 90 °C až teplotě zpětného toku bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako dimethylformamid, dimethylacetamid v přítomnosti chloridu zinečnatého nebo pod.

Výrobní postup c (9)

O

NR

Rib (10) kde Rw je nižší alkylová skupina nebo arylová skupina a R12 má význam definovaný shora. Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 10 se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 9 s N-chráněným piperidonem při 130 až 160 °C v olejové lázni bez jakéhokoliv rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol) nebo dimethylformamid v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková; báze, jako hydroxid draselný nebo hydroxid sodný; soli, jako octan amonný nebo piperidinacetát; nebo Lewisova kyselina, jako bezvodý chlorid amonný nebo chlorid titaničitý.

Výrobní postup d

(11) kde R12 má význam definovaný shora. Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 11 se může získat přidáním oxychloridu fosforečného k antranilové kyselině Nchráněnému piperidonu a provedením reakce za zahřívání při zpětném toku. Výrobní postup e

R1c kde Ric a Rid je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a Ri₂ má význam definovaný shora. Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 13 se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 12 s N-chráněným piperidonem při 130 až 160 °C v olejové lázni bez jakéhokoliv rozpouštědla nebo v rozpouštědle, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol) nebo dimethylformamid v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina sírová, kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková; báze, jako hydroxid draselný nebo hydroxid sodný; soli, jako octan amonný nebo piperidinacetát; nebo Lewisova kyselina, jako bezvodý chlorid amonný nebo chlorid titaničitý.

Výrobní postup f

kde Ri_e je nižší alkylová skupina a R12 má význam uvedený shora. Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 15 se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 14 s nižší halogenalkylovou skupinou při teplotě místnosti do teploty zpětného toku v • ·· ·· · ·· ·· ··· · · · · · · ·· · • · ··· ···· • · · · · ·····* ·· ··· · · · · ··· ···· ·· ·9· ·· ·· rozpouštědle, jako alkohol (methanol nebo ethanol), aceton nebo dimethylformamid v přítomnosti bázického katalyzátoru, jako uhličitan draselný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný nebo v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina sírová nebo kyselina chlorovodíková.

Sloučenina obecného vzorce 16 se může získat redukcí sloučeniny obecného vzorce 15. Tato reakce se může provést při teplotě -78 °C do teploty zpětného toku, například použitím redukčního činidla, jako je například tetrahydroboritan litný, tetrahydroboritan vápenatý nebo lithiumaluminiumhydrid a rozpouštědlo, jako voda nebo organické rozpouštědlo, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol), ether (například tetrahydrofuran, dimethylether nebo dioxan) nebo toluen.

Výrobní postup g

kde Ri_emá význam definovaný shora. Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 17 se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 8 s halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny. Halogenid kyseliny zahrnuje acetylchlorid, acetylbromid, butyrylchlorid, atd. Anhydrid kyseliny zahrnuje acetanhydrid, anhydrid kyseliny trifluoroctové, atd. Reakce se může provést při -20 °C do teploty zpětného toku. Uspokojivých výsledků se může dosáhnout jestliže se reakce provede v přítomnosti katalyzátoru. Bázický katalyzátor zahrnuje například hydroxid, pyridin, triethylamin, 4dimethylaminopyridin atd. Reakce se může provést bez rozpouštědla nebo za použití rozpouštědla jako je voda nebo organické rozpouštědlo, například ether (tetrahydrofuran, dimethylether nebo dioxan) nebo halogen obsahující rozpouštědlo jako je methylenchlorid nebo chloroform.

.N.

Yl i

Rif (19) kde Rif je atom vodíku, aminokarbonylová skupina představovaná CONR_aR_b, kde R_aa R_b mají význam uvedený shora, aminoskupina, nižší alkylová skupina, arylová skupina, atom halogenu, nižší alkoxykarbonylová skupina, karboxylová skupina, hydroxyl-nižší alkylová skupina, aminová chráněná skupina představovaná NR_aCORb, kde R_a a R_b mají význam uvedený shora nebo aminová chráněná skupina NR_aCOORb, kde R_a a R_b mají význam uvedený shora a R12 má význam definovaný shora.

• 99 ·· 9 9» 99

9 9 · · 99« 9 99 9

9 999 9999

999 9 999 99 9

999 9999

999 9999 99 999 99 99

Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 19 se může získat podrobením sloučeniny obecného vzorce 18 deprotekci konvenčním způsobem, jako je kyselá nebo alkalická hydrolýza, katalytická redukce nebo pod.

Jestliže je chránící skupina benzylová skupina, potom se deprotekce může provést ve vodíkové atmosféře při teplotě od teploty místnosti do 50 °C za použití redukčního katalyzátoru (například palladium-uhlík, palladiová čerň, hydroxid palladia-uhlík nebo Raneyův nikl) v methanolu, ethanolu, vodě, kyselině octové, kyselině trifluoroctové apod. Deprotekce se také může provést reakcí sloučeniny obecného vzorce 18 použitím chloromravenčí kyseliny-(chlorethyl) při 0 °C do teploty zpětného toku v rozpouštědle (například dichlormethan nebo tetrahydrofuran) a za zahřívání zbytku při zpětném toku v alkoholovém rozpouštědle (například methanol nebo ethanol).

Výrobní postup i

kde Rn má význam uvedený shora. Podrobněji, sloučenina obecného vzorce 20 se může získat reakcí sloučeniny obecného vzorce 19 pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti do 50 °C za použití oxidu platičitého nebo pod. v kyselině trifluoroctové.

Pro čištění produktu získaného z reakční směsi při shora uvedených postupech se používá rozpouštědlová extrakce, koncentrace, rekrystalizace, chromatografie atd.

Sůl sloučeniny podle předkládaného vynálezu se snadno připraví konvenční reakcí pro tvorbu soli.

Pokud se sloučenina podle předkládaného vynálezu použije jako antagonist vůči tachykininovému receptoru, podává se orálně nebo parenterálně, když byla předtím formulována samotná nebo ve směsi s pomocnou látkou nebo nosičem do farmaceutického prostředku, jako je suspenze, emulze, injekce nebo inhalace, tablety, pilulky, granule, prášek, kapsle, orální roztok, čípek, oftalmický roztok, oftalmická mast, perkutánní roztok, perkutánní cesta, mast, transmukosální roztok, transmukosální cesta, sprej nebo pod. Jako aditiva se používají pomocné látky nebo nosiče, které jsou farmaceuticky přijatelné a jejich výběr je závislý na cestě podání a způsobu podání. Například v případě injekce se výhodně používá chlorid sodný a cukry, jako glukóza a mannitol. V případě prostředků pro orální podání jsou výhodné škrob, laktóza, krystalická celulóza, stearát hořečnatý atd. Je-li to žádoucí, shora uvedené farmaceutické prostředky mohou obsahovat pomocné látky, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, pufry a ostatní konvenční aditiva.

Ačkoliv obsah sloučeniny podle předkládaného vynálezu ve farmaceutickém prostředku se liší v závislosti na druhu prostředku, obvykle tvoří 0,1 až 100 % hmotn., výhodně 1 až 98 % hmotn. například injekce obsahuje aktivní složku v množství obvykle 0,1 až 30 % hmotn., výhodně 1 až 10 % hmotn. V případě prostředku pro orální podání, sloučenina podle vynálezu se použije společně s aditivy ve formě • ·· ·· · ·* *· ··· · · · · · · · 9 9 • 9 ··· · · · · • · · · · «<»···· • · » · · · · · *

V·· ··>· ·· ··♦ ·· 99 tablet, kapslí, prášku, granulí, roztoku, suchého sirupu nebo pod. Kapsle, tablety, granuly nebo prášek obvykle obsahují aktivní složku v množství 5 až 100 % hmotn., výhodně 25 až 98 % hmotn.

Dávka je závislá například na věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a symptomu pacienta a účelu léčby. Pro léčbu se sloučenina podle vynálezu obvykle podává v dávce 0,001 až g/den v případě parenterálního podání nebo 0,01 až 500 mg/kg/den, výhodně 0,1 až 100 mg/kg/den, v případě orálního podání v jedné dávce nebo ve 2 až 4 dávkách.

Předkládaný vynález je ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, použije se následující postup.

Jelikož výchozí sloučeniny použité pro přípravu sloučenin podle vynálezu 1 zahrnují nové sloučeniny, příklady výroby takových výchozích sloučenin jsou objasněny jako pracovní příklady. Každá ze sloučenin potřebná ve výrobních postupech sloučeniny podle vynálezu může být připravena konvenčním způsobem, zejména stejným postupem, jak je popsáno v předkládaném popise.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 2-aminobenzaldehydu

Roztok 2-nitrobenzaldehydu (50 g, 0,33 mol) v tetrahydrofuranu (0,33 litru) se přidá za chlazení ledem v průběhu 2 hodin po kapkách k vodnému roztoku (1,2 litrů) dithioničitanu sodného (230 g, 1,32 mol) a uhličitanu sodného (1,68 g, 1,59 mol), přičemž se vnitřní teplota udržuje na 10 °C nebo nižší teplotě. Po 30 minutách se reakční roztok extrahuje ethylacetátem a extrahovaný roztok se promyje vodou a potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Organické rozpouštědlo se odstraní koncentrací za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (26 g, 64 %) jako žlutý olej.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

6,13 (2H, brs),

6,65 (1H, d, J=8,5Hz),

6,74 (1H, dt, J=1,0Hz, 7,8 Hz),

7,31 (1H, ddd, J=1,6Hz, 7,8Hz, 8,5Hz),

7,47 (1H, dd, J=1,6Hz, 7,8Hz),

9,86 (1H, s).

Příklad 2

Příprava 2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridinu

10% roztok hydroxid draselný/ethanol (120 ml) se přidá po kapkách v průběhu 1 hodiny k roztoku 2-aminobenzaldehydu (26 g, 0,21 mol) a 1 -benzyl-4-piperidonu (40 g, 0,21 mol) v absolutním ethanolu (430 ml). Směs se míchá přes noc, reakční roztok se koncentruje za sníženého tlaku a extrahuje se ethylacetátem a extrahovaný roztok se promyje vodou a potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Organické rozpouštědlo se odstraní koncentrací za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetát-isopropylether a získá se žádaná sloučenina (37 g, 63 %) jako bílé krystaly.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

2,95 (2H, t, J=6,1 Hz),

3,26 (2H, t, J=6,1Hz),

3,75 (2H, s),

3,81 (2H, s),

7,24-7,77 (9H, komplex),

7,94-8,03 (1H, m).

Příklad 3 « ·· ·· · ·« ·· *··· · · ·· » Λ 9 · • · · · · · · · · • «··· ···*© • « · · · · ♦ ♦ · ··· ···· ·· ··· *· ··

Příprava 1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydrobenzo[b][1,6]-naftyridinu

Oxid platičitý (850 mg) se přidá k roztoku 2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naftyridinu (8,5 g, 31 mmol) v kyselině trifluoroctové (155 ml) a provede se katalytická redukce při teplotě 50 °C po dobu 24 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se alkalizuje 6N hydroxidem sodným a extrahuje se toluenem. Extrakční roztok se suší nad bezvodým síranem sodným a organické rozpouštědlo se odstraní koncentrací za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaluje z izopropyletheru a získá se žádaná sloučenina (5,3 g, 90 %) jako bílé krystaly.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,71-1,95 (4H, m),

2,03 (1H,s),

2,70 (2H, brt),

2,87 (4H, brt),

3,20 (2H, t, J=6,1Hz),

3,94 (2H, s),

6,99 (1H, s).

Příklad 4

Příprava 1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin (4,4 g, 16,04 mmol) se rozpustí v methanolu (88 ml) a následuje přidání kyseliny octové (1,84 ml, 32,08 mmol) a systému palladium-uhlík (440 mg)a provede se katalytická redukce přes noc při teplotě 50 °C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se neutralizuje uhličitanem draselným a filtruje. Takto získaná organická vrstva se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (methylenchlorid/methanol = 30/1 až 10/1) a získá se žádaná sloučenina (1,1 g, 37,2 %) jako hnědá pevná látka.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

3,17 (2H, t, J=3,0Hz),

3,34 (2H, t, J=5,8Hz),

4,22 (2H, s),

7,42-7,50 (1H, m),

7,64 (1H, ddd, J=1,6, 6,9, 16,9Hz),

4 4

4 4 · • · · *··· ·· • 4 9

4·

4» • · ··· • · · » • · · · • · · <

♦ ť ·*

7,72 (1H, brd),

7,78 (1H, brs),

7,99 (1H, d, J=8,1Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z -+ 185 [M + Hf.

Příklad 5

Příprava 2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10karboxamidu

Isatin (3,99 g, 20 mmol) a 1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidon (2,94 g, 20 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (20 ml) a následuje přidání k roztoku octanu amonného (4,63 g, 60 mmol) a vzniklá směs se míchá při 120 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní koncentrací za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá aceton (20 ml) a voda (20 ml). Vzniklá kaše se filtruje a získaná pevná látka se čistí suspenzí ve směsi ethylacetát/hexan a získá se žádaná sloučenina (3,34 g, 50 %) jako světle nahnědlá - bílá pevná látka.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,47 (9H, s),

3,22 (2H, t, J=6,2Hz),

3.83 (2H, t, J=6,2Hz),

4.83 (2H, s),

6,26 (2H, brs),

7,51-7,61 (1H, m),

7,66-7,77 (1H, m),

7,90-7,97 (1H, m),

8,02 (1H, d, J=8,1Hz)

MS (FAB, m-NBA) m/z 328 [M + H]⁺ .

Příklad 6

Příprava dihydrochloridu 1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamidu

2-terc. Butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamid (146 mg, 0,442 mmol) se suspenduje v dioxanu (1 ml) a následuje za chlazení ledem přidání k této směsi 4N chlorovodíku v dioxanu (2,2 ml, 8,83 mmol), a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční směs se koncentruje a získá se žádaná sloučenina (146 mg, kvant.) jako světle hnědá pevná látka.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

3,62-3,88 (4H, komplex),

4,69 (2H, s),

7,87-8,01 (1H, m),

8,10-8,26 (3H, komplex)

MS (FAB, m-NBA) m/z 228 -> [M + H]⁺.

Příklad 7

Příprava 2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10karboxylové kyseliny

Isatin (14,71 g, 100 mmol) a 1-terc.butoxykarbonyl-4-piperidon (19,93 g, 100 mmol) se rozpustí v ethanolu (200 ml) a k roztoku se přidá ethanolický roztok (50 ml) KOH (12,34 mg) a vzniklá směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní koncentrací za sníženého tlaku a zbytek se neutralizuje kyselinou octovou. Vzniklý nerozpustný materiál se čistí suspenzí v methanolu a získá se žádaná sloučenina (9,5 g, 29 %) jako světle hnědá - bílá látka.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, DMSO-d_e)

1,41 (9H, s),

3,14 (2H, t, J=6,2Hz),

3,76 (2H, t, J=6,2Hz),

4,74 (2H, s),

7,56-7,68 (1H, m),

7,68-7,80 (1H, m),

7,86 (1H, d, J=8,4Hz),

7,98 (1H, d, J=8,4Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z 329 —» [M + H]⁺.

Příklad 8

Příprava 2-terc.butoxykarbonyl-10-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridinu

2-terc.Butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxylová kyselina (500 mg, 1,523 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (3 ml) a k roztoku se přidá uhličitan draselný (315,1 mg, 2,28 mmol) a methyljodid (0,13 ml, 2,06 mmol) a výsledná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá voda a následuje extrakce ethylacetátem. Organická vrstva se se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát = 1/1) a získá se žádaná sloučenina (487 mg, 93,4 %) jako hnědý olej.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,50 (9H, s),

3,24 (2H, t, J=6,1Hz),

3,84 (2H, t, J=6,2Hz),

4,09 (3H, s),

4,80 (2H, s),

7,50-7,60 (1H, m),

7,67-7,77 (1H, m),

7,78-7,87 (1H, m),

8,03 (1H, d, J=8,1Hz).

Příklad 9

Příprava dihydrochloridu 10-methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6jnaftyridinu

Sloučenina uvedená v názvu se získá stejným způsobem jako v příkladu 6.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

3,70-3,87 (4H, komplex),

4,21 (3H, s),

4,77 (2H, s),

7,92-8,03 (1H, m),

8,12-8,32 (3H, komplex).

Příklad 10

Příprava 10-amino-2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

1-terc.Butoxykarbonyl-4-piperidon (1,69 g, 8,46 mmol), chlorid zinečnatý (1,50 g,

11,0 mmol) a 2-aminobenzonitril (1,0 g, 8,46 mmol) se smíchají a potom reagují při 90 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a získá se pevná látka, která se rozemele s toluenem a filtruje. Tak získaná pevná látka se suspenduje v chloroformu a ke směsi se přidá koncentrovaný vodný amoniak a směs se míchá. Chloroformová vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se koncentruje a získá se žádaná sloučenina (0,54 g, 1,8 mmol), 21 %).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCb)

1.53 (9H, s),

3,10 (2H, t, J=5,9Hz),

3,80 (2H, t, J=5,8Hz),

4.53 (2H, s),

4,70 (2H, br.s.),

7,35-7,50 (1H, m),

7,55-7,68 (1H, m),

7,73 (1H, d, J=8,3Hz),

7,91 (1H, d, J=7,7Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 300 [M + H]⁺, [M + H]⁺.

Příklad 11

Příprava trihydrochloridu 10-amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridinu

10-Amino-2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin (0,538 g,

1,80 mmol) se suspenduje v dioxanu (3 ml) a následuje za chlazení ledem přidání 4N chlorovodíku v dioxanu (9 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje a získá se žádaná sloučenina (0,585 g, kvant.).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCb)

3,35-3,45 (2H, m),

3,62-3,78 (2H, m),

4,35 (2H, s),

7,66-7,76 (1H, m),

7,85-7,87 (1H, m),

7,93-8,03 (1H, m),

8,37-8,45 (1H, m).

MS (FAB, m-NBA) m/z 200 [m + H]⁺.

Příklad 12

Příprava 2-terc.butoxykarbonyl-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridinu

Methyl 2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10karboxylát (1,14 g, 3,05 mmol) se rozpustí v ethanolu (3 ml) a k roztoku následuje přidání tetrahydroboritanu sodného (138,4 mg, 3,66 mmol) a potom roztoku chloridu vápenatého (338,5 mg, 3,05 mmol) v ethanolu (3 ml) za chlazení ledem a vznuiklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát = 1/1) a získá se žádaná sloučenina (442 mg, 46 %) jako žlutý olej.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,49 (9H, s),

3.21 (2H, t, J=6,2Hz),

3,81 (2H, t, J=6,2Hz),

4,92 (2H, s),

5,13 (2H, s),

7,50-7,60 (1H, m),

7.63- 7,73 (1H, m),

7,97-8,05 (1H, m),

8,14-8,22 (1H, m).

MS (FAB, m-NBA) m/z 315 -> [M + H]⁺.

Příklad 13

Příprava dibenzensulfonátu 10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridinu

2-terc. Butoxykarbonyl-10-hydroxymethyl-1,2, ,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-nafty ridin (202 mg, 0,643 mmol) se rozpustí v methanolu (1,3 ml) a potom se přidá monohydrát benzensulfonové kyseliny (226,3 mg, 1,285 mmol), a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku při 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (361,2 mg, kvant.) jako hnědá látka.

¹ H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

3,58-3,85 (4H, komplex),

4,97 (2H, s),

5.22 (2H, s),

7,24-7,45 (6H, m),

7.64- 7,80 (4H, m),

7,90-8,01 (1H, m),

8,09-8,16 (2H, komplex),

8,59 (1H, d, J=8,6Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z 215 [M + H]⁺.

Příklad 14

Příprava 2-terc.butoxykarbonyl-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridinu

10-Amino-2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin (0,77 g,

2,59 mmol) se přidá k pyridinu (1,0 g, 12,7 mmol). Ke směsi se přidá acetanhydrid (0,53 g, 5,18 mmol) a následuje zahřívání při zpětném toku 7,5 hodin. Potom se přidá ke vzniklé směsi voda a směs se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu a získá se žádaná sloučenina (0,5 g, 1,47 mmol, 57 %).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,49 (9H, s),

2,36 (3H, s),

3,16 (2H, t, J=5,9Hz),

3,82 (2H, t, J=6,2Hz),

4,67 (2H, s),

7,43-7,53 (1H, m),

7,60-7,71 (1H, m),

7,87 (1H, d, J=8,3Hz),

7,98 (1H, d, J=8,4Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 342 [M + H]⁺,

683,6 [2M + H]⁺.

Příklad 15

Příprava hydrochloridu 10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

10-Methylkarbonylamino-2-terc.butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridin (0,5 g, 1,47 mmol) se suspenduje ve směsi dioxanu (4,5 ml) a methanolu (1 ml) a potom se přidá ke směsi za chlazení ledem 4N chlorovodík v dioxanu (7,35 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje a získá se žádaná sloučenina (0,369 g, kvant.).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

2.44 (3H, s),

3,68-3,87 (4H, m),

4,47 (2H, s),

7,93-8,03 (1H, m),

8,17-8,22 (2H, m),

8.45 (1H, d, J=8,5Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 242 [M + H]⁺.

Příklad 16

Příprava 2-benzyl-10-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

1-terc.Butoxykarbonyl-4-piperidon (1,93 g, 10,2 mmol) a 2-amibnobenzofenon (2,01 g, 10,2 mmol) se suspenduje v kyselině octové (10 ml) a potom se přidá kyselina sírová (0,1 ml) a nechá se proběhnout reakce při 120 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se vlije do studeného vodného amoniaku a vysrážené krystaly se promyji vodou a rekrystalizují se z ethanolu a získá se žádaná sloučenina (2,60 g, 7,43 mmol).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

2,84 (t, J=6,1Hz),

3,28 (2H, t, J=6,0Hz),

3,56 (2H, s),

3,60 (2H, s),

7.20- 7,37 (10H, m),

7.45- 7,55 (2H, m),

7,57-7,67 (1H, m),

8,03 (1H, d, J=8,4Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z —» 351 [M + H]⁺.

Příklad 17

Příprava 10-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

Palladiová čerň (125 mg) se přidá k roztoku 2-benzyl-10-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridinu (1,25 g, 3,57 mmol) v kyselině octové (9 ml) a vzniklá směs se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 9 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se alkalizuje s 1N hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem. Extrakční roztok se suší nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku až se zbaví rozpouštědla a zbytek se promyje diethyletherem a získá se žádaná sloučenina (0,45 g, 1,75 mmol, 49 %).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

3.20- 3,36 (4H, m),

3,86 (2H, s),

7.21- 7,28 (3H, m),

7,33-7,38 (2H, m),

7.45- 7,68 (1H, m),

8,04 (1H, d, J=8,4Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z 261 [m + H]⁺.

Příklad 18

Příprava 2-terc.butoxykarbonyl-10-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridinu

2-terc.Butoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamid (0,5 g, 1,53 mmol) se přidá k roztoku sodíku (0,078 g, 3,37 mmol) v methanolu (31 ml) a ·· ·· · ·· ·· « · ···· ···« • · · · · · · · ·· · · · · · · · ··· ···· «· ··· «· ·· po kapkách se ke směsi přidá brom (0,245 g, 1,53 mmol), přičemž se teplota udržuje na 25 °C nebo nižší. Po skončení přidávání se vzniklá směs zahřívá při zpětném toku po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá voda a následuje extrakce ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan-ethylacetát = 1:1) a získá se žádaná sloučenina (0,46 g, 1,28 mmol, 84 %).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,49 (9H,s),

3,23 (2H, t, J=6,1Hz),

3,81 (3H, s),

3,84 (2H, t, J=6,3Hz),

4,75 (2H, s),

6,85-7,05 (1H, br.s),

7,48-7,58 (1H, m),

7,63-7,74 (1H, m),

7,90 (1H, d, J=8,4Hz),

8,02 (1H, d, J=8,4Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z -y 358 [M + H]⁺,

758 [2M + H]⁺.

Příklad 19

Příprava dihydrochloridu 10-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridinu

Žádaná sloučenina se získá stejným způsobem jako v příkladu 6.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

3,68-3,87 (4H, m),

3,92 (3H, s),

4,56 (2H, s),

7,90-8,01 (1H, m),

8,15-8,20 (2H, m),

8,37-8,45 (1H, m),

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 258 [M + H]⁺.

Příklad 20

Příprava 2-terc.butoxykarbonyl-10-N-methylmethoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydro-benzofb] [ 1,6]-naftyridinu

Hydrid sodný (0,038 g, 0,95 mmol) se suspenduje v dimethylformamidu (3 ml) a ktéto směsi se přidá 2-terc.butoxykarbonyl-10-methoxykarbonylamino-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin (0,225 g, 0,63 mmol). Směs se míchá 30 minut a přidá se methyljodid (0,143 g, 1,01 mmol) a směs se míchá přes noc. K reakční směsi se přidá voda a následuje extrakce ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a zbytek • · · · · · · • ···· · · · • · · · · · · se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan-ethylacetát-methanol = 10 : 10 : 1) a získá se žádaná sloučenina (0,164 g, 0,44 mmol, 70 %).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,50 (9H, s),

3,24 <2H, t, J=6,0Hz),

3,31 (3H, s),

3,61 (2H, s),

3,65-4,14 (3H, m),

4,46-4,90 (2H, komplex),

7,49-7,60 (1H, m),

7,64-7,79 (2H, m),

8,02-8,10 (1H, m).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 358 [M + H]⁺

715 [2M + H]⁺.

Příklad 21

Příprava dihydrochloridu N-methyl-10-methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridinu

Žádaná sloučenina se připraví stejným způsobem jako v příkladu 6.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

3.35- 3,52 (3H, m),

3,64-3,96 (7H, komplex),

4,45-4,78 (2H, m),

7,90-8,02 (1H, m),

8,05-8,20 (2H, m),

8.36- 8,45 (1H, m)

MS (FAB, m-NBA) m/z -4- 272 [M + Hf.

Příklad 22

Příprava 2-benzyl-10-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

Kyselina antranilová (9,6 g, 70 mmol) a 1-benzyl-4-piperidon (13,2 g, 70 mmol) se suspendují v oxychloridu fosforečném (65,2 ml, 700 mmol) a suspenze se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Přebytek oxychloridu fosforečného se odstraní destilací a koncentrovaný zbytek se opatrně přidá k 28% vodnému amoniaku za chlazení ledem a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad bezvodým síranem sodným a potom se koncentruje za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát/methanol) = 30 : 10 : 1) a získá se žádaná sloučenina (13 g, 60 %) jako světle žlutá až bílá látka.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

2,90 (2H, t, J=6,0Hz),

3,24 (2H, t, J=6,0Hz),

3,82 (2H, s),

3,93 (2H, s),

7,27-7,46 (5H, m),

7.50- 7,61 (1H, m),

7,64-7,74 (1H, m),

7,96-8,03 (1H, m),

8,12-8,20 (1H, m).

MS (FAB, m-NBA) m/z 309, 311 -> [M + H]⁺

Příklad 23

Příprava 10-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

2-Benzyl-10-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin (1,54 g, 5 mmol) se rozpustí v methylenchloridu a potom se přidá za chlazení ledem 1 chlorethylchlorformiát (0,81 ml, 7,5 mmol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Reakční směs se koncentruje a ke zbytku se přidá methanol (20 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku na 80 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se koncentruje a přidá se k ní 1N vodný roztok hydroxidu draselného a potom se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí suspenzí ve směsi diethylether/hexan a získá se žádaná sloučenina (656,4 mg, 60 %) jako světle nažloutlá - bílá látka.

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

3,08-3,18 (2H, m),

3,23-3,33 (2H, m),

4,23 (2H, s),

7.50- 7,60 (1H, m),

7,63-7,73 (1H, m),

7,95-8,02 (1H, m),

8,11-8,18 (1H, m).

MS (FAB, m-NBA) m/z 219, 221 -> [M + H]⁺.

Příklad 24

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin (545 mg, 2,9 mmol) se přidá k roztoku (-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butanolu (675 mg, 1,9 mmol) v methanolu (6 ml) a směs se míchá 3 hodiny. Potom se přidá ke směsi roztok kyanotrihydroboritanu sodného (383 mg, 6,1 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml) a míchání pokračuje přes noc. K reakční směsi se přidá 1N hydroxid sodný a potom se provede extrakce s ethylacetátem. Extrahovaný roztok se promyje destilovanou vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a potom se suší nad bezvodým síranem sodným. Organické rozpouštědlo se odstraní koncentrací za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform/methanol = 100 :1 -> 30 :1) a získá se žádaná sloučenina (204 mg, 20 %) ¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,4-4,2 (22H, komplex),

6.7- 7,5 (9H, komplex),

MS (FAB, m-NBA) m/z 522, 524 -> [M + H]⁺.

Příklad 25

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]1.2.3.4.6.7.8.9- oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

Kyselina fumarová (45 mg, 0,39 mmol) se rozpustí v ethanolu (0,5 ml) a potom se přidá ke směsi roztok 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]1.2.3.4.6.7.8.9- oktahydro[b][1,6]naftyridinu (204 mg, 0,39 mmol) v ethanolu (1 ml). Po 1 hodině se reakční roztok koncentruje za sníženého tlaku a rekrystaluje se ze směsi chloroform-diethylether a získá se žádaná sloučenina (87 mg, 35 %).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1.7- 4,2 (22H, komplex),

6,68 (2H, s),

6,9-7,7 (8H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z 522, 524, 526 [M + H]⁺.

Příklad 26

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu (-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl benzensulfonát (0,57 g,

1,16 mmol) a triethylamin (0,13 g, 1,28 mmol) se přidají k roztoku 10methylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu (0,281 g, 1,16 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (5 ml) a dimethylsulfoxidu (1 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin a potom při 70 °C po dobu 4 hodin.

K reakční směsi se přidá voda a provede se extrakce s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem sodným a koncentruje se za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform-methanol = 30:1) a získá se žádaná sloučenina (0,393 g, 0,683 mmol, 59 %).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,20-4,10 (19H, komplex),

6,70-7,90 (10H, komplex),

7,99 (1H, br d ),

8,12 (1H, br.s.),

MS (FAB, m-NBA) m/z 575, 577 [M + H]⁺.

Příklad 27

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10methylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

Kyselina fumarová (0,067 g, 0,574 mmol) se rozpustí v ethanolu (1 ml) a vzniklý roztok se přidá k roztoku 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4dichlorfenyl)butyl]-10-methylkarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridinu (0,330 g, 0,574 mmol) v ethanolu (2 ml). Po 1 hodině se reakční roztok koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (0,267 g).

¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

2,02-4,06 (19H, komplex),

6,72 (2H, s),

6,92-7,23 (2H, komplex),

7,28-7,82 (8H, komplex),

7,87-8,05 (2H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 575, 577 [M + H]⁺.

Příklad 28

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamidu

Sloučenina uvedená v názvu se získá stejným způsobem jako v příkladu 26 ¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1,21-4,10 (16H, komplex),

6.27- 7,58 (11H, komplex),

7,66 (1H, brs),

7,83 (1H, d, J=8,1Hz),

7,98 (1H, d, J=8,4Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z 561, 563—> [M + H]⁺.

Příklad 29

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamid fumarátu

Sloučenina uvedená v názvu se získá stejným způsobem jako v příkladu 27 ¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

1.28- 4,18 (16H, komplex),

6,71 (2H, s),

6,71-8,02 (12H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z 561, 563-» [M + H]⁺.

Příklad 30

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

1,60-4,01 (16H, komplex), • · • * · · · · · · · · • · · · · · · · • · * · ·♦·♦♦· • · · * · · · · • · · · ·· · · · · · · ·

4,06 (3H, s),

6,72-8,08 (12H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z 576, 578 -> [M + H]⁺.

Příklad 31

Příprava 2-((-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10methoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

1,60-4,20 (19H, komplex),

6,72 (2H, s),

6,85-8,05 (12H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z 576, 578 [M + H]⁺.

Příklad 32

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxylové kyseliny

Methyl 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxylát (166,6 mg, 0,289 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) a potom se přidá k roztoku za chlazení ledem 1N vodný roztok hydroxidu sodného a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom při 70 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá 2M vodný roztok kyseliny šťavelové a provede se extrakce methylenchloridem. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a potom se koncentruje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina (97 mg, 58,4 %) jako žlutá pevná látka.

MS (FAB, m-NBA) m/z 562, 564 -> [M + H]⁺.

Příklad 33

Příprava fumarátu 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]1,2,3,4-tetrahydro-benzo(b][1,6]-naftyridin-10-karboxylové kyseliny

1,80-4,60 (16H, komplex),

6,75 (2H, s),

6,70-8,10 (12H, komplex).

MS (ESI) m/z 562, 564, 566 -> [M + H]⁺.

Příklad 34

Příprava 10-amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

Sloučenina uvedená v názvu se získá stejným způsobem jako v příkladu 26. ¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1.25- 4,10 (16H, komplex),

4,58 (2H, br.s.),

7,08-7,50 (9H, komplex),

7,50-7,09 (2H, m),

7,86-8,04 (1H, m).

MS (FAB, m-NBA) m/z 533, 535 [M + H]⁺.

Příklad 35

Příprava 10-amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

Sloučenina uvedená v názvu se získá stejným způsobem jako v příkladu 27. ¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD₃OD)

1.70- 3,89 (16H, komplex),

6,71 (2H, s.),

6,91-7,20 (2H, komplex),

7,35-7,80 (8H, komplex),

7,82-7,88 (1H, m),

8,34 (1H, br.d.).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 533, 535 [M + H]⁺.

Příklad 36

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

Sloučenina uvedená v názvu se získá stejným způsobem jako v příkladu 26.

¹ H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃)

1.25- 4,28 (16H, komplex),

5,03 (2H, s),

6.71- 7,75 (10H, komplex),

7,99 (1H, brd),

8,17 (1H, brd).

4,58 (2H, br.s.),

MS (ESI) m/z 548, 550, 552 -+ [M + H]⁺.

Příklad 37

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

1,70-5,12 (19H, komplex),

6,72 (2H, s),

6,80-7,90 (1 OH, komplex),

7,95 (1H, brd),

8,27 (1H, brd).

MS (FAB, m-NBA) m/z 548, 550 [M + H]⁺.

Příklad 38

Příprava 2-((-)-4-( N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

1.59- 3,95 (16H, komplex),

6.60- 7,69 (16H, komplex),

8,03 (1H, brs).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 594, 596 [M + H]⁺.

Příklad 39

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

1,50-3,85 (16H, komplex),

6,71 (2H, s),

6,80-7,78 (16H, komplex),

7,99 (1H, br.d.).

MS (FAB, m-NBA) m/z 594, 596 [M + H]⁺.

Příklad 40

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

1,18-3,83 (19H, komplex),

6,72-7,73 (10H, komplex),

7,86 (1H, br.d.),

8,00 (1H, br.d.).

MS (FAB, m-NBA) • · 9 ·

9 ·· m/z-> 591, 593 [Μ + H]⁺.

Příklad 41

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

0,84-4,17 (19H, komplex),

6,72 (2H, s),

6,93-8,08 (12H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 591, 593 [M + H]⁺.

Příklad 42

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-(N-methyl N-methoxykarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

1,65-3,90 (22H, komplex),

7,05-7,67 (11H, komplex),

8,04 (1H, br.d.).

MS (FAB, m-NBA) m/z -> 605, 607 [M + H]⁺.

Příklad 43

0,82-3,88 (22H, komplex),

6,74 (2H, s),

6,96-7,86 (11H, komplex),

8,02 (1H, br.d.).

MS (FAB, m-NBA) m/z 605, 607 [M + H]⁺.

Příklad 44

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-chlor1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

Sloučenina uvedená v názvu se získá stejným způsobem jako v příkladu 26. ¹H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCI₃) ·· · ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · ·

1,60-4,10 (16H, komplex),

6,72-7,50 (8H, komplex),

7,55-7,64 (1H, m),

7,65-7,80 (1H, m),

8,00 (1H, d, J=8,0Hz),

8,18 (1H, dd, J=1,2, 8,4Hz).

MS (FAB, m-NBA) m/z 552, 554, 556^ [M + H]⁺.

Příklad 45

Příprava 2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorfenyl)butyl]-10-chlor1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-nafty ridin fumarátu

1.50- 4,12 (16H, komplex),

6,73 (2H, s),

6.80- 8,35 (12H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z 552, 554, 556^ [M + H]⁺.

Příklad 46

Příprava 10-benzoylamino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

1,40-4,10 (16H, komplex),

6,68-8,60 (18H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z —> 637, 639 [M + H]⁺.

Příklad 47

Příprava 10-benzoylamino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

1.50- 4,10 (16H, komplex),

6,71 (2H, s),

6.80- 8,18 (17H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z 637, 639 [M + H]⁺.

Příklad 48

Příprava 10-acetylamino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridinu

1,60-4,15 (27H, komplex),

6,70-7,50 (9H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z 579, 581 -> [M + H]⁺.

Příklad 49

Příprava 10-acetylamino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4dichlorfenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin fumarátu

1,65-2,00 (4H, m),

2,02-4,00 (23H, komplex),

6,67 (2H, s),

6,90-7,60 (8H, komplex).

MS (FAB, m-NBA) m/z 579, 581 -> [M + Hf.

Příklad 50

Příprava injekcí

K 30 dílům hmotn. každé sloučeniny podle vynálezu a 18 dílům hmotn. chloridu sodného (100 dílů hmotn. glukózy) se přidá čistá voda tak, aby celkové množství bylo hmotnostně 2000 dílů. Po rozpuštění se roztok sterilizuje filtrací přes typ Millipore Filter-GS (registrovaná ochranná známka). 2 gramy filtrátu se vloží do lékovek, každá lékovka se zazátkuje a potom se utěsní páskem, který se těsně omotá kolem lékovky. Tak se získají injekce, kde každá obsahuje 30 mg sloučeniny podle vynálezu.

Příklad 51

Příprava tablet dílů hmotn. každé sloučeniny podle vynálezu, 30 dílů hmotn. bramborového škrobu, 150 dílů hmotn. krystalické laktózy, 108 dílů hmotn. krystalické celulózy a 2 díly hmotn. stearátu hořečnatého se smíchá ve zdvojeném válcovém mixéru a připraví se tablety, přičemž každá má hmotnost 60 mg a obsahuje 2 mg sloučeniny podle vynálezu.

Fyziologická aktivita sloučenin podle vynálezu je konkrétně vysvětlena odkazy na následující zkušební příklady.

• 99 9· ·

9 9 9 9 ·9 • · 9 · 9 • 9*99 9

9 9 9 9

9999999 «9 999

99

9 9 9

9 9 «

99

Zkušební příklad 1

Vazba na receptory NK-2

Dvanáctníky izolované ze samců Fischerových krys se homogenizují v pufru 50 mM Tris-kyselina chlorovodíková (pH 7,4) obsahující sacharózu (100 mg/ml) a ethylendiamintetraoctovou kyselinu (1 mM) a vzniklý homogenát se centrifuguje při 48 000 g a 4 °C po dobu 20 minut. Takto získané pelety se promyjí třikrát s 10 násobkem pufru 50 mM Tris-kyselina chlorovodíková (pH 7,4) obsahující KCI (300 mM) a ethylendiamintetraoctovou kyselinu (10 mM) objemově na pelety a vzniklý membránový preparát se suspenduje v 10 násobném množství pufru 50 mM Triskyselina chlorovodíková (pH 7,4) jako membránový preparát a uchová se při -80 °C do použití. Membránový preparát (20 mg/ml) se inkubuje společně s radioaktivním ligandem ¹²⁵l-neurokinin A (1 x 10'⁹M) při teplotě místnosti po dobu 90 minut v přítomnosti léčiva nebo jeho rozpouštědla pro něj v pufru 50 mM Tris-kyselina chlorovodíková (pH 7,4) obsahující hovězí serumalbumin (10 mg/ml), bacitracin (40 pg/ml), leupeptin (4 μ g/ml), chymostatin (50 pg/ml), antipain (1 x 10'⁴M) a MnCb (1 mM). Reakční směs se filtruje odsátím přes filtr GE/B předběžně zpracovaným s polyethyleniminem (0,1%) a filtr se promyje 3 ml pufru 50 mM Tris-kyselina chlorovodíková (pH 7,4) obsahující MnCb (1 mM). Potom se měří radioaktivita na filtru gama čítačem. 50% inhibiční koncentrace (IC50) léčiva se stanoví regresní čárou, tím že se vezme v úvahu radioaktivita v přítomnosti Nle10 neurokininu A (410) (3 x 10'⁶M) způsobená nespecifickou vazbou a měřením rychlosti inhibice specifické vazby léčivem ve srovnání s kontrolou, provedenou se samotným rozpouštědlem.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1

Tabulka 1: IC50 léčiva ve vazbě radioaktivního neurokininu A

Sloučenina	IC50ÍM)
Sloučenina příkladu 25	5,6 x 10’⁸
Sloučenina příkladu 29	5,9 x 10⁸
Sloučenina příkladu 31	9,6 x 10'⁸
Sloučenina příkladu 33	9,4x10’⁸
Sloučenina příkladu 37	9,0 x 10'⁸
Sloučenina příkladu 27	1,8 x10'⁸
Sloučenina příkladu 39	7,0x10'⁸
Sloučenina příkladu 41	3,0 x 10’⁸
Sloučenina příkladu 43	6,6 x 10‘⁸

Bylo zjištěno a z tabulky 1 vyplývá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují vazbu neurokininu A k receptorům NK-2 při velmi nízké koncentraci, zejména, že mají značný inhibiční účinek na vázání vlastní stimulační substance na receptory NK-2.

Zkušební příklad 2

Antagonismus vůči receptorům NK-2 «« * ·· ·· · · • · « · · • · • s · ···· «· • ·· ·· • Φ φ · · · • · φ φ · • · · · · * • · · · · »·· φ* ··

Samci Hartleyových morčat se usmrtí úderem do hlavy a vykrvácením a trachey se izolují. Připraví se vzorek složený z pěti plátků trachey a suspenduje se při tenzi 0,5 g v magunusově lázni o vnitřním objemu 15 ml obsahující Krebs-Henseleitův roztok při 37 °C, přičemž se do lázně uvádí směsný plyn 95% O2 + 5% CO2. Krebs-Henseleitův roztok, obsahující indomethacin (5 x 10'⁶M) se použije pro prevenci účasti vlastních prostaglandinů. Po potvrzení maximálního stupně kontrakce každého vzorku použitím methacholinu se přidá do roztoku léčivo nebo jeho rozpouštědlo a následuje inkubace po dobu 110 minut a neurokinin A (1 x 10'⁹M) se nechá působit na vzorek. 30 minut, respektive 20 minut před přidáním neurokininu A se přidá phosphoramidon (1 x 10'⁵M) pro inhibici degradace neurokininu A a (+)CP-96345 (3 x 10'⁷M) pro prevenci účasti receptorů NK-1. Stupeň kontrakce způsobený neurokininem A se převede na procenta tvořící základnu maximálního stupně kontrakce vzorku a potom se stanoví rychlost inhibice léčivem vztažená na procenta kontrakce vzorku použitého při přidání rozpouštědla.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2

Tabulka 2: Inhibice způsobená léčivem na kontrakci indukovanou neurokininem A

Sloučenina_Koncentrace (M)_Rychlost inhibice (%)

Sloučenina příkladu 25 5x10'⁹ 89,1

Bylo zjištěno a z tabulky 2 vyplývá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají značný inhibiční účinek na kontrakci způsobenou neurokininem A při velmi nízké koncentraci, zejména uvedené sloučeniny vykazují silný antagonismus na receptory NK-2.

Zkušební příklad 3

Antagonismus na receptor NK-1

Samci Hartleyových morčat se usmrtí úderem do hlavy a vykrvácením a kyčelníky se izolují. Připraví se vzorek 3 cm dlouhý a suspenduje se při tenzi 0,5 g v magunusově lázni o vnitřním objemu 15 ml obsahující Krebs-Henseleitův roztok při 37 °C, přičemž se do lázně uvádí směsný plyn 95% O2 + 5% CO2. Krebs-Henseleitův roztok, obsahující atropin (1 x 10'⁶M) a indomethacin (5 x 10'⁶M) se použije pro prevenci účasti vlastního acetylcholinu a prostaglandinů. Methylsubstance P (1 x 10'⁹M, specifické stimulační činidlo pro receptory NK-1 se nechají opakovaně působit na vzorek v intervalu 40 minut. Jakmile je procentová kontrakce v důsledku methylsubstance P konstantní, přidá se k roztoku při různých koncentracích léčivo a následuje inkubace po dobu 35 minut a methylsubstance P se nechá opět působit na vzorek. Rychlost inhibice způsobená léčivem se stanoví ve vztahu k procentové kontrakci bezprostředně před přidáním léčiva a 50% inhibiční koncentrace (IC50) léčiva se stanoví regresní čárou.

Tabulka 3: IC50 léčiva na kontrakci indukovanou methylsubstancí P Sloučenina_IC50 (M)

Sloučenina příkladu 25 4,7 χ 10'⁷

Bylo zjištěno a z tabulky 3 vyplývá, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají nejen antagonismus vůči receptorům NK-2, ale také antagonismus vůči receptorů m NK-1.

Zkušební příklad 4

Antagonismus na receptory NK-3

Samci Hartleyových morčat se usmrtí úderem do hlavy a vykrvácením a kyčelníky se izolují. Připraví se vzorek 3 cm dlouhý a suspenduje se při tenzi 0,5 gw v magunusově lázni o vnitřním objemu 15 ml obsahující Krebs-Henseleitův roztok 37 °C, přičemž se do lázně uvádí směsný plyn 95% O2 + 5% CO₂. Krebs-Henseleitův roztok, obsahující atropin (1 x 10'⁶M) a indomethacin (5 x 10'⁶M) se použije pro prevenci účasti vlastního acetylcholinu a prostaglandinů. Senctid (1 x 10'⁹)M, specifické stimulační činidlo pro receptory NK-3 se nechá opakovaně působit na vzorek v intervalu 50 minut, jakmile je procentová kontrakce v důsledku senctidu konstantní, přidá se k roztoku při různých koncentracích léčivo a následuje inkubace po dobu 35 minut a senctid se nechá opět působit na vzorek. Rychlost inhibice způsobená léčivem se stanoví ve vztahu k procentové kontrakci bezprostředně před přidáním léčiva a 50% inhibiční koncentrace (IC50) léčiva se stanoví regresní čárou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4: IC50 léčiva na kontrakci indukovanou senctidem

Sloučenina_IC50 (M)

Sloučenina příkladu 25 1,8 χ 10'⁷

Bylo zjištěno a z tabulky 4 vyplývá, že sloučenina podle předkládaného vynálezu také vykazuje antagonismus vůči receptorům NK-3 Zkušební příklad 5

Inhibiční účinek na bronchokonstrikci

Při této zkoušce se použijí neošetření samci Hartleyových morčat a Hartleyova morčata, která byla podrobena aktivní senzitizaci subkutánním podáním 30 mg/kg ovalbuminu 14 až 21 dnů před pokusem. Morčata byla anestetizována pentobarbitalem a do trachey každého morčete byla zavedena trubka. Morčata byla podrobena pozitivní tlakové respiraci za použití zařízení pro umělou respiraci při 10 ml/kg a 60 krát/min. Jako indikace bronchokonstrikce byl měřen tlak na rozhraní trubky v trachee. Spontánní respirace byla inhibována podáním sukcinylcholinu. Neošetřená morčata byla opakovaně a intravenózně injektována 2 nmol/kg Nle10

neurokininem A (4-10), specifickým stimulačním činidlem pro receptory NK-2 v intervalech 10 minut. Jakmile se bronchokonstrikce takto způsobená stala stabilní, léčivo bylo podáno intravenózně, orálně nebo do dvanáctníku. 3 minuty po intravenózním podání nebo 50 minut po orálním podání nebo podání do dvanáctníku se opět intravenózně injektuje Nle10 neurokinin A (4-10). Rychlost inhibice léčivem se stanoví ve vztahu k bronchokonstrikci před podáním léčiva.

Morčatům, která byla podrobena aktivní sensitizaci se intravenózně podá 4,6 pmol/kg phosphoramidonu a 15 minut po podání se těmto morčatům inhaluje po dobu 2 minut aerosol antigenového ovalbuminového roztoku (2 mg/ml) produkovaného v ultrazvukovém zamlžovači, aby došlo k bronchokonstrikci. 50 minut před antigenovou inhalací se podá orálně léčivo nebo jeho rozpouštědlo. Inhibiční rychlost léčivem ošetřené skupiny se stanoví ve vztahu k bronchokonstrikci skupiny, která obdržela pouze rozpouštědlo 8 minut po antígenové inhalaci. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Inhibiční účinek léčiv na bronchokonstrikci způsobenou stimulací receptoru NK-2 nebo inhalací antigenu

Inhibice (rychlost) (%)

Sloučenina	Dávka (umol/kq)	Cesta podání	Stimulace	Inhalace
			receptorv NK-2	antiqenu
Sloučenina příkladu 25	1	intravenózně	94,2
Sloučenina příkladu 29	0,6	intravenózně	100,0
Sloučenina příkladu 31	1	intravenózně	100,0
Sloučenina příkladu 33	1	intravenózně	57,5
Sloučenina příkladu 37	1	intravenózně	97,5
Sloučenina příkladu 27	0,5	intravenózně	100,0
Sloučenina příkladu 39	0,5	intravenózně	70,0
Sloučenina příkladu 41	0,5	intravenózně	97,0
Sloučenina příkladu 43	0,5	intravenózně	86,2
Sloučenina příkladu 25	8	orálně	67,2
Sloučenina příkladu 29	8	orálně	43,5
Sloučenina příkladu 31	8	orálně	53,5
Sloučenina příkladu 27	8	orálně	81,5
Sloučenina příkladu 41	5	do dvanáctníku	62,0
Sloučenina příkladu 25	10	orálně		54.1

Bylo zjištěno a jak vyplývá z tabulky 5, že sloučeniny podle vynálezu inhibují bronchokonstrikci ve velmi malých dávkách, zejména mají značný antiastmatický účinek.

Zkušební příklad 6

Toxický účinek na myši

Byla zkoumána toxicita sloučenin podle vynálezu

Tabulka 6: Toxicita intravenózně podávaného léčiva

Sloučenina	Dávka umol/kg)	Toxicita
Sloučenina příkladu 25	22	žádná
	65	žádná
Sloučenina příkladu 27	65	žádná

Bylo zjištěno a jak vyplývá z tabulky 6, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi malý postranní účinek, takže nejsou toxické ani při vysokých dávkách podání.

Jak je popsáno shora, sloučenina podle vynálezu vykazuje vynikající antagonismus vůči tachykininovým receptorům a jsou zcela uspokojivé z hlediska bezpečnosti. Bylo potvrzeno, že vedle shora uvedeného účinku sloučenina podle vynálezu uplatňuje účinek bezprostředně a je tak vynikající v bezpečnosti, že nemodifikuje strukturu orgánu vyššího řádu (například bronchus).

Průmyslová využitelnost

Předkládaný vynález poskytuje nové naftyridinové deriváty pro prevenci nebo léčbu různých symptomů na nichž se podílejí tachykininové receptory a všech nemocí závislých na tachykininu, jako jsou nemoci respiračních orgánů. Dále předkládaný vynález také poskytuje postup přípravy nových naftyridinových derivátů. Dále předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro savce, obsahující nové naftyridinové deriváty podle předkládaného vynálezu, který je účinný proti shora uvedeným symptomům a nemocím.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nový naftyridinový derivát představovaný následujícím obecným vzorcem 1:

• · kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku; nižší alkylové skupiny; halogen-nižší-alkylové skupiny; arylové skupiny; heteroarylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; atomy halogenu; trifluormethylovou skupinu; aminové chráněné skupiny představované skupinou NRgCORb kde Ra a Rbjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší acyloxylovou skupinu; nitroskupinu; kyanoskupinu; aminovou chráněnou skupinu představovanou vzorcem NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší alkylsulfonylaminové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny; karboxylovou skupinu; nižší acylové skupiny; karbamoylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem CONRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem COJ, kde J je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinová skupina; nižší alkylsulfonylové skupiny; aminové chráněné skupiny představované vzorcem NRaCOORb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; hydoxy-nižší alkylové skupiny nebo kombinace R¹ a R² nebo kombinace R² a R³ tvoří nasycenou nebo nenasycenou vazbu uhlík-uhlík cyklické skupiny, která může obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny; arylové skupiny; heteroarylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny, hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, atomy halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu představovanou vzorcem NRaCOR_b kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší acyloxylové skupiny; nitroskupinu, kyanoskupinu, aminovou chráněnou skupinu skupinu představovanou vzorcem NR_aR_b, kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší alkylsulfonylaminové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny; karboxylovou skupinu; nižší acylové skupiny; karbamoylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem CONR_aRb, kde R_a a Rbjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem COJ, • · · · · · · · · • · ···· · · · · ·· · · · ···· ··· ···· ·· ··· ·· ·· kde J je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinová skupina; nižší alkylsulfonylové skupiny; oxoskupina; aminové chráněné skupiny představované vzorcem NR_aCOORb, kde R_aa R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; hydoxy-nižší alkylové skupiny,

X a Y znamenají nezávisle methylenový řetězec vzorce -(CH₂)n- kde n je 0 až 3,

Z je nižší alkenylová skupina, cykloalkylové skupina, arylová skupina,arylaalkylová skupina, arylalkenylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, nebo heteroarylalkenylová skupina, přičemž každá může mít jeden nebo více substituentů vybraných ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny, arylové skupiny, heteroarylové skupiny, nižší alkoxylové skupiny, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu,

A je atom vodíku, nižší alkylová skupina nebo nižší alkoxylová skupina, a

G je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší alkoxylová skupina, arylalkylová skupina, nebo acylová skupina představovaná vzorcem -C(=O)XZ, -C(=O)CH(R¹)(Z) nebo -C(=O)C(R¹)(R²)(Z) kde X, Z, R¹ a R² mají význam uvedený shora, nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
2. Naftyridinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoskupinu, atom halogenu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_a CORb, kde R_a a Rb mají význam definovaný shora, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCOORb kde R_a a Rb mají význam definovaný shora nebo hydroxyl-nižší alkylovou skupinu, nebo kombinace R¹ a R²nebo kombinace R² a R³ tvoří cyklickou skupinu, která může obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry přes nasycenou nebo nenasycenou vazbu uhlík-uhlík, s tím, že alespoň jeden z R¹, R² a R³ je nižší alkylová skupina, když žádná z kombinačních forem není cyklická skupina; X je methylenový řetězec -(Cřfeh-; Y je methylenový řetězec -CH2-; a Z je fenylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, pyridinylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, bifenylová skupina naftylová skupina, které mohou obsahovat 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylové skupiny a atomy halogenu.
3. Naftyridinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoskupinu, atom halogenu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_a CORb, kde R_a a R_b mají význam definovaný shora, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCOORb kde R_a a R_b mají význam definovaný shora nebo hydroxyl-nižší alkylovou skupinu, nebo kombinace R¹ a R²nebo kombinace R² a R³ tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu nebo C2-C5 alkenylenovou skupinu s tím, že alespoň jeden z R¹, R² a R³ znamená nižší alkylovou skupinu, když žádná z kombinací netvoří kruh; Z je fenylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3

9 9 ·· · ·· 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9999 substituenty vybrané z atomů halogenu; A je atom vodíku, C1-C4 nižší alkylová skupina nebo C1-C4 nižší alkoxylová skupina; a G je benzoylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin.
4. Naftyridinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aminoskupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCORb, kde R_a a R_b mají význam definovaný shora, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCOORb kde R_a a R_b mají význam definovaný shora nebo R¹ a R² nebo R² a R³ tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu nebo C2-C5 alkenylenovou skupinu s tím, že alespoň jeden z R¹, R² a R³ znamená nižší alkylovou skupinu, když žádná z kombinací netvoří kruh; Z je fenylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu; A je atom vodíku, C1-C4 nižší alkylová skupina nebo C1-C4 nižší alkoxylová skupina; a G je benzoylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin.
5. Naftyridinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R¹, R² a R³ jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCORb, kde R_a a R_b mají význam definovaný shora nebo aminovou chráněnou skupinu vzorce NR_aCOORb kde R_a a Rb mají význam definovaný shora nebo R¹ a R² nebo R² a R³ spolu tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu nebo C2-C5 alkenylenovou skupinu s tím, že alespoň jeden z R¹, R² a R³ znamená nižší alkylovou skupinu, když žádná z kombinací netvoří kruh; Z je fenylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu; A je atom vodíku, C1-C4 nižší alkylová skupina nebo C-1-C4 nižší alkoxylová skupina; a G je benzoylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin.
6. Naftyridinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, kde R¹ a R² tvoří společně C2-C5 alkylenovou skupinu nebo C2-C5 alkenylenovou skupinu; R³ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, arylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, hydroxy-nižší-alkylová skupina, aminová chráněná skupina vzorce NR_aCORb, kde R_a a R_b mají význam definovaný shora nebo aminová chráněná skupina vzorce NR_aCOORb kde R_a a R_b mají význam definovaný shora; Z je fenylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu; A je atom vodíku, C1-C4 nižší alkylová skupina nebo C1-C4 nižší alkoxylová skupina; a G je benzoylová skupina, která může mít 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané z atomů halogenu a nižších alkoxylových skupin.
7. Naftyridinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, který je vybrán z následujících sloučenin:

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydrobenzo[b][1,6]naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-methoxykarbonyl~

1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxylová nebo její farmakologicky přijatelná sůl,

10-amino-2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-hydroxymethyl1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-acetylamino1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-(N-methyl-Nmethoxykarbonyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeřto farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-chloro-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-benzoylamino1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-acetylamino1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridín nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, a

2-[(±)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,
8. Naftyridinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, který je vybrán z následujících sloučenin:

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, ·· • · '· · • ·

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxamid nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-methoxykarbonyl1.2.3.4- tetrahydro-benzo[bj[1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naftyridin-10-karboxylová kyselina nebo její farmakologicky přijatelná sůl,

10-amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-hydroxymetyl1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N~benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-acetylamino1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6j-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N~methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10methoxykarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-(N-methyl-Nmethoxykarbonyl)-amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-chloro-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-benzoylamino1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorofenyl)butyl]-10-acetylamino1,2,3,4,6,7,8,9-oktahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9oktahydro-benzo[bj[1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, a

2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorfenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
9. Způsob přípravy naftyridinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje reduktivní alkylaci za použití 5,6,7,8tetrahydro-1,6-naftyridinu představovaného následujícím obecným vzorcem 2:

kde R¹, R² a R³ mají význam definovaný shora a aldehydu představovaného následujícím obecným vzorcem 3:

o —CH— Y —N—a

1 I ² G (3) kde X, Y, Z, A a G mají význam uvedený shora.
10. Způsob přípravy naftyridinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje N-alkylaci sloučeniny představované následujícím obecným vzorcem 2:

R³ kde R¹, R² a R³ mají význam uvedený shora se sloučeninou představovanou následujícím obecným vzorcem 4:

°XÍ^XΗ H

-CH— Y —N—A i í (4) kde X, Y, Z, A a G mají význam uvedený shora, Q znamená atom halogenu nebo skupinu R4SO2O-, kde R⁴ znamená nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo pod.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
12. Naftyridinový derivát představovaný následujícím obecným vzorcem 5:

(5) kde R¹ je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje atom vodíku; nižší alkylové skupiny; halogen-nižší-alkylové skupiny; arylové skupiny; heteroarylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; atomy halogenu; trifluormethylovou skupinu; aminové chráněné skupiny představované skupinou NR_aCORb kde R_a a R_bjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nitroskupinu; kyanoskupinu; aminovou chráněnou skupinu představovanou vzorcem NR_aRb, kde R_a a Rbjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší alkylsulfonylaminové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny; karboxylovou skupinu; nižší acylové skupiny; karbamoylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem CONR_aRb, kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem COJ, kde J je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinová skupina; nižší alkylsulfonylové skupiny; aminové chráněné skupiny představované vzorcem NR_aCOORb, kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; a hydoxynižší alkylové skupiny,

R² je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje atom vodíku; nižší alkylové skupiny; halogen-nižší-alkylové skupiny; arylové skupiny; heteroarylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; atomy halogenu; trifluormethylovou skupinu; aminové chráněné skupiny představované skupinou NR_aCORb kde R_a a Rbjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší acyloxylovou skupinu; nitroskupinu; kyanoskupinu; aminovou chráněnou skupinu představovanou vzorcem NR_aRb, kde R_a a Rbjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší alkylsulfonylaminové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny; nižší acylové skupiny; karbamoylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem CONRgRb, kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem COJ, kde J je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinová skupina; nižší alkylsulfonylové skupiny; aminové chráněné skupiny představované vzorcem NR_aCOOR_b, kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; hydoxy-nižší alkylové skupiny,

R³ je nezávisle vybrán ze souboru, který zahrnuje nižší alkylové skupiny; halogennižší-alkylové skupiny; arylové skupiny; heteroarylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny; hydroxylovou skupinu; aminoskupinu; atomy halogenu; trifluormethylovou skupinu; aminové chráněné skupiny představované skupinou NR_aCOR_b kde R_a a R_bjsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu;

nižší acyloxylovou skupinu; nitroskupinu; kyanoskupinu; aminovou chráněnou skupinu představovanou vzorcem NR_aRb, kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší alkylsulfonylaminové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny; karboxylovou skupinu; nižší acylové skupiny; karbamoylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem CONR_aRb, kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem COJ, kde J je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinová skupina; nižší alkylsulfonylové skupiny; aminové chráněné skupiny představované vzorcem NR_aCOORb, kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; hydoxy-nižší alkylové skupiny nebo kombinace R¹ a R² nebo kombinace R² a R³ tvoří nasycenou nebo nenasycenou vazbu uhlík-uhlík cyklické skupiny, která může obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a může mít substituent vybraný ze skupiny zahrnující nižší alkylové skupiny; arylové skupiny; heteroarylové skupiny; nižší alkoxylové skupiny; hydroxylovou skupinu; aminovou skupinu; atomy halogenu; trifluormethylovou skupinu; aminovou chráněnou skupinu představovanou vzorcem NR_aCORb kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší acyloxylové skupiny; nitroskupinu; kyanoskupinu; aminovou chráněnou skupinu skupinu představovanou vzorcem NR_aRb, kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; nižší alkylsulfonylaminové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny; karboxylovou skupinu; nižší acylové skupiny; karbamoylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem CONR_aR_b, kde R_a a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; aminokarbonylové skupiny představované vzorcem COJ, kde J je substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidino, piperidino, piperazino, homopiperazino nebo morfolinová skupina; nižší alkylsulfonylové skupiny; oxoskupina; aminové chráněné skupiny představované vzorcem NR_aCOORb, kde R_a a R_b jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu; a hydoxy-nižší alkylové skupiny, kromě sloučenin vybraných ze souboru, který zahrnuje etyl 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin-3-karboxylát,

5.6.7.8- tetrahydro-9-methyl~thieno[3,2-b][1,6]-naftyridin,

1,2,3,4-tetrahydro-10-fenyl-benzo[b][1,6]-naftyridin,

6.7.8.9- tetrahydro-5-fenyl-pyrido[2,3-b][1,6]-naftyridin, • · • ·

8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-N-metyl-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

1.2.3.4- tetrahydro-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-3-metyl-1,6-naftyridin,

6.7.8.9- tetrahydro-5-methyl-pyrido[2,3-b][1,6]-naftyridin,

8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-1,6-naftyridin,

1.2.3.4- tetrahydro-10-methyl-benzo[b][1,6]-naftyridin,

2.3.5.6.7.8- hexahydro-9-metyl-thieno[3,2-b][1,6]naftyridin-10-amin,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methoxy-N-methyl-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin, ethyl 5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-1,6-naftyridin-3-karboxylát,

1.2.3.4- tetrahydro-N-metyl-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-amin,

2.3.4.6.7.8- hexahydro-1 H-cyklopenta[b][1,6]-naftyridin,

8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-amin,

5.6.7.8- tetrahydro-3-nitro-1,6-naftyridin,

5.6.7.8- tetrahydro-9-fenyl-thiazolo[4,5-b][1,6]naftyridin,

8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-10-fenyl-benzo[b][1,6]naftyridin,

5.6.7.8- tetrahydro-2,3-dimethyl-4-fenyl-thieno[2,3-b][1,6]naftyridin,

8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo[b][1,6]naftyridin-10-amin,

1.2.3.4.6.7.8.9- oktahydro-benzo[b][1,6]naftyridin,

6.7.8.9- tetrahydro-5-metylpyrido[2,3-b][1,6]-naftyridin,

1.2.3.4- tetrahydro-8-methoxy-benzo[b][1,6]-naftyridin-10-amin, a

5.6.7.8- tetrahydro-2-metyl-1,6-naftyridin.
13. Antagonist tachykininových receptorů, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 jako aktivní složku, s tím, že uvedená sloučenina zahrnuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
14. Antagonist NK-2 receptorů, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 jako aktivní složku s tím, že uvedená sloučenina zahrnuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
15. Farmaceutický prostředek pro profylaxi nebo léčbu bronchitidy, polakisurie, urinární inkontinence a kolitidy, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 jako aktivní složku s tím, že uvedená sloučenina zahrnuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
16. Farmaceutický prostředek pro profylaxi nebo léčbu astma, vyznačující se t i m, že zahrnuje sloučeninu nebo její farmakologicky přijatelnou sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 jako aktivní složku s tím, že uvedená sloučenina zahrnuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
17. Naftyridinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, pro použití jako aktivní složka farmaceutického prostředku s tím, že uvedená sloučenina zahrnuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde

Z je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
18. Použití sloučeniny nebo její farmakologicky přijatelné soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 při přípravě antagonistu na tachykininové receptory, zahrnující uvedenou sloučeninu nebo její sůl jako aktivní složku s tím, že uvedená sloučenina zahrnuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.
19. Způsob prevence nebo léčby nemocí na kterých se podílí tachykininové receptory, vyznačující se tím, že se podá pacientovi sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 s tím, že uvedená sloučenina zahrnuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde Z je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina.