CN87107785A - 二唑-烷基-嘌呤衍生物 - Google Patents
二唑-烷基-嘌呤衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN87107785A CN87107785A CN87107785.XA CN87107785A CN87107785A CN 87107785 A CN87107785 A CN 87107785A CN 87107785 A CN87107785 A CN 87107785A CN 87107785 A CN87107785 A CN 87107785A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- oxadiazole
- purine
- diketone
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明是关于新的通式为I的 二唑—烷基—嘌喹衍生物和它的可作为药物用的盐
通式I的化合物可用已知的方法制备,并在治疗中可作为止咳剂。
Description
本发明是关于新的噁二唑基-烷基-嘌呤衍生物以及它们可作为药物用的盐,一种制备该衍生物和含有该衍生物的药物用组合物的方法。
本发明的新化合物在治疗呼吸器官的疾病方面是特别有用的止咳剂。
本发明提供了新的噁二唑基-烷基衍生物(其通式为Ⅰ)和它们可作为药物用的盐。
(其中,A代表C1-C4亚烷基,和
R1表示C1-C6烷基,羟烷基,卤代烷基,羧烷基,C5-C6环烷基或通式为-(CH2)n-NR2R3的氨烷基,其中n为1-3的整数;R2和R3各代表氢或C1-C4烷基或与相邻的氮原子连在一起形成一个含氮的5或6节杂环,环上可任意含有另外一个氮原子或一个氧原子作为杂原子);或
R1代表苯基,羟苯基,羧苯基,苄基,或二甲氧基苄基)
术语“烷基”既包括直链基团也包括支链基团。苄基最好是3,4-二甲氧基苄基。
通式Ⅰ的化合物盐可以是该化合物与无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸)或有机酸,如羧酸或磺酸(如醋酸,酒石酸,马来酸,乳酸,柠檬酸,抗坏血酸,苯甲酸,羟苄基苯甲酸,烟酸,甲磺酸或甲苯磺酸等)形成的盐。上述盐是酸加成盐。通式Ⅰ的化合物也可以是与碱(如碱金属碱和碱土金属碱,例如钠,钾,钙,镁等)形成的盐。该盐也可以是配盐(如与1,2-乙二胺形成的盐)。
自然界中的有机物和它们的衍生物长期以来就已被用作为治疗呼吸器官疾病的止咳剂了。尤其是为此目的而使用的吗啡型化合物,最著名的具有代表性的止咳剂是可待因。
这种化合物以一种非特效的方式作用于中枢神经系统,并有一些不希望的副作用。可待因特别危险的副作用是有呼吸阻塞性。在过去的十年中,人们企图制备一种能在有效的用药量内完全没有上述副作用,或使副作用降到很小的程序的止咳剂。
作为上述新型的止咳剂,我们可以提到某些含1,2,4-噁二唑环的有机化合物(如奥索拉明(OXOLAMIN)和普瑞诺嗪(PRENOXDIAZIN))。
近来,因出现了一组新化合物,使含1,2,4-噁二唑环的止咳剂种类增多,该新化合物中的1,2,4-噁二唑环通过一个烷基链连结到1,3-二甲基黄嘌呤构成的第7位氮原子上。另外,上述化合物显示出呼吸作用的显著改善和有效的支气管作用,并有适当的毒性(匈牙利专利186607)。
本发明的目的是提供用1,2,4-噁二唑环取代的新嘌呤衍生物,它具有比至今已知所有化合物更强的治疗性能。
上述目的可通过提供新的通式为Ⅰ的1,2,4-噁二唑衍生物而实现。我们惊奇地发现通式为Ⅰ的化合物显示出突出的强的止咳效果。
在研究化学结构和治疗活性之间的相互关系时,我们得到了意外的结论:在通式Ⅰ的化合物中,嘌呤环使1,2,4-噁二唑的止咳效果比用甲基在1位上取代的相似衍生物的止咳效应高出一半。
通式Ⅰ的化合物与匈牙利专利186607号公开的1,3-二甲基黄嘌呤-噁二唑的不同之处在于:嘌呤环1位氮原子上没有甲基,而现有技术的化合物中存在有甲基。
1,3-二甲基黄嘌呤的生物活性比3,7-二甲基黄嘌呤更高,这个新效果是非常惊人的。
通过其与通式Ⅱ的化合物进行的比较试验的结果可看出1,2,4-噁二唑环对突出的高的止咳性起了重要作用。
通式Ⅱ的化合物含有与通式Ⅰ相同的嘌呤环,但不含闭合的1,2,4-噁二唑环。
通式Ⅱ的化合物实际上无止咳作用。
通式Ⅰ化合物的止咳作用是很强的,其止咳作用不但比上述噁二唑型止咳剂更强而且还超过可待因几倍。通式Ⅰ化合物的另一个治疗优点是它的合适的毒性。
此外,值得注意的是根据老鼠和兔的试验,通式Ⅰ的化合物与吗啉型止咳剂的效果相反,通式Ⅰ化合物明显出无呼吸抑制作用,并且有合适的运气管-肺的活性。
上述事实可通过表1中第1号化合物的ID50毫克/千克值来说明。表1中第1号化合物是3,7-二氢-3-甲基-7/(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-甲基/-1H-嘌呤-2,6-二酮(最有代表性的通式Ⅰ化合物的样品);表1中还公开了两种已知的1,2,4-噁二唑型止咳剂,可待因和右甲吗喃(吗啡型参照化合物),用它们来减轻因喷雾15%的柠檬酸而引起的咳嗽。试验化合物是在测定止咳活性前一个小时从口加入。用几内亚猪作为试验动物。/方法:Arzneimittle Forschung 1966,617-621/。第5号试验化合物是2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰胺肟(acetamidoxime)(通式Ⅰ的起始物质)。
从表1中看出第1号化合物的止咳作用的绝对强度明显的比第2-4和6号参照化合物更强。第5号化合物黄嘌呤基偕胺肟衍生物的作用特别小。
表 1
治疗几内亚猪因喷雾15%柠檬酸而引起的咳嗽,试验化合物用口服引入体内。
试验化合物序号 试验化合物的化学命名 止咳效应
口服1小时后测定
ID50毫克/千克
1 3,7-二氢-3-甲基-/7
-(5-甲基-1,2,4-噁二 8.5
唑-3-基)-甲基/1H-嘌
呤-2,6-二酮
2 3,7-二氢-1,3-二甲基-
(参照化合物) 7-/5-甲基-1,2,4-噁二唑 111.2
-3-基)-甲基/-1H-嘌
呤-2,6-二酮
3 3-(2,2-二苯基-乙烷-1-
(参照化合物) -基)-5-(2-哌啶子基-
乙烷-1-基)-1,2,4-噁 60.5
二唑、氯化氢/
普瑞诺嗪。氯化氢/
4
(参照化合物) 可待因。氯化氢 65.7
5 2-(3-甲基-黄嘌呤-7- 服用50毫克/
基)-乙酰胺肟 千克不起作用,
(acetamidoxime) 口服(P.O.)
6 右甲吗喃 29.0
(参照化合物) (Dextromethorphan)
如表I/A的数据所示,第1号化合物的口服止咳效果持续很长时间
表I/A
几内亚猪口服3,7-二氢-3-甲基-7-/(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮以治疗因喷雾15%柠檬酸而引起的咳嗽的止咳效果。
预处理时间(Pre-treatment time) ID50毫克/千克
0.5 7.5
1.0 8.5
2.0 14.4
4.0 13.8
8.0 32.6
表1中第1号化合物和第2以及第4号参照化合物的急性毒性列于表I/B中。
试验动物:老鼠,化合物引入腹膜内。
表I/B
试验化合物序号(见表1) 对老鼠的毒性
腹膜内(i.P)LD50毫克/千克
1 700
2(参照化合物) 529.7
3(参照化合物) 72.4
根据本发明的另一个内容,它提供了制备通式Ⅰ化合物和含有该化合物的药物用盐的方法,方法包括:
a/通式Ⅱ的偕胺肟
(其中A与前面叙述的定义相同)与通式Ⅲ的羧酸
(其中R4与R1相同或代表适于形成R1的基团)或它的活性衍生物反应,如果需要可把R4转化成R1;或
b/通式Ⅱ的偕胺肟(其中A与前面叙述的基团相同)与通式Ⅲ(其中R4与前面叙述的基团相同)的羧酸或它的活性衍生物反应,这样得到的通式Ⅳ的化合物
(其中A和R4与前面叙述的定义相同),在分离之后或不分离的情况下进行脱水环化,如果需要可将R4转化成R1;或
c/在碱性催化剂存在下,通式Ⅴ的噁二唑衍生物
(其中A和R4与前面叙述的定义相同,X代表卤素或磺酸酯基)与通式Ⅳ的3-甲基-黄嘌呤
或它的钠或钾盐反应,如果需要可将R4转化成R1;或
d/为了制备通式Ⅰ(其中A代表(CH2/2-,R1与前面叙述的定义相同)的化合物,在碱性催化剂存在下,将通式Ⅶ的烯烃
(其中R4与前面叙述的定义相同)与通式Ⅵ的3-甲基-黄嘌呤反应,如果需要可将R4转化成R1,将通式Ⅰ的化合物转化成它的药物用盐。
在步骤a/中,优选的是:在碱存在下(最好是碱金属或碱土金属的氢氧化物,碳酸盐或醇化物,特别是甲基钠或乙基钠),通式Ⅱ的偕胺肟与通式Ⅷ的酯反应。
(其中R4与前面叙述的定义相同,R5代表烷基,最好是甲基或乙基)。反应是在加热下,特别是在溶剂和/或稀释剂的沸点下,在极性或非极性有机溶剂和/或稀释剂中进行。优选的溶剂和/稀释剂是C1-C4醇,N-烷基酰胺(如二甲基甲酰胺),芳烃(如苯,氯苯,最好是甲苯或二甲苯)。如果使用非极性溶剂,形成的水和醇可通过共沸蒸馏方便地除去。
实施方法a/的另一优选方案是:在有机溶剂存在下,通式Ⅱ的偕胺肟与通式Ⅲ的酸
和/或它的酐一起加热。作为有机溶剂可优先选用芳烃。尤其优先选用酸和/或酸酐作为溶剂进行反应,以此使所说的化合物可同时作为酰化剂和环化剂并作为反应介质。酰化和环化反应可在50-150℃,最好在90-110℃下进行。
方法a/的反应时间可在30分钟到24小时之间变化,该时间取决于所用的反应物和溶剂以及反应温度。
根据方法b/,其中进行酰化反应时优先选用通式为(R4CO)2O的酐或通式为R4COX(其中R4与前面叙述的定义相同,X代表卤素)的酰基卤,最好是酰基氯,反应是在有机溶剂和/或稀释剂(如丙酮,吡啶,苯,二甲基甲酰胺或当使用酐作为酰化剂时,可用过量的酸酐,最好是二氯甲烷,氯仿等)中进行。如果使用酰基卤,在酸结合剂存在下会有利于酸化反应的进行。最好是使用无机酸结合剂(如碱金属或碱土金属的碳酸盐,例如碳酸钠,碳酸钾或碳酸钙,或碳酸氢盐如碳酸氢钠等),但也可使用有机酸结合剂(如叔胺,例如吡啶或三乙胺)。如果使用的酰化剂中R4为碱性基,那么通式Ⅳ的化合物
也可作为酸结合剂。
根据方法b/,噁二唑环是在极性有机溶剂和/或水作为溶剂和/或稀释剂,或在非极性溶剂和/或稀释剂,或没有溶剂存在下,通过解热而形成的。
通式Ⅳ化合物的环化反应优选的是在PH值6-8下进行。该PH可用无机或有机碱(优选的是碳酸钠或三乙胺)容易地调节。最好用Britlon-Robinson缓冲溶液来调节。通式Ⅳ的水溶性化合物的环化反应优选的是在PH值为7的水中进行。
根据方法c/,通式Ⅴ的化合物
(其中A与前面叙述的定义相同,X代表卤素或磺酸酯基)与通式为Ⅵ的3-甲基-黄嘌呤反应,
反应是在有机溶剂和/或稀释剂(优选的是二甲基甲酰胺或醇,最好是正丁醇)中,在无机碱(如碱金属氢氧化物优选的是氢氧化钠,或氢氧化钾;或碱金属碳酸盐,如碳酸钠或碳酸钾)或有机碱(如吡啶,三乙胺或哌啶)存在下进行的。反应也可用通式Ⅴ的化合物与通式Ⅵ3-甲基-黄嘌呤的钠或钾盐反应。上述反应可在溶液或悬浮液中优选的是在加热条件下进行。如果需要,可将得到的化合物(通式为Ⅰa)中的R4转化为R1。
根据方法d/,通式ⅠB的化合物。
(即,通式Ⅰ的化合物(其中A为-(CH2)2)可用下列反应制备,在碱性催化剂(优选的催化剂是氢氧化季铵,最好是氢氧化四烃胺)存在下,在有机溶剂和/或稀释剂中,在加热条件下,通式Ⅶ的化合物
(其中R4与上面所述定义相同)与3-甲基-黄嘌呤反应。如果需要可将得到的化合物(通式为Ⅰa中的R4转化为R1。
在方法a/和b/中作为起始物质的3-甲基-黄嘌呤-7-基烷烃羧酸偕肟(通式为Ⅱ)可用已知的方法制备,该方法是在甲醇或乙醇或含水甲醇或乙醇中,将相应的3-甲基-黄嘌呤-7-基-腈与羟胺在加热下反应。
在方法c/中作为起始物质的噁二唑(通式为Ⅴ)可用已知的方法制备,该方法是将相应的3-(W-羟烷基)-1,2,4-噁二唑与亚硫酰氯,甲苯磺酰氯或甲磺酰氯(J.Chem.Res/M/1979,801)反应。
方法d/中所用的起始稀烃也可用已知的方法(J.Chem.Res./M/1979,801)来制备。
通式Ⅰa和Ⅳ的化合物(其中R1或R4代表卤代烷基)的制备是将通式Ⅱ的偕胺肟与相应的卤代烷基酰氯反应,该制法是已知的(匈牙利专利186607号)。
通式Ⅰ的化合物(其中R1代表氨烷基)不但可以用方法a/制备,而且可以用相应的通式Ⅰa和Ⅳ化合物(其中R4为卤代烷基)分别与相应的胺发生取代反应或环化反应来制备,该方法是已知的(匈牙利专利186607号)。
根据本发明,它还提供了至少含有一种通式Ⅰ化合物作为活性组份的药物组合物,或其与合适的惰性载体混合而成的药物用盐。活性组分可被制成惯用的形式。如糖剂、片剂、丸剂、包衣丸剂,糖衣丸,胶囊剂,栓剂,注射液等形成。该药物用混合物含有通常所用的已知溶剂,稀释剂,载体,赋形剂等。上述药物用组合物可用制药工业中已知的方法制备。
根据本发明,药物用组合物中活性组分的含量为0.1-100%,优选的为1-30%。日服用剂量根据应用的方式,病人的年龄和体重等通常为2-200毫克。
下列实施例将对本发明作更详细的说明,但本发明的保护范围并不限于这些实施例的范围之内。
A/化学实施例
实施例1
在搅拌下,将35.0克(0.25摩尔)3-甲基-黄嘌呤(Chem.Ber.83,209/1950/)溶解在81.4毫升(0.25摩尔)10%的氢氧化钠溶液中;几分钟内发生结晶。在真空中蒸馏出水,微量的水可与甲苯进行共沸蒸馏而除去。将残留物悬浮在35毫升的二甲基甲酰胺中,接着在100℃下在30分钟内逐滴将18.9克(0.25摩尔)氯乙腈在80毫升二甲基甲酰胺中的溶液加入到上述悬浮液的上层。反应混合物在100℃下再搅拌1小时,过滤直到变热为止,用热的二甲基甲酰胺洗涤沉淀物(氯化钠),混合溶液在减压下蒸发至干。残留物用100毫升丙酮处理,通过空吸和用丙酮连续地洗涤过滤结晶体。得到的7-氰甲基-3-甲基-黄嘌呤(熔点:285-287℃)可用于下一步的反应。
实施例2
2.5克碳酸氢钠分批加入到3.2克羟胺氢氧化物和36毫升水的溶液中。再向得到的溶液中加入10.0克7-氰甲基-3-甲基-黄嘌呤和30毫升乙醇,混合物在80℃下搅拌3小时。冷却后,经过空吸和用一些冷水洗涤,过滤沉淀物2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟。收率11.0克,86%,熔点:约320℃。1H-NMR〔DMSO-d6〕:3.35(S,3H,3-Me);4.85(S,2H,NCH2-),8.03(S,1H,8-H);9.79(S,1H,N-OH);11.21(bS,1H,1-NH)
实施例3
含由6.76克金属钠和290毫升无水乙醇制备的乙醇钠溶液,35克2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟和43.0克乙酸乙酯的混合物在搅拌下加热至沸腾4小时。过滤热的反应混合物,滤液在真空下蒸发,将残余物溶于200毫升水中。加入10%的盐酸调节溶液的PH值到7,用空吸来过滤沉淀物,并从水中结晶二次。得到18.0克3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮,熔点:262-264℃。
1H-NMR(DMSO-d6):2.57(S,3H,5-Me);3.37(S,3H,3-Me),5.66(S,2H,-CH2);8.18(S,1H,6-H);11.19(bs,1H,1-NH);
实施例4
含3.76克(20毫摩尔)3-甲基-黄嘌呤-钠,100毫升二甲基甲酰胺和2.60克(19.6毫摩尔)3-氯甲基-5-甲基-1,2,4-噁二唑的混合物在100℃下搅拌1个半小时。过滤该热反应混合物,并向滤液中加入50毫升甲醇。得到3.65克3,7-二氢-3-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮,熔点:262~264℃,收率:69%。
实施例5
含3.7克2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟和45.0毫升乙酸酐的溶液在140℃下搅拌1个小时。冷却的溶液用水稀释至十倍(体积),然后搅拌30分钟。用吸空过滤沉淀物0-乙酰基-2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟,并用一些甲醇洗涤。得到36克,熔点:约220℃。1H-NMR-(DDMSO-d6):2.0/(S,3H,OAc),3.34(S,3H,3Me),4.97(S,2H,NCH2-),6.70(bs,2H,NH2),8.07(S,1H,6-H),11.24(bs,1H,1-NH)。
实施例6
2.0克0-乙酰基-2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟在160毫升Britton-Robinson缓冲溶液(PH7)和200毫升二甲基甲酰胺的混合物中,在95℃下搅拌6小时。反应混合物在真空中蒸发,残留物从水中结晶。得到1.22克3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。熔点:262-264℃。
实施例7
在0.86克碳酸氢钠存在下,2.38克2-(3-甲基-嘌呤-7-基)-乙酰氨肟在40.0毫升无水丙酮的溶液与1.13克氯乙酰氯和5.0毫升丙酮的溶液进行酰化反应。得到2.1克0-氯乙酰基-2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟。产物在150℃和133帕斯卡下加热,直到恒重40分钟为止。残留物从甲醇中结晶出。得到1.6克3.7-二氢-3-甲基-7-(/5-氯甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-H-嘌呤-2,6-二酮。
实施例8
a/ 含1.5克3-(/3-甲基-黄嘌呤-7-基/-甲基)-5-氯甲基-1,2,4-噁二唑,10毫升二乙胺和10毫升甲苯的混合物在封装烧瓶中,在水浴上在搅拌情况下加热8小时,封闭烧瓶装有磁性搅拌器。蒸发该混合物,用水洗涤,然后溶约于5毫升热乙醇中,用活性碳澄清。加入含氯化氢的乙醇,使其形成氯化氢盐。产物从水中结晶后,得到1.4克3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-二乙氨甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮-氢氯化物。
b/ 将1.41克实施例7制备的0-氯乙酰基-2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟溶解于15毫升甲苯中,随后在强力搅拌下逐滴加入1.5毫升二乙胺。反应混合物被加热至沸腾8小时,蒸发。残留物用水洗涤,并使其在乙醇中形成氢氯化盐。产物从水中结晶,得到1.2克3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-二乙氨甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮-氢氯化物。
c/ 含2.38克2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟,3.0克二乙氨乙酰氯和20毫升吡啶的混合物在不超过20℃的温度下搅拌,随后,反应混合物在水浴上加热2小时。蒸发反应混合物,用水洗涤残留物,并使其在乙醇中形成氢氯化盐。产物从水中结晶后得到2.1克3-(/3-甲基-黄嘌呤-7-基/-甲基)-5-二乙氨甲基-1,2,4-噁二唑-氯化氢。
d/ 含2.38克2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟,200毫升甲苯,1.36克乙醇钠和3.46克乙基-β-二乙基-氨基-丙酸盐的混合物在烧瓶中,在搅拌下加热至沸腾12小时,该烧瓶装有水分离器。反应混合物在真空中蒸发,PH值调至7,用水洗涤沉淀物,干燥,并使其在乙醇中形成氢氯化盐。这样得到了2.0克3,7-二氢-3-甲基-7-(5-二乙氨甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮-氢氯化物。
实施例9
含2.38克2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟在25毫升乙醇中的溶液与含0.46克金属钠,在25毫升乙醇中的溶液以及3.02克乙基环己烷羧酸盐相混合。反应混合物在搅拌下加热至沸腾10小时。然后蒸发。残留物与水混合,并将PH值调至7。沉淀物从含水乙醇中结晶。这样得到了2.51克3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-环己基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮,熔点:245-248℃。
实施例10
238克2-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-乙酰氨肟与3.28克苯乙酸乙酯和乙醇钠在乙醇中反应,反应方式与前面的实施例相似。这样得到2.7克3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-苄基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮,熔点:188-190℃。
实施例11
含2.52克3-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-丙酸酰胺肟,4.0毫升乙酸乙酯和含0.46克金属钠在25毫升乙醇中的溶液的混合物在搅拌下加热至沸腾5小时。过滤该热的反应混合物,蒸发滤液。用20毫升水处理残留物,调节PH值至7,沉淀产物从水中结晶。这样得到了1.7克3,7-二氢-3-甲基-7-(2-5/-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮,熔点:258~260℃。
实施例12
含2.52克3-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-丙酸偕胺肟,25毫升甲苯,1.12克粉末状氢氧化钾和3.70克乙基-β-哌啶子基-丙酸盐的混合物在搅拌和有水分离器条件下加热至沸腾10小时。蒸发反应混合物,用水洗涤残留物,PH值调至7,用水洗涤沉淀产物,并使其在乙醇中转化成氢氯化盐。这样得到2.6克3,7-二氢-3-甲基-7-/2-(5-/2-哌啶子基-乙烷-1-基/-1,2,4-噁二唑-3-基)-乙烷-1-基/-1H-嘌呤-2,6-二酮-氢氯化物。
实施例13
将含2.66克4-(3-甲基-黄嘌呤-7-基)-丁酸偕胺肟,4.0毫升乙酸乙酯和含有0.46克金属钠在25毫升乙醇中溶液的混合物加热至沸腾6小时。反应混合物按照实施例3所叙述的步骤进行处理。得到1.8克3,7-二氢-3-甲基-7-(3-/5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-丙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。
实施例14-34
用与实施例1-13相似的方法制备的化合物列于表Ⅱ中。表Ⅱ中列出了实施例的序号,符号A和R1的定义和所参照的制备方法。
表Ⅱ
实施例序号 A R1制法(实施例序号)
14 -CH2- CH3CH2- 3
15 -CH2- CH3CH2CH2- 3
16 -CH2- CH3(CH2)3- 3
17 -CH2- CH3(CH2)4- 4
18 -CH2- (CH3)2CH- 3
19 -CH2- HOCH2CH2- 3
20 -CH2 8
22 -CH2- 3
23 -CH2-(CH2)3COOH 3
27 -CH2-CH2- (C2H5)2NCH2- 8
(接表Ⅱ)
实施例序号 A R1制法(实施例序号)
29 -CH2-CH2- (C2H5)2N(CH2)2- 8
30 -(CH2)3- (C2H5)2N(CH2)2- 8
32 -(CH2)4- CH3- 4
33 -(CH2)4- (C2H5)2N(CH2)2- 8
B/ 配制实施例
实施例35
a/ 片剂
组分 量.克
3-(/3-甲基-黄嘌呤-7-基/
-甲基)-5-甲基-1,2,4-噁
二唑 10.0
麦淀粉 130.0
磷酸钙 199.0
硬脂酸镁 1.0
总重量 340.0
混合上面的组分,将该呈粉末状的混合物压成100片,每片重量340毫克,这些方法都是已知的,每粒片剂中含有10毫克活性组分。
b/ 贮存糖衣丸
组分 量.克
3-(/3-甲基-黄嘌呤-7-基/-甲基)
-5-甲基-1,2,4-噁二唑 50.0
羧甲基纤维素 300.0
硬脂酸 20.0
乙酸邻苯二甲酸纤维素 30.0
总重量400.0
含活性组分,羧甲基纤维素和硬脂酸的混合物与乙酸邻苯二甲酸纤维素溶液在200毫升乙酸乙酯中充分混合。用已知的方法,将该混合物压成重400毫克的糖衣丸,以已知的方法用5%含水聚乙烯吡咯烷酮将该药丸包住。每个糖衣丸含50毫克活性组分。
c/ 糖浆剂
组分 量.克
3-(3-/3-甲基-黄嘌呤-7-基/-
丙烷-1-基)-5-(2-二乙氨乙烷-1
-基)-1,2,4-噁二唑-氢氯化物 5克
柠檬糖浆 200毫升
苯甲酸溶液 20毫升
水 100毫升
蔗糖糖浆 加至(ad)1000毫升
在加热下将活性组分溶解于水中,随后加入500毫升蔗糖糖浆和其他组分,再用蔗糖糖浆加至1000毫升。该糖浆剂的活性组分含量为5毫克/毫升。
Claims (3)
1、通式Ⅰ的化合物(其中
A代表C1-C4亚烷基;
R1表示C1-C6烷基,羟烷基,卤代烷基,羧烷基,C5-6环烷基或通式为-(CH2)n-NR2R3的氨烷基,(其中n为1-3的整数);
R2和R3各代表氢或C1-4烷基或与相邻氮原子连在一起形成一个含氮的5或6节杂环,环上可任意地含有另外一个氮原子或一个氧原子作为杂原子;或
R1代表苯基,羟苯基,苯基或二甲氧基苄基)
和该化合物的生理上可接受的酸加成盐或与无机碱形成的盐。
2、根据权利要求1的下列化合物:
3,7-二氢-3-甲基-7-(5/-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(乙烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(丙烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(戊烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-环己基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-氯甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(2-羟基-乙烷-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-二乙氨基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-哌啶子基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-吗啉代甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-苄基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(3,4-二甲氧基苄基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(5/-(3-羧基-丙烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(2-羟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(/5-(2-羧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(2-/5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(2-(/5-二乙氨基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(2-/5-哌啶子基甲基-1,2,4-噁二唑-3-基/乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(2-/5-(2-哌啶子基-乙烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(2-(/5-(2-二乙氨基-乙烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-乙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(3-/5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-丙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(3-/5-(2-二乙氨基-乙烷-1-基/-1,2,4-噁二唑-3-基/-丙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(3-/5-(2-哌啶子基)-乙烷-1-基/-1,2,4-噁二唑-3-基/-丙烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-甲基/-丁烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(4-/5(2-二乙氨基-乙烷-基)-1,2,4-噁二唑-3-基/-丁烷-1-基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3,7-二氢-3-甲基-7-(4-/5(2-哌啶子基)-丁烷-1-基/-1,2,4-噁二唑-3-基/-甲基)-1H-嘌呤-2,6-二酮;
3、制备通式Ⅰ的新化合物
(其中A和R1与权利要求1叙述的定义相同)和它的可作为药物用的盐的方法,该方法包括:
a/ 通式Ⅱ的偕胺肟
(其中A与前面所述的定义相同)与通式Ⅲ的羧酸
(其中R4与R1定义相同或代表适于形成R1的基团)或与它的活性衍生物反应,如果需要可将R4转化成R1;或
b/ 通式Ⅱ的偕胺肟(其中A与前面叙述的定义相同)与通式Ⅲ(其中R4与前面叙述的定义相同)的羧酸或它的活性衍生物反应,将得到的通式Ⅳ化合物
(其中A和R4与前面叙述的定义相同)在脱水之后或不经分离的条件下环化,如果需要可将R4转化成R1;或
c/ 通式Ⅴ的噁二唑衍生物
(其中A和R4与前面叙述的定义相同,X代表卤素或磺酸酯基)在碱性催化剂存在下与通式Ⅵ的3-甲基-黄嘌呤
或它的钠或钾盐反应,如果需要可将R4转化成R1;或
d/ 为了制备通式Ⅰ的化合物
(其中A代表-(CH2/2-,R1与前面叙述的定义相同),将通式Ⅶ的稀烃
(其中R4与前面叙述的基本相同)在碱性催化剂存在下与通式Ⅵ的3-甲基-黄嘌呤反应,如果需要可将R4转化成R1,把得到的通式Ⅰ化合物转化成它的可作为药物用盐。
4、含有至少一种通式Ⅰ(其中A和R1与前面所述的定义相同)化合物或它的可作为药物用的盐作为活性组分并混合有合适的惰性载体的药物组合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU4230/86 | 1986-10-09 | ||
HU864230A HU197574B (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN87107785A true CN87107785A (zh) | 1988-07-20 |
CN1018644B CN1018644B (zh) | 1992-10-14 |
Family
ID=10967389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN87107785A Expired CN1018644B (zh) | 1986-10-09 | 1987-10-09 | 二唑-烷基-嘌呤衍生物的制备方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4840949A (zh) |
EP (1) | EP0264081B1 (zh) |
JP (1) | JPS63107980A (zh) |
KR (1) | KR960003612B1 (zh) |
CN (1) | CN1018644B (zh) |
AT (1) | ATE99685T1 (zh) |
AU (1) | AU595384B2 (zh) |
BG (1) | BG60403B2 (zh) |
CS (1) | CS276993B6 (zh) |
CY (1) | CY1843A (zh) |
DD (1) | DD262658A5 (zh) |
DE (1) | DE3788701D1 (zh) |
DK (1) | DK167806B1 (zh) |
ES (1) | ES2061465T3 (zh) |
FI (1) | FI87215C (zh) |
GE (3) | GEP19960657B (zh) |
HK (1) | HK78995A (zh) |
HU (1) | HU197574B (zh) |
IL (1) | IL84030A (zh) |
LT (1) | LT3685B (zh) |
LV (1) | LV10868B (zh) |
NO (1) | NO166323C (zh) |
PL (2) | PL268147A1 (zh) |
RU (1) | RU2007404C1 (zh) |
SU (2) | SU1602862A1 (zh) |
UA (2) | UA26368A (zh) |
YU (1) | YU47545B (zh) |
ZA (1) | ZA877333B (zh) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
IT1199320B (it) * | 1986-12-16 | 1988-12-30 | Malesci Sas | 8-azaxantine alchilaminoalchil o eterociclilalchil sostituite sul nucleo triazolico,loro sali fisiologicamente accettabili,loro composizioni farmaceutiche ad attivita'antibroncospastica e relativo procedimento di preparazione |
HU198933B (en) * | 1987-11-02 | 1989-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
HUP9700654A2 (hu) * | 1997-03-26 | 1999-09-28 | Dezső Korbonits | Teobromin tartalmú köhögéscsillapító készítmények |
US7914828B2 (en) * | 2008-10-17 | 2011-03-29 | Levine Brian M | Combination herbal product to benefit respiratory tract |
US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
US8361519B2 (en) | 2010-11-18 | 2013-01-29 | Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. | Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke |
EP2768897B1 (en) | 2011-10-19 | 2019-01-23 | Sirrus, Inc. | Methods for making methylene beta-diketone monomers |
EP2831185B1 (en) | 2012-03-30 | 2019-09-25 | Sirrus, Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
CA2869112A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Bioformix Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
WO2013181600A2 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Bioformix Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
WO2014078689A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Bioformix Inc. | Plastics bonding systems and methods |
EP3712928A1 (en) | 2012-11-30 | 2020-09-23 | Sirrus, Inc. | Composite compositions for electronics applications |
US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
RU2754735C1 (ru) * | 2020-12-14 | 2021-09-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
-
1986
- 1986-10-09 HU HU864230A patent/HU197574B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 ZA ZA877333A patent/ZA877333B/xx unknown
- 1987-09-29 IL IL84030A patent/IL84030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-06 KR KR1019870011121A patent/KR960003612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 AU AU79462/87A patent/AU595384B2/en not_active Ceased
- 1987-10-08 NO NO874216A patent/NO166323C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 JP JP62254513A patent/JPS63107980A/ja active Granted
- 1987-10-08 YU YU185787A patent/YU47545B/sh unknown
- 1987-10-08 DK DK527087A patent/DK167806B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 RU SU874203547A patent/RU2007404C1/ru active
- 1987-10-09 DD DD87307805A patent/DD262658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 FI FI874456A patent/FI87215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 US US07/107,693 patent/US4840949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 AT AT87114798T patent/ATE99685T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 CN CN87107785A patent/CN1018644B/zh not_active Expired
- 1987-10-09 PL PL1987268147A patent/PL268147A1/xx unknown
- 1987-10-09 CS CS877327A patent/CS276993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 PL PL1987280763A patent/PL151206B1/pl unknown
- 1987-10-09 UA UA4203547A patent/UA26368A/uk unknown
- 1987-10-09 DE DE87114798T patent/DE3788701D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 ES ES87114798T patent/ES2061465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-09 EP EP87114798A patent/EP0264081B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-09 UA UA4355201A patent/UA5572A1/uk unknown
-
1988
- 1988-02-19 SU SU884355201A patent/SU1602862A1/ru active
- 1988-09-19 SU SU884356424A patent/SU1635901A3/ru active
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-649A patent/LV10868B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931394A patent/GEP19960657B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931402A patent/GEP19970842B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931397A patent/GEP19970817B/en unknown
- 1993-11-10 LT LTIP1455A patent/LT3685B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 BG BG98265A patent/BG60403B2/bg unknown
-
1995
- 1995-05-18 HK HK78995A patent/HK78995A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184396A patent/CY1843A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN87107785A (zh) | 二唑-烷基-嘌呤衍生物 | |
CN1026322C (zh) | 苯并哑唑衍生物的制备方法 | |
CN1015057B (zh) | 哌嗪基-杂环化合物的制备方法 | |
CN1029967C (zh) | 新的黄嘌呤衍生物的制备方法 | |
CN1052227C (zh) | 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物 | |
CN1281606C (zh) | 含氮杂环化合物 | |
CN1028104C (zh) | 制备喹诺酮衍生物的方法 | |
CN1090188C (zh) | 新的苯并萘啶类化合物 | |
CN1028992C (zh) | 1,4,-苯并硫杂吖庚因衍生物的制备方法 | |
CN1496980A (zh) | 具有抗哮喘、抗过敏和免疫抑制/免疫调节作用的n-取代的吲哚-3-乙醛酰胺类化合物 | |
CN1019491B (zh) | 用作治疗剂的新的噻吩并吡啶酮类的制备方法 | |
CN1205704A (zh) | 2,7-取代的八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物 | |
CN1075480A (zh) | 新型芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代吡啶类化合物及其生产与应用 | |
CN113121503A (zh) | 一种托匹司他的合成方法 | |
CN1261414C (zh) | 作为单胺氧化酶(mao-b)抑制剂的吡啶酰氨基衍生物 | |
CN1092074A (zh) | 二氮杂䓬衍生物 | |
CN1121390C (zh) | 用于良性前列腺增生治疗的新的取代吡啶基芳基哌嗪化合物 | |
CN1126738C (zh) | 苯甲酰胺衍生物及含有它们的药物 | |
CN1097005A (zh) | 2-氰基-3-羟基丙烯酰胺类化合物及其制备和用途 | |
CN1159806A (zh) | 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮 | |
CN1056369C (zh) | 哒嗪酮衍生物或其盐和制备方法 | |
CN87100363A (zh) | 2-苯并咪唑基烷硫基(或亚硫酰基或磺酰剂)衍生物,其制备方法和药物应用 | |
CN1134437C (zh) | 5-位取代的-3-噁二唑基-1,6-二氮杂萘-2(1h)-酮衍生物 | |
CN1031642C (zh) | 6-取代的嘌呤基哌嗪衍生物的制备方法 | |
CN1070859C (zh) | 6-甲氧基-1h-苯并三唑-5-甲酰胺衍生物、其制造方法及含有该衍生物的医药组合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C13 | Decision | ||
GR02 | Examined patent application | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |