BG60403B2 - Оксадиазолови алкил-пуринови производни,полезни като агенти против кашлица - Google Patents
Оксадиазолови алкил-пуринови производни,полезни като агенти против кашлица Download PDFInfo
- Publication number
- BG60403B2 BG60403B2 BG098265A BG9826593A BG60403B2 BG 60403 B2 BG60403 B2 BG 60403B2 BG 098265 A BG098265 A BG 098265A BG 9826593 A BG9826593 A BG 9826593A BG 60403 B2 BG60403 B2 BG 60403B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- oxadiazol
- dihydro
- purine
- dione
- Prior art date
Links
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- -1 carboxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- YXKWGEPSRAGOPN-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC(N=1)=NOC=1C1CCCCC1 YXKWGEPSRAGOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 claims 1
- CKAUVLFETOJMTP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[2-[5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CCC(N=1)=NOC=1CN1CCCCC1 CKAUVLFETOJMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFNRUNUTUDGYNK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[3-[5-(2-piperidin-1-ylethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CCCC(N=1)=NOC=1CCN1CCCCC1 UFNRUNUTUDGYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKMHBKALSLDBKV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CCCCN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 CKMHBKALSLDBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFAAVPMCQVYDDU-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[4-[5-(2-piperidin-1-ylethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]butyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CCCCC(N=1)=NOC=1CCN1CCCCC1 YFAAVPMCQVYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NNOPXVXYXSEIEC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]butanoic acid Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=NOC(CCCC(O)=O)=N1 NNOPXVXYXSEIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSODFDOCBOWRND-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O1C(CC)=NC(CN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 YSODFDOCBOWRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKMVRJZUWLHRNU-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[5-(diethylaminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]ethyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O1C(CN(CC)CC)=NC(CCN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 RKMVRJZUWLHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PALPUXJOYPSQMN-UHFFFAOYSA-N 7-[[5-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC(CN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=NO1 PALPUXJOYPSQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N purine-2,6-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=NC=NC2=N1 FAIAJSOSTNJZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 5
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- CAZFYQLISAOCOV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-(3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)ethanimidamide Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CC(N)=NO)C=N2 CAZFYQLISAOCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYQVRAILJXPCMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 RYQVRAILJXPCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ROTWYIYTFZNLQP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)acetonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CC#N)C=N2 ROTWYIYTFZNLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDFDDCDIWUQACU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CCC(O)=O)C=N2 JDFDDCDIWUQACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUIWJBVUUZLQSY-UHFFFAOYSA-N 7-[[5-(diethylaminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]-3-methylpurine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CN(CC)CC)=NC(CN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 FUIWJBVUUZLQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N prenoxdiazine Chemical compound C1CCCCN1CCC(ON=1)=NC=1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3h-benzo[e]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=C(C)N3)C)C3=CC=C21 JLIDRDJNLAWIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXSBZBZASARMY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CN2C=3C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 JBXSBZBZASARMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOQHWHPHNGJCIX-UHFFFAOYSA-N 1-methylpurine Chemical compound CN1C=NC2=NC=NC2=C1 HOQHWHPHNGJCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABJYYVWVXCIMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(N)(CC)C(Cl)=O UABJYYVWVXCIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=NO1 ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXZSQVAOHWKDMV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CCN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 NXZSQVAOHWKDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVQZFHNZYVOBA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7h-purine-2,6-dione;sodium Chemical compound [Na].O=C1NC(=O)N(C)C2=C1NC=N2 JDVQZFHNZYVOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006171 Britton–Robinson buffer Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N benzeneacetic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC1=CC=CC=C1 DULCUDSUACXJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XGDRZDIAZMPNJZ-UHFFFAOYSA-J calcium;magnesium;octadecanoate;phosphate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XGDRZDIAZMPNJZ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1 JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000020438 lemon syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004202 prenoxdiazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията се получават по известни методи и се използват в терапията като агенти против кашлица. Оксадиазолалкилпуриновите производни са с формула в която а означава с1-4 алкилен и r1 означава с1-6 алкил, хидроксиалкил, халогеноалкил, карбоксиалкил, с5-6 циклоалкил или аминоалкил с формула -(сн2)n-nr2r3, в която n е цяло число от 1 до 3; r2 и r3 поотделно са водород или с1-4 алкил или са свързани със съседния азотен атом и оформят 5или 6-атомен азотсъдържащ хетероциклен пръстен, който може да съдържа втори азотен или кислороден атом като хетероатом, или r1 означава фенил, хидроксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксибензил. Изобретението се отнася и до фармацевтично приемливите соли на съединенията. 9 претенции
Description
(54) ОКСАДИАЗОЛОВИ АЛКИЛ-ПУРИНОВИ ПРОИЗВОДНИ, ПОЛЕЗНИ КАТО АГЕНТИ ПРОТИВ КАШЛИЦА
Област на техниката
Изобретението се отнася до нови оксидиазолил-алкил-пуринови производни и фармацевтично приемливите им соли, до метод за получаването им и до съдържащите ги фармацевтични състави.
Новите съединения от представеното изобретение са особено полезни агенти против кашлица при лечението на заболявания на респираторните органи.
Предшестващо състояние на техниката Съединенията на изобретението са оксадиазолил-алкилови производни с формула (I) и фармацевтично приемливите им соли:
СН3 в която А означава Cj 4алкилен и R, означава С16алкил, хидроксиалкил, халогеналкил, карбоксиалкил, CS f циклоалкил или аминоалкил с формула: -(CH2)o-NR2RJ, като в тази група η означава цяло число от 1 до 3; Rj и R3 означават поотделно водород или
С| 4 алкил или заедно могат да бъдат свързани със съединения азотен атом и да оформят 5- или 6-атомен азотсъдържащ хетероциклен пръстен, който може евентуално да включва и друг азотен или кислороден атом като хетероатом или Rj означава фенил, хидроксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксибензил.
Терминът “алкил” включва групи както с разклонена, така и с неразклонена верига. Бензилната група обикновено е 2,4-диметоксибензил.
Солите на съединенията с формула (1) могат да бъдат соли, получени от неорганични киселини, например солна, сярна, фосфорна киселина или органични киселини, например карбонови или сулфонови киселини, например оцетна, винена, малеинова, млечна, лимонена, аскорбинова, бензоена, хидроксибензоил бензоена, никотинова, метансулфонова или толуолсулфонова киселина. Споменатите соли са киселинни адитивни соли. Съединенията с формула 1 могат да образуват също така и соли с основи, например основи на алкални и алкалоземни метали, като натрий, калий, калций и магнезий. Солите могат също така да бъдат комплексни соли, например соли, образувани с етилендиамин.
Намиращите се в природата органични вещества и техните производни се използват от много отдавна при лечението на заболявания на респираторните органи като средство против кашлица. За тази цел са били използвани морфинов тип производни, като най-известният представител от тях е кодеина. Споменатите съединения действат върху централната нервна система по неспецифичен начин и притежават няколко нежелани странични ефекта. Особено опасен страничен ефект на кодеина е блокирането на дихателната дейност. През последните десет години усилията бяха насочени за получаване на средства против кашлица, които в терапевтични дози да не проявяват този страничен ефект или да притежават страничен ефект, който се проявява само в много ниска степен.
Като агенти против кашлица от посочения по-горе тип могат да се посочат някои органични съединения, включващи 1,2,4-оксадиазолов пръстен например Oxolamin и Ргепохdiazin. Напоследък групата агенти против кашлица, включваща 1,2,4-оксадиазолов пръстен е била обогатена с нова група съединения, при които 1,2,4-оксадиазоловият пръстен е свързан с азотен атом на 7-мо място в пуриновата структура на теофилина чрез алкилна верига. Освен ефекта против кашлица тези съединения проявяват значително подобрение на дишането и бронхолитичен ефект и притежават приемливо ниво на токсичност, HU 186,607.
Техническа същност на изобретението
Целта на изобретението са новите пуринови производни, заместени с 1,2,4-оксадиазолилов пръстен, които притежават по-силни терапевтични свойства от известните досега съединения.
Целта е постигната чрез създаването на нови 1,2,4-оксадиазолови производни с формула (I), както е описана. Установено е, че новите съединения с формула (I) проявяват изключителен ефект против кашлица.
При изследване на връзката между химичната структура и терапевтичната активност, достигнахме до неочаквано заключение, че в съединенията с формула (1) пуриновият пръстен засилва ефекта против кашлица на 1,2,4оксадиазоловата част до по-висока степен от тази на аналоговите производни, заместени на 1 -во място от метилова група.
Съединенията с формула (I) се различават от теофилин-оксадиазолите, описани в HU 186,607 само по отсъствието на метилова група при азотния атом на 1-во място в пуриновия пръстен, като споменатата метилова група се намира на това място в предишните съединения.
Новият ефект е още по-изненадващ, тъй като биологичната активност на теофилина е по-висока от тази на теобромина.
1,2,4-оксадиазоловият пръстен играе основна роля в изключително високата активност спрямо кашлица както е показано чрез сравнителните тестове, проведени със съединенията с формула И.
Съединенията с формула II
СН3 включват същият пуринов пръстен, както и съединенията с формула I, но не съдържат затворен 1,2,4-оксадиазолов пръстен. Съединенията с формула 1 практически не показват никаква активност срещу кашлица. Ефектът срещу кашлица на съединенията с формула II е толкова силен, че е по-силен не само от този на гореспоменатите оксадиазолов тип агенти против кашлица, но също така превъзхожда неколкократно тази на кодеина.
Другото терапевтично предимство на съ5 единенията с формула I е в благоприятното ниво на токсичност.
Съгласно изпитанията, проведени върху плъхове и зайци със съединенията с новата формула I, като агенти против кашлица, те 10 не блокират дишането, а притежават благоприятна бронхо-пулмонална активност.
Посочените по-горе факти се поддържат от резултатите от таблица 1, в която са дадени Ю50 стойностите в мг/кг за 3,7-дихидро-3-метил-7-[(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил)-метил] -1Н-пурин-2,6-дион (най-простият представител на съединенията с формула I; два известни 1,2,4-оксадиазолов тип агенти против кашлица, кодеин и декстрометорфан (морфинов тип сравнително съединение) при облекчаване на кашлицата, предизвикана от спрей на 15% лимонена киселина.
Тестовите съединения са приети перорално (п.о.) един час преди определяне на активността против кашлица. Като тестови животни са използвани морски свинчета. Метод Arzneimittel Forschung 1966,617-621. Тестово съединение No 5 е 2-(3-метил-ксантин-7-ил)ацетамидоксим, изходен материал за формула II.
От таблица 1 се вижда, че абсолютната сила на ефекта против кашлица на съединение No 1 е значително по-висока от тази на сравнителните съединения от 2 до 4 и 6. Ефектът на ксантиниламидоксим производното No 5 е практически незначителен.
Таблица 1
Подтискане на кашлица, предизвикана от 15% спрей на лимонена киселина при морски свинчета, тестовите съединения са приети орално
Тест Химично съединение
Ефект против кашлица, измерен, 1 ч след приемане на съединение
IDW мг/кг
3,7-дихидро-3-метил-(7-(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил) метил-1Н-пурин дион
8,5
| 2 | 3,7-дихидро-1,3-диметил-7-[(5-метил- 1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] -1Нпурин-2,6-дион | 111,2 |
| 3 | 3- (2,2-дифенил-етан-1 -ил) -5- (2-пиперидино-етан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол.НС1 | |
| (Prenoxdiazin.HCI) | 60,5 | |
| 4 | Кодеин НС1 | 65,7 |
| 5 | 2-(3-метилксантин-7-ил) | |
| ацетамидоксим | неактивен при доза 50 мг/кг п.о. | |
| 6 | Декстрометорфан | 29,0 |
Заб.: Съединения 2,3,4 и 6 са сравнителни.
Ефектът против кашлица на ъсединение Nol, прието орално, е твърде дълготраен, както се вижда от данните в таблица 1А.
Таблица 1А
Ефект от 3,7-дихидро-3-метил-7- [ (5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] -1 Н-пурин-2,6дион орално приет срещу кашлица при морски свинчета предизвикана от 15% спрей на лимонена киселина.
| Време преди обработка (ч) | Ю^мг/кг |
| 0,5 | 7,5 |
| 1,0 | 8,5 |
| 2,0 | 14,4 |
| 4,0 | 13,8 |
| 8,0 | 32,6 |
Акутната токсичност на съединение № 1 от таблица 1 и това на сравнителни съединения 2 и 4 са описани в таблица 1 /В. Опитни животни: плъхове, интра-перитониално приемане.
| Таблица 1В | |
| Тестово съединение № | Токсичност при плъхове |
| (виж таблица 1) | LDJ0 мг/кг |
| 1 | 700,0 |
| 2 (сравнително) | 529,7 |
| 4 (сравнително) | 72,4 |
в която А и R4 имат дадените по-горе значения, се подлага на циклизиране чрез дехидратиране след или без изолирането му и, ако е желателно, превръщане на групата R4 в
R(; или (в) взаимодействие на оксадиазолово производно с формула V
Съединение 1 проявява не само при орално, но и при венозното приемане забележително силен ефект против кашлица. Споменатото съединение намалява кашлицата, предизвикана от механично дразнене на trachea bifurcatio при зайци, упоени с нембутал по начин, зависещ от дозата (приемане 0,5 - 0,8 мг/кг венозно). Две минути след венозното приемане стойността EDJ0 е 2,24 (1,85-2,72) мг/кг, изчислена съгласно Lichfield-Wilcoxon. Сравнителните съединения 4 и 6 притежават същия или малко по-слаб ефект против кашлица. Като се вземат под внимание данните за токсичността, терапевтичният индекс на съединение 1 е десет пъти по-благоприятен от този на сравнителните съединения 4 и 6. Други съединения с формула I, показват подобен силен ефект против кашлица, както този на съединение 1 от таблица 1.
Съгласно друг аспект на представеното изобретение, създаден е метод за получаване на съединения с формула 1 и фармацевтично приемливите им соли, който включва:
(а) взаимодействие на амидоксим с формула II
в която А и R4 имат значенията, дадени по-горе a X означава халоген или естерна група на сулфоновата киселина, в присъствието на базичен катализатор, с 3-метилксантин с формула VI
СН3 или с натриевата или калиевата му сол и, ако е желателно, превръщане на групата R4 в група Rjj (г) за получаването на съединенията с формула I, в която А означава (СН2)2 - и R, има значението дадено по-горе, се извършва реакция между олефин с формула VII:
в която А е със значението, дадено погоре, с карбонова киселина с формула III:
R4-C02H III в която R4 има същото значение както Rj или означава група, която е подходяща за получаването на група Rj.mni реактивното му производно и, ако е желателно, превръщане на групата R4 в групата R:; или (б) взаимодействие на амидоксим с формула II, в която А има посоченото по-горе значение, с карбонова киселина с формула III, в която R4 има също така посоченото по-горе значение, или с реактивното му производно, като така полученото съединение с формула IV
СН3 в която R4 и има значението, дадено погоре с 3-метилксантин с формула VI в присъствието на базичен катализатор и, ако е желателно, превръщане на групата R4 в група R,, и, ако е желателно, превръщане на съединението с формула 1 във фармацевтично приемлива сол.
Съгласно метод (а) препоръчително е да се осъществи реакция между амидоксим с формула II и естер с формула VIII:
r4co2rs VIII в която R4 има значението, дадено погоре, a R3 означава алкил, за предпочитане, метил или етил, в присъствието на основа за предпочитане хидроокис, карбонат или алкохолат на алкален или алкалоземен метал, по6 специално натриев метилат или натриев етилат, в полярен или неполярен органичен разтворител и/или разредител, при нагряване, препоръчва се при температурата на кипене на разтворителя и/или разредителя. Като разтворител и/или разредител могат да се използват С]4 алкохоли, N-алкил киселинни амиди, например диметил формамид, ароматни въглеводороди, например бензол, хлорбензол, за предпочитане толуол или ксилол. Ако се използват неполярни разтворители, образуваните вода и алкохол могат да бъдат отстранени лесно чрез ацеотропна дестилация.
Съгласно друга предпочетена форма на изпълнение на метода (а), амидоксим с формула II се нагрява с киселина с формула III.
R4-CO2H III и/или неин анхидрид, в присъствието но органичен разтворител. Като органичен разтворител се препоръчва да се използват ароматни въглеводороди. Особено препоръчително е провеждането на посоченото по-горе взаимодействие при използването на киселина или неин анхидрид като разтворител, защото споменатите съединения действат едновременно като ацилиращи и циклизиращи агенти, както и като реакционна среда. Ацилирането и циклизирането могат да се проведат в температурния интервал от 50°С до 150°С, по-специално при 90°С до 110°С.
Времето за реакция при метода (а) варира между 30 мин и 24 ч, в зависимост от реагентите и използваният разтворител, както и от реакционната температура.
Съгласно метод (б) се препоръчва ацилирането да се проведе с използването на анхидрид със следната формула: (R4CO)20 или с кисел халид с формула R4COX, в която R4 има значението, дадено по-горе, a X означава халоген, за предпочитане киселинен хлорид, в присъствието на органичен разтворител и/или разредител, например ацетон, пиридин, бензол, диметилформамид, хлороформ и др. Ако се използват киселинни халиди, по-благоприятно е ацилирането да се извършва в присъствието на агент, свързващ киселината. Препоръчва се използването на неорганични свързващи киселината агенти, например карбонати на алкални или алаклоземни метали като натриев карбонат, калиев карбонат или калциев карбонат или хидрогенкарбонати, например натриев хидроген карбонат и т.н., но могат също така да се използват и органични киселинни свързващи агенти, например третични амини като пиридин или триетиламин. Ако се използват ацилиращи агенти, в които R4 е основна група, като киселинни свързващи агенти могат да се използват и съединения с формула IV:
О - OCOR4 сн3
Съгласно метод (б) оксадиазоловият пръстен се образува в полярен органичен разтворител и/или вода в ролята на разтворител и/или разредител или в неполярен разтворител и/или разредител или в отсъствие на разредител - чрез пиролиза.
Циклизирането на съединението с формула IV се препоръчва да се извършва при pH от 6 до 8. Споменатата стойност на pH се постига с неорганични или органични основи, за предпочитане натриев карбонат или триетиламин. Особено се препоръчва да се използва буфер на Britton-Robinson. Циклизирането на водоразтворимите съединения с формула IV се препоръчва да се провежда във вода при pH 7.
Съгласно метод (в) съединение с формула V:
в която А има значението дадено по-горе a X означава халоген или естерна група на сулфонова киселина, взаимодейства с 3-метилксантин с формула VI:
в органичен разтворител и/или разредител, за предпочитане диметилформамид или алкохол - препоръчва се n-бутанол, в присъствието на неорганична основа, например алкален хидроокис, за предпочитане натриев или калиев хидроокис; или алкален карбонат, нап7 ример натриев или калиев карбонат, или органична основа, например пиридин, триетиламин или пиперидин. Може да се осъществи и чрез взаимодействие между съединение с формула V и натриевата или калиева сол на 3-метилксантин с формула VI. Посочените по-горе реакции могат да се проведат в разтвор или суспензия, препоръчва се при нагряване.
При съединенията с формула 1а
получени по този начин, групата R4 може да бъде превърната, ако е желателно, в група Rr
Съгласно метод (г), съединенията с формула 1в
т.е. съединенията с формула I, в която А означава (СН2)2-)се получават при взаимодействието на съединение са формула VII:
СН, - СН—\ в която R4 има значението, посочено погоре с 3-метилксантин в присъствието на основен катализатор, препоръчва се квтернерен амониев хидроокис, по-специално Тритон-В в органичен разтворител и/или разредител, при нагряване. В получените съединения с формула 1а, групата R4 може да бъде преобразувана, ако е желателно, в група R1.
Амидоксимите на З-метилксантин-7-илалкан карбоновата киселина с формула II, използвани като изходен материал в методите (а) и (б), могат да бъдат получени по познатите методи чрез реакция на съответния 3-метилксантин-7-ил-карбонитрил с хидроксиламин при нагряване в метанол или етанол или воден разтвор на метанол или етанол.
Оксадиазолите с формула V, използвани като изходни материали за процеса по метод (в), могат да бъдат получени по известни методи при взаимодействие на съответния 3(w-хидроксиалкил)-! ,2,4-оксадиазол с тионилхлорид, тозилхлорид или мезилхлорид (J. Chem. Res.(M) 1979,801).
Изходните олефини с формула VII, използвани в процеса по метод (г), също така могат да бъдат получени по известни методи (J.Chem.Res.(M) 1979,801).
Съединенията с формула (1а) и (IV), в които R, или R4 означават халогеналкил, могат да бъдат получени от амидооксими с формула II чрез реакция на последните със съответните хлориди на халогеналкан карбонова киселина по известен начин (HU 186,607).
Съединенията с формула I, в която Rj означава аминоалкил, могат да бъдат получени не само по метод (а), но също така и чрез подлагане на съответните съединения с формула 1а и IV, в които R4 е халогеналкил на заместителна реакция или на съответно заместителна реакция и циклизиране със съответния амин по известен начин (HU 186,607).
Съгласно друг аспект на представеното изобретение, дадени са фармацевтични състави, включващи като активна съставка най-малко едно съединение с формула I или фармацевтично приемливата му сол в смес с подходящи инертни носители. Активната съставка може да бъде в традиционна форма, например като сироп, таблетки, хапчета, филмтаблетки, дражета, капсули, супозитории, инжекции и др. Фармацевтичните състави съдържат известни и широко използвани разтворители, разредители, носители, ексципиенти и др. Споменатите фармацевтични състави се приготвят по известни методи във фармацевтичната промишленост.
Съдържанието на активната съставка във фармацевтичните състави съгласно представеното изобретение е от 0,1 до 100%, препоръчително от 1 до 30%. Дневната доза може да варира от 2 до 2000 мг в зависимост от начина на приемане, възрастта и теглото на пациента и т.н.
Примери за изпълнение на изобретението Останалите особености на изобретението са посочени в следващите примери, които не го ограничават.
Пример 1. 35,0 г (0,25 мола) 3-метилксантин (Chem.Berichte 83, 209 1950) се разт- варят в 81,4 мл 0,25 мола 10% разтвор на натриев хидроокис при непрекъснато разбъркване; след няколко минути настъпва кристализация. Водата се отстранява чрез дестилация под вакуум, а следи от вода се отстраняват чрез ацетропна дестилация с толуол. Остатъкът се разтваря в 35 мл диметилформамид и към получения разтвор се прибавя на капки разтвор от 18,9 г 0,25 мола, хлорацетонитрил в 80 мл диметилформамид при 100°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разбърква при 100°С още 1 ч, филтрира се на горещо, утайката натриев хлорид се промива с горещ диметилформамид и събраните разтвори се изпаряват до сухо под понижено налягане. Остатъкът се обработва със 100 мл ацетон, кристалите се филтрират чрез вакуум и се промиват обилно с ацетон. Полученият по този начин 7-цианометил-З-метилксантин с т.т. 285°С - 287°С може да се използва при по-нататъшни реакции.
Пример 2. Към разтвор на 3,2 г хидроксиламин-хидрохлорид в 36 мл вода се прибавя на порции 2,5 г натриев хидроген карбонат. Към получения разтвор се прибавя 10,0 г 7цианометил-3-метилксантин и 30 мл етанол и сместа се разбърква в продължение на 3 ч при 80°С. След охлаждане утаеният 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим се филтрира с вакуум и се промива с известно количество студена вода. Добив 11, 0 г (86%), т.т. над 320®С.
1Н -ЯМР (DMSO-d6) :3,55 (s,3H,3Me); 4,85 (s,2H,NCH2-), 8,03 (s,lK,8-H); 9,79 (s,lH,NOH); 11,21 (bs,lH,l-NH).
Пример 3. Смес от разтвор на натриев етилат, получен от 6,76 г метален натрий и 290 мл безводен етанол, 35 г 2-3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим и 43,0 г етилацетат се нагрява до кипене при постоянно разбъркване в продължение на 4 часа. Горещата реакционна смес се филтрира, филтратът се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 200 мл вода. pH на разтвора се довежда до 7 чрез прибавяне на 10% солна киселина, утайката се филтрира чрез вакуум и се прекристализира двукратно из вода. По този начин се получава 18,0 г 3,7-дихидро-3-метил-
7- [(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил-1Нпурин-2,6-дион с т.т. 262°C-264°C.
Ή-ЯМР (DMSO-dt):2,57 (s,3H,5-Me);
3,37 (s,3H,3-Me); 5,66 (s,2H,-CH2); 8,18 (s,lH,6H); 11,19 (bs,lH,l-NH).
Пример 4. Смес от 3,76 г 20 милимола 3-метилксантин-натрий, 100 мл диметилформамид и 2,60 г 19,6 милимола З-хлорметил-5метил-1,2,4-оксадиазол се разбърква при 100®С в продължение на 1,5 ч. Горещата реакционна смес се филтрира и към филтрата се прибавя 50 мл метанол. По този начин се получава
3,65 г 3,7-дихидро-3-метил-7-[(5-метил-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил] -1Н-пурин-2,6-дион с т.т. 262®С-264°С. Добив 69%.
Пример 5. Разтвор от 3,7 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим и 45,0 мл ацетанхидрид се разбърква при температура 140®С в продължение на 1 час. Охладеният разтвор се разрежда с вода до десетократно по-голям обем и се разбърква в продължение на 30 минути. Утаеният 0-ацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим се филтрира с вакуум и се промива с малко метанол. Добив 3,6 г с т.т. над 22®С.
Ή-ЯМР (DMSO-d6):2,01 (s,3H, ОАс); 3,34 (s,3H,3Me); 4,97 (s,2H,NCH2-) ;6,70 (bs,2H,NH2); 8,07 (s,lH,6-H); 1 l,24(bs,lH,l-NH).
Пример 6. 2,0 г 0-ацетил-2- (-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим се разбърква, в смес от 160 мл буфер на Britton-Robinson pH 7 и 200 мл диметилформамид при 95®С в продължение на 6 часа. Реакционната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се прекристализира из вода. По този начин се получава 1,22 г
3,7-дихидро-3-метил-7-[(5-метил-1,2,4-оксадиазоло-3-ил)-метил] -1Н-пурин-2,6-дион с т.т.262-264°С.
Пример 7. Разтвор на 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим в 40,0 мл безводен ацетон се ацилира с разтвор на 1,13 г хлорацетилхлорид и 5,0 мл ацетон в присъствието на 0,86 г натриев хидрогенкарбонат. По този начин се получава 2,1 г 0-хлороацетил-2- (З-метилксантин-7-ил) -ацетамидоксим. Продуктът се нагрява при 105®С и налягане 133 Па до постоянно тегло в продължение на 40 минути. Остатъкът се прекристализира из метанол. Така се получават 1,6 г 3,7-дихидроЗ-метил-7- ((5-хлорометил-1,2,4-оксадиазол-Зил) -метил] -1 Н-пурин-2,6-дион.
Пример 8.
(а) Смес от 1,5 г 3-[(3-метилксантин-
7-ил) -метил] -5-хлорометил-1,2,4,-оксадиазол, 10 мл диетиламин и 10 мл толуол се нагрява на водна баня при постоянно разбъркване в продължение на 8 ч в затворена колба с елек9 тромагнитна бъркалка. Сместа се изпарява, промива се с вода, разтваря се в 5 мл горещ етанол и се избистря с активен въглен. Образува се хидрохлоридна сол чрез прибавяне на етанол, съдържащ хлороводород. След прекристализация из вода се получава 1,4 г 3,7-дихидро-3метил-7- [(5-диетиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) -метил] -1 Н-пурин-2,6-дион хидрохлорид.
(б) 1,41 г0-хлороацетил-2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим, получен съгласно пример 7, се разтваря в 15 мл толуол, след което се прибавя на капки при много енергично разбъркване 1,5 мл диетиламин. Реакционната смес се нагрява при температурата на кипене в продължение на 8 ч и се изпарява. Остатъкът се промива с вода и хидрохлоридната сол се получава в етанол. След прекристализация из вода се получава 1,2 г 3,7-дихидро-З-метил-7-[<5-диетил-аминометил-1,2,4оксадиазол-3-ил) -метил] -1 Н-пурин-2,6-дион хидрохлорид.
(в) Смес от 2,38 г 2-(3-метил-ксантин-
7-ил)ацетамидоксим, 3,0 г диетиламиноацетилхлорид и 20 мл пиридин се разбърква при температура не надвишаваща 20°С, след което реакционната смес се нагрява на водна баня в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изпарява, остатъкът се промива с вода и хидрохлоридът се образува в етанол. След прекристализация из вода се получава 2,1 г 3- ((3метилксантин-7-ил) метил] -5-диетиламинометил-1,2,4-оксадиазол хидрохлорид.
г) Смес от 2,38 г 2-(3-метилксантин-7ил)ацетамидоксим, 200 мл толуол, 1,36 натриев етилат и 3,46 г етил-в-диетиламино пропионат се нагрява до кипене при разбъркване в колба с воден сепаратор в продължение на 12 часа. Реакционната смес се изпарява под вакуум, рН се довежда до 7, утайката се промива с вода, суши се и хидрохлоридът се образува в етанол. Получава се 2,0 г 3,7-дихидроЗ-метил-7 - [ (5-диетиламинометил- 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-метил] -1Н-пурин-2,6-дион хидрохлорид.
Пример 9. Разтвор на 2,38 г 2-(3-метилксантин-7-ил)-ацетамидоксим в 25 мл етанол се смесва с разтвор на 0,46 г метален натрий в 25 мл етанол и 3,02 г етил циклохек-санкарбоксилат. Реакционната смес се нагрява в продължение на 10 ч при разбъркване при температура на кипене, след което се изпарява.
Остатъкът се смесва с вода и рН се довежда до 7. Утайката се прекристализира из воден етанол. Получава се 2,51 г 3,7-дихидро-3-метил-7- [ (5-циклохексил-1,2,4-оксадиазол-Зил)-метил]-1Н-пурин-2,6-дион с т.т. 245248°С.
Пример 10. 238 г 2-(3-метилксантин-7ил)-ацетамидоксим взаимодейства с 3,28 г етилфенилацетат и натриев етилат в етанол по начин, аналогичен на този в предишния пример. По този начин се получава 2,7 г 3,7дихидро-З-метил-7- [ (5-бензил-1,2,4-оксадиазолил)-метил]-1Н-пурин-2,6-дион с т.т. 188190°С.
Пример 11. Смес от 2,52 г амидоксим на 3-(3-метилксантин-7-ил) пропионова киселина, 4,0 мл етилацетат и разтвор на 0,46 г метален натрий в 25 мл етанол се нагрява в продължение на 5 ч при температура на кипене. Горещата реакционна смес се филтрира и филтратът се изпарява. Остатъкът се обработва с 20 мл вода, рН се довежда до 7 и утаеният продукт се прекристализира из вода.Получава се 1,7 г 3,7-дихидро-3-метил-7[2- (5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -етан-1 ил]-1Н-пурин-2,6-дион с т.т. 258-260°С.
Пример 12. Смес от 2,52 г амидоксим на 3-(3-метилксантин-7-ил) пропионова киселина, 25 мл толуол, 1,12 г прахообразен калиев хидроокис и 3,70 г етил^-пиперидинопропионат се нагрява в продължение на 10 ч при температура на кипене под воден сепаратор и разбъркване. Реакционната смес се изпарява, остатъкът се обработва с вода, рН се довежда до 7, утаеният продукт се промива с вода и се превръща в хидрохлорид в етанол. Получава се 2,6 г 3,7-дихидро-3-метил-7-{2- [5(2-пиперидино-етан- 1-ил) -1,2,4-оксадиазол-Зил] -етан-1 -ил}-1 Н-пурин-2,6-дион хидрохлорид.
Пример 13. Смес от 2,66 г амидоксим на
4- (З-метил ксантин-7-ил) бутировата киселина, 4,0 мл етилацетат и разтвор на 0,46 г метален натрий в 25 мл етанол се нагрява в продължение на 6 ч при температура на кипене. Реакционната смес се обработва по метода, описан в пример 3. Получава се 1,8 г 3,7дихидро-З-метил-7- [3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -пропан-1 -ил] -1 Н-пурин-2,6-дион.
Примери 14-34. Съединенията, изброени в таблица 2, са получени по аналогичен начин на този от примери 1-13. В таблица 2 са описани номерата на примерите, значени10
Таблица 2 сто на А и R, и методите от съответните примери.
| No. на примера | А | R1 | Метод (No. на примера) |
| 14 | -СН2- | СН3СН2- | 3 |
| 15 | -СН2- | СН3СН2СН2- | 3 |
| 16 | -СН2- | СН3(СН2)3- | 3 |
| 17 | -СН2- | СН3(СН2)4- | 4 |
| 18 | -сн2- | (СНз)2СН - | 3 |
| 19 | -сн2- | НОСН2СН2- | 3 |
| 20 | -сн2- | -ch2n^ | 8 |
| 21 | -сн2- | 8 | |
| -CHg-N^^O | |||
| 22 | -СН2. | - сн2 осн3 | 3 |
| осн3 | |||
| 23 | -сн2- | - (СНгЬСООН | 3 |
| 24 | -сн2-' | -Ό | 3 |
| 25 | - сн2 - | ρ | 3 |
| он | |||
| 26 | -сн2- | Р | 6 |
| соон | |||
| 27 | -сн2-сн2- | (С2НБ)^СН2- | 8 |
| 28 | -сн2-сн2- | (2/-(СНг)2- | 8 |
| 29 | -сн2-сн2- | (СгНвЬЩСНгЬ- | 8 |
| 30 | - (СН2)з - | (C2H6)2N(CH2)2- | 8 |
-(СНг)з<Qyi-(CH2)2- 8
| 32 | -(СН2)4- | сн3- | 4 |
| 33 | -(СН2)4- | (C2H6)2N(CH2)2- | 8 |
| 34 | -(СНг)4· | (Х-(СНг)г- | 8 |
Пример35
Съставка Количество (г)
3-{ (3-метилксантин-7-ил)-метил]-5-метил-1,2,4-оксадиазол Пшеничено нишесте
Калциев фосфат Магнезиев стеарат
Общо тегло
10,0 130,0 199,0
1,0
340,0
Горните съставки се смесват, прахооб- от които тежи 340 мг, по познат метод. Всяка разната смес се пресува в 100 таблетки, всяка таблетка съдържа 10 мг активна съставка.
б) Дражета
Съставка
Количество (г) (3-метилксантин-7-ил)-метил]· -5-метил-1,2,4-оксадиазол Карбоксиметилцелулоза Стеаринова киселина Целулозен ацетат фталат
Общо тегло
50,0
300,0
20,0
30,0
400,0
Смес от активната съставка, карбоксиметилцелулоза и стеаринова киселина се хо- 50 могенизират с разтвор на целулозен ацетатфталат в 200 мл етилацетат. От тази смес се пресуват дражета, тежащи по 400 мг и се покриват с филм от 5% воден разтвор на поливинилпиролидон по познатия метод. Всяко драже съдържа 50 мл активна съставка.
в) Сироп
| Съставка | Количество (г) |
| 3-{ 3-(3-метилксантин-7-ил)- | |
| пропан-1-ил]-5-(2-диетиламино- | |
| етан-1-ил)-1,2,4-оксадиазол | |
| хидрохлорид | 5г |
| Лимонов сироп | 200 мл |
| Разтвор на бензоена киселина | 20 мл |
| Вода | 100 мл |
| Захарен сироп до | 1000 мл |
Активната съставка се разтваря във вода при нагряване, след което се прибавя 500 мл захарен сироп и другите съставки и сместа се долива до 1000 мл със захарен сироп. Съдържанието на активната съставка е 5 мг/мл.
Claims (9)
1.2.4- оксадиазол-З-ил] -пропан-1 -ил}-1 Н-пурин-
1.2.4- оксадиазол-З-ил) -етан-1 -ил] -1 Н-пурин-
1.2.4- оксадиазол-З-ил]-метил}-1Н-пурин-2,6дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-{[5-(2-карбоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил-метил}-1Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7- [2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -етил-1 ил ] -1 Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-[2-(5-диетиламинометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -етан1 -ил] -1 Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-[2-(5-пиперидинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-етан-1ил] -1Н-пурин-2,6-дион; 3,7дихидро-З-метил-7- [2-(5-пиперидинометил-
1,2,4-оксадиазол-З-ил] -метил}-1 Н-пурин-2,6дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-{[5-(бутан-1-ил25 1,2,4-оксадиазол-З-ил]-метил}-1Н-пурин-2,6дион; 3,7-дихидро-3-метил- 7-{[5- (пентан-1 ил) -1,2,4-оксадиазол-З-ил] -метил}-1Н-пурин-
1. Съединение с формула I в която А означава С^алкилен и Rj означава Cj 6алкил, хидроксиалкил или аминоалкил с обща формула (CHgn-NRjRj, в която η е цяло число и има стойност от 1 до 3; R2 и R3 означават поотделно водород или С14 алкил или са свързани заедно със съседния азотен атом и оформят 5- или 6-атомен азотсъдържащ хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа кислороден или втори азотен атом Rj означава фенил, хидроксифенил, карбоксифенил, бензил или диметоксибензил; или физиологично приемливи киселинни адитивни соли или соли, образувани с неорганични основи.
2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-{4- [5-(2-диетиламино-1,2,4-оксадиазол-З-ил] -бутан-1 -ил}1Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-{3[5- (2-пиперидино-етан-1 -ил) -1,2,4-оксадиазолЗ-ил]-пропан-1-ил}-1Н пурин-2,б-дион; 3,7-дихидро-З-метил-7- [4-(5-метил-1,2,4-оксадиазолЗ-ил) -бутан-1 -ил] -1 Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-{4- [5- (2-пиперидино-етан-1ил) -1,2,4-оксадиазол-З-ил] -бутан-1 -ил}-1 Н-пурин-2,6-дион.
2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7- [2- [5- (2-диетиламино-етан-1 -ил) -1,2,4-оксадиазол-З-ил ] етан-1-ил}-1Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3метил-7-{3- (5-метил-1,2,4-оксадиозол-З-ил) пропан-1 -ил] - 1Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро3-метил-7-{3- [5- (2-диетиламино-етан-1 -ил) -
2- ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-метил}1Н-пу30 рин-2,6 дион; 3,7-дихидро-3-метил-7- [(5-цик- лохексил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] -1Нпурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7- [ (5хлорометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] 1Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-735 {[5- (2-хидрокси-етанил) -1,2,4-оксадиазол-Зил] -метил}-1 Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-
2.6- дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-{ [5-(пропан-
2. Съединение или фармацевтично приемливата му сол, както е дефинирано в претенция 1, избрано от групата, която се състои от 3,7-дихидро-3-метил-7- [(5-метил-1,2,4-ок- садиазол-3-ил) -метил] -1 Н-пурин-2,6-дион; 20 3,7-дихидро-3-метил-7-{ [5- (етан-1 -ил) -1,2,4оксадиазол-3-ил]-метил}-1Н-пурин-2,6-дион;
3. Съединение с формула I в която А е Ct до С4 алкилен; R] е С, до С6 алкил или аминоалкил с формула -(СН2)пNRjRj, в която η е цяло число от 1 до 3 и R2 и R3 са поотделно водород или С, до С4 алкил или са свързани заедно със съседния азотен атом и оформят 5- или 6-атомен азотсъдържащ хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа кислороден или втори азотен атом или физиологично приемлива киселинна адитивна сол или сол, получена с неорганична основа.
3.7- дихидро-3-метил-7- [(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] -1 Н-пурин-2,6-дион; 3,7дихидро-3-метил-7-{ [5- (2-хидроксифенил) -
3- метил-7- [ (5-диетиламинометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] -1 Н-пурин-2,6-дион; 3,7дихидро-З-метил-7- [(5-пиперидинометил-
40 1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] -1 Н-пурин-2,6дион; 3,7-дихидро-3-метил-7- [5-морфолинометил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] -1 Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-[(5-бензил-1,2,4-оксадиазол-З-ил) -метил] -1 Н-пурин45 2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-{[5-(3,4-диметоксибензил) -1,2,4-оксадиазол-З-ил] -метил}-1Н-пурин-2,6-дион; 3,7-дихидро-3-метил-7-{ [5- (3-карбокси-пропан 1 -ил) -1,2,4-оксадиазол-З-ил] -метил}-1 Н-пурин-2,6-дион;
3,7-дихидро-3-метил-7-{ [5- (пропан-1 -ил) -
4. Съединение с обща формула I в която А е С, до С4 алкилен; R, е Cj до С4 алкил или аминоалкил с формула -(СН2)аNRjRj, в която η е цяло число от 1 до 3, Rj и Rj са поотделно водород или С( до С4 алкил или физиологично приемлива киселинна адитивна сол или сол, получена с неорганична основа.
5. Съединение с формула I в която А е С, до С4 алкилен; R, е Ct до С6 алкил или аминоалкил с формула -(СН2)вNRjRj, в която η е цяло число от 1 до 3, a R2 и R3 са поотделно водород или С, до С4 алкил или са свързани заедно със съсиднша азотен атом и оформят пиперидино- или морфолинова група или физиологично приемлива киселинна адитивна сол или сол, получена с неорганична основа.
6. Съединение с формула I в която А е С, до С4 алкилен; R; е С, до С4 алкил, хидроксиалкил, халогеналкил, карбоксиалкил, С5 до С6 циклоалкил или аминоалкил с формула -(CHpn-NRjRj, където η е цяло число и има стойност otIaoShRjHRj са поотделно водород или С( до С4 алкил или са свързани заедно със съседния азотен атом и оформят 5- или 6-атомен азотсъдържащ хетероциклен пръстен, който евентуално може да съдържа кислороден атом или втори азотен атом или физиологично приемлива киселинна адитивна сол или сол, получена с неорганична основа.
7.3,7-дихцдро-3-метил-7- [(5-метал-1,2,4оксадиазол-3-ил)-метил]-1Н-пурин-2,6-дион или фармацевтично приемлива киселинна адитивна сол или сол, получена с неорганична основа.
8. Състав против кашлица, включващ като активна съставка ефективно противокашлично количество от съединение с формула I, как- 5 то е дефинирано в претенция 1 или фармацевтично приемливата му сол в смес с подходящ инертен носител.
9. Метод за лечение на кашлица, характеризиращ се с това, че включва етап на приемане от възприемчиво животно на ефективно количество против кашлица на съединение като дефинираното в претенция 1.
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864230A HU197574B (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60403B2 true BG60403B2 (bg) | 1995-02-28 |
Family
ID=10967389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098265A BG60403B2 (bg) | 1986-10-09 | 1993-12-02 | Оксадиазолови алкил-пуринови производни,полезни като агенти против кашлица |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840949A (bg) |
| EP (1) | EP0264081B1 (bg) |
| JP (1) | JPS63107980A (bg) |
| KR (1) | KR960003612B1 (bg) |
| CN (1) | CN1018644B (bg) |
| AT (1) | ATE99685T1 (bg) |
| AU (1) | AU595384B2 (bg) |
| BG (1) | BG60403B2 (bg) |
| CS (1) | CS276993B6 (bg) |
| CY (1) | CY1843A (bg) |
| DD (1) | DD262658A5 (bg) |
| DE (1) | DE3788701D1 (bg) |
| DK (1) | DK167806B1 (bg) |
| ES (1) | ES2061465T3 (bg) |
| FI (1) | FI87215C (bg) |
| GE (3) | GEP19970842B (bg) |
| HK (1) | HK78995A (bg) |
| HU (1) | HU197574B (bg) |
| IL (1) | IL84030A (bg) |
| LT (1) | LT3685B (bg) |
| LV (1) | LV10868B (bg) |
| NO (1) | NO166323C (bg) |
| PL (2) | PL268147A1 (bg) |
| RU (1) | RU2007404C1 (bg) |
| SU (2) | SU1602862A1 (bg) |
| UA (2) | UA26368A (bg) |
| YU (1) | YU47545B (bg) |
| ZA (1) | ZA877333B (bg) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
| IT1199320B (it) * | 1986-12-16 | 1988-12-30 | Malesci Sas | 8-azaxantine alchilaminoalchil o eterociclilalchil sostituite sul nucleo triazolico,loro sali fisiologicamente accettabili,loro composizioni farmaceutiche ad attivita'antibroncospastica e relativo procedimento di preparazione |
| HU198933B (en) * | 1987-11-02 | 1989-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9700654A2 (hu) * | 1997-03-26 | 1999-09-28 | Dezső Korbonits | Teobromin tartalmú köhögéscsillapító készítmények |
| US7914828B2 (en) * | 2008-10-17 | 2011-03-29 | Levine Brian M | Combination herbal product to benefit respiratory tract |
| US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
| WO2013059479A2 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Bioformix Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| US8361519B2 (en) | 2010-11-18 | 2013-01-29 | Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. | Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke |
| EP2831124B1 (en) | 2012-03-30 | 2016-10-05 | Sirrus, Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| EP2831185B1 (en) | 2012-03-30 | 2019-09-25 | Sirrus, Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| CN105008438B (zh) | 2012-11-16 | 2019-10-22 | 拜奥福米克斯公司 | 塑料粘结体系及方法 |
| EP2926368B1 (en) | 2012-11-30 | 2020-04-08 | Sirrus, Inc. | Electronic assembly |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| RU2754735C1 (ru) * | 2020-12-14 | 2021-09-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
-
1986
- 1986-10-09 HU HU864230A patent/HU197574B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 IL IL84030A patent/IL84030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-29 ZA ZA877333A patent/ZA877333B/xx unknown
- 1987-10-06 KR KR1019870011121A patent/KR960003612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 DK DK527087A patent/DK167806B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 JP JP62254513A patent/JPS63107980A/ja active Granted
- 1987-10-08 AU AU79462/87A patent/AU595384B2/en not_active Ceased
- 1987-10-08 YU YU185787A patent/YU47545B/sh unknown
- 1987-10-08 NO NO874216A patent/NO166323C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 EP EP87114798A patent/EP0264081B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-09 DD DD87307805A patent/DD262658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 DE DE87114798T patent/DE3788701D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 CS CS877327A patent/CS276993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 FI FI874456A patent/FI87215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 AT AT87114798T patent/ATE99685T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 CN CN87107785A patent/CN1018644B/zh not_active Expired
- 1987-10-09 UA UA4203547A patent/UA26368A/uk unknown
- 1987-10-09 UA UA4355201A patent/UA5572A1/uk unknown
- 1987-10-09 RU SU874203547A patent/RU2007404C1/ru active
- 1987-10-09 PL PL1987268147A patent/PL268147A1/xx unknown
- 1987-10-09 PL PL1987280763A patent/PL151206B1/pl unknown
- 1987-10-09 US US07/107,693 patent/US4840949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 ES ES87114798T patent/ES2061465T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-19 SU SU884355201A patent/SU1602862A1/ru active
- 1988-09-19 SU SU884356424A patent/SU1635901A3/ru active
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-649A patent/LV10868B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931402A patent/GEP19970842B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931394A patent/GEP19960657B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931397A patent/GEP19970817B/en unknown
- 1993-11-10 LT LTIP1455A patent/LT3685B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 BG BG098265A patent/BG60403B2/bg unknown
-
1995
- 1995-05-18 HK HK78995A patent/HK78995A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184396A patent/CY1843A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60403B2 (bg) | Оксадиазолови алкил-пуринови производни,полезни като агенти против кашлица | |
| US3647809A (en) | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives | |
| JPH0788381B2 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JPS6396190A (ja) | 新規イミダゾーベンゾキサジノン、その製法およびこれらの化合物を含む薬理組成物 | |
| FI72320B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-substituerade teofyllinderivat | |
| KR920008819B1 (ko) | 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법 | |
| JP3242652B2 (ja) | ピロロアゼピン誘導体 | |
| AU2324400A (en) | Benzamide derivatives and drugs containing the same | |
| SI8711857A (sl) | Derivati oksadiazol-alkil-purina | |
| US3867388A (en) | 3{8 4-(2-thienoyl)-piperazino{9 -4,5-dihydro-1h-2,4-benzodiazepines | |
| EP0579169A1 (en) | Alkylenediamine derivatives | |
| GB2146326A (en) | 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivates | |
| JPS63275572A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| CA1288432C (en) | Oxadiazole-alkyl-purine derivatives | |
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| CZ282155B6 (cs) | Nové theofylinové deriváty, substituované v poloze -7 a způsob jejich výroby i použití | |
| JP2001302648A (ja) | ピペラジン誘導体の製造法 |