JPH0788381B2 - キサンチン誘導体 - Google Patents

キサンチン誘導体

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JPH0788381B2
JPH0788381B2 JP61094957A JP9495786A JPH0788381B2 JP H0788381 B2 JPH0788381 B2 JP H0788381B2 JP 61094957 A JP61094957 A JP 61094957A JP 9495786 A JP9495786 A JP 9495786A JP H0788381 B2 JPH0788381 B2 JP H0788381B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一群の新規キサンチン類ならびにその塩およ
び溶媒和化合物、それらの製造のための方法および中間
体、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらのヒ
トおよび動物用医薬としての使用に関する。
天然に存在するアルカロイドであるテオフイリンは1,3
−ジメチルキサンチンであつて、アデノシンの受容体に
アンタゴニストとして作用することが知られている。正
確な作用機構については不明な点もあるが、テオフイリ
ンの作用の少なくとも一部は、中枢神経系および心筋に
対する刺激作用、腎臓に対する利尿作用、および平滑筋
とくに気管支筋肉の弛緩作用によつて説明できる〔トレ
ンズ・イン・フアーマコロジカル・サイエンス（Trends
in Pharmacol.Sci.）、1980、１、129〜132;ライフ・
サイエンス（Life Sci.）、1981、28、2083〜2097;ザ・
フアーマコロジカル・ベイシス・オブ・セラピユーテイ
クス（The Pharmacological Basis of Therapeutic
s）、６版、マクミラン・パブリツシング・カンパニー
（Macmillan Publ.Co.）、592〜607頁〕。最近、テオフ
イリンの様々な誘導体が製造されていて、その中には構
造−活性研究の一部として製造された置換８−フエノキ
シキサンチンも含まれている〔バイオケミカル・フアー
マコロジー（Biochem.Pharmacol.）、1981、30、325〜3
33、およびプロシーデイングズ・オブ・ザ・ナシヨナル
・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Acad.S
ci.）、1983、80、2077〜2080〕。これらの一部はテオ
フイリンよりも強い親和性でアデノシン受容体に結合す
る（ヨーロツパ特許公告第92398号）。
本発明は、フエニル環の３または４位に末端が酸基で置
換されたアルケニレン、アルケニレンオキシ、アルキニ
レンまたはアルキニレンオキシ残基が存在することを特
徴とする、構造的に独特な一群の新規８−フエニルキサ
ンチン類を発見し、完成されたものである。これらのキ
サンチン誘導体は、組織プレパレーシヨンにおいてアデ
ノシンの作用に拮抗する能力により、治療活性を有する
ことが明らかにされている。このような活性はヒトおよ
び動物の医療において、とくにアデノシンの細胞表面作
用によつて生じる病態生理学的疾患に対して治療剤とし
て価値がある。
ピリミジンおよびフエニル環が各種の基で置換されたあ
る種の８−フエニルキサンチンは英国特許出願第2,135,
311A号に記載され、in vitroで測定して結合データのみ
によるこの種の化合物のアデノシンアンタゴニスト活性
が示されている。しかしながら、これらの化合物のアデ
ノシンアンタゴニスト活性についてその明細書に示され
たデータは、化合物の結合がピリミジンおよびフエニル
環上の置換基の種類によつてかなり変動することを示し
ている。本発明のキサンチン化合物は、フエニル環の３
または４位に末端が酸基で置換された不飽和基を有する
ことを特徴とする、独特の構造をもつ一群の８−フエニ
ルキサンチンである。これらの化合物は、以下に述べる
モルモツト回腸収縮試験における応答により有利なアデ
ノシンアンタゴニスト活性を有することが明らかにさ
れ、しかも、in vivoにおいて心臓遮断モデル（後述）
を用いた試験で英国特許出願第2,135,311A号に記載され
た類似化合物に比し優れた活性を示した。すなわち、こ
れらの化合物は治療的価値を有する。
したがつて、本発明は式（Ｉ） 〔式中、X1およびX2はたがいに同種または異種であつ
て、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ま
たはアリール環がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アジドもしく
はシアノで置換されていてもよいアラールキルである
が、X1およびX2の両者が水素ではない。X3およびX4の一
方は、水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフルオロメチル、
Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜６
アルコキシカルボニルまたはカルボキシであり、他方は
基−Ｙ−Ｚ（式中、ＹはＣ２〜６アルケニレンもしくは
Ｃ３〜６アルケニレンオキシ、Ｃ２〜６アルキニレンも
しくはＣ３〜６アルケニレンオキシであり、Ｚはカルボ
キシ、スルホニルもしくはホスホニルまたはそのＣ
１〜９アルキルエステル、Ｃ７〜12アラールキルエステ
ルもしくはＣ６〜12アリールエステルである）で示され
る基、または５−テトラゾリルである。X5およびX6はた
がいに同種または異種であり、酸素または硫黄である〕
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を
提供する。
本発明の化合物は、多くの互変異性型で存在できる。式
（Ｉ）には便宜上１つの互変異性体のみしか示されてい
なくても、式（Ｉ）の上記定義には、すべての個々の互
変異性体およびその混合物が包含される。
X1およびX2が、アリール環にＣ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミ
ノ、アジドもしくはシアノ置換基を有していてもよいＣ
７〜12アラールキルである場合の好ましいサブクラスと
しては、フエニル環がメチル、メトキシ、ヒドロキシ、
クロロ、ニトロ、アミノ、アジドもしくはシアノで置換
されていてもよいベンジルがある。この好ましいサブク
ラスに含まれる例としては、たとえばベンジルおよびニ
トロ、アミノ、アジドまたはシアノで置換されたベンジ
ルを挙げることができる。
X1およびX2は、たがいに同種または異種で、水素または
Ｃ１〜６アルキルであることが好ましい。とくに、X1お
よびX2は、たがいに同種または異種で、いずれもＣ
１〜６アルキルである。X1およびX2がいずれもＣ１〜６
アルキルである場合の例としては、分枝状および直鎖状
の両アルキルを挙げることができる。たとえば、メチ
ル、エチル、ｎ−およびiso−プロピル、ならびにｎ
−、iso−およびtert−ブチルである。X1およびX2がＣ
１〜６アルキルである場合の好ましい例としては、エチ
ル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル、とくにｎ−プロピ
ルを挙げることができる。
X3およびX4の一方は水素であることが好ましい。
Ｙ（分岐状または直鎖状）の好ましいサブクラスとして
はＣ２〜３アルケニレン（たとえばビニレンおよびプロ
ペニレンオキシ）またはＣ２〜６アルキニレン（たとえ
ばアセチレン）を挙げることができる。Ｙはビニレンま
たはアセチレンであることがとくに好ましい。
ＺがＣ１〜９アルキルエステルである場合は、Ｃ１〜６
アルキルエステルであることが好ましい。ＺがＣ１〜６
アルキルエステルである場合の例としてはメチルおよび
エチルエステルを挙げることができる。
ＺがＣ７〜12アラールキルエステルである場合の例には
ベンジルエステルがある。
ＺがＣ６〜12アリールエステルである場合の例にはフエ
ニルエステルがある。
Ｚの定義に関連して用いられるホスホニルエステルには
二塩基エステルおよび一塩基半エステルが包含される。
本明細書において用いられる５−テトラゾリルは、式 で示される基であつて、その両互変異性型を包含し、５
（1H）−テトラゾリルおよび５（2H）−テトラゾリルで
ある。
Ｚの定義に包含される好ましいサブクラスには、Ｚがカ
ルボキシ、スルホニルもしくはホスホニルまたはそれら
のＣ１〜６アルキルエステルの場合がある。好ましいＺ
はカルボキシまたはそのＣ１〜６アルキルたとえばもし
くはエチルエステルである。
もつとも好ましいものは、X3が水素でX4が基−Ｙ−Ｚで
あり、Ｙがビニレン、Ｚがカルボキシの化合物である。
X5およびX6はいずれも酸素であることが好ましい。
好ましい化合物を以下に例示する。
1. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジメ
チル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸 2. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−メチ
ル−2,6−ジオキソ−１−プロピル−9H−プリン−８イ
ル）桂皮酸 3. （Ｅ）−４−（1,3−ジエチル−1,2,3,6−デトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸 4. （Ｅ）−４−（1,3−ジアリル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸 5. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオ
キソ−1,3−ジプロピル−9H−プリン−８−イル）桂皮
酸 6. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−メチ
ル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸 7. （Ｅ）−４−（３−エチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸 8. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオ
キソ−３−プロピル−9H−プリン−８−イル）桂皮酸 9. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−イソ
ブチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮
酸 10. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチ
ル−2,6−ジオキソ−３−プロピル−9H−プリン−８−
イル）桂皮酸 11. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−イソ
ブチル−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８
−イル）桂皮酸 12. （Ｅ）−４−（１−エチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−３−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
ル）桂皮酸 13. （Ｅ）−４−（1,3−ジブチル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−1,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮
酸 14. （Ｅ）−４−（1,3−ジベンジル−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂
皮酸 15. （Ｅ）−４−（３−ブチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
ル）桂皮酸 16. （Ｅ）−４−（１−ブチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−３−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
ル）桂皮酸 17. （Ｅ）−４−（３−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−
イル）桂皮酸 18. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジ
イソブチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）
桂皮酸 19. （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジ
メチル−６−オキソ−２−チオ−9H−プリン−８−イ
ル）桂皮酸 20. （Ｅ）−４−〔３−（４−シアノベンジル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H
−プリン−８−イル〕桂皮酸 21. （Ｅ）−４−〔３−（３−シアノベンジル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H
−プリン−８−イル〕桂皮酸 22. ３−〔４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオ
キソ−1,3−ジイソプロピル−9H−プリン−８−イル）
フエニル〕プロピオル酸 23. （Ｅ）−４−〔１−（４−シアノベンジル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−３−メチル−2,6ジオキソ−9H−
プリン−８−イル〕桂皮酸 24. （Ｅ）−４−（１−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−３−プロピル9H−プリン−８−
イル〕桂皮酸、または 25. （Ｅ）−４−（３−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−１−プロピル−9H−プリン−８
−イル〕桂皮酸 である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
化合物13、14、24および25が特に好ましい。
本発明の化合物は幾何異性体および光学異性体として存
在することができる。この種の個々の異性体もまた混合
物も本発明の範囲内に包含される。Ｅ幾何異性型の化合
物がとくに好ましい。
式（Ｉ）の化合物の塩としては、X3およびX4の一方がア
ミノである化合物の酸付加塩、ならびにX3およびX4の一
方がカルボキシであるかまたは他方が基−Ｙ−Ｚであり
Ｙが先に定義したとおり、Ｚがカルボキシ、スルホニル
もしくはホスホニルである化合物を陰イオン側としこれ
と陽イオンからなる塩がある。いずれの種類の塩も、そ
の薬理学的活性は本明細書に定義した本発明の化合物か
ら導かれる残基にあり、他の成分はそれほど重要ではな
いが、治療目的には医薬的に許容される塩であることが
好ましい。医薬的に許容される酸付加塩としては、鉱酸
たとえば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸
および硫酸、また有機酸たとえば酒石酸、酢酸、クエン
酸、リンゴ酸、乳酸、フマール酸、安息香酸、グリコー
ル酸、グルコン酸、コハク酸およびアリールスルホン酸
たとえばｐ−トルエンスルホン酸から導かれる塩があ
る。X3およびX4の一方がカルボキシであるかまたは他方
が基−Ｙ−ＺであつてＹが先に定義したとおりＺがカル
ボキシ、スルホニルもしくはホスホニルである化合物を
陰イオン成分としそれと陽イオンからなる塩の例として
は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩たとえばナトリウ
ムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばマグ
ネシウムおよびカルシウム塩、ならびに有機塩基たとえ
ばトリエタノールアミンおよびジエチルアミノエチルア
ミンのようなモノ、ジもしくはトリ（低級アルキル）も
しくは（低級アルカノール）アミンから導かれるアミン
塩、ピペリジン、ピリジン、ピペラジンおよびモルホリ
ンのような異項環アミンとの塩を挙げることができる。
医薬的に許容される塩も許容されない塩も、本発明の化
合物の単離および／または精製に利用される。また医薬
的に許容されない塩は、公知方法により医薬的に許容さ
れる塩に変換されるので有用である。
式（Ｉ）の化合物またはその塩の溶媒和化合物の例に
は、水和物たとえば一水和物がある。
本発明の化合物およびその塩ならびにそれらの溶媒和化
合物は任意の適当な方法で製造することができる。この
点に関しては、本発明は、先に定義した化合物もしくは
その塩またはそれらの水和化合物の第一の製造方法を提
供する。すなわち、式（II） （式中、X1〜X6は先に定義したと同義である）で示され
る化合物を酸化剤の存在下に環化し、所望により生成し
た式（Ｉ）の化合物中のＸもしくはX2またはX3もしくは
X4をそれぞれ他のX1もしくはX2またはX3もしくはX4に変
換し、X5およびX6の一方または両者が酸素である場合に
は所望によりX5およびX6の一方または両者を硫黄に変換
し、所望によりその塩または溶媒和化合物を形成させ
る。
式（II）の化合物の酸化剤の存在下における環化は、慣
用方法により、たとえば室温または加温下、ニトロベン
ゼンのような溶媒中で実施できる。
式（II）の化合物の環化に使用される酸化剤の例には、
ニトロベンゼン、パラジウム黒触媒の存在または非存在
下の酸素、塩化第二鉄がある。これらの中では、環化の
際の溶媒としても働くので、ニトロベンゼンが好まし
い。
生成した式（Ｉ）の化合物中のX1またはX2ののそれぞれ
他のX1またはX2への変換の例については本技術分野にお
いて一般的に知られている。有用な例を挙げれば、４−
ニトロベンジル（X2の場合）の４−アミノベンジルへの
変換がある。このような還元における好ましい還元剤
は、水素と白金または白金黒である。
生成した式（Ｉ）の化合物中のX3またはX4をそれぞれ他
のX3またはX4に変換する例は本技術分野において一般的
に公知である。有用な例のひとつとしては、基−Ｙ−Ｚ
においてＹは先に定義したと同義でありＺがＣ１〜９ア
ルキル、Ｃ７〜12アラールキルもしくはＣ６〜12アリー
ルカルボキシエステル、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ７〜12ア
ラールキルもしくはＣ６〜12アリールスルホニルエステ
ルまたはＣ１〜９アルキル、Ｃ７〜12アラールキルまた
はＣ６〜12アリールホスホニルエステルである化合物を
加水分解して、基−Ｙ−ＺをＹは先に定義したと同義で
あり、Ｚはそれぞれカルボキシ、スルホニルまたはホス
ホニルに変換する場合がある。この加水分解は常法によ
り、たとえばカルボキシルまたはスルホニルエステルの
場合は水酸化ナトリウム水溶液、ホスホニルエステルの
場合は濃塩酸または氷酢酸を使用して実施できる。X5お
よびX6の一方または両者が酸素である場合、X5およびX6
の一方または両者の硫黄への変換は五硫化リンを用いて
行うことができる〔ジヤーナル・オブ・オーガニツク・
ケミストリー（J.Org.Chem.）、1977、42、2470〕。
式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和の生成は本技術分野
においてよく知られた方法を用いて実施できる。
式（II）の化合物は、式（III） （式中、X1およびX2ならびにX5およびX6は先に定義した
と同義である）で示される化合物を式（IV） （式中、X3およびX4は先に定義したと同義である）で示
される化合物と反応させて製造できる。
式（III）と（IV）の化合物の反応は常法により、たと
えば酢酸とメタノールの混合物のような溶媒中で還流下
に加熱することにより実施できる。しかしながら、本発
明の方法の好ましい態様においては生成したシツフの塩
基を単離せず、本発明の化合物を導く２段階すなわち式
（III）と（IV）の化合物の反応および生成した式（I
I）の化合物の環化を同じ反応容器中１操作で実施す
る。この場合には、式（III）と（IV）の化合物の反応
はニトロベンゼン中で還流下に行うのが好ましい。
式（III）の化合物は式（Ｖ） （式中、X1およびX2ならびにX5およびX6は先に定義した
と同義である）で示される化合物を還元して製造でき
る。
式（Ｖ）の化合物の還元は、米国特許第2,602,795号に
記載された方法に従い、アンモニウムサルフアイドを用
いて行うのが好ましい。
式（Ｖ）の化合物は、式（VI） （式中、X1およびX2ならびにX5およびX6は先に定義した
と同義である）で示される化合物を亜硝酸と反応させ、
所望によりX1またはX2他の本明細書に定義したX1または
X2に変換して製造することができる。
式（VI）の化合物と亜硝酸（亜硝酸ナトリウムと氷酢酸
からin situで製造できる）との反応は、ジヤーナル・
オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）、1
951、16、1879頁以下に記載の操作に従つて実施するの
が好ましい。
X1またはX2の他のX1またはX2への変換の例には、水素の
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはアリー
ル環がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アジドもしくはシアノで
置換されていてもよいＣ７〜12アラールキルへの変換が
包含される。実際、式（Ｉ）においてX1がX2より大きな
基である化合物の製造を所望の場合には、まず式（VI）
においてX1が水素である化合物を製造し、ついで水素原
子を所望の基X1に変換することが好ましい。
本発明はまた、式（Ｉ）においてX3およびX4の他方が基
−Ｙ−Ｚ（式中、ＹはＣ３〜６アルケニレンオキシであ
り、Ｚは先に定義したと同義である）である化合物もし
くはその塩またはそれらの溶媒和化合物の第二の製造方
法を提供する。すなわち、式（VII） （式中、X1およびX2ならびにX5およびX6は先に定義した
と同義であり、▲Ｘ1 3▼および▲Ｘ1 4▼の一方はX3およ
びX4の一方について定義したと同義であり、他方はヒド
ロキシである）で示される化合物を、式（VIII） Ｌ−Y1−Ｚ （VIII） （式中、Ｌは離脱性の基であり、Y1はＣ３〜６アルケニ
レンであり、Ｚは先に定義したと同義である）で示され
る化合物と反応させ、ついで所望により、生成した式
（Ｉ）の化合物中のX1もしくはX2またはX3もしくはX4を
それぞれ他のX1もしくはX2またはX3もしくはX4に変換
し、X5およびX6の一方または両者が酸素である場合には
所望によりX5およびX6の一方または両者を硫黄に変換
し、所望により塩または溶媒和化合物を生成させる方法
である。
式（VII）と（VIII）の化合物の反応は常法により、た
とえば、アルカリ金属アルコキシドとくにカリウムｔ−
ブトキシドのような塩基の存在下、ジメチルスルホキシ
ドのような溶媒中、不活性気体下に行うことができる。
離脱性の基（Ｌ）の好ましい例はブロモである。
生成した式（Ｉ）の化合物中のX1またはX2のそれぞれ他
のX1またはX2への変換は、式（II）の化合物の環化によ
つて生成した式（Ｉ）の化合物について行われる相当す
る変換について前述したと同様に実施できる。
生成した式（Ｉ）の化合物中のX3またはX4のそれぞれ他
のX3またはX4への変換は、本技術分野においては一般的
に知られている。変換の例としては、ＹがＣ３〜６アル
ケニレンオキシでありＺがＣ１〜９アルキル、Ｃ７〜12
アラールキルもしくはＣ６〜12アリールカルボキシエス
テル、Ｃ１〜９アルキル、Ｃ７〜12アラールキルもしく
はＣ６〜12アリールスルホニルエステルまたはＣ１〜９
アルキル、Ｃ７〜12アラールキルもしくはＣ６〜12アリ
ールホスホニルエステルである基−Ｙ−ＺのＹがＣ
３〜６アルケニレンオキシでありＺがカルボキシ、スル
ホニルまたはホスホニルである基−Ｙ−Ｚへの加水分解
を挙げることができる。この加水分解は前述したと同様
に実施できる。
X5およびX6の一方または両者が酸素である場合には、所
望によりX5およびX6の一方または両者を硫黄に変換で
き、この変換は前述したと同様に実施できる。
式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和化合物の生成は本技
術分野においてよく知られた方法を用いて実施できる。
式（VII）と（VIII）の化合物の反応に際しては、化合
物（VII）の７位の窒素原子に副反応が起こる場合があ
ることに留意すべきである。したがつて、試薬および反
応条件は副反応の発生を最低にできるように選択する必
要がある。いずれにしても、式（Ｉ）においてX3および
X4の他方が基−Ｙ−Ｚ（式中ＹはＣ３〜６アルケニレン
オキシでありＺは先に定義したと同義である）である化
合物の製造には、収率が高く、きれいな生成物が得られ
る点で、式（II）の化合物の環化による本発明の第一の
方法を用いることが好ましい。
式（VII）の化合物は、先に定義した式（III）の化合物
を式（IX） （式中、▲Ｘ1 3▼および▲Ｘ1 4▼は先に定義したと同義
である）で示される化合物と反応させて製造することが
できる。
式（III）と（IX）の化合物の反応は、前述の式（III）
と（Ｖ）の化合物の反応と同様に実施できる。
本発明はまた、前述の式（Ｉ）の化合物もしくはその塩
またはそれらの溶媒和化合物の第三の製造方法を提供す
る。すなわち、式（Ｘ） 〔式中、X1およびX2ならびにX5およびX6は先に定義した
と同義であり、ＡおよびＢの一方は水素、他方は３−
（X3）−４−（X4）−ベンゾイル（式中X3およびX4は先
に定義したと同義である）である〕で示される化合物を
環化し、所望により、生成した式（Ｉ）の化合物中のX1
もしくはX2またはX3もしくはX4をそれぞれ他のX1もしく
はX2またはX3もしくはX4に変換し、X5およびX6の一方ま
たは両者が酸素である場合には所望によりX5およびX6の
一方または両者を硫黄に変換し、所望により塩またはそ
れらの溶媒和化合物を生成させる方法である。
式（Ｘ）の化合物の環化は常法により実施できる。たと
えば、Ｂが水素、Ａが３−（X3）−４−（X4）−ベンゾ
イルである場合には、環化は塩基水溶液たとえば水酸化
ナトリウム水溶液の存在下、加温して行うのが好まし
い。Ａが水素、Ｂが３−（X3）−４−（X4）−ベンゾイ
ルである場合には、通常、５−アミノ置換基の強い親核
性によつて環化は自然に進行する。
生成した式（Ｉ）の化合物中のX1もしくはX2またはX3も
しくはX4のそれぞれ他のX1もしくはX2またはX3もしくは
X4への変換は、式（II）の化合物の環化によつて生成し
た式（Ｉ）の化合物について行われる相当する変換につ
いて前述したと同様に実施できる。
X5およびX6の一方または両者が酸素である場合には、所
望によりX5およびX6の一方または両者を硫黄に変換で
き、この変換は前述したと同様に実施できる。
式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和化合物の生成は前述
したと同様に実施できる。式（Ｘ）の化合物の環化を塩
基水溶液の存在下に行つた場合は、式（Ｉ）の化合物は
通常塩として得られる。式（Ｉ）の遊離酸は、この塩を
単に酸で処理するだけで再生できる。
式（Ｘ）においてＢが水素、Ａが３−（X3）−４−
（X4）−ベンゾイルである化合物は前述の式（III）の
化合物を式（XI） （式中、X3およびX4は先に定義したと同義であり、X7は
ヒドロキシ、塩素、臭素またはＣ１〜６アルキルカルボ
ニルオキシである）で示される化合物と反応させること
により製造できる。
式（III）と（XI）の化合物の反応は常法によつて実施
できる。たとえば、X7がヒドロキシである場合には、反
応は縮合促進剤たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下に実施できる。
式（Ｘ）においてＡが水素、Ｂが３−（X3）−４−
（X4）−ベンゾイルである化合物は、式（XII） （式中、X1〜X6は先に定義したと同義である）で示され
る化合物を還元することにより製造できる。
式（XII）の化合物は常法により、たとえば、ラネーニ
ツケルまたは白金を用いた接触還元により、あるいは米
国特許第2,602,795号に記載されたアンモニアサルフア
イドを用いる方法により還元して製造できる。前述のよ
うに、Ａが水素、Ｂが３−（X3）−４−（X4）−ベンゾ
イルである式（Ｘ）の化合物の５−アミノ置核基は強い
親核性を示すので、生成した式（Ｘ）の化合物は通常、
自然に、所望の式（Ｉ）の化合物まで反応してしまう。
式（XII）の化合物は、前述の式（Ｖ）の化合物と前述
の式（XI）の化合物との反応で製造できる。
式（Ｖ）と（XI）の化合物の反応は、前述した式（II
I）と（XI）の化合物の反応と同様に実施できる。
式（III）と（XI）および（Ｖ）と（XI）の化合物の反
応において、式（XI）中のX3およびX4の他方が基−Ｙ−
Ｚで、Ｙが先に定義したと同義であり、Ｚがカルボキ
シ、スルホニルまたはホスホニルである場合、Ｚの酸基
における競合的副反応の発生が最小になり、式（XI）に
おけるカルボキシ基またはその誘導体（COX7）と式（II
I）の化合物における５位のアミノ置換基との間の所望
の反応の進行が最大になるように、試薬および反応条件
を選択する必要がある。また、Ｚの酸基を反応中は保護
し、反応完了後に保護基を除去してもよい。好ましい酸
保護基としてはＣ１〜９アルキルエステル、Ｃ７〜12ア
ラールキルエステルまたはＣ６〜12アリールエステルが
あり、保護基の酸基への付加および酸基からの除去は常
法により行われる。競合的副反応を回避するために、特
定の試薬もしくは条件の採用または酸保護基を必要とす
ることから、本発明のこの方法はもつとも好ましくな
い。
式（II），（Ｘ）および（XII）の化合物ならびに式（I
II），（Ｖ）および（VII）の多数の化合物は、式
（Ｉ）の化合物の製造に使用される新規な中間体であ
り、本発明の範囲に包含される。
式（III）および（Ｖ）において、新規な中間体である
化合物は、式（III）１および式（Ｖ）１ （式中、▲Ｘ1 1▼はメチルで▲Ｘ1 2▼はプロピル、▲Ｘ
1 1▼はプロピルで▲Ｘ1 2▼はメチル、▲Ｘ1 1▼はｎ−ブ
チルで▲Ｘ1 2▼はメチル、▲Ｘ1 1▼および▲Ｘ1 2▼はい
ずれもiso−ブチル、▲Ｘ1 1▼および▲Ｘ1 2▼はいずれ
もアリルまたは▲Ｘ1 1▼および▲Ｘ1 2▼はたがいに同種
または異積でアリール環がＣ１〜６アルキル,C１〜６ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アジド
もしくはシアノで置換されていてもよいＣ７〜12アラー
ルキルである）で示される。
式（VII）において新規な中間体である化合物は、式（V
II）１ （式中▲Ｘ11 1▼および▲Ｘ11 2▼はたがいに同種または
異種で、水素、Ｃ２〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル
またはアリール環がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アジドもし
くはシアノで置換されていてもよいＣ７〜12ラールキル
であり、▲Ｘ1 3▼および▲Ｘ1 4▼は先に定義したと同義
である）で示される。
式（IV），（VI），（VIII），（IX）および（XI）の化
合物は市販されているかまたはそれ自体もしくは構造類
似化合物の製造方法が報告されている。たとえば、式
（IV）においてX3およびX4の他方が基−Ｙ−Ｚ（式中、
ＹはＣ３〜６アルケニレンオキシであり、Ｚは先に定義
したと同義である）である化合物は相当するヒドロキシ
ベンズアルデヒドを常法によりアルケニル化することに
より得られる。
本発明の化合物およびその塩ならびに溶媒和化合物は、
化合物原体のまま投与することもできるが、医薬剤型と
して提供することが好ましい。したがつて、本発明はさ
らに、本発明の化合物もしくはその塩またはそれらの溶
媒和化合物と医薬的に許容される担体とからなる、ヒト
または動物用の医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物には、本発明の化合物もしくはその
医薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和化合物と配
合して用いて有用な他の治療剤を含有させてもよい。本
明細書において担体に関連して用いられる「医薬的に許
容される」の語は、本発明の組成物に用いられる本発明
の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくそれら
の溶媒和化合物と、または配合された他の治療剤と適合
性を有し、服用者に有害でないことを意味する。担体自
体は、本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩
もしくはそれらの溶媒和化合物および他の治療剤を医薬
組成物に調製できる、製剤技術分野において慣用される
１種または２種以上の賦形剤から構成される。
本発明の医薬組成物には、経口、非経口（皮下、皮内、
筋肉内および静脈内）、経直腸投与に適した組成物が包
含されるが、最も適当な投与経路は、たとえば、症状の
種類、重症度、投与対象等によつて決定される。本発明
の組成物は、単位投与剤型とすることが好ましく、これ
は製剤技術分野においてよく知られた任意の方法で製造
できる。すべての方法は、活性成分すなわち本発明の化
合物または医薬的に許容されるその塩もしくはそれらの
溶媒和化合物を担体と配合する工程を包含する。一般
に、組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉末固体
担体またはそれらの両者と均一かつ緊密に配合し、必要
に応じてついで配合混合物を所望の剤型に形成する。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれ既定
量の活性成分を含有するように調製した個別単位剤型た
とえばカプセル、カシユー、錠剤もしくはロゼンジ；粉
末もしくは顆粒、水性液体もしくは非水性液体中への溶
液もしくは懸濁液たとえばシロツプ、エリキシールもし
くはドウロート；または油中水液体乳化剤もしくは水中
油液体乳化剤として提供できる。組成物は、丸剤、舐剤
またはペースト剤とすることもできる。
一般に、経口投与に適当な最も便利な医薬組成物は錠剤
である。錠剤は圧縮または鋳型成型によつて製造でき
る。錠剤は、活性成分を流動状態たとえば粉末もしくは
顆粒とし、たとえば結合剤、不活性希釈剤、滑沢剤、崩
壊剤および／または界面活性剤と混合し、適当な装置で
圧縮することにより製造できる。鋳型成型錠剤は、粉末
化した活性成分を不活性液体希釈剤で湿潤させ、適当な
装置で成型することにより製造できる。錠剤はコーテイ
ングしてもまた割線を施してもよく、また活性成分の徐
放もしくは制御放出が可能なように製剤化することもで
きる。
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物には、水性また
は非水性の滅菌注射用溶液がある。これには、たとえ
ば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および対象の血液と組
成物を等張にする溶質を添加することができる。また、
水性および非水性の滅菌懸濁液とすることもできる。こ
れには、たとえば、懸濁剤、増粘剤が添加できる。これ
らの組成物は、１回用量または多回用量用容器、たとえ
ば密封したアンプルまたはバイアルに入れて提供され
る。また、凍結乾燥状態で保存し、使用直前に、滅菌液
体担体たとえば注射用水を添加するだけで使用できる剤
型とすることもできる。用時調製の注射用溶液および懸
濁液は、滅菌した、前述したと同種の粉末、顆粒および
錠剤からも調製できる。
経直腸投与に適した本発明の医薬組成物には、たとえば
ココア脂およびポリエチレングリコールを含む坐剤があ
る。
本発明の化合物ならびに医薬的に許容されるその塩およ
び溶媒和化合物の利点は、それらが一般に水溶性で、水
溶液製剤の調製に適していることである。これに対し、
従来知られている多くの各種置換８−フエニルキサンチ
ン〔バイオケミカル、フアーマコロジー（Biochem.Phar
macol.）、1981、30、325〜353;プロシーデイングズ・
オブ・ザ・ナシヨナル・アカデミー・オブ・サイエンシ
ズ（Proc.Natl.Acad.Sci.）、1983、80、2077〜2080〕
は水に不溶性か、あるいは水溶液製剤の調製に十分な水
溶性を示さない。
前述したように、本発明の化合物ならびに医薬的に許容
されるその塩およびそれらの溶媒和化合物は、ヒトおよ
び動物用医薬として、とくにアデノシンの細胞表面作用
によつて生じる病態生理学的疾患の治療および予防に有
用である。したがつて、本発明はさらに、治療的または
予防的に有効な量の本発明の化合物または医薬的に許容
されるその塩もしくはそれらの溶媒和化合物を動物に投
与することを特徴とする、アデノシンの細胞表面作用に
よつて生じる病態生理学的疾患の治療または予防方法を
提供する。また、本発明は、本発明の化合物または医薬
的に許容されるその塩もしくはそれらの溶媒和化合物の
ヒトまたは動物用医薬としての使用、とくにアデノシン
の細胞表面作用によつて生じる病態生理学的疾患の治療
または予防への使用を包含する。
アデノシンと細胞表面の相互作用によつて生じ、本発明
によつて治療または予防される病態生理学的疾患は、一
般に、心脈管系、胃腸系または神経内分泌系に起こる。
アデノシンは、とくにこれらの系の細胞表面の受容体し
たがつてそれらの生理に著明な作用を示すからである。
このような病態生理学的疾患の例には、各種の診断操作
たとえばシントグラフイーによつて誘発させる心臓ブロ
ツクまたは内在性アデノシンの心筋を取りまく細胞外環
境への漏出増大がみられる心筋梗塞の結果生じる心臓ブ
ロツクがある〔サーキユレーシヨン・リサーチ（Circ.R
es.）、1982、51、596頁以下〕。その他のこのような状
態の例には、喘息や刺激性腸症候群がある。
本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩もしく
はそれらの溶媒和化合物による治療または予防を必要と
する動物は、通常、ヒトまたはヒト以外の哺乳類動物で
ある。
本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩もしく
はそれらの溶媒和化合物の動物への投与経路はたとえば
経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内）または経
直腸である。本発明の化合物または医薬的に許容される
その塩もしくはそれらの溶媒和化合物が前述のように好
ましい医薬組成物とされている場合、実際に使用する組
成物はもちろん、医師または獣医によつて選択された投
与経路によつて決定されることになる。たとえば、経口
投与が好ましい場合には、使用される医薬組成物はこの
投与経路に適したものが選ばれる。
本発明の化合物または医薬的に許容される塩もしくはそ
れらの溶媒和化合物の治療的または予防的有効量は多く
の因子、たとえば、動物の年齢および体重、治療または
予防を要する正確な状態およびその重症度、投与経路等
によつて変動するが、最終的には医師または獣医の判断
にゆだねられる。しかしながら、アデノシンの細胞表面
作用によつて生じる病態生理学的疾患の治療または予防
に対する本発明の化合物の有効量は、一般に、体重1kg
あたり0.1〜50mgの範囲、さらに通常は体重1kgあたり0.
5〜10mgの範囲、多くの場合体重1kgあたり１〜5mgの範
囲である。したがつて、体重70kgの成人患者の場合、実
際の１日用量は70〜350mgがもつとも普通で、この量を
１日１回に、または通常は何回か（たとえば2,3または
４回）に分割して１日総投与量が同じになるように投与
される。
本発明の化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和化
合物の有効量は、もとの化合物自体の有効量との割合で
決定することができる。
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和化合物はま
た、本技術分野において一般的に知られている方法によ
り、アデノシン受容体の単離および精製に使用すること
もできる。
次に、本発明の実施例および本発明の化合物の薬理学的
データを示す。これらは本発明を例示するためのもので
あつて、いかなる意味においても本発明を限定するもの
ではないことに留意すべきである。
例1:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジメ
チル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸
の製造 5,6−ジアミノ−1,3−ジメチルラウシル水和物（1.70
g、10.0ミリモル）と４−ホルミル桂皮酸（1.76g、10.0
ミリモル）を酢酸（10ml）−メタノール（100ml）中0.5
時間還流した。（Ｅ）−４−〔（６−アミノ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−５−
ピリミジニル）イミノメチル〕桂皮酸が黄色粉末として
沈殿した（1.84g、56％）。融点299〜301℃（発泡）。
元素分析値:C16H16N4O4として理論値C58.53、H4.91、N1
7.07、分析値C58.36、H4.93、N16.90。構造は1H−NMRお
よびEIマススペクトルで確認した。
（Ｅ）−４−〔（６−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−５−ピリミジニル）
イミノメチル〕桂皮酸（500mg、1.52ミリモル）をニト
ロベンゼン（125ml）中で2.5時間、緩やかに蒸留して生
成した水を除去しながら還流した。反応混合物を冷却
し、沈殿をエーテルで洗浄した。N,N−ジメチルホルム
アミド−水から再結晶すると、標記化合物の一水和物が
淡黄色の粉末として得られた。融点380℃以上。元素分
析:C16H14N4O4・H2Oとして理論値C55.81、H4.68、N16.2
7、分析値C56.05、H4.69、N16.27。構造は1H−NMRおよ
びEIマススペクトルで確認した。
例2:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジメ
チル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸
の製造 5,6−ジアミノ−1,3−ジメチルラウシル水和物（5.11
g、30.0ミリモル）と４−ホルミル桂皮酸（5.29g、30.0
ミリモル）をニトロベンゼン（500ml）中で還流した。
ニトロベンゼンを生成した水とともに緩やかに蒸留し
た。容量を一定に保つため新たなニトロベンゼンを追加
した。５時間還流後、混合物を冷却し、沈殿（8.07g）
を集めた。N,N−ジメチルホルムアミド−水から再結晶
すると、標記化合物の一水和物が淡黄色の粉末として得
られ、1H−NMRおよび元素分析により例１の生成物と同
定された。
例3:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−メチ
ル−2,6−ジオキソ−１−プロピル−9H−プリン−８−
イル）桂皮酸の製造 ６−アミノ−１−メチル−３−プロピル−2,4（1H,3H）
ピリミジンジオン〔パペツシユほか（Papesch,V.＆Schr
oeder,E.F.）；ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミ
ストリー（J.Org.Chem.）、1951、16、1879）（5.53g、
27.5ミリモル）を熱95％エタノール（20ml）−水（120m
l）に溶解した。亜硝酸ナトリウム（2.32g）と氷酢酸
（2.4ml）を加えた。生成した混合物を室温まで放冷し
た。橙−桃色の結晶をろ過し、真空下に50℃で乾燥する
と、６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−プロ
ピル−2,4（1H,3H）ピリミジンジオンの紫色の結晶が得
られた（2.92g、80％）、融点250℃（分解）。元素分
析:C8H12N4O3として、計算値C45.28、H5.70、N26.40、
分析値C45.12、H5.74、N26.34 5,6−ジアミノ−１−メチル−３−プロピル−2,4（1H,3
H）ピリミジンジオンを、パペツシユほか（Papesch,V.,
Grove,M.＆Schroeder,E.F.）の米国特許第2,602,795の
方法を用い、６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−
３−プロピル−2,4（1H,3H）ピリミジンジオンをアンモ
ニウムサルフアイドで還元して新たに製造した。このジ
アミン（2.00g、10.0ミリモル）を例２の方法で４−ホ
ルミル桂皮酸（1.76g、10.0ミリモル）と縮合させ、N,N
−ジメチルホルムアミド−水から再結晶すると、標記化
合物が象牙色の粉末として得られた。融点300℃以上。
元素分析:C18H18N4O4・1/5 DMFとして計算値C60.54、H
5.30、N15.94、分析値C60.52、H5.22、N16.03 例4:（Ｅ）−４−（1,3−ジエチル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸
の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
360℃以上。元素分析:C18H18N4O4として計算値C61.1、H
5.12、N15.81、分析値C61.04、H5.15、N15.81 例5:（Ｅ）−４−（1,3−ジアリル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸
の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C20H18N4O4として計算値C63.48、
H4.80、N14.81、分算値C63.26、H4.86、N14.71 例6:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオ
キソ−1,3−ジプロピル−9H−プリン−８−イル）桂皮
酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
355℃（分解）。元素分析:C20H22N4O4として計算値C62.
82、H5.80、N14.65、分析値C62.91、H5.84、N14.63 例7:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−メチ
ル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸の
製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃。元素分析:C25H12N4O4として計算値C57.69、H3.8
7、N17.94、分析値C57.47、H3.90、N17.87 例8:（Ｅ）−４−（３−エチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸の
製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C16H14N4O4として計算値C58.89、
H4.32、N17.17、分析値C58.64、H4.36、N17.24 例9:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオ
キソ−３−プロピル−9H−プリン−８−イル）桂皮酸の
製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C17H16N4O4として、計算値C59.9
4、H4.74、N16.46、分析値C59.78、H4.76、N16.41 例10:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−イソ
ブチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮
酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C18H18N4O4として計算値C61.01、
H5.12、N15.81、分析値C60.85、H5.17、N15.74 例11:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチ
ル−2,6−ジオキソ−３−プロピル−9H−プリン−８−
イル）桂皮酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C18H18N4O4として計算値C61.01、
H5.12、N15.81、分析値C60.86、H5.16、N15.76 例12:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−イソ
ブチル−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８
−イル）桂皮酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C19H20N4O4として計算値C61.95、
H5.47、N15.21、分析値C61.99、H5.51、N15.19 例13:（Ｅ）−４−（１−エチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−３−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
ル）桂皮酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C17H16N4O4として計算値C60.00、
H4.74、N16.46、分析値C59.91、H4.77、N16.43 例14:（Ｅ）−４−（1,3−ジブチル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮
酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
350〜355℃。元素分析:C22H26N4O4として計算値C64.3
8、H6.39、N13.65、分析値C64.11、H6.42、N13.57 例15:（Ｅ）−４−（1,3−ジベンジル−1,2,3,6−テト
ラヒドロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂
皮酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C28H22N4O4として計算値C70.28、
H4.65、N11.71、分析値C70.04、H4.67、N11.63 例16:（Ｅ）−４−（３−ブチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
ル）桂皮酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C19H20N4O4として計算値C61.94、
H5.47、N15.21、分析値C61.77、H5.52、N15.16 例17:（Ｅ）−４−（１−ブチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−３−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
ル）桂皮酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C19H20N4O4として計算値C61.94、
H5.47、N15.21、分析値C61.70、H5.50、N15.11 例18:（Ｅ）−４−（３−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−
イル）桂皮酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C22H18N4O4として計算値C65.66、
H4.51、N13.92、分析値C65.43、H4.60、N13.87 例19:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジ
イソブチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）
桂皮酸の製造 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C22H26N4O4として計算値C64.37、
H6.39、N13.65、分析値C64.23、H6.42、N13.64 例20:（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジ
メチル−６−オキソ−２−チオ−9H−プリン−８−イ
ル）桂皮酸の製造 5,6−ジアミノ−1,3−ジメチル−２−チオウラシル〔ウ
ールリツジほか（Woolridge、K.R.H＆Slack,R.）；ジヤ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサイアテイ（J.Chem.So
c.）,1962,1863〕（0.93g、5.0ミリモル）と４−ホルミ
ル桂皮酸（0.88g、5.0ミリモル）をニトロベンゼン（10
0ml）中、生成した水を徐々に蒸留しながら、30分間還
流した。冷却後、黄色の固体をろ過し、最初エタノール
ついでエーテルで洗浄すると、標記化合物が得られる。
融点320℃以上。元素分析:C16H14N4O3Sとして計算値C5
6.13、H4.12、N16.35、S9.36、分析値C56.21、H4.15、N
16.35、S9.44 例21:3−〔４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキ
ソ−1,3−ジプロピル−9H−プリン−８−イル）フエニ
ル〕プロピオール酸 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ
−1,3−ジプロピル−9H−プリン−８−イル）桂皮酸
（4.00g、10.4ミリモル）（例６）と濃硫酸（1ml）を無
水エタノール（1.5）中に懸濁し、75mlの蒸気を徐々
に蒸留しながら２時間還流した。湿気を避けて３日間還
流を続け、最後の４時間に留出液50mlを除去した。冷却
した懸濁液をろ過すると、（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テ
トラヒドロ−2,6−ジオキソ−1,3−ジプロピル−9H−プ
リン−８−イル）桂皮酸エチルエステルが淡黄色の固体
として得られた。融点300℃以上。元素分析:C22H26N4O4
として計算値C64.38、H6.38、N13.65、分析値C64.34、H
6.43、N13.63 上記エチルエステル（3.00g、7.31ミリモル）の氷酢酸
（125ml）中懸濁液に、40℃で30分を要して、臭素（1.2
g、7.5ミリモル）の氷酢酸（25ml）溶液を加えた。室温
で一夜撹拌したのち、懸濁液に臭素（0.2ml）の氷酢酸
（25ml）溶液を加え、60℃に３時間加温し、最後に臭素
１滴を加えた。室温に冷却したのち、少量の固体をろ過
し、ろ液を蒸発乾固した。残留物を1:1酢酸エチル−エ
ーテル（140ml）中で磨砕し、ろ過すると、2,3−ジブロ
モ−３−〔４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキ
ソ−1,3−ジプロピル−1H−プリン−８−イル）フエニ
ル〕プロピオン酸エチルエステルが淡黄色の固体として
得られる。融点221.5〜223℃（発泡）。元素分析:C22H
26Br2N4O4として計算値C46.33、H4.60、N9.82、Br28.0
2、分析値C46.43、H4.65、N9.77、Br27.97 上記ジブロモプロピオン酸エステル（3.00g、5.26ミリ
モル）を水酸化カリウム（1.5g、26ミリモル）の無水エ
タノール溶液（150ml）中で21時間還流し、ついで３時
間を要して水（250ml）で希釈し、エタノールは蒸発さ
せた。冷却した溶液に沈殿が生成するまで（pH10）1N塩
酸を加え、メチレンクロリド（100ml）で抽出した。水
相を1N塩酸で強酸性にした。濃厚な沈殿をろ過し、乾燥
すると、固体が得られた。この固体の一部（0.65g）を5
0％エタノール（50ml）から再結晶すると、標記化物が
黄色の半水和物固体として得られた。融点:260℃で徐々
に分解を開始。元素分析:C20H20N4O4・0.5H2Oとして計
算値C61.69、H5.44、N14.39、分析値C61.85、H5.38、N1
4.45 例22:（Ｅ）−４−〔３−（４−シクロベンジル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H
−プリン−８−イル〕桂皮酸 α−アミノ−ｐ−トルニトリル〔α−ブロモトルニトリ
ルから、シヨートほか（Short,J.H.＆Darby,T.D.）：ジ
ヤーナル・オブ・メデイカル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.），10（５）、833,1967に記載の方法を改良して製
造〕をパペツシユほか（Papesch,V.＆Schroeder,E.F.）
の方法〔ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）,1951,16,1879〕に従つてまずメチル
イソシアネートでついでシアノ酢酸により処理して、４
−〔（６−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−メチ
ル−2,4−ジオキソ−１−ピリミジニル）メチル〕ヘン
ゾニトリルが得られた。ついでこれを例３の方法と同様
にしてニトロソ化し、還元し、４−ホルミル桂皮酸と縮
合させると、標記化合物が黄色の固体として得られた。
融点350℃以上。元素分析:C23H17N5O4として、計算値C6
4.63、H4.01、N16.38、分析値C64.58、H4.06、N16.36 例23:（Ｅ）−４−〔３−（３−シアノベンジル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H
−プリン−８−イル〕桂皮酸 例22と同様の方法により、表記化合物が製造された。融
点300℃以上。元素分析:C23H17N5O4として計算値C64.6
3、H4.01、N16.38、分析値C64.40、H4.40、N16.45 例24:（Ｅ）−４−〔１−（４−シアノベンジル）−1,
2,3,6−テトラヒドロ−３−メチル−2,6−ジオキソ−9H
−プリン−８−イル〕桂皮酸 ６−アミノ−１−メチルウラシル〔パペツシユほか（Pa
pesch,V.＆Schroeder,E.F.）：ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）,1951,16,187
9〕（3.90g、27.6ミリモル）の1:1エタノール:1N水酸化
ナトリウム（56ml）溶液を42℃で撹拌しながら、α−ブ
ロモ−ｐ−トルニトリル（5.41g、27.6ミリモル）を一
度に加えた。1.75時間後、混合物を冷却し、ろ過し、水
洗した。生成した固体およびろ液を蒸発させて得られた
第二の結晶を合し（5.80g）、その一部をシリカゲルク
ロマトグラフイーに付したのち、1:2メタノール：エー
テル中でくり返し磨砕すると、粗４−〔（６−アミノ−
1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−2,4−ジオキソ−
３−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル（0.86g）
が得られ、NMRで固定された。
この固体（0.17g、0.60ミリモル）の2:1:1水：エタノー
ル：氷酢酸（12ml）中溶液を還流しながら、これに亜硝
酸ナトリウム（0.063g、0.91ミリモル）の水（0.5ml）
溶液を加えた。１分間還流したのち、混合物を撹拌下に
冷却し、ついでろ過すると、４−〔（６−アミノ−1,2,
3,6−テトラヒドロ−１−メチル−５−ニトロソ−2,4−
ジオキソ−３−ピリミジニル）メチル〕ベンゾニトリル
が紫色の固体として得られる（0.17g、77％）。融点266
℃（分解）。元素分析:C13H11N5O3として計算値C54.7
4、H3.89、N24.55、分析値C54.80、H3.91、N24.49 この中間体（0.50g、1.7ミリモル）をパペツシユほか
（Pepesch,V.,Grove,H.＆Schroeder,E.F.）の米国特許
第2,602,795号の方法に従いアンモニウムサルフアイド
でジアミンに還元した。生成した固体（0.47g）をその
まま４−ホルミル桂皮酸（0.21g、1.2ミリモル）と合
し、ニトロベンゼン中で30分間、生成した水（計12ml）
を蒸留しながら還流した。混合物を冷却し、ろ過し、エ
タノールで洗浄すると、標記化合物が淡黄色の固体とし
て得られた。融点300℃以上。元素分析:C23H17N5O4・0.
25H2Oとして計算値C63.95、H4.05、N16.21、分析値C64.
05、H4.09、N16.20 例25:（Ｅ）−４−（１−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−３−プロピル−9H−プリン−８
−イル）桂皮酸 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析C24H22N4O4として計算値C66.97、H
5.15、N13.02、分析値C67.07、H5.19、N13.02 例26:（Ｅ）−４−（３−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒ
ドロ−2,6−ジオキソ−１−プロピル−9H−プリン−８
−イル）桂皮酸 例３の方法と同様にして標記化合物が製造された。融点
300℃以上。元素分析:C24H22N4O4として計算値C66.97、
H5.15、N13.02、分析値C66.80、H5.16、N13.01 例27:心臓に対する作用 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジメチル
−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸のADO
誘発心房−ヒス束伝導時間延長阻害能、すなわち、心臓
ブロツクを含む心臓疾患の治療に対する可能性を摘出潅
流モルモツト心臓プレパレーシヨンについて評価した。
雄性および雌性モルモツトを頚椎脱臼により屠殺し、速
やかに心臓を取り出した。心臓を逆行大動脈潅流装置に
懸垂させた。生理的クレブス−ヘンセライト溶液（mM:
食塩120.0、塩化カリウム4.8、塩化カルシウム2.5、硫
酸マグネシウム1.2、リン酸カリウム1.2、ピルビン酸2.
0、グルコース5.5、炭酸水素ナトリウム25.0、EDTA二ナ
トリウム0.6、アスコルビン酸0.3）、pH7.4、95％酸素
−５％窒素飽和、34.5〜35.5℃を潅流メジウムとした。
右心房付属器および洞−心房ペースメーカーを含む壁部
を除去した。肺動脈および僧帽弁を切断した。刺激電極
は左心房付属器上に位置させた。電極は左心房（LAE）
およびヒス束（HBE）エレクトログラムを記録できるよ
うに位置させた。刺激遅延および接続は通常2msecであ
つた。電圧は閾値の２倍または約６〜９ボルトにセツト
した。刺激にはグラスS4ステイミユレーターを使用し
た。
ペーシングは初期には１個１個が確実に捕えられる速度
とし、以後は２〜3Hzにセツトした。対照心房−ヒス束
時間（Ａ−Ｈ間隔）は心臓が安定したときに調べる。つ
いで、アデノシンの潅流（50μｍ、ヘンセライト−クレ
ブス溶液に混合）を５分間開始した。ペーシング頻度3H
zでは心房−心室ブロツクを頻回に生じたので、この場
合にはペーシングを１回ごとの伝導が観察される速度に
低下させた。この速度は1.5〜2.5Hzの範囲であつた。Ａ
−Ｈ間隔が安定したら、最大ADO効果を記録した。つい
で５μmADO潅流と同時に、各種用量のアンタゴニストの
潅流を開始した。潅流ラインへのアンタゴニストの注入
には、ラゼルＡ−99シリンジポンプを用いた。アンタゴ
ニストはpH7.4の1.0mMリン酸カリウム緩衝液にとり、保
存液の濃度は0.2mMとした。最終のアンタゴニスト潅流
濃度のレベルは0.20〜30.0μｍとした。アンタゴニスト
を与えられた濃度で注入して３分後にエレクトログラム
を記録した。１匹のモルモツトで２種のアンタゴニスト
を評価した。両アンタゴニストの間には10分の洗浄時間
を設けた。
HBEおよびLAEからA.V.伝導を測定した。AH間隔は、刺激
のアーテイフアクトの始めからヒス束スパイスの始めの
間の時間、すなわちＳ−Ｈ間隔と定義した。各測定は、
対照（ADOまたはアゴニストなし）、ADO（アゴニストな
し）およびADOプラスアゴニスト（Ａ−Ａ）について行
つた。対照間隔を差し引くことによつて差を計算した。
ADO延長阻害率（％INH）はADO差からＡ−Ａ差を引き、A
DO差で割り、100をかけることによつて求めた。すなわ
ち％INH＝（ADO diff−ant.diff）/ADO diff×100であ
る。
（％INH）／（アゴニスト濃度）を縦軸に、％NIHを横軸
にプロツトしたイーデイー・スキヤツチヤードプロツト
により、Kd（50）を評価した。Kd（50）は傾斜の対数の
負の値によつて与えられる。（Ｅ）−４−（1,2,3,6−
テトラヒドロ−1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−9H−プ
リン−８−イル）桂皮酸の５分間の平均Kd（50）は0.19
μｍであつた。
例28:注射用製剤 成 分 １アンプル中含量 本発明の化合物 10.0mg 緩衝剤 適量 水 全量1.0mlとする 本発明の化合物を微粉末に粉砕し、水に溶解する。pHを
緩衝剤で適当な値に調整し、溶液をろ過し、アンプルを
無菌条件下に密封する前にオートクレーブによつて滅菌
した。
例29:坐剤 成 分 １剤中含量 本発明の化合物 75.0mg カカオ脂＊ 2.0mg ＊またはウイコビー（Wecobee ）ベース（ウイコビー
は水素添加脂肪族カルボン酸の商標である） 本発明の化合物を微粉末に粉砕し、熔融させたカカオ脂
またはウイコビーベースと混合する。ついでこれを鋳型
に注ぎ放冷すると坐剤が得られる。
例30:シロツプ剤 成 分 ５ ml中含量 本発明の化合物 35.0mg 蔗糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリーフレイバー 適量 着色料 適量 水 全量5.0mlとする。
エタノール、蔗糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラベ
ンおよびフレーバーを全量の水の70％に合する。着色料
および本発明の化合物を残部の水に溶解し、ついで２つ
の溶液を混合し、ろ過して澄明にすると、シロツプが得
られる。
例31:錠剤 成 分 １錠中含量 本発明の化合物 75.0mg 乳糖 110.0mg トーモロコシデンプン（前ゼラチン化） 2.5mg 馬鈴薯デンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 本発明の化合物を微粉末に粉砕し、粉末賦形剤、乳糖、
トーモロコシデンプン、馬鈴薯デンプンおよびステアリ
ン酸マグネシウムと緊密に混合する。この処方物を圧縮
すると、錠剤が得られる。
例32:カプセル剤 成分 １カプセル中含量 本発明の化合物 75.0mg 乳糖 400.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 本発明の化合物を微粉末に粉砕し、粉末化した賦形剤、
乳糖、トーモロコシデンプンおよびステアリン酸と混合
し、ついでゼラチンカプセルの２部分に充填する。
薬理学的データ 今日までの研究によれば、アデノシン（プリン）受容体
に拮抗する化合物の能力とアデノシンの細胞表面作用に
よつて生じる病態生理学的疾患たとえば心臓ブロツク
〔サーキユレーシヨン・リサーチ（Cir.Res.）,1982,5
1,569頁以下〕および喘息の治療および予防活性との間
には正の相関が確立されている。したがつて、本発明の
代表的な化合物について、モルモツト回腸試験系を用
い、プリン受容体に対する拮抗能力を試験した。
操 作 屠殺したモルモツトから回腸を取り出し、酸素飽和クレ
ブス−ヘンセライト緩衝液を入れた臓器浴中に置く。平
衡化したのち、回腸を、0.1Hzの電場刺激、持続0.5ms、
最大電圧を用いて刺激して収縮（単収縮）させた。これ
らの条件下で、アセチルコリンの放出から収縮を生じ
る。
プリンアゴニストである２−クロロアデノシンに対する
濃度反応曲線をまず本発明の化合物を加えないで求め、
ついで本発明の化合物を種々の濃度で添加して求めた。
各化合物の１種の濃度について１個の組織を用いた。プ
リン受容体拮抗の定量化はシルド回帰法、すなわちlog
（用量比−１）とlog（化合物濃度）をプロツトする方
法を用いて行つた。データの回帰によつて求めたpA
2は、log（用量比−１）が０のＸ切片を指す。これらの
回帰直線の傾斜は統一性を示すので、pA2はpKbすなわち
化合物のプリン受容体に対する解離定数の対数の負の値
と一致するものと考えられる。
結 果 この方法で試験した本発明の化合物の結果は次のとおり
であつた。
結果は本発明の化合物がアデノシン受容体に拮抗するこ
と、またその作用は従来知られているアンタゴニストで
あるテオフイリンよりも優れていることが明らかであ
る。したがつて、本発明の化合物はアデノシンの細胞表
面作用によつて生じる病態生理学的疾患の治療および予
防に有用である。
毒性データ 本発明の代表的な化合物の毒性を標準的LD50試験を用い
て測定した。化合物はマウスに腹腔内投与した。結果は
次表のとおりである。化合物（実施例）番号 LD50（mg/kg） 1 ＞500 6 ＞500 10 ＞100 12 ＞100 14 ＞100 16 ＞100 18 ＞100
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/08 473/22

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、X1およびX2はたがいに同種または異種であっ
    て、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ま
    たはアリール環がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノおよびシアノか
    ら選ばれる少なくとも１個の置換基で置換させていても
    よいＣ７〜12アラールキルであるが、X1およびX2の両者
    が水素ではない。 X3およびX4の一方は水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフル
    オロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシ
    であり、他方は基−Ｙ−Ｚ（式中、ＹはＣ２〜６アルケ
    ニレンもしくはＣ３〜６アルケニレンオキシ、Ｃ２〜６
    アルキニレンもしくはＣ３〜６アルケニレンオキシであ
    り、Ｚはカルボキシ、スルホニルもしくはホスホニルま
    たはそれらのＣ１〜９アルキルエステル、Ｃ７〜12アラ
    ールキルエステルもしくはＣ６〜12アリールエステルで
    ある）で示される基、またはテトラゾリルである。 X5およびX6はたがいに同種または異種であり、酸素また
    は硫黄である〕で示される化合物またはその塩もしくは
    その溶媒和化合物。
  2. 【請求項２】X1およびX2の一方または両者は、アリール
    環がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキ
    シ、ハロ、ニトロ、アミノおよびシアノから選ばれる少
    なくとも１個の置換基で置換されていてもよいベンジル
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】アリール環の任意の置換基は、メチル、メ
    トキシ、ヒドロキシ、クロロ、ニトロ、アミノおよびシ
    アノから選ばれる特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】任意の置換基はアミノ、ニトロおよびシア
    ノから等ばれる特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】X1およびX2の水素およびＣ１〜６アルキル
    から選ばれる特許請求の範囲第１項から第４項までのい
    ずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】X1およびX2はいずれもＣ１〜６アルキルで
    ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】X3およびX4の一方は水素である特許請求の
    範囲第１項から第６項までのいずれか１項に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】X3は水素である特許請求の範囲第７項記載
    の化合物。
  9. 【請求項９】ＹはＣ２〜３アルケニレンまたはＣ２〜６
    アルキニレンである特許請求の範囲第１項から第８項ま
    でのいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｙはビニレンまたはアセチレンである特
    許請求の範囲第９項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｚはメチル、エチル、ベンジルおよびフ
    ェニルのエステルから選ばれる特許請求の範囲第１項か
    ら第10項までのいずれか１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】ＺはカルボキシまたはそのＣ１〜６エス
    テルである特許請求の範囲第１項から第10項までのいず
    れか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】X3は水素、X4はＹ−Ｚであり、Ｙはビニ
    レン、Ｚはカルボキシルである特許請求の範囲第１項か
    ら第６項までのいずれか１項に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】X5およびX6はいずれも酸素である特許請
    求の範囲第１項から第13項までのいずれか１項に記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】（Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ
    −1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
    ル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−メチル−
    2,6−ジオキソ−１−プロピル−9H−プリン−８イル）
    桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,3−ジエチル−1,2,3,6−デトラヒドロ
    −2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,3−ジアリル−1,2,3,6−テトラヒドロ
    −2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ
    −1,3−ジプロピル−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−メチル−
    2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（３−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
    2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ
    −３−プロピル−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−イソブチ
    ル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−１−メチル−
    2,6−ジオキソ−３−プロピル−9H−プリン−８−イ
    ル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−３−イソブチ
    ル−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
    ル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
    ３−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）
    桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,3−ジブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ
    −1,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,3−ジベンジル−1,2,3,6−テトラヒド
    ロ−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（３−ブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
    １−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）
    桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１−ブチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−
    ３−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）
    桂皮酸、 （Ｅ）−４−（３−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロ
    −１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イ
    ル）桂皮酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジイソブ
    チル−2,6−ジオキソ−9H−プリン−８−イル）桂皮
    酸、 （Ｅ）−４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−1,3−ジメチル
    −６−オキソ−２−チオ−9H−プリン−８−イル）桂皮
    酸、 （Ｅ）−４−〔３−（４−シアノベンジル）−1,2,3,6
    −テトラヒドロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プ
    リン−８−イル〕桂皮酸、 （Ｅ）−４−〔３−（３−シアノベンジル）−1,2,3,6
    −テトラヒドロ−１−メチル−2,6−ジオキソ−9H−プ
    リン−８−イル〕桂皮酸、 ３−〔４−（1,2,3,6−テトラヒドロ−2,6−ジオキソ−
    1,3−ジイソプロピル−9H−プリン−８−イル）フェニ
    ル〕プロピオル酸、 （Ｅ）−４−〔１−（４−シアノベンジル）−1,2,3,6
    −テトラヒドロ−３−メチル−2,6ジオキソ−9H−プリ
    ン−８−イル〕桂皮酸、 （Ｅ）−４−（１−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロ
    −2,6−ジオキソ−３−プロピル9H−プリン−８−イ
    ル〕桂皮酸、および （Ｅ）−４−（３−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロ
    −2,6−ジオキソ−１−プロピル9H−プリン−８−イ
    ル〕桂皮酸から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  16. 【請求項１６】式（Ｉ） 〔式中、X1およびX2はたがいに同種または異種であっ
    て、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ま
    たはアリール環がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノおよびシアノか
    ら選ばれる少なくとも１個の置換基で置換させていても
    よいＣ７〜12アラールキルであるが、X1およびX2の両者
    が水素ではない。 X3およびX4の一方は水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフル
    オロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシ
    であり、他方は基−Ｙ−Ｚ（式中、ＹはＣ２〜６アルケ
    ニレンもしくはＣ３〜６アルケニレンオキシ、Ｃ２〜６
    アルキニレンもしくはＣ３〜６アルケニレンオキシであ
    り、Ｚはカルボキシ、スルホニルもしくはホスホニルま
    たはそれらのＣ１〜９アルキルエステル、Ｃ７〜12アラ
    ールキルエステルもしくはＣ６〜12アリールエステルで
    ある）で示される基、またはテトラゾリルである。 X5およびX6はたがいに同種または異種であり、酸素また
    は硫黄である〕で示される化合物またはその塩もしくは
    それらの溶媒和化合物を製造するにあたり、 （Ａ）式（II） （式中、X1〜X6は特許請求の範囲第１項に定義したとお
    りである）で示される化合物を酸化剤の存在下に環化す
    るか、または （Ｂ）式（Ｉ）においてＹがＣ３〜６アルケニレンオキ
    シまたはＣ３〜６アルキニレンオキシである化合物の場
    合は式（VII） （式中、X1、X2、X5およびX6は上記に定義したとおりで
    あって、X3 1およびX4 1の一方は上記においてそれぞれX3
    およびX4の一方として定義したとおりであり他方はヒド
    ロキシである）で示される化合物を式（VIII） Ｌ−Y1−Ｚ （VIII） （式中、Ｌは離脱性の基であり、Y1はＣ３〜６アルケニ
    レンまたはＣ３〜６アルキニレンであり、Ｚは上記に定
    義したとおりである）で示される化合物と反応させる
    か、または （Ｃ）式（Ｘ） （式中、X1、X2、X5およびX6は上記に定義したとおりで
    あって、ＡおよびＢの一方は水素、他方は３−（X3）−
    ４−（X4）ベンゾイルであり、X3およびX4は上記に定義
    したとおりである）で示される化合物を環化し、 ついでまたは同時に、所望により（ｉ）生成した式
    （Ｉ）の化合物中の基X1〜X6の任意のいずれかをそれぞ
    れ異なる基X1〜X6に変換しおよび／または（ii）その塩
    もしくは溶媒和化合物を形成させることを特徴とする上
    記式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】式（Ｉ） 〔式中、X1およびX2はたがいに同種または異種であっ
    て、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ま
    たはアリール環がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキ
    シ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、アミノおよびシアノか
    ら選ばれる少なくとも１個の置換基で置換させていても
    よいＣ７〜12アラールキルであるが、X1およびX2の両者
    が水素ではない。 X3およびX4の一方は水素、Ｃ１〜６アルキル、トリフル
    オロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミ
    ノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、またはカルボキシ
    であり、他方は基−Ｙ−Ｚ（式中、ＹはＣ２〜６アルケ
    ニレンもしくはＣ３〜６アルケニレンオキシ、Ｃ２〜６
    アルキニレンもしくはＣ３〜６アルケニレンオキシであ
    り、Ｚはカルボキシ、スルホニルもしくはホスホニルま
    たはそれらのＣ１〜９アルキルエステル、Ｃ７〜12アラ
    ールキルエステルもしくはＣ６〜12アリールエステルで
    ある）で示される基、またはテトラゾリルである。 X5およびX6はたがいに同種または異種であり、酸素また
    は硫黄である〕で示される化合物またはその塩もしくは
    その溶媒和化合物と、医薬的に許容される担体とからな
    る、アデノシンの細胞表面作用によって生じる病態生理
    学的状態の治療または予防に使用するための医薬組成
    物。
  18. 【請求項１８】心臓ブロック、喘息または刺激性腸症候
    群の治療または予防に使用するための特許請求の範囲第
    17項記載の医薬組成物。
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