CS276993B6 - Oxadiazolylalkylpurine derivatives, processes of their preparation and pharmaceuticals comprising thereof - Google Patents
Oxadiazolylalkylpurine derivatives, processes of their preparation and pharmaceuticals comprising thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS276993B6 CS276993B6 CS877327A CS732787A CS276993B6 CS 276993 B6 CS276993 B6 CS 276993B6 CS 877327 A CS877327 A CS 877327A CS 732787 A CS732787 A CS 732787A CS 276993 B6 CS276993 B6 CS 276993B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- oxadiazol
- dione
- purine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- -1 carboxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N=CN2 GMSNIKWWOQHZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 2
- SNXCZWZKBPOLIM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N=C2N=CN=C21 SNXCZWZKBPOLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXZSQVAOHWKDMV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[2-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CCN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 NXZSQVAOHWKDMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKAUVLFETOJMTP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[2-[5-(piperidin-1-ylmethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CCC(N=1)=NOC=1CN1CCCCC1 CKAUVLFETOJMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKMHBKALSLDBKV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[4-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)butyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CCCCN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 CKMHBKALSLDBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKMVRJZUWLHRNU-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[5-(diethylaminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]ethyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound O1C(CN(CC)CC)=NC(CCN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 RKMVRJZUWLHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 8
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 5
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N prenoxdiazine Chemical compound C1CCCCN1CCC(ON=1)=NC=1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical group O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ROTWYIYTFZNLQP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)acetonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CC#N)C=N2 ROTWYIYTFZNLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDFDDCDIWUQACU-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CCC(O)=O)C=N2 JDFDDCDIWUQACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 239000006171 Britton–Robinson buffer Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBXSBZBZASARMY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CN2C=3C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 JBXSBZBZASARMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UABJYYVWVXCIMX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-ethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(N)(CC)C(Cl)=O UABJYYVWVXCIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBORPQYMABOVPW-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LBORPQYMABOVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYQVRAILJXPCMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]purine-2,6-dione Chemical compound O1C(C)=NC(CN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 RYQVRAILJXPCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTQMISJNTWQAU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)butanoic acid Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CCCC(O)=O)C=N2 ZCTQMISJNTWQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEWJAIXUMSOCL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-propyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCCC1=NOC(C)=N1 BHEWJAIXUMSOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBHOTLWINLXBFB-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-benzyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC(N=1)=NOC=1CC1=CC=CC=C1 FBHOTLWINLXBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKWGEPSRAGOPN-UHFFFAOYSA-N 7-[(5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC(N=1)=NOC=1C1CCCCC1 YXKWGEPSRAGOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XISPUHUXJZHTFN-UHFFFAOYSA-N 7-[[5-(chloromethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C1=2C(=O)NC(=O)N(C)C=2N=CN1CC1=NOC(CCl)=N1 XISPUHUXJZHTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUIWJBVUUZLQSY-UHFFFAOYSA-N 7-[[5-(diethylaminomethyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl]-3-methylpurine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CN(CC)CC)=NC(CN2C=3C(=O)NC(=O)N(C)C=3N=C2)=N1 FUIWJBVUUZLQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCHQQSVJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethanamine Chemical compound O1C(CCN(CC)CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IDCHQQSVJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XGDRZDIAZMPNJZ-UHFFFAOYSA-J calcium;magnesium;octadecanoate;phosphate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XGDRZDIAZMPNJZ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- QDISKADULUYVBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(diethylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN(CC)CC QDISKADULUYVBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCC1 JJOYCHKVKWDMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020438 lemon syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- CAZFYQLISAOCOV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-(3-methyl-2,6-dioxopurin-7-yl)ethanimidamide Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C2=C1N(CC(N)=NO)C=N2 CAZFYQLISAOCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003625 oxolamine Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004202 prenoxdiazine Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Deriváty oxadiazolylalkylpurinu, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Oblast vynálezu
Vynález se týká způsobů přípravy nových derivátů oxadiazolylalkylpurinu, těchto derivátů jako takových a prostředků, které je obsahují jako účinnou látku. Uvedené sloučeniny jsou zejména účinné při léčení onemocnění respiračních orgánů.
Podstata vynálezu
Deriváty oxadiazolylalkylpurinu podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I kde
A znamená C1_4alkylen a
R1 znamená C1_galkyl, C1_ghydroxyalkyl, C1_ghalogenalkyl, karboxy -Č-^galkyl, C5_gcykloalkyl nebo C1_gaminoalkyl, obecného vzorce -/CH2/n-NR2R3 kde n je celé číslo od 1 do 3,
R2 a R3 znamenají každý vodík nebo C1„4alkyl nebo spolu se sousedním atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který může jako další heteroatom obsahovat atom dusíku nebo atom kyslíku, nebo
R1 znamená fenyl, hydroxyfenyl, karboxyfenyl, benzyl nebo dimethoxybenzyl.
Výraz alkyl zahrnuje jak přímé, tak rozvětvené řetězce.
Benzylovou skupinou může být výhodně 3,4-dimethoxybenzyl.
Soli sloučenin obecněl” vzorce I mohou být soli tvořené s anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, nebo organickými kyselinami, například karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami, například kyselinou octovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou mléčnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou benzoovou, kyselinou hydroxybenzoylbenzoovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyCS 276993 B6 selinou toluensulfonovou átd. Uvedené soli jsou adiční soli s kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I také tvoří soli s bázemi, například bázemi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Solemi mohou být také komplexní soli, například soli vytvořené s ethylendiaminem.
Pro léčení onemocnění dýchacích orgánů jsou již dlouho používány jako antitusika organické látky vyskytující se v přírodě a jejich deriváty. K tomuto účelu jsou používány zejména sloučeniny morfinového typu, jejichž nej známějším představitelem jako antitusikum je kodein. Uvedené sloučeniny působí na centrální nervový systém nespecificky a mají řadu nežádoucích vedlejších účinků. Zejména nebezpečným vedlejším účinkem kodeinu je blokování dýchací činnosti. V posledním desetiletí bylo věnováno značné úsilí přípravě antitusik, která v terapeutické dávce tento nežádoucí vedlejší účinek bud nemají vůbec, nebo jen ve velmi malé míře.
Jako antitusika shora uvedeného nového typu je možno jmenovat organické sloučeniny obsahující 1,2,4-oxadiazolový kruh (například OXOLAMIN nebo PRENOXDIAZIN).
Nedávno byla skupina antitusik obsahujících 1,2,4-oxadiazolový kruh rozšířena o novou skupinu sloučenin, u kterých je
1,2,4-oxadiazolový kruh připojen k atomu dusíku v poloze 7 purinu ve struktuře theofylinu alkylovým řetězcem. Tyto sloučeniny mají nejen schopnost tlumit kašel, ale významně také zlepšují dýchání, mají výrazný broncholytický účinek a uspokojivou toxicitu (maďarský patent č. 186 607).
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových derivátů purinu substituovaných 1,2,4-oxadiazolovým kruhem, které vykazují výrazně silnější terapeutický účinek než dosud známé sloučeniny. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se nechává reagovat amidoxim obecného vzorce II
(II), kde A má výše uvedený význam, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III
R4_ CO2H (III), kde R4 má stejný význam jako R1, uvedený shora nebo znamená skupinu vhodnou k vytvoření skupiny R1, nebo jejím reaktivním derivátem, získaná sloučenina obecného vzorce IV
Iv—0C0H4
KEL (IV), kde A a R4 mají shora uvedený význam, drobí cyklizaci dehydratací a popřípadě se skupina R^ převede na skupinu R1 a, je-li to žádoucí, převede se takto získaná sloučenina obecného vzorce I na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se amidoxim obecného vzorce II zahřívá s kyselinou obecného vzorce III a/nebo jejím anhydridem za přítomnosti organického rozpouštědla. Jako organická rozpouštědla mohou být výhodně použity aromatické uhlovodíky. Zvláště je výhodné použít jako rozpouštědlo kyselinu a/nebo anhydrid kyseliny, jestliže tyto sloučeniny působí současně jako acylační a cyklizačni činidlo a jako reakční médium. Acyláce a cyklizace může být provedena při teplotě 50 až 150 °C, výhodně při 90 až 110 °C.
Reakční doba se pohybuje od 30 minut do 24 hodin v závislosti na reakčních složkách, použitém rozpouštědle a reakční teplotě.
Acyláce může být prováděna také za použití halogenidu kyseliny obecného vzorce R4C0X, kde R4 má shora uvedený význam a X znamená halogen, s výhodou chloridu kyseliny, za přítomnosti organického rozpouštědla a/nebo ředidla, například acetonu, pyridinu, benzenu nebo dimethylformamidu. Při použití halogenidu kyseliny se acylace provádí výhodně za přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Výhodné je použít anorganická činidla, která vážou kyselinu, například uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan vápenatý, nebo hydrogenuhličitan například hydrogenuhličitan sodný atd. Stejně tak mohou být použita organická činidla vázající kyselinu, například terciární aminy, jako je pyridin nebo triethylamin. Jestliže se použije acylační činidlo, ve kterém R4 je bázická skupina, může jako činidlo vázající kyselinu sloužit také sloučenina obecného vzorce IV se po případné izolaci poCS 276993 B6 (IV).
V postupu podle vynálezu vzniká oxadiazolový kruh v polárním organickém rozpouštědle a/nebo vodě jako rozpouštědle a/nebo ředidle nebo v nepolárním rozpouštědle a/nebo ředidle nebo za nepřítomnosti rozpouštědla pyrolýzou.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorec IV se výhodně provádí při hodnotě pH 6 až 8. Tato hodnota pH se s výhodou upraví anorganickou nebo organickou bází, účelně uhličitanem sodným nebo triethylaminem. Zvláště výhodné je použít Britton-Robinsonův pufr. Cyklizace sloučenin obecného vzorce IV, které jsou rozpustné ve vodě, může být výhodně prováděna při pH 7 ve vodě.
Výchozí amidoxim 3-methylxanthin-7-yl-alkankarboxylové kyseliny obecného vzorce II může být připraven známými postupy reakcí odpovídajícího 3-methylxanthin-7-yl-karbonitrilu s hydroxy1aminem za zahřívání v methanolu nebo ethanolu nebo vodném methanolu nebo ethanolu.
Při studiu souvislosti mezi chemickou strukturou a terapeutickou účinností bylo neočekávaně zjištěno, že purinový kruh zesiluje ve sloučeninách obecného vzorce I působení
1,2,4-oxadiazolové skupiny jako antitusika ve srovnání s jinými analogickými deriváty substituovanými v poloze 1 methylovou skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I se liší od theofylin-oxadiazolů popsaných v maďarském patentu č. 186 607 pouze nepřítomností methylové skupiny na atomu dusíku v poloze 1 purinového kruhu.
Nový účinek je zvláště proto tak překvapivý, že biologická účinnost theofylinu je vyšší než theobrominu.
1,2,4-0xadiazolový kruh hraje podstatnou úlohu v mimořádně vysoké antitusické účinnosti, jak je ukázáno ve srovnávacích testech se sloučeninami obecného vzorce II.
obsahují stejný purlnový kruh jako sloučeniny obecného vzorec I, ale neobsahují 1,2,4-oxadiazolový kruh. Uvedené sloučeniny obecného vzorce II nemají prakticky žádný antitusický účinek.
Antitusický účinek sloučenin obecného vzorce I je tak silný, že převyšuje nejen účinek sloučenin oxadiazolového typu uvedených shora, ale také několikrát účinek kodeinu.
Další terapeutickou výhodou sloučenin obecného vzorce I je jejich uspokojivá toxicita.
Je dále třeba uvést, že podle testů prováděných na krysách a králících - proti morfinovému typu antitusik - sloučeniny obecného vzorce I nepůsobí blokádu dýchání a vykazují uspokojivou broncho-pulmonální účinnost.
Zmíněné skutečnosti jsou dokumentovány tabulkou I, kde jsou uvedeny hodnoty ID50 mg/kg 3,7-dihydro-3-methy1-7-/(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl/-ΙΗ-purin-2,6-dionu (nej j ednodušší představitel sloučenin obecného vzorce I), dvou známých antitusik
1,2,4-oxadiazolového typu, kodeinu a dextromethorphanu (referenční sloučeniny morfinového typu) při zmírnění kašle vyvolaného postřikem 15% kyselinou citrónovou. Testované sloučeniny se podávají jednu hodinu před stanovením antitusické účinnosti. Jako testovaná zvířata se používají morčata (metoda: Arzneimittel Forschung 1966. 617-621). Testovaná sloučenina č. 5 je 2-(3-methylxanthin-7-yl)acetamidoxim (výchozí sloučenina obecného vzorce II)
Jak je zřejmé z tabulky I, absolutní síla antitusického účinku sloučeniny č. 1 je výrazně vyšší než referenčních sloučenin č. 2-4 a 6. Účinek derivátu xanthinylamidoximu č. 5 je prakticky nulový.
Tabulka I
Zmírnění kašle vyvolaného u morčat postřikem 15% kyselinou citrónovou, testované sloučeniny byly podány orálně.
| Testovaná sloučenina č. | chemický název testované antitusický účinek, sloučeniny stanoveno 1 hodinu po orálním podání ID50 mg/kg | |
| 1 | 3,7-dihydro-3-methyl-/7-(5methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl-IH-purin-2,6-dion | 8,5 |
| 2 (referenční sloučenina) | 3,7-dihydro-l,3-dimethyl-7-/(5methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) methyl/-IH-purin-2,6-dion | 111,2 |
| 3 (referenční sloučenina) | 3-(2,2-difenylethan-l-yl)-5(2-piperidinoethan-l-yl)-1,2,4oxadiazol.HC1 (PRENOXDIAZIN.HC1) | 60,5 |
| 4 (ref.slouč. | kodein.HC1 | 65,7 |
| 5 | 2-(3-methylxanthin-7-yl)-acetamidoxim | neúčinný v dávce . 50 mg/kg p.o. |
| 6 | dextromethorphan | 29,0 |
(ref.slouč.)
Orální účinek sloučeniny č.l je velmi dlouhodobý, jak je zřejmé z údajů v tabulce I/A.
Tabulka I/A
Antitusický účinek p.o.podaného 3,7-dihydro-3-methyl-7-/(5-methyl -1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl/-lH-purin-2,6-dionu na kašel vyvolaný postřikem 15% kyselinou citrónovou u morčat
Ošetřeno před (h) ID50 ®gAg
| 0,5 | 7,5 |
| 1,0 | 8,5 |
| 2,0 | 14,4 |
| 4,0 | 13,8 |
| 8,0 | 32,6 |
| Akutní toxicita sloučeniny | č. 1 z tabulky I a referenčních |
| sloučenin č. 2 a 4 je uvedena v | tabulce I/B. Testovaná zvířata: |
| krysy, podání intraperitoneální. | |
| Tabulka I/B | |
| Testovaná sloučenina č. | toxicita u krys |
| (viz tabulka I) | i.p. LD50 mg/kg |
| 1 | 700,0 |
| 2 (referenční) | 529,7 |
| 4 (referenční) | 72,4 |
Sloučenina č. 1 vykazuje nejen při orálním, ale také při intravenozním podání neočekávaně silný antitusický účinek. Tato sloučenina snižuje v běžné dávce (podání 0,5 až 8,0 mg/kg i.v.) kašel vyvolaný mechanickým drážděním trachey bifurcatio u králíků narkotizovaných nembutalem. Po 2 minutách po i.v. podání je hodnota ED50 2,24 (1,85 až 2,72 mg/kg) podle Lichfielda-Wilcoxona.
Referenční sloučeniny č.4 a 6 vykazují stejný nebo poněkud nižší antitusický účinek. Je třeba vzít v úvahu také hodnoty i.v. toxicity. Terapeutický index sloučeniny č.l je desetkrát vyšší než referenčních sloučenin č. 4 a 6« Jiné sloučeniny obecného vzorce I vykazují podobně silný antitusický účinek jako sloučenina č.
z tabulky I.
Sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu, se mohou zpracovat do farmaceutických přípravků, které jako účinnou složku obsahují nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s vhodnými inertními nosiči. Účinná látka, může být upravena do různých běžných forem, například sirupů, tablet, piltflek, potažených pilulek, dražé, kapslí, čípků, injekcí atd. Farmaceutické přípravky obsahují známá a běžně používaná rozpouštědla, ředidla, nosiče, přísady atd. Uvedené farmaceutické přípravky se připraví metodami známými ve farmaceutickém průmyslu.
Obsah účinných látek v těchto farmaceutických přípravcích činí 0,1 až 100 %, výhodně 1 až 30 %. Denní dávka může být obecně až 2 000 mg, podle způsobu aplikace, stáří a tělesné hmotnosti pacienta atd.
Vynález je blíže osvětlen následujícími příklady, které jej však nikterak neomezují.
A/ Chemické příklady Příklad 1
Rozpustí se 35,0 g (0,25 mol) 3-methylxanthinu (Chem. Ber. 83, 209 /1950/) v 81,4 ml (0,25 mol) 10% roztoku hydroxidu sodného za současného třepání. Krystalizace proběhne během několika minut. Voda se oddestiluje za vakua a stopy vody se odstraní azeotropickou destilací s toluenem. Zbytek se suspenduje v 35 ml dimethylformamidu, potom se při 100 °C po kapkách přidá roztok
18,9 g (0,25 mol) chloracetonitrilu v 80 ml dimethylformamidu. Reakčni směs se míchá při 100 °C další hodinu, za horka se zfiltruje, sraženina (chlorid sodný) se promyje horkým dimethylformamidem a spojené roztoky se odpaří za sníženého tlaku do sucha. Odparek se zpracuje se 100 ml acetonu, krystaly se odfiltrují sáním s šetrně se promyji acetonem. Získá se tak 7-kyanomethyl-3-methylxantin (teplota tání 285 až 287 °C), který může být použit v dalších reakcích.
Příklad 2
K roztoku 3,2 g hydrochloridu hydroxylaminu a 36 ml vody se přidá 2,5 g hydrogenuhličitanu sodného po částech. K takto získanému roztoku se přidá 10,0 g 7-kyanomethyl-3-methylxanthinu a 30 ml ethanolu, směs se míchá 3 hodiny při 80 °C. Po ochlazení se odsaje vysrážený 2-(3-methylxanthi'n-7-yl)acetamidoxim a promyje se chladnou vodou. Výtěžek 11,0 g, 86 %, teplota tání nad 320 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): 3,35 (s, 3H, 3-tóe);4,85 (s, 2H, NCH2“),
8,03 (s, 1H, 8-H), 9,79 (s, 1H, N-OH), 11,21 (ŠS, 1H, 1-NH).
Příklad 3
Směs roztoku ethylátu sodného připraveného ze 6,76 g kovového sodíku a 290 ml bezvodého ethanolu, 35 g 2-(3-methylxanthin-7-yl)acetamidoximu a 43,0 g ethylacetátu se zahřívá na teplotu varu za míchání 4 hodiny. Horká reakčni směs se zfiltruje, filtrát se odpaří za vakua a odparek se rozpustí ve 200 ml vody. Přidáním 10 % kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví na hodnotu 7, sraženina se odsaje a dvakrát se překrystaluje z vody. Získá se tak 18,0 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(/5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/)-lH-purin-2,6-dionu, teplota tání 262 až 264 °C.
1H-NMR (DMSO-dg): 2,57 (s, 3H, 5-Me); 3,37 (s, 3H, 3-Me);
5,66 (s, 2H, -CH2); 8,18 (s, 1H, 6-H);
11,19 (šs, 1H, 1-NH).
Příklad 4
Roztok 3,7 g 2-(3-methylxanthin-7-yl)acetamidoximu a 45,0 ml acetanhydridu se míchá hodinu při 140 °C. Ochlazený roztok se zředí vodou na desetinásobný objem a míchá se 30 minut. Vysrážený 0-acetyl-2-(3-methylxanthin-7-yl)acetamidoxim se odsaje a promyje se methanolem. Výtěžek 3,6 g, teplota tání nad 220 °C.
1H-NMR (DDMSO-dg): 2,01 (s, 3H, OAc),3,34 (s, 3H, 3Me),4,97 (s, 2H, NCH2-), 6,70 (sš, 2H, NH2), 8,07 (s, 1H, 6-H), 11,24 (sš, 1H, 1-NH).
Příklad 5
Ve směsi 160 ml Britton-Robinsonova pufru (pH 7) a 200 ml dimethylformamidu se míchá 2,0 g 0-acetyl-2-(3-methylxanthin-7-yl) acetamidoximu 6 hodin při 95 ŮC. Reakčni směs se odpaří za vakua a odparek se nechá vykrystalovat z vody. Získá se tak 1,22 g -3,7-dihydro-3-methyl-7-(/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-lH-purin-2,6-dionu, teplota tání 262 až 264 °C.
Příklad 6
Roztok 2,38 g 2-(3-methylxanthin-7-yl)acetamidoximu ve 40r0 ml bezvodého acetonu se acyluje roztokem 1,13 g chloracetylchloridu a 5,0 ml acetonu za přítomnosti 0,86 g hydrogenuhličitanu sodného. Získá se tak 2,1 g 0-chloracetyl-2-(3-methylxantin-7-yl)acetamidoximu. Produkt se zahřívá 40 minut na 105 °C při 133 Pa do konstantní hmotnosti. Zbytek se krystaluje z methanolu. Získá se tak 1,6 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(/5-chlormethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/methyl)-lH-purin-2,6-dionu. Teplota tání 240 až 241 °C. '
Příklad 7
a) Směs 1,5 g 3-(/3-methylxanthin-7-yl/methyl)-5-chlormethyl-l,2, 4-oxadiazolu, 10 ml diethylaminu a 10 ml toluenu se zahřívá na vodní lázni za míchání 8 hodin v uzavřené nádobě opatřené magnetickým míchadlem. Směs se odpaří, promyje se vodou, rozpustí v 5 ml horkého ethanolu a vyčiří aktivním uhlím. Hydrochloridová sůl se vytvoří přidáním ethanolu obsahujícího chlorovodík. Po krystalizací z vody se získá 1,4 g hydrochloridu 3,7-dihydro-3-methyl-7-(/6-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol~3-yl/methyl)-1H-purin-2,6-dionu.
b) V 15 ml toluenu se rozpustí 1,41 g 0-chloracetyl“2“(3-methyl-xanthin-7-yl)acetamidoximu připraveného podle příkladu 6, potom se za intenzivního míchání přikape 1,5 ml diethylaminu. Reakční směs se zahřívá 8 hodin na teplotu varu a potom se odpaří. Odparek se promyje vodou a v ethanolu se vytvoří hydrochloridová sůl. Po krystalizací z vody se získá 1,2 g hydrochloridu 3,7-dihydro-3-methyl-7-(/5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/methyl) -1H, purin-2,6-díonu.
c) Směs 2,38 g 2-(3-methylxanthin-7-yl) acetamidoximu, 3,0 g diethylaminoacetylchloridu a 20 ml pyridinu se míchá při teplotě nepřesahující 20 °C, potom se reakční směs zahřívá na vodní lázni 2 hodiny. Reakční směs se odpaří, odparek se promyje vodou a v ethanolu se vytvoří hydrochloridová sůl. Po krystalizací z vody se získá 2,1 g hydrochloridu 3-(/3-methylxanthin-7-yl/methyl)-5-diethylaminomethyl-l,2,4-oxadiazolu.
d) Směs 2,38 g 2-(3-methylxanthin-7-yl)acetamidoximu, 200 ml toluenu, 1,36 g ethylátu sodného a 3,46 g ethyl-beta-diethylaminopropionátu se zahřívá za současného míchání 12 hodin k varu v baňce opatřené odlučovačem vody. Reakční směs se odpaří za vakua, hodnota pH se upraví na 7, sraženina se promyje vodou, vysuší se a v ethanolu se vytvoří hydrochloridová sůl. Získá se tak 2,0 g hydrochloridu 3,7-dihydro-3-methyl-7-(/5-diethylaminomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/methyl)-IH-purin-2,6-dionu.
Teplota tání 220 °C (b).
Příklad 8
Roztok 2,38 g 2-(3-methylxanthin-7-yl)acetamidoximu ve 25 ml ethanolu se mísí s roztokem 0,46 g kovového sodíku ve 25 ml ethanolu a 3,02 g ethylcyklohexankarboxylátu. Reakční směs se hřeje 10 hodin za současného míchání k varu, potom se odpaří. Odparek se mísí s vodou a hodnota pH se upraví na 7. Sraženina se nechá vykrystalovat z vodného ethanolu. Získá se tak 2,51 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(/5-cyklohexyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/methyl)-lH-purin-2,6-dionu, teplota tání 245 až 248 °C.
Příklad 9
Stejným způsobem jako v předešlém příkladu se nechá reagovat 238 g 2-(3-methylxanthin-7-yl)acetamidoximu s 3,28 g ethylfenylCS 276993 B6 acetátu a ethylátu sodného v ethanolu. Získá se tak 2,7 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(/5-benzyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl)-1H-purin-2,6-dionu, teplota tání 188 až 190 °C.
Příklad 10
Směs 2,52 g amidoximu 3-(3-methylxanthin-7-yl)propionové kyseliny, 4,0 ml ethylacetátu a roztoku 0,46 g kovového sodíku ve 25 ml ethanolu se zahřívá k varu za současného míchání 5 hodin. Horká reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se zpracuje s 20 ml vody, hodnota pH se upraví na 7 a vysrážený produkt se nechá vykrystalovat z vody. Získá se tak 1,7 g
3,7-dihydro-3-methyl-7-(2-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/ethan-l-yl)-lH-purin-2,6-dionu, teplota tání 258 až 260 °C.
Příklad 11
Směs 2,52 g amidoximu 3-(3-methylxanthin-7-yl)propionové kyseliny, 25 ml toluenu, 1,12 g práškového hydroxidu draselného a 3,70 g ethyl-beta-piperidinopropionátu se zahřívá 10 hodin k varu za míchání pod odlučovačem vody. Reakční směs se potom odpaří, odparek se zpracuje s vodou, hodnota pH se upraví na 7, vysrážený produkt se promyje vodou a převede se v ethanolu na hydrochloridovou sůl. Získá se tak 2,6 g hydrochloridu 3,7-dihydro-3-methyl-7-/2-(5-/2-piperidinoethan-l-yl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl)ethan-l-yl/-lH-purin-2,6-dionu. Teplota tání 254 °C (b). Příklad 12
Směs 2,66 g amidoximu 4-(3-methylxanthin-7-yl)máselné kyseliny, 4,0 ml ethylacetátu a roztok 0,46 g kovového sodíku v 25 ml ethanolu se zahřívá k varu 6 hodin. Reakční směs se zpracuje postupem popsaným v příkladu 3. Získá se tak 1,8 g 3,7-dihydro-3-methyl-7-(3-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/propan-l-yl)-lH-purin-2,6-dionu. Teplota tání 250 až 251 °C.
Příklady 13 až 31
Sloučeniny uvedené v tabulce II se připraví analogicky jako v příkladech 1 až 12. V tabulce II uvedeno číslo příkladu, význam symbolů A a R , odkaz na pracovní postup a teplota tání.
Tabulka II
| Číslo příkladu | A | R1 | postup (č.příkladu) | teplota tání, °C |
| 13 | -ch2- | ch3ch2- | 3 | 248 až 250 |
| 14 | -ch2- | ch3ch2ch2- | 3 | 238 |
| 15 | -ch2- | ch3(ch2)3- | 3 | 232 až 234 |
| 16 | -ch2- | (ch3)2ch- | 3 | 235 |
| 17 | -ch2- | hoch2ch2- | 3 | 241 až 243 |
Tabulka II (pokračování)
| Číslo | A | R1 | postup | teplota | |
| příkladu | (č.příkladu) | tání, °C | |||
| ..«.xcccaoMxao | „ od β „ β» «a, ac «a e ««> «a, β | 0 <=,«=—><=»-»««= | m ββΒ«a, «Β3 e «3 «Ε m OO <CT «=, 4ZD <Z> <=D ™ | «π, „ e «a, „z „ „ ob <d sd a. od , | |
| 18 | ”CH2” | . -CH2>O | HC1 | 7 | 220 (b) |
| 19 | -ch2- | -ch2i/^q | HC1 | 7 | 225 (b) |
| 20 | -ch2- | -CH2- O | och3 | 3 | 190 |
OCH21
-CH· (ch2)3cooh
200 (b) “CH2“ “CH2“
-CH2-
w
HO
235 až 237
250
254 (b)
COOH
| 25 | -ch2-ch2- | (C2H5)2NCH2 HC1 | 7 | 222 | (b) |
| 26 | -ch2-ch2 | Q-(CH2,2- | 7 | ||
| 27 | -ch2-ch2- | (C2H5)2N(CH2)2- HC1 | 7 | 228 | (b) |
| 28 | -<ch2)3- | (C2H5)2N(CH2)2- HC1 | 7 | 234 | (b) |
| 29 | -(ch2)3- | ^22^N-(CH2)2”HC1 | 7 | 232 | (b) |
| 30 | -(ch2)4- | (c2Hs)2^(CH2)2~ HC1 | 7 | 217 | (b) |
| 31 | -(ch2)4- | <QAi-(ch2)2-hci | 7 | 210 | (b) |
B/ Příklady přípravků
Příklad 32
a) Tablety
Složky
3-(/3-methylxanthin-7“yl/methyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol pšeničný škrob fosforečnan vápenatý stearát hořečnatý
Shora uvedené složky se mísí, mým způsobem do 100 tablet, každá léta obsahuje 10 mg účinné látky.
b) Depotni dražé
Složky
- (/3-methylxanthin-7-yl/methyl)-5-methyl-l,2,4-oxadiazol karboxymethylcelulosa kyselina stearová acetátftalát celulosy množství, g
10,0
130,0
199,0
1,0 celková hmotnost 340,0 prášková směs se slisuje zná o hmotnosti 340 mg. Každá tab množství, g
50,0
300,0
20,0
30,0 celková hmotnost 400,0
Směs účinné látky, karboxymethylcelulosy a kyseliny stearové se pečlivě promísí s roztokem acetátftalátu celulosy v 200 ml ethylacetátu. Z této směsi se vylisují dražé o hmotnosti 400 mg a jádro se potáhne známým způsobem 5% vodným polyvinylpyrrolidonem. Každé dražé obsahuje 50 mg účinné látky.
c) Sirup
Složky množství hydrochlorid 3-(3-/3-methylxanthin-7-ylpropan-l-yl)-5-(2-diethylaminoethan-l-yl)-1,2,4-oxadiazolu 5 g citrónový sirup 200 ml roztok kyseliny benzoové 20 ml voda
100 ml cukrový sirup do 1 000 ml
Účinná látka se rozpustí za varu ve vodě, potom se přidá 500 ml cukrového sirupu s další složky a směs se doplní do 1 000 ml cukrovým sirupem. Účinná látka je v sirupu obsažena v množství 5 mg/ml.
Claims (3)
- P A T Ε N T 0 V É NÁROKY kde1. Deriváty oxadiazolylalkylpurinu obecného vzorce I /1/A znamená C^-^alkylen aR^-znamená C-^-galkyl, Cj-ghydroxyalkyl, C-^-ghalogenalkyl, karboxy-C-^-galkyl, C5-gcykloalkyl nebo C-^-g aminoalkyl obecného vzorce -/CH2/n-NR2R3, kde n je celé číslo od 1 do 3,R2 a R3 znamenají každý vodík nebo C1-4alkyl nebo spolu se sousedním atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, obsahující dusík, který může popřípadě jako další heteroatom obsahovat atom dusíku nebo atom kyslíku, neboR1znamená fenyl, hydroxyfenyl, karboxyfenyl, benzyl nebo dimethoxybenzyl, a jejich farmaceuticky vhodné adiční sole s kyselinami nebo jejich sole s anorganickými bázemi.
- 2. Sloučeniny podle bodu 1, zahrnující
- 3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-methyl-l, 2,4-oxadiazol3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-ethan-l-yl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-/propan-l-yl/-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-/butan-l-yl/-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-pentan-l-yl/“l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-/propan-2-yl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-cyklohexyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-chlormethyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-/2-hydroxy-ethyn-yl/-l,2,4oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-diethylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-piperidinoiaethyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl/methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-morfolinomethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-inethyl-7”//5-benzyl-l, 2,4-oxadiazol-3yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-/3,4-dimethoxybenzyl/-l,2,4oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-/3-karboxy-propan-l-yl/1.2.4- oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl/methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-/2-hydroxyfenyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-//5-/2-karboxyfenyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-methyl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/2-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3yl/-ethan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/2-//5-diethylaminomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl/-ethan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/2-/5-piperidinomethyl-l,2,4oxadiazol-3-yl/-ethan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/2-/5-/2-piperidino-ethan-l-yl/1.2.4- oxadiazol-3-yl/-ethan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/2-//5-/2-diethylamino-ethan-lyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-ethan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/3-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol3-yl/-propan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/3“/5-/2-diethylamino-ethan-lyl/-l,2,4-oxadiazol-3-yl/-propan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion, 3f,7-dihydro-3-methyl-7-/3-/5-/2-piperidino-ethan-l-yl/1.2.4- oxadiazol-3-yl/-propan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/4-/5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3yl/-butan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/4-/5-/2-diethylamino-ethan-yl/1.2.4- oxadiazol-3-yl/-butan-l-yl/-lH-purin-2,6-dion,3.7- dihydro-3-methyl-7-/4-/5-/2-piperidino/-ethan-l-yl/1.2.4- oxadiazol-3-yl/-butan-l-yl-lH-purin-2,6-dion.3. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I /1/Ν—”0 kde A a R1 mají význam uvedený v bodě 1 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím že sea) nechá reagovat amidoxim obecného vzorce II ý,N0H /11/ kde A má shora uvedený význam, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III co2h /111/ kde R4 má stejný význam jako R1, nebo znamená skupinu vhodnou pro vytvoření skupiny R1, nebo jejím reaktivním derivátem a je-li to žádoucí, převede se skupina R4 na skupinu R1 nebo b/ se nechá reagovat amidoxim obecného vzorce II, kde A má shora uvedený význam, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III, kde R4 má shora uvedený význam, nebo jejím reaktivním derivátem a získaná sloučenina obecného vzorce IV /IV/H _OCOHC, h —jťNH,I CH,I . 3 kde A a R4 mají shora uvedený význam, se podrobí cyklizaci dehydratací bez izolace nebo po ní a je-li to žádoucí, převede se skupina R4 na skupinu R ,nebo c/ se nechá reagovat derivát oxadiazolu obecného vzorce VΛ'-A-7 VA/ kde A a R4 mají shora uvedený význam a X znamená halogen nebo esterovou skupinu sulfonové kyseliny, za přítomnosti bázického katalyzátoru se 3-methyl-xanthinem obecného vzorce VI; jj <řl /71/H — NCH, .nebo jeho sodnou nebo draselnou solí a je-li žádoucí, převede se skupina R4 na skupinu R1, nebo d/ se pro přípravu sloučenin obecného vzorce ICH./1/ kde A znamená “/CH2/2~ a R1 má shora uvedený význam, reagovat olefin obecného vzorce VII necháH:.R /VII/ kde R4 má shora uvedený význam, se 3-methyl-xanthinem obecného vzorce VI za přítomnosti bázxckého katalyzátoru, a je-li to žádoucí, převede se skupina R4 na skupinu R1, a je-li to žádoucí, převede se takto získaná sloučenina vzorce I na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.Antitusický přípravek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde A a R1 mají význam uvedený shora nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi se vhodnými nosiči.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864230A HU197574B (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS732787A3 CS732787A3 (en) | 1992-04-15 |
| CS276993B6 true CS276993B6 (en) | 1992-11-18 |
Family
ID=10967389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS877327A CS276993B6 (en) | 1986-10-09 | 1987-10-09 | Oxadiazolylalkylpurine derivatives, processes of their preparation and pharmaceuticals comprising thereof |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840949A (cs) |
| EP (1) | EP0264081B1 (cs) |
| JP (1) | JPS63107980A (cs) |
| KR (1) | KR960003612B1 (cs) |
| CN (1) | CN1018644B (cs) |
| AT (1) | ATE99685T1 (cs) |
| AU (1) | AU595384B2 (cs) |
| BG (1) | BG60403B2 (cs) |
| CS (1) | CS276993B6 (cs) |
| CY (1) | CY1843A (cs) |
| DD (1) | DD262658A5 (cs) |
| DE (1) | DE3788701D1 (cs) |
| DK (1) | DK167806B1 (cs) |
| ES (1) | ES2061465T3 (cs) |
| FI (1) | FI87215C (cs) |
| GE (3) | GEP19970842B (cs) |
| HK (1) | HK78995A (cs) |
| HU (1) | HU197574B (cs) |
| IL (1) | IL84030A (cs) |
| LT (1) | LT3685B (cs) |
| LV (1) | LV10868B (cs) |
| NO (1) | NO166323C (cs) |
| PL (2) | PL268147A1 (cs) |
| RU (1) | RU2007404C1 (cs) |
| SU (2) | SU1602862A1 (cs) |
| UA (2) | UA26368A (cs) |
| YU (1) | YU47545B (cs) |
| ZA (1) | ZA877333B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
| IT1199320B (it) * | 1986-12-16 | 1988-12-30 | Malesci Sas | 8-azaxantine alchilaminoalchil o eterociclilalchil sostituite sul nucleo triazolico,loro sali fisiologicamente accettabili,loro composizioni farmaceutiche ad attivita'antibroncospastica e relativo procedimento di preparazione |
| HU198933B (en) * | 1987-11-02 | 1989-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9700654A2 (hu) * | 1997-03-26 | 1999-09-28 | Dezső Korbonits | Teobromin tartalmú köhögéscsillapító készítmények |
| US7914828B2 (en) * | 2008-10-17 | 2011-03-29 | Levine Brian M | Combination herbal product to benefit respiratory tract |
| US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| US8361519B2 (en) | 2010-11-18 | 2013-01-29 | Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. | Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke |
| JP2014534969A (ja) | 2011-10-19 | 2014-12-25 | シラス・インコーポレイテッド | メチレンβ−ケトエステルモノマー、メチレンβ−ケトエステルモノマーを製造するための方法、これらから作られる重合可能な組成物および製品 |
| EP3848402A1 (en) | 2012-03-30 | 2021-07-14 | Sirrus, Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| EP3153530B1 (en) | 2012-03-30 | 2021-02-24 | Sirrus, Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| CN105008438B (zh) | 2012-11-16 | 2019-10-22 | 拜奥福米克斯公司 | 塑料粘结体系及方法 |
| EP3712928A1 (en) | 2012-11-30 | 2020-09-23 | Sirrus, Inc. | Composite compositions for electronics applications |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| RU2754735C1 (ru) * | 2020-12-14 | 2021-09-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
-
1986
- 1986-10-09 HU HU864230A patent/HU197574B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 ZA ZA877333A patent/ZA877333B/xx unknown
- 1987-09-29 IL IL84030A patent/IL84030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-06 KR KR1019870011121A patent/KR960003612B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-08 AU AU79462/87A patent/AU595384B2/en not_active Ceased
- 1987-10-08 DK DK527087A patent/DK167806B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 JP JP62254513A patent/JPS63107980A/ja active Granted
- 1987-10-08 YU YU185787A patent/YU47545B/sh unknown
- 1987-10-08 NO NO874216A patent/NO166323C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 CS CS877327A patent/CS276993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 FI FI874456A patent/FI87215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 CN CN87107785A patent/CN1018644B/zh not_active Expired
- 1987-10-09 ES ES87114798T patent/ES2061465T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-09 PL PL1987268147A patent/PL268147A1/xx unknown
- 1987-10-09 UA UA4203547A patent/UA26368A/uk unknown
- 1987-10-09 US US07/107,693 patent/US4840949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 DD DD87307805A patent/DD262658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 UA UA4355201A patent/UA5572A1/uk unknown
- 1987-10-09 AT AT87114798T patent/ATE99685T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 RU SU874203547A patent/RU2007404C1/ru active
- 1987-10-09 DE DE87114798T patent/DE3788701D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 EP EP87114798A patent/EP0264081B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-09 PL PL1987280763A patent/PL151206B1/pl unknown
-
1988
- 1988-02-19 SU SU884355201A patent/SU1602862A1/ru active
- 1988-09-19 SU SU884356424A patent/SU1635901A3/ru active
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-649A patent/LV10868B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931402A patent/GEP19970842B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931397A patent/GEP19970817B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931394A patent/GEP19960657B/en unknown
- 1993-11-10 LT LTIP1455A patent/LT3685B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 BG BG098265A patent/BG60403B2/bg unknown
-
1995
- 1995-05-18 HK HK78995A patent/HK78995A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184396A patent/CY1843A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276993B6 (en) | Oxadiazolylalkylpurine derivatives, processes of their preparation and pharmaceuticals comprising thereof | |
| US3647809A (en) | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives | |
| KR970001528B1 (ko) | 신규 키산틴 유도체 | |
| EP0116769A1 (en) | Dihydropyridines | |
| JPH0146514B2 (cs) | ||
| EP0043858B1 (en) | Hetero ring-substituted oxoalkanoic acid derivatives | |
| US4960773A (en) | Xanthine derivatives | |
| HU190377B (en) | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles | |
| US4994468A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| CS262417B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
| EP0316790B1 (en) | Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use | |
| US4152440A (en) | Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4213986A (en) | Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use | |
| CA1207767A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2988683B2 (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| SI8711857A (sl) | Derivati oksadiazol-alkil-purina | |
| JP2524420B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPS59108783A (ja) | アクリダノン誘導体 | |
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| US3867388A (en) | 3{8 4-(2-thienoyl)-piperazino{9 -4,5-dihydro-1h-2,4-benzodiazepines | |
| CA1288432C (en) | Oxadiazole-alkyl-purine derivatives | |
| HU199123B (en) | Process for producing multisubstituted pyridine-1-oxides and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| NL9000491A (nl) | Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten. | |
| JPH0616668A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| CZ97191A3 (en) | heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991009 |