PL151110B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL151110B1 PL151110B1 PL1987268147A PL26814787A PL151110B1 PL 151110 B1 PL151110 B1 PL 151110B1 PL 1987268147 A PL1987268147 A PL 1987268147A PL 26814787 A PL26814787 A PL 26814787A PL 151110 B1 PL151110 B1 PL 151110B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- formula
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych oksadiazollloelkilopuryny·
Nowe zwięzki wytworzone sposobem według wynalazku eę użyteczna jako środki przeciwkaszlowe do leczenia chorób organów oddechowych.
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych oksadiazollloalkilopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę Cj^-alkllenowę, R1 oznacza grupę C^.g -alk i Iowę, hydroksyalkilową, chlorowcoalkilowę, karboksyalkilowę, C5-s-cykloelkilowę lub amlnoalkilowę o ogólnym wzorze
3 2 3
-/CH2/n-NR R , w którym n oznacza liczbę 1-3, każda R i R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone,tworzę pierścień piparydynowy albo morfolinowy,albo R1 oznacza grupę fenylową, hydroksyfenylową, karboksyfenylową, benzylową lub diaetokeybenzylowę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Określenia “grupa alkilowa* oznacza grupy o łańcuchu prostym 1 rozgałęzionym· Grupę benzylową jest korzystnie grupa
3,4-diaetoksybenzylowa·
Sole związków o ogólnym wzorze 1 mogą być solami utworzonymi z kwasami nieorganicznymi, np· solnym, siarkowym, fosforowym, albo z kwasami organicznymi, np· karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak octowy, winowy, maleinowy, mlekowy, cytrynowy, askorbinowy, benzoesowy, hydroksybenzoilobenzoesowy, nikotynowy, aetanosulfonowy lub tolusnosulfonowy itp· Wymienione sole są solami addycyjnymi z kwasami· Związki o ogólnym wzorze 1 tworzą również sole z zesadsai, np· z metalami alkalicznymi lub zasadami z metalami ziem alkalicznych, takimi Jak sód, potas, wapń, magnez itp· Sola mogą być także solami kompleksowymi, np· solami utworzonymi z etylenodiaminami·
Substancje organiczne występujące w przyrodzie i ich pochodne, jako środki przeciwkaszlowe są stosowane za względu na długi okres leczenia organów oddechowych· W tym celu szczególnie użyteczne są związki typu morfiny, przy czym najbardziej znanym przedstawicielem tego
151 110
151 110 typu środków przeclwkaszlowych jest kodeina· Wymienione zwięzki działają na centralny układ nerwowy w niespecyficzny sposób i wykazuję wiele niepożędanych działań ubocznych· Szczególnie niebezpieczne działanie uboczne kodeiny polega na działaniu blokujęcym oddychanie. W ostatnia dziesięcioleciu podjęto próby opracowania środków przeclwkaszlowych, które w dawkach farmaceutycznych nie wykazuję działań ubocznych w ogóle lub w bardzo małym zakresie· □ako środki przeciwkaszlowe określone powyżej, nowego typu organiczne zwięzki obejmujące pierścień 1,2,4-oksadlazolowy, można wymienić np· oksolaninę i prenoksdiazynę· Ostatnio, grupa środków przeclwkaszlowych obejaujęcych pierścień 1,2,4-oksadlazolowy została wzbogacona nowyai związkami, w których pierścień 1,2,4-okeadiazolowy jeet przyłęczony do atomu azotu w położeniu 7 teofiliny wchodzęcej w skład puryn poprzez łańcuch alkilowy· Obok działania przeclwkaazlowego wymienione zwięzki wpływaję na znacznę poprawę oddychania 1 działanie na oskrzela oraz wykazuję korzystnę toksyczność /węgierski opis patentowy nr 186 607/·
Celem wynalazku jest opracowanie nowych pochodnych puryny podstawionych pierścienie· 1,2,4-oksadlazolilowym, które wykazuję mocniejsze użyteczne działanie terapeutyczne niż inne znane zwięzki·
Powyżazy cel oslęgnięto przez opracowanie eposobu wytwarzania nowych pochodnych
1.2.4- oksadlazolu o ogólny· wzorze 1· Nieoczekiwanie stwierdzono, że wyaienione nowe zwięzki o ogólnym wzorze 1 wykazuję znakomite, silna działanie przeciwkaszlowe·
Podczas badania relacji między budowę chenicznę a działanie® terapeutycznym stwierdzono nieoczekiwanie, że w zwlęzkach o ogólnym wzorze 1 pierścień purynowy umożliwia działanie przeciwkaszlowe reszty 1,2,4-oksadiazolu o większym zakresie niż w przypadku analogicznych pochodnych podstawionych w położeniu 1 grupę metylowę·
Zwięzki o ogólnym wzorze 1 różnię się od teofilin okeadiazoli, przedstawionych w węgierskie opisie patentowym nr 186 607 tylko tya, że nie zawieraję grupy metylowej przy atomie azotu w położeniu 1 pierścienia purynowego, natomiast wymieniona grupa metylowe jeet obecna w znanych zwlęzkach· Nowe działanie jest tak duże, i bardziej nieoczekiwane niż aktywność biologiczna teofiliny jest wyższa od działania teobrominy·
Pierścień 1,2,4-oksadiazolu odgrywa fundamentalną rolę w doskonałym wysokim działaniu przeciwkaszIowym,jakę wykazuję badania porównawcze ze zwięzkaai o ogólnym wzorze 2·
Zwięzki o ogólnym wzorze 2 obejmuję ten eam pierścień purynowy jak zwięzki o ogólnym wzorze l,lecz nie zawieraję pierścienia 1,2,4-oksadiazolu· Wymienione zwięzki o ogólnym wzorze 2 praktycznie nie wykazuję działania przećiwkaszlowego·
Działanie przeciwkaszlowe zwięzków o ogólnym wzorze 1 jest tak mocne, że jest ono wyższe nie tylko od wyżej wymienionych środków przeclwkaszlowych typu okeadiazolu ,lecz również wielokrotnie przewyższajęce działanie kodeiny· Dodatkowa zaleta terapeutyczna zwięzków o ogólnym wzorze 1 polega na korzystnej toksyczności· Ponadto należy zauważyć, że zgodnie z badaniami prowadzonymi na szczurach i królikach,w przeciwieństwie do środków przeclwkaszlowych typu morfiny, zwięzki o wzorze 1 nie wykazuję działania blokującego oddychanie, natomiast wykazuję korzystne działanie płucno-oskrzelowe·
Powyższe dane eę zobrazowane w tablicy 1, w której podano wartości IDgg w mg/kg 3,7- dihydro -3-metylo-7-//5-aetylo-l,2, 4-oksadiazol-3-ylo/-metylo^-iH-puryno-2,6-dionuf najprostszego reprezentatywnego zwięzku o wzorze 1, dwóch znanych środków przeclwkaszlowych typu
1.2.4- oksadiazolu, kodeiny oraz dekstrometorfanu /zwięzki typu morfiny/ w łagodzeniu kaszlu wywołanego rozpyleniem 15% kwasu cytrynowego· Badane zwięzki podawano doustnie jednę godzinę przed określeniem działania przeciwkaszlowego· Badaniom poddawano świnki morskie /sposób z Arzneimittel Forschung 1966, 617-621/· Badanym zwięzkiem nr 5 Jest 2-/3-metyloksantyn-7-ylo/acetamidokeym /zwięzek wyjściowy o ogólnym wzorze 2/·
Z tablicy 1 wynika, że absolutnie mocne działanie przeciwkaszlowe zwięzku nr 1 jest znacznie wyższe niż zwięzków porównawczych nr 2-4 i 6· Działanie pochodnej ksantynyloamldokeymu nr 5 jest praktycznie bez znaczenia·
151 110
Tablice 1
Łagodzenie kaszlu wywołanego rozpylaniem 15% kwasu cytrynowego u świnek morskich przy doustnym podawaniu badanych zwięzków
Zwięzek nr
Nazwa chemiczna
Działanie przeciwkaszlowe mierzone lh po podaniu doustnym dawki ID50 mg/kg /porównawczy/ /porównewczy/ /porównawczy/ /porównawczy/
3,7-dihydro-3-raetylo -7-/5-raetylo-l>2,4oksadiazol-3-ylo/-matylo /-lH-puryno-2,6-dion
3,7-dihydro-l,3-dimetylo-7-/’ /5-metylo-l,2,4oksadiazol-3-ylo/-metylo y-lH-puryno-2,6-dion
3-/2,2-difanylostan-l-ylo/-5-/-2-piparydyno-etan-l-ylo/-l,2,4-oksadiazol. HCl /prenoksdiazyn. CHI/ /Kodeina.HCl/
2-/3-metyloksantyn-7-ylo/-acetamidoksym
Dekstronetorfan
8,5
111,2
60,5
Ί------i 65,7 nieaktywny w dawca 50 mg/kg doustnie i 29.0 i
Działanie przeciwkaszlowe zwięzku nr 1 podawanego doustnie jest długotrwałe, jak podaję dane w tablicy IA·
Tablica IA
Działanie przeciwkaszlowe podawanego doustnie 3,7-dihydro-3-metylo-7-/ /5-oatylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metyło_/-lH-puryno-2,6-dionu świnkom morskim, u których wywołano kaszel przez rozpylenie 15% kwasu cytrynowego
| 1 Czas leczenia / h / | • IDso B9/kg | - - - - 1 |
| i 0.5 | ' 7,5 I | |
| ' 1.0 | , 8.5 | |
| ; 2,0 | i 14,4 | |
| i 4.0 | 1 13,8 | |
| ' 8.0 | 32,6 | |
| I.----. | - - «. -i |
Zwięzek nr 1 wykazuje nia tylko przy doustnym,lecz również przy dożylnym podawaniu doskonałe silne działanie przeciwkaszlowe· Wymieniony zwięzek w dawce dożylnej 0,5 -8,0 mg/kg zmniejsza kaszel wywołany przez mechanicznę stymulację rozwidlenia tchawicy królików narkotyzowanych nerabutalem. Po 2 min. po dożylnym podaniu wartość ED50 wynosi 2,24 /1*85 - 2,72/ mg/kg / obliczona metodę Llchfield-Wilcoxon*a /· Znane zwięzki nr 4 i nr 6 wyka zuję takie sama lub nieco niższe działania· Bioręc pod uwagę również dane toksyczności,indeks terapeutyczności zwięzku nr 1 jest dziesięciokrotnie wyższy niż znanych zwięzków nr 4 i nr 6· Inna zwięzki o ogólnym wzorze 1 wykazuję podobnie mocne przeciwkaszlowe działanie jak zwięzek nr 1 z tablicy 1·
151 110
Ostrę toksyczność zwięzku nr 1 z tablicy 1 oraz znanych zwięzków nr 2 i 4 przedstawiono w tablicy 1B · Badania przeprowadzono na szczurach, a zwięzki podawano dootrzewnowo·
| Tablice | IB | ||
| 1 Zwięzek nr 1 /według tablicy 1/ 1 | 1 | Toksyczność u szczurów przy podawaniu dootrzewnowym LO5O «g/kg | |
| Γ 1 | 1 | 700,0 | |
| 2 /porównawczy/ | 1 1 | 529,7 | |
| 1 4 /porównawczy/ | 1 | 72,4 |
Działanie łagodzęce kaszel badano na świnkach morskich przy podaniu dou9tnyn«
Próby skryningowe prowadzono w prosty sposób,tzn· przy podaniu śródmlęśnlowym myszom· Kaszel wywoływano rozpylenie· 15% kwasu cytrynowego ID5q /dawka hamujęca 50/ to znaczy dawka, która noże u 50% badanych zwierzęt przedłużyć czas ukazania się pierwszego kaszlu trzykrotnie· zwierzęt stosuje się do każdej dawki·
Podstawowy okres czasu mierzono 24 godziny przed eksperymentem· Matematyczne określenia prowadzono przy pomocy komputera Lichtfield-Wilcoxon*a· Jako kontrolne zwięzku w łagodzeniu kaszlu dostosowano dwa znane środki przeciwkaszlowe - chlorowodorek kodeiny i 3,7diwodoro-l,3-dinetylo-7-/*/5-metylo-l,2,4-okeadiazol-3-ylo/-metyło _/-lH-puryn-2,6-dion /CH 170/ Ten ostatni posiada strukturę puryny i pierścień oksadiazolu i Jest najbardziej zbliżony budowę do badanych zwięzków·
Toksyczność badano na myszach, a zwięzki podawano dootrzewnowo·
Wyniki prób przedetewiono w tablicy 1C, w której podano również temperatury topnienia nowych zwięzków· Z tablicy widać, że dwa zwięzki porównawcze wykazuję podobny efekt przeciwkaszlowy, a większość naszych nowych zwięzków wykazuje znacznie silniejsze działanie· Porównujęc wyniki z prób nowych zwięzków puryny z przykładu 3 /A-CH2, R^-eCH^/ i odpowiednio chemicznie zbliżony zwięzek CH-170 otrzymuje się zupełnie nieoczekiwany wynik· Wymiana grupy metylowej przy wzorze N-l pierścienia puryny przez atom wodoru zmienia działanie przeciwkaszlowe więcej niż pięciokrotnie· □ak już wspomnieliśmy,ten wyższy wynik jest nieoczekiwany również dlatego, źa teofilina i jej pochodna /która poelada podstawnik metylowy przy atomie N-l pierścienia purynowego/ posiada znacznie silniejsze działanie biologiczne niż teobramina i jej pochodne /która nie jeet podstawiona przy atomie N-l pierścienia puryny/·
Tablica 1C Zwięzek o wzorze 1
| Zwlęzek nr | 1 1 A 1 1 | : r1 I 1 J________ | : «« /°c/ 1 1 | 1 Działanie 1 przeciwka^ 1 badane na 1 *d50 /*·* 1 | 1. szlowe 1 myszach1 ·/ mg/kg 1 1 | roksycznoóć li Myszy L050 /1·Ρ·/ «g/kg | ||
| 1 | 1 2 | • 3 | 1 4 | 1 5 | 1 | 6 | ||
| 3 | : ch2 | ; ch3 | , 262-264 | : 12,9 | 1 | 700,0 | ||
| 7 | ; cHz | : ch2ci | 1 240-241 1 | 1 29,3 | 1 1 | 250,0 | ||
| 8 | ' ch2 1 | ' /C2H5/2N CH2 Π01 ' 220 /b/ a | 1 13,1 1 | 1 1 | 457,2 | |||
| 9 | 1 ch2 | 1 wzór 12 | 1 245-248 | 1 20,3 | 1 | 480,0 | ||
| 10 | : ch2 | 1 , Ph CH2 | 1 , 188-190 | 1 31.2 | 1 1 | 583,1 | ||
| 11 | • /CH2/2 | ; ch3 | 1 258-260 1 | J 18.5 | 1 1 | 687,0 |
151 110
c.d· Tablica 1C
| 3 | “l ’ . -J - | 4 | “ 1 . 5 | T 1 . X . | 6 ! | |||
| 1 | ||||||||
| 12 | /ch2/2 J | wzór 11.HCl | 1 | | 254 /b/ | 1 18*4 I | 1 | | 461*0 1 | |
| 13 | /CH^/3 i | ch3 | 1 | 250-251 | i 26,5 | 1 | 680*5 i | |
| 14 | ch2 ; | ch3ch2 | 1 | 248-250 | ' 17*7 | 1 1 | 654,0 1 | |
| 15 | chz ; | CH3/CH2/3 | 1 1 | 238 | 1 13*8 I | 1 1 | 624,0 1 | |
| 16 | ch2 | | CH3/CH2/3 | 1 | | 232-234 | 1 15,4 | 1 | | 617*0 1 | |
| 17 | CH2 1 | ch3/ch2/4 | 1 | 230-232 | l 19*0 | 1 | 589*0 i | |
| 18 | chz : | /CHg/gCH | 1 1 | 235 | 1 24*0 | 1 1 | 555,0 , | |
| 19 | ch2 ; | h10/ch2/2 | 1 1 | 241-243 | 1 31*2 | 1 1 | 693,0 1 | |
| 20 | CH2 i | wzór 5.HCl | 1 | 220 /b/ | i 21,7 | 1 | 448*0 i | |
| 21 | ch2 ; | wzór 6.HCl | 1 1 | 225 /b/ | i 23,5 | 1 1 | 460*0 , | |
| 22 | ch2 · | wzór 7 | 1 I | 190 | 1 71.2 I | 1 I | 514;0 1 | |
| 23 | CH2 i | /ch2/3cooh | 1 | 200 /b/ | i 31*0 | 1 | 467*0 i | |
| 24 | ch2 ; | wzór 8 | 1 1 | 235-237 | I 49*5 | 1 1 | 250*0 , | |
| 25 | CH2 · | wzór 9 | 1 | 250 | • 34,1 | 1 | 307,0 i | |
| 26 | CH2 , | wzór 10 | 1 1 | 254 /b/ | i 29*5 | 1 1 | 300*0 i | |
| 27 | /ch2/2 ; | /c2h5/2N CH2 HCl | 1 1 | 222 /b/ | 1 19*0 1 | 1 1 | 601*0 1 | |
| 29 | /ch2/2 · I | /C2H5/2N/CH2/2 HC1 | 1 I | 228 /b/ | i 13*1 | | 1 I | 624;0 i | |
| 30 | /CH2/3 « | /C2H5/2N/CH2Z2 HC1 | 1 | 234 /b/ | i 15; 8 | 1 | 640,0 , | |
| 31 | /CH2/3 ' | wzór 11. HCl | 1 1 | 232 /b/ | 1 19,3 1 | 1 1 | 514,0 1 | |
| 32 | /CH2/4 i | ch3 | 1 | 251-252 | i 25,7 | 1 | 670*0 i | |
| 33 | /ch2/3 J | /C2Hg/2N/CH2/2 HCl | 1 1 | 217 /b/ | I 18 <4 | 1 1 | 571*0 J | |
| ’ 34 1 kodeina 1 HCl | /ch2/4 ' 1 1 | wzór 11. HCl porównawczy | 1 1 1 | 210 /b/ | 1 22*2 j 7i·7 | 1 1 1 | 540*0 1 72*4 ' | |
| CH- | -170 | 1 1 | porównawczy | 1 1 | : 71,1 | 1 1 | 529*7 J |
Sposób wytwarzania zwięzków o ogólnym wzorze 1 1 ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli według wynalazku polega na ty·* ta amidoksyo o ogólny· wzorze 2, w który· A · wyżej podane znaczenie; poddaje elę reakcji z estren kwasu karboksylowego o ogólny· wzorze 3; w który· r! · znaczenia podane wyżej* a R4 oznacza grupę alkilowę; zwłaszcza netylowę albo etylowę w obecności zasady zwłaszcza wodorotlenku* węglanu albo alkoholanu netalu alkalicznego albo zien alkalicznych* w organiczny· rozpuszczalniku 1 następnie produkt reakcji wyodrębnia się w postaci zasady albo soli albo anidoksyn o ogólny· wzorze 2* w który· A ma wyżej podana znaczenie* poddaje się reakcji acylowania z kwasan karboksylowy· o ogólny· wzorze R^COOH albo Jago acylowę pochodnę i otrzymany zwięzek o wzorze 4* w który· R^ aa wyżej podana znaczenie, poddaje eię cyklizacji przy wartości pH»6-8 i następnie produkt reakcji izoluje się w postaci zasady albo soli·
Sposobem według wynalazku reakcję anldoksynu o ogólny· wzorze 2 z estren o ogólny· wzorze 3* w który· R^ na wyżej podane znaczenie*' a R* oznacza grupę alkilowę* korzystnie etylowę lub etylowę* prowadzi się korzystnie w obecności zasady /korzystnie wodorotlenku netalu alkalicznego lub Betelu zien alkalicznych* węglanu lub alkoholanu* zwłaszcza netanalanu sodu lub atanalanu sodu/ w polarny· lub niapolarnyn rozpuszczalniku organiczny· 1/lub rozcieńczalniku
151 110 podczas ogrzewania, korzystnie w temperaturze wrzenie rozpuszczalnika i/lub rozcieńczalnika* Oako rozpuszczalnik i/lub rozcieńczalnik stosuje eię Ci.4-alkohole, amidy kwasów N-alkilowych, np· dimetyloformamid, węglowodory aromatyczne, np· benzen, chlorobenzen, a korzystnie toluen i ksylan· Jeżeli stosuje się niepolarns rozpuszczalniki, wówczas wytworzonę wodę i alkohol można korzystnie ueunęć na drodze destylacji azeotropowej·
Według korzystnego wykonania sposobu amidoksym o ogólnym wzorze 2, ogrzewa eię z kwasem o ogólnym wzorze R^COOH lub jego bezwodnikiem w obecności rozpuszczalnika organicznego· □ako rozpuszczalnik organiczny stosuje się korzystnie węglowodory aromatyczne· Szczególnie korzystnie sposób ten przeprowadza się z zastosowaniem kwasu i/lub bezwodnika kwasu jako rozpuszczalnika, przy czym wymienione zwięzki działaję równocześnie jako środek acylujęcy lub cyklizujęcy orez jako środowisko reakcyjne· Acylowanle i cyklizację prowadzi się w temperaturze 50-150°C, zwłaszcza 90-110 C·
Czas reakcji wynosi od 30 min do 24 h w zależności od reagentów, rozpuszczalnika i temperatury reakcji·
Sposobem według wynalazku acylowania prowadzi się korzystnie z zastosowaniem bezwodnika o ogólnym wzorze /R^CO/gO lub halogenku kwasowego o wzorze r1*C0X, w którym R^ ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chlorku kwasowego w obecności rozpuszczalnika organicznego i/lub rozcieńczalnika, np· acetonu, pirydyny, benzenu, dimetyloformamidu lub jeżeli jako środek acylujęcy stosuje eię bezwodniki, wówczas stosuje się nadmiar bezwodnika kwasowego, korzystnie dichlorometan, chloroform itp· Jeżeli stosuje się halogenki kwasowe,wówczas korzystnie acylowanie prowadzi się w obecności środka więżęcego kwas· Jako nieorganiczne środki więżęce kwasy korzystnie stosuje eię węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodu, węglan potasu lub węglan wapnia, albo wodorowęglany, np· wodorowęglan sodu Itp· Można stosować również organiczne środki więżęce kwasy, np· trzeciorzędowe aminy, takie jak pirydynę lub trietyloaminę· Jeżeli stosuje się środki acylujęce, w których R^ oznacza grupę zasadowę, wówczas zwięzek o ogólnym wzorze 4 służy również jako środek wlężęcy kwas·
Sposobem według wynalazku pierścień oksadiazolowy wytwarza się w polarnym rozpuszczalniku organicznym i/lub wodzie jako rozpuszczalniku i/lub rozcieńczalniku albo w niepolarnym rozpuszczalniku i/lub rozcieńczalniku albo pod nieobecność rozpuszczalnika na drodze pirolizy·
Cyklizację zwięzku o ogólnym wzorze 4 prowadzi się korzystnie przy wartości pH 6-8· Wymienionę wartość pH reguluje się korzystnie za pomocę organicznych lub nieorganicznych zasad, zwłaszcza węglanu sodu lub trietyloaminy· Szczególnie korzystnie stosuje eię bufor Britton-Robinson*a. Cyklizację rozpuszczalnych w wodzie zwięzków o ogólnym wzorze 4 prowadzi eię w wodzie przy wartości pH 7·
Stosowane jako substraty w sposobie według wynalazku aaidoksymy kwasu 3-metyloksantyn-7-yloalkanokarboksylowego o wzorze 2 wytwarza eię znanymi metodami na drodze reakcji odpowiadajęcego 3-metyloksantyn-7-ylokerbonitryłu z hydroksyloaminę przy ogrzewaniu w metanolu albo uwodnionym metanolu albo etanolu·
Zwięzki o wzorze 1-4, w których R1 oznacza grupę chlorowcoalkilowę wytwarza się na drodze reakcji odpowiadajęcego chlorku kwasu chlorowcoalkanokarboksylowego z amidoksymem o wzorze 2 znanę metodę /węgierski opis patentowy nr 186 607/·
Zwięzki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole stanowię składniki czynne środków farmaceutycznych w mieszaninie z odpowiednimi nośnikami obojętnymi. Składnik czynny preparuje się w znane postacie,np· syropy, tabletki, pigułki, powleczone pigułki, drażetki, kapsułki, czopki, preparaty iniekcyjne itp· środki farmaceutyczne zawierajęce zwięzki wytworzone sposobem według wynalazku obejmuję znane; ogólnie stosowane rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, nośniki, zaróbki itp· Wymienione środki farmaceutyczne wytwarza się znanymi metodami stosowanymi w przemyśle farmaceutycznym·
Zawartość składnika czynnego w środkach farmaceutycznych zawierajęcych zwięzki wytworzone sposobem według wynalazku wynosi 0,1 - 100%, korzystnie 1 - 30%· Dzienna dawka wynosi ogólnie 2 - 2000 mg w zależności od sposobu podawanie, wieku 1 ciężaru wagowego pacjenta Itp·
151 110
Dalsze szczegóły niniejszego wynalazku znajduję się w poniższych przykładach nie ograniczających zakresu wynalazku·
Przykład I» Podczas Mieszania w 81,4 nl /0,25 mola/ 10% roztworu wodorotlenku sodu rozpuszcza się 35,0 g /0,25 nola/ 3-netyloksantyny / Chstn. Ber· 83, 209/1950 /> krystalizacja zachodzi w cięgu kilku ninut· Wodę oddestylowuje aię pod znniejszonyn ciśnieniem, a śladowe ilości wody usuwa się na drodze destylacji azeotropowej z toluenem· Pozostałość zawiesza się w 35 nl dinetyloforaanidu, po czyn wkrapla roztwór 18,9 g /0,25 nola/ o
chloroacetonitryłu w 80 nl dinetylofornanidu w tenperaturze 100 C w czasie 30 nin· Mieszaninę reakcyjnę nlesza się w tenperaturze 100°C w czasie godziny 1 odsęcza na goręco· Osad /chlorek sodu/ przenywa się gorącym dimetyloformamidem 1 połęczone roztwory odparowuje się do eucha pod znniejszonyn ciśnieniem· Pozostałość zadaje się 100 nl acetonu· Kryształy odsęcza alę pod próżnię i przenywa dokładnie acetonem. Tak otrzynanę 7-cyjanometylo-3-metyloksantynę o tenperaturze topnienia 285-287°C stosuje się w dalszych reakcjach·
Przykład 11· Do roztworu 3,2 g chlorowodorku hydroksylaniny i 36 al wody dodaje się porcjami 2,5 g wodorowęglanu sodu· Następnie dodaje się 10^0 g otrzynanej wyżej 7«cyjanoraetylo-3-netyloksantyny i 30 nl etanolu i mieszaninę niesza się w temperaturze 80°C w czasie h. Po oziębieniu wytrącony 2-/3-metyloksantyn-7-ylo/acetanldoksyn odsęcza eię pod próżnię i przemywa zinnę wodę· Otrzymuje się 11,0 g produktu /86%/ o temperaturze topnienia 320°C.
1^-NMR/DMSO-dg/» 3,35 /β, 3H, 3-Me/j 4,85/β, 2H, NCH2-/» 8,03/s, 1H, 8-H/j 9,79/e, 1H, N-OH/j 11,21/bs, 1H, 1-NH/.
Przykład 111· Mieszaninę roztworu stylanu sodu wytworzoną z 6,76 g meta» licznego sodu oraz 290 ml bezwodnego etanolu, 35 g 2-/3-matyloksantyn-7-ylo/-acataaidoksyau i 43,0 g octanu etylu utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 4 h.Goręcą mieszaninę reakcyjnę sączy się· Przesęcz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w 200 ml wody· Wartość pH doprowadza się do 7 przez dodanie 10% kwasu solnego· Osad odsęcza się pod próżnię i krystalizuje dwukrotnie z wody· W ten sposób otrzymuje się 18,0 g 3,7-dihydro-3-metylo-7-/“/-5-metylo-l,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo^-ΙΗ-puryno-2,6-dionu o temperaturze topnienia 262-264°C·
1H—NMR/DMSO-dg/f 2,57/β, 3H, 5-Me/j 3,37/e, 3H, 3-Ma/f 5,66/s,2H, -CH2/> 8,18/a, 1H, 6-H/: 11,19/bs, 1H, i-NH/.
Przykład IV. Roztwór 3,7 g 2-/2-metyloksantyn-7-ylo/acatamidokeymu i 45,0 ml bezwodnika octowego miesza się w temperaturze 140°C w czasie 1 h. Zimny roztwór rozcieńcza się do dziesięciokrotnej objętości i nlesza w czasie 30 nin· Wytrącony O-acetylo-2-/
3-metyloksantyn-7-ylo/-acetamidoksya odsęcza się pod próżnię i przenywa wodę i netanolea· o
Otrzymują aię 3,6 g produktu o temperaturze topnienia 220 C·
1h-NMR /DMSO-dg/i 2,01/a, 3W, OAc/, 3,34/·· 3H, 3Mo/, 4.97/s, 2H, NCHg-/, 6,70/ba, 2H, NH^/, 8,07/β, 1H, 6-H/, 11,24/bs, 1H, 1-NH/.
Przykład V· W mieszaninie 160 ml buforu Britton-Robinson*a /pH 7/ 1 200 ml dimetyloformamidu niesza się 2,0 g 0-acatylo-2-/3-metylok9antyn-7-ylo/-acetamidoksymu w tempo raturze 95°C w czasie 6 h.
Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje alę z wody· W ten apoaób otrzymuje alę 1^22 g 3,7-dihydro-3-netylo-7/' /5-matylol,2;4-oksadiazol-3-ylo/-netylo/-lH-puryno-276-dionu o temperaturze topnienia 262-264°C·
Przykład VI. Roztwór 2,38 g 2-/3-Batyloksantyn-7-ylo/acetanidoksynu w 40,0 ml bezwodnego acetonu poddaje eię acylowanlu z 1,13 g chlorku chloroecetylu oraz 5,0 ml acetonu w obecności 0,86 g wodorowęglanu sodu· Otrzymuje się 2,1 g 0-chloroacatylo-2-/3metyloksentyn-7-ylo/acetanidoksyssu· Produkt ogrzewa alę w temperaturze 105°C pod ciśnieniem 133 Pa aż do osiągnięcia stałej wagi w czasie 40 min· Pozostałość krystalizuje się z metanolu W ten sposób otrzymuje się 1,6 g 3,7-dihydro-3-netylo-7-/ /5-chloroaetylo-i,2,4-oksadiazol8
151 110
-3-ylo/-matylo_7-lH-puryno-2,6-dionu, o temperaturze topnienia 240 - 241°C·
Przyk ład VII· a/ Mieszaninę 1,5 g 3-/* /3-metyloksantyn-7-ylo/ motylo /-5-chlorometylo-l,2,4-oksadiezolu, 10 ml dietyloamlny i 10 ml toluenu ogrzewa się na łaźni wodnej podczas mieszania w czasie 8 h w zamkniętej kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne· Mieszaninę odparowuje się, przemywa wodę, rozpuszcza w 5 ml gorącego etanolu 1 oczyszcza węglem aktywowanym· Sól chlorowodorową wytwarza się przez dodawanie etanolu zawierającego chlorowodór· Po krystalizacji z wody otrzymuje się 1,4 g chlorowodorku 3,7-dihydro-3-metylo-7-/*/5-distyloaminomatylo-l,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo /-lH-puryno-2,6-dionu· b/ W 15 ml toluenu rozpuszcza się 1,41 g 0-chloroacetylo-2-3-mstyloksantyn-7-ylo/-acatamidoksymu otrzymanego według przykładu VI, po czym podczas Intensywnego mieszania dodaje się 1,5 ml dietyloamlny· Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia w czasie 8 h i odparowuje· Pozostałość przemywa się wodę, a sól chlorowodorową wytwarza się w etanolu· Po krystalizacji z wody otrzymuje się 1,2 g chlorowodorku 3»7 -dihydro-3-metylo-7-/*/5-distyloaminometylo-l,2,4-oksadlazol-3-ylo/-metylo y-lH-puryno-2,6-dionu, o temperaturze topnienia 220°C· c/ Mieszaninę 2,38 g 2-/3-metyloksantyn-7-ylo/acetamidoksymu, 3,0 g chlorku dietyloaminoacatylu 1 20 ml pirydyny miesza się w temperaturze nia przekraczajęcej 20°C, po czym mieszaninę raakcyjnę ogrzewa się na łaźni wodnej w czasie 2 h. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość przemywa się wodą i wytwarza sól chlorowodorową w etanolu· Po krystalizacji z wody otrzymuje się 2,1 g chlorowodorku 3-/ /3'=®®tylok8sntyn-7*”ylo/-s5etylq/-5-dietyloaminometylo-1,2,4-oksadiazolu· d/ Mieszaninę 2,38 g 2-/3-metyloksantyn-7-ylo/-acetamidoksymu, 200 ml toluenu, 1,36 g etylenu sodu i 3,46 g stylo- β -dietyloamlnopropionianu ogrzewa się podczas mieszania we wrzeniu w kolbie wyposażonej w oddzielacz wody w czasie 12 h· Mieszaninę reakcyjną odparowuje sią pod zmniejszonym ciśnieniem, doprowadza wartość pH do 7, osad przemywa wodą, suszy i wytwarza sól chlorowodorową w etanolu· W ten sposób otrzymuje się 2,0 g chlorowodorku 3,7-dihydro-3-metylo-7-/5-dietyloaminometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ylo7-oetyło e7-lH-puryno-2,6-dionu /związek nr 8/·
Przykład IX· Roztwór 2,38 g 2-/3-metyloksantyn-7-ylo/acetamidok$ymu w 25 etanolu miesza się z roztworem 0,46 g metalicznego sodu w 25 ml etanolu i 3,02 g cykloheksanokarboksylanu etylu· Mieszaninę reakcyjnę ogrzewa eię we wrzeniu podczas mieszania w czasie 10 h, po czym odparowuje· Pozostałość miesza się z wodą i wartość pH doprowadza do 7· Osad krystalizuje się z wodnego roztworu etanolu· W ten sposób otrzymuje się 2,51 g 3,7-dihydro 3-metylo-7-/ /5-cykloheksylo-l,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo /-lH-puryno-2,6-dionu o temperaturze topnienia 245-248°C·
Przykład X· W sposób analogiczny do poprzedniego przykładu poddaje się reakcji 2,38 g 2-/3-metyloksantyn-7-ylo/-acetamidoksymu z 3,28 g etylofanylooctanu i etylenem sodu w etanolu· Otrzymuje się 2,7 g 3,7-dihydro-3-metylo-7-/’/5-benzylo-l,2,4-oksadiazol-3-ylo/-metylo /-lH-puryno-2,6-dionu o temperaturze topnienia 188-190°C·
Przykład XI· Mieszaninę 2,52 g amldoksymu kwasu 3-/3-metyloksantyn7-ylo/-propionowego, 4,0 ml octanu etylu i roztwór 0,46 g metalicznego sodu w 25 ml etanolu ogrzewa się we wrzeniu, podczas mieszania w czasie 5 h· Gorącą mieszaninę sączy się i przesącz odparowuje· Pozostałość zadaje się 20 ml wody, wartość pH doprowadza się do 7 i wytręcony produkt krystalizuje się z wody· Otrzymuje się 1,7 g 3,7-dihydro-3-metylo-7-/* 2-/5-mstylol,2,4-oksadiazol-3-ylo/-etan-l-ylo/-lH-puryno-2,6-dionu o temperaturze topnienia 258-260°C·
Przykład XI· Mieszaninę 2,52 g amldoksymu kwasu 3-/3 ,®etylok9antyn-7ylo/proplonowego, 25 ml toluenu, 1,12 g sproszkowanego wodorotlenku potasu i 3,70 g etylu- β plpsrydynopropionianu ogrzewa się we wrzeniu podczas mieszania i oddzielania wody w czasie 10 h Mieszaninę reakcyjną odparowuje się· Pozostałość zadaje wodę, doprowadza pH do wartości 7· Wytrącony produkt przemywa wodą i przeprowadza w sól chlorowodorową w etanolu· Otrzymuje się 2,6 g chlorowodorku 3,7-dihydro-3-matylo-7-£2-/~5-/2-piperydyno~9ten-l-ylo/-l,2,4-oksadiazol3,ylo /-etan-l-yloj -lH-puryno-2,6-dionu o temperaturze topnienia 254°C·
151 110
Przykład XII· Mieszaninę 2,65 g amidoksynu kwasu 4-/3-raetyloksantyn-7-ylo/ -masłowego, 4,0 ml octanu etylu i roztwór 0,46 g metalicznego sodu w 25 ml etanolu ogrzewa się we wrzeniu w czasie 6 h. Następnie postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie III· Otrzymuje się 1,8 g 3,7-dihydro-3-metylo-7-/~ 3-/5-aetyio-1,2,4-oksadiazol3-ylo/-propan-l-ylo^/-lH-puryno-2,6-dionu o temperaturze topnienia 250-251°C·
Przykład XIII· W eposób analogiczny do opisanego w przykładach Ι-ΧΙΙ wytwarza się zwięzki podane w tablicy 2 /dane fizykochemiczne w tablicy 1C/· W tablicy 2 podano numery przykładów, oznaczenia symboli A i R1 i metody wytwarzania·
| 1 1 | Przykład nr | 1 A | 1 1 | R1 | T 1 Metoda według przykładu nr | ||
| | | - J | - 1 - - - - - . | |||||
| 1 | XIII | 1 -ch2- | 1 1 | ch3ch2- | 1 1 | III | |
| 1 | | XIV | i -CH2“ | 1 | ch3ch2ch2- | 1 | III | |
| 1 | XV | 1 -ch2- | 1 1 | CH-j/CHjj/a- | 1 1 | III | |
| 1 1 | XVI | i -CH2- | 1 | /ch3/2ch- | 1 | III | |
| 1 | XVII | i -Ch2~ | 1 1 | H0CH2CH2 | 1 1 | III | |
| 1 1 | XVIII | ' -ch2 | 1 | wzór 5 | 1 1 | VII | |
| 1 | XIX | : ·<η2 | 1 1 | wzór 6 | 1 | VII | |
| 1 1 | XX | • -ch,,- | 1 1 | wzór 7 | 1 1 | II | |
| 1 1 | XXI | i -CH2 | 1 | -/CH2/3C00H | 1 | III | |
| 1 | XXII | -°H2“ | 1 1 | wzór 8 | 1 1 | III | |
| 1 1 | XXIII | 1 -ch2- | 1 | wzór 9 | 1 1 | III | |
| 1 | XIV | i “°Η2 | 1 1 | wzór 10 | 1 | V | |
| 1 | XXV | 1 -ch2-ch2- | 1 1 | /C2H5/2NCH2 | 1 1 | VII | |
| 1 1 | XXVI | i -ch2—ch2- | 1 | wzór 11 | 1 | VII | |
| 1 | XXVII | 1 -CH2-CH2- | 1 1 | /c2h<-/2n/ch2/2— | 1 1 | VII | |
| 1 1 | XXVIII | 1 1 | /C^ĄN/CH^- | 1 1 | VII | ||
| 1 1 | XXIX | -/CV3- | 1 | wzór 11 | 1 | VII | |
| 1 | XXX | J -/CH2/4- | 1 1 | /c2h5/2n/ch2/2- | 1 1 | VII | |
| 1 1 | XXXI | 1 | wzór 11 | 1 1 | VII | ||
| - | Z a | 8 t | rzężenia pa | t e n t 0 w e |
1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazoliloalkilopuryny o ogólnym wzorze 1,
Claims (2)
1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiazoliloalkilopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę C^.^-alkilenowę, R1 oznacza grupę C^.g-alkilowę, hydrokeyalkilowę, chlorowcoalkilową, karboksyalkilowę, Cg.g-cykloalkilowę lub eminoalkilową o ogólnym wzorze -/CH2/n-NR2R3, w którym n oznacza liczbę 1-3, każde R2 i R3 oznacza etom wodoru lub grupę alkilową albo razem z atomem azotu, do którego są przyłączone,tworzę pierścień plperydynowy albo morfolinowy albo R^ oznacza grupę fenylową, hydroksyfenylową, karboksyfenylową, benzylowę lub dimetoksybenzylowę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych eoli, znamienny tym, że amidoksym o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z estrem kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma znaczenie podane wyżej a R4 oznacza grupę alkilową, zwłaszcza motylową albo etylową,w obecności zasady, zwłaszcza wodorotlenku, węglanu albo alkoholanu metalu alkalicznego albo ziem alkalicznych w organicznym rozpuszczalniku i następnie produkt reakcji izoluje elę w postaci zasady albo soli·
151 110
2· Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksadiezoliloalkilopuryny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę C^^^-alkilenowę, R* oznacza grupę Cj_g-alkilowę, hydroksyalkilowę, chlorowcoalkilowę, karboksyalkilowę, Cg^-cykloalkilowę lub aminoalkilowę o ogólnym wzorze -/CH2/n-NR2R3, w którym n oznacza liczbę 1-3, każde R2 i R3 oznacza atom wodoru lub grupę C. ,-alkilowę albo razem z atomem azotu, do którego sę przyłęczone,tworzę pierścień piperydynowy albo morfolinowy albo R oznacza grupę fenylowę, hydroksyfenylowę, karboksyfenylowę, benzylowę lub dimetoksybenzylowę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że amidoksym o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji acylowania z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze R^COOH albo jego acylowę pochodnę, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie i w ten sposób otrzymany zwięzek o ogólnym wzorze 4, w którym A i R* maję wyżej podane znaczenie poddaje,się cyklizacji przy wartości pH»6-8 i następnie produkt reakcji wydziela się w postaci zasady albo soli·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864230A HU197574B (en) | 1986-10-09 | 1986-10-09 | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL268147A1 PL268147A1 (en) | 1988-09-01 |
| PL151110B1 true PL151110B1 (pl) | 1990-08-31 |
Family
ID=10967389
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987268147A PL268147A1 (en) | 1986-10-09 | 1987-10-09 | The method of manufacture of new derivatives of oxadiasolilalkylpurine |
| PL1987280763A PL151206B1 (en) | 1986-10-09 | 1987-10-09 | Oxadiazolyl alkyl purin derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987280763A PL151206B1 (en) | 1986-10-09 | 1987-10-09 | Oxadiazolyl alkyl purin derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840949A (pl) |
| EP (1) | EP0264081B1 (pl) |
| JP (1) | JPS63107980A (pl) |
| KR (1) | KR960003612B1 (pl) |
| CN (1) | CN1018644B (pl) |
| AT (1) | ATE99685T1 (pl) |
| AU (1) | AU595384B2 (pl) |
| BG (1) | BG60403B2 (pl) |
| CS (1) | CS276993B6 (pl) |
| CY (1) | CY1843A (pl) |
| DD (1) | DD262658A5 (pl) |
| DE (1) | DE3788701D1 (pl) |
| DK (1) | DK167806B1 (pl) |
| ES (1) | ES2061465T3 (pl) |
| FI (1) | FI87215C (pl) |
| GE (3) | GEP19970842B (pl) |
| HK (1) | HK78995A (pl) |
| HU (1) | HU197574B (pl) |
| IL (1) | IL84030A (pl) |
| LT (1) | LT3685B (pl) |
| LV (1) | LV10868B (pl) |
| NO (1) | NO166323C (pl) |
| PL (2) | PL268147A1 (pl) |
| RU (1) | RU2007404C1 (pl) |
| SU (2) | SU1602862A1 (pl) |
| UA (2) | UA26368A (pl) |
| YU (1) | YU47545B (pl) |
| ZA (1) | ZA877333B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
| IT1199320B (it) * | 1986-12-16 | 1988-12-30 | Malesci Sas | 8-azaxantine alchilaminoalchil o eterociclilalchil sostituite sul nucleo triazolico,loro sali fisiologicamente accettabili,loro composizioni farmaceutiche ad attivita'antibroncospastica e relativo procedimento di preparazione |
| HU198933B (en) * | 1987-11-02 | 1989-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP9700654A2 (hu) * | 1997-03-26 | 1999-09-28 | Dezső Korbonits | Teobromin tartalmú köhögéscsillapító készítmények |
| US7914828B2 (en) * | 2008-10-17 | 2011-03-29 | Levine Brian M | Combination herbal product to benefit respiratory tract |
| US8106234B2 (en) * | 2009-05-07 | 2012-01-31 | OptMed, Inc | Methylidene malonate process |
| WO2013059479A2 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Bioformix Inc. | Methylene beta-diketone monomers, methods for making methylene beta-diketone monomers, polymerizable compositions and products formed therefrom |
| US10414839B2 (en) | 2010-10-20 | 2019-09-17 | Sirrus, Inc. | Polymers including a methylene beta-ketoester and products formed therefrom |
| US8361519B2 (en) | 2010-11-18 | 2013-01-29 | Aadvantics Pharmaceuticals, Inc. | Combination herbal product to benefit respiratory tract in people exposed to smoke |
| EP2831124B1 (en) | 2012-03-30 | 2016-10-05 | Sirrus, Inc. | Composite and laminate articles and polymerizable systems for producing the same |
| EP2831185B1 (en) | 2012-03-30 | 2019-09-25 | Sirrus, Inc. | Ink and coating formulations and polymerizable systems for producing the same |
| US10047192B2 (en) | 2012-06-01 | 2018-08-14 | Sirrus, Inc. | Optical material and articles formed therefrom |
| CN105008438B (zh) | 2012-11-16 | 2019-10-22 | 拜奥福米克斯公司 | 塑料粘结体系及方法 |
| EP2926368B1 (en) | 2012-11-30 | 2020-04-08 | Sirrus, Inc. | Electronic assembly |
| US9334430B1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Sirrus, Inc. | Encapsulated polymerization initiators, polymerization systems and methods using the same |
| US9217098B1 (en) | 2015-06-01 | 2015-12-22 | Sirrus, Inc. | Electroinitiated polymerization of compositions having a 1,1-disubstituted alkene compound |
| RU2754735C1 (ru) * | 2020-12-14 | 2021-09-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный технический университет" ФГБОУВО "ЯГТУ" | Способ получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-оксадиазолов, содержащих алкенильный фрагмент |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
-
1986
- 1986-10-09 HU HU864230A patent/HU197574B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-29 IL IL84030A patent/IL84030A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-29 ZA ZA877333A patent/ZA877333B/xx unknown
- 1987-10-06 KR KR1019870011121A patent/KR960003612B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 DK DK527087A patent/DK167806B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-10-08 JP JP62254513A patent/JPS63107980A/ja active Granted
- 1987-10-08 AU AU79462/87A patent/AU595384B2/en not_active Ceased
- 1987-10-08 YU YU185787A patent/YU47545B/sh unknown
- 1987-10-08 NO NO874216A patent/NO166323C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 EP EP87114798A patent/EP0264081B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-09 DD DD87307805A patent/DD262658A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 DE DE87114798T patent/DE3788701D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 CS CS877327A patent/CS276993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 FI FI874456A patent/FI87215C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 AT AT87114798T patent/ATE99685T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 CN CN87107785A patent/CN1018644B/zh not_active Expired
- 1987-10-09 UA UA4203547A patent/UA26368A/uk unknown
- 1987-10-09 UA UA4355201A patent/UA5572A1/uk unknown
- 1987-10-09 RU SU874203547A patent/RU2007404C1/ru active
- 1987-10-09 PL PL1987268147A patent/PL268147A1/xx unknown
- 1987-10-09 PL PL1987280763A patent/PL151206B1/pl unknown
- 1987-10-09 US US07/107,693 patent/US4840949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-09 ES ES87114798T patent/ES2061465T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-19 SU SU884355201A patent/SU1602862A1/ru active
- 1988-09-19 SU SU884356424A patent/SU1635901A3/ru active
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-649A patent/LV10868B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931402A patent/GEP19970842B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931394A patent/GEP19960657B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931397A patent/GEP19970817B/en unknown
- 1993-11-10 LT LTIP1455A patent/LT3685B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 BG BG098265A patent/BG60403B2/bg unknown
-
1995
- 1995-05-18 HK HK78995A patent/HK78995A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184396A patent/CY1843A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL151110B1 (pl) | ||
| HU219395B (hu) | Imidazopiridinek, előállításuk és alkalmazásuk gyomor-bél rendszeri betegségek kezelésére, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP0125607A2 (en) | Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| CZ290325B6 (cs) | Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující | |
| US4960773A (en) | Xanthine derivatives | |
| HU190377B (en) | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles | |
| US4220772A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| FI62310B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-oxo-2h-(1,2,4)-oxadiazolopyrimidin-7-karbamat | |
| EP0551527B1 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| HU197746B (en) | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0560354A1 (en) | Xanthine derivatives | |
| EP0244352B1 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8201264A (nl) | 1-oxo-2h-isochinolinen en zuuradditie-zouten daarvan, en preparaten die ze bevatten. | |
| JP2988683B2 (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| JPS61227584A (ja) | ポリアザ複素環誘導体 | |
| EP0500319A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
| JPH0633279B2 (ja) | ４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−チエノ〔３，２−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンおよび４，９−ジヒドロ−１０Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕チエノ〔３，４−ｅ〕〔１，４〕ジアゼピノンのアミノアシル誘導体、これらの製造およびこれらを含む薬剤組成物 | |
| JP3115128B2 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| US4588526A (en) | Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same | |
| US3867388A (en) | 3{8 4-(2-thienoyl)-piperazino{9 -4,5-dihydro-1h-2,4-benzodiazepines | |
| JPH05294966A (ja) | キサンチン誘導体 | |
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| HRP920559A2 (en) | Oxadiazole-alkyl-purine derivatives |