CZ119399A3 - Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení - Google Patents

Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení Download PDF

Info

Publication number
CZ119399A3
CZ119399A3 CZ991193A CZ119399A CZ119399A3 CZ 119399 A3 CZ119399 A3 CZ 119399A3 CZ 991193 A CZ991193 A CZ 991193A CZ 119399 A CZ119399 A CZ 119399A CZ 119399 A3 CZ119399 A3 CZ 119399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
mmol
methyl
Prior art date
Application number
CZ991193A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298906B6 (cs
Inventor
Yannick Evanno
Mireille Sevrin
Christian Maloizel
Odette Legalloudec
Pascal George
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of CZ119399A3 publication Critical patent/CZ119399A3/cs
Publication of CZ298906B6 publication Critical patent/CZ298906B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Deriváty lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení i
Oblast techniky , Předkládaný vynález se' týká derivátů 1/í-pyrido [3,4-b] indol-4karboxamidu, způsobu jejich přípravy a jejich použití při léčení.
* Podstata 'vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec I
kde
X je atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina nebo fenylmethoxyskupina.
Rx je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina nebo fenylmethylová skupina,
R2 je buď alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná methoxyskupinou nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná na fenylovém kruhu atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinou nebo cyklohexyl • · toto · toto to · ··« · · · ♦ · · · • to*··········
O » ·» * « · ······ to*· toto · ···*··« * * «to · to »· · ·* ·· methylová skupina nebo thienylmethylová- .skupina . nebo pyridinylmefhylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1, až' 3. atomy uhlíku nebo aíkoxy.skupihou Obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo je to pyridinylóvá skupina nebo 5-methyl-1,2-oxažolylová skupina nebo 5-methyl-l,3,4thiadiazolylová skupina.nebo naftylová skupina,' ' s
R3 a R4 jsou· nezávisle na. sobe atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až .3 atomy uhlíku, 2-methoxyethylová. skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 . až; 4 atomy 'uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v -alkylové. části 1 až 3 .atomy .uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1. až ' 3 atomy uhlíku a 'v alkylové části1 až 3' atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo R3 a- R„ společně s atomem dusíku, ';ké kterému jsou připojeny, tvoří buď pyrrolidinýlovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, ethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou nebo methoxymethýlovou skupinou nebo piperidinylovou skupinu nebo, morfolinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo azetidinylovou skupinu nebo thiazolidinylovou skupinu' a vazba mezi atomy uhlíku v polohách 3.a 4 je jednoduchá nebo dvojná.
V závislosti na povaze této vazby muže sloučenina podle předkládaného vynálezu popřípadě existovat ve formě Čistého optického izomeru nebo směsi takových izomeru.
Výhodné jsou - takové sloučeniny obecného vzorce. I, ( kde .X je v poloze 6 a je to atom fluoru, R3 je methylová skupina, R2 je fenylová. skupina, R3 je , methylová skupina a R4 je ethýlóvá skupina nebo jinak R3 a R4 tvoří s atomem dusíku, který je nese, ..pyrrolidinylový kruh.
Φ· *» *·· ·· ·* • · · φ · · · * · · • φ φφ· φ φ φ · φ···
- 3 . *«·+··· * · • I« Φ Φ φ·Φ ·»··
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsobem,. .který je ilustrován v následujících schématech.
Podle schématu 1. je výchozí sloučeninu obecného vzorce II, kde X je stejné, jako bylo definováno výše, Rx je stejné, jako bylo' definováno výše,· pokud, Rx je, atom vodíku, možné, pokud je to vhodné,, alkylovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde Rx je. alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Sloučenina obecného vzorce II- se tedy v kyselém médiu, například v přítomnosti plynné kyseliny. chlorovodíkové v ethanolu, nebo v přítomnosti kyseliny sírové nebo ' etherá-tu fluoridu borítého v kyselině octové, při teplotě me2i teplotou místnosti a teplotou varu, reaguje s ethylpyruvátem obecného Vzorce III za získání diesterů obecného vzorce IV.
Tato. sloučenina se potom reaguje- v ethanolu za varu s aminem . obecného vzorce R2NH2, kde Ř2 je definováno výše. Získá, se'ester obecného vzorce V, který se'pomocí bazické hydrolýzy převede na ’ odpovídající kyselinu obecného vzorce VI.
Tato kyselina se potom reakcí s aminem obecného vzorce HNR3R4, 7 kde Rj a R4 jsou definovány výše; buď přes imidazol id’zí skaný reakcí s Ν,N-kárbonyldiimidazolem nebo' přes chlorid kyseliny 'převede na primární, sekundární nebo -.terciární amid 'obecného , vzorce I'.
·« ·
Schéma 1
R2 (v) ·· ·4 « 9 · • · · * » • « « ft ft ft · ·
(ví,
4 ·'· * 4 4 4 4 · ·
4 4 #·· · ♦ · · • 4 ·44 '4 »4*> 4 4« 4 • 44 444 444444 444 ···.
4444 44 4 ·. * > 44· 4' 44 44
V takto získané sloučenině obecného vzorce I( j.e vazba mezi polohou '3 a-4· jednoduchá.' Pokud je vhodné připravit sloučeninu, kde, je tato vazba dvojná, sloučenina .obecného vzorce 1' se oxiduje pomocí 2,3-dichlor-5,6-dikyanocyklohexa-2,5-dien-l,4dionu nebo 3>4,5,6-tetrachlorcyklohexa-3,5-dien-l,2-dionu v rozpouštědle jako je toluen nebo dichlormethan, při teplotě mezi teplotou místnosti - a teplotou varu, ' za . získání odpovídající sloučeniny, v jejíž struktuře je vazba mezi atomem uhlíku v poloze 3 a 4 dvojná.' Tato sloučenina má obecný vzorec 1 :
.Konečně mohou být z racemátů podle známých postupů připraveny - _> . · .
-enanzicmery;. tedy -například kyselina obecného'vzorce VI se může řeagovat--'S opticky'čistým chirálním aminem, jako je á-methylben-zylamin a ďiasťereoizomery mohou být odděleny frakční krystalizaci'za získáni opticky čisté kyseliny a potom esterů a amidů, které jsou. od ní odvozeny. - ' ’
V případě opticky čisté· kyseliny obecného vzorce Ví může být provedena podle známého postupu kondenzační reakce nevyvolávající- racemizaci, například ' ' za použití (benzotriazol-1yloxy)tris-(pyrrolidin-l-yl)fosfoniumhexafluorofosfátu.
V případě, kde R2 je aromatický kruh je možné,, pokud - je to vhodné, převést.diester IV na amid VII pomocí zahřívání reakční směsi na teplotu 100 až 200 °C v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědlá, například za varu odpovídajícího aminu obecného • · • «·
0 · · 0 · · · · · «
U ·
0 vzorce -Ř2NH2. Potom je možné převést sloučeninu obecného vzorce VII- buď na ester obecného vzorce V .ve vroucím ethanolu v kyselém médiu,, například v přítomností koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nebo na kyselinu obecného vzorce VI 'pomocí hydrolýzy v bazickém médiu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, zejména, kde Rx je atom vodíku, jsou popsány v literatuře; pyruvát obecného vzorce III je komerčně dostupný.
Podle .schématu 2 odpovídá výchozí sloučenina obecnému vzorce VIII, kde X je definováno výše. Tato sloučenina se reaguje :s 2-. ketoglutarovou kyselinou a potom se reaguje s kyselým alkoholickým médiem, například v ethanolu nasyceném plynnou kyselinou chlorovodíkovou,, za varu za získání diesteru obecného vzorce
IX, kde R je alkylová skupina obsahuj cíí- 1 až 3 atomy, uhlíku.' Pokud je to vhodné, provede se potom alkylace této sloučeniny za získání· sloučeniny obecného' vz.or.ce X,· kde .Rx je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku- a potom se tato sloučenina převede v protickém rozpouštědle, například N,Ndimethylformamidu, v přítomnosti dimethylacetalu dimethylform·amidu, za, varu na sloučeninu obecného vzorce XI. Pokud je to vhodné, sloučenina .obecného vzorce IX může být přímo·'převedena na sloučeninu obecného vzorce XI, kde· Rx je methylová skupina, za podmínek' uvedených výše.
Sloučenina obecného vzorce XI' se potom. ' reaguje s aminem obecného vzorce H2NR2, kde1 R2 je' definováno výše, v'protickém rozpouštědle, například N-,N7dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny 4-methylbenzensulfonové, při- teplotě varu za získání esteru obecného vzorce V'. Tato sloučenina se pomocí hydrolýzy v bazickém médiu převede na odpovídající kyselinu vzorce VI'.
Ι· ·*
V · * • · ♦ ·· a· a « »9 9 9 · • a aa a « a « a a a « • a a ··<
a 4 aa aa
Nakonec se tato kyselina převede na primární, sekundární neboterciární amid obecného .vzorce 1, buď přes imidažolid získaný reakcí s N,N-karbonyldiimidazolem nebo přes· chlorid kyseliny.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VIII jsou komerčně dostupné. Některé sloučeniny obecného vzorce IX a X jsou popsány v literatuře.
Podle schématu 3 je výchozí látkou diester obecného vzorce X, který je popsaný pro schéma 2. Tento diester se hydrolyzuje v kyselém médiu za získání dikyseliny obecného- vzorce XII, která se převede na anhydrid, například za použití acětyl-, chloridu při, teplotě varu, -za získání sloučeniny obecného vzorce XIII, Tato sloučenina se převede .pomocí reakce s aminem obecného vzorce HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány výše, v chlorovaném rozpouštědle, například dichlormethanu, na. sloučeninu obecného- vzorce XIV, která se ^převede na ester obecného vzorce XV, který, se .potom ''reaguje' ...v protickém rozpouštědle,. ' například N,N-dimethylformamidu, v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu, za varu,' -na /sloučeninu obecného, vzorce XVI a nakonec -se tato., sloučenina reaguje s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je . definováno výše,·., v protickém rozpouštědle, například .N,N-dimethylformamidu,. popřípadě v přítomnostikyseliny, například 4-methylbenzensulfonové kyseliny, při teplotě varu, za získání sloučeniny.obecného vzor,ce I ' ' . ' • « • 04 ι 0 0 »0 » * • 0 ·
000 000 •
0 0
Schéma 2
nhnh2.hci' (VIII)
R2NH2 ' ' 7-,.
OR
O (r') · ·
Schéma 3
4 ·
44444
4 4
4* 4
4 4 • 4 · 4 4 4 • 4
4 4 4
NRaR4
(I) Ři
O • ft ft • ft «ft • ftft • · ·ftft • ft · • · · » · ft · ·
I · * ftft ft ftft ·· * · · ft ft ftft ft ft * « · · · • . · ftft ftft
Nakonec, pokud je to vhodné, se může sekundární amid obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou atom vodíku, převést pomocí ý alkylační reakce, která j^e odborníkům v této oblasti, známá, pomocí alkylačního činidla, například alkylhalogenidu, na' terciární amid. Také může býť sloučenina obecného vzorce I nebo I, kde Rr je -atom vodíku, převedena na, sloučeninu, v jejímž vzorci Rx představuje alkylovou skupinu, pomocí alkylační' reace známého typu. Sloučeniny, které mají chemické 1 · \ vzorce analogické jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jsou popsány' v CA 83(13) 114712c, CA '94(9) 64698g a CA (9)-68.779y.
Některé sloučeniny obecného vzorce XII, XIII, XIV a' XV jsou popsány v literatuře. Sloučenina1 obecného vzorce I; 'kde R3 a/nebo R„ je .hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4' atomy uhlíku, může být'získána reakcí odpovídající kyseliny obecnéhovzorce VI nebo VI' s alkoholem 'chráněným běžnými, chránícími skupinami, po které následuje odstranění chránící skupiny.'' '
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R4 j e ·. karboxyl alkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, - může být získána pomocí hydrolýzy odpovídaj í,čího esteru. Sloučenina obecného’ vzorce T, kde X je fenylmeťhoxyskupina, může být připravena ve dvou krocích, které jsou' odborníkům v této oblasti známé, ze sloučeniny obecného vzorce I, kde X je methoxyskůpina.
.Následující příklady, podrobně' ilustrují přípravu, několika sloučenin podle předkládaného vynálezu. Elementární analýzy a infračervená- spektra . odpovídají strukturám požadovaných sloučenin. .
• Čísla sloučenin uvedená v závorkách odpovídají Číslům uvedeným v tabulce níže 11 • 4 44 «4« 44 · '
4« # 4 4 4444
4444 4 444 4 44 ·
44 · 4 4 4 4444 4 444 444
44·· 44« 4 4 *4 ·* ·· 4 44 ··
Příklady provedení vynálezu . . .
Příklad 1 (sloučenina číslo 2Ό.) (±) -6-Fluor-N,N, 9 - t-rimethyl -1 -oxo-2 - (fenylmethyl) -2, 3, 4,9tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-kařboxamid
1.1 Ethyl-5-fluor-1-methyl-IH-indol-2-karboxylát
1.1.1 Ethyl 5-fluor-lH-indol-2-karboxylát
150 g (0,92 mol) hydrochloridu 4 -fluorfenylhydrazinu se, za chlazení přidá k. roztoku 23, g (1 mol) sodíku ν 1,5 1 methanolu a směs se míchá při teplotě msítnosti 30 'minut. .Řoztok se odpaří za sníženého tlaku,.zbytek se- převede do dichlormethanu a chlorid sodný se odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého . tlaku, zbytek, se rozpustí v '830 ml ethanolu obsahujícího 4,4 ml kyseliny octové a . 102 ml (0,91 mol) ethylpyruvátu a •směs se '2 hodiny_ zahřívá k varu. Reakční směs. se odpaří za sníženého tlaku, zbytek sé převede do ethylacetátu, roztok se promyje vodou. a_ suší se.nad síranem, sodným a rozpouštědlo se odpaří 'za -snízeného “tlaku; ' Získá se 181,6 g (0,83 mol); hydrazonu. 214 g '(1,'12’mol) mónohydrátu kyseliny 4méthylbenzénsulfonové v roztoku s 2,5 1 toluenu se dehydratuje zahříváním ’ reakční směsi 2 hodiny k varu v Dean Stárkově aparatuře. Za chlazení se přidá 181,6 .g (0,83 mol) -hydrazonu získaného výše a směs se’ zahřívá 3 hodiny k varu. Směs. se ochladí,· přidá se ethylacetát ' a voda, organická vrstva -se oddělí , suší se a- rozpouštědloJ se odpaří za sníženého. tlaku. Zbytek se rekrystálizuje z propan-2-olu a matečné- louhy se čistí pomocí chromatografie' na koloně silikagelu, za eluce
Γ dichlormethanem. Získá se 144 g (.0,7 mol) produktu, který- še v.následujícím kroku použije tak, jak je.
1.1.2 - Ethyl-5-fluor.-l-methyl-lH-indol-2-karboxylát • 0 0» «· » 0· ·0 0*0 ·0* 0000 0 0 00 0 0 0,4 0 00 ·
00 400 00000 0 000 004
0*04 004 '4 · «4 40 00 0 00 ··
11,7 g (0,39 mol) hydridu sodného ve formě80%, suspenze v oleji se promyje petroletherem a potom se přidá roztok 62,1- g (0,3 mol) ethyí-5-fluor-IH-indol-2-karboxylátu v 600 ml dimethylformamidu. Směsse míchá 2. hodiny-při teplotě-místností a potom se přidá 2-4,3 ml (0,39. mol) methyliodidu' v roztoku s 50 ml dimethylformamidu'. . Směs se míchá 20 hodin při teplotě msítnosti a potom se' nalije do ledové vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje a suší nad síranem sodným,' rozpouštědlo. se odpaří za ,sníženého tlaku a získá se 62,5 g (0,28'mol) pevného.produktu, který se použije bez čištění- v'.následuj ícím kroku.
1-2. Ethyl-2-(ethoxykarbonyl) -5-fluor- 1-methyl-a-methylenlH-indol-3-acetát . .
Roztok 3.0,5-, g ' (48 mmol) ethyl-5-f.luor-l-me,thyl-lH-indol-2karboxylátu, 18 g (155' mmol). 'ethylpyruvátu a-7,.8 ml-koncentrované kyseliny sírové v 100 ml kyseliny octové se. míchá při teplotě’ .místnošti’’ 1,5-'-'hodiny. Směs se odpaří za sníženého, tlaku,- hyďrolyzuje se studenou vodou, přidává se vodný amoniak do -alkalického pH a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se-nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a- zbytek se, rekr.ystalizuje ze směsi pentan. a- diethylether. Získá se 13 ' g (42 mmol) pevně látky. Teplota'tání: 86-88 °C.
1.3 Ethyl-(±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)- ' .2,, 3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [3,4-b] inďol-4-karboxylát
Roztok-'7 g (23 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methylcc-methylen-lH-indol-3-acetátu a 15 ml (140 mmol)- benzylaminu v 200 ml ethanolu se 8 hodin ,zahřívá kvaru. Rozpouštědlo se
4 4 «4 ·· · # • 4 · 44 • · · • * · · • 4 «« • 4 · ·· ·» «4 4 4 4-4
4«· 4 · 4 · •••44 4 44« 444 · · ·
4« · «« «4 .
odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do dichlormethanu a -IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje vodou' a suší' se nad' síranem' sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie. na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a ethylacetát. Získá se 7 g (18 mmol) pevného produktu, který se použij εν dalším kroku.·
1.4 (±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9tetrahydro-lH-pyrido [3, 4-b]'indol-4-karboxyl ová kyselina g (16 mmol). ethyl-(±)-6-flUor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)2’, 3,4,9-tetrahydro^lH-pyr'ido [3,4-b] indol-4-karboxyl.átu se hydrolyzuje 2,5 g hydroxidu sodného ve směsi vody a ethanolu, směs. se odpaří za sníženého tlaku, přidá- se voda a kyselina octová, roztok se ektrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a suší 'se nad síranem sodným a rozpouštědlo se. odpaří. za. sníženého tlaku. Získají se 4 g (-11 mmol) pevné látky, která se použije, v následujícím kroku. Teplota tání: 264-265 °C, (±)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-1-óxo-2-(fenylmethyl)2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztol· (11 .mmol) ( + )-6-fíuor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyri.do [3,4-b] indol-4-karboxylové kyseliny a 2,2 , g (30 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu v,200. ml tetrahydrofuranu',.se zahřívá 2 hodiny na 40 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se velký přebytek' zkapalněného dimethylaminu a směs se nechá několik hodin míchat; Rozpouštědlo se odpaří za sníženého' tlaku, zbytek se převede do dichlomethanu. a vody, organická vrstva se oddělí a suší. se nad síranem sodným, rozpouštědlo se . odpaří za , sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu 2a eluce směsí
·· 4« 4» > *· » «4« · 4 · · · · · • 4 ·♦· · 4 · · · ·· • 4 4 · ♦ · 4 ···· 4 ··· ··· · 4 4. 4 4 4 9 ··
4* .44 44 4 44 ·· dichlormethan a methanol. Produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu.. Získá se 1,2 g (3 mmol) produktu. Teplota tán-í: Ϊ85-186 °C.’ z
Příklad 2 (sloučenina-číslo 59.) ‘
6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2, 9-dihydro-lHpyrido[3,4-b]indol-.4-karboxamid
Roztok 2 g (5 mmol) (±)-6-fluor-Ν,Ν,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu a 1,6 g (7 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l/4-benzochinonu v 250 ml' dichlormethanu se míchá 1 hodinu. Organická vrstva -se promyje *a suší se' nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří· za sníženého tlaku a- zbytek se čistí, pomocí, chromatografie- na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a .ethylacetát. Produkt se krystalizuje. z.'diethyletheru.' ' Získá se, 1 g (2,6 mmol) produktu..... Teplota tání: 192<-T93 °C.. . .
Příklad 3 (sloučenina číslo 36)
F-Chlor-2- (2-methoxyethyl) -N,N, 9-trimethyl -ϊ-0χο-2/3',4, 9- '. ' tetrahydro-lH-pyrido [3,4 -b] indol-4-karboxamid '
3.1 Ethyl-5-chÍor-l-methyl-lH-in.dol-2-karboxylát
Sloučenina se připraví stejně, jako bylo popsáno· v příkladu 1.1.2,-z 8,95'g. (40 mmol). ethyl - 5-chlor-IH-indol-2-karboxylátu,
I, 6 g (52 mmol) hydridu sodného ve formě 80% suspenze v oleji a
II, 35 g' (80' mmol) methyljodidu. Získá se 9’,5 g' .(40 mmol) pevného .produktu, který... se... bez čištění použije v. následuj ícím . r kroku.
1 9 •· ·« • · * • · ··· « ♦* a · · a· ·« ·* · ·· ·· ·« · «» · ··· · · · · • φ·*· · ··· ··· ··· · · •A · ·· ··
3.-2
Ethyl -5-chlor-2 - (ethoxykarbonyl).-1-methyl-a-methylen-1Hindol-3-acetát - .Roztok nasycený kyselinou chlorovodíkovou obsahující 9,5 g (40 mmol) ethyl-5-chlor-l-methyl-lH-indol-2-karboxylátu a 8,8 ml · (80 mmol) ethylpyrúvátu se zahřívá 4 hodiny k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do .'ethylacetátu, promyje se do neutrální reakce,, organická vrstva se suší nad síranem .sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí pomocí chromatografie na koloně si.likagelu zá eluce dichlormethanem. Získá se 9,6 g (32 mmol) pevné látky, která se použije vdalším kroku.
3'. 3 Ethyl- (±) -6-ch'lor-2- (-2-methoxýethyl) -9-methyl-l-oxo'2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylát
Roztok 9,5 g (.31 mmol), ethyl-5-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-lmethyl-a-methylen-.ÍH--indol-3-acetátu a.. 8,1.. g (93 mmol) · 2methoxyefchyláminu V 20 ml ethanolu se zahřívá 3 hodiny k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se- vodou-.a suší se nad síranem sodným. Získá se 9,7 g (27 mmol)''pevného /produktu, který se, použije bez čištění v následujícím kroku.
3.4 (±)'-6-Chlor-2- (2-methoxyethyl J-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9’ tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indql-4-karboxylové kyselina- - , · '1 - . '
9,6 g (26 mmol) ethyl-(±)-6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-9-methyll-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu se hydrolyzuje roztokem'3,1 g (80 mmol) hydroxidu, sodného v-'26O ml ethanolu a 50 ml vody. Reakční směs se odpaří, .zbytek se převede do vody· a vodný roztok se promyje ethylacetátem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje ·· · · » * a » * · a a k a a ta .vodou a suší'.se. nad síranem ..sníženého .tlaku .a. získá se který se bez čištění použije sodným. Rozpouštědlo se odpaří za 8,3 g (26 mmol) pevného produktu, v následujícím kroku. .
3-.5 (±)-6-Chlor-2-(2-methoxyethyl) -N,N, 9-trimethyl-l-oxo{
2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido(3,4-b]indol-4-karboxamid
Sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 1.5·z 8,3 g (26 mmol) (±)-6-chloř-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo2/3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a dimethylaminu.. Izoluje se 8,6 g produktu, který se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 6,9 g. (19 mmol) produktu. Teplota-táni : 217-219 °C.
Příklad 4 (sloučenina číslo 77) (+7-6-Fluor-N,N, 9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2, 3,4,9• / tetrahydro-lH-pyrido [3,4-b]indol-4-karboxamid
4/1 ( + )-6-Fluor-9-methyl-1-oxo-2 -(fenylmethyl)-2,3,4,9teťráhydro-IH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová kyselina
Roztok .20,5 .g (58 mmol) (±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové . kyseliny a 77,5 ml (58 mmol) (R) - ( + } -α-methylbenzylaminu se míchá v 1000 ml methanolu. Směs se odpaří. za sníženého tlaku, zbytek se převede do 50 ml ethylacetátu a 400 ml·diethyletheru a sraženina se .odfiltruje a rekrystalizuje třikrát' z propan-2olu.’ Izoluje· se 7,3' g (15 mmol) diastereoizomerní soli, která· še rozpustí v 100 ml methanolu, 1.6 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přidá se 200 ml vody a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku -při teplotě místnosti.' Získá se 5,1 g (15 mmol) pravotočivé kyseliny. Teplota tání 264-269 °C.
[a]2°D = ..+41,6 0 (c = 0,5, methanol) ee > 99 % (podle HPLC).
♦ ”· ♦ ·’ · · • a · · · · · * • ·«··*· * ♦ · · · · • · · · · »· » ·« **
4.2 ( + ) -6-Fluor-N, N, 9-trimethyl-1 -oxo-2- (fenýlmethyl) -2,3.,4,9tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid ·
Roztok 0,5 -g (1,3 mmol) ( + ) -6-fluor-N,N, 9-trimethyl - l,-oxo-2(fenylmethyl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [-3,4-b] indol-4-karboxylové kyseliny, 0,11 g (1,3 mmol) hydrochloridu dimethylaminu, sušeného předem za sníženého tlaku a 0,68 g (13-mmol) (benzo.triazol-1-yloxy) tris (pyrrolidino) fosfoniumhexafluorofosfátu '.v 10 ml dichlormethanu, který se předem přefiltrovat přes sloupec aluminy, se ochladí na -30 °C a přikape se 0,68 ml (3,9 mmol)· N,N-di (1-methylethyl) e.thylaminu v 5 ml dichlormethanu. Smes.se míchá 20 hodin při teplotě -30 °C až -20 °C, hydrolyzuje se 10. ml 5% vodného roztoku , hydrogensíranu draselného, směs se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se promyje, suší se,-rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku,.zbytek se čistí pomocí ^chromatografie na koloně silikagelu za. eluce směsí dichlormethan a ethylacetát. a získá se produkt,... který sé·. rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 0,37 g (1 mmol) £ravotočivého amidu. Teplota tání 199-202 °C.
[a]20D ,= +6, 3 °{c'= 1-, chloroform). ee > 94 % (podle·HPLC) .
Příklad 5 (sloučenina číslo '76) k , ' (-) -6-Fluor-N,N, 9- trimethyl-l-oxo-2- (fenylmethyl) -2,3,4,9tetrahydro-lH-pyrido [3,4-b]indol-4-karboxamid
5. 1 (-)'-6-Fluor-9-methyl-l-úxo-2- (fenylmethyl) -2,3,4,9tetráhydro-lH-pyrido [3 ,’4-b) indol-4-karboxylová kyselina \
Rozpouštědla z různých matečných louhů -po rekrystalizaci diastereoizomerní soli z, příkladu 4.1 se rozpustí za sníženého tlaku, přidá se voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 13 ., 6 ‘ g (38'mmol) znečištěné flfl flfl
I fl · *
······ flfl· fl·· ·· ’ . · fl fl · · · ·* levotočivé' kyseliny, ke' které' se přidá . ’250 1 methanolu a 4,97 ml (38 mmol) (S) - (-) -α-methylbenzyláminu. Směs se. míchá- a odpaří se za sníženého tlaku a sraženina se odfiltruje a třikrát se rekrystalízuje z propan-2-olu. Získá se 7 g (15 mmol) diastereoízomerní soli, která se rozpustí v minimálním' množství methanolu, přidá se ,15 ml IN. kyseliny chlorovo1 , dikové a, objem roztoku se.· zdvojnásobí vodou. , Sraženina se odfiltruje, promyje vodou/ zhruba se usuší a suší se při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Získá se . 5 g (14 mmol) levotočivé kyseliny. Teplota tání: 264-269 ?C. ' [ct]20D = -42,2 0 (c = .0,5, methanol) ee > 99 % (podle'HPLC) .
5.2 (- ) -6-Flúor-N,N, 9-trimethyl -1 - oxo-2- (fenylmethyl) -2 ,3,4,9tetrahyd.ro-lH-pyrido [3,4-b] indol-4-karboxamiď
Podle postupu popsaného v příkladu' 4,2 se 'z (-)-6-fluor-9methyl-l-oxo-2- (fenylmethyl?-2-, 3,4 /9-tetrahydro-lH-pyrido [3,4- . b]indol-4-karboxylové kyseliny. ' a''dimethylaminu připraví po rekrystalizaci z. ethylacetátu 0,3 g’ (0,8 mmol) . levotočivého amidu. Teplota .tání : 204-205 '°C,_ .- · -:· [a]20D .= -7,5' 0 (c = 1, chloroform) ee > 98 % (podle HPLC) .
Příklad 6 (sloučenina číslo 101)'
6-Fluor-N, N, 9-trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2, 9-dihydro-lHpyrído [3,4-b] índol-4-karboxaniid '
6.1 Ethyl-2- (ethoxykařbonyl). -5-f luor-a-methylen-lH-indol-3acetát ,
Roztok 37,2 g ' (180 mmol) ethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxylátu., .25,8- g (222-mmol) ethylpyruvátu a 31 ml koncentrované kyseliny sírové v 400 ml kyseliny octové se míchá 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do vody a
\
4« 44 • 9 9
9 999
9-9
9 9 • 4 · *
4* ·
9 9 9
9 9999 9 · 9 ' ·
·· ·· .
4-4 4 • 4 4
Μ» 444 • 4 ·· ethylacetátu, organická - vrstva se- oddělí, promyje zředěným roztokem amoniaku a-.potom nasyceným vodným roztokem, chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo, se odpaří za sníženého tlaku. -Získá se 37,1 g (122 mmol) pevné látky, která se dále'použije bez čištění.
6.2 , 6-Fluor-l-oxo-2-fenyl-2,3,4', 9-tetráhydro-lH-pýridó [3,4b]indol-4-karboxylové kyselina
Směs 25 g.· (82 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-a-methy^· len-lH-indol-3-acetátu .a 31,8 g (342 mmol) anilinu se1 zahřívá 17 hodin k varu.· Přidá se zředěný roztok kyseliny chlorovo.dikové a ethylacetát, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným arozpouštědlo'se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 30' g zbytku, který se hydrolyzuge roztokem 43 ml 30% roztoku hydroxidu sodného v 400 ml ethanolu ; hodinu.za varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se·/ '
V-?voda/ směs.se ' promyje ethylacetátem a dichlormethanem, vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou 'chlorovodíkovou a sraženina .se odf iltruje a suší se , za sníženého tlaku·. Získá se 18,.5 g (57. mmol) . pevné látky, která ' se bez, čištění použije v následujícm kroku.
6.3 6-Fluor-N,N, 9-trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydr-o-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
5'g- (15 mmol) 6-fluor.-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,'9-tetrahydro-lH-pyri do [3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny v'40 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá k varu. Rozpouštědlo -sé odpaří za sníženého ’ tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu, přidá se- velký přebytek zkapalněného dimethylaminu, směs se· míchá několik , hodin, přidá se voda. a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 3,4 g {9 mmol) sloučeniny. 2,5 g tétosloučeniny se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu, přidá se 0,6
• 4
4
4 44
4 4
4 4
4 4444 • * ·
4 g .práškového hydroxidu sodného a 1,2 ml methyljodidu a směs se míchá 5' hodin při 50 °C a potom -20 hodin při teplotě místnosti.. Přidá se zředěná kyselina chlorovodíková, roztok se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí cyklohexan a ethylacetát. Získá se 2,2 g směsi obsahující 6f luor-N, N, 9-trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2·, 9-dihydro-lH-pyrido [3,4b] indol-4-karboxamid a 6-fluor-N,N, 9-triniéthyl-l-Oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid. Tato 'směs, se míchá s 1 g 2,3-dichlor-5,6-dikyano-1,4-benzochinonem 20 hodin a promyje se nasyceným- vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva -se. oddělí a suší se nad síranem'' sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu 2a eluce směsí cyklohexan a ethylacetát a produkt se rekrystalizuje z ethyiacetátu.·' Získá se 0,5 g (1,5 mmol) sloučeniny.Teplota taní 195-197 °C..
Příklad 7 (sloučenina číslo 97)
Ν, N, 9-Trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2, 3,4,9 -tetrahydro-lH-pyrido [3,4b]indol-4-karboxamid
7.1 Ethyl-2 -(ethoxakarbonyl)-a-methylen-lH-indol-3-acetát
Ethanolický roztok,, nasycený plynnou kyselinou chlorovodíkovou obsahující , 39,l. g (207 mmol)’ ethyl-ΙΗ-indol-2-karboxýlátu a
45,3 ml (410 mmol) ethylpyruvátu se 3 hodiny zahřívá na 60'°C.Směs se odpaří za sníženého' tlaku a zbytek· se- převede do diethyletheru. Organická vrstva se promyje vodou a 'suší se ňad síranem sodným·. ' Rozpouštědlo se odpaří' za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z cyklohexanu. Získá se 45,4 g «4
4 a ·
04 *' 4 4 4 • 0 004 0
0 0 · ·
0,40 · · * ·
40 40 4
Φ · *0·0β « (158 mmol) pevného produktu, kroku bez čištěni.
který se použije v následujícím
7.2 1-Oxo-N,2-difenyl-2,3,4,9-tetrahydró-IH-pyrido [3,4•b] indol’-4-karboxamid
Směs 32- g (111'mmol) ethyl-2-(ethoxakarbonyí) -a-methylen-lH.indol-3-acetátu a 47,5 g (511 mmol) anilinu se zahřívá k varu 13 hodin. Přidá se dichlormethan a organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Suší se nad síranem' sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 38,8 g znečistěného produktu/ který se použije bez čištění v následujícím' kroku . .
7.3 Ethyl-1-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydró-lH-pyrido[3,4b]indol-4-karboxylát
Roztok 38,-8 g znečištěného .l-oxo-N, 2-difenyl.-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido [3,4-b]indol-4-karboxam'idu ve; .-směsi ethanolu, vody a 37%'kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 8 hodin k varu. Reakční směs se neutralizuje'koncentrovaným hydroxidem- sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická, vrstva, .se suší nad síranem sodným a odpaří .sé za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Získá', se 22,6 g (68 mmol) produktu, který se použije .v další reakci.
7.4 l-Oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4'karboxylová kyselina
22,6 g (68 mmol) ethyl-1-oxo-2 - fenyl-.2,3., 4,9-tetrahydró-IH; pyrido[3,4-b] indol-4-karboxylátu sě hydrolyzuje 200 ml. , IN hydroxidu sodného v 500. ml methanolu, Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje. Suší se • Β ·Β · • * Β Β Β • Β Β ·· ♦ ·
Β Β · · ·' ·
ΒΒΒ · · · ·
ΒΒΒΒΒΒ Β Β· · Β Β • · · * · · · ·« - ·· ·· · ·· ·· za sníženého tlaku. Získá-se 18,1 g (59 mmol)- pevného produktu, který se použije v následujícím kroku.
. ‘ I
7.5· N',N-Dimethýl'-l-oxo-2-:fenyl-2,3,4',9'-tetrahydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid .
.Roztok · 10 g (33 mmol) l-oxó-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny, v 3 0 ml -thionylchloridu se zahřívá 4 hodiny k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede'· do dichlormethanu přidá se velký přebytek kapalného dimethylaminu. Směs se' míchá .několik hodin a rozpouštědlo se. odpaří za sníženého tlaku. Přidá se voda a' ethylacetát. Sraženina se odfiltruje a suší se za .sníženého tlaku. Získá se 8,2 g znečištěného produktu, který se použije v následujícím kroku.
'7.6 N,Kr,N-Trimethyl’-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH--.pyř'idp_[3,4-.b]'indol-4-karboxamid
Směs 1,3. g (23 mmol) práškového hydroxidu draselného a 6 g znečištěného = N,N-ďiměthyi-l-oxo-2-fenyI-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu v 60 ml dimethylsulfoxidu' se 3Ό minut zahřívá na 40 °C. Přidá se 2,5 ml· (40 mmol) methyljódidu a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti'. Přidá se voda a dichl.ormethan. Organická vrstva se suší nad síranem‘sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí' pomocí kolonové' chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu . a ethylacetátu. Produkt s.e rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 1,9 g- (5,5 mmol) produktu. ' Teplota tání 196-197 °C.. . , .
Příklad 8 (sloučenina číslo 123)
N-Ethyl -ÉUfluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lHpýrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
8.1- Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetát φφ · »φ « φ a » • a » a 4 a' • * »
Róztok 7,4 g (185 mmol) hydroxidu sodného v 75 ml vody se přidá k roztoku 30 g (185 mmol) hydrochloridu 4 -fluorfenylhydrazinu v 300 ml vody, směs se míchá 15 minut / a potom se přidá roztok 29 g' (198 mmol) ketoglutarové kyseliny v 60 ml vody. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místností a extrahuje se ethylacetátem;, a organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za. sníženého tlaku. Získá se 42 g (144 mmol) produktu, který se .rozpustí v . 420 1 ethanolu nasyceného .plynnou kyselinou chlorovodíkovou a zahřívá se 4 hodiny k varu. Reakční směs se. odpaří za sníženého, 'tlaku, zbytek se převede, do ethylacetátu a organická vrstva se promyje normálním.hydroxidem sodným a .potom vodou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 42 g(14.3 mmol) pevného produktu, který sé dále použije bez čištění.
8.2’ Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-lH-indol-3t * ‘ acetát 1
-Roztok' 7,3.6 g (184 mmol) 60% hydridu sodného,· předem promytého 'petroletherem a 45. g ' (153 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5fluor-lH-indol-3-aceťátu v 450 ml' Ν,Ν-dimethylformamidu se 2' hodiny míchá při teplotě; místnosti a potom se' přidá.'- roztok 19 ml (306 mmol) methyl jodidu v 100 ml Ν,N-dimethylformamídu.' Po 20 hodinách míchání se reakční směs nalije do ledové vody, extrahuje se diethyletherem,· organická vrstva se promyje. vodou a suší se nad síranem hořečnatým ·. a rozpouštědlo se (odpaří za sníženého tlaku. Získá se 44,3 g (144 mmol) produktu, který se použij.e bez čištění v následujícím kroku.
8.3 Ethyl-α-(dimethylaminomethyliden)-2-(ethoxykarbonyl)-5fluor-1-methyl-IH-indol-3-acetát «0
0 0 0 • *0 ·
0 0 0 0 0 0 '24.
· • · * • 0 0 0 0 • · ♦ .· • · 0 · • 0 »0 • · · · 0
0000»
0 0
0
Roztok 44,3 g (144 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lmethyl-lH-indol-3-acetátu a 57>4 ml dimethylacetalu dimethylformamidu v 450 ml N,N-dimethylformamidu se 50 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do, diethyletheru; Nerozpusná látka se odfiltruje a rozpouštědlo, se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 49,3 g (136 mmol) pevného produktu,' který se· bez čištění použije v následujícím kroku.
.8.4 Ethyl-6-fluor-9-methyl-1-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-1Hpyrido[3,4-b]indol-4-karboxylát
Roztok 16,3 g (45 mmol) ' ethyl-α- (dimethylaminomethylíden).-2(. ethoxy karbonyl) -5-fluor-l-methýl-lH-indol-3-acetátu, . 4', 64 ml (50 mmol) anilinu a. 1,6 g' (8 mmol) mohohydrátu 4-methylbenze'nsulfonovékyseliny v 160 ml N,N-dimethylformamidu se zahřívá 24 hodin k varu. Po malých částech se přidá .3,3 g. (31 .mmol) uhličitanu sodného ' a zahřívání' k varu- 'pokračuj^ 2- hodiny.'. Roztok se ochladí a . nalije se do . ledové’ vody. Roztok se oxtrahuje ethylacetátem a organická vrstva .se promyje'vodou vsuší se nad síranem horečnatým a odpaří se- za sní zeného .· tlaku·. Zbytek se čistí pomocí' chromatografie na silikagelu za .. eluce směsí' dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se 10,9 g (30 mmol) produktu, který se použije v následujícím kroku.
8.5 ' 6-Fluor-9-methyl-1-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido,[3,4b]indol-4-karboxylóvá kyselina
Ethyl-6-fluor-9-methyl-1-oxo-2-fényl-2,9-dihydro-lH-pyrido [3,4b] indol-4-karboxylát a 7-,46 g (186 mmol)' hydroxidu sodného ve směsi 1 1 ethanolu a 100 ml vody se zahřívá 3 hodiny k varu.
' Směs se.odpaří za- sníženého tlaku, ' zbytek se převede do vody a., vodná vrstva se promyje ethylacetátem.. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a produkt.se • · · · • 4 4 * ·4 · • 4 4,4 4 4 4 «
• · 4 • 4 4 ·· • · « ·
4 4 · ·· ·· odfiltruje a několikrát promyje- vodou·. -Suší se za sníženého tlaku. Získá’se.20,4 g (64 mmol) pevné látky, která se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
8.6 6-Flu’or-N, 9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lHpyrido[3,4-b]indůl-4-karboxamid
Roztok 5 g, (15,6 mmol) 6-fluor-9-methyl-l-oXo-2-fenyl-2,9dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a 4,8 g (30 mmol) Ν,N'-karbonyldiimidazolu v 100 ml N,N-dimethylformamidu se míchá 4 .hodiny při 60 °C. Při teplotě místnosti se přidá.velký přebytek kapalného methylaminu a reakční směs se míchá 20- hodin. Roztok se nalije, do ledové vody a sraženina· se odfiltruje, promyje .se nasyceným roztokem hýdrogenuhličitanu sodného, vodou a potom ethylacetátem a suší se. za sníženého tlaku. Získá se 3,5 g surového produktu. Filtráty '.se. spojí, a extrahují se. dichlormethanem. .Organická vrstva se promyje nasyceným- řoztókém·-hydrogěhúhličitanu sodného a potom vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Izolujě'-se. ještě'1,5 g produktu. Oba podíly se spojí- a -čistí se‘pomocí chromatografgie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se 4,7 g (13,5 mmol) pevné látky..
8.7 NlEthyl-6-fluor-N, 9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2 ,.9-dihydro-lHpyrido [3,4-b] indol-.4-kařboxamid
Roztok 2,5'g' (7,1. mmol) 6-fluor-N, 9-dimethyl-l-oxo-2.-fenyl-2, 9dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu a 0,36 g (9 mmol) 60%,‘hydridu sodného.předem promytého -petroletherem se míchá 3 hodiny 'při 50 °C. Přidá se 1,67 ml (21 mmol)methyljodidu, směs se míchá 20 hodin a potom se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje' vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se.za sníženého tlaku. Zbytek toto · • to ·· to « se. čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a . ethylacetátu. ' Produkt se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 2,3 g pevné látky o teplotě tání 181182 °C.
Příklad . 9. (sloučenina číslo 98)
6-Fluor-9-methyl-2-fenyl~4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl) ~2,9dihydro-lH-pyrido[3,4-bJ indol-l-on
Roztok 3,2 g (10 mmol)· 6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-fenyl-2,9 I dihydro-lH-pyrido [3,4-b] indol-4-karboxylové · kyseliny a 3,2 g (20 mmol) N,N-karbonyldíimidazolu v 65 ml N,N-dimethylformamidu se míchá .4 hodiny při 60 °.C. Při teplotě místnosti se přidá 2,5 ml (30 mmol) pyrrolidinu á reakční směs se míchá, 20 hodin; Roztok se nalije ..do ledové vody . a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, a suší se nád síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za.sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce , směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt .se. rekrystalizuje z propan-2-olu. Získají se 3 g (,,7,-7 mmol) pevné látky o- teplotě tání 203.-205 °C. ,
Příklad. 10 (sloučenina- číslo 122)
6-Fluor-N,N, 9-trimethyl-l-oxo-2- (pyridin-2-yl) -2, 9-dihydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
10.1- Methyl-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9dihydro-lH-pyrido [3,4-b] indol-4-karboxylátSměs 4,1 g (12,2 mmol) methyl-a-(dimethylaminomethyliden)-5fluor-2- (metho-xykarbonyl) -1-methyl-lH.-ind.ol-3-acetátu a 1,73. g (18,4 mmol) 2-aminopyridinu se 30 minut zahřívá na 180 °C. Přisá ’se 7'ml N,N-dimethylformamidu a-zahřívání pokračuje další «4
4 4 »
4 4 4
444 444
4 *4
4 • 4 4« • 4 4 • 4 4 44
4 4 4
4 4 4
4« 44 «4 4
4 4 4 4
4444 · 4
4 '4 . hodiny. Reakční směs se ochladí a nalije do směsi vody·, a ethylacetátu a nerozpustná látka se odfiltruje a suší za sníženého tlaku.· Získá' se 1,8 g '(5,1 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
10.2 6-Fluor-9-methyl-1-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lHpyrido.['3,4-b] indol-4-karboxýlová kyselina
Roztok 3,3 g (9,4 mmol) methyl-6-fluor-9-methýl-l-oxo-2(pyridin-2-ylj -2,9-dihydro-lH-pyrido-[3,4-b]indol-¼-karboxylátu ve směsi 100 ml ethanolu a 28 ml IN roztoku hydroxidu sodného se 4 hodiny zahřívá, k.varu. Směs se odpaří za.sníženého tlaku, přidá se voda, směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chloro• í ' · · ’ vodíkovou a sraženina.se odfiltruje. .Promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g (8,3 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku..
10.3 6-Fluor-N,N, 9-.trimethyl-l-.oxo-2.- (pyridin-2-yl)<-279dihydro-lH-pyrida[3,4-b]indol-4-kárboxamid' \
Roztok 2,5 g (7,4 mmol) 6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-.· yl)-2 ,.9-dihydro-lH-pyrido [3., 4-b] indol-4-karboxylové kyseliny' a 2,4 g. (14,8 mmol) Ν,N'-karbonyldiimidazolu v 65 ml' N,N-dimethylformamidu se míchá 4-hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se velký přebytek kapalného' dimethylaminu. Směs.se míchá 48'hodin při teplotě místnosti, nalije se do vody a extrahujese ethylacetátem. Organická vrstva še promyje- .vodou a s.uší se nad síranem horečnatým . a rozpouštědlo se odpaří- za sníženéhotlaku. .Zbytek, se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce' směsí dichlormethanu ’ a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje -z ethylacetátu. Získá se 1,6 g (4,4 mmol) pevné látky o teplotě tání 220-221 °C.
·· ·· ·· * ·· ··. «:«» «·· »♦·· « > >>> · ··· · · · · * I « * · · ***· · ··· ··· • ··.· .· ·' · * ** ·· ·· · ·· . *
Příklad 11 (sloučenina Číslo.125)' .· .....
6-Fluor-9 -methyl -2- (5-methyl-1., 3,4 -thiadiazol- 2-yl) -4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl) -2, 9-dihydřo-lH-pyri'do [3,4-b] indol-l-on '
11.1 2-Karboxy-5-fluo'r-lH-ihdol-3-octová kyselina
Roztok 26,5 g (103 mmol) .ethyí-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lHindol-3-acetátu a 24 g hydroxidu sodného ve směsi 530 ml ethanolu a 100 ml vody se zahřívá k varu. Směs se odpaří za sníženého -tlaku, . přidá se' voda a vodný roztok' se promyje ethylacetátem a okyselí -se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje,' promyje vodou a suší se za sníženého tlaku. 'Získá· se. 23,4 g (98,7 mmol) produktu-, který se bez čištění použije v následuj ícím-kroku.
I
11.26-Fluor-1,3,4,9 -tetrahyďropyráno[3,4-b]indol-1,3-dion
Roztok- 4,7 g (19,8 mmol) 2-kárbpxv-'5--f luor-lH-indol-3-octové kyseliny v 94 ml. acět.ýlchlořidu sě:· zahřívá 5 hodin k varu. Směs se odpaří za Sníženého tlaku, přidá se toluen a rozpouštědlo se odpaří.'za. sníženého -tlaku. Získá -se 4,-5- g- pevného produktu, který se použije v následujícím kroku?
11.3 5-FÍuor-3--(2-oxo-2- (pyrrolidin-l-yl) ethyl) -IH-indol-2 karboxylové kyselina
Roztok 4,4 g (20 mmol) 6-fluor-l',3,4,9-tetrahydropyranó[3,4 b] indol-1,3.-dionu a 8,3 ml. (100 mmol) pyrrolidinu ve 100 ml dichlormethanu se' míchá 24 hodin při-teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá ' se. voda a vodná vrstya se promyje .ethylacetátem. Okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a přidá se- ethylacetát. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku. Získá se • ·· to to ·* ·
,29 *· toto • · · ·· · « · to ·· < ·· · • to « · ·· ·« • · to to ·* • * · · g (17,2 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
11.4 Methyl-5^fluor-3-(2-oxp-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-IHindol-2-karboxylát '
3/8 g (51- mmol) Thionylchloriďu se přikap.e k roztoku 5 g (17,2 mmol) 5-fluor-3-(2-ΟΧΟ-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-IH-indol -2 -karboxylové kyseliny v 50 ml methanolu ochlazeného v ledové lázni a potom se směs zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a dichlormethan a organická vrstva se- promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého, tlaku. Získá se 4,5 g (14’mmol) produktu, který se použije v následujícím kroku.
11.5 Methyl-3-(l-dimethylaminomethyliden-2-oxo-2--(pyrrolidin-lyl)ethyl)-5-fluor-1-methyl-IH-indol-2-karboxylát
Roztok,3,4’ g methyl - 5,-f luor-3- (2-oxo-2- (pyrrolidin-l-yl) ethyl) IH-indol-2-karboxylátů a 4,66 'ml (35 mmol) dimethylacetalu dimethylřormamidu v- 34 ml N,N-dímethylformamidu se zahřívá 30 hodin -k -varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se xylen a rozpouštědlo se znovu odpaří za sníženého tlaku. Získají se 4 g zbytku, který- obsahuje asi 50 % požadovaného produktu (podle spektra nukleární magnetické rezonance) a .'použije se v následujícím kroku.
11.6 6-Fluor-9-methyl-2.- (5-methyl -1,3,4-thiad.iazol-2 -yl) -.4 (pyrrolidin-l-ylkarbonyl) -2,9-dihydro-lH-pyrido [3,4-b] indol-1-on.
Roztok 4 g zbytku .získaného v předchozím kroku a 1,04 g (5,5 mmol) moňohydrátu 4-methylbenzensulfonové kyseliny v 40 ml N,N-dimethylformamidu se míchá 15 minut. Přidá, se 0,65 g (6,4 mmol) 2-amiho-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu a směs se zahřívá
44 » · *
44 ' • 4 4 4 4 ·
44« 4 4 4 4 4 · *
4« 4 4 4 4 4444 4 444 ··· • 4 4 4 4 4 • 4 4 ·· do vody a ethylacetátu. vodou, suší se za sníženého
0 hodin k varu. Směs se nalije Sraženina se odfiltruje, promyje se tlaku a rekrystalizuje se z N,N,-dimethylformamidů. Získá se 1 g (2,4 mmol) produktu o teplotě tání 299-301 °C.
Chemické struktury a fyzikální vlastnosti- některých sloučenin podle předkládaného vynálezu , jsou uvedeny v následující tabulce. \
Tabulka
č. X ‘ ' Ri r2 nr3r4 3-.4 . T.t.. (°C)
1 ' H Me Pr . NHMe / 150-152
2 H Me Pr NMe2 / 142-144
3 H . Pr Pr NMe2 . ' ! 125-126
.4 H / Me ' PhCHj NEta - / 107-109.
5 Η , Me PhCH2 NMe2 / ' 162-163
6 H / Pr PilCHj NMe2 / 178-180
7 H Me 4-MeO-PhCHj ' NMe2 7 . 149-150
3 H Me 4-F,-PhCH2 NMe2 / 172-174
9 H Me PhCH2CH2 . NMe2 / 138-139
10 ' H· Me 4-Cl-PhCHj NMe2 / 168-170
11 H . Et , PhCH2 ŇMe2 /' 172-174'
12 Η , - Me 2-MeO-PhCH2 NMe2 ' / 162-163
13 H Me 3-MeO-PhCKj· 1 NMe2 / 139-140
14 H Me 2-Me-PhCH2 NMe2 ’ / ; 154-156
15 H Me 3-Me-PhCH2 NMe2 / . 137-139
16 H Et 4-MeO-PhCH2 NMe2 / ' 149-150
17 H . Me 4-Me-PhCHj NMe2 / 153-155'
ftft • ft ·« · ftft· ftft © ftftftft ft * • * · · · ft · ftftftft ftft ftft ftft c * • * • ft · · ft ft · • · · ftft
č. X Rí r3 NR3R., 3-4 . T.t. (°C)
18 H Me Ph(CHj)3 NMe2 ./ 118-120
19 5-F Me PhCHj NMe2 / 195-196
20. 6-F Me PhCH2 . NMe2 / 185-186
21 7-F .·, Me PhCH2 NMe2 / 195-196
22 ' 8-F Me PhCH2 NMe2 / 188-190
23 6-MeO Me PhCHj - NMe2 ' / ' 181-182 ''
24 7-MeO Me PhCH2 , NMe2 / 20.8-210
’ 25 S-Cl Me Ph,CH2 ' NMe2'. / 208-210 '
26 7-Cl Me PhCHj- NMe2 ' / 209-210
27 ' 8-Cl Me PhCH2 .· ' NMe2 ./' 218-219
28 6-Me’ Me PhCH2 : NMe2 / '209-210
29 7-Me ’Me PhCH2 NMe2 í 203-205
30 8-Me' Me PhCHj NMe2 / 204-205
31 6-F Me . . PhCH2 NEt2 / 120-121
32 . 6-F ' Me PhCHj NPr2 / 156-157
33 6-F Et .2-MeO-PhCH2 NMe2 / 136-137
34 6-F Me PhCHj ' -· - ΝΉΜε - / 205-206
35 6-F Et ' . - . .PhCHj- -·'- .·' - NM'e2 ./ ' 2.0.6-2 07
36 6-C1 Me : MeÓ{CHj)2 NMe2 ί 217-219
37 6-F Me PhCH: ;NH2 · - ' . · ’. /. 259-260
38 6-F Me. 2-pyridyl-CH2' ~ '·' NMe2 .' ’ ' / 186-189
39 6-F Me 2-thíenyl-CH2 ŇMe2 / 191-193
40 6-F Me 3-pyridyl-CH2 ' NMe2 / 200-202'
41 6-F Me C6HuCH2 NMe2 / 209-211
42 6-F Me PhCHj píperid ' /· ' 205-206 '
43 6-F Me PhCH2 pyrrolid / 228-229
44 H ‘ Pr Pr. NMe2 // 107-108
. 45 . H Me PhCH2 NMe2 // 130-131
45 Ή Pr PhCH2 NMe2 . // 160-162
47 H Me . 4-MeQ-PhCřij . KMe2 ' // . 98-100
4 3 H Me 4-F-PhCH2 NMe2 ' // 105-106
49 _ _ H, ... . Me 4-Cl-PhČH2 » NMe2 tl 103-104
50 H Et PhCH2 NMe2 . // 168-170
51', H Me 2-MeO-PhCH2· NMe2 // 171-173
• 4
I «4 4
444 444 • * • 4
4 4 4 • 4 1 • 4 « *4 4 4
Č . X R1 Ri '. nr3r4 3-4 T.t. (°C)
52 . Η Me 3-MeO-PhCHi NMe2 . // 168-170
53 Η ' Me 3-Me-PhCH2 NMe2 // . 117-118
54 Η Et 4-MeO-PhCH: ' MMe2 // .127-128
55 Η Me 2-Me-PhCHj NMe2 .// 157-158
56 Η Me 4-Me-PhCHj NMe2 ' // 98-100 .
57 Η Me Ph(CH2)3 MMe2 // 107-109
58 5-F Me PhCHj NMe2 . // ’168-170
59 6-F Me PhCHj NMe2 ' // 192-193
60 7-F Me PhCHj' 1 WMe2 // 142-144
61 8-F Me PhCH2 NMe2 ll 190-192
62 6-MeO Me PhCHj ' . NMe2 // . 178-180
63 . 7-MeO Me PhCHj NMe2 // 155-156
' ' 64 6-Cl Me. ’. , PhCHj ‘ NMe2 // ' 200-202
65- 7-Cl· Me PhCH2 NMe2 //' 183-184
66 6-Me Me , PhCH3 ,. NMe2 tt 158-160
67 7-Me Me PhCHj ŇMe2 // 154-156
-68 --8-Me' Me PhCHj NMe2 '// 163-169
' 69 . ,6-F ' Et PhCHj MMe2, // 216-217
'70 6-Cl Mě MeO- (CHj)j· NMe2 It 179-180
71=. 'δ-F - -Me 2-pyridvl-CH2 NMe2 li 221-223
. '72 , μ£ . _ 2-thienyl-CH2 NMe3. l! 164-165
73 '•6-F Me CJLjCHj NMe2 // ,170-172 '
’ 74 6-F Et 2-Me-PhCHj NMe3 tl 199-200
75 ' 6-F ' Me ' 3-pyri'dyl-CH2 NMe2 // 172-175
75 6-F Me PhCHj NMea ' / 204-205 '
77 6-F . Me PhCHj . NMe2 7 199-202 *
7 8 H ' H Pr NHMe / 215-217
79 H H ' 1 Pr NMe2 / 202-204
8 0 H ' H Pr 1 ΝΗ2 / 220-222
81 H H Pr NHCHjPh ., / 228-230
82 H ' H Pr ‘NMe2 // ' 244-247
83 H ' ' H Ph ... . i l r / o (η π n a Λ- >· -C £, y 1
.84 ' 6-F H PhCHj NMe2. 7/ 298-301
85 6-F H PhCHj . NMe2 / 320-322
• · ♦· • · 4 « · <
·· ·» » · * · ► · · · • · · » · ·
Č . X .Ri nr3r4 3-4 T.t. (°C)
86 6-F H PhCH2 NHMe' . / 2.71-27 3
8.7 6-F H PhCH2' NHMé // > 300.
B8 H H PhCH2 NMe2 // .268-269
89 e-F H Me NMe2 // >300
90 5-F H iPr NMe3 // 284-285
91 6-Cl H PhCH2 NMe2 i i >300
92 6-MeO H PhCH; NMe3 // > 300
93 ' 6-Me H '. PhCH, NMe3 // 267-268
94 6-F H Ph NMe2 // 295-297 r
95 6-F H Ph NMe2 / 300 r
96 . 6-F H 2-thienyl-CH2 NMe2 // 318-320
97' H ' Me Ph NMe2 ' / 196-197
98 6-F - Me Ph pyrrolid II 203-205
99 6-F Me 3-thíenyl-CHj NMe2 I- 196-197
100 6-F Me ' . 3-thienyl-CH3 NMe2 // 172-174
101 6-F Me Ph ' NMé2 // 195-197
102' 6-F - Me Ph ' NMe2 I 213-215
103 6-F Et ' Ph NMe3 // 210-212’'
104 6-F Me · 2-F-Ph NMe2 -7/ 235-237
105 6-F Me 4-F-Ph , NMe2 Ií 214-215
106 6-Cl Me Ph NMe2 ' ' i! 195-Ϊ96
107 6-F , Me. 4-Me-Ph NMe2 //· 252-254
108 6-Me Me Ph NMe3 // . 192-19-3
109' .H Me ' ’ Ph NMe2 7/ 205-207
110 6-F Me Ph NCHjPh ' /7 243-244
111 6-F Me ' Ph NHMe II 294-296
112 Me 3-F-Ph , NMe2 II 199-202-
113 6-F Me 6-Cl-Ph NMe2 . // 186-188
114 6-F Me . 3-MeO-Ph· , 'NMe2 // 215
115 6-F ’Me Ph . morf // 254-255
116 6-F Me - Ph 4-Me-piperaz - II 224-226.
117 6-F Me· Ph piperid l! 178-180
119 6-F Me Ph NEt2 // 164-165
119 6-F Me Ph N(Me) (CH3)2OMe II 172-174
• »* Α * . · «· . *·
Č . X .Rl R’ ' M?.,R, ' 3-4 T-t. (°C). :
120 6-F Me Ph 3-HO-pyrrolid // 201-202.
121 ' 6-F Me Ph 3-EtO-pyrrolid // y .189-190
122 6-F Me 2-pyridyl NMe2 // 220-221
123 6-F ' Me Ph N(Me)Et // 181-182
124 6-F Me • Ph' pyrrolid // 203-205
125 6-F Me 5-Me-thiadiaz pyrrolid // 299-301
126 .6-F ' Et ' Ph pyrrolid // 172-174
12 7 6.-Cl Me Ph pyrrolid . // 209-210
128 6-F ' Me 5-Me-oxazol pyrrolid // 248-250
129 ' 6-F Me ' , Ph azetid .// 230-2.31
130 6-F Me' Ph· N(Me)Pr // 172-173
131 6-F PhCHj - Ph , NMe2 // 201-203 ·
132 6-F Me ' Ph - ' N(Me)CH2Ph // ' ' 148-149
133 6-F cPrCHj Ph HMe- // ' 178-179
134 6-F Me 1-náft/ NMe; //. ' 245-247'
135 6-F Me ' 2-naft NMe2 // . 185-18.6 '
136 6-F Me Ph ‘ : - ... (S)-2-MeOCH,- . pyrrolid // 96-107·
• 137 6-F' Me Ph , N (Me) CHjCHjPh // 174-176 '
138 6-F Me Ph -N(Me)CH2CO2Et' // 158-16,0
139 6-F Me ’ Ph ’ - 2-MeOÍO-pyrrolid ' U 115-118
14 0. 6-F Me Ph M (Me) CH2CH2Ph u 151-153
141 6-F Mé . Ph . thiazolidr i! Í87'-L88
142 6-MeO Me . Ph pyrrolid . // 258-259
143 . 6-F ' Et ' ' Ph ' ŇÍMe)Et // 174-175
14 4- 6-OCH2Ph·. Me ‘ Ph pyrrolid II .199-201.
145 6-CF, Me .' . Ph pyrrolid 7/ ' 211-212
146 6-F H ; Ph pyrrolid // 283-285
147 6-F Me Ph NH(CH2)4OH /7 ! 210-213
148 6-F Me Ph. . NH(CH2) jCO,H // 278-279
149 6-F Me. Ph - NH (Cří2) jCOjMe ' //, 154-156
Vysvětlivky;
Me je methylová skupina; Et je ethylová skupina; Pr'je propylová skupina; iPr je isopropylová skupina;, cPr. je cyklópropylová' » 4« 44 *
4 4 * ·
4 4 4 · *· ► · « « 4 ·4441 >♦4 4 · · » 4« . 4 · ·
4» » 4 · 4 » 4 '· «
444 444 • ,
4· 4 4 skupina; -Ph je -fenylová skupina; 1-naft a 2-naft je v. tomto -pořadí -naf t-l-ylov-á skupina a naft-2-ylová, skupina; x-pyridyl je pyridin-x-ylová skupina; x-thienyl je thien-x-ylová skupina·, piperi-d je'piperidin-1-ylová skupina, pyrrolid je pyrrolidin-1ylová skupina, morf.' je., morf olin-4-ylová skupina, azetid je azeti'din-1-ylová- skupina,· 4-Me-piperaz je’.^-methylpiperazin-lylová skupina; 5-Me-thiadiaz je 5-methyl-1 ,'3,4-thiadiazol-2ylová skupina; 5-Me-oxazol je 5-methyl-l,2-oxazol-2-ylová skupina a thiazoliď je thiazolidinylová skupina·. Ve sloupci „.3-4“ znamená „/. jednoduchou .vazbu uhlík-uhlík ' a „// znamená dvóuj nou- vazbu uhlík-uhlík .mezi atomy 3 a 4-· v molekule..' Vé sloupci ,„T. t. - (°C) znamená „r teplotu tání, za rozkladu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také podrobeny, farmakologickým-testům, které,demonstrují jejich výhodnost jako terapeuticky-aktivních látek..
Studium membránové vazby vzhledem k ώ1 (benzoďiazépin typu 1) a Cl>2 (benzodiazepin typu' 2) receptorům
Afinita sloučenin k ω3 receptorům mozečku a-©2 receptorům míchy se'určila podle varianty postupu popsaného v S. Z. Langer a S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol,, 2,, 159-170 (1988), za použití [3H] f lumazenilu místo [3H]-diazepamu jako radioligandu.
Mozková nebo míšní tkáň se- homogenizuje 60- vteřin ve 120 nebo 30 objemech, v tomto pořadí, ledově s-tudeného pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 120 mM chlorid.sodný, 5 mM chlorid draselný), a potom, po zředění na 1/3, se suspenze inkubuje 's [3H]flumazenilem· (specifická- aktivita 78- Ci/mmol, - New England Nuclearj při koncentraci 1 nM . a se- sloučeninami podle předkládaného vynálezu při různých koncentracích, v konečném objemu 525 μΐ. Po 30 minutách -inkubace při 0 °C' se. vzorky .filtrují' za sníženého tlaku přes What.man GB/B®. filtry a okamžitě se promyjí • 4 4 ,44 «4 4 » 4 ' · • 4 · 4 ' 4 4 · •4*44 4 444 444
4 4 4 ledově studeným pufrem. Specifická vazba . [3H] flumazenilu se určí v přítomnosti 1 μΜ neznačeného diázepamu. Údaje' se. anály-.
, t zují podle standardního způsobu a vypočte s.e koncentrace IC50, což je koncentrace, pří- které dochází k 50% irihibicí vazby [3H] f lumazenilu. 'Hodnoty IC50 nej aktivnějších sloučenin podle vynálezu leží při tomto testu mezi 10'až 1000 nM.
Studium anxiolytické aktivity: konfliktní test při napájení
Anxiolytícká aktivita se ‘hodnotila u krys při konfliktním napájecím testu podle způsobu popsaného v J. R. Vogel, B. Beer a D. E. Člody, Rsychopharmacologia (Berl:), 21', 1-7 ' (.1971) . Po 48. hodinách, kdy se ' nepodávala voda, se krysy umístily do zvukotěsné komory vybavené vodní pipetou připojenou k1 anxiometru, která způsobovala stabý elektrický šok každých 2 0 olíznutí'. P.očet šoků se automaticky .sčítal po dobu 3 'minut - a umožňoval zhodnotit anxiolytickou aktivitu testovaných sloučenin. Výsledky jsou vyjádřený j pomoc ř'.-<· minimální'' účinné dávky (MED), což je dávka, .. po které dochází k významnému zvýšení počtu šoků vzhledem k počtu šoků. u- kontrolních .zvířat. Hodnoty-MED nejaktivnějších sloučeninleží -při·· tomto' testu mezi 5 až 50 mg/kg při -int-raperitoneálním podávání.
Studium anxiolytické aktivity.· test v křížovém bludišti
Postup tohoto .testu je· modifikací postupu popsaného 'v S. Pellow a S. Filé,. Pharmacol. Biochem; Behav. , (1986), 24, 525-529. Po .stádiu přivykání' si na místnost experimentu-po dobu 24 hodin se krysy umísí, jednotlivě, na centrální plošinu, hlavou přímo směrem..; k jednomu z' uzavřených ramen a pozoruj i.se 4 minuty, zá použití videokamery. Zaznamenával se · čas, který zvířata strávila v otevřených ramenech,· počet vstupů do. uzavřených ramen-a. do otevřených ramen, počet pokusů o vstup do otevřených ramen, následovaných vyhnutím se a prozkoumávání hran v otevře-.37
00 • · 4 * . · 44»
0 0 « 0 ·
0» ·· · · , · « · 0.0 0 0 40 « 00« 00*
0 .0 «> 0 0 0· ných ramenech. Výsledky jsou vyjádřeny pro každé zvířefl) jako' procentuální’-počeť průchodů do otevřených ramen, vzhledem k celkovému počtu vstupů do čtyř ramen zařízení, 2) jako procentuální počet času stráveného v otevřených ramenech' vzhledem k celkové době trvání' testu (4 minuty), 3) jako celkový počet marných pokusů, které zvíře provedlo, 4) jako celkový počet prozkoumávání. .
Studované látky sě podávaly .intraperitoneálně · nebo) orálně v rostoucích dávkách. Výsledky jsou' vyjádřeny pomocí minimální účinné dávky . (MED) , . která způsobí buď ' významné zvýšení' (aktivity v'otevřených ramenech) nebo významné snížení (pokusů) vzhledem k. chování kontrolních zvířat.
Hodnoty MED většiny sloučenin leží při tomto, testu mezi 3' a-ž mg/kg pří intraperítoneálním nebo orálním podávání.
'.'S-tudium hypnotické aktivity
Tišící nebo hypnotická aktivita sloučenin se určila pomocí . sledování. jeji-ch působení na elektrokortikogram krys podle způsobu· popsaného v H. Depoortere, Rev. Ε.',Ε. G. Neurophysioí.,. 10, 3, 207-214. (1980) a -H. Depoortere a M; Decobert, J.Pharmacol., (Paříž) ,‘ -14, 2, 195-265, (1983).
Studované látky še podávaly intraperitoneálně pří -zvyšujících se .dávkách. Měly uspávající vlastnosti .při· dávkách. . i až 30 mg/kg.
‘ Studium účinností proti, křečím; aktivita proti, trhavým křečím způsobeným u. krys''injekcí pentetrazolu
Postup tohoto testu je -modifikací testů popsaného v Et A,
Swinyard a J. H. Woodhead, Antiepileptic Drugs, Raven Press,
New York, 111-126 (1982).podávalyintraperitoneálně .30 mg/kg pentetrazolu·. V průběhu ..
Testované sloučeniny se zvířatům minut před nitrožilní injekcí 20 minut okamžitě po injekci byl zaznamenáván počet zvířat·,· které měly trhavé křeče.-Výsledky jsou vyjádřeny jako ADS0, což je dávka, která chrání 50 ·% zvířat. Tato' hodnota se počítá podle způsobu J. T.' Lichtfielda a F. Wilcoxoňa (J. Pharm. Exp.· . Ther.. (1949), 96, 99-113), na základě 3 nebo 4 dávek, přičemž še každá dávka podávala skupině 8 až 10 krys. Hodnoty ADSO . nejaktivnějšícj sloučenin leží mezi 0,3 až' 30 mg/kg' při intraperiťoneálním nebi orálním podávání. '
Studium účinností proti křečím: účinnost vzhledem ke křečím‘h myši,' které jsou 'vyvolané isoniazidem
Vlastní aktivita sloučenin se určí pomocí latenční doby začátku křečí vyvolaných podkožním podáním isoniazidu (800 mg/kg) současně s testovanou sloučeninou podanou intraperitoneální injekcí, podle postupu popsaného v G. Perrault,- . E. Morelp^D.- Sanger ' a- B.' Zivkovió, Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988)..
Výsledky jsou vyjádřeny jako AD50, což je-dávka, která, 'vyvolá. 50 % maximálního účinku vzhledem ke kontrolním zvířatům. Tato hodnota se určila na základě 3 nebo 4 dávek, které še vždy podávaly skupině 8 aě 10 myší. Hodnoty ,ADSO sloučenin podle .vynálezu leží při tomto testu mezi' 1 ' . až 50 mg/kg při intraperiťoneálním podávání .a v závislostí na sloučenině může být maximální' účinek;až 300 %.
Výsledky testů provedených na sloučeninách pódle předkládaného vynálezu ukazují, že sloučeniny in vitro. nahrazují [3H] f.luma. ženil v jeho specifických vazebných místech -v mozečku a_v míše;
·- vykazují smíšenou afinitu, k, ω3 a ω2 (benzodiazepín typu 1.. a 2) místům nacházejícím se v makromolekulárním komplexu · GABAX - (o místa - chlorový kanál.
In vivo se chovají·jako úplní nebo částeční .antagonisté těchto receptoru.
·· *
Mají anxiolytické, hypnotické a protikřečové· vlastnosti -a mohou se tedy použít pro' léčbu onemocnění spojených s poruchami
GABAérgníhó-přenosu, jako je úzkostporuchy spánku, .epilepsie-, Γ.
křeče, svalové kontraktury, poruchy rozpoznávání, poruchy přialkoholismu, návyku na tabák nebo drogy a podobně. Mohou' se >
také použít při léčbě Parkinsonovy nemoci a všech typů extrapyramidových syndromů. Konečně se mohou použít při přípravě pacienta na operaci) a, jako. obecné anestetikum pro vyvolání, a/nebo udržení anestézie .nebo jako místní anestetikum, popřípadě v kombinaci s jinými, anestetiky a/nebo svalovými relax.anty a/nebo analgetiky. . - '
Sloučeniny ’ podle předkládaného vynálezu se mohou ·' pro farmakologické účely upravit do' jakýchkoli farmaceutických dávkovačích; . -forem,.' v .kombinaci s’ vhodnými přísadami, : pro enterální nebo parenterální podávání, například do formy tablet, dražé, tobolek, -včetně tvrdých žélatinových tobolek, roztoků - nebo suspenzí'jpro polykání nebo injekční podávání, čípků a podobně. Tytó' prostředky'.obsahují dávku,'.která umožňuje, denní.podávání 1 až 100 mg aktivní látky.'

Claims (11)

1, . Sloučenina·, popřípadě ve formě'čistého optického izomeru nebo směsi takových izomeru,· která.má obecný vzorec I
X je atom·-vodíku nebo...atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3r atomy uhlíku, alkoxyskupina 'obsahuj íeí 1 áž. 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina nebo fenylmethoxyskupina,·
Rý je atom- vodíku hebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 .atomy uhlíku., cyklopropylová skupina nebo fenyl methylová skupina ;
Rj- je bud' alkylová skupina obsahující. 1 až '3 atomy uhlíku popřípadě·.substituovaná methoxyskupinou , nebo fenylalkylováskupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku l
popřípadě substituovaná na fenylovémkruhu atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinou nebo . cyklohexylmethylová skupina nebo thienylmethylová skupina nebo pyridinylmethylová skupina nebo fenylová skupina· popřípadě substituovaná . jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1' · až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupínou obsahující. 1 až 3 atomy uhlíku nebo je to pyridinylová skupina nebo 5-methyl-1,2-oxazolylová skupina nebo 5-methyl-1,3,4thiadiázolylová skupina nebo naftylová skupina;
« * .** · · · ···· • *·*· . · ··· · · · · .-, .»,·*· * ···« · ··* ···
41 ·»··»»· ·. · ·· ·· · ·· ··
Rj a. R4 jsou nezávisle na sobě· atom -vodíku, ' alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy’ uhlíku, -2-methoxyethýlova skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 ' až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující· v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující.v alkoxylové' části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až ,3 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3' atomy ' uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem r ' ' ' - \ dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří, buď pyrrolidinylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou.skupinou) ethoxyskupinou, methoxykarbonylovou .skupinou nebo ‘methoxymethylóvóu skupinou 'nebo· piperidinylovou skupinu nebo. morfolinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo azetidinylovou skupinu nebo thiazolidinylovou skupinu a vazba' mezi atomy uhlíku v polohách 3 a 4 je jednoduchá nebodvojná. . . . ' . .
2.. Sloučenina' podle nároku .1 obecného vzorce I, ..kde se X nachází v poloze 6 „a. j'é.tó atom fluoru..
3. Sloučenina, podle-n-ároku 1, -kde Rr je .methylová skupina.·
4. ·. Sloučenina, podle nároku 1, kde R2 je fenylová skupina. ·
5. Sloučenina podle nároku. 1; kde R3 je methylová R4 je ethylová...skupina.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 a R4 tvoří, ,s atomem dusíku,· který je nese,pyrrolidinylový kruh.
4 ’
7 . Léčivo v· y' z n a o. u j i c i se t ί τπ , že sloučeninu podle ,kteréhokoli z nároků 1 až 6.
skupina a společně obsahuj e
- Β Β B » ·'< Β B
BBB BBB • B • · *
B BBBB
V ’Z n a C 11' Ί ·!-: C Ί
42.
8., Farmaceutický prostředek v t í m , že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 v kombinaci s přísadou.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku lvyznaču-. jící se .tím, že se sloučenina obecného vzorce II
') kde X a R; jsou definovány v-nároku 1 a R je alkylová skupina obsahující 1 .až 3 atomy uhlíku·, reaguje- s ethylpyruvá.tem. za vzniku diesterů obecného-vzorce <IV který se potom reaguje s^áminem-obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno v nároku 1, za.vzniku sloučeniny obecného vzorce V která se- pomocí hydrolýzy převede na odpovídající kyselinu ' I · · vzorce VI «· toto • to to · toto · •«to «toto • , to to to - ·· ·· ·· ·* *«· . · * toto·· to, to *· · · · to* to · >* •to ·· «· to · • · · •toto·· · '43 (VI) tato kyselina se potom převede na primární, sekundární nebo· terciární amid obecného vzorce I' · pomocí reakce s aminem Obecného vzorce. HNR3R4, kde R3 a R„ jsou definovány v nároku' l,.;.-bud' přes imidazolid získaný reakcí s N,N'-karhonyldiimidazo-lem:· nebo . přes chlorid ' kyseliny a nakonec, pokud je to vhodné pro přípravu sloučeniny, ve které je vazba mezi polohou 3'- a’ 4' dvojná,.· sě '.sloučenina obecného vzorce I.' oxiduje pomocí 2,3-dichlori 5,6-dikyanocýklohexa-2,5- dien-1,4-dionu nebo 3,4,5,6-tetrachlorcyklohexa-3,5-dien-1,2dionuza získání odpovídající sloučeniny obecného vzorceΊ
10. Způsob přípravy- sloučeniny, podle nároku 1 vyznač, u jící se t í.m že se sloučenina obecného'vzorce VIII.
·· ·· ♦ · ♦ • · · « * • · · · • · · · ·· ·· • 4 · · 4· · · • ♦ · · » · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
4 « 4 4·« 4 4· · 994
9 9 · · · ··. . · ·· ·♦
NHNHj.HCl (VIII) kde X je definováno' v nároku 1, reaguje s 2-kétoglutarovou kyselinou, .potom sé. zpracuje v kyselém, alkoholickém médiu za získání diesteru obecného vz-orce IX kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,, potom se, pokud je to vhodné, provede aíkylacezazískání -sloučeniny obecného vzorce X .
kde Rx je alkylová skupina'obsahuj ící 1 až. 3 atomy uhlíku, - tato sloučenina se potom reaguje . v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu - za .získání sloučeniny obecného vzorce XI '45
44 ·4 ♦· * • 4 · · · 4 • »4·· · ··· • 4 4 4 4 4 4 4444 » 4 4 «
44 ·· nebo alternativně, pokud je to vhodné, se sloučenina obecného vzorce IX přímo převede na sloučeninu obecného vzorce XI, kde R2 je methylová skupina, tato sloučenina, se potom reaguje^ s aminem, obecného vzor.ce H2NR2,' kde ,R2 je definováno v nároku 1/ za získání esteru obecného .vzorce V'
-r2 (vJ tato -sloučenina se potom převede na odpovídající, 'kyselinu obecného vzorce VI' a, konečně,, se 'tato kyselina převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce I (i)' buď přes imidazolid, který se získá reakcí s N,N' karbonyldiimidazolem nebo.přes chlorid kyseliny. , .
♦ - · · fl 4 4 44 • 4 4 4 • 4 4 «
4· flfl
44 * ·« 44 « 4 4 4 · 4 4 ·
4*44 >44 4
4 4 444444 44* 44*
4 4 4 4 «
44 4 44 fl*
11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 v y z n a č u jící se t í m že se diester.obecného vzorce X- v
.) (x> kde X a R.3 jsou- popsány v nároku 1, hydrolyzuje za -získání dikyseliny obecného vzorce XII (xn).. γ . . - .
která se převede na. anhydrid za získání -sloučeniny obecného vzorce XIII ' (XIII) .
.
která se potom převede pomocí reakce- s aminem- obecného vzorce HNR3R4, kde R3 a- R4 jsou definovány v nároku 1, na sloučeninu obecného vzorce XIV
I ·· 00 00 · ·· 00 ··· ·«#, · · 0 ·
0 0000 0 00 0- 0 00 *
0 .0 0 » 0 0 0 *000 0 ·0· ···
47 · * * * φ*.* 0. ·
00 00 00 0 0« ·· (XIV) která se převede na ester obecného' vzorce XV (XV) který.se potom reaguje v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu za vzniku sloučeniny, obecného vzorce XVI a, konečně, se tato sloučenina reaguje-s aminem obecného vzorce R.,NH,, kde R2 je definováno v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného.vzorce I a, pokud je to vhodné, sekundární amid obecného vzorce I. se převede na. pomocí alkylační reakce na terciární amid.
CZ0119399A 1996-10-08 1997-10-03 Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo CZ298906B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612229A FR2754262B1 (fr) 1996-10-08 1996-10-08 Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ119399A3 true CZ119399A3 (cs) 1999-07-14
CZ298906B6 CZ298906B6 (cs) 2008-03-12

Family

ID=9496449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0119399A CZ298906B6 (cs) 1996-10-08 1997-10-03 Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6075021A (cs)
EP (1) EP0934319B1 (cs)
JP (1) JP4227197B2 (cs)
KR (1) KR100488095B1 (cs)
CN (1) CN1089765C (cs)
AR (1) AR009112A1 (cs)
AT (1) ATE218567T1 (cs)
AU (1) AU721102B2 (cs)
BG (1) BG63751B1 (cs)
BR (1) BR9711879A (cs)
CA (1) CA2266376A1 (cs)
CO (1) CO4910141A1 (cs)
CY (1) CY2291B1 (cs)
CZ (1) CZ298906B6 (cs)
DE (1) DE69713124T2 (cs)
DK (1) DK0934319T3 (cs)
EE (1) EE03830B1 (cs)
ES (1) ES2178008T3 (cs)
FR (1) FR2754262B1 (cs)
HK (1) HK1023338A1 (cs)
HU (1) HUP9904623A3 (cs)
IL (1) IL129018A0 (cs)
NO (1) NO311938B1 (cs)
NZ (1) NZ334708A (cs)
PL (1) PL188244B1 (cs)
PT (1) PT934319E (cs)
RU (1) RU2180904C2 (cs)
SK (1) SK282970B6 (cs)
TR (1) TR199900712T2 (cs)
TW (1) TW461889B (cs)
UA (1) UA57037C2 (cs)
WO (1) WO1998015552A1 (cs)
ZA (1) ZA978970B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2811990A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2833953B1 (fr) * 2001-12-21 2004-12-03 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2838124B1 (fr) 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PA8586801A1 (es) * 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
BRPI0407052A (pt) * 2003-01-27 2006-01-17 Pfizer Inibidores da hiv-integrase, composições farmacêuticas, e métodos para sua utilização
BRPI0510319A (pt) * 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
DE602005002746T2 (de) * 2004-04-26 2008-02-07 Pfizer Inc. Inhibitoren des hiv-integrase-enzyms
JP5483874B2 (ja) * 2005-05-05 2014-05-07 サノフィ−アベンティス・ユー・エス・エルエルシー 安定なナノ粒子処方物
BRPI0616657A2 (pt) * 2005-10-07 2011-06-28 Pfizer Prod Inc inibidores da enzima hiv integrase
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
WO2007143597A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Novartis Ag Organic compounds
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
KR100688448B1 (ko) * 2006-12-06 2007-03-02 (주)경진건축사사무소 건축물 내부 조적구조

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
CA2266376A1 (en) 1998-04-16
SK45199A3 (en) 2000-02-14
HK1023338A1 (en) 2000-09-08
NZ334708A (en) 2000-10-27
US6075021A (en) 2000-06-13
AU4559497A (en) 1998-05-05
CN1233248A (zh) 1999-10-27
EP0934319B1 (fr) 2002-06-05
BG103301A (en) 2000-05-31
AR009112A1 (es) 2000-03-08
EE03830B1 (et) 2002-08-15
JP4227197B2 (ja) 2009-02-18
FR2754262A1 (fr) 1998-04-10
CO4910141A1 (es) 2000-04-24
KR100488095B1 (ko) 2005-05-09
NO991624L (no) 1999-06-07
CY2291B1 (en) 2003-07-04
CN1089765C (zh) 2002-08-28
DK0934319T3 (da) 2002-09-30
PT934319E (pt) 2002-10-31
UA57037C2 (uk) 2003-06-16
FR2754262B1 (fr) 1998-10-30
BG63751B1 (bg) 2002-11-29
KR20000048992A (ko) 2000-07-25
IL129018A0 (en) 2000-02-17
RU2180904C2 (ru) 2002-03-27
WO1998015552A1 (fr) 1998-04-16
CZ298906B6 (cs) 2008-03-12
ATE218567T1 (de) 2002-06-15
NO991624D0 (no) 1999-04-06
DE69713124D1 (de) 2002-07-11
BR9711879A (pt) 1999-08-24
ZA978970B (en) 1998-04-20
TW461889B (en) 2001-11-01
NO311938B1 (no) 2002-02-18
ES2178008T3 (es) 2002-12-16
TR199900712T2 (xx) 1999-06-21
JP2001508403A (ja) 2001-06-26
EE9900155A (et) 1999-12-15
PL332643A1 (en) 1999-09-27
AU721102B2 (en) 2000-06-22
PL188244B1 (pl) 2005-01-31
HUP9904623A3 (en) 2001-03-28
HUP9904623A2 (hu) 2000-06-28
EP0934319A1 (fr) 1999-08-11
SK282970B6 (sk) 2003-01-09
DE69713124T2 (de) 2003-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4917041B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CZ119399A3 (cs) Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití při léčení
US8541404B2 (en) Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
CA2636701C (en) Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
EP2280954B1 (en) 6-pyridin-3-yl-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one derivatives and related compounds as inhibitors of the human aldosterone synthase cyp11b2
JP6026441B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノキノリン
US20110190292A1 (en) Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
WO2001058900A1 (fr) Derives de 1h-imidazopyridine
JP6258331B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノ−キノリン
AU2007211399A1 (en) Tricyclic N-heteroaryl-carboxamide derivatives containing a benzimidazole unit, method for preparing same and their therapeutic use
JPH06508366A (ja) イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン
CA2471348A1 (en) Quinazolinone derivative
CA3122623C (en) Halo-allylamine compounds and use thereof
CZ194994A3 (en) Piperazine and piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
WO2011024873A1 (ja) 縮合複素環誘導体およびその用途
US6861430B2 (en) β-carboline derivatives and its pharmaceutical use against depression and anxiety
CZ290011B6 (cs) Deriváty 4-oxo-3,5­dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
WO2001072749A1 (fr) Derives de pyrazole condense, procede de production et utilisation
JPH0853450A (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用
WO2004099190A1 (en) Novel substituted benzimidazole derivatives
CN118139862A (zh) 含氮杂环类化合物及其医药用途
GB2116971A (en) 1H-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines
MXPA99003254A (es) Derivados de 1h-pirido(3-4-b)indol-4-carboxamida, preparacion y aplicacion de los mismos en terapeutica

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121003