TW461889B - 1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

Description

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五、發明説明（ :發:的主题係有關m”比咬卯，4_b]个朵_4伽 生物，其製備及其於治療上之應用。 本發明係有關通式（I)化合物

R· (請先聞讀背面之注意事項\4^'3%'本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X代表氫或_素原子.，或（Ci_C3)炫基、（Ci_c3)燒氧 基、三氟甲基或苯甲氧基，Ri代表氫原子或(Ci_c細、 ㈣基或苯甲I，R2代表视情沉需要而經甲氧基取代的 (CrC^)烷基，或視情況需要而在苯環上經鹵素原子或甲基 或甲氧基取代的苯(Cl-C3)烷基，或環己基曱基，或嘍吩曱 基，，或峨呢基曱基，或視情況需要而由一個或多個商素原 子或（CrC3)烷基或（CrC3)烷氧基取代的苯基，或吡啶某， 或5-曱基-Ι,ρ惡峻基，或5_甲基塞二峻基，或茶其 ，1和1各自代表氫原子、（Ci_c冰基、2_甲氧基乙^ '經（c2-c4)燒基、幾（Cl_c3)垸基、（Ci_C3)垸氧基幾基… ^基基，或另外也與攜帶上述基團之氮原 子起形成視6況需要而經羥基、乙氧基、甲氧臬羰某或 甲氧基甲基取代的峨略垸基，或六氫吨咬基，或；：：： 或4-甲基六氫吡嗪基，或氮雜環丁烷基，或嘍唑烷基，3_ 與4-位置碳原子之間的鍵爲單鍵或雙鍵。 4- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） 訂 46 1 88 9五、發明説明（2 A7 B7 根據此鍵的性質，根據本發明的化合物可視 而 光學異構體或以這類異構體之混合物的形式存在。^ ' 較好的化合物如下：通式中乂在6位並代表氟原子 代表甲基，R2代表苯基，R3代表甲基和L代表乙基 另外R3和R4與攜帶彼等基團之氮原子形成吡咯燒環£ 通式（I)化合物可由以下方案中説明的方法製備。 根據方案1，起始化合物相當於通式（II)，其中χ和& 的定義如上；當代表氫時，若須要，可進行烷基化，以 便生成通式（II)化合物，其中心代表（CrC3)烷基。通式（π) 化合物於是與式（in)丙酮酸乙酯作用，以便得到通式（lv) 一醋’反應在故性介質中進行，例如在乙醇中的氣•賤趟酸 存在下’或在硫酸存在下，或乙酸中的链合三氟化顿^存在 下，在室溫與迴流溫度之下。

Ri或 — 一 ；------裝------訂--------線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) ', 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 -5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 0 889 A7 B7 五、發明説明（3 方案1圖

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2 R (VII) (請先聞讀背面之注意事項再广^本頁) -裝·

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NHR义

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(VI) -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（4 後者接著於乙醇中以通式R2NH2的胺在迴流溫度下處理 ’其中R·2的定義如上。得到通式（V)的酯，通過在驗性介 質中水解，轉變成通式（VI)的相應的酸。 此酸接著轉變成通式（I，）的第一醯胺 '第二醯胺或第三醯 胺，通過與通式HNR3R4的胺之反應，其中R3和R4的定義 如上，通過與Ν,Ν1-羰基二咪唑反應所得之咪唑烷’或通過 酸性氯化物。 在如此獲得的通式（I，）化合物中，3位與4位之間的鍵爲 單鍵。如須要製備此键爲雙鍵的化合物，通式（Γ)用2,3-二 氯-5,6-二氰環己-2,5-二烯-1,4-二酮或3,4,5,6-四氯環己- 3,5_二烯-1，2·二酮氧化，在諸如甲苯或二氯甲烷等溶劑中 ’在室溫與迴流溫度之間，以便得到相應的化合物，在其 結構中3位和4位碳原子之間的鍵爲雙鍵，其分別具有通 式（I”）：

最後，如其發生，對映體可根據任何已知方法從外消旋 物製備；於是，例如，通式（VI)的酸可與諸如甲基苯曱 胺等旋光純手性胺作用，非對映異構體可用分級結晶分離 ，以便得到旋光純的酸，並接著得到據此衍生的酯和醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 46 1 88 9 A7 _______ B7 __ 五、發明説明（5 ) 在旋光純通式（vi)酸的例子中，非外消旋偶合反應可用 任何已知方法進行，例如使用（苯并三唑小基氧）三_(吡咯 燒_ 1 -基）銹六氟骑酸酯。 在R2爲芳香族環的例子中，若須要，可將二酯（iv)轉變 成醯胺（VII)，通過在i00至200乇溫度下加熱反應混合物 ，在惰性溶劑中，或不用溶劑，例如在通式R2NH2相應胺 的迴流加熱下。接著可將通式（VII)化合物轉變成通式（V) 的醋’在迴流乙醇中，在酸性介質中，例如在濃鹽酸存在 下，或可轉變成通式（VI)的酸，通過在鹼性介質中水解。 通式（II)起始化合物，Rii要爲氫，在文獻中有敘述， 式（III)的丙酮酸酯有市售。 根據方案2，起始化合物相當於通式（VIII)，其中X的定 義如上。此化合物與2-酮戊二酸作用，接著並在酸性乙醇 介質中，例如在以氣態鹽酸飽和的乙醇中，在迴流溫度下 處理，以便得到通式（IX)的二酯，其中R代表（Ci-CJ烷基 。如須要，接著進行此化合物的烷基化反應，以便得到通 式（X)化合物，其中Rl代表（Cl_c3)烷基，後者再在質子性 溶劑中，例如N，N-二曱基甲醯胺，在二甲基甲醯胺二甲基 乙縮醛存在下，在迴流溫度下，進行轉變，以便得到通式 (XI)化合物。若須要，通式（IX)化合物可在上述條件下直接 轉變成通式（XI)化合物，其中iii代表甲基。 -8-

本纸張尺度顧巾辦（CNS ) Α4·_ ( 2丨0X297公"5T (請先閱讀背面之注意事項真..1¾本頁) .裝· ,ιτ 4 6 1 88 9 A7 B7五、發明説明（6 ) 方案2圖 經濟中央標準局員工消費合作社印製

OR

I----------批衣------1T------- ··- 、 (請先閱讀背面之注意事項再：_"本頁) 通式（XI)化合物接著以通式H2NR2的胺處理，其中R2的 定義如上，在質子性溶劑中，例如N，N -二曱基曱龜胺，視 需要在酸存在下，例如4-曱基苯磺酸，在迴流溫度下，以 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格\ 210X297公釐） 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 1 8 ¾ 9 A7 ______^ 五、發明説明（7 ) 便得到通式（ν·)的酯。後者在鹼性介質中水解，轉變成通 式（VT)的相應酸。 最後，此酸轉變成通式的第一醯胺、第二醯胺和第三 醯胺，通過由與Ν,Ν1-羰基二咪唑作用所得的咪唑烷，或通 過酸性氯化物。 通式（VIII)起始化合物有市售^通式（ΙΧ)和（乂）的有些化 合物在文獻中有敘述。 根據方案3，起始物質爲通式（X)的二酯，相對於方案2 方法而言。此二酯在酸性介質中水解，以便得到通式 的二酸’其轉變成酐，例如通過在迴流溫度下使用乙酿氯 ，以便得到通式（XIII)化合物。後者在氯化的溶劑（例如二 氯曱烷）中，通過與通式HNRsR4的胺（其中h和I的定義 如上）作用，進行轉變，以便得到通式（χιν)化合物，其^ 變成通式（XV)的酯，後者接著在質子性溶劑（例如Ν Ν_: 曱基甲醯胺）中，在二曱基曱醯胺二曱基乙縮酸存在下，在 迴流溫度下進行處理，以便得到通式（XVI)化合物，以及最 後’後者與通式INH2的胺（R2的定義如上）作用，在質子 性溶劑（例如Ν，Ν-二甲基甲縫胺）中，視需要在酸（例^ 4_ 曱基苯磺酸）存在下，於迴流裝置内，以便得到通式（ι”）化 合物。 •10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

經濟部中央標準局員工消費合作社印«. .6 1 88 9 at B7 -.I ' ' '' "* ...... _ 丨一 五、發明説明（9 ) 發明的化合物類似的化合物在 << 化學文摘>> 83(13) U4712c、<<化學文摘>> 94(9) 64698g和 <<化學文摘〉〉 96(9) 68779y中已有敘述。 通式（XII)、（ΧΙΠ)、（XIV)和（xv)的有些化合物在文獻中 已有敘述。可以得到通式⑴化合物[其中及3和/或R4代表羥 基（CrC4)燒基]’通過通式（VI)或（vr)的相應酸與經通常的 保護基團所保護的醇作用，隨後再進行去保護作用。 通式（I)化合物，其中rs和/或以代表羧基（c2_c4)烷基， 可通過相應S旨的水解而得到。通式（I)化合物（其中X代表苯 甲氧基）可分在本技藝領域内熟練人員所熟知的兩階段從 通式（I)化合物（其中X代表曱氧基）得到。 以下實例詳細説明根據本發明的少數化合物之製備。元 素微量分析、紅外線和核磁共振譜證實了所得化合物之結 構。 標題括號中的化合物序號相當於以下表格中的序號。 實例1 (20號化合物） (±)-6-氟-N，N，9-三曱基氧代_2_(苯曱基）_2,3,4,9-四氫_ 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚_4-幾酿胺 1.1. 5-氟_1-甲基-1H-吲哚_2_羧酸乙酯。 1.1.1. 5-氟-1H-吲嗓_2-幾酸乙酉旨。 在混合物冷卻條件下，肖150克(0.92莫耳)鹽酸4_氟苯 肼加入在1.5升甲醇中的23克（1莫耳）納之預製備溶液中， 混合物在室溫攪拌30分鐘。 減壓濃縮溶液，殘餘·你κ ^ 戈餘物洛於一虱曱烷，過濾分離氯化鈉 ------_____ - 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（eNSl^S~ni^r297公釐）---- — ” . 裝 訂 線 - ...· (請先閱讀背面之注意事項本頁) , “ /1, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 1 88 9 五、發明説明（1〇 ) ，溶劑減壓蒸發，殘备物溶於含有 升 (0.91莫耳）丙®酸乙_ 8 升乙酸和1〇2名升 2小時。 开乙醇中，混合物迴流加熱 反應混合物減塵濃縉 $餘 ^ 本、洛...^ m ^ ^ 餘物洛不乙酸乙酯，溶液以水 洗滌，以硫I鈉乾紐，減壓 —m、 士、丄. …、知岭履。得到181.6克（0.83 旲耳）腙。在迪安-斯達身裝 、· 衷1™内以迴流溫度加散庫混合 物2小時，使在2·5公升甲贫一、、丄 又.、、、憋 〒苯/谷履中的214克（1 12莫耳）4-曱基苯磺酸-水合物脱水。當A . 見【.旲斗） 丄 . w冷邻時，加入上面得到的1 8 1.6 克（0 · 8 ：>莫耳）細，混合物在迴户费署& ^ & 仕、"iu衷置内加熱3小時。冷卻混 合物’加入乙§s_乙醋乐j ,八北. 和权刀離有機並予乾燥，減壓蒸發 溶劑。殘餘物從丙_2·醇再結晶，母液在娃膠柱上以色譜法 純化，用二氯甲统洗脱。得到144克（〇 7莫耳）產物，用於 以下步驟。 1.1.2. 5-氟-1-甲基_ih-吲嗓_2•幾酸乙酯。 11.7克（0.39莫耳）氫化鈉，作爲8〇%油懸液，以石油醚 洗蘇’接著加入在600毫升二曱基甲醯胺中的62.1克（〇_3 莫耳）乙基5-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯。混合物於室溫攪拌2小 時’接著加入在50毫升二曱基甲醯胺溶液中的243毫升 (0.3 9莫耳）曱基碘。混合物於室溫攪拌2〇小時，接著傾入 冰冷水中。反應混合物以乙酸乙酯提取，洗滌有機相，以 硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，）导到62.5克（0 · 2 8莫耳）固體 產物，用於以下步驟。 1_2. 2-(乙氧基羰基）_5_氟-卜曱基-“-亞曱基-1H-吲哚-3-乙 乙醋。 -13-

" „ · 裝 訂------線 (請先閲讀背面之注意事項I丨^本頁吣 “ . I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ祕（2丨〇χ297公釐 5 1889五、發明説明（11 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在100毫升乙酸中的1〇 5券M +朵韻酸乙醋、18克（155克！^亳莫耳）5-氟曱基韻- 升濃硫酸在室溫檀拌1>5小時宅，耳)丙酮酸乙酉旨和7·8毫 水水解，加入液氨直至ΡΗ爲時驗性減签濃縮混合物/以冰冷 洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥 以-氯曱烷提取。以水 燒和乙酸混合物再結晶彳到=發溶劑，殘餘物從戊 融點…8。。 ㈣^克⑷毫莫耳则。 1·3· (±)-6-氟-9-甲基-i_氧代 ,, _(冬甲基）-2,3,4,9-四氫-1H- 吡哫幵[〇,4-b]吲哚-4_羧酸乙酯。 在200毫升中的7夯 (*°宏莫耳）2-(乙氧基羰基）-5-氟-i-、—_ 基]H，·3·乙酸乙§旨和15毫升（14。毫莫耳 =甲胺溶液在迴流裝置内加熱8小時。減壓蒸發溶劑，殘 餘物溶於，氯甲燒和1N鹽酸。有版水洗蘇，並以硫酸 鈉乾燥。減壓洛發溶劑，殘餘物在娃膠柱上以色譜法純化 ’以二氯甲垸和乙酸乙醋混合物诜脱。得到7克（Μ毫莫耳 )固體產物，用於以下步锻。 (一）6氟9-甲基小氧代_2_(苯甲基）_2,3,4,9·四氮_出_ 51比啶并[3,4，-b]吲嗓-4-幾酸。 克（16耄莫耳）乙基（±)_6_氟_9_甲基-丨-氧代_2、苯曱基）_ 2’入4,9-四氫-1H-吡哫弁哚_4_羧酸酯在水和乙醇 混合物中以2.5克氫氧化鈉水·解，減壓濃縮混合物，加入 K和乙酸，以乙酸乙酯提取，以水洗務有機相，以硫酸鈉 乾燥減壓热發落劑。得到4克（11毫莫耳）固體，用於以 下步驟。 ^ -14 - 私纸張尺度 (請先閲讀背面之注意事項^/\為本頁) -裝· 訂 線 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 1 88 9 a? ---- B7 五、發明説明（12^ ~’ ~ 融點：264-265。(：。 15_ (±)_6-氟-N，N，9-三甲基-1-氧基 _2_(苯曱基）_2,3,4,9_四 氫-1H-吡啶幷[3,4-b]吲哚-4-幾醯胺。 在200毫升四氫呋喃中的4克（11毫莫耳）(土)_6_氟_9_甲基 氧代-2-(苯甲基）_2,3,4,9_四氫-1H_吡啶并[3,4_b]^丨哚_4_ 杈酸和2.2克（30毫莫耳）ΐ，ι，_羰基二咪唑溶液在4〇!>c加熱2 小時。反應混合物冷卻，加入過量液化二曱胺，攪拌混合 物數小時。 減壓蒸發溶劑，殘餘物溶於二氯甲烷和水，分離有機相 ’以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，殘餘物在硅 膠柱上以色瑨法純化，以二氣甲烷和曱醇混合物洗脱。產 物從乙酸乙酯再結晶。得到i _2克（3毫莫耳）。 融點：185-186。〇。 t^L2(59號化合物） 6-氟_Ν，Ν，9_三甲基氧代_2、（苯曱基）_2,9_二氫-吡啶 幷[3,4-bp?丨哚-4-羧醯胺 在250 φ升二氯曱烷中的2克（5毫莫耳）（±)_6_‘_n，n，9_ 一曱基-1-氧代-2-(苯甲基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-4-羧醯胺和16克（7毫莫耳）2,3_二氯_5,6_二氰_丨，仁苯 酉扣/合液攪拌1小時。洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥。減壓蒸 發/4·劑’殘餘物在娃膠柱上以色譜法純化，以二氯甲燒和 乙酸乙酯混合物洗脱。產物從乙醚再結晶。得到i克（2 6 毫莫耳）產物。 ’ · 融點：192-193 X：。 __ -15- 本紙張尺度適(·2·10Χ297公瘦） I -；---,------裝------訂----!——線 (請先閱讀背面之注意事項一本頁) „ . ' 4 6 1889 Α7 Β7 五、發明説明（13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 貫例j (3 6就化合物） 6_氯·2_(2·曱氧基乙基）_N，N，9-三曱 -1H-吡啶并[3,4-b]吲哚_4·羧醯胺。 3.1· 5-氯-1-甲基-1H_吲哚_2_羧酸乙酯。 如同實例U.2.中那樣，從8 95克㈣毫莫耳）5_氯_即 射冬羧酸乙酷、i .6克（52毫莫耳）氣化納（作心％油縣 欲）和11.35克（80毫莫耳）甲基碘進行製備。得到$ ^克 毫莫耳）固體產物，用於以下步驟。 3.2_ 5-氣-2-(乙氧基羰基)小曱基…亞曱基_ih令朵_3_乙 酸乙酯。 以鹽酸飽和並含有9.5克(4〇毫莫耳)乙基5_氯]-甲基· 1H-♦朵-2-羧酸g旨和8· 8毫升⑽毫莫耳）丙嗣酸乙醋的溶液 f迴流裝置内加熱4小時。減壓蒸發溶劑，殘餘物溶於乙 酸乙酉曰&鲦至中性，有機相以硫酸鋼乾燥，減壓蒸發溶 劑。產物在娃膠柱上以色譜法純化，以二氯甲龙洗^得 到9.6克（32毫莫耳）固體產物，用於以下步驟。 3.3,⑴-6-氯-2-(2-甲氧基乙基）冬甲基小氧代_2,3,4,9-四 氨-1H-吨呢弁[3,4_b]啕哚_4_羧醯乙酯。 在2〇毫升乙醇中的9_5克（3 1毫莫耳）5-氯_2_(乙氧基盡基 )-1-甲基亞甲基_1H_吲哚_3_乙酸乙酯和8」克（93毫莫 耳）2 -甲氧基乙胺溶液在迴流裝置中加熱3小時。 減壓蒸發溶劑，殘餘物溶於乙酸乙酉旨，以水洗務，並以 硫酸鈉乾燥。得到9_7克（27毫莫耳）固體產物，用於以 驟。 -1-氧代_2,3,4,9_四氫 f請先閲讀背面之注意事項真%本頁) 裝 訂------ — Μ/--^--- .. I I I . • I - I 二··. ------------- -16 -本纸張尺度適用中國ί^ΤΈϊ^7^Τ7Γ〇χ297公楚） -- I I - 4 6 188 9, 五 、發明説明（14 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 J·4. (±)-6-氯-2-(2-甲氧基乙基）_9_ ^ irr , 土）9 甲基氧代-2,3,4,9-四 虱_1H-吡啶并[3,4-b]吲哚_4_幾酸。 9.6克（26毫莫耳）(±)_6_氯_2^ -2 W 〇卜 Μ Y巩基乙基）-9-甲基-1-氧 代2，'4,9_四氫]H_吡啶弁 260審此r c DJ 5丨木-4-竣酸乙酯以在 “ϋ笔升乙醇和50毫升水中的Ίέ /cn古^ 落、、房Ιί 6” -曲 ·克（8 0宅莫耳）氫氧化納 办说水解。〉辰縮反應混合物， r I # 殘餘物洛於水，水相以乙酸 u , PH 1。以乙酸乙酯提取。有機 相以水洗滌，並以硫酸鈉乾燥 沬減壓詻發溶劑，得到8.3 笔莫耳）固體產物’用於以下步驟。3.5，⑴-6-氯_2_(2_甲氧基乙基）_n，n，9_四甲基小氧代_ 2,3,4,9-四氫·1Η_^咬弁[3,4_b]+朵 _4_幾酿胺。 如同實^^，從㈠克⑼毫莫耳㈣^仏甲氧基 土）9甲基-1-氧代_2,3,4,9-四氫-瓜口比咬幷[^心…十朵_ 4:羧酸和從二乙胺進行製備。分離到8 6克產物，從丙_2_ 醇再結晶。得到6 · 9克（19毫莫耳）產物。 融點：217-219 Ό。 ：t±Ll (77號化合物） ( + )-6-氟-N，N，9-三曱基氧代_2_(苯曱基）_2,3,4,9_四氫_ 1Η-ρ比咬弁[3,4-b]”5卜朵-4-羧醯胺。 4· h ( + )-6-氟-9-曱基-1-氧代 _2-(苯甲基）_2,3,4,9_ 四氫 _1H_ 11比矣并[3，4-b] Η丨嗓-4-羧酸·。揽拌在1000·毫升甲醇中的20.5冬（58毫莫耳）(土) _6_氟-9_ 甲基-1-氧代-2-(苯甲基）-2,3,4,9-,四氫-1Η-吡啶并[3,4_b]啕 木4-¾¾和7_5宅升（58毫莫耳）（R)_( + )_a-曱基苯曱胺溶 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

• - I I I ! I I · · —— ,—----^—— (請先閱讀背面之注意事項再ί為本頁) 、1Τ 線 A7 B7 .20 I 6 1 88 9 五、發明説明（15 ) 液。減壓濃縮混合物，殘餘物溶於5 〇毫升乙酸乙酯和4〇〇 毫升乙醚，經過濾分離沉澱，並從丙醇再結晶三次。 刀離出7.J克（15耄莫耳）非對映異構體鹽，再溶於1〇〇 毫升曱醇，加入16毫升ιΝ鹽酸和2〇〇毫升水，經過濾分 離沉澱，在室溫減壓乾燥。得到5丨克（15毫莫耳）右旋酸。 融點：264-269 °C。 + 41.6 °C (c = 〇.5, CH3〇H) ee > 99%(HPLC)。 4.2. ( + )-6-氟-N，N，9-三曱基氧代 _2_(苯甲基）_2,3,4,9_四 氫-.lH-p比症并[3,4_b]H丨嗓-4-叛酿胺。 在10毫升二氣曱烷中的〇.5克（13毫莫耳氟_9_甲 基-1-氧代-2-(苯甲基）-2,3,4,9,四氫-ifi-吡啶幷[3,4-b；H丨哚-4-羧酸、0.U克（1.3毫莫耳）鹽酸二甲胺（預先經過減壓乾 燥）以及0_68克（13毫莫耳）（苯并三唑_；!_基氧）三（吡咯烷并） 銹六氟磷酸酯溶液，預先通過氧化鋁柱，冷卻至_3〇 ，逐 滴加入溶於5毫升二氣曱烷中的〇.68毫升（39毫莫耳州,〜 一（1_甲基乙基）乙基胺溶液。該混合物在-3 0 °C與-2 0 °C之 間攪拌6小時，以1 〇毫升5%硫酸氫鉀水溶液水解，混合 以二氯曱烷提取，洗蘇有機相並予以乾燥，減|蒸發溶劑 ’殘餘物在娃膠柱上以色譜法純化，以二氯曱烷和乙酸乙 酯混合物洗脱，所得產物從丙-2-醇再結晶。得到ο」？克（1 毫莫耳）右旋醯胺。 [^ ] d= +6.3° (c=l, CHC13) ee > 94%(HPLC) 實例5 (76號化合物；) 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

—,1---;--—----裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項寻',^€本頁) U 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 融點：199-202 °C。 .20 4 6 1 88 9 \ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（16 (-)-6-氟_狀9_三ψ基小氧代_2(苯甲基⑷从 1Η-吡啶并[3,4-b]吲哚_4_羧醯胺。 ， 氧_ U㈠_6备9_甲基+氧代_2_(苯甲基Km 峨咬并[3,4-b]吲哚_4_羧酸。 1H' 來”於實例4·1非對映異構體再結晶的各種母液 '於 劑減壓絡發，加入水和漠gg給>r, 、〈洛 N和很鹽鉍，沉澱經過濾分離， 減壓乾燥。得到13.6克（38毫莫耳）不純的左旋酸，在^ 加入250毫升甲醇和4.97毫升（38毫莫耳）（sh如-甲= 甲胺。揽拌混合物並減壓濃縮，沉殿經過遽收集並從 醇再結晶三次。得到7克（15毫莫耳）非對映異構體踊，二 :於最少量甲醇中，加入15毫升1N鹽酸，加水使 積加倍。經過遽分離沉殿，以水洗滌，使其表面乾燥，J A ’皿減壓乾燥。得到5克（丨4毫莫耳）左旋酸。 融點：264-269 °C。 [a ] _42.2 (c = 0.5，CH3OH) ee > 99%(HPLC)。 5·2.㈠-6-氟-N，N，9-三甲基-1-氧代-2-(苯甲基）-2,3,4,9_四 氫-1H-吡啶并[3,4-b]〇5丨哚-4-羧醯胺。 通過如實例4.2中所述，從（-)-6-氟：9-甲基_：!_氧代_2_(笨 甲基）-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-羧酸和從二甲 胺進行製備，在最後從乙酸乙酯再結晶後，得到〇 3克（〇 8 毫莫耳）左旋醯胺。 — 融點：204-205 °C。 [a ]20D= -7.5。（c=l，CHC13) ee > 9S%(HPLC)。 實例6 (1 〇 1號化合物） 19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨-1^ s . .裝 .—1T--------^-------.-1 (請先聞讀背面之注意事項寻iiar本頁} „ ' / 4 6 1 88 9 * at ----------------Β7 五、發明説明（17 ) 6-氟-N，N，9-三甲農惫冲 -乳代·2·笨基-2,9-二氫-1H-吡啶弁 [J，4-b]啕嗓-4-叛酿胺。 -Ϊ ! 先 - 1 1 背 之 1 注 意 1 I 事 項 1 1 ί · 1 I 裝 頁 1 2 (乙，基羰基）_5_氟1 _亞甲基]hh3_乙酸乙酷。 心、二：：乙鉍中的37·2克(180毫莫耳)乙基5-氟，_ 木-嫒1¾¾、25.8克(222毫莫耳)丙酮酸乙酯和濃 溶液攪拌20小時。 狀瓜知 減壓蒸發溶劑，殘餘物溶於水和乙酸乙醋中，分離有 稀氨水溶液（接著以飽和氯化納溶液）洗藤，以 ，：，減壓蒸發溶劑。得到⑴克⑽毫莫耳则產： ’用於以下步驟。 切 6/ +氧代_2·苯基_2,3,4,9·四氫]η·❹并[3,4州 % -4-幾酸。 訂 25克（82毫莫耳）乙基2_(乙氧基羰基^-氣…亞甲基 =朵：乙酸醋和31.8克(342毫莫耳)苯胺的混合物在迴 肌氣置内加熱17小時。加入稀鹽酸溶液 古她如 , 乙私乙酯，分離 有機相，以水洗滌並以硫酸鋼乾燥，減壓蒸發溶劑。得到 線 3〇克殘餘物，殘餘物在4〇〇毫升乙醇中的4s毫升π%氫氧 化鋼溶液中在迴流裝置内水解1小時： / °里 ,, 成被濃縮混合物， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加入水，以乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌混合 ,μ u ^ 口物，以濃鹽酸酸 =水相，經過隸集沉澱，減壓乾燥。得到18 5克（η毫 莫耳）固體化合物，用於以下步驟。 ^ 6W9_三甲基^代^^二氣_心比症 并[0,4-1)] Μ丨嗓-4-獲醯胺。 在毫升亞硫酿氯中的5克⑴毫莫耳)6_氟]_氧代_2_ -20 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 ^6 1 88 9 五、發明説明（18 苯基-2,3,4,9-四氫_m-吡啶弁[3 ”加…時。減壓蒸發溶劑二裝 加入超過ϊ液化二甲胺，攪拌混合物數小、-、甲 過濾分離沉澱，並減壓乾燥。 時，加入水，經 克(9毫莫耳)化合物。取2·5克溶於5。毫升二甲 =。二°·6克氫氧化卸粉“1·2毫升峨，混合 在 攪拌5小時，接著在室溫攪拌20小睡。 :入稀鹽酸，以乙酸乙g旨提取，有機相以硫酸鋼乾燥， 減壓蒸發溶劑，殘餘物在硅膠柱上姑 ^ 匕"日忐純化，以瑷己 燒和乙鉍乙酯混合物洗脱。 ’ 得到2.2克含t 6_氣_N，N，9_三甲基小氧代|苯基弘 二氫]H-峨咬并[3,4_bH|嗓_4_羧酿胺和6_氟_N N 9_三甲 基-i-氧代-2-苯基·2,3从四氫-m_p比㈣[3,叫令朵_4_ 羧醯胺的混合物。 此混合物與！克2,3·二氣_5,6_二氰_M_苯醍—起攪拌Μ 小時，。以飽和碳酸氫鋼水容液洗務，分離有機相，以硫酸 鈉乾燥，減壓蒸發溶劑，殘餘物在硅膠柱上以色譜法純化 ，以己烷和乙酸乙醋混合物洗脱，從乙酸乙酯再S晶產物 。得到0.5克（ι·5毫莫耳）化合物。 融點：195-197。 ±_Μ_Ζ(97號化合物） · Ν，Ν，9_二曱基“1·氧代-2-苯基-2,3,4,9-四氫-1Η-吡啶并[3,4_ b]吲哚-4-羧醯胺。 7_1· 2-(乙氧基羰基）亞甲基_1H-吲哚_3_乙酸乙酷 本紙張从適用 jT--1------裝—— (請先聞讀背面之注意事項再./1¾本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 21 - 46 18a 9 A7 五、發明説明（ifp' "—~ _ --- 使=有39.1克（2〇7毫莫耳）乙基1H_吲哚_2_羧酸醋和 上’笔升（4 10毫莫耳）丙酮酸乙酯的，以氣態鹽酸飽和的乙 醇♦硬達到約60宄，計3小時。減壓濃縮混合物，殘餘物 〉谷索'' 乙酿。古' 她1 機相以水洗蘇’並以硫酸鈉乾燥。減壓蒸發 ’合劑，殘餘物從環己烷再結晶。得到45_4克（158毫莫耳） 固體產物，用於以下步驟。

7 2 I 乳代 N，2- —苯基 _2，.3,4,9-四氫-111-峨咬并.[354-1)]口弓| 哚-4-羧醯胺。 -克（111笔；莫耳）乙基2_(乙氧基羰基）亞曱基弓丨 哚_3_乙酸酯和47 5克（511毫莫耳）苯胺的混合物在迴流裝 置内加熱1 j小時。加入二氯甲燒，有機相以i N鹽酸洗條 。其以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發溶劑。得到38.8克不純產物 ，用於以下步驟。 7_3_ 1-氧代-2-苯基_2,3,4,9_四氫-1H_毗啶并[3,4_b]y丨哚-4_ 羧酸乙酯。 經濟部中央標隼扃員工消費合作社印製 在乙醇、水和37%鹽酸混合物中的38_8克不純氧代_ N，2-二苯基-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶幷[3,4-b]吲哚_4_致醯胺 溶液在迴流裝置内加熱8小時。以濃氫氧化鈉中和反應混 合物，以乙酸乙酯提取。殘餘物在硅膠柱上以色譜法純化 ，以二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。得到22 6克（68 毫莫耳）產物，用於以下步驟。’ 7·4. 1-.氧代-2-表基-2，：)，4,9-四氮-lH-p比咬幷[3,4-b]Iί5丨t^朵-4- 幾酸。 22.6克（68毫莫耳）乙基1-氧代-2-苯基-2,3,4,9-四氮-1Η- -22- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公發） A7 B7 4 6 1 88 9 五、發明説明（2〇 吡啶并[3’4-b] ♦朵领酸醋以5〇〇毫升甲醇中 1N氨氧化納水解。反應混合物以^鹽 寬 。將装砷厭妒碎,丄 取敗1G ’遽出沉澱 舲其減壓乾梃。得到克（59毫 以下的步驟。 旲斗）口肢產物，用於 7.5部二甲基-1·氧代_2·苯基-2,3,4,9-四氫-m”“幷 [3,4-b]吲哚-4-羧醯胺。 在3〇毫升亞硫醯氣中的10克（33毫莫耳}ι_氧代-2_ 2,〇,4,9-四虱-1Η-吡啶弁[3,4_b]吲哚_4_羧酸溶液在迴 '、云择 置内加熱4小時。減壓蒸發溶劑，殘餘物溶於二氯甲二， 加入超過量液化二曱胺。混合物攪拌數小時，減壓心容 劑。加人水和乙酸乙脂。遽出沉澱，並減譽乾燥。得到s 2 克不純產物，用於以下步驟。 7·6· ΝΑ，％三甲基小氧代_2_苯基_2,3,4,9_四氯_ih”比咬并 [3,4-b]吲哚-4-羧醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 在60毫升二甲基亞颯中的i 3克（23毫莫耳）氫氧化鉀粉 末和6克不純Ν，ι二曱基氧代_2_苯基-2,3,4,9-四氫_ih_ 吡啶并[3,4_b]啕哚_4_羧醯胺之混合物在4〇,c加熱3〇分鐘 加入2.5毫升（4〇毫莫耳）碘甲烷。反應混合物在室溫攪拌 5小時。加入水和二氯甲烷。有機相以硫酸鈉乾燥，並減 壓蒸發。殘餘物在硅膠柱上以色譜化純化，以二氯甲烷和 乙酸乙酯混合物洗脱。產物從乙酸乙酯再結晶。得到2 9 克（5.5毫莫耳）產物。 融點：196-19 7 X：。 8 (123號化合物） —— — _____ 23 尺度適用中國國家揉準（CNS )以規格（2獻別公麥） 4 6 1 88 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24- 五、發明説明（a …乙基冬氟-N，9-二曱基+氧代·2h2,9_w__ 幵[3,4-1)]^丨哚-4-羧醯胺。 8，1· 2-(乙氧基羰基吲噪_3_乙酸乙酉旨 在75毫升水中的7.4克（185毫莫耳）氫氧化鈉溶液加至在 3〇〇毫升水中的30克（185毫莫耳）4_氟氯化苯肼溶液中，攪 拌混合物15分鐘，接著加入在60毫升水中的29克（198毫 莫耳）酮戊二酸。在室溫攪拌反應混合物3 、時，以乙酸乙 酯提取，以硫酸鈉乾燥，並減壓蒸發。得到42克GW毫莫 耳）產物，溶於以氣態鹽酸飽和的420毫升乙醇，‘並在迴流 裝置内加熱4小時。 減壓濃縮反應混合物，殘餘物溶於乙酸乙酯，有機相以 當量氫氧化鈉（接著以水）洗滌，以硫酸鎂乾燥，並減壓蒸 發。得到42克（143毫莫耳）固體產物，用於以下的步驟。 8.2. 2-(乙氧基羰基）_5_氟-卜甲基_ih-啕哚-3-乙酸乙醋。 在450毫升n，N-二曱基甲醯胺中的7.36克〇84毫莫耳 )60°/〇氫化鈉（以石油醚預先洗滌過）和45克ο”毫莫耳）乙 基2 (乙乳基奴基）-5 -敗丨嗓- 3- .乙酸醋溶液在室溫攪拌 2小時’接著加入在1〇〇毫升N，N二甲基甲醯胺中的19毫 升（3 06毫莫耳）碘甲烷溶液。在攪拌2〇小時後，反應混合 物傾入冰冷水中，以乙醚提取，以水洗滌有機相，以硫酸 鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。得到44.3克（144毫莫耳）產物，用 於以下步驟。· 8·3_ α -(二曱胺次甲基）_2(乙氧基羰基）_5_氟-^曱基-m_ 吲嗓-3 -乙酸乙酯。 本紙張尺度適财ϋ@家標準（CNS )从麟（2丨Qx297公菱） ^ 种衣 I訂 I 線 (請先閲讀背面之注意事項再./.,¾本頁) ( A7 B7 4 6 1 88 9 五、發明説明（22 ) 在45Ό毫'升N，N-二甲甚审 甲基甲醱如中的44.3克（144毫莫耳 )2-(乙氧基幾基）_5_氟-曱甚丨 一 Τ基-1士吲哚-3-乙酸乙酯和57.4 晕升二曱基曱醯胺二曱基^給^、、 _乙,½给^谷現在迴流裝置内加熱5〇 'J'時。減壓蒸發溶劑_，殘餘物玄认7 w 汊雔物，合於乙醚。不溶性物質經過 遽去除，減愿濃縮溶劑。得到4 9 3 — 于A 克（1Μ毫莫耳）固體產物 ，用於以下步驟。 8.4_ 6-氟-9-甲基-1-氧代_2_苯基_2 9_ -气 升办 ，y —虱-1H-吡哫并[3,4_ b]吲哚-4-羧酸乙酯。 ’ 在W0毫升N，N-二甲基曱醯胺中的163克（45毫莫耳^ -(一甲胺次甲基）-2-(乙氧基羰基）_5_氟甲基吲哚_3_ 乙酸乙酯、4_64毫升（50毫莫耳）苯胺和16克（8毫莫耳）4_ 甲基苯磺酸-水合物溶液在迴流裝置内加熱24小時。分小 批加入3.3克（3 1毫莫耳）碳酸鈉，迴流繼續2小時。冷卻溶 液，傾入冰冷水中。以乙酸乙酯提取，有機相以水洗務， 以硫酸鍰乾燥，減壓蒸發。殘餘物在娃膠柱上以色摄法純 化，以二氣甲烷和乙酸乙酯混合物洗脱。得到1〇 9克（3〇 .毫莫耳）產物，用於以下步驟。 8.5. 6-氟-9-曱基-1-氧代-2-苯基-2,9-二氫-1Η_吨咬并[3心 b]吲哚-4-羧酸。 在1升乙醇和100毫升水的混合物中的22.8克（65毫莫耳 )乙基6 -氟_9-曱基-1-氧代-2 -苯基-2,9-二氫比咬并 [j，4-b] Μ丨嗓-4-獲酸g旨和7.46克（186宅莫耳）氣氧化納溶液 在迴流裝置内加熱3小時。減壓濃縮混合物，殘餘物溶於 水，以乙酸乙酯洗滌水相。以濃鹽酸酸化至pH= 1，據出產 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1:II；--------抑衣II (請先閱讀背面之注意事項再（知本頁) •訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 461889 五 、發明説明（23 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 =水T產物幾次。減壓乾澡。得…克(“毫莫 耳)固體化合物，用於以下步驟。 -吳 8_6_ 6-氟-Ν，9-二甲其 _ 备也’ 土 代苯基-2,9-二氫-ΙΗ-β比咬并 [J，-小5丨哚-4-羧醯胺。 在100毫升-甲其田η-山 氟-9-曱基]-氧代；中的5克(15_6毫莫耳)6- _知 苯基，9_一氫-⑴-吡啶并[3,4-b]吲哚- 和4.8克（3〇亳莫耳劫觉 拌4 毛旲耳）N，N-羰基二咪唑溶液在6(TC攪 9〇丨咕’—，、至溫加入超過量液化曱胺，反應混合物攪拌 酸：二落現傾入冰冷水中，經過濾收集沉澱，以飽和碳 〜夜 ' .水’接著以乙酸乙醋洗蘇，減壓乾燥。分離 浐齡:克ί製品。合併滤液，以二氣甲垸提取。有機相以 ^虱納办液（接著以水）洗蘇，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發 备θ刀，'離出1.5克額外產物。合併兩批產物，在娃膠柱 1 乂色π法純化’以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物洗脱。得 51 4.7克（13.5毫莫耳）固體產物。 Ν乙基-6-氟·ν，9-二甲基_1_氧代_2-苯基_2,9_二氫-1Η_ 吡啶幷[3,4-b]4哚_4_羧醯胺。 I·5克（7.1耄莫耳）6-氟-N，9-二甲基-1氧代-2-苯基-2,9_ —= -1Η-吡啶并[3,4_b]⑼哚_4_羧醯胺和〇 %克（9毫莫耳 )60 /〇氫化鈉（預先經石油醚洗務）溶液在$〇揽拌3小時。 加入1.67¾升（21毫莫耳）碘乙·垸，維持攪拌2〇小時，溶液 傾=冰冷水中.，並以乙酸乙酯提取。有機相以水洗滌，以 硫酸鎂乾燥，並減壓蒸發。殘餘物在硅膠柱上以色譜法純 化，以二氣甲烷和乙酸乙酯混合物洗脱。產物從丙_2-醇再 __ ___ -26- 本紙張尺度適财_家縣（CNS )鐵格（2iqx297公餐） ,, 裝 訂 I 線---Μ------ (請先聞讀背面之注意事項再彳為本頁) . ~ ( Α7 Λ 6 1 88 9 ____ Β7 ' 1—— _____ 五.、發明説明（24 ) 結晶。得到2 3克固體。 融點：181-182 °C。 f η 9 (98號化合物） 6_氟-9-曱基-2·苯基_4_(吡咯烷_；!_基羰基）_2,9_二氫_ιη-毗 啶幷[3,4-b]M丨哚-1_酮。 在65毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺中的3.2克（1〇毫莫耳）6_氟 -9-曱基-1-氧代_2_苯基_2,9_二氫_1]9_吡啶并[3,4_bh丨哚_4_ 羧酸和3.2克（20毫莫耳）N，N|_羰基二咪唑溶液在6(r(：攪拌 4小時。在室溫加入2.5毫升（30毫莫耳）吡咯烷，攪拌反應 混合物20小時。 溶液傾入冰冷水中，並以乙酸乙酯提取。有機相以水洗 滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘餘物在硅膠柱上以 色譜法純化，以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物洗脱。產物從 丙-2-醇再結晶。得到3克（7·7毫莫耳）固體。 融點：203-205 °C。 fiH 1〇 (122號化合物） 6 -氣-N，N，9-二甲基氧代 _2-(ρ比咬-2-基）-2,9-二氫 _iH-p比 啶并[3,4-b；M丨哚-4-羧醯胺。 10.1_ 6 -氟-9-甲基-1-氧代_2-(ρ比咬-2-基）-2,9-二氫-1H-P比咬 并[3,4-b] 4哚-4-羧酸甲酯。 4.1克（12.2毫莫耳）々-(二甲胺次甲基）5-氟-2-(甲氧基藏 基）-1-曱基-1Ή-吲哚-3-乙酸甲酯和，1.73克（18.4毫莫耳）2_ 胺基p比淀的混合物在18 0 °C加熱3 0分鐘。加入7毫升ν,Ν-二甲基曱醯胺，繼續加熱4小時。冷卻反應混合物，傾入 _______-27-______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐) ""— " 丨.一^--^---^---装------訂-------線 (请先聞讀背面之注意事項在1.¾本. ' /ί 經濟4中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 461889 五、發明説明（25 水和乙酸乙醋混合物，經過遽收集不溶物，減壓乾燥。得 到克（5.1毫莫耳）固體，用於以下步驟。 10·2· 6-氟-9-甲基-1-氧代_2十比咬_2_基）_2,9_二氯_ιΗ”比啶 弁[3,4-b]"5卜朵-4-幾酸。 在^ 〇 〇毫升乙醇和2 8毫升i N氫氧化鈉混合物中的3 3克 (9.4毫莫耳）甲基6_氟_9_甲基氧代_2气吡啶基）_2，％二 氫-1H-吡啶并[3,4_b]吲哚_4_羧酸酯溶液在迴流裝置内加熱 4小時。減壓濃縮混合物，加入水，以濃鹽酸酸化，經過 濾收集沉澱。其以水洗滌，減壓乾燥。得到2·8克（8 3毫莫 耳）固體產物，用於以下步驟。 10·3. 6-氟-Ν，Ν，9-二甲基-1-氧代 _2-(吡淀 _2_基）_2,9-二氲 __ 1Η-ρ比咬弁[3,4-b]M丨嗓-4-幾gg胺。 在65愛升>1，!^-一甲基曱1|胺中的2.5克（7.4毫莫耳）6~ 氟-9-甲基_1_氧代_2-(吡啶-2-基）-2,9-二氫-1H-吡啶幷[3,4_ b]吲哚-4-羧酸和2_4克（14.8毫莫耳）N,N，_羰基二咪唑溶液 揽拌4小時。冷卻反應混合物，加入超過量液化二甲胺。 在至溫揽掉混合物4 8小時’傾入水中，以乙酸乙.自旨提取。 有機相以水洗滌，以硫酸鎂乾燥。殘餘杨在硅膠柱上以色 譜法純化，以二氣甲烷和乙酸乙酯洗脫。產物從乙酸乙鹐 再結晶。得到1.6克（4.4毫莫耳）固體。 融點：220-221 。 _ 實例11 (12 5號化合物） 6-氟-9-曱基-2-(5-甲基-l，3,4-p塞一吃_2_基）-心卜比啥燒_l-恭 羰基）-2,9-二氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-i_嗣。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I , 裝-- "· C請先閎讀背面之注意事項再彳、本頁) 訂-----丨線/ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 6 1 88 9 五、發明説明（26 11.1. 2-幾基-5-氟-1H-吲哚-3 -乙酸。 在530毫升乙醇和10〇毫升水的混合物中的26 5克（1〇3 毫莫耳）乙基2-(乙氧基羰基啕哚-3-乙酸酯和24 克氳氧化鋼溶液在迴流裝置内加熱。減壓濃縮混合物，加 水，水相以乙酸乙酯洗滌，並以濃鹽酸酸化。濾出沉澱， 以水輕洗，減壓乾燥。得到23 _4克（98.7毫莫耳）產物，用 於以下的步驟。 11.2. 6-氟-1，：>，4,9-四氫 u比喃并[3,4-b]-吲嗓-13-二酮。 94毫升乙醯氯中的4 7克（19 8毫莫耳）2_羧基_5_氟_ih_ +朵-3-乙酸溶液在迴流裝置内加熱5小時。減壓濃縮混合 物，加入甲苯，減壓蒸發溶劑。得到4 5克固體產物，用 於以下步驟。 11·3_ 5-氟：（2_氧代_2十比咯拔+基）乙基）_ih斗朵_2_羧 酸0 在100毫升二氯甲校中的4.4*(20毫莫耳 吡咯烷落液在室溫攪拌24小時。減壓濃縮混合物，加水， 酸乙醋洗滌，，濃鹽酸酸化，加入乙酸乙醋。經 匕濾收术扎澱，以水洗滌，減壓乾燥a得 一 耳）固體產物，用於以下的步骤。 11.4. 5-氟-3·(2-氧代_2_(峨嘻烷、丨_基 酸甲酉旨。· 土）乙基）-m-㈣-2-羧 3·8毫升（51 $莫耳）亞硫酿氯逐滴加入 )5 -氣-3- ("2结处，/1 兄（17.2宅吴耳 厂虱j (2_虱代_2·(吡咯烷_卜基）乙 土）-1Η-吲哚-2-羧酸溶 本紙張尺錢用悄國^7^7^77^—釐 I -- -¾衣-- α Γ (請先閲讀背面之注意事項严\,朽本頁)

、1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -29- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 1 88 9 A7 ------^__B7 五、發明説明（27 ) ~~~~~~~--：_ 液（在冷卻於冰浴中的5〇毫升甲醇中），混合物接著在迴流 裝置内加熱3小時。減壓濃縮混合物，加入水和二氯甲烷 ▲有機相以水洗滌，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸發。得到4.5 克（14¾莫耳）產物，用於以下步驟。 U.\ 3-(1_二甲胺次甲基氧代j气吡咯烷_]卜基）乙基 氟_1-甲基-1Η-吲哚-2-羧酸甲酯。 坎在耄升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中的34克甲基5_氟_3_(2_ 氧代-2-(吡咯烷_丨_基）乙基）-^吲哚^-羧酸酯和4 &毫升 〇5宅莫耳）二曱基甲醯胺二曱基乙縮醛溶液在迴流裝置内 加熱3 0小時。減壓濃縮混合物，加入二曱苯，減壓蒸發溶 劑。得到4克殘餘物，約含50%期望產物（根據質子磁共振 瑨）’用於以下步驟。 U.6. 6-氟_9_甲基_2_(5_甲基-H4 —嘍二唑_2_基）_4_(吡咯烷 -1-基羧基）-2,9-二氫-1H-P比咬弁[3,4-b] p引嗓_ 1-酮。 在40毫升N，N_二甲基曱醯胺中的在上一步得到4克殘餘 物和1.04克（5，5毫莫耳）4-曱基苯續酸-水合物溶液授拌j 5 分鐘。加入0.65克（6.4毫莫耳）2-胺基-5-甲基_l，3,4-噻二唑 ，混合物在迴流裝置内加熱24小時。將混合物傾入水和乙 鉍乙酯中。經過濾收集沉澱，以水洗滌，減壓乾燥，從N，N 二曱基甲醯胺再結晶。得到1克（2.4毫莫耳）產物。 融點：299-3 01。(：。 · 根據本發明的少數化合物之化學結構和物理性質在下表 内説明。 -30- 本紙張尺度適用國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1: ；------ -裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項真/、舄本頁) *

B 五、發明説明（2S )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

No. X Ri r2 NR3R4 3-4 M.p. (°C) 1 Η Me Pr NHMe / 150-152 2 Η Me Pr NMe2 /. 142-144 3 Η Pr Pr NMe2 / 125-126 4 Η Me PhCH2 NEt2 / 107-109 5 Η Me PhCH2 NM62 / 162-163 6 Η Pr PhCH2 NMe2 / 178-180 7 Η Me 4-MeO-PhCH2 NMe2 / 149-150 8 Η Me 4-F-PhCH2 NMe2 / 172-174 9 Η Me PhCH2CH2 NMes / 138-139 10 Η Me 4-Cl-PhCH2 NM^2 / 168-170 11 Η Et PhCH2 NMe2 / 172-174 12 Η Me 2-MeO-PhCH2 . NMe2 / 162-163 13 Η -Me 3-MeO-PhCH2 NMe2 / 139-140 14 Η Me 2-Me-PhCH2 NMe2 / 154-156 15 Η Me 3-Me-PhCH2 NMe2 / 137-139 16 Η Et 4-MeO-PhCH2 NMe2 / 149-150 (請先閱讀背面之注意事項1'/..'為本頁) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） A7 B7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

No. X Ri r2 NR3R4 3-4 M.p. (°C) 17 Η Me 4-Me-PhCH2 NMe2 / 153-155 18 Η Me Ph(CH2)3 NMe2 / 118-120 19 5-F Me PhCH2 NMe2 / 195-196 20 6-F Me PhCH2 NMe2 / 185-186 21 7-F Me PhCH2 NMe2 / 195-196 22 8-F Me PhCH2 NMe2 / 188-190 23 6-MeO Me PhCH2 NM62 / 181-182 24 7-MeO Me PhCH2 NMe2 / 208-210 25 6 Cl Me PhCH2 NMC2 / 208-210 26 7-C1 Me PhCH2 NM62 / 209-210 27 8-C1 Me PhCH2 NMe2 / 218-219 28 6-Me Me PhCH2 NMe2 / 209-210 29 7-Me Me PhCH2 NMe2 / 203-205 30 8-Me Me PhCH2 NMe2 / 204-205 31 6F Me PhCH2 NEt2 / 120-121 32 6F Me PhCH2 NPr2 / 156-157 气<> 6-F Et 2-MeO-PhCH2 NMe2 / 136-137 34 6-F Me PhCH2 NHMe / 205-206 35 6-F Et PhCH2 NMS2 / 206-207 36 6-C1 Me MeO(CH2)2 NMe2 / 217-219 37 6-F ..Me PhCH2 ,nh2 / 259-260 38 6-F Me 2-Pyridyl-CH2 NM^2 / 186-189 39 6-F Me 2-Thienyl-CH2 NMe2 / 191-193 I----------I-- °t (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 、π 線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -32- Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 88 9 A7 B7 五、發明説明（SO )

No. X Ri r2 NR3R4 3-4 M.p. (°C) 40 6-F Me 3-Pyridyl-CH2 ΝΜβ2 / 200-202 41 6-F Me c6h„ch2 NMC2 / 209-211 42 6-F Me PhCH2 Piperid / 205-206 43 6-F Me PhCH2 Pyrrolid / 228-229 44 Η Pr Pr NM62 // 107-108 45 Η Me PhCH2 NMe2 // 130-131 46 Η Pr PhCH2 NMe2 // 160-162 47 Η Me 4-MeO-PhCH2 NM^2 // 98-100 48 Η Me 4-F-PhCH2 NMe2 // 105-106 49 Η Me 4-Cl-PhCH2 NMe2 // 103-104 50 Η Et PhCH2 NMe2 // 168-170 51 Η Me 2-MeO-PhCH2 NMe2 // 171-173 52 Η Me 3-MeO-PhCH2 NM62 // 168-170 53 Η Me 3-Me-PhCH2 NMC2 // 117-118 54 Η Et 4-MeO-PhCH2 NMe2 // 127-128 55 Η Me 2-Me-PhCH2 NMG2 // 157-158 56 Η Me 4-Me-PhCH2 NMe2 // 98-100 57 Η Me Ph(CH2)3 NMe2 // 107-109 58 5-F Me PhCH2 NMe2 // 168-170 59 6F Me PhCH2 NMe2 // 192-193 60 7-F Me PhCH2 ,NMe2 // 142-144 61 8-F Me PhCH2 NMe2 // 190-192 62 6-MeO Me PhCH2 NMe2 // 178-180 I I . 裝 訂 線 ·=·' (請先閱讀背面之注意事項再（¾本頁) 、 ( _：_;_-33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 6 1 889 A7 B7 五、發明説明（31 )

No. X Ri r2 NR3R4 3-4 M.p. 〇C) 63 7-MeO Me PhCH2 NM^2 // 155-156 64 6-C1 Me PhCH2 NM!c2 // 200-202 65 7-C1 Me PhCH2 NMe2 // 183-184 66 6-Me Me PhCH2 NMe2 // 158-160 67 7-Me Me PhCH2 NMe2 // 154-156 68 8-Me Me PhCH2 NMe2 // 168-169 69 6-F Et PhCH2 NMe2 // 216-217 70 6-Cl Me MeO-(CH2)2 NMe2 // 179-180 71 6-F Me 2-Pyridyl-CH2 NMe2 // 221-223 72 6-F Me 2-Thienyl-CH2 NM62 // 164-165 73 6-F Me C6HnCH2 NMe2 // 170-172 74 6-F Et 2-MeO-PhCH2 NMe2 // 199-200 75 6-F Me 3-Pyridyl-CH2 NMe2 // 172-175 76 6-F Me PhCH2 NMe2 / 204-205 77 6-F Me PhCH2 NMe2 /· 199-202 78 H H Pr NHMe / 215-217 79 H H Pr NMe2 / 202-204 80 H H Pr nh2 / 220-222 81 H H Pr NHCH2Ph / 228-230 82 H H Pr NMe2 // 244-247 83 H H Ph ,NMe2 // 292-294 84 6-F H PhCH2 .NMe2 // 298-301 85 6-F H PhCH2 NMe2 / 320-322 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項足，\%本頁) * ( -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 461389 五、發明説明（32 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

No. X Ri r2 NR3R4 3-4 M.p. (°C) 86 6-F H PhCH2 NHMe /' 271-273 87 6-F H PhCH2 NHMe // >300 88 Η H PhCH2 NMe2 // 268-269 89 6-F H Me NMe2 // >300 90 6-F H iPr NMe2 // 284-285 91 6-C1 H PhCH2 NMe2 // >300 92 6-MeO H PhCH2 NMG2 // >300 93 6-Me H PhCH2 NMe2 // 267-268 94 6-F H Ph NMe2 // 295-297 d 95 6-F H Ph NMe2 / 300 d 96 6-F H 2-Thienyl-CH2 NMe2 // 318-320 97 H Me Ph NMG2 / 196-197 98 6-F Me Ph Pyrrolid // 203-205 99 6-F Me 3-Thienyl-CH2 NMe2 / 196-197 100 6-F Me 3-Thienyl-CH2 NMe2 // 172-174 101 6-F Me Ph ΝΜ^2 // 195-197 102 6-F Me Ph NMe2 / 213-215 103 6-F Et Ph NMe2 // 210-212 104 6-F Me 2-F-Ph NMe2 // 235-237 105 6-F Me 4-F-Ph NMe2 // 214-215 106 6-C1 Me Ph ,NMe〗 // 195-196 107 6-F Me 4-Me-Ph NMe2 // 252-254 108 6-Me Me Ph NMG2 // 192-193 — ^^衣 訂 線 .C ί (請先閱讀背面之注意事項再—，€本頁) . . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 35- 在6 1 889 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五 、發明説明（ 33 ) 1 1 I No. X Ri r2 NR3R4 3-4 M.p. (C) 1 1 1 109 Η Me Ph NMe2 // 205-207 1 N I 請 110 6-F Me Ph NHCH2Ph // 243-244 先< 1 閱 1 η 111 6-F Me Ph NHMe // 294-296 背1 面1 112 6-F Me 3-F-Ph NMe2 // 199-202 之 注 $ 1 113 6-F Me 3-Cl-Ph NM&2 // 186-188 事i ίδ I 114 6-F Me 3-MeO-Ph NMe2 //. 215 f 1 5裝 115 6-F Me Ph Morph // 254-255 本 T 頁1 116 6-F Me Ph 4 Me-piperaz // 224-226 | I 117 6-F Me Ph Piperid // 178-180 1 1 118 6-F Me Ph NEt2 // 164-165 1 119 6-F Me Ph N(Me) (CH2)2OMe // 172-174 訂 I 120 6-F Me Ph 3-HO-pyrrolid // 201-202 1 121 6-F Me Ph 3-Eto-pyrrolid // 189-190 1 122 6-F Me 2-Pyridyl NMe2 // 220-221 1 1 123 6-F Me Ph N(Me)Et // 181-182 1 \ 線 124 6-F Me Ph Pyrrolid // 203-205 1 1 125 6-F Me 5-Me-thiadiaz Pyrrolid // 299-301 1 126 6-F Et Ph Pyrrolid // 172-174 I 127 6-C1 Me Ph Pyrrolid // 209-210 1 128 6-F Me 5-Me-oxazol Pyrrolid // 248-250 1 I 129 6-F Me Ph ,Azetid // 230-231 1 130 6-F Me Ph N(Me)Pr // 172-173 1 1 131 6-F PhCHb Ph NMe2 // 201-203 1 36- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 } 88 9 A7 B7 五、發明説明（34 )

No. X Ri r2 NR3R4 3-4 M.p. (°C) 132 6-F Me Ph N(Me)CH2Ph // 148-149 133 6-F cPrCH2 Ph NM^2 // 178-179 134 6-F Me l-Napht NMG2 // 245-247 135 6F Me 2-Napht NMC2 // 185-186 136 6-F Me Ph (S) -2-MeOCH2- pyrrolid .// 96-107 137 6-F Me Ph N(Me)CH2CH2Ph // 174-176 138 6-F Me Ph N(Me)CH2C02Et // 158-160 139 6-F Me Ph 2-MeOCO-pyrrolid // 115-118 140 6-F Me Ph N(Me)CH2CH2Ph // 151-153 141 6-F Me Ph Thiazolid // 187-188 142 6-MeO Me Ph pyrrolid // 258-259 143 6F Et Ph N(Me)Et // 174-175 144 6-OCH2Ph Me Ph pyrrolid // 199-201 145 6-CF3 Me Ph pyrrolid // 211-212 146 6-F H Ph pyrrolid // 283-285 147 6-F Me Ph NH(CH2)4〇H // 210-213 148 6-F Me Ph NH(CH2)3C02H // 278-279 149 6-F Me Ph NH(CH2)3C02Et // 154-156 表解

Me代表曱鲞，Et代表乙基，Pr代表丙基，iPr代表異丙 基，cPr代表環丙基，Ph代表苯基，Ι-Napht和2-Napht 分別代表苯-1-基和蕃-2-基，x-Pyridyl代表p比淀-X-基，X- _-37-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 丨--------批衣------ΐτ------.^ (請先閔讀背面之注意事項再，/,,¾本頁) ” ' d 6 1 88 9 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（35 )

Thienyl代表嘧吩_x基，Piperid代表六氫吡啶_丨-基， Pyrrohd代表吡咯烷_ι_基，Morph代表嗎琳_4_基，Azetid 代π氮雜環丁燒基，4-Me-piperaz代表4-曱基六氫p比嗪基 ，5-^^-化4心以代表5-甲基-1,3,4-嘧二唑基，5_厘卜0以2〇1 代表5-曱基-i，2-啞唑基以及Thiazolid代表嘍唑燒基。 在”3-4"襴中，"/”代表分子中第3與第4原子之間的碳_ 碳單鍵，而"//"則代表其間的碳-碳雙鍵。 在Μ · p. (.C )"棚中’ ” d"代表在融點時分解。. 本發明的化合物經受藥理學試驗，其闡明了上述化合物 作爲具有治療活性的物質之價値。 週於ωι(本·並二氮雜革1型）和.c〇2(.苯亦二氣雜革2型）受體 的細胞膜結合性研究。 根據S.Z. Langer和s. Arbilla«基礎臨床藥理學>> 2, 15 9-170(1998)中所述方法（己作修改，放射配體不用[3h]苯 甲二氮革，而用[3H]氟馬西尼）’測定受試化合物對小腦ω t 受體和對脊髓ω2受體的親和牲。 分別在120或30倍體積的冰冷缓衝液（5〇 mM鹽酸Tris ’其pH 7.4，120 mM氯化鈉，5mM氯化神）中，將小腦 或脊髓組織製成勻漿（歷時60秒），接著，在稀釋至1/3後 ’感洋液與1 η Μ [3 Η ]說馬西尼（比活性7 8居里/毫莫耳， New England Nuclear)以及本發·明的受試化合物（各種濃度） 一起溫育，最後體積爲525微升。在〇°C溫育30分鐘後， 樣品在減壓下經Whatman GF/B®濾器過濾，立即以冰冷缓 衝液洗滌。在1 μΜ未標記苯甲二氮革存在下，測定[3h]‘ _______-38- 本紙張尺度適用中國i家標準（CNS) M規格（210>< 297公瘦） ~ ^--— . 訂 線 ί:'. (請先閲讀背面之注意事項再.，1馬本頁) ， · ..( 6 1 88 9 A7 __ B7 五、發明説明（36 ) 馬西尼的比結合性。根據標準方法分析數據，並計算；[C 5 0 濃度，即其抑制[3H]氟馬西尼50%結合性的濃度。在此試 驗中，本發明内活性最大的化合物之ICso値在10與1〇〇〇 nM 之間。 抗焦慮活性硏究：攝水衝突試驗。 根據 J. R. Vogel，B. B e er 和 D · E. .Clo dy 在 <〈精神藥理學>>( 柏林），2 1，1 _7 (197 1)中所述方法，在大鼠中以攝水衝突試 驗評估抗焦慮活性。在禁飲48小時後，將大鼠置入隔音室 ，室内配備與焦慮測定儀相連的給水管，該儀器在每2〇次 離飲時能给出一個輕度電擊。在3分鐘期間對大鼠所接受 的電擊進行自動計數，使受試化合物的抗焦慮活性得以評 估。結果.以最小有效劑量（Μ E D)表tf ’其爲使接受的電擊 數顯著増加的劑量（相對於在對照動物中的觀察數）。 在本試驗中，活性最大化合物經腹腔内途徑的MED値在 5與50毫克/仟克之間。 . 抗焦慮活性研究：在增高的十字形迷宮中的試驗 此試驗的方案爲S. Pellow和S. File在 <<行爲的藥理學和 生物化學>> (1986)，24, 525-529中所述方案的修訂版。在 對實驗室持續約24小時的服習期後，單只大鼠置於中央平 臺上，口鼻部指向閉合支路之一，使用電視攝像機觀察4 分鐘。記錄以下數據：動物在滷放支路内所化時間，進入 閉合支路和進入開放支路的次數，嘗試進入開放支路的次 數（隨後有回避反應）以及對開放支路邊界的探究。每一動 物的結果表達爲.1)進入開放支路的百分比（與進入儀器 —_______-39- -紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ29*7公瘦）"'----- —.1!:--------.裝— (請先閱讀背面之注意事項4ί本 tr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 4 1 88 9 A7 B7 五、發明説明（37 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 四個支路的總數相比），2)在開放支路内所化時間的百分 比（與試驗總時間4分鐘相比），3)動物所作失敗的嘗試之 總數，4)探究總次數。 在研究中的產物以遞增的劑量在腹腔内或口服投藥。結 果以最小有效劑量（MED)表示，其使在開放支路中的活動 顯著增加（或嘗試顯著減少）（與在對照動物内觀察到的行動 相比）。 在此試驗中，活性最大化合物經腹腔内或口腔途徑的 MED値在3與50毫克/什克之間。 催眼活性研究〇 根據H. Depoortere<<腦電圖神經生理學評論》，10, 3, 207-214 (1980)以及 H. Depoortere 和 M. Decobert .，<〈藥理 學雜誌>>(巴黎），14, 2, 195-265 (1983)所述的方法，通過觀 察其對大鼠腦電圖的作用，測定受試化合物的鎮靜或催眠 活性。 在研究中的產物以遞增的劑量在腹腔内投藥。在從1至 毫克/仟克的劑量範圍内，其誘發睡眠方式。 活性的研究：有關注射戊四唑誘發的大鼠陣蠻，Η：整 厥的活性〇 此試驗的方案爲Ε.A. Swinyard和J.H. Woodhead在 <<抗 癲痼藥物〉〉Raven Press，New York, 1 1.1-12,6 (1982)中所述 方案的修訂版。 在靜脈内注射20毫克/仟克戊.四唑前30分鐘，受試產物 在腹腔内給動物投藥。在注射後，立即在5分鐘期間記下 (請先聞讀背面之注意事項*1,烏本頁) -裝 線· 40- 參紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉M規格（2獻297公楚 A7 4 6 1 88 9 五、發明説明（38 表現陣攣性驚厥的動物數。 結果表達爲AD5。，即保護5G%動物 Lichtfield 和 F WilcMr^r — 根取 J.i. a QQ [樂理學與實驗治療學雜誌》 (1949)，96, 99-1 13]計算，其认,+ , 1 . ^ —於3或4種劑量，每種給8至 1 〇隻一組的大鼠投藥。 活性取大化合物經膀碑& + π &，人 一 阀丄賜'腔内或口腔途徑的AD50値在0.3與 3〇毫克/仟克之間。 鼠驚厥的活性。 根據G. Perrault,E· M〇rel，D⑹抑和b崖心在^ 歐洲藥理學雜諸》156, 189_I96 (1988)中所述的方案，受 試化合物的固有活性由異烟耕（綱毫克/仟克）皮下投藥（同 時在腹腔内注射該化合物）所誘發的驚厥發作之潛伏期來 測足。結果以ADw表示，即與對照動物相比產生5〇%最大 作用的劑量，測定係根據3或4種劑量，每種劑量給8至 1〇隻一組的小鼠投藥。在此試驗中，本發明的化合物經腹 腔，徑的ADw値在1與50毫克/仟克之間，取決於化合物 ’最大作用可多達300%。 在本發明的化合物上所進行的試驗之結果顯示，其在體 外小腦和脊髓内能從[3H]氟馬西尼專一結合部位取代後者 ’其對位於r -胺基丁酸Α_ω部位-氯通道大分子複合體中 的ω!和ω；2(苯並二氮雜革1型‘ 2型）部位顯示混合親和性 。在體内，其表現爲對上述受體的完全或部分激動劑。 上述化合物具有抗焦慮、催眠和抗驚厥性質，因而可用 於治療與r -胺基丁酸能傳遞病變有關的疾病，諸如焦慮、 ( CNS ) Mim ( 210X 297¾ (請先閱讀背面之注意事項"-1馬本頁) · 裝 ~~訂--1----線---^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -41 4 6 1 88 9 五、發明説明（39 A7 B7 睡眠障碍、癲癎、痙攣.狀態和肌 盘洒并由矣咕一 肉攣繪、認識力障碌以及 ”酒精中毒、煙草或藥物有 瘆0撤退产早礙等。亦可用於治 療巴金森氏病和所有類型的 人舳-T从-乂 V維把外综合徵。最後，上述化 口物可作爲前驅用藥，並用 *Λ M .. m y. 济發和/或維持麻醉的一般麻 龄劑，或用作局部麻醉劑，視需 ^ 而要與其他麻醉劑和/或肌肉 Ia他劑和/或止痛劑合併用藥。 爲此，上述化合物可用任何魂 ^人知 4 ，與合適的賊形劑合用 ’用於胃腸道或胃腸道外投藥， 又^ 例如，採用以下形式：片 .糖衣丸劑、膠囊(包括明膠硬膠囊）、口服或注射的溶 液或懸浮液以及栓劑等，所含劑量能滿足每天！至1000毫 克活性物質的投藥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γιί;,ι. 裝------訂——^---^-If 線^-- (請先閲讀背面之注意事項再¥衣頁) · < .-II - -I — --1 I I --1--¾ 42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 4 6 1 %?身14669號專利申請案 中文申請專利範圍倐正太生6 EM A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 修止 .^、泰年月曰補充m 6. -8 種通式（I)化合物，

   N 一 R， (I) 〇t> \ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 其中X代表氫或鹵原子，或（cvco烷基、（CVC3)烷氧 .基、三氟甲基或苯甲氧基， Ri代表氫原子或（C^-Cs)烷基、環丙基或苯甲基， 尺2代表未經取代或經甲氧基取代的（Ci-Cs)烷基，或在 苯環上未經取代或經鹵原子、甲基或甲氧基取代的苯 基（C1-C3)規基，或環己基甲基，或P塞吩甲基，或(f比淀 基甲基，或未經取代或經一個鹵原子或（Ci-C；))燒基或 (C1-C3)燒氧基取代的苯基’_.或p比淀基，或5-甲基-l，2-噁唑基’或5-甲基-1，3,4-噻二唑基，或莕基， R·3和R4各自代表氳原子、（CVC3)烷基、2-甲氧基乙基、 #^(C2-C4)燒基、叛（C1-C3)燒基、（(^-(^燒氧.基羰基 (C1-C3)燒基或苯（Ct-C3)虎基，或與攜帶上述基團之氮 原子一起形成未經取代或經裡基、乙氧基、甲氧基後 基取代的p比嘻燒基，或六氫吡啶基，或嗎琳基，或4_ 甲基六氫峨嗪基’或氮雜環丁燒基，或嗓味燒基， 且3-與4-位置碳原子之間的鍵為單鍵或雙鍵。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物’其特徵為，通式⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） |. 6 1 88 9 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 中X在第6位，並代表氟原子。 3. 根據中請專利範圍第1項之化合物 甲基。 4. 根據中請專利範圍第1項之化合物 苯基。 5·根據申讀'專利範圍帛1項之化合物 甲基和R4代表乙基。 6-根據申凊專利範園第1項之化合物，其特徵為，r3和 R·4與揭帶此等基團之氮原子一起形成吡咯烷基環。 7· 一種用於治療與胺基丁酸能傳遞病變有關的疾病、巴 金森氏病和所有類型的錐體外综合徵以及用作麻醉劑 I醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至6項 中任 頁之化合物作為其活性成份。 8. —種用於治療與胺基丁酸能傳遞病變有關的疾病、巴 金森氏病和所有類型的錐體外综合徵以及用作麻醉劑 之醫藥組合物，其特徵在於包含與賦型劑組合之根據 申清專利範圍第1 .至6項中任一項之化合物。 9. 一種製備根據令請專利範圍第丨項化合物之方法，其 特徵為由通式（II)化合物 其特徵為Ri代表 其特徵為r2代表 其特徵為R3代表 (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁)

   OR (II)： -2 私紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公嫠） 4 6 1 88 9 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中X和R!如申請專利範圍第1項中定義，R代表 (Ci-CD烷基，與丙酮酸乙酯反應，以便得到通式（IV) 二酯 OEt

   OR (IV) 後者接著經通式R2NH2胺處理，其中R2如申請專利範 圍第1項中之定義，以便得到通式（V)的酯， OEt

   (V)/ -------^___' -______丁______九 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 經水解轉化為通式（VI)的相應酸 0H

   (VI) Φ 此酸與通式HNR3R4胺（其中R3和R4如申請專利範圍 -3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 4 6 1 88 9 A8 B8 C8 —---—_ D8 六、申請專利範圍 第1項中之定義）反應，經過與Ν，Νι_羰基二咪唑反應所 得咪唑化物或經過醯基氯，轉化成通式（1，)第一醯胺、 第二縫胺或第三酿胺。

   N— R Π).根據中請專利範圍第Μ之方法，製備其中3愈4_位 置之間的鍵為雙鍵的化合物時，由通式（Γ)化合物利用 2,3:二氯_5,6·:氰環己·2’5_二烯.仏二酮或3,4,5,6_四 氯環己-3，5 -二歸 1，2 -二酮惫仆， c 〜 便得到通式（Π相應 化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂·

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (Itt) 11. 一種製備根據申請專利範圍第i項化合物之方法，其 特徵為由通式（VIII)化合物（美中x *申請專利範園第、i 項中之定義） 4- A8 B8 C8 D8 4 6 1 88 9 六、申請專利範圍 X. cr HC1 (VIII) OR

   OR 與2-酮戊二酸反應，接著在酸性崞介質中處理，以便 得到通式（IX)二酯[其中R代表（Ci_C3)烷基]。 (IX) 12.根據申請專利範圍第11項之方法，接著進行烷基化反 應’以便得到通式（X)化合物[其中Rl代表（CrCd烷基] OR (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 0=/

   Nf R x, /1 經濟部中央標隼局男工消費合作社印裝

   後者接著在二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛存在下 化，以便得到通式（XI)化合物 丁轉 4 6 1889 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 或者，由通式（1幻化合物直接轉化成通式（XI)化合物， 其中代表甲基，後者接著經通式H2NR2胺（其中I 如申請專利範圍第1項中之定義）處理，以便得到通式 (V)® OR

   N- (V， (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} .裝： 後者接著轉化成通式（VI，）相應酸 、言

   N- R, (VI ') N· R ο ο .tv: 經濟部中央梯準局負工消費合作社印装 最後，此酸經由與Ν，：ΝΓ-羰基二咪唑反應得到的咪唑化 物，或經由醯基氯，轉化成通式（I")第一醯胺、第二醯 胺或第三酿胺。’ -6 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公董） 98 8 4— 6Λ. 8 88 8 ABCD 六、申請寻利範圍

   13.—種製備根楗申請1利範圍第1項化合物之方法，其 特徵為由通式（X)二酯（其中X和Ri如申請專利範園第 1項中所述）水解， .OR 0=/

   X Ν丨R (V ο 以便得到通式（XII)二酸 0H 0=/

   (XII) N丨R ol ---------- ι------钉J—----後 — /ί' /!'·. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其轉化成酸酐，以便得到通式（XIII)化合物

   (XIII) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 六、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 後者接著與通式HNR3R4胺（其中尺3和R4如申請專利 範圍第1項中之定義）反應，轉化得到通式（χιν)化合物 0=/

   N— R (V ο Iv X 其轉化成通式（XV)酯 NR,R.

   後者接著在二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛存在下處理， 以便得到通式（XVI)化合物 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製

   e %, 最後’後者與通式r^NH2胺（其中r2如申請專利範圍第 -8- (諳先閲讀背面之注項再填寫本頁)

   - r 一 A 1/ 0 ^ * 公 7 9 2 X 4 6 1 88 9 A8 B8 C8 D8

   〇> 六、申請專利範圍 1項中之定義）反應，以便得到通式（I”）化合物 R, I") 14.根據申請專利範圍第13項之方法，由通式（Γ)第二醯 胺經烷基化反應轉化成第三醯胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 1 %?身14669號專利申請案 中文申請專利範圍倐正太生6 EM A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 修止 .^、泰年月曰補充m 6. -8 種通式（I)化合物，

   N 一 R， (I) 〇t> \ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 其中X代表氫或鹵原子，或（cvco烷基、（CVC3)烷氧 .基、三氟甲基或苯甲氧基， Ri代表氫原子或（C^-Cs)烷基、環丙基或苯甲基， 尺2代表未經取代或經甲氧基取代的（Ci-Cs)烷基，或在 苯環上未經取代或經鹵原子、甲基或甲氧基取代的苯 基（C1-C3)規基，或環己基甲基，或P塞吩甲基，或(f比淀 基甲基，或未經取代或經一個鹵原子或（Ci-C；))燒基或 (C1-C3)燒氧基取代的苯基’_.或p比淀基，或5-甲基-l，2-噁唑基’或5-甲基-1，3,4-噻二唑基，或莕基， R·3和R4各自代表氳原子、（CVC3)烷基、2-甲氧基乙基、 #^(C2-C4)燒基、叛（C1-C3)燒基、（(^-(^燒氧.基羰基 (C1-C3)燒基或苯（Ct-C3)虎基，或與攜帶上述基團之氮 原子一起形成未經取代或經裡基、乙氧基、甲氧基後 基取代的p比嘻燒基，或六氫吡啶基，或嗎琳基，或4_ 甲基六氫峨嗪基’或氮雜環丁燒基，或嗓味燒基， 且3-與4-位置碳原子之間的鍵為單鍵或雙鍵。 2_根據申請專利範圍第1項之化合物’其特徵為，通式⑴ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）