CZ298906B6 - Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo - Google Patents
Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298906B6 CZ298906B6 CZ0119399A CZ119399A CZ298906B6 CZ 298906 B6 CZ298906 B6 CZ 298906B6 CZ 0119399 A CZ0119399 A CZ 0119399A CZ 119399 A CZ119399 A CZ 119399A CZ 298906 B6 CZ298906 B6 CZ 298906B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- mmol
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- ACRGIRLCXXEJCS-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ACRGIRLCXXEJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- -1 phenylmethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 claims description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(=O)C(Cl)=C1Cl VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 abstract 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 20
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- VQSDZYIVUYKURT-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-fluoro-9-methyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-b]indole-4-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(C)C(C2=O)=C1C(C(O)=O)CN2CC1=CC=CC=C1 VQSDZYIVUYKURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- IPTQYVUACAXQMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 IPTQYVUACAXQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- QIZYMGRKSHRZEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 QIZYMGRKSHRZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIKOQTQMWBKMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VIKOQTQMWBKMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXPXJMKDQRRSDB-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-2-phenyl-4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=2NC3=CC=CC=C3C=2C(C(=O)O)CN1C1=CC=CC=C1 UXPXJMKDQRRSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBJKEJNTMGQMMF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-n,2-diphenyl-4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound C1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SBJKEJNTMGQMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XICVSOJBZNERDS-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 XICVSOJBZNERDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUDOUJBRFAEDFV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC=C(F)C=C2C=1CC(=O)N1CCCC1 DUDOUJBRFAEDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUPGUZPAQBESKS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-oxo-2-phenyl-4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=2NC3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)O)CN1C1=CC=CC=C1 NUPGUZPAQBESKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHPOCKMEDRRWDU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4,9-dihydropyrano[3,4-b]indole-1,3-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC2=C1CC(=O)OC2=O XHPOCKMEDRRWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTGNOMPUVDRBBK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-9-methyl-1-oxo-2-pyridin-2-ylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(O)=O)=CN1C1=CC=CC=N1 MTGNOMPUVDRBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKKOWLNPZBQJQE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n,9-dimethyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)NC)=CN1C1=CC=CC=C1 IKKOWLNPZBQJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLYYAUJJWOSGIQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n,n,9-trimethyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)N(C)C)=CN1C1=CC=CC=C1 HLYYAUJJWOSGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFJJIKXQMTWAAT-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n,n,9-trimethyl-1-oxo-2-pyridin-2-ylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)N(C)C)=CN1C1=CC=CC=N1 JFJJIKXQMTWAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N [C-]1=CC=[NH+]1 Chemical compound [C-]1=CC=[NH+]1 XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- OTOAIVOHHUOJBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-2-phenyl-4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate Chemical compound O=C1C=2NC3=CC=CC=C3C=2C(C(=O)OCC)CN1C1=CC=CC=C1 OTOAIVOHHUOJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPITZTQLIZBAIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=C)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N(C)C2=C1 WPITZTQLIZBAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYKKURCHDGEGQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=C)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 QYKKURCHDGEGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHRAAWXHPBTDIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(=C)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N(C)C2=C1 RHRAAWXHPBTDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKPGDKSSJYODNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-9-methyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 GKPGDKSSJYODNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- CQILOHWHIWNQOE-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C=CC2=C1 CQILOHWHIWNQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- QMRUXPAZMUKUAE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1NC2=CC=C(F)C=C2C=1CC(=O)N1CCCC1 QMRUXPAZMUKUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical class N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(O)=O)C2=C1 NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBKQPXKOJTYRH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxycarbonyl-1h-indol-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=C)C(O)=O)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 QPBKQPXKOJTYRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSUREOWSQOZKH-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-fluoro-n,n,9-trimethyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(N(C2=CC=C(F)C=C22)C)=C2C(C(=O)N(C)C)CN1CC1=CC=CC=C1 JOSUREOWSQOZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGACTDUHAFTMBY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-fluoro-n,n,9-trimethyl-1-oxopyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)N(C)C)=CN1CC1=CC=CC=C1 AGACTDUHAFTMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZCMBRZZIMRGI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(2-methoxyethyl)-n,n,9-trimethyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound CN1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C(=O)N(CCOC)CC2C(=O)N(C)C ODZCMBRZZIMRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEVCLBJIQEICC-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,9-dimethyl-2-pyridin-2-ylpyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical compound CC1=CC=2C3=CC(F)=CC=C3N(C)C=2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 WQEVCLBJIQEICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWMRIWGDBMHDLE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-9-methyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(O)=O)=CN1C1=CC=CC=C1 XWMRIWGDBMHDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWHWWDIFGNCLV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-9-methyl-2-phenyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)N2CCCC2)=CN1C1=CC=CC=C1 QQWHWWDIFGNCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- GXWSKMHROLFVRV-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(C=C(C=C2)F)C3=C1C(=O)N(CC3)CC4=CC=CC=C4 Chemical compound CN1C2=C(C=C(C=C2)F)C3=C1C(=O)N(CC3)CC4=CC=CC=C4 GXWSKMHROLFVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAYAMJCNSTJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzyl-6-fluoro-9-methyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate Chemical compound O=C1C(N(C2=CC=C(F)C=C22)C)=C2C(C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 MTAYAMJCNSTJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHDJPPZEYXUHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N(C)C2=C1 WEHDJPPZEYXUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPKMWPCRVZZIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=C)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 BMPKMWPCRVZZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWKIFKYHCJAIAB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 LWKIFKYHCJAIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEJMMCCHCYERZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate Chemical compound ClC=1C=C2C3=C(N(C2=CC=1)C)C(N(CC3C(=O)OCC)CCOC)=O QIEJMMCCHCYERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- VKSDKCWPBOHNRF-UHFFFAOYSA-N n,n,9-trimethyl-1-oxo-2-phenyl-3,4-dihydropyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(N(C2=CC=CC=C22)C)=C2C(C(=O)N(C)C)CN1C1=CC=CC=C1 VKSDKCWPBOHNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDUZQZMXLHFRMS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-oxo-2-phenyl-4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2NC3=CC=CC=C3C=2C(C(=O)N(C)C)CN1C1=CC=CC=C1 YDUZQZMXLHFRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSMNWNGVOGVDU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-fluoro-n,9-dimethyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)N(C)CC)=CN1C1=CC=CC=C1 BYSMNWNGVOGVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty karboxamidu obecného vzorce I, kde X je vodík, halogen nebo alkyl, alkoxyskupina, trifluormethyl nebo fenylmethoxyskupina, R.sub.1.n. je vodík nebo alkyl, cyklopropyl nebo fenylmethyl, R.sub.2.n. je bud poprípade substituovaný alkyl, nebo poprípade substituovaný fenylalkyl nebo cyklohexylmethyl nebo thienylmethyl nebo pyridinylmethyl nebopoprípade substituovaný fenyl nebo pyridinyl nebo5-methyl-1,2-oxazolyl nebo 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl nebo naftyl, R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou vodík, alkyl, 2-methoxyethyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl nebo fenylalkyl nebo R.sub.3.n. a R.sub.4.n. spolecne s atomem dusíku, ke kterému jsou pripojeny, tvorí bud poprípade substituovaný pyrrolidinyl nebo piperidinyl, nebo morfolinyl nebo 4-methylpiperazinyl nebo azetidinyl nebothiazolidinyl a vazba mezi atomy uhlíku v polohách 3 a 4 je jednoduchá nebo dvojná. Použití pri lécení úzkosti, poruchy spánku, epilepsie a Parkinsonovy nemoci a dále jako obecné anestetikum.
Description
Deriváty l/Z-pyrido[3,4-ů]indol-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů l//-pyrido[3,4-6]indolX-karboxamidu, způsobu jejich přípravy ajejich použití při léčení.
Dosavadní stav techniky
Určité β-karbolinové deriváty byly popsány v dokumentu WO 96/08490 a v publikaci C. Herdeis a kol., Z. Naturforsch. 42b, 785-790 (1987) jako agonisty melatoninu, resp. ligandy serotonino15 vého receptorů. Cílem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových β-karbolinů, konkrétněji derivátů l//-pyrido[3,4-/>]indoM-karboxamidu, s afinitou vůči benzodiazepinovým receptorům.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec I
kde
X je atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina nebo fenylmethoxyskupina,
Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina nebo fenylmethylová skupina,
R2 je buď alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná na fenylovém kruhu atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinou nebo cyklohexylmethylová skupina nebo thienylmethylová skupina nebo pyridinylmethylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku neboje to pyridinylová skupina nebo 5-methyl-l ,2-oxazolylová skupina nebo 5-methyl-l,3,4-thiadiazolylová skupina nebo naftylová skupina,
R3 a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 2-methoxyethylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupi-1 CZ 298906 B6 na obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří buď pyrrolidinylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, ethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, nebo methoxymethylovou skupinou nebo piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo azetidinylovou skupinu nebo thiazolidinylovou skupinu a vazba mezi atomy uhlíku v polohách 3 a 4 je jednoduchá nebo dvojná.
V závislosti na povaze této vazby může sloučenina podle předkládaného vynálezu popřípadě existovat ve formě čistého optického izomeru nebo směsi takových izomerů.
Výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde X je v poloze 6 aje to atom fluoru, Rj je methylová skupina, R2 je fenylová skupina, R3 je methylová skupina a R4 je ethylová skupina nebo jinak R3 a R4 tvoří s atomem dusíku, který je nese, pyrrolidinylový kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsobem, který je ilustrován v následujících schématech.
Podle schématu 1 je výchozí sloučeninu obecného vzorce II, kde X je stejnějako bylo defínová20 no výše, Ri je stejné, jako bylo definováno výše; pokud Ri je atom vodíku, možné, pokud je to vhodné, alkylovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R, je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Sloučenina obecného vzorce II se tedy v kyselém médiu, například v přítomnosti plynné kyseliny chlorovodíkové v ethanolu nebo v přítomnosti kyseliny sírové nebo etherátu fluoridu boritého v kyselině octové, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, reaguje s ethylpyruvátem obecného vzorce III za získání diesteru obecného vzorce IV.
Tato sloučenina se potom reaguje v ethanolu za varu s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno výše. Získá se ester obecného vzorce V, který se pomocí bazické hydrolýzy převede na odpovídající kyselinu obecného vzorce VI.
Tato kyselina se potom reakcí s aminem obecného vzorce HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány výše, buď přes imidazolid získaný reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, nebo přes chlorid kyseliny převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce Γ.
-2CZ 298906 B6
Schéma 1
(IV)
NaOH
T
-3 CZ 298906 B6
V takto získané sloučenině obecného vzorce Γ je vazba mezi polohou 3 a 4 jednoduchá. Pokud je vhodné připravit sloučeninu, kde je tato vazba dvojná, sloučenina obecného vzorce 1' se oxiduje pomocí 2,3-dichlor-5,6-dikyanocyklohexa-2,5-dien-l,4-dionu nebo 3,4,5,6-tetrachlorcyklohexa-3,5-dien-l,2-dionu v rozpouštědle jako je toluen nebo dichlormethan, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, za získání odpovídající sloučeniny, v jejíž struktuře je vazba mezi atomem uhlíku v poloze 3 a 4 dvojná. Tato sloučenina má obecný vzorec I:
Konečně mohou být z racemátů podle známých postupů připraveny enantiomery; tedy například kyselina obecného vzorce VI se může reagovat s opticky čistým chirálním aminem, jako je aio methylbenzylamin a diastereoizomery mohou být odděleny frakční krystalizací za získání opticky čisté kyseliny a potom esterů a amidů, které jsou od ní odvozeny.
V případě opticky čisté kyseliny obecného vzorce VI může být provedena podle známého postupu kondenzační reakce nevyvolávající racemizaci, například za použití (benzotriazol-l-yl15 oxy)tris-(pynOlidin-l-yl)fosfoniumhexafluorofosfátu.
V případě, kde R2 je aromatický kruh je možné, pokud je to vhodné, převést diester VI na amid
VII pomocí zahřívání reakční směsi na teplotu 100 až 200 °C v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, například za varu odpovídajícího aminu obecného vzorce R2NH2. Potom je možné převést sloučeninu obecného vzorce VII buď na ester obecného vzorce V ve vroucím ethanolu v kyselém médiu, například v přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nebo na kyselinu obecného vzorce VI pomocí hydrolýzy v bazickém médiu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, zejména, kde Ri je atom vodíku, jsou popsány v lite25 ratuře; pyruvát obecného vzorce III je komerčně dostupný.
Podle schématu 2 odpovídá výchozí sloučenina obecnému vzorce VIII, kde X je definováno výše. Tato sloučenina se reaguje s 2-ketoglutarovou kyselinou a potom se reaguje s kyselým alkoholickým médiem, například v ethanolu nasyceném plynnou kyselinou chlorovodíkovou, za varu za získání diesteru obecného vzorce IX, kde Rje alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Pokud je to vhodné, provede se potom alkylace této sloučeniny za získání sloučeniny obecného vzorce X, kde Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a potom se tato sloučenina převede v protickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dímethylformamidu, v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu, za varu na sloučeninu obecného vzorce XI. Pokud je to vhodné, sloučenina obecného vzorce IX může být přímo převedena na sloučeninu obecného vzorce XI, kde R! je methylová skupina, za podmínek uvedených výše.
Sloučenina obecného vzorce XI se potom reaguje s aminem obecného vzorce H2NR2, kde R2 je definováno výše, v protickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny 4-methylbenzensulfonové, při teplotě varu za získání esteru obecného vzorce V'. Tato sloučenina se pomocí hydrolýzy v bazickém médiu převede na odpovídající kyselinu vzorce VI'.
-4CZ 298906 B6
Nakonec se tato kyselina převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce I, buď přes imidazolid získaný reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem nebo přes chlorid kyseliny.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce Vili jsou komerčně dostupné. Některé sloučeniny obecného vzorce IX a X jsou popsány v literatuře.
Podle schématu 3 je výchozí látkou diester obecného vzorce X, který je popsaný pro schéma 2. Tento diester se hydrolyzuje v kyselém médiu za získání dikyseliny obecného vzorce XII, která ío se převede na anhydrid, například za použití acetyl-chloridu při teplotě varu, za získání sloučeniny obecného vzorce XIII. Tato sloučenina se převede pomocí reakce s aminem obecného vzorce
HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány výše, v chlorovaném rozpouštědle, například dichlormethanu, na sloučeninu obecného vzorce XIV, která se převede na ester obecného vzorce XV, který se potom reaguje v protickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítom15 nosti dimethylacetalu dimethylformamidu, za varu, na sloučeninu obecného vzorce XVI a nakonec se tato sloučenina reaguje s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno výše, v protickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například 4-methylbenzensulfonové kyseliny, při teplotě varu, za získání sloučeniny obecného vzorce I.
-5 CZ 298906 B6
Schéma 2
-6CZ 298906 B6
Schéma 3
τ
-7CZ 298906 B6
Nakonec, pokud je to vhodné, se může sekundární amid obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou atom vodíku, převést pomocí alkylační reakce, která je odborníkům v této oblasti známá, pomocí alkylačního činidla, například alkylhalogenidu, na terciární amid. Také může být sloučenina obecného vzorce T nebo I, kde R] je atom vodíku, převedena na sloučeninu, v jejímž vzorci Ri představuje alkylovou skupinu, pomocí alkylační reakce známého typu. Sloučeniny, které mají chemické vzorce analogické jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jsou popsány v CA 83(13) 114712c, CA 94(9) 64698g a CA 96(9) 68779y.
io Některé sloučeniny obecného vzorce XII, XIII, XIV a XV jsou popsány v literatuře. Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R4 je hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, může být získána reakcí odpovídající kyseliny obecného vzorce VI nebo VT s alkoholem chráněným běžnými chránícími skupinami, po které následuje odstranění chránící skupiny.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R4 je karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, může být získána pomocí hydrolýzy odpovídajícího esteru. Sloučenina obecného vzorce I, kde X je fenylmethoxyskupina, může být připravena ve dvou krocích, které jsou odborníkům v této oblasti známé, ze sloučeniny obecného vzorce I, kde X je methoxyskupina.
Následující příklady podrobně ilustrují přípravu několika sloučenin podle předkládaného vynálezu. Elementární analýzy a infračervená spektra odpovídají strukturám požadovaných sloučenin. Čísla sloučenin uvedená v závorkách odpovídají číslům uvedeným v tabulce níže.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina číslo 20) (±)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-1 -oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4b] indolE-karboxam id
1.1 Ethyl-5-fluor-l -methyl-1 H-indol-2-karboxylát
1.1.1 Ethyl 5-fluor-lH-indol-2-karboxylát
150 g (0,92 mol) hydrochloridu 4-fluorfenylhydrazinu se za chlazení přidá k roztoku 23 g (1 mol) sodíku v 1,5 1 methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se odpa40 ří za sníženého tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu a chlorid sodný se odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 830 ml ethanolu obsahujících 4,4 ml kyseliny octové a 102 ml (0,91 mmol) ethylpyruvátu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do ethylacetátu, roztok se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 181,6 g (0,83 mol) hydrazonu. 214 g (1,12 mol) monohydrátu kyseliny 4-methylbenzensulfonové v roztoku s 2,5 1 toluenu se dehydratuje zahříváním reakční směsi 2 hodiny k varu v Dean Stárkově aparatuře. Za chlazení se přidá 181,6 g (0,83 mol) hydrazonu získaného výše a směs se zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se ochladí, přidá se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělí, suší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z propan-2-olu a matečné louhy se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu, za eluce dichlormethanem. Získá se 144 g (0,7 mol) produktu, který se v následujícím kroku použije tak, jak je.
-8CZ 298906 B6
I. 1.2 Ethyl-5-fluor-l-methyl-1 H-indol-2-karboxylát
II, 7 g (0,39 mol) hydridu sodného ve formě 80% suspenze voleji se promyje petroletherem a potom se přidá roztok 62,1 g (0,3 mol) ethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxylátu v 600 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá 24,3 ml (0,39 mol) methyljodidu v roztoku s 50 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se nalije do ledové vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje a suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 62,5 g (0,28 mol) pevného produktu, který se použije bez čištění v následujícím ío kroku.
1.2. Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-a-methylen-lH-indol-3-acetát
Roztok 10,5 g (48 mmol) ethyl-5-fluor-l-methyl-1 H-indol-2-karboxylátu, 18 g (155 mmol) ethylpyruvátu a 7,8 ml koncentrované kyseliny sírové v 100 ml kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Směs se odpaří za sníženého tlaku, hydrolyzuje se studenou vodou, přidává se vodný amoniak do alkalického pH a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi pentan a diethylether. Získá se 13 g (42 mmol) pevné látky.
Teplota tání: 86 až 88 °C.
1.3 Ethyl-(±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4b] indol-4-karboxylát
Roztok 7 g (23 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-a-methylen-lH-indol-3acetátu a 15 ml (140 mmol) benzylaminu v 200 ml ethanolu se 8 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do dichlormethanu a IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a ethylacetát. Získá se 7 g (18 mmol) pevného produktu, který se použije v dalším kroku.
1.4 (±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol4-karboxylová kyselina g (16 mmol) ethyl-(±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu se hydrolyzuje 2,5 g hydroxidu sodného ve směsi vody a ethanolu, směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a kyselina octová, roztok se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získají se 4 g (11 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku. Teplota tání: 264 až 265 °C.
1.5 (±)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4b] i ndo 1-4-karboxam id
Roztok 4 g (11 mmol) (±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a 2,2 g (30 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu v 200 ml tetrahydrofuranu se zahřívá 2 hodiny na 40 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se velký přebytek zkapalněného dimethylaminu a směs se nechá několik hodin míchat. Rozpouš50 tědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu a vody, organická vrstva se oddělí a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a methanol. Produkt se rekiystalizuje z ethylacetátu. Získá se 1,2 g (3 mmol) produktu. Teplota tání: 185 až 186 °C.
-9CZ 298906 B6
Příklad 2 (sloučenina číslo 59)
6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4karboxamid
Roztok 2 g (5 mmol) (±)-6-fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro1 H-pyrido[3,4-b]indol^f-karboxamidu a 1,6 g (7 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 250 ml dichlormethanu se míchá 1 hodinu. Organická vrstva se promyje a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromaío tografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a ethylacetát. Produkt se krystalizuje z diethyletheru. Získá se 1 g (2,6 mmol) produktu. Teplota tání: 192 až 193 °C.
Příklad 3 (sloučenina číslo 36)
6-Chlor-2-(2-methoxyethyl)-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
3.1 Ethyl-5-chlor-l-methyl-1 H-indol-2-karboxylát
Sloučenina se připraví stejně, jako bylo popsáno v příkladu 1.1.2, z 8,95 g (40 mmol) ethyl-5chlor-lH-indol-2-karboxylátu, 1,6 g (52 mmol) hydridu sodného ve formě 80% suspenze v oleji a 11,35 g (80 mmol) methyljodidu. Získá se 9,5 g (40 mmol) pevného produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku.
3.2 Ethyl-5-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-l-methyl-a-methylen-l H-indol-3-acetát
Roztok nasycený kyselinou chlorovodíkovou obsahující 9,5 g (40 mmol) ethyl-5-chlor-lmethyl-1 H-indol-2-karboxylátu a 8,8 ml (80 mmol) ethylpyruvátu se zahřívá 4 hodiny k varu.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se do neutrální reakce, organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce dichlormethanem. Získá se 9,6 g (32 mmol) pevné látky, která se použije v dalším kroku.
3.3 Ethyl-(±)-6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] i ndol-4-karboxy lát
Roztok 9,5 g (31 mmol) ethyl-5-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-l-methyl-a-methylen-lH-indol3-acetátu a 8,1 g (93 mmol) 2-methoxyethylaminu v 20 ml ethanolu se zahřívá 3 hodiny k varu.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Získá se 9,7 g (27 mmol) pevného produktu, který se použije bez čištění v následujícím kroku.
3.4 (±)-6-Chlor-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]45 indol-4-karboxylová kyselina
9,6 g (26 mmol) ethyl-(±)-6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydrolH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu se hydrolyzuje roztokem 3,1 g (80 mmol) hydroxidu sodného v 260 ml ethanolu a 50 ml vody. Reakční směs se odpaří, zbytek se převede do vody a vod50 ný roztok se promyje ethylacetátem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 8,3 g (26 mmol) pevného produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku.
-10CZ 298906 B6
3.5 (±)-6-Chlor-2-(2-methoxyethyl)-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indoM-karboxamid
Sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 1.5 z 8,3 g (26 mmol) (±)-6-chlor5 2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxy lové kyseliny a dimethylaminu. Izoluje se 8,6 g produktu, který se rekrystalizuje z propan-2-olu.
Získá se 6,9 g (19 mmol) produktu. Teplota tání: 217 až 219 °C.
Příklad 4 (sloučenina číslo 77) (+)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol^4-karboxamid
4.1 (+)-6-Fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová kyselina
Roztok 20,5 g (58 mmol) (±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydrolH-pyrido[3,4-b]indol^4-karboxylové kyseliny a 7,5 ml (58 mmol) (R)-(+)-a-methylbenzyl20 aminu se míchá v 1000 ml methanolu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 50 ml ethylacetátu a 400 ml diethyletheru a sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje třikrát z propan-2-olu. Izoluje se 7,3 g (15 mmol) diastereoizomemí soli, která se rozpustí v 100 ml methanolu, 16 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přidá se 200 ml vody a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 5,1 g (15 mmol) pravotočivé kyseliny. Teplota tání 264 až 269 °C.
[cc]2°d = +41,6° (c =0,5, methanol) ee > 99 % (podle HPLC).
4.2 (+)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,430 b]indol-4-karboxamid
Roztok 0,5 g (1,3 mmol) (+)-6-fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny, 0,11 g (1,3 mmol) hydrochloridu dimethylaminu, sušeného předem za sníženého tlaku a 0,68 g (13 mmol) (benzotriazol-l-yloxy)35 tris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorofosfátu v 10 ml dichlormethanu, který se předem přefiltroval přes sloupec aluminy, se ochladí na -30 °C a přikape se 0,68 ml (3,9 mmol) N,N-di( 1 -methy 1ethyl)ethylaminu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě -30 až -20 °C, hydrolyzuje se 10 ml 5% vodného roztoku hydrogensíranu draselného, směs se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se promyje, suší se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zby40 tek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a ethylacetát a získá se produkt, který se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 0,37 g (1 mmol) pravotočivého amidu. Teplota tání 199 až 202 °C.
[ot]20D = +6,3° (c = 1, chloroform) ee > 94 % (podle HPLC).
Příklad 5 (sloučenina číslo 76) (-)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]50 indol-4-karboxamid
5.1 (-)-6-Fluor-9-methyl-l -oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido[3,4—b] indol-4-karboxylová kyselina
-11 CZ 298906 B6
Rozpouštědla z různých matečných louhů po rekrystalizací diastereoizomemí soli z příkladu 4.1 se rozpustí za sníženého tlaku, přidá se voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 13,6 g (38 mmol) znečištěné levotočivé kyseliny, ke které se přidá 250 1 methanolu a 4,97 ml (38 mmol) (S)—(—)— α-methylbenzylaminu. Směs se míchá a odpaří se za sníženého tlaku a sraženina se odfiltruje a třikrát se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 7 g (15 mmol) diastereoizomemí soli, která se rozpustí v minimálním množství methanolu, přidá se 15 ml IN kyseliny chlorovodíkové a objem roztoku se zdvojnásobí vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, zhruba se usuší a suší se při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Získá se 5 g (14 mmol) levotočivé kyseliny. Teplota tání:
io 264 až 269 °C.
[a]20D = -42,2° (c = 0,5, methanol) ee > 99 % (podle HPLC).
5.2 (-)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,415 b]indol-4-karboxamid
Podle postupu popsaného v příkladu 4.2 se z (-)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a dimethylaminu připraví po rekrystalizací z ethylacetátu 0,3 g (0,8 mmol) levotočivého amidu. Teplota tání: 204 až 205 °C.
[a]20D = -7,5° (c = 1, chloroform) ee > 98 % (podle HPLC).
Příklad 6 (sloučenina číslo 101)
Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
6.1 Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-a-methylen-l H-indol-3-acetát
Roztok 37,2 g (180 mmol) ethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxylátu, 25,8 g (222 mmol) ethylpyruvátu a 31 ml koncentrované kyseliny sírové v 400 ml kyseliny octové se míchá 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do vody a ethylacetátu, organická vrstva se oddělí, promyje zředěným roztokem amoniaku a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 37,1 g (122 mmol) pevné látky, která se dále použije bez čištění.
6.2 6-Fluor-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová kyselina
Směs 25 g (82 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-a-methylen-lH-indol-3-acetátu a 31,8 g (342 mmol) anilinu se zahřívá 17 hodin k varu. Přidá se zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 30 g zbytku, který se hydrolyzuje roztokem 43 ml 30% roztoku hydroxidu sodného v 400 ml ethanolu 1 hodinu za varu. Směs se odpa45 ří za sníženého tlaku, přidá se voda, směs se promyje ethylacetátem a dichlormethanem, vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 18,5 g (57 mmol) pevné látky, která se bez čištění použije v následujícím kroku.
6.3 6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid g (15 mmol) 6-fluor-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylově kyseliny v 40 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníže55 ného tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu, přidá se velký přebytek zkapalněného di-12CZ 298906 B6 methylaminu, směs se míchá několik hodin, přidá se voda a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 3,4 g (9 mmol) sloučeniny, 2,5 g této sloučeniny se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu, přidá se 0,6 g práškového hydroxidu sodného a 1,2 ml methyljodidu a směs se míchá 5 hodin při 50 °C a potom 20 hodin při teplotě místnosti. Přidá se zředěná kyselina chloro5 vodíková, roztok se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí cyklohexan a ethylacetát. Získá se 2,2 g směsi obsahující 6-fluor-N,N,9trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid a 6-fluor-N,N,9trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol^l-karboxamid. Tato směs ío se míchá s 1 g 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem 20 hodin a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí cyklohexan a ethylacetát a produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 0,5 g (1,5 mmol) sloučeniny. Teplota tání 196 až 197 °C.
Příklad 7 (sloučenina číslo 97)
N, N,9-Trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b] indol—4-karboxamid
7.1 Ethyl-(2-(ethoxykarbonyl)-a-methylen-l H-indol-3-acetát
Ethanolický roztok nasycený plynnou kyselinou chlorovodíkovou obsahující 39,1 g (207 mmol) ethyl-lH-indol-2-karboxylátu a 45,3 ml (410 mmol) ethylpyruvátu se 3 hodiny zahřívá na
60 °C. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do diethyletheru. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z cyklohexanu. Získá se 45,4 g (158 mmol) pevného produktu, který se použije v následujícím kroku bez čištění.
7.2 1 -Oxo-N,2-difenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b] indol-4-karboxamid
Směs 32 g (111 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-a-methylen-lH-indol-3-acetátu a 47,5 g (511 mmol) anilinu se zahřívá k varu 13 hodin. Přidá se dichlormethan a organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 38,8 g znečištěného produktu, který se použije bez čištění v následujícím kroku.
7.3 Ethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylát
Roztok 38,8 g znečištěného 1-oxo-N,2-difenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4karboxamidu ve směsi ethanolu, vody a 37% kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 8 hodin k varu. Reakční směs se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se 22,6 g (68 mmol) produktu, který se použije v další reakci.
7.4 l-Oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová kyselina
22,6 g (68 mmol) ethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-ÍH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxy50 látu se hydrolyzuje 200 ml IN hydroxidu sodného v 500 ml methanolu. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje. Suší se za sníženého tlaku. Získá se
18.1 g (59 mmol) pevného produktu, který se použije v následujícím kroku.
-13 CZ 298906 B6
7.5 N,N-Dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztok 10 g (33 mmol) l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol—4-karboxylové kyseliny v 30 ml thionylchloridu se zahřívá 4 hodiny k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sní5 ženého tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu přidá se velký přebytek kapalného dimethylaminu. Směs se míchá několik hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se voda a ethylacetát. Sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 8,2 g znečištěného produktu, který se použije v následujícím kroku.
io 7.6 N,N,N-Trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Směs 1,3 g (23 mmol) práškového hydroxidu draselného a 6 g znečištěného N,N-dimethyl-loxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indoM-karboxylamidu v 60 ml dimethyl15 sulfoxidu se 30 minut zahřívá na 40 °C. Přidá se 2,5 ml (40 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a dichlormethan. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 1,9 g (5,5 mmol) produktu. Teplota tání 196 až 197 °C.
Příklad 8 (sloučenina číslo 123)
N-Ethyl-6-fluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-425 karboxamid
8.1 Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetát
Roztok 7,4 g (185 mmol) hydroxidu sodného v 75 ml vody se přidá k roztoku 30 g (185 mmol) hydrochloridu 4-fluorfenylhydrazinu v 300 ml vody, směs se míchá 15 minut a potom se přidá roztok 29 g (198 mmol) ketoglutarové kyseliny v 60 ml vody. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a extrahuje se ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 42 g (144 mmol) produktu, který se rozpustí v 420 1 ethanolu nasyceného plynnou kyselinou chlorovodíkovou a zahřívá se 4 hodiny k varu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do ethylacetátu a organická vrstva se promyje normálním hydroxidem sodným a potom vodou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 42 g (143 mmol) pevného produktu, který se dále použije bez čištění.
8.2 Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-1 H-indol-3-acetát
Roztok 7,36 g (184 mmol) 60% hydridu sodného, předem promytého petroletherem a 45 g (153 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetátu v 450 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se přidá roztok 19 ml (306 mmol) methyljodidu v 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 20 hodinách míchání se reakční směs nalije do ledové vody, extrahuje se diethyletherem, organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 44,3 g (144 mmol) produktu, který se použije bez čištění v následujícím kroku.
8.3 Ethyl-a-(dimethylaminomethyliden)-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-l H-indol-3acetát
Roztok 44,3 g (144 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetátu a 57,4 ml dimethylacetalu dimethylformamidu v 450 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 50 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do diethyletheru. Neroz-14CZ 298906 B6 pustná látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 49,3 g (136 mmol) pevného produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku.
8.4 Ethyl-6-fluor-9-methy 1-1 -oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-1 H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxy5 lát
Roztok 16,3 g (45 mmol) ethyl-oc-(dimethylaminomethyliden)-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lmethyl-lH-indol-3-acetátu, 4,64 ml (50 mmol) anilinu a 1,6 g (8 mmol) monohydrátu 4methylbenzensulfonové kyseliny v 160 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zahřívá 24 hodin k varu. ío Po malých částech se přidá 3,3 g (31 mmol) uhličitanu sodného a zahřívání kvaru pokračuje hodiny. Roztok se ochladí a nalije se do ledové vody. Roztok se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se 10,9 g (30 mmol) produktu, který se použije v následujícím kroku.
8.5 6-Fluor-9-methyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indoM-karboxylová kyselina
Ethyl-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylát 20 a 7,46 g (186 mmol) hydroxidu sodného ve směsi 1 1 ethanolu a 100 ml vody se zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do vody a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a produkt se odfiltruje a několikrát promyje vodou. Suší se za sníženého tlaku. Získá se 20,4 g (64 mmol) pevné látky, která se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
8.6 6-Fluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztok 5g (15,6 mmol) 6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a 4,8 g (30 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 100 ml N,N-di30 methylformamidu se míchá 4 hodiny při 60 °C. Při teplotě místnosti se přidá velký přebytek kapalného methylaminu a reakční směs se míchá 20 hodin. Roztok se nalije do ledové vody a sraženina se odfiltruje, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom ethylacetátem a suší se za sníženého tlaku. Získá se 3,5 g surového produktu. Filtráty se spojí a extrahují se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydro35 genuhličitanu sodného a potom vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Izoluje se ještě 1,5 g produktu. Oba podíly se spojí a čistí se pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se 4,7 g (13,5 mmol) pevné látky.
8.7 N-Ethyl-6-fluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol^lkarboxamid
Roztok 2,5 g (7,1 mmol) 6-fluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu a 0,36 g (9 mmol) 60% hydridu sodného předem promytého petroletherem se míchá 3 hodiny při 50 °C. Přidá se 1,67 ml (21 mmol) methyljodidu, směs se míchá 20 hodin a potom se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 2,3 g pevné látky o teplotě tání 181 až 182 °C.
- 15CZ 298906 B6
Příklad 9 (sloučenina číslo 98)
6-Fluor-9-methyl-2-fenyl^4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-2,9-dihydro-1 H-pyrido[3,4-b]indol1-on
Roztok 3,2 g (10 mmol) 6-fluor-9-methyl-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4karboxylové kyseliny a 3,2 g (20 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 65 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 4 hodiny při 60 °C. Při teplotě místnosti se přidá 2,5 ml (30 mmol) pyrrolidinu a reakční směs se míchá 20 hodin. Roztok se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. ío Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získají se 3 g (7,7 mmol) pevné látky o teplotě tání 203 až 205 °C.
Příklad 10 (sloučenina číslo 122)
6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4karboxamid
10.1 Methyl-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indoMl-karboxylát
Směs 4,1 g (12,2 mmol) methyl-cc-(dimethylaminomethyliden)-5-fluor-2-(methoxykarbonyl)25 l-methyl-lH-indol-3-acetátu a 1,73 g (18,4 mmol) 2-aminopyridinu se 30 minut zahřívá na 180 °C. Přidá se 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a zahřívání pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a nalije do směsi vody a ethylacetátu a nerozpustná látka se odfiltruje a suší za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g (5,1 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
1 0.2 6-Fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4karboxylová kyselina
Roztok 3,3 g (9,4 mmol) methyl-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu ve směsi 100 ml ethanolu a 28 ml IN roztoku hydroxidu sodného se 4 hodiny zahřívá k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda, směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje. Promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g (8,3 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
1 0.3 6-Fluor-N,N,9-trimcthyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)—2,9—dihydro-1 H-pyrido[3,4-b] indol4-karboxamid
Roztok 2,5 g (7,4 mmol) 6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a 2,4 g (14,8 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 65 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se velký přebytek kapalného dimethylaminu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje z ethyl50 acetátu. Získá se 1,6 g (4,4 mmol) pevné látky o teplotě tání 220 až 221 °C.
-16CZ 298906 B6
Příklad 11 (sloučenina číslo 125)
6-Fluor-9-methyl-2-(5-methyl-l,3,5-thiadiazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-2,9-dihydro-1 H-pyrido [3,4-b] indol-1 -on
11.1 2-Karboxy-5-fluor-l H-indol-3-octová kyselina
Roztok 26,5 g (103 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetátu a 24 g hydroxidu sodného ve směsi 530 ml ethanolu a 100 ml vody se zahřívá k varu. Směs se odpaří za ío sníženého tlaku, přidá se voda a vodný roztok se promyje ethylacetátem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší se za sníženého tlaku. Získá se 23,4 g (98,7 mmol) produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku.
11.2 6-Fluor-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l ,3-dion
Roztok 4,7 g (19,8 mmol) 2-karboxy-5-fluor-lH-indol-3-octové kyseliny v 94 ml acetylchloridu se zahřívá 5 hodin k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se toluen a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,5 g pevného produktu, který se použije v následujícím kroku.
11.3 5-Fluor-3-(2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-l H-indol-2-karboxylová kyselina
Roztok 4,4 g (20 mmol) 6-fluor-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l,3-dionu a 8,3 ml (100 mmol) pyrrolidinu ve 100 ml dichlormethanu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a přidá se ethylacetát. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku. Získá se 5 g (17,2 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
11.4 Methyl-5-fluor-3-(2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-lH-indol-2-karboxylát
3,8 g (51 mmol) Thionylchloridu se přikape k roztoku 5g (17,2 mmol) 5-fluor-3-(2-oxo-2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny v 50 ml methanolu ochlazeného v ledové lázni a potom se směs zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a dichlormethan a organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 4,5 g (14 mmol) produktu, který se použije v následujícím kroku.
11.5 Methyl-3-(l-dimethylaminomethyliden-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-5-fluor-l40 methy l-lH-indol-2-karboxy lát
Roztok 3,4 g methyl-5-fluor-3-(2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-lH-indol-2-karboxylátu a 4,66 ml (35 mmol) dimethylacetalu dimethylformamidu v 34 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zahřívá 30 hodin k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se xylen a rozpouštědlo se zno45 vu odpaří za sníženého tlaku. Získají se 4 g zbytku, který obsahuje asi 50 % požadovaného produktu (podle spektra nukleární magnetické rezonance) a použije se v následujícím kroku.
11.6 6-Fluor-9-methyl-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)2,9-dihydro-1 H-pyrido [3,4-b] indol-1 -on
Roztok 4 g zbytku získaného v předchozím kroku a 1,04 g (5,5 mmol) monohydrátu 4-methylbenzensulfonové kyseliny v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 15 minut. Přidá se 0,65 g (6,4 mmol) 2-amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu a směs se zahřívá 24 hodin kvaru. Směs se nalije do vody a ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, suší se za sníženého tla- 17CZ 298906 B6 ku a rekrystalizuje se z Ν,Ν-dimethylformamidu. Získá se 1 g (2,4 mmol) produktu o teplotě tání 299 až 301 °C.
Chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou 5 uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
| č. | X | ^2 | Rz | nr2r4 | 3-4 | T.t. (’C) |
| 1 | H | Me | Pr | MHMe | / | 150-152 |
| 2 | H | Me | Pr | NMe2 | / | 142-144 |
| 3 | H | Pr | Pr | NMe, | / | 125-126 |
| 4 | H | Me | PhCH, | NEt, | / | 107-109 |
| 5 | H | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 162-163 |
| 6 | H | Pr | PhCH2 | NMe2 | / | 178-180 |
| 7 | H | Me | 4-MeO-PhCH2 | NMe2 | / | 149-150 |
| a | H | Me | 4-E-PhCH2 | NMe2 | / | 172-174 |
| s | H | Me | PhCH2CH2 | NMe2 | / | 138-139 |
| 10 | H | Me | 4-Cl-PhCHj | NMe2 | / | 168-170 |
| 11 | H | Et | PhCK2 | NMe 2 | / | 172-174 |
| 12 | H | Me | 2-MeO-PhCH2 | NMe2 | / | 162-163 |
| 13 | H | Me | 3-MeO-PhCH2 | NMe2 | / | 139-140 |
| 14 | H | Me | 2-Me-PhCH2 | NMe2 | / | 154-156 |
| 15 | H | Me | 3-Me-PhCH2 | NMe, | / | 137-139 |
| 16 | H | Et | 4-MeO-PhCH2 | NMe2 | / | 149-150 |
| 17 | H | Me | 4-Me-Ph.CH2 | NMe2 | / | 153-155 |
-18CZ 298906 B6
| č. | X | Ri | r2 | NR3R4 | 3-4 | T.t. (’C) |
| 18 | H | Me | Ph{CH2)3 | NMej | / | 118-120 |
| 19 | 5-F | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 195-196 |
| 20 | 6-F | Me | PhCHj | NMe2 | ! | 185-186 |
| 21 | 7-F | Me | PhCHj | NMe, | / | 195-196 |
| 22 | 8-F | Me | PhCHj | NMe2 | / | 188-190 |
| 23 | 6-MeO | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 181-182 |
| 24 | 7-MeO | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 208-210 |
| 25 | 6-Cl | Me | PhCHj | NMe2 | / | 208-210 |
| 26 | 7-Cl | Me | PhCHj | NMe2 | / | 209-210 |
| 27 | 8-Cl | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 218-219 |
| 28 | 6-Me | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 209-210 |
| 29 | 7-Me | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 203-205 |
| 30 | 8-Me | Me | PhCHj | NMe2 | / | 204-205 |
| 31 | 6-F | Me | PhCH2 | NEtj | / | 120-121 |
| 32 | 6-F | Me | PhCHj | NPr2 | / | 156-157 |
| 33 | 6-F | Et | 2-MeO-PhCHj | NMe2 | / | 136-137 |
| 34 | 6-F | Me | PhCHj | NHMe | / | 205-206 |
| 35 | 6-F | Et | PhCHj | NMe2 | / | 206-207 |
| 36 | 6-Cl | Me | MeO(CHj)2 | NMe2 | / | 217-219 |
| 37 | 6-F | Me | PhCHj | NH, | / | 259-260 |
| 38 | 6-F | Me | 2-pyridyl-CHj | NMe2 | / | 186-189 |
| 39 | 6-F | Me | 2-thienyl-CHj | NMe2 | / | 191-193 |
| 40 | 6-F | Me | 3-pyridyl-CHj | NMe2 | / | 200-202 |
| 41 | 6-F | Me | CeHjjCHj | NMe2 | / | 209-211 |
| 42 | 6-F | Me | PhCHj | piperid | / | 205-206 |
| 43 | 6-F | Me | PhCHj | pyrrolid | / | 228-229 |
| 44 | H | Pr | Pr | NMe2 | // | 107-108 |
| 45 | H | Me | PhCHj | NMe2 | // | 130-131 |
| 46 | H | Pr | PhCHj | NMe2 | // | 160-162 |
| 47 | H | Me | 4-MeO-PhCHj | NMe2 | // | 98-100 |
| 48 | H | Me | 4-F-PhCHj | NMe2 | // | 105-106 |
| 49 | H | Me | 4-Cl-PhCHj | NMe2 | // | 103-104 |
| 50 | H | Et | PhCHj | NMe2 | // | 168-170 |
| 51 | H | Me | 2-MeO-PhCH2 | NMe2 | // | 171-173 |
- 19CZ 298906 B6
| č . | X | Ri | r2 | NR3R4 | 3-4 | T.t. (»c) |
| 52 | H | Me | 3-MeO-PhCH2 | NMe2 | // | 153-170 |
| 53 | H | Me | 3-Me-PhCH2 | NMe2 | // | 117-118 |
| 54 | H | Et | 4-MeO-PhCH2 | NMe2 | // | 127-128 |
| 55 | H | Me | 2“Me-PhCH2 | NMe2 | // | 157-158 |
| 56 | H | Me | 4-Me-PhCHj | NMe2 | // | 98-100 |
| 57 | H | Me | Ph(CH2)3 | NMe2 | // | 107-109 |
| 58 | 5-F | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 168-170 |
| 59 | 6-F | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 192-193 |
| 60 | 7-F | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 142-144 |
| 61 | 8-F | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 190-192 |
| 62 | 6-MeO | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 178-180 |
| 63 | 7-MeO | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 155-156 |
| 64 | 6-C1 | Me | PhCK2 | NMe2 | // | 200-202 |
| 65 | 7-C1 | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 183-184 |
| 66 | 6-Me | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 158-160 |
| 67 | 7-Me | Me | PhCH2 | NMe2 | // | 154-156 |
| 68 | 8-Me | Me | PhCH2 | NMe, | // | 168-169 |
| 69 | 6-F | Et | PhCH2 | WMe2 | // | 216-217 |
| 70 | 6-Cl | Me | MeO- (CH2) 2 | NMe2 | // | 179-180 |
| 71 | 6-F | Me | 2-pyridyl-CH2 | NMe2 | // | 221-223 |
| 72 | 6-F | Me | 2-thienyl-CHj | NMe2 | // | 164-165 |
| . 73 | 6-F | Me | C6Hx1CH2 | NMe2 | // | 170-172 |
| 74 | 6-F | Et | 2-Me-PhCH2 | NMe2 | // | 199-200 |
| 75 | 6-F. | Me | 3-pyridyl-CHj | NMe2 | // | 172-175 |
| 76 | 6-F | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 204-205 |
| 77 | 6-F | Me | PhCHj | NMe2 | / | 199-202 |
| 78 | H | H | Pr | NHMe | / | 215-217 |
| 79 | H | H | Pr | NMe3 | / | 202-204 |
| 80 | H | H | Pr | nh2 | / | 220-222 |
| 81 | H | H | Pr | MHCKjPh | / | 228-230 |
| 82 | H | H | Pr | NMe2 | // | 244-247 |
| 83 | M | H | Ph | NMe2 | // | 292-294 |
| 84 | 6-F | H | PhCH2 | NMe2 | // | 298-301 |
| 85 | 6-F | H | PhCH2 | NMe2 | / | 320-322 |
-20CZ 298906 B6
| č. | X | Ri | r2 | NR3R4 | 3-4 | T.t. (°C) |
| 86 | 6-F | H | PhCH, | NHMe | / | 271-273 |
| 87 | 6-F | H | PhCH2 | NHMe | // | > 300 |
| 88 | H | H | PhCH, | NMe, | // | 268-269 |
| 89 | 6-F | H | Me | NMe, | // | > 300 |
| 90 | 6-F | H | iPr | NMe2 | // | 284-285 |
| 91 | 6-C1 | H | PhCH, | NMe2 | // | > 300 |
| 92 | 6-MeO | H | PhCH, | NMe, | // | > 300 |
| 93 | 6-Me | H | PhCH, | NMe2 | // | 267-268 |
| 94 | 6-F | H | Ph | NMe2 | // | 295-297 r |
| 95 | 6-F | H | Ph | NMe2 | / | 300 r |
| 96 | 6-F | H | 2-thienyl-CH, | NMe, | // | 318-320 |
| 97 | H | Me | Ph | NMe2 | / | 196-197 |
| 98 | 6-F | Me | Ph | pyrrolid | // | 203-205 |
| 99 | 6-F | Me | 3-thienyl-CH2 | NMe, | / | 196-197 |
| 100 | 6-F | Me | 3-thienyl-CH, | NMe, | // | 172-174 |
| 101 | 6-F | Me | Ph | NMe, | // | 195-197 |
| 102 | 6-F | Me | .Ph | NMe, | / | 213-215 |
| 103 | 6-F | Et | Ph | NMe2 | // | 210-212 |
| 104 | 6-F | Me | 2-F-Ph | NMe, | // | 235-237 |
| 105 | 6-F | Me | 4-F-Ph | NMe2 | // | 214-215 |
| 106 | S-Cl | Me | Ph | NMe, | // | 195-196 |
| 107 | 6-F | Me | 4-Me-Ph | NMe, | // | 252-254 |
| 108 | 6-Me | Me | Ph | NMe, | // | 192-193 |
| 109 | H | Me | Ph | NMe, | // | 205-207 |
| 110 | 6-F | Me | Ph | NCH,Ph | // | 243 -244 |
| 111 | 6-F | Me | Ph | NHMe | // | 294-296 |
| 112 | 6-F | Me | 3-F-Ph | NMe, | // | 199-202 |
| 113 | 6 - P | Me | 6-Cl-Ph | NMe2 | // | 186-188 |
| 114 | 6-F | Me | 3-MeO-Ph | NMe2 | // | 215 |
| 115 | 6-F | Me | Ph | morf | // | 254-255 |
| 116 | 6-F | Me | Ph | 4-Me-piperaz | // | 224-226 |
| 117 | 6-F | Me | Ph | piperid | // | 178-180 |
| 118 | 6-F | Me | Ph | NEt, | // | 164-165 |
| 119 | 6-F | Me | Ph | N (Me) (CH,) ,OMe | // | 172-174 |
-21 CZ 298906 B6
| č. | X | Rx | nk3r4 | 3-4 | T.t. (’C) | |
| 12 0 | 6-F | Me | Ph | 3-HO-pyrrolid | // | 201-202 |
| 121 | 6-F | Me | Ph | 3-EtO-pyrrolid | // | 189-190 |
| 122 | 6-F | Me | 2-pyridyl | NMe2 | // | 220-221 |
| 123 | 6-F | Me | Ph | N(Me)Et | // | 181-182 |
| 124 | 6-F | Me | Ph | pyrrolid | // | 203-205 |
| 125 | 6-F | Me | 5-Me-thiadiaz | pyrrolid | // | 299-301 |
| 126 | 6-F | Et | Ph | pyrrolid | // | 172-174 |
| 127 | 6-Cl | Me | Ph | pyrrolid | // | 209-210 |
| 128 | 6-F | Me | 5-Me-oxazol | pyrrolid | // | 248-250 |
| 129 | 6-F | Me | Ph | azetid | // | 230-231 |
| 130 | 6-F | Me | Ph | N(Me)Pr | // | 172-173 |
| 131 | 6-F | PhCH2 | Ph | NMe2 | // | 201-203 |
| 132 | 6-F | Me | Ph | N(Me)CH2Ph | // | 148-149 |
| 133 | 6-F | cPrCH2 | Ph | NMe2 | // | 178-179 |
| 134 | 6-F | Me | 1-naft | NMe2 | // | 245-247 |
| 135 | 6-F | Me | 2-naft | NMe- | // | 185-186 |
| 136 | 6-F | Me | Ph | (S)-2-MeOCH2- pyrroiid | // | 96-107 |
| 137 | 6-F | Me | Ph | N (Me) CH2CH2Ph | // | 174-176 |
| 138 | 6-F | Me | Ph | N (Me) CH2CO2Et | // | 158-160 |
| 139 | 6-F | Me | Ph | 2-MeOCO-pyrrolid | // | 115-118 |
| 140 | 6-F | Me | Ph | N(Me) CHjCKjPh | // | 151-153 |
| 141 | 6-F | Me | Ph | thiazolid | // | 187-188 |
| 142 | 6-MeO | Me | Ph | pyrrolid | // | 258-259 |
| 143 | 6-F | Et | Ph | N(Me)Et | // | 174-175 |
| 144 | 6-OCHjPh | Me | Ph | pyrrolid | // | 199-201 |
| 145 | 6-CFj | Me | Ph | pyrrolid | // | 211-212 |
| 146 | 6-F | H | Ph | pyrrolid | // | 283-285 |
| 147 | 6-F | Me | Ph | NH(CH2)40H | // | 210-213 |
| 148 | 6-F | Me | Ph | nh(ch2)3co2k | // | 278-279 |
| 149 | 6-F | Me | Ph | NH(CH,) jCO2Me | I! | 154-156 |
Vysvětlivky:
Me je methylová skupina; Pr je propylová skupina; iPr je isopropylová skupina; cPr je cyklopropylová skupina; Ph je fenylová skupina; Ι-naft a 2-nafit je v tomto pořadí naft-l-ylová skupina a naft-2-ylová skupina; x-pyridyl je pyridin-x-ylová skupina; x-thienyl je thien-xylová skupina, piperid je piperidin-l-ylová skupina, pyrrolid je pyrrolidin-l-ylová skupina, morf je morfolin-4-ylová skupina, azetid je azetidin-l-ylová skupina; 4-Me-piperaz je 4ío methylpiperazin-l-ylová skupina; 5-Me-thiadiaz je 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylová skupina; 5-Me-oxazol je 5-methyl-l ,2-oxazol-2-ylová skupina a thiazolid je thiazolidinylová skupina. Ve sloupci „3-4“ znamená „/“ jednoduchou vazbu uhlík-uhlík „//“ znamená dvojnou vazbu uhlík-uhlík mezi atomy 3 a 4 v molekule. Ve sloupci „T.t. (°C)“ znamená „r“ teplotu tání za rozkladu.
-22CZ 298906 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také podrobeny farmakologickým testům, které demonstrují jejich výhodnost jako terapeuticky aktivních látek.
Studium membránové vazby vzhledem k o>i (benzodiazepin typu 1) a ω2 (benzodiazepin typu 2) receptorům
Afinita sloučenin k ωι receptorům mozečku a ω2 receptorům míchy se určila podle varianty postupu popsaného v S. Z. Langer a S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), za použití [3H]flumazenilu místo [3H]diazepamu jako radioligandu.
Mozková nebo míšní tkáň se homogenizuje 60 vteřin ve 120 nebo 30 objemech, v tomto pořadí, ledově studeného pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 120 mM chlorid sodný, 5 mM chlorid draselný) a potom, po zředění na 1/3, se suspenze inkubuje s [3H]flumazenilem (specifická aktivita 78 Ci/mmol, New England Nuclear) při koncentraci 1 nM a se sloučeninami podle předkládaného vynálezu při různých koncentracích, v konečném objemu 525 μΐ. Po 30 minutách inkubace při 0 °C se vzorky filtrují za sníženého tlaku přes Whatman GB/B® filtry a okamžitě se promyjí ledově studeným pufrem. Specifická vazba [3H]flumazenilu se určí v přítomnosti 1 μΜ neznačeného diazepamu. Údaje se analyzují podle standardního způsobu a vypočte se koncentrace IC50, což je koncentrace, při které dochází k 50% inhibici vazby [3H]flumazenilu. Hodnoty IC50 nejaktivněj20 ších sloučenin podle vynálezu leží při tomto testu mezi 10 až 1000 nM.
Studium anxiolytické aktivity: konfliktní test při napájení
Anxiolytická aktivita se hodnotila u krys při konfliktním napájecím testu podle způsobu popsaného v J. R. Vogel, B. Beer a D. E. Clody, Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Po 48 hodinách, kdy se nepodávala voda, se krysy umístily do zvukotěsné komory vybavené vodní pipetou připojenou k anxiometru, která způsobovala slabý elektrický šok každých 20 olíznutí. Počet šoků se automaticky sčítal po dobu 3 minut a umožňoval zhodnotit anxiolytickou aktivitu testovaných sloučenin. Výsledky jsou vyjádřeny pomocí minimální účinné dávky (MED), což je dávka, po které dochází k významnému zvýšení počtu šoků vzhledem k počtu šoků u kontrolních zvířat. Hodnoty MED nejaktivnějších sloučenin leží při tomto testu mezi 5 až 50 mg/kg při intraperitoneálním podávání.
Studium anxiolytické aktivity: test v křížovém bludišti
Postup tohoto testuje modifikací postupu popsaného v S. Pellow a S. Filé, Pharmacol. Biochem. Behav., (1986), 24, 525-529. Po stádiu přivykání si na místnost experimentu po dobu 24 hodin se krysy umístí jednotlivě na centrální plošinu, hlavou přímo směrem k jednomu z uzavřených ramen a pozorují se 4 minuty za použití videokamery. Zaznamenával se čas, který zvířata strávila v otevřených ramenech, počet vstupů do uzavřených ramen a do otevřených ramen, počet pokusů o vstup do otevřených ramen, následovaných vyhnutím se a prozkoumávání hran v otevřených ramenech. Výsledky jsou vyjádřeny pro každé zvíře: 1) jako procentuální počet průchodů do otevřených ramen vzhledem k celkovému počtu vstupů do čtyř ramen zařízení, 2) jako procentuální počet času stráveného v otevřených ramenech vzhledem k celkové době trvání testu (4 minuty), 3) jako celkový počet marných pokusů, které zvíře provedlo, 4) jako celkový počet prozkoumávání.
Studované látky se podávaly intraperitoneálně nebo orálně v rostoucích dávkách. Výsledky jsou vyjádřeny pomocí minimální účinné dávky (MED), která způsobí buď významné zvýšení (aktivi50 ty v otevřených ramenech), nebo významné snížení (pokusů) vzhledem k chování kontrolních zvířat.
Hodnoty MED většiny sloučenin leží při tomto testu mezi 3 až 50 mg/kg při intraperitoneálním nebo orálním podávání.
-23 CZ 298906 B6
Studium hypnotické aktivity
Tišící nebo hypnotická aktivita sloučenin se určila pomocí sledování jejich působení na elektrokortikogram krys podle způsobu popsaného v H. Depoortere, Rev. Ε. E. G. Neurophysiol., 10, 3,
207-214 (1980) a H. Depoortere a M. Decobert, J. Pharmacol., (Paříž), 14, 2, 195-265 (1983).
Studované látky se podávaly intraperitoneálně při zvyšujících se dávkách. Měly uspávající vlastnosti při dávkách 1 až 30 mg/kg.
ío Studium účinnosti proti křečím: aktivita proti trhavým křečím způsobených u krys injekcí pentetrazolu
Postup tohoto testu je modifikací testu popsaného v E. A. Swinyard a J. H. Woodhead, Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).
Testované sloučeniny se zvířatům podávaly intraperitoneálně 30 minut před nitrožilní injekcí 20 mg/kg pentetrazolu. V průběhu 5 minut okamžitě po injekci byl zaznamenáván počet zvířat, které měly trhavé křeče. Výsledky jsou vyjádřeny jako AD50, což je dávka, která chrání 50 % zvířat. Tato hodnota se počítá podle způsobu J. T. Lichtfielda a F. Wilcoxona (J. Pharm. Exp.
Ther. (1949), 96, 99-113) na základě 3 nebo 4 dávek, přičemž se každá dávka podávala skupině 8 až 10 krys. Hodnoty AD5o nej aktivnějších sloučenin leží mezi 0,3 až 30 mg/kg při intraperitoneálním nebo orálním podávání.
Studium účinnosti proti křečím: účinnost vzhledem ke křečím u myší, které jsou vyvolané iso25 niazidem
Vlastní aktivita sloučenin se určí pomocí latenční doby začátku křečí vyvolaných podkožním podáním isoniazidu (800 mg/kg) současně s testovanou sloučeninou podanou intraperitoneální injekcí, podle postupu popsaného v G. Perrault, E. Morel, D. Sanger a B. Zivkovic, Eur. J. Phar30 macol., 156, 189-196 (1988). Výsledky jsou vyjádřeny jako AD50, což je dávka, která vyvolá 50 % maximálního účinku vzhledem ke kontrolním zvířatům. Tato hodnota se určila na základě 3 nebo 4 dávek, které se vždy podávaly skupině 8 až 10 myší. Hodnoty AD50 sloučenin podle vynálezu leží při tomto testu mezi 1 až 50 mg/kg při intraperitoneálním podávání a v závislosti na sloučenině může být maximální účinek až 300 %.
Výsledky testů provedených na sloučeninách podle předkládaného vynálezu ukazují, že sloučeniny in vitro nahrazují [3H]flumazenil v jeho specifických vazebných místech v mozečku a v míše; vykazují smíšenou afinitu k οη a ω2 (benzodiazepin typu 1 a 2) místům nacházejícím se v makromolekulámím komplexu G AB Αχ - ω místa - chlorový kanál.
In vivo se chovají jako úplní nebo částeční antagonisté těchto receptorů.
Mají anxiolytické, hypnotické a protikřečové vlastnosti a mohou se tedy použít pro léčbu onemocnění spojených s poruchami GABAergního přenosu, jako je úzkost, poruchy spánku, epilep45 sie, křeče, svalové kontraktury, poruchy rozpoznávání, poruchy při alkoholismu, návyku na tabák nebo drogy a podobně. Mohou se také použít při léčbě Parkinsonovy nemoci a všech typů extrapyramidových syndromů. Konečně se mohou použít při přípravě pacienta na operaci a jako obecné anestetikum pro vyvolání a/nebo udržení anestézie nebo jako místní anestetikum, popřípadě v kombinaci s jinými anestetiky a/nebo svalovými relaxanty a/nebo analgetiky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou pro farmakologické účely upravit do jakýchkoli farmaceutických dávkovačích forem, v kombinaci s vhodnými přísadami, pro enterální nebo parenterální podávání, například do formy tablet, dražé, tobolek, včetně tvrdých želatinových tobolek, roztoků nebo suspenzí pro polykání nebo injekční podávání, čípků a podobně. Tyto prostředky obsahují dávku, která umožňuje denní podávání 1 až 100 mg aktivní látky.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Derivát l//-pyrido[3,4-Z>]indol^l-karboxamidu, popřípadě ve formě čistého optického izomeru nebo směsi takových izomerů, obecného vzorce I kde ίο X je atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina nebo fenylmethoxyskupina;Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylová sku15 pina nebo fenylmethylová skupina;R2 je buď alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná na fenylovém kruhu atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxy20 skupinou nebo cyklohexylmethylová skupina nebo thienylmethylová skupina nebo pyridinylmethylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku neboje to pyridinylová skupina nebo 5-methyl-l,2-oxazolylová skupina nebo 5-methyl-l,3,4-thiadiazolylová skupina nebo nafitylová skupina;R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 2methoxyethylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo30 fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří buď pyrrolidinylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, ethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, nebo methoxymethylovou skupinou nebo piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo azetidinylovou skupinu nebo thiazolidinylovou skupinu a vazba mezi atomy uhlíku v polohách 3 a 4 je jednoduchá nebo dvojná.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde se X nachází v poloze 6 a je to atom fluoru.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde R] je methylová skupina.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde R2 je fenylová skupina.45 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde R3 je methylová skupina a R4 je ethylová skupina.-25CZ 298906 B66. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde R3 a R4 tvoří, společně s atomem dusíku, který je nese, pyrrolidinylový kruh.5 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 v kombinaci s přísadou.9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II kde X a Ri jsou definovány v nároku 1 a R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 15 reaguje s ethylpyruvátem za vzniku diesteru obecného vzorce IV který potom reaguje s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V20 která se pomocí hydrolýzy převede na odpovídající kyselinu vzorce VI-26CZ 298906 B6 tato kyselina se potom převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce Γ pomocí reakce s aminem obecného vzorce HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány v nároku 1, buď přes imidazolid získaný reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, nebo přes chlorid kyseliny a nako5 nec, pokud je to vhodné pro přípravu sloučeniny, ve které je vazba mezi polohou 3 a 4 dvojná, se sloučenina obecného vzorce Γ oxiduje pomocí 2,3-dichlor-5,6-dikyanocyklohexa-2,5-dien1,4-dionu nebo 3,4,5,6-tetrachlorcyklohexa-3,5-dien-l,2-dionu za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce VIIINHNH2. HCl (VIII), kde X je definováno v nároku 1, reaguje s 2-ketoglutarovou kyselinou, potom se zpracuje v kyselém alkoholickém médiu za získání diesteru obecného vzorce IX kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, potom se, pokud je to vhodné, provede alkylace za získání sloučeniny obecného vzorce X-27CZ 298906 B6 kde Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, tato sloučenina potom reaguje v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu za získání sloučeniny obecného vzorce XI5 nebo alternativně, pokud je to vhodné, se sloučenina obecného vzorce IX přímo převede na sloučeninu obecného vzorce XI, kde R] je methylová skupina, tato sloučenina potom reaguje s aminem obecného vzorce H2NR2, kde R2 je definováno v nároku 1, za získání esteru obecného vzorce V' ío tato sloučenina se potom převede na odpovídající kyselinu obecného vzorce VI'Ri a, konečně, se tato kyselina převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce I-28CZ 298906 B6 buď přes imidazolid, který se získá reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, nebo přes chlorid kyseliny.
- 5 11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se diester obecného vzorce X kde X a R] jsou popsány v nároku 1, hydrolyzuje za získání dikyseliny obecného vzorce XII (XII), ío která se převede na anhydrid za získání sloučeniny obecného vzorce XIII která se potom převede pomocí reakce s aminem obecného vzorce HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány v nároku 1, na sloučeninu obecného vzorce XIV-29CZ 298906 B6 (XIV), která se převede na ester obecného vzorce XV (xv).který potom reaguje v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI (XVI), a, konečně, tato sloučenina reaguje s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I d”), a, pokud je to vhodné, sekundární amid obecného vzorce I se převede za pomoci alkylační reakce na terciární amid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9612229A FR2754262B1 (fr) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ119399A3 CZ119399A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ298906B6 true CZ298906B6 (cs) | 2008-03-12 |
Family
ID=9496449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0119399A CZ298906B6 (cs) | 1996-10-08 | 1997-10-03 | Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075021A (cs) |
| EP (1) | EP0934319B1 (cs) |
| JP (1) | JP4227197B2 (cs) |
| KR (1) | KR100488095B1 (cs) |
| CN (1) | CN1089765C (cs) |
| AR (1) | AR009112A1 (cs) |
| AT (1) | ATE218567T1 (cs) |
| AU (1) | AU721102B2 (cs) |
| BG (1) | BG63751B1 (cs) |
| BR (1) | BR9711879A (cs) |
| CA (1) | CA2266376A1 (cs) |
| CO (1) | CO4910141A1 (cs) |
| CY (1) | CY2291B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298906B6 (cs) |
| DE (1) | DE69713124T2 (cs) |
| DK (1) | DK0934319T3 (cs) |
| EE (1) | EE03830B1 (cs) |
| ES (1) | ES2178008T3 (cs) |
| FR (1) | FR2754262B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904623A3 (cs) |
| IL (1) | IL129018A0 (cs) |
| NO (1) | NO311938B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334708A (cs) |
| PL (1) | PL188244B1 (cs) |
| PT (1) | PT934319E (cs) |
| RU (1) | RU2180904C2 (cs) |
| SK (1) | SK282970B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900712T2 (cs) |
| TW (1) | TW461889B (cs) |
| UA (1) | UA57037C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998015552A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA978970B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2766823B1 (fr) | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788696B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2004-03-05 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| FR2788776B1 (fr) | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2811990A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2833953B1 (fr) | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2838124B1 (fr) * | 2002-04-03 | 2004-05-28 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PA8586801A1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-02-04 | Pfizer | Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso |
| JP2006516606A (ja) * | 2003-01-27 | 2006-07-06 | ファイザー インコーポレイテッド | Ｈｉｖインテグラーゼインヒビター、医薬組成物、およびそれらの使用 |
| CA2563761C (en) * | 2004-04-26 | 2009-12-29 | Pfizer Inc. | Inhibitors of the hiv integrase enzyme |
| CA2564356A1 (en) * | 2004-04-26 | 2005-11-03 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors |
| US20070238727A1 (en) * | 2004-05-17 | 2007-10-11 | Tibotec Bvba | 5-Substituted 1-Phenyl-1,5-Dihydro-Pyrido[3,2-B]Indol-2-Ones and Analogs as Anti-Virals |
| NZ562559A (en) * | 2005-05-05 | 2011-03-31 | Sanofi Aventis Us Llc | Stable nanoparticle formulations smaller than 1000 nm without the use of any surface modifier or stabilizzer absorbed onto the surface of the particles |
| EP1934220A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-06-25 | Pfizer Products Incorporated | Inhibitors of the hiv integrase enzyme |
| UA95788C2 (en) | 2005-12-15 | 2011-09-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Fused pyrrole derivatives |
| DE602007010287D1 (de) * | 2006-06-05 | 2010-12-16 | Novartis Ag | Organische verbindungen |
| CN1946120B (zh) * | 2006-10-20 | 2010-05-12 | 华为技术有限公司 | 实现话单关联的方法及系统 |
| KR100688448B1 (ko) * | 2006-12-06 | 2007-03-02 | (주)경진건축사사무소 | 건축물 내부 조적구조 |
| WO2022260494A1 (ko) * | 2021-06-10 | 2022-12-15 | 연세대학교 산학협력단 | 펜드린 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 의약 용도 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996008490A1 (fr) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE β-CARBOLINE ET D'ANALOGUES A STRUCTURE NAPHTALENIQUE AGONISTES DE LA MELATONINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| US5206377A (en) * | 1991-12-05 | 1993-04-27 | Whitby Research, Inc. | Compounds useful as antiproliferative agents |
-
1996
- 1996-10-08 FR FR9612229A patent/FR2754262B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-10 UA UA99041847A patent/UA57037C2/uk unknown
- 1997-10-03 CN CN97198661A patent/CN1089765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 CZ CZ0119399A patent/CZ298906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 PT PT97943932T patent/PT934319E/pt unknown
- 1997-10-03 EP EP97943932A patent/EP0934319B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 CA CA002266376A patent/CA2266376A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 ES ES97943932T patent/ES2178008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 NZ NZ334708A patent/NZ334708A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 AU AU45594/97A patent/AU721102B2/en not_active Ceased
- 1997-10-03 JP JP51723798A patent/JP4227197B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 AT AT97943932T patent/ATE218567T1/de active
- 1997-10-03 KR KR10-1999-7003048A patent/KR100488095B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 SK SK451-99A patent/SK282970B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 EE EEP199900155A patent/EE03830B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 TR TR1999/00712T patent/TR199900712T2/xx unknown
- 1997-10-03 WO PCT/FR1997/001750 patent/WO1998015552A1/fr active IP Right Grant
- 1997-10-03 IL IL12901897A patent/IL129018A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 HU HU9904623A patent/HUP9904623A3/hu unknown
- 1997-10-03 BR BR9711879A patent/BR9711879A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 DE DE69713124T patent/DE69713124T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 PL PL97332643A patent/PL188244B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 RU RU99108986/04A patent/RU2180904C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 DK DK97943932T patent/DK0934319T3/da active
- 1997-10-06 CO CO97058251A patent/CO4910141A1/es unknown
- 1997-10-07 TW TW086114669A patent/TW461889B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 AR ARP970104610A patent/AR009112A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-07 ZA ZA9708970A patent/ZA978970B/xx unknown
- 1997-10-08 US US09/284,070 patent/US6075021A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 BG BG103301A patent/BG63751B1/bg unknown
- 1999-04-06 NO NO19991624A patent/NO311938B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-22 CY CY0200050A patent/CY2291B1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996008490A1 (fr) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE β-CARBOLINE ET D'ANALOGUES A STRUCTURE NAPHTALENIQUE AGONISTES DE LA MELATONINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298906B6 (cs) | Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo | |
| JP4917041B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 | |
| KR101919080B1 (ko) | 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제로서의 신규 화합물 | |
| JPH06508366A (ja) | イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン | |
| CZ194994A3 (en) | Piperazine and piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| AU2007211399A1 (en) | Tricyclic N-heteroaryl-carboxamide derivatives containing a benzimidazole unit, method for preparing same and their therapeutic use | |
| BG60432B2 (bg) | Производни на 1,2-бензизоксазол-3-ил и 1,2-бензи- зотиазол-3-ил | |
| HRP20020910A2 (en) | -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
| ES2269822T3 (es) | Derivados de pirazol de anillos fusionados. | |
| IL104099A (en) | 3-Substituted-5- amino-imidazo [1 5-a] quinazoline compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ290011B6 (cs) | Deriváty 4-oxo-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| SK4694A3 (en) | 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives | |
| WO2024067694A1 (zh) | 含氮杂环类化合物及其医药用途 | |
| US5424433A (en) | Intermediates for 3-oxadiazoly-1,6-naphthyridine derivatives | |
| WO2006051410A1 (en) | Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders | |
| CN119325468A (zh) | 杂环衍生物及其组合物和应用 | |
| JP5570981B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体 | |
| US20060166974A1 (en) | Azabenzoxazoles for the treatment of CNS disorders | |
| MXPA99003254A (es) | Derivados de 1h-pirido(3-4-b)indol-4-carboxamida, preparacion y aplicacion de los mismos en terapeutica |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121003 |