CZ298906B6 - Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo - Google Patents

Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo Download PDF

Info

Publication number
CZ298906B6
CZ298906B6 CZ0119399A CZ119399A CZ298906B6 CZ 298906 B6 CZ298906 B6 CZ 298906B6 CZ 0119399 A CZ0119399 A CZ 0119399A CZ 119399 A CZ119399 A CZ 119399A CZ 298906 B6 CZ298906 B6 CZ 298906B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
mmol
methyl
Prior art date
Application number
CZ0119399A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ119399A3 (cs
Inventor
Evanno@Yannick
Sevrin@Mireille
Maloizel@Christian
Legalloudec@Odette
George@Pascal
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ119399A3 publication Critical patent/CZ119399A3/cs
Publication of CZ298906B6 publication Critical patent/CZ298906B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty karboxamidu obecného vzorce I, kde X je vodík, halogen nebo alkyl, alkoxyskupina, trifluormethyl nebo fenylmethoxyskupina, R.sub.1.n. je vodík nebo alkyl, cyklopropyl nebo fenylmethyl, R.sub.2.n. je bud poprípade substituovaný alkyl, nebo poprípade substituovaný fenylalkyl nebo cyklohexylmethyl nebo thienylmethyl nebo pyridinylmethyl nebopoprípade substituovaný fenyl nebo pyridinyl nebo5-methyl-1,2-oxazolyl nebo 5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl nebo naftyl, R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou vodík, alkyl, 2-methoxyethyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl nebo fenylalkyl nebo R.sub.3.n. a R.sub.4.n. spolecne s atomem dusíku, ke kterému jsou pripojeny, tvorí bud poprípade substituovaný pyrrolidinyl nebo piperidinyl, nebo morfolinyl nebo 4-methylpiperazinyl nebo azetidinyl nebothiazolidinyl a vazba mezi atomy uhlíku v polohách 3 a 4 je jednoduchá nebo dvojná. Použití pri lécení úzkosti, poruchy spánku, epilepsie a Parkinsonovy nemoci a dále jako obecné anestetikum.

Description

Deriváty l/Z-pyrido[3,4-ů]indol-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů l//-pyrido[3,4-6]indolX-karboxamidu, způsobu jejich přípravy ajejich použití při léčení.
Dosavadní stav techniky
Určité β-karbolinové deriváty byly popsány v dokumentu WO 96/08490 a v publikaci C. Herdeis a kol., Z. Naturforsch. 42b, 785-790 (1987) jako agonisty melatoninu, resp. ligandy serotonino15 vého receptorů. Cílem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových β-karbolinů, konkrétněji derivátů l//-pyrido[3,4-/>]indoM-karboxamidu, s afinitou vůči benzodiazepinovým receptorům.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají obecný vzorec I
kde
X je atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina nebo fenylmethoxyskupina,
Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylová skupina nebo fenylmethylová skupina,
R2 je buď alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná na fenylovém kruhu atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxyskupinou nebo cyklohexylmethylová skupina nebo thienylmethylová skupina nebo pyridinylmethylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku neboje to pyridinylová skupina nebo 5-methyl-l ,2-oxazolylová skupina nebo 5-methyl-l,3,4-thiadiazolylová skupina nebo naftylová skupina,
R3 a jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 2-methoxyethylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupi-1 CZ 298906 B6 na obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří buď pyrrolidinylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, ethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, nebo methoxymethylovou skupinou nebo piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo azetidinylovou skupinu nebo thiazolidinylovou skupinu a vazba mezi atomy uhlíku v polohách 3 a 4 je jednoduchá nebo dvojná.
V závislosti na povaze této vazby může sloučenina podle předkládaného vynálezu popřípadě existovat ve formě čistého optického izomeru nebo směsi takových izomerů.
Výhodné jsou takové sloučeniny obecného vzorce I, kde X je v poloze 6 aje to atom fluoru, Rj je methylová skupina, R2 je fenylová skupina, R3 je methylová skupina a R4 je ethylová skupina nebo jinak R3 a R4 tvoří s atomem dusíku, který je nese, pyrrolidinylový kruh.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny způsobem, který je ilustrován v následujících schématech.
Podle schématu 1 je výchozí sloučeninu obecného vzorce II, kde X je stejnějako bylo defínová20 no výše, Ri je stejné, jako bylo definováno výše; pokud Ri je atom vodíku, možné, pokud je to vhodné, alkylovat za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R, je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Sloučenina obecného vzorce II se tedy v kyselém médiu, například v přítomnosti plynné kyseliny chlorovodíkové v ethanolu nebo v přítomnosti kyseliny sírové nebo etherátu fluoridu boritého v kyselině octové, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, reaguje s ethylpyruvátem obecného vzorce III za získání diesteru obecného vzorce IV.
Tato sloučenina se potom reaguje v ethanolu za varu s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno výše. Získá se ester obecného vzorce V, který se pomocí bazické hydrolýzy převede na odpovídající kyselinu obecného vzorce VI.
Tato kyselina se potom reakcí s aminem obecného vzorce HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány výše, buď přes imidazolid získaný reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, nebo přes chlorid kyseliny převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce Γ.
-2CZ 298906 B6
Schéma 1
(IV)
NaOH
T
-3 CZ 298906 B6
V takto získané sloučenině obecného vzorce Γ je vazba mezi polohou 3 a 4 jednoduchá. Pokud je vhodné připravit sloučeninu, kde je tato vazba dvojná, sloučenina obecného vzorce 1' se oxiduje pomocí 2,3-dichlor-5,6-dikyanocyklohexa-2,5-dien-l,4-dionu nebo 3,4,5,6-tetrachlorcyklohexa-3,5-dien-l,2-dionu v rozpouštědle jako je toluen nebo dichlormethan, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu, za získání odpovídající sloučeniny, v jejíž struktuře je vazba mezi atomem uhlíku v poloze 3 a 4 dvojná. Tato sloučenina má obecný vzorec I:
Konečně mohou být z racemátů podle známých postupů připraveny enantiomery; tedy například kyselina obecného vzorce VI se může reagovat s opticky čistým chirálním aminem, jako je aio methylbenzylamin a diastereoizomery mohou být odděleny frakční krystalizací za získání opticky čisté kyseliny a potom esterů a amidů, které jsou od ní odvozeny.
V případě opticky čisté kyseliny obecného vzorce VI může být provedena podle známého postupu kondenzační reakce nevyvolávající racemizaci, například za použití (benzotriazol-l-yl15 oxy)tris-(pynOlidin-l-yl)fosfoniumhexafluorofosfátu.
V případě, kde R2 je aromatický kruh je možné, pokud je to vhodné, převést diester VI na amid
VII pomocí zahřívání reakční směsi na teplotu 100 až 200 °C v inertním rozpouštědle nebo bez rozpouštědla, například za varu odpovídajícího aminu obecného vzorce R2NH2. Potom je možné převést sloučeninu obecného vzorce VII buď na ester obecného vzorce V ve vroucím ethanolu v kyselém médiu, například v přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové, nebo na kyselinu obecného vzorce VI pomocí hydrolýzy v bazickém médiu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, zejména, kde Ri je atom vodíku, jsou popsány v lite25 ratuře; pyruvát obecného vzorce III je komerčně dostupný.
Podle schématu 2 odpovídá výchozí sloučenina obecnému vzorce VIII, kde X je definováno výše. Tato sloučenina se reaguje s 2-ketoglutarovou kyselinou a potom se reaguje s kyselým alkoholickým médiem, například v ethanolu nasyceném plynnou kyselinou chlorovodíkovou, za varu za získání diesteru obecného vzorce IX, kde Rje alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Pokud je to vhodné, provede se potom alkylace této sloučeniny za získání sloučeniny obecného vzorce X, kde Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a potom se tato sloučenina převede v protickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dímethylformamidu, v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu, za varu na sloučeninu obecného vzorce XI. Pokud je to vhodné, sloučenina obecného vzorce IX může být přímo převedena na sloučeninu obecného vzorce XI, kde R! je methylová skupina, za podmínek uvedených výše.
Sloučenina obecného vzorce XI se potom reaguje s aminem obecného vzorce H2NR2, kde R2 je definováno výše, v protickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například kyseliny 4-methylbenzensulfonové, při teplotě varu za získání esteru obecného vzorce V'. Tato sloučenina se pomocí hydrolýzy v bazickém médiu převede na odpovídající kyselinu vzorce VI'.
-4CZ 298906 B6
Nakonec se tato kyselina převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce I, buď přes imidazolid získaný reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem nebo přes chlorid kyseliny.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce Vili jsou komerčně dostupné. Některé sloučeniny obecného vzorce IX a X jsou popsány v literatuře.
Podle schématu 3 je výchozí látkou diester obecného vzorce X, který je popsaný pro schéma 2. Tento diester se hydrolyzuje v kyselém médiu za získání dikyseliny obecného vzorce XII, která ío se převede na anhydrid, například za použití acetyl-chloridu při teplotě varu, za získání sloučeniny obecného vzorce XIII. Tato sloučenina se převede pomocí reakce s aminem obecného vzorce
HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány výše, v chlorovaném rozpouštědle, například dichlormethanu, na sloučeninu obecného vzorce XIV, která se převede na ester obecného vzorce XV, který se potom reaguje v protickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, v přítom15 nosti dimethylacetalu dimethylformamidu, za varu, na sloučeninu obecného vzorce XVI a nakonec se tato sloučenina reaguje s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno výše, v protickém rozpouštědle, například Ν,Ν-dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti kyseliny, například 4-methylbenzensulfonové kyseliny, při teplotě varu, za získání sloučeniny obecného vzorce I.
-5 CZ 298906 B6
Schéma 2
-6CZ 298906 B6
Schéma 3
τ
-7CZ 298906 B6
Nakonec, pokud je to vhodné, se může sekundární amid obecného vzorce I, kde R3 a R4 jsou atom vodíku, převést pomocí alkylační reakce, která je odborníkům v této oblasti známá, pomocí alkylačního činidla, například alkylhalogenidu, na terciární amid. Také může být sloučenina obecného vzorce T nebo I, kde R] je atom vodíku, převedena na sloučeninu, v jejímž vzorci Ri představuje alkylovou skupinu, pomocí alkylační reakce známého typu. Sloučeniny, které mají chemické vzorce analogické jako sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jsou popsány v CA 83(13) 114712c, CA 94(9) 64698g a CA 96(9) 68779y.
io Některé sloučeniny obecného vzorce XII, XIII, XIV a XV jsou popsány v literatuře. Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R4 je hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, může být získána reakcí odpovídající kyseliny obecného vzorce VI nebo VT s alkoholem chráněným běžnými chránícími skupinami, po které následuje odstranění chránící skupiny.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R4 je karboxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, může být získána pomocí hydrolýzy odpovídajícího esteru. Sloučenina obecného vzorce I, kde X je fenylmethoxyskupina, může být připravena ve dvou krocích, které jsou odborníkům v této oblasti známé, ze sloučeniny obecného vzorce I, kde X je methoxyskupina.
Následující příklady podrobně ilustrují přípravu několika sloučenin podle předkládaného vynálezu. Elementární analýzy a infračervená spektra odpovídají strukturám požadovaných sloučenin. Čísla sloučenin uvedená v závorkách odpovídají číslům uvedeným v tabulce níže.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina číslo 20) (±)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-1 -oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4b] indolE-karboxam id
1.1 Ethyl-5-fluor-l -methyl-1 H-indol-2-karboxylát
1.1.1 Ethyl 5-fluor-lH-indol-2-karboxylát
150 g (0,92 mol) hydrochloridu 4-fluorfenylhydrazinu se za chlazení přidá k roztoku 23 g (1 mol) sodíku v 1,5 1 methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Roztok se odpa40 ří za sníženého tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu a chlorid sodný se odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 830 ml ethanolu obsahujících 4,4 ml kyseliny octové a 102 ml (0,91 mmol) ethylpyruvátu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do ethylacetátu, roztok se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 181,6 g (0,83 mol) hydrazonu. 214 g (1,12 mol) monohydrátu kyseliny 4-methylbenzensulfonové v roztoku s 2,5 1 toluenu se dehydratuje zahříváním reakční směsi 2 hodiny k varu v Dean Stárkově aparatuře. Za chlazení se přidá 181,6 g (0,83 mol) hydrazonu získaného výše a směs se zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se ochladí, přidá se ethylacetát a voda, organická vrstva se oddělí, suší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z propan-2-olu a matečné louhy se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu, za eluce dichlormethanem. Získá se 144 g (0,7 mol) produktu, který se v následujícím kroku použije tak, jak je.
-8CZ 298906 B6
I. 1.2 Ethyl-5-fluor-l-methyl-1 H-indol-2-karboxylát
II, 7 g (0,39 mol) hydridu sodného ve formě 80% suspenze voleji se promyje petroletherem a potom se přidá roztok 62,1 g (0,3 mol) ethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxylátu v 600 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se přidá 24,3 ml (0,39 mol) methyljodidu v roztoku s 50 ml dimethylformamidu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti a potom se nalije do ledové vody. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje a suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 62,5 g (0,28 mol) pevného produktu, který se použije bez čištění v následujícím ío kroku.
1.2. Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-a-methylen-lH-indol-3-acetát
Roztok 10,5 g (48 mmol) ethyl-5-fluor-l-methyl-1 H-indol-2-karboxylátu, 18 g (155 mmol) ethylpyruvátu a 7,8 ml koncentrované kyseliny sírové v 100 ml kyseliny octové se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Směs se odpaří za sníženého tlaku, hydrolyzuje se studenou vodou, přidává se vodný amoniak do alkalického pH a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi pentan a diethylether. Získá se 13 g (42 mmol) pevné látky.
Teplota tání: 86 až 88 °C.
1.3 Ethyl-(±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4b] indol-4-karboxylát
Roztok 7 g (23 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-a-methylen-lH-indol-3acetátu a 15 ml (140 mmol) benzylaminu v 200 ml ethanolu se 8 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do dichlormethanu a IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a ethylacetát. Získá se 7 g (18 mmol) pevného produktu, který se použije v dalším kroku.
1.4 (±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol4-karboxylová kyselina g (16 mmol) ethyl-(±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu se hydrolyzuje 2,5 g hydroxidu sodného ve směsi vody a ethanolu, směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a kyselina octová, roztok se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získají se 4 g (11 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku. Teplota tání: 264 až 265 °C.
1.5 (±)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4b] i ndo 1-4-karboxam id
Roztok 4 g (11 mmol) (±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a 2,2 g (30 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu v 200 ml tetrahydrofuranu se zahřívá 2 hodiny na 40 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se velký přebytek zkapalněného dimethylaminu a směs se nechá několik hodin míchat. Rozpouš50 tědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu a vody, organická vrstva se oddělí a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a methanol. Produkt se rekiystalizuje z ethylacetátu. Získá se 1,2 g (3 mmol) produktu. Teplota tání: 185 až 186 °C.
-9CZ 298906 B6
Příklad 2 (sloučenina číslo 59)
6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4karboxamid
Roztok 2 g (5 mmol) (±)-6-fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro1 H-pyrido[3,4-b]indol^f-karboxamidu a 1,6 g (7 mmol) 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu v 250 ml dichlormethanu se míchá 1 hodinu. Organická vrstva se promyje a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromaío tografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a ethylacetát. Produkt se krystalizuje z diethyletheru. Získá se 1 g (2,6 mmol) produktu. Teplota tání: 192 až 193 °C.
Příklad 3 (sloučenina číslo 36)
6-Chlor-2-(2-methoxyethyl)-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
3.1 Ethyl-5-chlor-l-methyl-1 H-indol-2-karboxylát
Sloučenina se připraví stejně, jako bylo popsáno v příkladu 1.1.2, z 8,95 g (40 mmol) ethyl-5chlor-lH-indol-2-karboxylátu, 1,6 g (52 mmol) hydridu sodného ve formě 80% suspenze v oleji a 11,35 g (80 mmol) methyljodidu. Získá se 9,5 g (40 mmol) pevného produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku.
3.2 Ethyl-5-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-l-methyl-a-methylen-l H-indol-3-acetát
Roztok nasycený kyselinou chlorovodíkovou obsahující 9,5 g (40 mmol) ethyl-5-chlor-lmethyl-1 H-indol-2-karboxylátu a 8,8 ml (80 mmol) ethylpyruvátu se zahřívá 4 hodiny k varu.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se do neutrální reakce, organická vrstva se suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce dichlormethanem. Získá se 9,6 g (32 mmol) pevné látky, která se použije v dalším kroku.
3.3 Ethyl-(±)-6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] i ndol-4-karboxy lát
Roztok 9,5 g (31 mmol) ethyl-5-chlor-2-(ethoxykarbonyl)-l-methyl-a-methylen-lH-indol3-acetátu a 8,1 g (93 mmol) 2-methoxyethylaminu v 20 ml ethanolu se zahřívá 3 hodiny k varu.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným. Získá se 9,7 g (27 mmol) pevného produktu, který se použije bez čištění v následujícím kroku.
3.4 (±)-6-Chlor-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]45 indol-4-karboxylová kyselina
9,6 g (26 mmol) ethyl-(±)-6-chlor-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydrolH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu se hydrolyzuje roztokem 3,1 g (80 mmol) hydroxidu sodného v 260 ml ethanolu a 50 ml vody. Reakční směs se odpaří, zbytek se převede do vody a vod50 ný roztok se promyje ethylacetátem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 8,3 g (26 mmol) pevného produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku.
-10CZ 298906 B6
3.5 (±)-6-Chlor-2-(2-methoxyethyl)-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b] indoM-karboxamid
Sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v příkladu 1.5 z 8,3 g (26 mmol) (±)-6-chlor5 2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxy lové kyseliny a dimethylaminu. Izoluje se 8,6 g produktu, který se rekrystalizuje z propan-2-olu.
Získá se 6,9 g (19 mmol) produktu. Teplota tání: 217 až 219 °C.
Příklad 4 (sloučenina číslo 77) (+)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol^4-karboxamid
4.1 (+)-6-Fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová kyselina
Roztok 20,5 g (58 mmol) (±)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydrolH-pyrido[3,4-b]indol^4-karboxylové kyseliny a 7,5 ml (58 mmol) (R)-(+)-a-methylbenzyl20 aminu se míchá v 1000 ml methanolu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do 50 ml ethylacetátu a 400 ml diethyletheru a sraženina se odfiltruje a rekrystalizuje třikrát z propan-2-olu. Izoluje se 7,3 g (15 mmol) diastereoizomemí soli, která se rozpustí v 100 ml methanolu, 16 ml IN kyseliny chlorovodíkové a přidá se 200 ml vody a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 5,1 g (15 mmol) pravotočivé kyseliny. Teplota tání 264 až 269 °C.
[cc]2°d = +41,6° (c =0,5, methanol) ee > 99 % (podle HPLC).
4.2 (+)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,430 b]indol-4-karboxamid
Roztok 0,5 g (1,3 mmol) (+)-6-fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny, 0,11 g (1,3 mmol) hydrochloridu dimethylaminu, sušeného předem za sníženého tlaku a 0,68 g (13 mmol) (benzotriazol-l-yloxy)35 tris(pyrrolidino)fosfoniumhexafluorofosfátu v 10 ml dichlormethanu, který se předem přefiltroval přes sloupec aluminy, se ochladí na -30 °C a přikape se 0,68 ml (3,9 mmol) N,N-di( 1 -methy 1ethyl)ethylaminu v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě -30 až -20 °C, hydrolyzuje se 10 ml 5% vodného roztoku hydrogensíranu draselného, směs se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se promyje, suší se, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zby40 tek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethan a ethylacetát a získá se produkt, který se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 0,37 g (1 mmol) pravotočivého amidu. Teplota tání 199 až 202 °C.
[ot]20D = +6,3° (c = 1, chloroform) ee > 94 % (podle HPLC).
Příklad 5 (sloučenina číslo 76) (-)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]50 indol-4-karboxamid
5.1 (-)-6-Fluor-9-methyl-l -oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido[3,4—b] indol-4-karboxylová kyselina
-11 CZ 298906 B6
Rozpouštědla z různých matečných louhů po rekrystalizací diastereoizomemí soli z příkladu 4.1 se rozpustí za sníženého tlaku, přidá se voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 13,6 g (38 mmol) znečištěné levotočivé kyseliny, ke které se přidá 250 1 methanolu a 4,97 ml (38 mmol) (S)—(—)— α-methylbenzylaminu. Směs se míchá a odpaří se za sníženého tlaku a sraženina se odfiltruje a třikrát se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 7 g (15 mmol) diastereoizomemí soli, která se rozpustí v minimálním množství methanolu, přidá se 15 ml IN kyseliny chlorovodíkové a objem roztoku se zdvojnásobí vodou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, zhruba se usuší a suší se při teplotě místnosti za sníženého tlaku. Získá se 5 g (14 mmol) levotočivé kyseliny. Teplota tání:
io 264 až 269 °C.
[a]20D = -42,2° (c = 0,5, methanol) ee > 99 % (podle HPLC).
5.2 (-)-6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,415 b]indol-4-karboxamid
Podle postupu popsaného v příkladu 4.2 se z (-)-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(fenylmethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a dimethylaminu připraví po rekrystalizací z ethylacetátu 0,3 g (0,8 mmol) levotočivého amidu. Teplota tání: 204 až 205 °C.
[a]20D = -7,5° (c = 1, chloroform) ee > 98 % (podle HPLC).
Příklad 6 (sloučenina číslo 101)
Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
6.1 Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-a-methylen-l H-indol-3-acetát
Roztok 37,2 g (180 mmol) ethyl-5-fluor-lH-indol-2-karboxylátu, 25,8 g (222 mmol) ethylpyruvátu a 31 ml koncentrované kyseliny sírové v 400 ml kyseliny octové se míchá 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do vody a ethylacetátu, organická vrstva se oddělí, promyje zředěným roztokem amoniaku a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 37,1 g (122 mmol) pevné látky, která se dále použije bez čištění.
6.2 6-Fluor-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová kyselina
Směs 25 g (82 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-a-methylen-lH-indol-3-acetátu a 31,8 g (342 mmol) anilinu se zahřívá 17 hodin k varu. Přidá se zředěný roztok kyseliny chlorovodíkové a ethylacetát, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 30 g zbytku, který se hydrolyzuje roztokem 43 ml 30% roztoku hydroxidu sodného v 400 ml ethanolu 1 hodinu za varu. Směs se odpa45 ří za sníženého tlaku, přidá se voda, směs se promyje ethylacetátem a dichlormethanem, vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 18,5 g (57 mmol) pevné látky, která se bez čištění použije v následujícím kroku.
6.3 6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid g (15 mmol) 6-fluor-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylově kyseliny v 40 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníže55 ného tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu, přidá se velký přebytek zkapalněného di-12CZ 298906 B6 methylaminu, směs se míchá několik hodin, přidá se voda a sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 3,4 g (9 mmol) sloučeniny, 2,5 g této sloučeniny se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu, přidá se 0,6 g práškového hydroxidu sodného a 1,2 ml methyljodidu a směs se míchá 5 hodin při 50 °C a potom 20 hodin při teplotě místnosti. Přidá se zředěná kyselina chloro5 vodíková, roztok se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se suší nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí cyklohexan a ethylacetát. Získá se 2,2 g směsi obsahující 6-fluor-N,N,9trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid a 6-fluor-N,N,9trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol^l-karboxamid. Tato směs ío se míchá s 1 g 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem 20 hodin a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí a suší se nad síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí cyklohexan a ethylacetát a produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 0,5 g (1,5 mmol) sloučeniny. Teplota tání 196 až 197 °C.
Příklad 7 (sloučenina číslo 97)
N, N,9-Trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b] indol—4-karboxamid
7.1 Ethyl-(2-(ethoxykarbonyl)-a-methylen-l H-indol-3-acetát
Ethanolický roztok nasycený plynnou kyselinou chlorovodíkovou obsahující 39,1 g (207 mmol) ethyl-lH-indol-2-karboxylátu a 45,3 ml (410 mmol) ethylpyruvátu se 3 hodiny zahřívá na
60 °C. Směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do diethyletheru. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystalizuje z cyklohexanu. Získá se 45,4 g (158 mmol) pevného produktu, který se použije v následujícím kroku bez čištění.
7.2 1 -Oxo-N,2-difenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b] indol-4-karboxamid
Směs 32 g (111 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-a-methylen-lH-indol-3-acetátu a 47,5 g (511 mmol) anilinu se zahřívá k varu 13 hodin. Přidá se dichlormethan a organická vrstva se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou. Suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 38,8 g znečištěného produktu, který se použije bez čištění v následujícím kroku.
7.3 Ethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylát
Roztok 38,8 g znečištěného 1-oxo-N,2-difenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4karboxamidu ve směsi ethanolu, vody a 37% kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 8 hodin k varu. Reakční směs se neutralizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se 22,6 g (68 mmol) produktu, který se použije v další reakci.
7.4 l-Oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová kyselina
22,6 g (68 mmol) ethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-ÍH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxy50 látu se hydrolyzuje 200 ml IN hydroxidu sodného v 500 ml methanolu. Reakční směs se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje. Suší se za sníženého tlaku. Získá se
18.1 g (59 mmol) pevného produktu, který se použije v následujícím kroku.
-13 CZ 298906 B6
7.5 N,N-Dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztok 10 g (33 mmol) l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol—4-karboxylové kyseliny v 30 ml thionylchloridu se zahřívá 4 hodiny k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sní5 ženého tlaku, zbytek se převede do dichlormethanu přidá se velký přebytek kapalného dimethylaminu. Směs se míchá několik hodin a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se voda a ethylacetát. Sraženina se odfiltruje a suší se za sníženého tlaku. Získá se 8,2 g znečištěného produktu, který se použije v následujícím kroku.
io 7.6 N,N,N-Trimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Směs 1,3 g (23 mmol) práškového hydroxidu draselného a 6 g znečištěného N,N-dimethyl-loxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indoM-karboxylamidu v 60 ml dimethyl15 sulfoxidu se 30 minut zahřívá na 40 °C. Přidá se 2,5 ml (40 mmol) methyljodidu a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a dichlormethan. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 1,9 g (5,5 mmol) produktu. Teplota tání 196 až 197 °C.
Příklad 8 (sloučenina číslo 123)
N-Ethyl-6-fluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-425 karboxamid
8.1 Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetát
Roztok 7,4 g (185 mmol) hydroxidu sodného v 75 ml vody se přidá k roztoku 30 g (185 mmol) hydrochloridu 4-fluorfenylhydrazinu v 300 ml vody, směs se míchá 15 minut a potom se přidá roztok 29 g (198 mmol) ketoglutarové kyseliny v 60 ml vody. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a extrahuje se ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 42 g (144 mmol) produktu, který se rozpustí v 420 1 ethanolu nasyceného plynnou kyselinou chlorovodíkovou a zahřívá se 4 hodiny k varu. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do ethylacetátu a organická vrstva se promyje normálním hydroxidem sodným a potom vodou, suší se nad síranem hořečnatým a potom se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 42 g (143 mmol) pevného produktu, který se dále použije bez čištění.
8.2 Ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-1 H-indol-3-acetát
Roztok 7,36 g (184 mmol) 60% hydridu sodného, předem promytého petroletherem a 45 g (153 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetátu v 450 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se přidá roztok 19 ml (306 mmol) methyljodidu v 100 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 20 hodinách míchání se reakční směs nalije do ledové vody, extrahuje se diethyletherem, organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 44,3 g (144 mmol) produktu, který se použije bez čištění v následujícím kroku.
8.3 Ethyl-a-(dimethylaminomethyliden)-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-l-methyl-l H-indol-3acetát
Roztok 44,3 g (144 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetátu a 57,4 ml dimethylacetalu dimethylformamidu v 450 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se 50 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do diethyletheru. Neroz-14CZ 298906 B6 pustná látka se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 49,3 g (136 mmol) pevného produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku.
8.4 Ethyl-6-fluor-9-methy 1-1 -oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-1 H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxy5 lát
Roztok 16,3 g (45 mmol) ethyl-oc-(dimethylaminomethyliden)-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lmethyl-lH-indol-3-acetátu, 4,64 ml (50 mmol) anilinu a 1,6 g (8 mmol) monohydrátu 4methylbenzensulfonové kyseliny v 160 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zahřívá 24 hodin k varu. ío Po malých částech se přidá 3,3 g (31 mmol) uhličitanu sodného a zahřívání kvaru pokračuje hodiny. Roztok se ochladí a nalije se do ledové vody. Roztok se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se 10,9 g (30 mmol) produktu, který se použije v následujícím kroku.
8.5 6-Fluor-9-methyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indoM-karboxylová kyselina
Ethyl-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylát 20 a 7,46 g (186 mmol) hydroxidu sodného ve směsi 1 1 ethanolu a 100 ml vody se zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se převede do vody a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a produkt se odfiltruje a několikrát promyje vodou. Suší se za sníženého tlaku. Získá se 20,4 g (64 mmol) pevné látky, která se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
8.6 6-Fluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztok 5g (15,6 mmol) 6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a 4,8 g (30 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 100 ml N,N-di30 methylformamidu se míchá 4 hodiny při 60 °C. Při teplotě místnosti se přidá velký přebytek kapalného methylaminu a reakční směs se míchá 20 hodin. Roztok se nalije do ledové vody a sraženina se odfiltruje, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom ethylacetátem a suší se za sníženého tlaku. Získá se 3,5 g surového produktu. Filtráty se spojí a extrahují se dichlormethanem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydro35 genuhličitanu sodného a potom vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Izoluje se ještě 1,5 g produktu. Oba podíly se spojí a čistí se pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Získá se 4,7 g (13,5 mmol) pevné látky.
8.7 N-Ethyl-6-fluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol^lkarboxamid
Roztok 2,5 g (7,1 mmol) 6-fluor-N,9-dimethyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu a 0,36 g (9 mmol) 60% hydridu sodného předem promytého petroletherem se míchá 3 hodiny při 50 °C. Přidá se 1,67 ml (21 mmol) methyljodidu, směs se míchá 20 hodin a potom se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získá se 2,3 g pevné látky o teplotě tání 181 až 182 °C.
- 15CZ 298906 B6
Příklad 9 (sloučenina číslo 98)
6-Fluor-9-methyl-2-fenyl^4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-2,9-dihydro-1 H-pyrido[3,4-b]indol1-on
Roztok 3,2 g (10 mmol) 6-fluor-9-methyl-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4karboxylové kyseliny a 3,2 g (20 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 65 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 4 hodiny při 60 °C. Při teplotě místnosti se přidá 2,5 ml (30 mmol) pyrrolidinu a reakční směs se míchá 20 hodin. Roztok se nalije do ledové vody a extrahuje se ethylacetátem. ío Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje z propan-2-olu. Získají se 3 g (7,7 mmol) pevné látky o teplotě tání 203 až 205 °C.
Příklad 10 (sloučenina číslo 122)
6-Fluor-N,N,9-trimethyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4karboxamid
10.1 Methyl-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indoMl-karboxylát
Směs 4,1 g (12,2 mmol) methyl-cc-(dimethylaminomethyliden)-5-fluor-2-(methoxykarbonyl)25 l-methyl-lH-indol-3-acetátu a 1,73 g (18,4 mmol) 2-aminopyridinu se 30 minut zahřívá na 180 °C. Přidá se 7 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a zahřívání pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a nalije do směsi vody a ethylacetátu a nerozpustná látka se odfiltruje a suší za sníženého tlaku. Získá se 1,8 g (5,1 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
1 0.2 6-Fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b]indol-4karboxylová kyselina
Roztok 3,3 g (9,4 mmol) methyl-6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lHpyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu ve směsi 100 ml ethanolu a 28 ml IN roztoku hydroxidu sodného se 4 hodiny zahřívá k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda, směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a sraženina se odfiltruje. Promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g (8,3 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
1 0.3 6-Fluor-N,N,9-trimcthyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)—2,9—dihydro-1 H-pyrido[3,4-b] indol4-karboxamid
Roztok 2,5 g (7,4 mmol) 6-fluor-9-methyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylové kyseliny a 2,4 g (14,8 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 65 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 4 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se velký přebytek kapalného dimethylaminu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí pomocí chromatografie na koloně silikagelu za eluce směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Produkt se rekrystalizuje z ethyl50 acetátu. Získá se 1,6 g (4,4 mmol) pevné látky o teplotě tání 220 až 221 °C.
-16CZ 298906 B6
Příklad 11 (sloučenina číslo 125)
6-Fluor-9-methyl-2-(5-methyl-l,3,5-thiadiazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)-2,9-dihydro-1 H-pyrido [3,4-b] indol-1 -on
11.1 2-Karboxy-5-fluor-l H-indol-3-octová kyselina
Roztok 26,5 g (103 mmol) ethyl-2-(ethoxykarbonyl)-5-fluor-lH-indol-3-acetátu a 24 g hydroxidu sodného ve směsi 530 ml ethanolu a 100 ml vody se zahřívá k varu. Směs se odpaří za ío sníženého tlaku, přidá se voda a vodný roztok se promyje ethylacetátem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší se za sníženého tlaku. Získá se 23,4 g (98,7 mmol) produktu, který se bez čištění použije v následujícím kroku.
11.2 6-Fluor-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l ,3-dion
Roztok 4,7 g (19,8 mmol) 2-karboxy-5-fluor-lH-indol-3-octové kyseliny v 94 ml acetylchloridu se zahřívá 5 hodin k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se toluen a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,5 g pevného produktu, který se použije v následujícím kroku.
11.3 5-Fluor-3-(2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-l H-indol-2-karboxylová kyselina
Roztok 4,4 g (20 mmol) 6-fluor-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l,3-dionu a 8,3 ml (100 mmol) pyrrolidinu ve 100 ml dichlormethanu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a vodná vrstva se promyje ethylacetátem. Okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a přidá se ethylacetát. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se za sníženého tlaku. Získá se 5 g (17,2 mmol) pevné látky, která se použije v následujícím kroku.
11.4 Methyl-5-fluor-3-(2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-lH-indol-2-karboxylát
3,8 g (51 mmol) Thionylchloridu se přikape k roztoku 5g (17,2 mmol) 5-fluor-3-(2-oxo-2(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-lH-indol-2-karboxylové kyseliny v 50 ml methanolu ochlazeného v ledové lázni a potom se směs zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a dichlormethan a organická vrstva se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 4,5 g (14 mmol) produktu, který se použije v následujícím kroku.
11.5 Methyl-3-(l-dimethylaminomethyliden-2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-5-fluor-l40 methy l-lH-indol-2-karboxy lát
Roztok 3,4 g methyl-5-fluor-3-(2-oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl)-lH-indol-2-karboxylátu a 4,66 ml (35 mmol) dimethylacetalu dimethylformamidu v 34 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zahřívá 30 hodin k varu. Směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se xylen a rozpouštědlo se zno45 vu odpaří za sníženého tlaku. Získají se 4 g zbytku, který obsahuje asi 50 % požadovaného produktu (podle spektra nukleární magnetické rezonance) a použije se v následujícím kroku.
11.6 6-Fluor-9-methyl-2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)2,9-dihydro-1 H-pyrido [3,4-b] indol-1 -on
Roztok 4 g zbytku získaného v předchozím kroku a 1,04 g (5,5 mmol) monohydrátu 4-methylbenzensulfonové kyseliny v 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se míchá 15 minut. Přidá se 0,65 g (6,4 mmol) 2-amino-5-methyl-l,3,4-thiadiazolu a směs se zahřívá 24 hodin kvaru. Směs se nalije do vody a ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje, promyje se vodou, suší se za sníženého tla- 17CZ 298906 B6 ku a rekrystalizuje se z Ν,Ν-dimethylformamidu. Získá se 1 g (2,4 mmol) produktu o teplotě tání 299 až 301 °C.
Chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou 5 uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
č. X ^2 Rz nr2r4 3-4 T.t. (’C)
1 H Me Pr MHMe / 150-152
2 H Me Pr NMe2 / 142-144
3 H Pr Pr NMe, / 125-126
4 H Me PhCH, NEt, / 107-109
5 H Me PhCH2 NMe2 / 162-163
6 H Pr PhCH2 NMe2 / 178-180
7 H Me 4-MeO-PhCH2 NMe2 / 149-150
a H Me 4-E-PhCH2 NMe2 / 172-174
s H Me PhCH2CH2 NMe2 / 138-139
10 H Me 4-Cl-PhCHj NMe2 / 168-170
11 H Et PhCK2 NMe 2 / 172-174
12 H Me 2-MeO-PhCH2 NMe2 / 162-163
13 H Me 3-MeO-PhCH2 NMe2 / 139-140
14 H Me 2-Me-PhCH2 NMe2 / 154-156
15 H Me 3-Me-PhCH2 NMe, / 137-139
16 H Et 4-MeO-PhCH2 NMe2 / 149-150
17 H Me 4-Me-Ph.CH2 NMe2 / 153-155
-18CZ 298906 B6
č. X Ri r2 NR3R4 3-4 T.t. (’C)
18 H Me Ph{CH2)3 NMej / 118-120
19 5-F Me PhCH2 NMe2 / 195-196
20 6-F Me PhCHj NMe2 ! 185-186
21 7-F Me PhCHj NMe, / 195-196
22 8-F Me PhCHj NMe2 / 188-190
23 6-MeO Me PhCH2 NMe2 / 181-182
24 7-MeO Me PhCH2 NMe2 / 208-210
25 6-Cl Me PhCHj NMe2 / 208-210
26 7-Cl Me PhCHj NMe2 / 209-210
27 8-Cl Me PhCH2 NMe2 / 218-219
28 6-Me Me PhCH2 NMe2 / 209-210
29 7-Me Me PhCH2 NMe2 / 203-205
30 8-Me Me PhCHj NMe2 / 204-205
31 6-F Me PhCH2 NEtj / 120-121
32 6-F Me PhCHj NPr2 / 156-157
33 6-F Et 2-MeO-PhCHj NMe2 / 136-137
34 6-F Me PhCHj NHMe / 205-206
35 6-F Et PhCHj NMe2 / 206-207
36 6-Cl Me MeO(CHj)2 NMe2 / 217-219
37 6-F Me PhCHj NH, / 259-260
38 6-F Me 2-pyridyl-CHj NMe2 / 186-189
39 6-F Me 2-thienyl-CHj NMe2 / 191-193
40 6-F Me 3-pyridyl-CHj NMe2 / 200-202
41 6-F Me CeHjjCHj NMe2 / 209-211
42 6-F Me PhCHj piperid / 205-206
43 6-F Me PhCHj pyrrolid / 228-229
44 H Pr Pr NMe2 // 107-108
45 H Me PhCHj NMe2 // 130-131
46 H Pr PhCHj NMe2 // 160-162
47 H Me 4-MeO-PhCHj NMe2 // 98-100
48 H Me 4-F-PhCHj NMe2 // 105-106
49 H Me 4-Cl-PhCHj NMe2 // 103-104
50 H Et PhCHj NMe2 // 168-170
51 H Me 2-MeO-PhCH2 NMe2 // 171-173
- 19CZ 298906 B6
č . X Ri r2 NR3R4 3-4 T.t. (»c)
52 H Me 3-MeO-PhCH2 NMe2 // 153-170
53 H Me 3-Me-PhCH2 NMe2 // 117-118
54 H Et 4-MeO-PhCH2 NMe2 // 127-128
55 H Me 2“Me-PhCH2 NMe2 // 157-158
56 H Me 4-Me-PhCHj NMe2 // 98-100
57 H Me Ph(CH2)3 NMe2 // 107-109
58 5-F Me PhCH2 NMe2 // 168-170
59 6-F Me PhCH2 NMe2 // 192-193
60 7-F Me PhCH2 NMe2 // 142-144
61 8-F Me PhCH2 NMe2 // 190-192
62 6-MeO Me PhCH2 NMe2 // 178-180
63 7-MeO Me PhCH2 NMe2 // 155-156
64 6-C1 Me PhCK2 NMe2 // 200-202
65 7-C1 Me PhCH2 NMe2 // 183-184
66 6-Me Me PhCH2 NMe2 // 158-160
67 7-Me Me PhCH2 NMe2 // 154-156
68 8-Me Me PhCH2 NMe, // 168-169
69 6-F Et PhCH2 WMe2 // 216-217
70 6-Cl Me MeO- (CH2) 2 NMe2 // 179-180
71 6-F Me 2-pyridyl-CH2 NMe2 // 221-223
72 6-F Me 2-thienyl-CHj NMe2 // 164-165
. 73 6-F Me C6Hx1CH2 NMe2 // 170-172
74 6-F Et 2-Me-PhCH2 NMe2 // 199-200
75 6-F. Me 3-pyridyl-CHj NMe2 // 172-175
76 6-F Me PhCH2 NMe2 / 204-205
77 6-F Me PhCHj NMe2 / 199-202
78 H H Pr NHMe / 215-217
79 H H Pr NMe3 / 202-204
80 H H Pr nh2 / 220-222
81 H H Pr MHCKjPh / 228-230
82 H H Pr NMe2 // 244-247
83 M H Ph NMe2 // 292-294
84 6-F H PhCH2 NMe2 // 298-301
85 6-F H PhCH2 NMe2 / 320-322
-20CZ 298906 B6
č. X Ri r2 NR3R4 3-4 T.t. (°C)
86 6-F H PhCH, NHMe / 271-273
87 6-F H PhCH2 NHMe // > 300
88 H H PhCH, NMe, // 268-269
89 6-F H Me NMe, // > 300
90 6-F H iPr NMe2 // 284-285
91 6-C1 H PhCH, NMe2 // > 300
92 6-MeO H PhCH, NMe, // > 300
93 6-Me H PhCH, NMe2 // 267-268
94 6-F H Ph NMe2 // 295-297 r
95 6-F H Ph NMe2 / 300 r
96 6-F H 2-thienyl-CH, NMe, // 318-320
97 H Me Ph NMe2 / 196-197
98 6-F Me Ph pyrrolid // 203-205
99 6-F Me 3-thienyl-CH2 NMe, / 196-197
100 6-F Me 3-thienyl-CH, NMe, // 172-174
101 6-F Me Ph NMe, // 195-197
102 6-F Me .Ph NMe, / 213-215
103 6-F Et Ph NMe2 // 210-212
104 6-F Me 2-F-Ph NMe, // 235-237
105 6-F Me 4-F-Ph NMe2 // 214-215
106 S-Cl Me Ph NMe, // 195-196
107 6-F Me 4-Me-Ph NMe, // 252-254
108 6-Me Me Ph NMe, // 192-193
109 H Me Ph NMe, // 205-207
110 6-F Me Ph NCH,Ph // 243 -244
111 6-F Me Ph NHMe // 294-296
112 6-F Me 3-F-Ph NMe, // 199-202
113 6 - P Me 6-Cl-Ph NMe2 // 186-188
114 6-F Me 3-MeO-Ph NMe2 // 215
115 6-F Me Ph morf // 254-255
116 6-F Me Ph 4-Me-piperaz // 224-226
117 6-F Me Ph piperid // 178-180
118 6-F Me Ph NEt, // 164-165
119 6-F Me Ph N (Me) (CH,) ,OMe // 172-174
-21 CZ 298906 B6
č. X Rx nk3r4 3-4 T.t. (’C)
12 0 6-F Me Ph 3-HO-pyrrolid // 201-202
121 6-F Me Ph 3-EtO-pyrrolid // 189-190
122 6-F Me 2-pyridyl NMe2 // 220-221
123 6-F Me Ph N(Me)Et // 181-182
124 6-F Me Ph pyrrolid // 203-205
125 6-F Me 5-Me-thiadiaz pyrrolid // 299-301
126 6-F Et Ph pyrrolid // 172-174
127 6-Cl Me Ph pyrrolid // 209-210
128 6-F Me 5-Me-oxazol pyrrolid // 248-250
129 6-F Me Ph azetid // 230-231
130 6-F Me Ph N(Me)Pr // 172-173
131 6-F PhCH2 Ph NMe2 // 201-203
132 6-F Me Ph N(Me)CH2Ph // 148-149
133 6-F cPrCH2 Ph NMe2 // 178-179
134 6-F Me 1-naft NMe2 // 245-247
135 6-F Me 2-naft NMe- // 185-186
136 6-F Me Ph (S)-2-MeOCH2- pyrroiid // 96-107
137 6-F Me Ph N (Me) CH2CH2Ph // 174-176
138 6-F Me Ph N (Me) CH2CO2Et // 158-160
139 6-F Me Ph 2-MeOCO-pyrrolid // 115-118
140 6-F Me Ph N(Me) CHjCKjPh // 151-153
141 6-F Me Ph thiazolid // 187-188
142 6-MeO Me Ph pyrrolid // 258-259
143 6-F Et Ph N(Me)Et // 174-175
144 6-OCHjPh Me Ph pyrrolid // 199-201
145 6-CFj Me Ph pyrrolid // 211-212
146 6-F H Ph pyrrolid // 283-285
147 6-F Me Ph NH(CH2)40H // 210-213
148 6-F Me Ph nh(ch2)3co2k // 278-279
149 6-F Me Ph NH(CH,) jCO2Me I! 154-156
Vysvětlivky:
Me je methylová skupina; Pr je propylová skupina; iPr je isopropylová skupina; cPr je cyklopropylová skupina; Ph je fenylová skupina; Ι-naft a 2-nafit je v tomto pořadí naft-l-ylová skupina a naft-2-ylová skupina; x-pyridyl je pyridin-x-ylová skupina; x-thienyl je thien-xylová skupina, piperid je piperidin-l-ylová skupina, pyrrolid je pyrrolidin-l-ylová skupina, morf je morfolin-4-ylová skupina, azetid je azetidin-l-ylová skupina; 4-Me-piperaz je 4ío methylpiperazin-l-ylová skupina; 5-Me-thiadiaz je 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylová skupina; 5-Me-oxazol je 5-methyl-l ,2-oxazol-2-ylová skupina a thiazolid je thiazolidinylová skupina. Ve sloupci „3-4“ znamená „/“ jednoduchou vazbu uhlík-uhlík „//“ znamená dvojnou vazbu uhlík-uhlík mezi atomy 3 a 4 v molekule. Ve sloupci „T.t. (°C)“ znamená „r“ teplotu tání za rozkladu.
-22CZ 298906 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly také podrobeny farmakologickým testům, které demonstrují jejich výhodnost jako terapeuticky aktivních látek.
Studium membránové vazby vzhledem k o>i (benzodiazepin typu 1) a ω2 (benzodiazepin typu 2) receptorům
Afinita sloučenin k ωι receptorům mozečku a ω2 receptorům míchy se určila podle varianty postupu popsaného v S. Z. Langer a S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), za použití [3H]flumazenilu místo [3H]diazepamu jako radioligandu.
Mozková nebo míšní tkáň se homogenizuje 60 vteřin ve 120 nebo 30 objemech, v tomto pořadí, ledově studeného pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 120 mM chlorid sodný, 5 mM chlorid draselný) a potom, po zředění na 1/3, se suspenze inkubuje s [3H]flumazenilem (specifická aktivita 78 Ci/mmol, New England Nuclear) při koncentraci 1 nM a se sloučeninami podle předkládaného vynálezu při různých koncentracích, v konečném objemu 525 μΐ. Po 30 minutách inkubace při 0 °C se vzorky filtrují za sníženého tlaku přes Whatman GB/B® filtry a okamžitě se promyjí ledově studeným pufrem. Specifická vazba [3H]flumazenilu se určí v přítomnosti 1 μΜ neznačeného diazepamu. Údaje se analyzují podle standardního způsobu a vypočte se koncentrace IC50, což je koncentrace, při které dochází k 50% inhibici vazby [3H]flumazenilu. Hodnoty IC50 nejaktivněj20 ších sloučenin podle vynálezu leží při tomto testu mezi 10 až 1000 nM.
Studium anxiolytické aktivity: konfliktní test při napájení
Anxiolytická aktivita se hodnotila u krys při konfliktním napájecím testu podle způsobu popsaného v J. R. Vogel, B. Beer a D. E. Clody, Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Po 48 hodinách, kdy se nepodávala voda, se krysy umístily do zvukotěsné komory vybavené vodní pipetou připojenou k anxiometru, která způsobovala slabý elektrický šok každých 20 olíznutí. Počet šoků se automaticky sčítal po dobu 3 minut a umožňoval zhodnotit anxiolytickou aktivitu testovaných sloučenin. Výsledky jsou vyjádřeny pomocí minimální účinné dávky (MED), což je dávka, po které dochází k významnému zvýšení počtu šoků vzhledem k počtu šoků u kontrolních zvířat. Hodnoty MED nejaktivnějších sloučenin leží při tomto testu mezi 5 až 50 mg/kg při intraperitoneálním podávání.
Studium anxiolytické aktivity: test v křížovém bludišti
Postup tohoto testuje modifikací postupu popsaného v S. Pellow a S. Filé, Pharmacol. Biochem. Behav., (1986), 24, 525-529. Po stádiu přivykání si na místnost experimentu po dobu 24 hodin se krysy umístí jednotlivě na centrální plošinu, hlavou přímo směrem k jednomu z uzavřených ramen a pozorují se 4 minuty za použití videokamery. Zaznamenával se čas, který zvířata strávila v otevřených ramenech, počet vstupů do uzavřených ramen a do otevřených ramen, počet pokusů o vstup do otevřených ramen, následovaných vyhnutím se a prozkoumávání hran v otevřených ramenech. Výsledky jsou vyjádřeny pro každé zvíře: 1) jako procentuální počet průchodů do otevřených ramen vzhledem k celkovému počtu vstupů do čtyř ramen zařízení, 2) jako procentuální počet času stráveného v otevřených ramenech vzhledem k celkové době trvání testu (4 minuty), 3) jako celkový počet marných pokusů, které zvíře provedlo, 4) jako celkový počet prozkoumávání.
Studované látky se podávaly intraperitoneálně nebo orálně v rostoucích dávkách. Výsledky jsou vyjádřeny pomocí minimální účinné dávky (MED), která způsobí buď významné zvýšení (aktivi50 ty v otevřených ramenech), nebo významné snížení (pokusů) vzhledem k chování kontrolních zvířat.
Hodnoty MED většiny sloučenin leží při tomto testu mezi 3 až 50 mg/kg při intraperitoneálním nebo orálním podávání.
-23 CZ 298906 B6
Studium hypnotické aktivity
Tišící nebo hypnotická aktivita sloučenin se určila pomocí sledování jejich působení na elektrokortikogram krys podle způsobu popsaného v H. Depoortere, Rev. Ε. E. G. Neurophysiol., 10, 3,
207-214 (1980) a H. Depoortere a M. Decobert, J. Pharmacol., (Paříž), 14, 2, 195-265 (1983).
Studované látky se podávaly intraperitoneálně při zvyšujících se dávkách. Měly uspávající vlastnosti při dávkách 1 až 30 mg/kg.
ío Studium účinnosti proti křečím: aktivita proti trhavým křečím způsobených u krys injekcí pentetrazolu
Postup tohoto testu je modifikací testu popsaného v E. A. Swinyard a J. H. Woodhead, Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).
Testované sloučeniny se zvířatům podávaly intraperitoneálně 30 minut před nitrožilní injekcí 20 mg/kg pentetrazolu. V průběhu 5 minut okamžitě po injekci byl zaznamenáván počet zvířat, které měly trhavé křeče. Výsledky jsou vyjádřeny jako AD50, což je dávka, která chrání 50 % zvířat. Tato hodnota se počítá podle způsobu J. T. Lichtfielda a F. Wilcoxona (J. Pharm. Exp.
Ther. (1949), 96, 99-113) na základě 3 nebo 4 dávek, přičemž se každá dávka podávala skupině 8 až 10 krys. Hodnoty AD5o nej aktivnějších sloučenin leží mezi 0,3 až 30 mg/kg při intraperitoneálním nebo orálním podávání.
Studium účinnosti proti křečím: účinnost vzhledem ke křečím u myší, které jsou vyvolané iso25 niazidem
Vlastní aktivita sloučenin se určí pomocí latenční doby začátku křečí vyvolaných podkožním podáním isoniazidu (800 mg/kg) současně s testovanou sloučeninou podanou intraperitoneální injekcí, podle postupu popsaného v G. Perrault, E. Morel, D. Sanger a B. Zivkovic, Eur. J. Phar30 macol., 156, 189-196 (1988). Výsledky jsou vyjádřeny jako AD50, což je dávka, která vyvolá 50 % maximálního účinku vzhledem ke kontrolním zvířatům. Tato hodnota se určila na základě 3 nebo 4 dávek, které se vždy podávaly skupině 8 až 10 myší. Hodnoty AD50 sloučenin podle vynálezu leží při tomto testu mezi 1 až 50 mg/kg při intraperitoneálním podávání a v závislosti na sloučenině může být maximální účinek až 300 %.
Výsledky testů provedených na sloučeninách podle předkládaného vynálezu ukazují, že sloučeniny in vitro nahrazují [3H]flumazenil v jeho specifických vazebných místech v mozečku a v míše; vykazují smíšenou afinitu k οη a ω2 (benzodiazepin typu 1 a 2) místům nacházejícím se v makromolekulámím komplexu G AB Αχ - ω místa - chlorový kanál.
In vivo se chovají jako úplní nebo částeční antagonisté těchto receptorů.
Mají anxiolytické, hypnotické a protikřečové vlastnosti a mohou se tedy použít pro léčbu onemocnění spojených s poruchami GABAergního přenosu, jako je úzkost, poruchy spánku, epilep45 sie, křeče, svalové kontraktury, poruchy rozpoznávání, poruchy při alkoholismu, návyku na tabák nebo drogy a podobně. Mohou se také použít při léčbě Parkinsonovy nemoci a všech typů extrapyramidových syndromů. Konečně se mohou použít při přípravě pacienta na operaci a jako obecné anestetikum pro vyvolání a/nebo udržení anestézie nebo jako místní anestetikum, popřípadě v kombinaci s jinými anestetiky a/nebo svalovými relaxanty a/nebo analgetiky.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou pro farmakologické účely upravit do jakýchkoli farmaceutických dávkovačích forem, v kombinaci s vhodnými přísadami, pro enterální nebo parenterální podávání, například do formy tablet, dražé, tobolek, včetně tvrdých želatinových tobolek, roztoků nebo suspenzí pro polykání nebo injekční podávání, čípků a podobně. Tyto prostředky obsahují dávku, která umožňuje denní podávání 1 až 100 mg aktivní látky.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Derivát l//-pyrido[3,4-Z>]indol^l-karboxamidu, popřípadě ve formě čistého optického izomeru nebo směsi takových izomerů, obecného vzorce I kde ίο X je atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina nebo fenylmethoxyskupina;
    Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylová sku15 pina nebo fenylmethylová skupina;
    R2 je buď alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná methoxyskupinou, nebo fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituovaná na fenylovém kruhu atomem halogenu nebo methylovou skupinou nebo methoxy20 skupinou nebo cyklohexylmethylová skupina nebo thienylmethylová skupina nebo pyridinylmethylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná jedním nebo více atomy halogenu nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku neboje to pyridinylová skupina nebo 5-methyl-l,2-oxazolylová skupina nebo 5-methyl-l,3,4-thiadiazolylová skupina nebo nafitylová skupina;
    R3 a R4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 2methoxyethylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo
    30 fenylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku nebo R3 a R4 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří buď pyrrolidinylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, ethoxyskupinou, methoxykarbonylovou skupinou, nebo methoxymethylovou skupinou nebo piperidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazinylovou skupinu nebo azetidinylovou skupinu nebo thiazolidinylovou skupinu a vazba mezi atomy uhlíku v polohách 3 a 4 je jednoduchá nebo dvojná.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde se X nachází v poloze 6 a je to atom fluoru.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde R] je methylová skupina.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde R2 je fenylová skupina.
    45 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde R3 je methylová skupina a R4 je ethylová skupina.
    -25CZ 298906 B6
    6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I kde R3 a R4 tvoří, společně s atomem dusíku, který je nese, pyrrolidinylový kruh.
    5 7. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6.
    8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 v kombinaci s přísadou.
    9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II kde X a Ri jsou definovány v nároku 1 a R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, 15 reaguje s ethylpyruvátem za vzniku diesteru obecného vzorce IV který potom reaguje s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V
    20 která se pomocí hydrolýzy převede na odpovídající kyselinu vzorce VI
    -26CZ 298906 B6 tato kyselina se potom převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce Γ pomocí reakce s aminem obecného vzorce HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány v nároku 1, buď přes imidazolid získaný reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, nebo přes chlorid kyseliny a nako5 nec, pokud je to vhodné pro přípravu sloučeniny, ve které je vazba mezi polohou 3 a 4 dvojná, se sloučenina obecného vzorce Γ oxiduje pomocí 2,3-dichlor-5,6-dikyanocyklohexa-2,5-dien1,4-dionu nebo 3,4,5,6-tetrachlorcyklohexa-3,5-dien-l,2-dionu za získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I
    10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce VIII
    NHNH2. HCl (VIII), kde X je definováno v nároku 1, reaguje s 2-ketoglutarovou kyselinou, potom se zpracuje v kyselém alkoholickém médiu za získání diesteru obecného vzorce IX kde R je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, potom se, pokud je to vhodné, provede alkylace za získání sloučeniny obecného vzorce X
    -27CZ 298906 B6 kde Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, tato sloučenina potom reaguje v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu za získání sloučeniny obecného vzorce XI
    5 nebo alternativně, pokud je to vhodné, se sloučenina obecného vzorce IX přímo převede na sloučeninu obecného vzorce XI, kde R] je methylová skupina, tato sloučenina potom reaguje s aminem obecného vzorce H2NR2, kde R2 je definováno v nároku 1, za získání esteru obecného vzorce V' ío tato sloučenina se potom převede na odpovídající kyselinu obecného vzorce VI'
    Ri a, konečně, se tato kyselina převede na primární, sekundární nebo terciární amid obecného vzorce I
    -28CZ 298906 B6 buď přes imidazolid, který se získá reakcí s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, nebo přes chlorid kyseliny.
  5. 5 11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se diester obecného vzorce X kde X a R] jsou popsány v nároku 1, hydrolyzuje za získání dikyseliny obecného vzorce XII (XII), ío která se převede na anhydrid za získání sloučeniny obecného vzorce XIII která se potom převede pomocí reakce s aminem obecného vzorce HNR3R4, kde R3 a R4 jsou definovány v nároku 1, na sloučeninu obecného vzorce XIV
    -29CZ 298906 B6 (XIV), která se převede na ester obecného vzorce XV (xv).
    který potom reaguje v přítomnosti dimethylacetalu dimethylformamidu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI (XVI), a, konečně, tato sloučenina reaguje s aminem obecného vzorce R2NH2, kde R2 je definováno v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I d”), a, pokud je to vhodné, sekundární amid obecného vzorce I se převede za pomoci alkylační reakce na terciární amid.
CZ0119399A 1996-10-08 1997-10-03 Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo CZ298906B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612229A FR2754262B1 (fr) 1996-10-08 1996-10-08 Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ119399A3 CZ119399A3 (cs) 1999-07-14
CZ298906B6 true CZ298906B6 (cs) 2008-03-12

Family

ID=9496449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0119399A CZ298906B6 (cs) 1996-10-08 1997-10-03 Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6075021A (cs)
EP (1) EP0934319B1 (cs)
JP (1) JP4227197B2 (cs)
KR (1) KR100488095B1 (cs)
CN (1) CN1089765C (cs)
AR (1) AR009112A1 (cs)
AT (1) ATE218567T1 (cs)
AU (1) AU721102B2 (cs)
BG (1) BG63751B1 (cs)
BR (1) BR9711879A (cs)
CA (1) CA2266376A1 (cs)
CO (1) CO4910141A1 (cs)
CY (1) CY2291B1 (cs)
CZ (1) CZ298906B6 (cs)
DE (1) DE69713124T2 (cs)
DK (1) DK0934319T3 (cs)
EE (1) EE03830B1 (cs)
ES (1) ES2178008T3 (cs)
FR (1) FR2754262B1 (cs)
HK (1) HK1023338A1 (cs)
HU (1) HUP9904623A3 (cs)
IL (1) IL129018A0 (cs)
NO (1) NO311938B1 (cs)
NZ (1) NZ334708A (cs)
PL (1) PL188244B1 (cs)
PT (1) PT934319E (cs)
RU (1) RU2180904C2 (cs)
SK (1) SK282970B6 (cs)
TR (1) TR199900712T2 (cs)
TW (1) TW461889B (cs)
UA (1) UA57037C2 (cs)
WO (1) WO1998015552A1 (cs)
ZA (1) ZA978970B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2766823B1 (fr) 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788776B1 (fr) 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
FR2811990A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2833953B1 (fr) * 2001-12-21 2004-12-03 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2838124B1 (fr) * 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PA8586801A1 (es) * 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
JP2006516606A (ja) * 2003-01-27 2006-07-06 ファイザー インコーポレイテッド Ｈｉｖインテグラーゼインヒビター、医薬組成物、およびそれらの使用
JP2007534738A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 ファイザー・インク Ｈｉｖインテグラーゼ酵素の阻害剤
BRPI0510319A (pt) * 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
CA2606861C (en) * 2005-05-05 2012-08-07 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
AP2008004400A0 (en) * 2005-10-07 2008-04-30 Pfizer Prod Inc Inhibitors of HIV integrase enzyme
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
PT2029572E (pt) * 2006-06-05 2011-02-09 Novartis Ag Compostos orgânicos
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
KR100688448B1 (ko) * 2006-12-06 2007-03-02 (주)경진건축사사무소 건축물 내부 조적구조

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008490A1 (fr) * 1994-09-14 1996-03-21 Cemaf NOUVEAUX DERIVES DE β-CARBOLINE ET D'ANALOGUES A STRUCTURE NAPHTALENIQUE AGONISTES DE LA MELATONINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996008490A1 (fr) * 1994-09-14 1996-03-21 Cemaf NOUVEAUX DERIVES DE β-CARBOLINE ET D'ANALOGUES A STRUCTURE NAPHTALENIQUE AGONISTES DE LA MELATONINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT

Also Published As

Publication number Publication date
JP4227197B2 (ja) 2009-02-18
KR100488095B1 (ko) 2005-05-09
UA57037C2 (uk) 2003-06-16
BG103301A (en) 2000-05-31
FR2754262B1 (fr) 1998-10-30
NO311938B1 (no) 2002-02-18
AU721102B2 (en) 2000-06-22
JP2001508403A (ja) 2001-06-26
TR199900712T2 (xx) 1999-06-21
CN1089765C (zh) 2002-08-28
DE69713124D1 (de) 2002-07-11
HUP9904623A2 (hu) 2000-06-28
SK282970B6 (sk) 2003-01-09
CO4910141A1 (es) 2000-04-24
PT934319E (pt) 2002-10-31
ZA978970B (en) 1998-04-20
DK0934319T3 (da) 2002-09-30
ATE218567T1 (de) 2002-06-15
EE03830B1 (et) 2002-08-15
RU2180904C2 (ru) 2002-03-27
CZ119399A3 (cs) 1999-07-14
NO991624L (no) 1999-06-07
KR20000048992A (ko) 2000-07-25
AR009112A1 (es) 2000-03-08
HUP9904623A3 (en) 2001-03-28
CY2291B1 (en) 2003-07-04
NO991624D0 (no) 1999-04-06
BG63751B1 (bg) 2002-11-29
SK45199A3 (en) 2000-02-14
BR9711879A (pt) 1999-08-24
CA2266376A1 (en) 1998-04-16
PL188244B1 (pl) 2005-01-31
HK1023338A1 (en) 2000-09-08
EP0934319A1 (fr) 1999-08-11
WO1998015552A1 (fr) 1998-04-16
FR2754262A1 (fr) 1998-04-10
DE69713124T2 (de) 2003-01-30
US6075021A (en) 2000-06-13
PL332643A1 (en) 1999-09-27
CN1233248A (zh) 1999-10-27
IL129018A0 (en) 2000-02-17
NZ334708A (en) 2000-10-27
EE9900155A (et) 1999-12-15
ES2178008T3 (es) 2002-12-16
EP0934319B1 (fr) 2002-06-05
TW461889B (en) 2001-11-01
AU4559497A (en) 1998-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4917041B2 (ja) タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CZ298906B6 (cs) Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako lécivo
KR101919080B1 (ko) 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 억제제로서의 신규 화합물
BG60432B2 (bg) Производни на 1,2-бензизоксазол-3-ил и 1,2-бензи-зотиазол-3-ил
JPH06508366A (ja) イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン
AU2007211399A1 (en) Tricyclic N-heteroaryl-carboxamide derivatives containing a benzimidazole unit, method for preparing same and their therapeutic use
CZ194994A3 (en) Piperazine and piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
HRP20020910A2 (en) -carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase
ES2269822T3 (es) Derivados de pirazol de anillos fusionados.
AU673814B2 (en) Imidazoquinazoline compounds and their preparation and use
WO2006051410A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
CZ290011B6 (cs) Deriváty 4-oxo-3,5­dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SK4694A3 (en) 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives
JPH0853450A (ja) ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用
JP5570981B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体
US20060166974A1 (en) Azabenzoxazoles for the treatment of CNS disorders
US5424433A (en) Intermediates for 3-oxadiazoly-1,6-naphthyridine derivatives
WO2024067694A1 (zh) 含氮杂环类化合物及其医药用途
MXPA99003254A (es) Derivados de 1h-pirido(3-4-b)indol-4-carboxamida, preparacion y aplicacion de los mismos en terapeutica

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121003