BG63751B1 - ПРОИЗВОДНИ НА 1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛ-4-КАРБОКСАМИД, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА - Google Patents

ПРОИЗВОДНИ НА 1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛ-4-КАРБОКСАМИД, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА Download PDF

Info

Publication number
BG63751B1
BG63751B1 BG103301A BG10330199A BG63751B1 BG 63751 B1 BG63751 B1 BG 63751B1 BG 103301 A BG103301 A BG 103301A BG 10330199 A BG10330199 A BG 10330199A BG 63751 B1 BG63751 B1 BG 63751B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
general formula
compound
mmol
nme
Prior art date
Application number
BG103301A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103301A (bg
Inventor
Yannick Evanno
Mireille Sevrin
Christian Maloizel
Odette Legalloudec
Pascal George
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of BG103301A publication Critical patent/BG103301A/bg
Publication of BG63751B1 publication Critical patent/BG63751B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията се използват като терапевтични средства. Те са с обща формула, в която Х означава водороден, или халогенен атом, или алкил, алкокси, трифлуорометил, или фенилметоксигрупа, R1 е водороден атом или алкилова, циклопропилова, или фенилметилова група, R2 означава в даден случай заместена алкилова група, или в даден случай заместена фенилалкилова, или циклохексилметилова, или тиенилметилова, или пиридинилметилова група, или в даден случай заместена фенилова група, или пиридинилова група, или 5-метил-1,2-оксазолилова група, или 5-метил-1,3,4-тиадиазолилова група, или нафтилова група, R3 и R4 независимо един от друг означава водороден атом, алкилова група, 2-метоксиетилова група, хидроксиалкилова група, карбоксиалкилова група, алкоксикарбонилалкилова група, или фенилалкилова група, или заедно с азотния атом, които са свързани образуват в даден случай заместена пиролидинилова група, или пиперидинилова група, или морфолинилова група, или 4-метилпиперазинилова група, или азетидинилова група или тиазолидинилова група, и връзката между въглероднитеатоми на 3-то и 4-то място е проста или двойна връзка.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до производни на 1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид, метод за тяхното получаване и използването им като терапевтични средства.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението са синтезирани съединения с обща формула (I)
(I) в която
X означава водороден атом, или халогенен атом, или група (С1-С3) алкил, (Ci-C3) алкокси, трифлуорометил, или фенилметоксигрупа,
Ri означава водороден атом,· или (Ci-C3) алкилова, циклопропилова, или фенилметилова група,
R2 означава или (СГС3) алкилова група,в даден случай заместена с метоксигрупа, или фенил (Ci-C3) алкилова група в даден случай заместена при фениловия пръстен с халогенен атом, или метилова, или метоксигрупа, или циклохексилметилова група, или тиенилметилова група, или пиридинилметилова група, или фенилова група,в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, или (Ci-C3) алкилова, или (Ci-C3) алкоксигрупа, или пиридинилова група, или 5-метил-1,2-оксазолилова група, или 5-метил-1,3,4-тиадиазолилова група, или нафтилова група,
R3 и R.4 независимо един от друг всеки означава водороден атом, (Ci-C3) алкилова група, 2-метоксиетилова група, хидрокси (С2-С4) алкилова група, карбокси (С]-С3) алкилова група, (Ci-C3) алкоксикарбонил (Ci-C3) алкилова група, или фенил (Ci-C3) алкилова група, или заедно с азотния атом, с който са свързани образуват пиролидинилова група,в даден случай заместена с хидрокси, етокси, метоксикарбонил или метоксиметил, или пиперидинилова група, или морфолинилова група, или 4метилпиперазинилова група, или азетидинилова група,или тиазолидинилова група, и връзката между въглеродните атоми на 3-то и 4-то място е проста или двойна връзка.
В зависимост от природата на връзката съединението съгласно изобретението може в даден случай да съществува под форма на чист оптичен изомер или като смес от такива изомери.
Предпочитани съединения са тези съединения с общата формула, в която X е на 6-то място и означава флуорен атом, означава метилова група, R2 означава фенилова група, R3 означава метилова група и R4 означава етилова група или R3 и R4 заедно с азотния атом, който ги носи,образуват пиролидинилов пръстен.
Съединенията с формула (I) могат да се получат по метод^илюстриран на следващата схема I.
Съгласно схема I изходното съединение с обща формула (II), в която X има горните значения и Rj е дефиниран погоре; когато Ri означава водород, възможно е при желание да се алкилира. като се получава съединение с обща формула (II), в която Rj означава (Ci-C3) алкилова група. Съединението с обща формула (II) взаимодейства с етилпируват с формула (III) в кисела среда, например в присъствие на газ хлороводород в етанол или в присъствие на сярна киселина или борен трифлуорид етерат в оцетна киселина, при температура между стайна и температура под обратен хладник, като се получава диестер с формула (IV).
Последният след това взаимодействма в етанол при температура под обратен хладник с амин с обща формула R2NH2, в която R2 е дефиниран по-горе. Получава се естер с обща формула (V) , който се превръща в съответната киселина с обща формула (VI) чрез хидролиза в алкална среда.
Тази киселина след това се превръща в първичен, вторичен или третичен амид с обща формула (Г) чрез взаимодействие с амин с обща формула HNR3R4, в която R3 и R4 са дефинирани по-горе, или през имидазолид^получен при взаимодействие с Ν,Ν-карбонилдиимидазол или през киселинен хлорид.
СХЕМА I.
HD (Ш) .OEt
O=<
l·
Ri υ r2nh2
OEt
O=
I
Ri
NaOH v
OH
O=*
0=4
NR3R4
R1
NHR^
σ) (VI)
В така полученото съединение с формула (Г) връзката между 3-то и 4-то място е проста връзка. Ако се желае да се получи съединение, в което тази връзка е двойна връзка, съединение с обща формула (Г) се окислява посредством 2,3дихлоро-5,6-дицианоциклохекса-2,5-диен-1,4-дион или 3,4,5,6тетрахлороциклохекса-3,5-диен-1,2-дион, в разтворител като толуен или дихлорометан, при температура между стайна и температура под обратен хладник, като се получава съответно съединение, в структурата на което връзката между въглеродните атоми на 3-то и 4-то място е двойна, и което съответно има формула (I)
Накрая, ако е уместно, енантиомерите могат да се получат от рацематите съгласно някой от известните методи; така например киселина с обща формула (VI) може да взаимодейства с оптично чист хирален амин като α-метилбензиламин и диастереоизомерите могат да се разделят чрез фракционна кристализация, за да се достигне до оптично чиста киселина и след това до естери и амиди, които се получават от нея.
В случая на оптично чиста киселина с формула (VI), нерацемизиращата реакция на свързване може да се извърши по някой известен метод, например с използване на (бензотриазол-16 илокси)трис-(пиролидин-1 -ил)фосфониев хексафлуорофосфат.
В случая , когато R2 е ароматно ядро, възможно е, ако се желае, диестерът с формула (IV) да се превърне в амид с формула (VII) чрез нагряване на реакционната смес при температура от 100 до 200°С в инертен разтворител, или в отсъствие на разтворител, например при температура под обратен хладник на съответния амин с обща формула R2NH2. След това е възможно съединение с обща формула (VII) да се превърне или до естер с обща формула (V) в етанол под обратен хладник, в кисела среда, например в присъствие на конц. солна киселина, или до киселина с обща формула (VI) чрез хидролиза в алкална среда.
Изходните съединения с формула (II), главно с Ri=H са описани в литературата; пируватът с формула (III) е търговски достъпен.
Съгласно схема 2 изходното съединение има обща формула (VIII), в която X е дефиниран по-горе. Това съединение взаимодейства с 2-кетоглутарова киселина и след това се обработва в кисела алкохолна среда, например в етанол^наситен с газ хлороводород, при температура под обратен хладник, за да се получи диестер с обща формула (IX), в която R означава (С]-С3) алкилова група. Ако се желае, това съединение след това се алкилира, за да се получи съединение с обща формула (X). в която Ri означава (СГС3) алкилова група и след това последното се превръща,в протонен разтворител например Ν,Ν-диметилформамид, в присъствие на диметилформамид диметилацетал, при температура под обратен хладник, до съединение с обща формула (XI). Ако се желае, съединението с обща формула (IX) може директно да се превърне в съединение с обща формула (XI), в която Ri означава метилова група при условия та^о писа ни по-горе.
Съединението с обща формула (XI) след това се обработва с амин с обща формула H2NR2, в която R2 има горните значения,впротонен разтворител например Ν,Ν-диметилформамид, в даден случай в присъствие на киселина, например 4-метилбензенсулфонова киселина, при температура под обратен хладник^ като се получава естер с обща формула (V). Последният се превръща в съответната киселина с обща формула (VF) чрез хидролиза в алкална среда.
Накрая, тази киселина се превръща до първичен, вторичен или третичен амид с обща формула (I), или през имидазолид^получен чрез взаимодействие с Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или през киселинен хлорид.
Изходното съединение с обща формула (VIII) е търговски достъпно. Някои съединения с обща формула (IX) и (X) са описани в литературата.
(VHD (XT)
(LX) (X) r2xh2
V (V)
(VT)
(Τ’) o
Съгласно схема 3 изходният продукт е диестер с обща формула (X), описан във връзка с метода от схема 2. Този диестер се хидролизира в кисела среда, за да се получи дикиселина с формула (XII), която се превръща до анхидрид, например,като се използва ацетилхлорид при температура под обратен хладник^като се получава съединение с обща формула (XIII). Последното съединение се превръща чрез взаимодействие с амин с обща формула HNR3R4, в която R3 и R4 са дефинирани по-горе, в хлориран разтворител, например дихлорометан, в съединение с обща формула (XIV), което се превръща в естер с обща формула (XV), последният се обработва в протонен разтворител, например Ν,Ν-диметилформамид. в присъствие на диметилформамид диметилацетал. при температура под обратен хладник, до получаване на съединение с обща формула (XVI), и ако се желае, последното взаимодейства с амин с обща формула R2NH2, в която R2 е дефиниран по-горе.впротонен разтворител, например Ν,Νдиметилформамид, в даден случай в присъствие на киселина, например 4-метилбензенсулфонова киселина, при температура под обратен хладник, до получаване на съединение с обща формула (!)
СХЕМА 3.
NR3R4 о=<
(XV)
(XVI)
R2NH2
NR3R4 о=<
i
I
Ако се желае, вторичният амид c формула (I), в която R3 или R4 означават водород, може да се превърне до третичен амид чрез позната реакция на алкилиране с помощта на алкилиращо средство, например алкилхалогенид. Подобно, съединение с формула (Г) или (I), в която Ri означава водороден атом, може да се превърне в съединение с формула, в която R! означава алкилова група, чрез позната реакция на алкилиране.
Съединения с химическа структура,аналогична на тази на съединенията съгласно изобретението;са описани в СА 83(13) 114712c, СА 94(9) 64698g и СА 96(9) 68779у.
Някои съединения с обща формула (XII), (XIII), (XIV) и (XV) са описани в литературата. Съединение с обща формула (I), в която R3 и/или R4 означава хидрокси (С2-С4) алкилова група?могат да се получат чрез взаимодействие на съответната киселина с обща формула (VI) или (VF) с алкохол, защитени по известен начин със защитна група, след което защитната група се отстранява.
Съединение с обща формула (I), в която R3 и/или R4 означават карбокси (С2-С4) алкилова група.могат да се получат чрез хидролиза на съответния естер. Съединение с обща формула (I), в която X означава фенилметоксигрупа.може да се получи в два етапа, известни на специалистите в тази област, от съединение с обща формула (I), в която X означава метоксигрупа.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират в детайли получаването на няколко съединения съгласно изобретението. Елементните микроанализи и IR и NMR спектри потвърждават структурата на получените съединения.
Номерът на съединенията^поставен в скоби след заглавието,отговаря на този,посочен в таблицата по-долу.
Пример 1 (Съединение № 20)« (±)-6-флуоро-Ь1,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенилметил)-
2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
1.1. Етилов 5-флуоро-1 -метил-1Н-индол-2-карбоксилат
1.1.1. Етилов 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилат Прибавя се. като сместа се охлажда, 150 g (0,92 mol) 4- флуорофенилхидразин хидрохлорид към предварително приготвен разтвор от 23 g (1 mol) натрий в 1.5 I метанол, и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min.
Разтворът се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разбърква с дихлорометан и натриевият хлорид се отделя чрез филтриране. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря в 830'ml етанол?съдържащ 4.4 ml оцетна киселина и 102 ml (0,91 mol) етилпируват, и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h.
Реакционната смес се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разбърква в етилацетат, разтворът се промива с вода и се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 181,6 g (0,83 mol) хидразон. Дехидратира се 214 g (1,12 mol) 4-метилбензенсулфонова киселина монохидрат. в разтвор на 2,5 1 толуен, чрез нагряване на реакционната смес в продължение на 2 h под обратен хладник в апарат на Dean-Stark. Прибавя се, при охлаждане, 181,6 g (0,83 mol) хидразон?получен по-горе?и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h.
Сместа се охлажда, прибавят се етилацетат и вода, органичната фаза се отделя и се суши, и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се прекристализира из пропан2-ол и матерните луги се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел, като елуирането се провежда с дихлорометан. Получава се 144 g (0,7 mol) продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
1.1.2. Етилов 5-флуоро-1-метил-1Н-индол-2карбоксилат
С петролев етер се промива 11,7 g (0.39 mol) натриев хидрид като 80%-на суспензия в масло и след това се прибавя разтвор от 62,1 g (0,3 mol) етилов 5-флуоро-1Н-индол-2карбоксилат в 600 ml диметилформамид. Сместа се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура и след това се прибавя 24,3 ml (0,39 mol) метилйодид, в разтвор в 50 ml диметилформамид. Сместа се разбърква в продължение на 20 h при стайна, температура и след това се излива върху охладена с лед вода. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива и се суши над натриев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получава 62,5 g (0,28 mol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
1.2. Етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-1-метил-аметил ен-1 Н-индол-3 -ацетат
При стайна температура, в продължение на 1 h 30 min се разбърква разтвор от 10,5 g (48 mmol) етилов 5-флуоро-1-метил1Н-индол-2-карбоксилат, 18 g (155 mmol) етилпируват и 7.8 ml концентрирана сярна киселина в 100 ml оцетна киселина. Сместа се концентрира под намалено налягане, провежда се хидролиза с ледено охладена вода, прибавя се воден амоняк, докато pH стане алкална и се провежда екстракция с дихлорометан. Органичната фаза се промива с вода и се суши над натриев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се прекристализира из смес от пентан и диетилов етер. Получава се g (42 mmol) твърд продукт. T. на топене 86-88°С.
1.3. Етилов (±)-6-флуоро-9-метил-1-оксо-2(фенилметил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4карбоксилат
Под обратен хладник в продължение на 8 h се нагрява разтвор от 7 g (23 mmol) етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-1метил-а-метилен-1Н-индол-3-ацетат и 15 ml (140 mmol) бензиламин в 200 ml етанол. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разбърква в дихлорометан и 1N солна киселина. Органичната фаза се промива с вода и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху колона от силикагел?като елуирането се извършва със смес от дихлорометан и етилацетат. Получава се 7 g (18 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
1.4. (±)-6-Флуоро-9-метил-1-оксо-2-(фенилметил)2.3.4,9-тетрахидро-1 Н-пиридо[3.4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина
Хидролизира се 6 g (16 mmol) етилов (±)-6-флуоро-9метил- 1-оксо-2-(фенил метил )-2,3,4,9-тетрахидро-1 Н-пиридо [3,4Ь]индол-4-карбоксилат с 2,5 g натриев хидроксид в смес от вода и етанол, сместа се концентрира под намалено налягане, прибавя се вода и оцетна киселина, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива с вода и се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 4 g (11 mmol) твърд продукт, който твърд продукт се използва така в следващия етап. Т. на топене 264-265°С.
1.5. (±)-6-Флуоро-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенилметил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
При 40°С в продължение на 2 h се нагрява разтвор от 4 g (11 mmol) (+)-6-флуоро-9-метил-1-оксо-2-(фенилметил)-2,3,4,9тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина и 2,2 g (30 mmol) 1,1'-карбонилдиимидазол в 200 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се охлажда и се прибавя голям излишък от втечнен диметиламин и сместа се разбърква няколко часа.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква в дихлорометан и вода, органичната фаза се отделя, промива се с вода и се суши над натриев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силигакел, като се елуира със смес от дихлорометан и метанол. Продуктът се прекристализира из етилацетат. Получава се 1,2 g (3 mmol) продукт. Т. на топене 185-186°С.
Пример 2 (Съединение № 59),
6-Флуоро-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенилметил)-2,9дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
В продължение на 1 h се разбърква разтвор от 2 g (5 mmol) (±)-6-флуоро-Н.Н,9-триметил-1-оксо-2-(фенилметил)-
2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид и 1,6 g (7 mmol) 2,3-дихлоро-5,6-дициано-1,4-бензохинон в 250 ml дихлорометан. Органичната фаза се промива и суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и етилацетат. Продуктът кристализира из диетилов етер. Получава се 1 g ( 2,6 mmol) продукт. Т. на топене 192-193°С.
Пример 3 (Съединение № 36)·
6-Хлоро-2-(2-метоксиетил)-М,Ь1-9-триметил-1-оксо16
2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
3.1. Етилов 5-хлоро-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат
Методът се провежда^както в пример 1.1.2. от 8,95 g (40 mmol) етилов 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилат, 1,6 g (52 mmol) натриев хидрид като 80%-на суспензия в масло и 11,35 g (80 mmol) метилйодид. Получава се 9,5 g (40 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
3.2. Етилов 5-хлоро-2-(етоксикарбонил)-1-метил-аметилен-1Н-индол-3-ацетат
Разтвор^наситен с хлороводород и съдържащ 9,5 g (40 mmol) етилов 5-хлоро-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат и 8,8 ml (80 mmol) етил пируват,се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква с етилацетат, промива се до неутрална реакция, органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира с дихлорометан. Получава се 9,6 g (32 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
3.3. Етилов (±)-6-хлоро-2-(2-метоксиетил)-9-метил-1оксо-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилат
В продължение на 3 h под обратен хладник се нагрява разтвор от 9,5 g (31 mmol) етилов 5-хлоро-2-(етоксикарбонил)-1метил-а-метилен-1Н-индол-3-ацетат и 8,1 g (93 mmol) 2метоксиетиламин в 20 ml етанол.
Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разбърква с етилацетат, промива се с вода и се суши над натриев сулфат. Получава се 9,7 g (27 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
ΥΊ
3.4. (±)-6-Хлоро-2-(2-метоксиетил)-9-метил-1-оксо-
2.3.4.9- тетрахидро-1Н-пиридо[3.4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина
Хидролизира се 9,6 ε (26 mmol) етилов (+)-6-хлоро-2-(2метоксиетил)-9-метил-1-оксо-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4Ь]индол-4-карбоксилат с разтвор на 3,1 g (80 mmol) натриев хидроксид в 260 ml етанол и 50 ml вода. Реакционната смес се концентрира, остатъкът се разбърква с вода и водната фаза се промива с етилацетат и се подкислява до pH = 1 с концентрирана солна киселина. Екстрахира се с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и се суши с натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и се получава 8,3 g (26 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
3.5. (±)-6-Хлоро-2-(2-метоксиетил)-М,Х,9-триметил-1оксо-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
Получаването се извършва^както в пример 1.5., от 8,3 g (26 mmol) (±)-6-хлоро-2-(2-метоксиетил)-9-метил-1-оксо-2,3,4,9тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина и от диметиламин. Изолира се 8.6 g продукт, който се прекристализира из пропан-2-ол. Получава се 6,9 g (19 mmol) продукт.
Т. на топене 21 7-219°С.
Пример 4 (Съединение № 77), (+)-6-Флуоро-Н.Х,9-триметил-1-оксо-2-(фенилметил)-
2.3.4.9- тетрахидро-1 Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
4.1. (+)-6-Флуоро-9-метил-1-оксо-2-(фенилметил)-
2.3.4.9- тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]]индол-4-карбоксилна киселина
Разбърква се разтвор от 20,5 g (58 mmol) (+)-6-флуоро9-метил-1-оксо-2-(фенил метил )-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо [3,418
Ь]индол-4-карбоксилна киселина и 7,5 ml (58 mmol) (R)-(+)-aметилбензиламин в 1000 ml метанол. Сместа се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разбърква в 50 ml етилацетат и
400 ml диетилов етер и утайката се отделя чрез филтриране и се прекристализира три пъти из пропан-2-ол.
Изолира се 7,3 g (15 mmol) диастереомерна сол, която сол се разтваря отново в 100 ml метанол, прибавят се 16 ml IN солна киселина и 200 ml вода и утайката се отделя чрез филтриране и се суши под намалено налягане при стайна температура. Получава се 5.1 g (15 mmol) дясновъртяща киселина. Т. на топене 264-269°С. [a]D :,J = -41,6° (с = 0,5, СН3ОН) ее > 99% (HPLC).
4.2. (+)-6-Флуоро-М,К.9-т'риметил-1-оксо-2(фенилметил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4карбоксамид
Разтвор от 0,5 g (1,3 mmol) (+)-6-флуоро-9-метил-1оксо-2-(фенилметил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]-индол4-карбоксилна киселина, 0,11 g (1,3 mmol) диметиламин хидрохлорид, предварително сушен под намалено налягане, и 0,68 g (13 mmol) (бензотриазол-1-илокси)трис(пиролидино)фосфониев хексафлуорофосфат в 10 ml дихлорометан, предварително прекаран през колона от двуалуминиев триоксид, се охлажда до -30°С и на капки се прибавя 0.68 ml (3,9 mmol) N,N-flH(lметилетил)етиламин в разтвор от 5 ml дихлорометан. Сместа се разбърква в продължение на 6 h между -30°С и -20°С, хидролизира се с 10 ml 5%-ен воден разтвор на калиев хидрогенсулфат, сместа се екстрахира с дихлорометан, органичната фаза се промива и суши, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и етилацетат и полученият продукт се прекристализира из пропан-2-ол. Получава се 0,37 g (1 mmol) дясновъртящ амид. Т. на топене 199-202°С. [a]D 20 = +6,3° (с
- 1, СНС13) ее > 94% (HPLC).
Пример 5 (Съединение № 76).
(-)-6-Флуоро-Ь1,1Ч,9-триметил-1-оксо-2-(фенил-метил)-
2.3.4.9- тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
5.1. (-)-6-Флуоро-9-метил-1-оксо-2-(фенилметил)-
2.3.4.9- тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина
Разтворителят от различните матерни луги от прекристализацията на диастереомерната сол от пример 4.1. се изпарява под намалено налягане, прибавя се вода и концентрирана солна киселина и утайката се отделя чрез филтриране и се суши под намалено налягане при стайна температура. Получава се 13,6 g (38 mmol) онечистена лявовъртяща киселина, към която се прибавя 250 ml метанол и 4,97 ml (38 mmol) (8)-(-)-сс-метилбензиламин.
Сместа се разбърква и се концентрира под намалено налягане и утайката се събира чрез филтриране и се прекристализира три пъти из пропан-2-ол. Получава се 7 g (15 mmol) диастереомерна сол, която сол се разтваря отново в минимално количество метанол, прибавя се 15 ml IN солна киселина и обемът на разтвора се удвоява с вода. Утайката се отделя чрез филтриране, промива се с вода, влагата се отстранява и се суши при стайна температура под намалено налягане. Получава се 5 g (14 mmol) лявовъртяща киселина. Т. на топене 264-269°С. [a]D 20 = - 42,2° (с = 0,5, СН3ОН) ее > 99% (HPLC).
5.2. (-)-6-Флуоро-КМ,9-триметил-1-оксо-2(фенилметил)-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридоЗ,4-Ь]индол-420 карбоксамид
При провеждане на метода,както е описано в пример 4.2., от (-)-6-флуоро-9-метил-1-оксо-2-(фенилметил)-2,3,4,9тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина и от диметиламин, се получава 0,3 g (0,8 mmol) лявовъртящ амид след прекристализация из етилацетат. Т. на топене 204-205°С. [a]D 20 = -7,5° (с = 1, СНС13) ее > 98% (HPLC).
Пример 6 (Съединение № 101).
6-Флуоро-Н,Н-9-триметил-1-оксо-2-фенил-2,9-дихидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индоб-4-карбоксамид
6.1. Етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-а-метиленШ-индол-З-ацетат
Разтвор на 37,2 g (180 mmol) етилов 5-флуоро-1Ниндол-2-карбоксилат, 25,8 g (222 mmol) етилпируват и 31 ml концентрирана сярна киселина в 400 ml оцетна киселина се разбърква в продължение на 20 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква във вода и етилацетат, органичната фаза се отделя, промива се с разреден воден разтвор на амоняк и след това с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Получава се 37,1 g (122 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
6.2. Флуоро-1-оксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина
Смес от 25 g (82 mmol) етилов 2-(етоксикарбонил)-5флуоро-а-метилен-1Н-индол-3-ацетат и 31,8 g (342 mmol) анилин се нагрява под обратен хладник в продължение на 17 h. Прибавя се разреден разтвор на солна киселина и етилацетат, органичната фаза се отделя, промива се с вода и се суши с натриев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 30 g остатък, който остатък се хидролизира с разтвор на 43 ml 30%ен натриев хидроксид в 400 ml етанол под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се концентрира под намалено налягане, прибавя се вода, сместа се промива с етилацетат и дихлорометан, водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина и утайката се събира чрез филтриране и се суши под намалено налягане. Получава се 18,5 g (57 mmol) твърдо съединение, което съединение се използва така в следващия етап.
6.3. 6-Флуоро-НМ,9-триметил-1-оксо-2-фенил-2,9дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
Под обратен хладник в продължение на 1 h се нагрява 5 g (15 mmol) 6-флуоро-1-оксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина в 40 ml тионилхлорид. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разбърква с дихлорометан, прибавя се голям излишък от втечнен диметиламин, сместа се разбърква в продължение на няколко часа, прибавя се вода и утайката се отделя чрез филтриране и се суши под намалено налягане. Получава се 3,4 g (9 mmol) съединение.
Разтварят се 2,5 g от него в 50 ml диметилсулфоксид, прибавя се 0,6 g калиев хидроксид на прах и 1,2 ml йодометан и сместа се разбърква в продължение на 5 h при 50°С и след това 20 h при стайна температура.
Прибавя се разредена солна киселина, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като елуирането се провежда със смес от циклохексан и етилацетат.
Получава се 2,2 g смес;съдържаща 6-флуоро-М,1Ч,9триметил-1 -оксо-2-фенил-2,9-дихидро-1 Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4карбоксамид и 6-флуоро-М,М,9-триметил-1-оксо-2-фенил-2,3,4,9тетрахидро-2Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид.
Тази смес се разбърква с 1 g 2,3-дихлоро-5,6-дициано1,4-бензохинон в продължение на 20 h и се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се отделя и се суши над натриев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като елуирането се извършва със смес от циклохексан и етилацетат и продуктът се прекристализира из етилацетат. получава се 0,5 g (1,5 mmol) съединение. Т. на топене 195-197°С.
Пример 7 (Съединение № 97).
Я,М,9-Триметил-1-оксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
7.1. Етилов 2-(етоксикарбонил)-а-метилен-1Н-индол-3ацетат
Етанолов разтвор наситен с газ хлороводород7съдържащ 39,1 g (207 mmol) етилов 1Н-индол-2-крбоксилат и 45,3 ml (410 mmol) етилпируват се довежда до приблизително 60°С в продължение на 3 h. Сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разбърква с диетилов етер. Органичната фаза се промива с вода и се суши над натриев сулфат. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът кристализира из циклохексан. Получава се 45,4 g (158 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
7.2.1 -Оксо-М,2-дифенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
Смес от 32 g (111 mmol) етилов 2-(етоксикарбонил)-аметилен-1Н-индол-3-ацетат и 47,5 g (511 mmol) анилин се нагрява под обратен хладник в продължение на 13 h. Прибавя се дихлорометан и органичната фаза се промива с 1N солна киселина. Суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 38,8 g онечистен продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
7.3. Етилов 1-оксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилат
Разтвор на 38,8 g онечистен 1-оксо-Е1,2-дифенил-2,3,4,9тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид в смес от етанол, вода и 37%-на солна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 8 h. Реакционната смес се неутрализира с концентриран натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и етилацетат. Получава се 22,6 g (68 mmol) продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
7.4. 1-Оксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4Ь]индол-4-карбоксилна киселина
Хидролизира се 22,6 g (68 mmol) етилов 1-оксо-2фенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилат с 200 ml IN натриев хидроксид в 500 ml метанол. Реакционната смес се подкислява с 1N солна киселина и утайката се филтрира.Суши се под намалено налягане. Получава се 18,1 g (59 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
7.5. Ν,Ν-Диметил-!-оксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
Разтвор от 10 g (33 mmol) 1-оксо-2-фенил-2,3,4,9тетрахидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина в 30 ml тионилхлорид се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане, остатъкът се смесва с дихлорометан и се прибавя голям излишък от втечнен диметиламин. Сместа се разбърква няколко часа и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Прибавя се вода и етилацетат. Утайката се филтрира и суши под намалено налягане. Получава се 8,2 g онечистен продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
7.6. Ь1,М,9-Триметил-1-оксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрахидро1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
Смес от 1,3 g (23 mmol) калиев хидроксид на прах и 6 g онечистен Ν,Ν-диметил-1 -оксо-2-фенил-2,3,4,9-тетрахидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид в 60 ml диметилсулфоксид се нагрява при 40°С в продължение на 30 min. Прибавя се 2,5 ml (40 mmol) йодометан и реакционната смес се разбърква в продължение на 5 h при стайна температура.
Прибавя се вода и дихлорометан. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и етилацетат. Продуктът се прекристализира из етилацетат. Получава се 1,9 g (5,5 mmol) продукт. Т. на топене 196-197°С.
Пример 8 (Съединение № 123)« М-Етил-6-флуоро-М,9-диметил-1-оксо-2-фенил-2,9дихидро-1 Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
8.1. Етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-1Н-индол-3- ацетат
Разтвор от 7,4 g (185 mmol) натриев хидроксид в 75 ml вода се прибавя към разтвор от 30 g (185 mmol) 4-флуорофенилхидразин хидрохлорид в 300 ml вода, сместа се разбърква в продължение на 15 min и след това се прибавя разтвор от 29 g (198 mmol) кетоглутарова киселина в 60 ml вода. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h и се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Получава се 42 g (144 mmol) продукт, който продукт се разтваря в 420 ml етанол наситен с газ хлороводород и се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h.
Реакционната смес се концентрира под намалено налягане, остатъкът се смесва с етилацетат и органичната фаза се промива с нормален натриев хидроксид и след това с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане, получава се 42 g (143 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
8.2. Етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-1-метил-1Ниндол-3-ацетат
Разтвор от 7,36 g (184 mmol) 60%-ен натриев хидрид, предварително промит с петролев етер и 45 g (153 mmol) етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ацетат в 450 ml Ν,Νдиметилформамид^се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура и след това се прибавя разтвор на 19 ml (306 mmol) йодометан в 100 ml Ν,Ν-диметилформамид. След разбъркване в продължение на 20 h реакционната смес се излива в охладена с лед вода, екстрахира се с диетилов етер, органичната фаза се промива с вода и се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 44,3 g (144 mmol) продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
8.3. Етилов а-(диметиламинометилиден-2(етоксикарбонил)-5-флуоро-1-метил-1Н-индол-3-ацетат
Разтвор на 44,3 g (144 mmol) етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-1-метил-1Н-индол-3-ацетат и 57,4 ml диметилформамид диметилацетал в 450 ml Ν,Ν-диметилформамид се нагрява под обратен хладник в продължение на 50 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се смесва с диетилов етер. Неразтворимият продукт се отстранява чрез филтриране и разтворителят се концентрира под намалено налягане. Получава се 49,3 g (136 mmol) продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
8.4. Етилов 6-флуоро-9-метил-1-оксо-2-фенил-2,9дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилат
Под обратен хладник в продължение на 24 h се нагрява разтвор на 16,3 g (45 mmol) етилов а-(диметиламиноетилиден)-2(етоксикарбонил)-5-флуоро-1-метил-1Н-индол-3-ацетат, 4,64 ml (50 mmol) анилин и 1,6 g (8 mmol) 4-метилбензенсулфонова киселина монохидрат в 160 ml Ν,Ν-диметилформамид. На малки порции се прибавя 3,3 g (31 mmol) натриев карбонат и нагряването под обратен хладник продължава 2 h.
Разтворът се охлажда и се излива във вода^охладена с лед. Екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като елуирането се извършва със смес от дихлорометан и етилацетат. Получава се 10,9 g (30 mmol) продукт, който продукт се използва така в следващия етап
8.5. 6-Флуоро-9-метил-1-оксо-2-фенил-2,9-дихидро-1Н27 пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина
Под обратен хладник в продължение на 3 h се нагрява разтвор на 22,8 g (65 mmol) етилов 6-флуоро-9-метил-1-оксо-2фенил-2,9-дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилат и 7,46 g (186 mmol) натриев хидроксид в смес от 1 1 етанол и 100 ml вода. Сместа се концентрира под намалено налягане, остатъкът се смесва с вода и водната фаза се промива с етилацетат. Подкислява се с концентрирана солна киселина до pH = 1 и продуктът се филтрира, като се промива няколко пъти с вода. Суши се под намалено налягане. Получава се 20,4 g (64 mmol) твърдо съединение, което съединение се използва така в следващия етап.
8.6. 6-Флуоро-М,9-диметил-1-оксо-2-фенил-2,9дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
Разтвор от 5 g (15,6 mmol) 6-флуоро-9-метил-1-оксо-2фенил-2,9-дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина и 4,8 g (30 mmol) Ν,Ν'-карбонилдиимидазол в 100 ml Ν,Ν-диметилформамид се разбърква при 60°С в продължение на 4 h. Прибавя се голям излишък от втечнен метиламин при стайна температура и реакционната смес се разбърква в продължение на 20 h. Разтворът се излива във вода,охладена с лед,и утайката се събира чрез филтриране, промива се с наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, с вода и след това с етилацетат и се суши под намалено налягане. Изолира се 3,5 g суров продукт. Филтратите се обединяват и се екстрахират с дихлорометан. Органичната фаза се промива с разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с вода, и се суши над магнезиев сулфат,и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Изолира се още 1,5 g продукт. Двете количества се обединяват и се пречистват чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и етилацетат. Получава се 4,7 g (13,5 mmol) твърд продукт.
8.7. ^Етил-6-флуоро-Н,9-диметил-1-оксо-2-фенил-2,9дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
В продължение на 3 h при 50°С се разбърква разтвор от 2,5 g (7,1 mmol) 6-флуоро-1Ч,9-диметил-1-оксо-2-фенил-2,9дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид и 0,36 g (9 mmol) 60%-ен натриев хидрид, предварително промит с петролев етер. Прибавя се 1,67 ml (21 mmol) йодоетан, разбъркването продължава 20 h и разтворът се излива върху охладена с лед вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се върху магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и етилацетат. Продуктът се прекристализира из пропан-2-ол. Получава се 2,3 g твърд продукт. Т. на топене 181-182°С.
Пример 9 (Съединение № 98)·
6-Флуоро-9-метил-2-фенил-4-(пиролидин-1илкарбонил)-2,9-дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1-он
В продължение на 4 h при 60°С се разбърква разтвор на 3,2 g (10 mmol) 6-флуоро-9-метил-1-оксо-2-фенил-2,9-дихидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина и 3,2 g (20 mmol) Ν,Ν'-карбонилдиимидазол в 65 ml Ν,Ν-диметилформамид. При стайна температура се прибавя 2,5 ml (30 mmol) пиролидин и реакционната смес се разбърква в продължение на 20 h.
Разтворът се излива върху охладена с лед вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и се суши над магнезиев сулфат, и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и етилацетат. Продуктът се прекристализира из пропан-2-ол. Получава се 3 g (7,7 mmol) твърдо вещество. Т. на топене 203-205°С.
Пример 10 (Съединение № 122). 6-Флуоро-П,П,9-триметил-1-оксо-2-(пиридин-2-ил)-2,9дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
10.1. Метилов 6-флуоро-9-метил-1-оксо-2-(пиридин-2ил)-2,9-дихидро-1 Н-пиридо [3,4-Ь] индол-4-карбоксилат
Смес от 4,1 g (12,2 mmol) метилов а-(диметиламинометилиден)-5-флуоро-2-(метоксикарбонил)-1-метил-1Н-индол-3ацетат и 1,73 g (18,4 mmol) 2-аминопиридин се нагрява при 180°С в продължение на 30 min. Прибавя се 7 ml Ν,Ν-диметилформамид и нагряването продължава 4 h.
Реакционната смес се охлажда и се излива върху смес от вода и етилацетат и неразтворимият продукт се събира чрез филтриране и се суши под намалено налягане. Получава се 1,8 g (5,1 mmol) твърдо вещество, което твърдо вещество се използва така в следващия етап.
10.2. 6-Флуоро-9-метил-1-оксо-2-(пиридин-2-ил)-2,9дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина
Разтвор на 3,3 g (9,4 mmol) метилов 6-флуоро-9-метил1 -оксо-2-(пиридин-2-ил)-2,9-дихид ро-1 Н-пиридо [3,4-Ь] индол-4карбоксилат в смес от 100 ml етанол и 28 ml IN натриев хидроксид се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Сместа се концентрира под намалено налягане, прибавя се вода, подкислява се с концентрирана солна киселина и утайката се събира чрез филтриране. Промива се с вода и се суши под намалено налягане. Получава се 2,8 g (8,3 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
10.3. 6-Флуоро-Ь1,М,9-триметил-1-оксо-2-(пиридин-2ил)-2,9-дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид
В продължение на 4 h се разбърква разтвор на 2,5 g (7,4 mmol) 6-флуоро-9-метил-1-оксо-2-(пиридин-2-ил)-2,9-дихидро-1Нпиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксилна киселина и 2,4 g (14,8 mmol) Ν,Ν'-карбонилдиимидазол в 65 ml Ν,Ν-диметилформамид. Реакционната смес се охлажда и се прибавя голям излишък от втечнен диметиламин. Сместа се разбърква в продължение на 48 h при стайна температура, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се елуира със смес от дихлорометан и етилацетат. Продуктът се прекристализира из етилацетат. Получава се 1,6 g (4,4 mmol) твърдо вещество. Т. на топене 220221°С.
Пример 11 (Съединение № 125)« 6-Флуоро-9-метил-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4(пиролидин-1-илкарбонил)-2,9-дихидро-1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-1он
11.1. 2-Карбокси-5-флуоро-1Н-индол-3-оцетна киселина
Разтвор на 26,5 g (103 mmol) етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-1Н-индол-3-ацетат и 24 g натриев хидроксид в смес от 530 ml етанол и 100 ml вода се нагрява под обратен хладник. Сместа се концентрира под намалено налягане, прибавя се вода и водната фаза се промива с етилацетат и се подкислява с концентрирана солна киселина. Утайката се филтрира, промива се с вода и се суши под намалено налягане. Получава се 23,4 g (98,7 mmol) продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
11.2. 6-Флуоро-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь]индол1,3-дион
6-Флуоро-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь]индол-1,3дион
Разтвор на 4,7 g (19,8 mmol) 2-карбокси-5-флуоро-1Ниндол-3-оцетна киселина в 94 ml ацетилхлорид се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се концентрира под намалено налягане, прибавя се толуен и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 4,5 g твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
11.3. 5-Флуоро-3-(2-оксо-2-(пиролидин-1-ил)етил)-1Ниндол-2-карбоксилна киселина
Разтвор на 4,4 g (20 mmol) 6-флуоро-1,3,4,9-тетрахидропирано[3,4-Ь]индол-1,3-дион и 8,3 ml (100 mmol) пиролидин в 100 ml дихлорометан се разбърква в продължение на 24 h при стайна температура. Сместа се концентрира под намалено налягане, прибавя се вода и водната фаза се промива с етилацетат. Подкислява се с концентрирана солна киселина и се прибавя етилацетат. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под намалено налягане. Получава се 5g (17,2 mmol) твърд продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
11.4. Метилов 5-флуоро-3-(2-оксо-2-(пиролидин-1ил)етил)-1 Н-индол-2-карбоксилат
На капки се прибавя 3,8 ml (51 mmol) тионилхлорид към разтвор на 5 g (17,2 mmol) 5-флуоро-3-(2-оксо-2-(пиролидин1-ил)етил)-1Н-индол-2-карбоксилна киселина в 50 ml метанол, охладен на ледена баня,и след това сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Сместа се концентрира под намалено налягане, прибавят се вода и дихлорометан и органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Получава се 4,5 g (14 mmol) продукт, който продукт се използва така в следващия етап.
11.5. Метилов 3-(1-диметиламинометилиден-2-оксо-2(пиролидин-1-ил)етил)-5-флуоро-1-метил-Ш-индол-2-карбоксилат
Разтвор на 3,4 g метилов 5-флуоро-3-(2-оксо-2(пиролидин-1-ил)етил)-1Н-индол-2-карбоксилат и 4,66 ml (35 mmol) диметилформамид диметилацетал и 34 ml Ν,Νдиметилформамид се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 h. Сместа се концентрира под намалено налягане, прибавя се ксилен и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 4 g остатък, който остатък съдържа приблизително 50% от желания продукт (съгласно NMR спектъра) и така се използва в следващия етап.
11.6. 6-Флуоро-9-метил-2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)-4-(пиролидин-1-илкарбонил)-2,9-дихидро-1Н-пиридо[3,4Ь]индол-1-он
Разтвор на 4 g от остатъка,получен в предишния етап и 1,04 g (5,5 mmol) 4-метилбензенсулфонова киселина монохидрат в 40 ml Ν,Ν-диметилформамид^се разбърква в продължение на 15 min. Прибавя се 0,65 g (6,4 mmol) 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазол и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h. Сместа се излива във вода и етилацетат. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с вода, суши се под намалено налягане и се прекристализира из Ν,Ν-диметилформамид. Получава се 1 g (2,4 mmol) продукт. Т. на топене 299-301 °C.
Химичната структура и физичните свойства на някои съединения съгласно изобретението са илюстрирани в следващата таблица.
ТАБЛИЦА
(I)
№ X R1 r2 NR3R4 3-4 t.t.(°C)
1 Н Ме Рг NHMe / 150-152
2 Н Ме Рг NMe2 / 142-144
3 Н Рг Рг NMe2 / 125-126
4 Н Ме PhCH2 NEt2 / 107-109
5 Н Ме PhCH2 NMe2 / 162-163
6 Н Рг PhCH2 NMe2 / 178-180
7 н Ме 4-MeO-PhCH2 NMe2 / 149-150
8 н Ме 4-F-PhCH2 NMe2 / 172-174
9 н Ме PhCH2CH2 NMe2 I 138-139
10 н Ме 4-Cl-PhCH2 NMe2 / 168-170
11 н Et PhCH2 NMe2 / 172-174
12 н Ме 2-MeO-PhCH2 NMe2 / 162-163
13 н Ме 3-MeO-PhCH2 NMe2 / 139-140
14 н Ме 2-Me-PhCH2 NMe2 / 154-156
15 н Ме 3-Me-PhCH2 NMe2 / 137-139
№ X Ri r2 NR3R4 3-4 t.t.(’C)
16 Η Et 4-MeO-PhCH2 NMe2 / 149-150
17 Η Me 4-Me-PhCH2 NMe2 / 153-155
18 Η Me Ph(CH2)3 NMe2 / 118-120
19 5-F Me PhCH2 NMe2 / 195-196
20 6-F Me PhCH2 NMe2 / 185-186
21 7-F Me PhCH2 NMe2 / 195-196
22 8-F Me PhCH2 NMe2 / 188-190
23 6-МеО Me PhCH2 NMe2 / 181-182
24 7-МеО Me PhCH2 NMe2 / 208-210
25 6-С1 Me PhCH2 NMe2 / 208-210
26 7-C1 Me PhCH2 NMe2 / 209-210.
27 8-C1 Me PhCH2 NMe2 / 218-219
28 6-Me Me PhCH2 NMe2 / 209-210
29 7-Me Me PhCH2 NMe2 / 203-205
30 8-Me Me PhCH2 NMe2 / 204-205
31 6-F Me PhCH2 NEt2 / 120-121
32 6-F Me PhCH2 NPr2 / 156-157
33 6-F Me 2-MeO-PhCH2 NMe2 / 136-137
34 6-F Me PhCH2 NHMe / 205-206
35 6-F Et PhCH2 NMe2 / 206-207
36 6-C1 Me MeO(CH2)2 NMe2 / 217-219
37 6-F Me PhCH2 nh2 / 259-260
38 6-F Me 2-пиридил-СН2 NMe2 / 186-189
39 6-F Me 2-тиенил-СН2 NMe2 / 191-193
40 6-F Me 2-пиридил-СН2 NMe2 / 200-202
41 6-F Me сбнисн2 NMe2 / 209-211
№ X Ri r2 NR3R4 3-4 t.t.(°C)
42 6-F Me PhCH2 пиперид / 205-206
43 6-F Me PhCH2 пиролид / 228-229
44 H Pr Pr NMe2 //. 107-108
45 H Me PhCH2 NMe2 П 130-131
46 H Pr PhCH2 NMe2 // 160-162
47 H Me 4-MeO-PhCH2 NMe2 // 98-100
48 H Me 4-F-PhCH2 NMe2 H 105-106
49 H Me 4-Cl-PhCH2 NMe2 // 103-104
50 H Et PhCH2 NMe2 П 168-170
51 H Me 2-MeO-PhCH2 NMe2 // 171-173
52 H Me 3-MeO-PhCH2 NMe2 П 168-170
53 H Me 3-Me-PhCH2 NMe2 // 117-118
54 H Et 4-MeO-PhCH2 NMe2 П 127-128
55 H Me 2-Me-PhCH2 NMe2 H 157-158
56 H Me 4-Me-PhCH2 NMe2 // 98-100
57 H Me Ph(CH2)3 NMe2 u 107-109
58 5-F Me PhCH2 NMe2 u 168-170
59 6-F Me PhCH2 NMe2 // 192-193
60 7-F Me PhCH2 NMe2 // 142-144
61 8-F Me PhCH2 NMe2 // 190-192
62 6-MeO Me PhCH2 NMe2 // 178-180
63 7-MeO Me PhCH2 NMe2 // 155-156
64 6-C1 Me PhCH2 NMe2 // 200-202
65 7-C1 Me PhCH2 NMe2 // 183-184
66 6-Me Me PhCH2 NMe2 П 158-160
67 7-Me Me PhCH2 NMe2 // 154-156
№ X Ri r2 NR3R4 3-4 т.т.(°C)
68 8-Ме Me PhCH2 NMe2 // 168-169
69 6-F Et PhCH2 NMe2 // 216-217
70 6-С1 Me MeO(CH2)2 NMe2 // 179-180
71 6-F Me 2-пиридил-СН2 NMe2 // 221-223
72 6-F Me 2-тиенил-СН2 NMe2 // 164-165
73 6-F Me сбнисн2 NMe2 // 170-172
74 6-F Et 2-MeO-PhCH2 NMe2 // 199-200
75 6-F Me 3-пиридил-СН2 NMe2 // 172-175
76 6-F Me PhCH2 NMe2 / 204-205
77 6-F Me PhCH2 NMe2 / 199-202
78 H H Pr NHMe / 215-217
79 H H Pr NMe2 / 202-204
80 H H Pr nh2 / 220-222
81 H H Pr NHCH2Ph / 228-230
82 H H Pr NMe2 // 244-247
83 H H Ph NMe2 // 292-294
84 6-F H PhCH2 NMe2 // 298-301
85 6-F H PhCH2 NMe2 / 320-322
86 6-F H PhCH2 NHMe / 271-273
87 6-F H PhCH2 NHMe // >300
88 H H PhCH2 NMe2 // 268-269
89 6-F H Me NMe2 // >300
90 6-F H изоРг NMe2 // 284-285
91 6-C1 H PhCH2 NMe2 // >300
92 6-MeO H PhCH2 NMe2 H >300
93 6-Me H PhCH2 NMe2 // 267-268
№ X Ri r2 NR3R4 3-4 т.т.(°С)
94 6-F H Ph NMe2 П 295-297 р
95 6-F H Ph NMe2 / 300 р
96 6-F H 2-тиенил-СН2 NMe2 //. 318-320
97 H Me Ph NMe2 / 196-197
98 6-F Me Ph пиролид // 203-205
99 6-F Me 3-тиенил-СН2 NMe2 / 196-197
100 6-F Me 3-тиенил-СН2 NMe2 П 172-174
101 6-F Me Ph NMe2 // 195-197
102 6-F Me Ph NMe2 / 213-215
103 6-F Et Ph NMe2 // 210-212
104 6-F Me 2-F-Ph NMe2 п 235-237
105 6-F Me 4-F-Ph ' NMe2 // 214-215
106 6-C1 Me Ph NMe2 и 195-196
107 6-F Me 4-Me-Ph NMe2 // 252-254
108 6-Me Me Ph NMe2 // 192-193
109 H Me Ph NMe2 п 205-207
110 6-F Me Ph NHCH2Ph и 243-244
111 6-F Me Ph NHMe // 294-296
112 6-F Me 3-F-Ph NMe2 // 199-202
113 6-F Me 3-Cl-Ph NMe2 // 186-188
114 6-F Me 3-MeO-Ph NMe2 // 215
115 6-F Me Ph морф // 254-255
116 6-F Me Ph 4-Ме-пипераз п 224-226
117 6-F Me Ph пиперид II 178-180
118 6-F Me Ph NEt2 II 164-165
№ X Ri r2 NR3R4 3-4 т.т.(°С)
119 6-F Me Ph NCMeXCHzEOMe П 172-174
120 6-F Me Ph 3-НО-пиролид и 201-202
121 6-F Me Ph З-ЕЮ-пиролид // 189-190
122 6-F Me 2-пиридил NMe2 // 220-221
123 6-F Me Ph N(Me)Et // 181-182
124 6-F Me Ph пиролид п 203-205
125 6-F Me 5-Ме-тиадиаз пиролид II 299-301
126 6-F Et Ph пиролид // 172-174
127 6-C1 Me Ph пиролид п 209-210
128 6-F Me 5-Ме-оксазол пиролид // 248-250
129 6-F Me Ph азетид // 230-231
130 6-F Me Ph N(Me)Pr // 172-173
131 6-F PhCH2 Ph NMe2 // 201-203
132 6-F Me Ph N(Me)CH2Ph // 148-149
133 6-F сйОД Ph NMe2 п 178-179
134 6-F Me 1-нафт NMe2 и 245-247
135 6-F Me 2-нафт NMe2 н 185-186
136 6-F Me Ph (S)-2-MeOCH2- н 96-107
137 6-F Me Ph пиролид N(Me)CH4CH2Ph и 174-176
138 6-F Me Ph N(Me)CH2CO2Et // 158-160
139 6-F Me Ph 2-MeOCO- и 115-118
140 6-F Me Ph пиролид N(Me)CH2CH2Ph п 151-153
141 6-F Me Ph тиазолид п 187-188
142 6-МЮ Me Ph пиролид /7 258-259
№ X Ri r2 NR3R4 3-4 т.т.(вС)
143 6-F Et Ph N(Me)Et // 174-175
144 6-OCH2Ph Me Ph пиролид // 199-201
145 6-CF3 Me Ph пиролид П 211-212
146 6-F H Ph пиролид // 283-285
147 6-F Me Ph NH(CH2)4OH // 210-213
148 6-F Me Ph NH(CH2)3CO2H // 278-279
149 6-F Me Ph NH(CH2)3CO2Me // 154-156
Забележка: Ме означава метилова група, Et означава етилова група, Рг означава пропилова група, изоРг означава изопропилова група, сРг означава циклопропилова група, Ph означава фенилова . група, 1-нафт и 2-нафт означават,респективно групите нафт-1-ил и нафт-2-ил, х-пиридил означава група пиридин-х-ил , х-тиенил означава група тиен-х-ил, пиперид означава група пиперидин-1ил, пиролид означава група пиролидин-1-ил, морф означава група морфолин-4-ил, азетид означава група азетидин-1-ил, 4-Мепипераз означава група 4-метилпиперазин-1-ил, 5-Ме-тиадиаз означава група 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, 5-Ме-оксазол означава група 5-метил-1,2-оксазол-2-ил и тиазолид означава тиазолидинилова група.
В колона 3-4”, / означава въглерод-въглеродна проста връзка и // означава въглерод-въглеродна двойна връзка между 3-ти и 4-ти атом в молекулата.
В колоната ”Т.т.(°С), р” означава точка на топене с разлагане.
Съединенията съгласно изобретението са подложени на фармакологични тестове, които показват тяхната полезност като вещества с терапевтична активност.
Изследване на мембранното свързване по отношение на
Gh (тип 1 бензодиазепин) и ω2 (тип 2 бензодиазепин) рецептори
Афинитетът на съединенията към ωι рецепторите на церебелума и ω2 рецепторите на гръбначния мозък се определя съгласно вариант на метода?описан от S. Z. Langer and S. Arbilla in Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), c използване като радиолиганда [3Н]флумазенил вместо [3Н]диазепам.
Церебеларната или гръбначно-мозъчната тъкан се хомогенизира за 60 s в 120 или 30 обема, респективно ,на ледено студен буфер (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 120 тМ NaCI, 5 тМ КС1) и след това след разреждане до 1/3 суспензията се инкубира с [3Н]флумазенил (специфична активност 78 Ci/mmol, New England Nuclear) при концентрация 1 пМ и със съединенията от изобретението при различни концентрации, в краен обем от 525 μΐ. След 30 min инкубация при 0°С, пробите се филтрират под намалено налягане върху филтри Whatman GF/В® и се промиват незабавно с ледено студен буфер. Специфичното свързване на [3Н]флумазенила се определя в присъствието на 1 μΜ немаркиран диазепам. Данните се анализират съгласно стандартни методи и се изчислява 1С50 концентрацията, концентрацията, която инхибира 50 % свързване на [3Н]флумазенила. При този тест 1С50 стойностите на най-активните съединения от изобретението се намират между 10 и 1000 пМ.
Изследване на анксиолитичната активност: тест на конфликтно приемане на изпито количество
Анксиолитичната активност се оценява у плъхове по теста на конфликтно приемане на питиета съгласно метода,описан от J. R. Vogel, В. Beer and D. Е. Clody in Psychopharmacologia (Berk), 21, 1-7, (1971). След като са лишавани от вода в продължение на 48 h, плъхът се поставя в непроницаема за звук камера, снабдена с водна пипета,свързана с анксиометър, който доставя енергия за мек електричен шок на всеки 20 близвания. Броят на получените шокове се отчита автоматично на 3 min и се прави възможно да се прецени анксиолитичната активност на изпитваните съединения. Резултатите се изразяват чрез минималната ефективна доза (МЕО)-дозата,която предизвиква значително увеличаване в броя на получените шокове, в сравнение с наблюдаваните у контролни животни.
MED стойностите на най-активните съединения при този тест се намират между 5 и 50 mg/kg при интраперитонеален път.
Изследване на анксиолитичната активност: тест при издигнат във височина кръстосан лабиринт
Протоколът на този тест е модификация на този,описан от S. Pellow and S. File in Pharmacol. Biochem. Behav., (1986), 24, 525-529. След период на приспособяване към експерименталното пространство,продължаващ приблизително 24 h, плъховете се поставят индивидуално върху централната платформа, муцуната на всяко се насочва към едно от затворените разклонения и се наблюдава в продължение на 4 min,като се използва видеокамера. Регистрира се времето,прекарано от животното в отвореното разклонение, броят на влизанията в затворените разклонения и в отворените разклонения, броят на опитите да влезе в отворените разклонения,последвани от отговор на отказ,и изследването на ъглите в отворените разклонения. Резултатите за всяко животно се изразяват: 1) като процент на преминаване в отворените разклонения спрямо общия брой влизалия в четирите разклонения на апарата, 2) като процент на време,прекарано в отворените разклонения,спрямо общото времетраене на опита (4 min), 3) като общ брой на несполучливите опити,направени от животното, 4) като общ брой на изследванията.
Изследваните продукти се прилагат интраперитонеално или орално в нарастващи дози. Резултатите се изразяват чрез минималните ефективни дози (MED), които предизвикват или значително увеличение (активност в отворените разклонения),или значително намаление (опити) спрямо изпълнението,наблюдавано с контролните животни.
MED стойностите на най-активните съединения се намират при този опит между 3 и 50 mg/kg при интраперитонеално или орално приложение.
Изследване на хипнотичната активност Седативната и хипнотичната активност на съединенията се определя чрез наблюдаване действието им върху електрокортикограмите на плъхове съгласно метода,описан от Н. Depoortere , Rev. Е. Е. G. Neurophysiol. 10, 3, 207-214 (1980) и от Н. Depoortere and М. Decobert, J. Pharmacol., (Paris), 14, 2, 195-265 (1993).
Изследваните продукти се прилагат интраперитонеално в нарастващи дози. Те предизвикват заспиване в дози от обхвата от 1 до 30 mg/kg.
Изследване на антиконвулсивната активност: активност по отношение на клонични гърчовегпредизвикани у плъхове чрез инжектиране на пентатетразол
Протоколът от този опит е модификация на този,описан от Е. A.S winyard and J. H. Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).
Изпитваните продукти се прилагат на животните интраперитонеално 30 min преди венозна инжекция с 20 mg/kg пентатетразол. Веднага след инжекцията броят на животните, показващи клонични гърчове,се отбелязва в течение на 5 min. Резултатите се изразяват като AD50 - дозата,която предпазва 50% от животните, изчислена съгласно метода на J. Т. Lichtfield and F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. (1949), 96, 99-113) въз основа на 3 или 4 дози, всяка приложена на група от 8 до 10 плъха.
AD50 стойностите на най-активните съединения са между 0,3 и 30 mg/kg при интраперитонеален или орален път на прилагане.
Изследване на антиконвулсивната активност: активност по отношение на конвулсии у мишки^предизвикани от изониазид
Присъщата активност на съединенията се определя от латентното време на пристъпа от конвулсии?предизвикан чрез подкожно прилагане на изониазид (800 mg/kg) едновременно с изпитваното съединение инжектирано интраперитонеално съгласно протокола,описан от G. Perrault, Е. Morel, D. Sanger and В. Zivkovic in Eur. J. Pharmacol., 156,189-196 (1988). Резултатите се изразяват като AD50, дозата,която предизвиква 50% от максималния ефект в сравнение с контролните животни, определена на основата на 3 или 4 дози,всяка приложена на група от 8 до 10 мишки.
AD50 стойностите на съединенията от изобретението при този опит се намират между 1 и 50 mg/kg,приложени интраперитонеално и в зависимост от съединенията, максималният ефект може да бъде 300 %.
Резултатите от извършените опити върху съединенията от изобретението показват, че in vitro те изместват [3Н]флумазенил от неговите специфично свързващи сайтове в церебелума и гръбначния мозък; те показват смесен афинитет към ωι и ω2 (тип 1 и тип 2 бензодиазепин) сайтовете,разположени в GAB Ад-ω сайтове-хлорни канали на макромолекулния комплекс. In vivo те се отнасят като пълни или частични агонисти по отношение на тези рецептори.
Те притежават анксиолитични, хипнотични и антиконвулсивни свойства и могат следователно да се използват за лечение на оплаквания,свързани с GABA-ергичната трансмисия, като безпокойство, нарушения на съня, епилепсия, спастично състояние, мускулни контракции, разстройство на познавателната способност, смущения^свързани с отказ от алкохолизъм, тютюн и лекарства и подобни. Те могат да се използват също за лечение на болестта на Паркинсон и всички типове екстрапирамидални синдроми. Накрая те могат да се използват за премедикация и като общи анестетици за предизвикване и/или поддържане на анестезия или като локални анестетици, в даден случай в комбинация с други анестетици и/или релаксанти,и/или аналгетици.
За тази цел те могат да се предоставят във всяка фармацевтична дозирана форма, в комбинация с подходящи ексципиенти, за ентерално или парентерално приложение, например под формата на таблети, дражета, капсули,включително твърди желатинови капсули, разтвори или суспензии, които ще се поглъщат или инжектират, супозитории и подобни, съдържащи доза,позволяваща дневно приложение от 1 до 1000 mg активно вещество.

Claims (13)

1. Производно на 1Н-пиридо[3,4-Ь]индол-4-карбоксамид с обща фор- мула в която X означава водороден атом или халогенен атом, или група (С^-Сд) алкил, (Cj-Cg) алкокси, трифлуорометил, или фенилметоксигрупа, Rj означава водороден атом, или (С^-С^) алкилова, циклопропилова, или фенилметилова група, R2 означава или (СрС^) алкилова група, в даден случай заместена с метоксигрупа, или фенил (Cj-C^) алкилова група, в даден случай заместена при фениловия пръстен с халогенен атом, или метилова, или метоксигрупа, или циклохексилметилова група, или тиенилметилова група, или пиридинилметилова група, или фенилова група, в даден случай заместена с един или повече халогенни атоми, или (Cj-C^) алкилова, или (С^-С^) алкоксигрупа, или пиридинилова група, или 5-метил-1,2-оксазолилова група, или 5-метил-1,3,4-тиадиазолилова група, или нафтилова група,
R3 и R^, независимо един от друг, означават водороден атом, (CjС3) алкилова група, 2-метоксиетилова група, хидрокси (С2-С4) алкилова група, карбокси (С^-С^) алкилова група, (С^-С^) алкоксикарбонил (СрСд) алкилова група, или фенил (Cj-C^) алкилова група, или заедно с азотния атом, който ги носи, образуват пиролидинилова група, в даден случай заместена с хидрокси, етокси, метоксикарбонил или метоксиметил, или пиперидинилова група, или морфолинилова група, или 4-метилпиперази нилова група, или азетидинилова група, или тиазолидинилова група, и връзката между въглеродните атоми на 3 и 4 място е проста или двойна връзка.
2. Производно съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в зависимост от природата на връзката то може да бъде под формата на чист оптически изомер.
3. Производно съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в зависимост от природата на връзката то може да бъде под формата на смес от оптически изомери.
4. Производно съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че в общата формула I радикалът X е на 6 място и означава флуорен атом.
5. Производно съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rj означава метилова група.
6. Производно съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R2 означава фенилова група.
7. Производно съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Rg означава метилова група и R^ означава етилова група.
8. Производно съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R3 и образуват с азотния атом, който ги носи, пиролидинилов пръстен.
9. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно една от претенциите от 1 до 6.
10. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно една от претенциите от 1 до 6, в комбинация с ексципиент.
11. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула
OR
II лова група, взаимодейства с етилпируват, като се получава диестер с формула .OEt .or iv последният след това се обработва с амин с обща формула в която
R2 е дефиниран в претенция 1, като се получава естер с обща формула който се превръща в съответната киселина с обща формула и
чрез хидролиза, тази киселина след това вторичен или третичен амид с обща формула се превръща в първичен, чрез взаимодействие с амин с обща формула HNR^R^, в която и са дефинирани в претенция 1, или през имидазолид, получен при взаимодействие с Ν,Ν’-карбонилдиимидазол, или през киселинния хлорида накрая, ако се желае, получаване на съединение, в което връзката между 3 и 4 място е двойна връзка, съединение с обща формула Г се окислява с помощта на 2,3-дихлоро-5,6-дицианоциклохекса-2,5-диен-1,4дион или на 3,4,5,6-тетрахлороциклохекса-3,5-диен-1,2-дион, за да се получи съответното съединение с обща формула
12. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула х
NHNH2 . НС1 νπι в която X има значенията, посочени в претенция 1, взаимодейства с 2-кетоглутарова киселина, след това се обработва в кисела алкохолна среда, като се получава диестер с обща формула в която R означава (С^-С^) алкилова група, след което, ако се желае, се провежда алкилиране, за да се получи съединение с обща формула в която Rj означава (СрС^) алкилова група, последното след това се превръща в присъствие на диметилформамид диметилацетал в съединение с обща формула или алтернативно, ако се желае, съединение с обща формула IX директно се превръща в съединение с обща формула XI, в която Rj означава метилова група, последното след това се обработва с амин с обща формула H2NR2, в която R2 е дефиниран в претенция 1, като се получава естер с обща формула последният след това се превръща в съответната киселина с формула он и накрая тази киселина се превръща до първичен, вторичен или третичен амид с обща формула или през имидазолид, получен чрез взаимодействие с Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или през киселинния хлорид.
13. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че диестер с формула в която X и Rj са дефинирани в претенция 1, a R означава (СрС^) алкилова група, се хидролизира, като се получава дикиселина с обща формула
I която се превръща в анхидрид, като се получава съединение с обща формула последното след това се превръща чрез взаимодействие с амин с обща формула HNR^R^, в която Rg и са дефинирани в претенция 1, като се получава съединение с обща формула xrv което се превръща в естер с обща формула последният след това се обработва в присъствие на диметилформамид диметилацетал, като се получава съединение с обща формула и накрая последното взаимодейства с амин с обща формула в която R-2 е дефиниран в претенция 1, като се получава съединение с обща формула и ако се желае, накрая, вторичният амид с обща формула I” се превръща до третичен амид чрез алкилиране.
BG103301A 1996-10-08 1999-03-31 ПРОИЗВОДНИ НА 1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛ-4-КАРБОКСАМИД, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА BG63751B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612229A FR2754262B1 (fr) 1996-10-08 1996-10-08 Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1997/001750 WO1998015552A1 (fr) 1996-10-08 1997-10-03 DERIVES DE 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103301A BG103301A (bg) 2000-05-31
BG63751B1 true BG63751B1 (bg) 2002-11-29

Family

ID=9496449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103301A BG63751B1 (bg) 1996-10-08 1999-03-31 ПРОИЗВОДНИ НА 1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛ-4-КАРБОКСАМИД, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6075021A (bg)
EP (1) EP0934319B1 (bg)
JP (1) JP4227197B2 (bg)
KR (1) KR100488095B1 (bg)
CN (1) CN1089765C (bg)
AR (1) AR009112A1 (bg)
AT (1) ATE218567T1 (bg)
AU (1) AU721102B2 (bg)
BG (1) BG63751B1 (bg)
BR (1) BR9711879A (bg)
CA (1) CA2266376A1 (bg)
CO (1) CO4910141A1 (bg)
CY (1) CY2291B1 (bg)
CZ (1) CZ298906B6 (bg)
DE (1) DE69713124T2 (bg)
DK (1) DK0934319T3 (bg)
EE (1) EE03830B1 (bg)
ES (1) ES2178008T3 (bg)
FR (1) FR2754262B1 (bg)
HK (1) HK1023338A1 (bg)
HU (1) HUP9904623A3 (bg)
IL (1) IL129018A0 (bg)
NO (1) NO311938B1 (bg)
NZ (1) NZ334708A (bg)
PL (1) PL188244B1 (bg)
PT (1) PT934319E (bg)
RU (1) RU2180904C2 (bg)
SK (1) SK282970B6 (bg)
TR (1) TR199900712T2 (bg)
TW (1) TW461889B (bg)
UA (1) UA57037C2 (bg)
WO (1) WO1998015552A1 (bg)
ZA (1) ZA978970B (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2811990A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2833953B1 (fr) 2001-12-21 2004-12-03 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2838124B1 (fr) 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PA8586801A1 (es) * 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
WO2004067531A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Inc. Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use
BRPI0510319A (pt) * 2004-04-26 2007-10-16 Pfizer inibidores da enzima integrase de hiv
ES2292123T3 (es) * 2004-04-26 2008-03-01 Pfizer Inc. Inhibidores de la enzima integrasa de vih.
JP5483874B2 (ja) * 2005-05-05 2014-05-07 サノフィ−アベンティス・ユー・エス・エルエルシー 安定なナノ粒子処方物
EA200800758A1 (ru) * 2005-10-07 2008-08-29 Пфайзер Продактс Инк. Ингибиторы фермента интегразы вич
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
EP2029572B1 (en) * 2006-06-05 2010-11-03 Novartis AG Organic compounds
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
KR100688448B1 (ko) * 2006-12-06 2007-03-02 (주)경진건축사사무소 건축물 내부 조적구조

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
NZ334708A (en) 2000-10-27
SK282970B6 (sk) 2003-01-09
DK0934319T3 (da) 2002-09-30
PT934319E (pt) 2002-10-31
BG103301A (bg) 2000-05-31
NO991624D0 (no) 1999-04-06
US6075021A (en) 2000-06-13
CA2266376A1 (en) 1998-04-16
EE03830B1 (et) 2002-08-15
HUP9904623A3 (en) 2001-03-28
WO1998015552A1 (fr) 1998-04-16
EE9900155A (et) 1999-12-15
HK1023338A1 (en) 2000-09-08
NO991624L (no) 1999-06-07
PL188244B1 (pl) 2005-01-31
CZ119399A3 (cs) 1999-07-14
FR2754262B1 (fr) 1998-10-30
CY2291B1 (en) 2003-07-04
BR9711879A (pt) 1999-08-24
KR20000048992A (ko) 2000-07-25
HUP9904623A2 (hu) 2000-06-28
DE69713124D1 (de) 2002-07-11
CN1233248A (zh) 1999-10-27
CZ298906B6 (cs) 2008-03-12
EP0934319B1 (fr) 2002-06-05
KR100488095B1 (ko) 2005-05-09
ZA978970B (en) 1998-04-20
AU721102B2 (en) 2000-06-22
NO311938B1 (no) 2002-02-18
JP4227197B2 (ja) 2009-02-18
JP2001508403A (ja) 2001-06-26
IL129018A0 (en) 2000-02-17
DE69713124T2 (de) 2003-01-30
AR009112A1 (es) 2000-03-08
RU2180904C2 (ru) 2002-03-27
UA57037C2 (uk) 2003-06-16
SK45199A3 (en) 2000-02-14
TR199900712T2 (xx) 1999-06-21
TW461889B (en) 2001-11-01
AU4559497A (en) 1998-05-05
FR2754262A1 (fr) 1998-04-10
CO4910141A1 (es) 2000-04-24
CN1089765C (zh) 2002-08-28
EP0934319A1 (fr) 1999-08-11
ES2178008T3 (es) 2002-12-16
ATE218567T1 (de) 2002-06-15
PL332643A1 (en) 1999-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63751B1 (bg) ПРОИЗВОДНИ НА 1Н-ПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛ-4-КАРБОКСАМИД, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА
BG60432B2 (bg) Производни на 1,2-бензизоксазол-3-ил и 1,2-бензи-зотиазол-3-ил
PL191489B1 (pl) Pochodna 2-arylo-8-oksodihydropuryny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, zawierający ją środek do leczenia oraz zawierający ją środek przeciwlękowy
WO2004072030A2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
CS409691A3 (en) Condensed diazepinones, process of their preparation and pharmaceuticalcompositions containing them
KR100497782B1 (ko) 4-옥소-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 그것의 제조 및 치료에서의 그것의 응용
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
JP5570981B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体
WO2024067694A1 (zh) 含氮杂环类化合物及其医药用途
MXPA99003254A (es) Derivados de 1h-pirido(3-4-b)indol-4-carboxamida, preparacion y aplicacion de los mismos en terapeutica
TW202415658A (zh) 含氮雜環類化合物及其醫藥用途
CA2728096A1 (en) Substituted 2h-pyrrolo[3,4-c]quinoline compound with serotoninergic activity, processes to prepare and pharmaceutical compositions comprising the compound
KR20080002935A (ko) 피라졸로［1,5-ａ］피리딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는염
MXPA00001009A (en) 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b