CN1233248A - 1H－吡啶并[3,4－b]吲哚－4－酰胺衍生物,其制备及在治疗学上的应用 - Google Patents

1H－吡啶并[3,4－b]吲哚－4－酰胺衍生物,其制备及在治疗学上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物,其中X代表氢原子或卤素或烷基,烷氧基,三氟甲基,苯甲氧基,R1代表氢或烷基,环丙基或苯甲基,R2代表任选取代的烷基,或一任选取代的苯烷基,或环己甲基,或噻吩甲基,或吡啶甲基,或任选取代的苯基,或吡啶基;或5－甲基－1,2－噁唑基,或5－甲基－1,3,4－噻二唑基，或萘基,R3和R4每个各代表氢原子或烷基,2－甲氧基乙基,羟烷基,羧烷基;烷氧基羰烷基或苯烷基,或与接载它们的氮原子一起形成任意选择取代的吡咯烷基,或哌啶基,或吗啉基,或4－甲基哌嗪基,或杂氮环丁烯基,或噻唑烷基,以及在3和4位碳原子之间的键为单键或双键。本发明能够用于医学治疗。

Description

1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺衍生物， 其制备及在治疗学上的应用
本发明的主题是1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羰酰胺衍生物，其制备及在治疗学上的应用。
本发明的一些合化物相当于通式(Ⅰ)
Figure A9719866100101
(Ⅰ)在其中X代表一个氢或卤素原子或一个(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，三氟甲基或苯基甲氧基，R1代表一个氢原子或一个(C1-C3)烷基，环丙基或苯甲基，R2代表一个被甲氧基任选取代了的(C1-C3)烷基，或者在苯环上被一个卤素原子或甲基或甲氧基任选取代了的苯基(C1-C3)烷基，或者一个环己甲基，或者一个噻吩甲基，或者一个吡啶基甲基，或者被一个或多个卤素原子或一个(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任选取代了的苯基，或者一个吡啶基，或者一个5-甲基-1,2-噁唑基，或者一个5-甲基-1,3,4-噻二唑基，或者一个萘基，R3和R4彼此均单独地，每个代表一个氢原子，一个(C1-C3)烷基，一个2-甲氧乙基，一个羟基(C2-C4)烷基，一个羧基(C1-C3)烷基，一个(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C3)烷基或一个苯基(C1-C3)烷基，或者其它的结合在一起的形式，与连接它们的氮原子一起，是被羟基、乙氧基、甲氧基羰基或甲氧基甲基任选取代了的吡咯基，或一个哌啶基，或一个吗啉基，或者一个4-甲基哌嗪基，或者一个氮杂环丁烯基，或者一个噻唑烷基，以及在3与4位上碳原子之间的键为单键或双键。
依赖于此键的性质，本发明的一种化合物，可任选以纯粹光学异构体形式或这些异构体的混合形式存在。
一些优选的化合物是上述通式中这样一些，即其中X是处于6位并代表一个氟原子，R1代表一个甲基，R2代表一个苯基，R3代表一个甲基及R4代表一个乙基或者另外一些R3和R4的形式，与连接它们的氮原子一起，形成一个吡咯烷基。
通式(Ⅰ)的一些化合物可按照以下各反应流程图所说明的工艺方法制备。
依照反应流程图1，原料化合物相当于通式(Ⅱ)，其中X和R1如上述所定义的；当R1为氢原子时，如果需要，有可能进行烷基化反应，以便生成通式(Ⅱ)的化合物，其中R1代表一个(C1-C3)烷基。通式(Ⅱ)的化合物如此与化学式(Ⅲ)的丙酮酸乙酸反应，反应是在酸性介质中，例如在气体氢氯酸存在下在乙醇中进行或者在硫酸或在三氟化硼合乙醚存在下在乙酸中进行反应，是在室温与回流温度之间进行，以便得到通式(Ⅳ)的二酯。
后者(二酯)随后于回流温度下在乙醇中用通式R2NH2的胺处理，在该通式中R2的定义如上所述。处理结果便得到通过(Ⅴ)的酯，该酯通过在碱性介质中的水解转变成通式(Ⅵ)的相应的酸。
该酸然后通过与通式HNH3R4的胺反应转变成通式(Ⅰ′)的伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺，在通式HNR3R4中R3和R4的定义如上所述，上述反应是经过与N,N-羰基二咪唑反应得到的咪唑酰胺或者经过含氯酸。
反应流程图1在这样得到的通式(Ⅰ′)的化合物中，在3位与4位之间的键是单键。如果想得到一种化合物其中此键为双键，则可将通式(Ⅰ′)的化合物在甲苯或二氯甲烷等溶剂中于室温与回流温度之间的温度下用2,3-二氯-5,6-二腈基环己-2,5-二烯-1,4-二酮或者用3,4,5,6-四氯环己-3,5-二烯-1,2-二酮进行氧化，以便得到一种相应的化合物其结构中3位和4位上碳原子间的键为双键，该化合物具有通式(Ⅰ″)：
Figure A9719866100131
(Ⅰ″)最后，如果发生，则可按照任何已知方法由外消旋物制得一些对映体；这样，例如通式(Ⅵ)的酸可与光学纯的手性胺如α-甲基苄胺反应，并且一些非对映异构体可通过分级结晶来分离以便达到光学上的纯酸，并随后达到由其衍生的酯类和酰胺类。
在通式(Ⅵ)的一种光学上纯净酸的情况下，可利用任何已知方法例如使用(苯并三唑-1-基氧)三(吡咯烷-1-基)磷鎓六氟磷酸盐来进行非外消旋偶合反应。
在R2是芳香环的情况下，如果需要，有可能将二酯(Ⅳ)转化成酰胺(Ⅶ)，方法是将反应混合物在100-200℃温度下于惰性溶剂中或无溶剂下加热，例如使通式R2NH2的相应胺进行回流。然后可将通式(Ⅶ)的化合物或者转化成通式(Ⅴ)的酯于回流乙醇中在酸性介质中例如在浓氢氯酸存在下，或者转化成通式(Ⅵ)的酸于碱性质中通过水解。
主要具有R1=H的通式(Ⅱ)的原料化合物，在文献中已有描述；化学式(Ⅲ)的丙酮酸酯是以商品购得。
按照反应流程图2，原料化合物相当于通式(Ⅷ)，其中X的定义如上所述。这种化合物是与2-氧代戊二酸反应，然后在酸性醇介质中，例如在饱和了气体氢氯酸的乙醇中于回流温度下进行处理，以便获得通式(Ⅸ)的二酯，式中R代表一个(C1-C3)烷基。如果需要，可将此化合物再进行烷基化反应，以便获得通式(Ⅹ)的化合物，其中R1代表一个(C1-C3)烷基，以及然后使通式(Ⅹ)的化合物进行转化于质子溶剂中如N,N-二甲基酰胺中在二甲基甲酰胺二甲基乙醛缩二乙醇(acetal)存在下和在回流温度下，以便得到化学式(Ⅺ)的化合物。如果需要，通式(Ⅸ)的化合物可直接转化成通式(Ⅺ)的化合物，其中R1代表一个甲基，于上述条件下。通式(Ⅺ)的化合物然后用通式H2NR2的胺处理，式中R2是用于上述定义，处理是在质子溶剂中例如二甲基甲酰胺中，可任选在一种酸如4-甲基苯磺酸存在下，于回流温度下进行，以便获得通式(Ⅴ′)的酯。后者通过在碱性介质中水解被转化成通式(Ⅵ′)的相应酸。最后，这种酸被转化成通式(Ⅰ″)的酰伯胺、酰仲胺或酰叔胺，或者通过N,N-羰基二咪唑反应得到的咪唑酰胺，或者通过含氯酸。
反应流程图2
反应流程图3
通式(Ⅷ)的原料化合物以是商品购得。通式(Ⅸ)和通式(Ⅹ)的某些化合物在文献上已有描述。
根据反应流程图3，原料是反应流程图2描述的通式(Ⅹ)的二酯。将此二酯在酸性介质中水解以便得到通式(Ⅻ)的二酸，该二酸是用例如乙酰氯在回流温度下转化成酸酐，以便得到通式(ⅩⅢ)的化合物。后者通过与化学式HNR3R4的胺反应再转化，式中R3和R4的定义如上所述，转化是在氯化溶剂如二氯甲烷中进行，以便得到通式(ⅩⅣ)的化合物，该化合物被转化成通式(ⅩⅤ)的酯，将这种酯在质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，在二甲基甲酰胺二甲基乙醛缩二醇存在下和在回流温度下进行处理，以便得到通式(ⅩⅥ)的化合物，以及最后将后者与通式R2NH2的胺反应，式中R2的定义如上所述，反应是在质子溶剂中，例如在N,N-二甲基甲酰胺中，任选在一种酸如4-甲基苯磺酸存在下，在回流温度下进行，以便得到通式(Ⅰ″)的化合物。最后，如果需要，可将通式(Ⅰ″)的酰仲胺，其中R3或R4代表氢，利用本技术领域中熟知的烷基化反应法，例如用烷基卤素等烷基化剂，转化成酰叔胺。同样，通式(Ⅰ′)或(Ⅰ″)的化合物，其中，R1代表一个氢原子，可通过已知类型的烷基化反应转化成这样的一种化合物，在其化学式中R1代表一个烷基。具有化学结构类似于本发明化合物化学结构的一些化合物，已描述于美国化学文摘CA83(13)114712C,CA94(9)64698g及CA96(9)68779Y。
通式(Ⅻ ),(ⅩⅢ),(ⅩⅣ)及(ⅩⅤ)的某些化合物在文献上已有描述。通式(Ⅰ)的一种化合物，其中R3和/或R4代表一个羟(C2-C4)烷基，可通过通式(Ⅵ)或(Ⅵ′)的相应酸与由一种普通保护基团保护的醇反应，随后脱去保护作用而制得。
通式(Ⅰ)的一种化合物，其中R3和/或R4代表一个羧(C2-C4)烷基，可由相应酯的水解而制得，通式(Ⅰ)的一种化合物，其中X代表一个苯基甲氧基，可以本技术领域中人们熟知的两个阶段制得，即从通式(Ⅰ)的一种化合物，其中X代表一个甲氧基，制得。
下面的这些实施例详细说明本发明的一些化合物的制备方法。元素的微量分析及IR和NMR确证了这些制得的化合物的结构。
在题名中各括弧中所示的化合物序号，相当于下面表中化合物的序号。实施例1(化合物No.20)
(±)-6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。1.1.   乙基5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯1.1.1. 乙基5-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯
将150克(0.92摩尔)的4-氟代苯基肼盐酸化物，在将混合物冷却的同时，加入到23克(1摩尔)钠溶于1.5升甲醇的预制溶液中，并将此混合物在室温下搅拌30分钟。
将此溶液在减压下浓缩，将残渣收集在二氯甲烷中，并将氯化钠通过过滤分离出来。在减压下蒸发掉溶剂，将残留物溶解在含有4.4毫升乙酸和102毫升(0.91摩尔)丙酮酸乙酯的830毫升乙醇中，将此混合物加热回流2小时。
将反应混合物在减压下浓缩，将残余物收集在乙酸乙酯中，将此溶液用水洗涤并在硫酸钠上干燥，以及在减压下蒸去溶剂。得到181.6克(0.83摩尔)肼。将214克(1.12摩尔)的4-甲基苯磺酸-水合物，在2.5升甲苯的溶液中，通过加热反应混合物在一个Dean和Stark设备中回流2小时，使其脱水。将上述得到的181.6克(0.83摩尔)的肼在冷却时加入并将此混合物加热回流3小时。将此混合物冷却，向其中加入乙酸乙酯和水，分离出有机相并干燥，在减压下蒸去溶剂。将剩余物从丙-2-醇中重结晶出来并将母液用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷洗脱。得到144克(0.7摩尔)的产物，用于如下阶段(工序步骤)。1.1.2. 乙基5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
将11.7克(0.39摩尔)的氢化钠作为在油中的80％的悬浮液用石油醚洗涤，然后向其中加入一种62.1克(0.3摩尔)乙基5-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯在600毫升二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入24.3毫升(0.39摩尔)甲基碘在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液。将混合物在室温下搅拌20小时，然后浇注到冰冷的水上。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相冲洗和在硫酸钠上干燥，在减压下蒸去溶剂，得到62.5克(0.28摩尔)的固体产物，该产物使用于随后的工艺阶段。1.2    乙基2-(乙氧基羰基)-5-氟-1-甲基-α-亚甲基-1H吲哚-3-乙酸酯
将10.5克(48毫摩尔)的乙基-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯，18克(155毫摩尔)的丙酮酸乙酯及在100毫升乙酸中的7.8毫升浓硫酸一起在室温下搅拌1小时30分钟。将此混合物在减压下浓缩，用冰冻水进行水解，向其中加入液体氨直到PH为碱性并用二氯甲烷进行萃取。将有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥，在减压下蒸去溶剂，将残余物从戊烷和二乙醚的混合物中重结晶出来。得到13克(42毫摩尔)的固体。其熔点为：86-88℃。1.3.   乙基(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并-〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯。
将7克(23毫摩尔)的乙基-2-(乙氧基羰基)-5-氟-1-甲基-α-亚甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和在200毫升乙醇中的15毫升(140毫摩尔)的苄胺一起加热回流8小时。在减压下蒸去溶剂并将残余物收集在二氯甲烷和1N盐酸中，将有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸去溶剂并将残余物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物进行洗脱。得到7克(18毫摩尔)的固体产物，用于以下工艺阶段中。1.4.   (±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并-〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
将6克(16毫摩尔)乙基(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并-〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯用2.5克氢氧化钠在水与醇混合中的溶液水解，将混合物在减压下浓缩，再向其中加入水和乙酸，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥，在减下蒸去溶剂。得到4克(11毫摩尔)的固体，用于如下工艺阶段中。
熔点：264-265℃1.5.   (±)-6-氟-N,N-9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
将4克(11毫摩尔)(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和2.2克(30毫摩尔)1,1′-羰基二嘧唑溶于200毫升四氢呋喃中的溶液，在40℃加热2小时。冷却反应混合物，向其中加入大大过量的液化二甲胺，将此混合物搅拌数小时。
在减压下蒸去溶剂，将残留物收集在二氯甲烷和水中，分离出有机相，用水冲洗并在硫酸钠上干燥，在减压下蒸去溶剂并将残留物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合物进行洗脱。将产物从乙酸乙酯中重结晶出来。得到1.2克(3毫摩尔)的产品。
熔点：185-186℃实施例2(化合物No.59)6-氟-N,N-9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
将2克(5毫摩尔)的(±)-6-氟-N,N-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺和1.6克(7毫摩尔)的2,3-二氯-5,6-二腈基-1,4-苯醌在250毫升二氯甲烷中的溶液搅拌一小时。将有机相洗涤和在硫酸钠上干燥。在减压下蒸去溶剂并将残余物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。将产物从二乙醚中结晶出来。得到1克(2.6毫摩尔)产品。
熔点：192-193℃。实施例3(化合物NO.36)
6-氟-2-(2-甲氧乙基)-N,N-9-三甲基-1-氧-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。3.1.   乙基5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯
其制备与实施例1.1.2.相同，是由8.95克(40毫摩尔)的乙基5-氯-1H-吲哚-2-羧酸酯，1.6克(52摩尔)的氢化钠，作为在油中的80％的悬浮液，及11.35克(80毫摩尔)的甲基碘制取。得到9.5克(40毫摩尔)的固体产物，该产物用于如下工艺阶段中。3.2    乙基-5-氯-2-(乙氧羰基)-1-甲基-α-亚甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯
将以盐酸饱和了的并含有9.5克(40毫摩尔)乙基5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯和8.8毫升(80毫摩尔)丙酮酸乙酯的溶液加热回流4小时。在减压下蒸去溶剂，将残余物收集在乙酸乙酯中并冲洗至中性，将有机物相在硫酸钠上干燥，并在减压下蒸去溶剂。将在得产物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷洗脱。得到9.6克(32毫摩尔)固体产物，此产物可用于如下工艺阶段中。3.3.   乙基(±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-9-甲基-1-氧-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯。
将9.5克(31毫摩尔)乙基5-氯-2-(乙氧羰基)-1-甲基-α-亚甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和8.1克(93毫摩尔)2-甲氧乙基胺于20毫升乙醇中的溶液，加热回流3小时。
在减压下蒸去溶剂并将残余物收集在乙酸乙酯中，用水冲洗并在硫酸钠上干燥。得到9.7克(27毫摩尔)固体产物，此产物可用于随后的工艺阶段中。3.4.   (±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-9-甲基-1-氧-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
将9.6克(26毫摩尔)乙基(±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-9-甲基-1-氧-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯用3.1克(80毫摩尔)氢氧化钠在260毫升乙醇和50毫升水中的溶液进行水解。将反应混合物浓缩，将残余物收集在水中并将水相用乙酸乙酯冲洗，及用浓盐酸酸化至pH=1。用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸去溶剂并得到8.3克(26毫摩尔)固体产物，该产物可用于随后的工艺阶段。3.5.   (±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-N,N,9-三甲基-1-氧-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
制法与实施例1.5相同，是制自8.3克(26毫摩尔)(±)-6-氯-2-(2-甲氧乙基)-9-甲基-1-氧-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和自二甲胺。分离出8.6克产物，它是由丙-2-醇中重结晶出的产物。得到6.9克(19毫摩尔)产品。
熔点：217-219℃实施例4(化合物NO.77)
(±)-6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。4.1.   (+)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
将20.5克(58毫摩尔)(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和7.5毫升(58毫摩尔)(R)-(+)-α-甲基苄胺在1000毫升甲醇中的溶液进行搅拌。将此混合物在减压下浓缩，将残余物收集在50毫升的乙酸乙酯和400毫升的二乙醚中，并将沉淀物用过滤法分离，并由丙-2-醇中重结晶三次。
分离出7.3克(15毫摩尔)的非对映异构体盐，将此盐再溶解在100毫升甲醇中，向其中加入16毫升1N盐酸和200毫升水，并将沉淀物过滤分离，然后在减压下和室温下干燥。得到5.1克(15毫摩尔)右旋酸。
溶点：264-269℃〔α〕20 D=+41.6°(C=0.5,CH3OH)ee＞99％(HPLC)。4.2.   (±)-6-氟-N,N,9-三甲基氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
将0.5克(1.3毫摩尔)的(±)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸，0.11克(1.3毫摩尔)二甲胺盐酸预先在减压下干燥，以及0.68克(13毫摩尔)的(苯并三唑-1-基氧)三(吡咯烷基)磷鎓六氟磷酸盐在10毫升二氯甲烷中的溶液，预先通过氧化铝柱纯化，冷却到-30℃，并向其中滴加0.68毫升(3.9毫摩尔)的N,N-二(1-甲基乙基)乙胺溶于5毫升二氯甲烷中的溶液。将混合物在-30℃--20℃之间的温度下搅拌6小时，用10毫升的5％的硫酸氢钾水溶液进行水解，将此混合物用二氯甲烷萃取，冲洗和干燥有机相，在减压下蒸去溶剂，将残余物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物洗脱，将所得产物从丙-2-醇中重结晶。得到0.37克(1毫摩尔)的右旋酸。
熔点：199-202℃〔α〕20 D=+6.3°(C=1,CHCl3)ee＞94％(HPLC)实施例5(化合物NO.76)(-)-6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-酰胺5.1.   (-)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
将实施例4.1中从非对映异构体重结晶得到的各种母液在减压下蒸去溶剂，加入水和浓盐酸，过滤分离出沉淀物，并在室温下减压干燥。得到13.6克(38毫摩尔)不纯的左旋酸，向其中加入250毫升的甲醇和4.97毫升(38毫摩尔)的(S)-(-)-α-甲基苄胺。将此混合物搅拌并在减压下浓缩，过滤收集沉淀物，从丙-2-醇中重结晶三次，得到7克(15毫摩尔)的非对映体盐，将此盐再溶解于最少量的甲醇中，向其中加入15毫升1N盐酸，并使该溶液的体积用水稀释加倍。过滤分离出沉淀物，用水洗涤，表面干燥，以及在减压下于室温干燥。制得5克(14毫摩尔)的左旋酸。
熔点：264-269℃〔α〕20 D=-42.2°(C=0.5,CH3OH)ee＞99％(HPLC)5.2.   (-)-6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
制备方法如实施例4.2所述，由(-)-6-氟-9-甲基-1-氧-2-(苯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和由二甲胺，在经过最后重结晶自乙酸乙酯之后得到0.3克(0.8毫摩尔)的左旋酰胺。
熔点：204-205℃〔α〕20 D=-7.5°(C=1,CHCl3)ee＞98％(HPLC)实施例6(化合物NO.101)
6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯-2.9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺6.1.   乙基2-(乙氧羰基)-5-氟-α-亚甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯
将37.2克(180毫摩尔)的乙基5-氟-1H-吲哚-2-羧酸酯，25.8克(222毫摩尔)的丙酮酸乙酯和31毫升的浓硫酸在400毫升乙酸中，搅拌20小时。在减压下蒸去溶剂，将残余物收集在水与乙酸乙酯中，分离出有机相，用稀氨水溶液冲洗，然后用饱和氯化钠水溶液冲洗，在硫酸钠上干燥，以及在减压下蒸去溶剂。
得到37.1克(122毫摩尔)的固体，该产物用于随后工艺阶段，6.2.   6-氟-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸
将25克(82毫摩尔)的乙基-2-(乙氧羰基)-5-氟-α-亚甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和31.8克(342毫摩尔)的苯胺的混合物，加热加流17小时。向其中加入稀盐酸溶液和乙酸乙酯，分离出有机相，用水洗涤和用硫酸钠干燥，以及在减压下蒸去溶剂。得到30克残余物，将此残余物用43毫水30％氢氧化钠在400毫升乙醇中的溶液回流水解1小时。将此混合物在减压下浓缩，加入水，将混合物用乙酯乙酯和二氯甲烷洗涤，将水相用浓盐酸酸化，过滤收集沉淀物以及在减压下干燥。
制得18.5克(57毫摩尔)固体化合物，此化合物用于随后工艺阶段。6.3.   6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺
将5克(15毫摩尔)的6-氟-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸在40毫升亚硫酰二氯中的溶液加热回流1小时。在减压下蒸去溶剂，将残余物收集在二氯甲烷中，加入大大过量的液化二甲胺，将此混合物搅拌数小时，加入水，过滤分离出沉淀物以及在减压下干燥。
制得了3.4克(9毫摩尔)化合物。
将2.5克上述化合物溶解在50毫升二甲亚砜中，加入0.6克粉状氢氧化钾和1.2毫升碘甲烷，将此混合物在50℃搅拌5小时，然后在室温下搅拌20小时。
向其中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，将有机在硫酸钠上干燥，在减压下蒸去溶剂，将残余物用色谱法在硅胶柱上纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物进行洗脱。
得到含有6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺和6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺的2.2克混合物。
将此混合物与1克2,3-二氯-5,6-二腈-1,4-苯醌一起搅拌20小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离出有机相和在硫酸钠上干燥，在减压下蒸去溶剂，将剩余物用色谱法在硅胶柱上纯化，用环己烷与乙酸乙酯的混合物进行洗涤，以及将产物从乙酸乙酯中重结晶出来。制得0.5克(1.5毫摩尔)化合物。
熔点：195-197℃实施例7(化合物NO.97)
N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺7.1.   乙基2-(乙氧羰基)-α-亚甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯
将含有39.1克(207毫摩尔)的乙基1H-吲哚-2-羧酸酯和45.3毫升(410毫摩尔)的丙酮酸乙酯的和以气体盐酸饱和了的乙醇溶液，加热到大约60℃经过3小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物收集到二乙醚中。将有机相用水洗涤并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸去溶剂和将剩余物从环己烷中结晶纯化。得到45.4克(156毫摩尔)固体产物，该产物用于随后的工艺阶段中。7.2.   1-氧-N,2-二苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺
将32克(111毫摩尔)的乙基2-(乙氧羰基)-α-亚甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和47.5克(511毫摩尔)苯胺的混合物，加热加流13小时。加入二氯甲烷并将有机相用1N盐酸洗涤。在硫酸钠上干燥并在减压下蒸去溶剂。得到38.8克不纯净产物，它将用于随后的工艺阶段中。7.3.   乙基1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯
将38.8克的不纯净1-氧-N,2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺在乙醇、水及37％盐酸混合物中的溶液，加热回流8小时。将反应混合物用浓氢氧化钠溶液中和并用乙酸乙酯进行萃取。将有机相在硫酸钠上干燥并有减压下下蒸发。将剩余物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物进行洗脱。得到22.6克(68毫摩尔)的产物，该产物可于随后工序中。7.4.   1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸
将22.6克(68毫摩尔)乙基1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯，用200毫升1N氢氧化钠在500毫升甲醇中的溶液水解。将反应混合物用1N的盐酸酸化并滤去沉淀物。在减压下干燥。得到18.1克(59毫摩尔)固体产物，用于随后的工艺阶段。7.5.   N,N-二甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺
将10克(33毫摩尔)1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸在30毫升亚硫酰二氯中的溶液，加热回流4小时。在减压下蒸去溶剂，将残余物收集到二氯甲烷中并加入大大过量的液化二甲胺。将混合物搅拌数小时并在减压下蒸去溶剂。加入乙酸乙酯和水。滤去沉淀物并在减压下干燥。得到8.2克的不纯净产物，该产物用于随后的工艺阶段中。7.6.   N,N,9-三甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺
将1.3克(2 3毫摩尔)粉状氢氧化钾和6克不纯N,N-二甲基-1-氧-2-苯基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺在60毫升二甲亚砜中的混合物在40℃加热30分钟。向其中加入2.5毫升(40毫摩尔)碘甲烷并将此混合物在室温下搅拌5小时。然后加入水和二氯甲烷。将有机相在硫酸钠上干燥并在减压下气化。将残余物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物洗脱。使产物从乙酸乙酯中重结晶出来。得到1.9克(5.5毫摩尔)产品。
熔点：196-197℃实施例8(化合物NO.123)
N-乙基-6-氟-N-9-二甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺8.1.   乙基2-(乙氧羰基)-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸酯
将7.4克(185毫摩尔)氢氧化钠溶于25毫升水中的溶液，加入到30克(185毫摩尔)-4-氟苯肼盐酸溶于300毫升水中的溶液中，将混合物搅拌15分钟，然后向其中加入39克(198毫摩尔)氧代戊二酸溶于60毫升水中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时并用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发。得到42克(144毫摩尔)产物，该产物溶解于以气体盐酸饱和的420毫升乙醇中并加热回流4小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物收集在乙酸乙酯中，以及将有机相用常规氧氧化钠洗涤、用水洗涤，在硫酸镁上干燥并在减压下蒸发。得到42克(143毫摩尔)固体产物，它可用于随后的工艺阶段。8.2.   乙基-2-(乙氧羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯
将7.36克(184毫摩尔)60％氢化钠，预先用石油醚冲洗，和45克(153毫摩尔)乙基2-(乙氧羰基)-5-氟-1H-吲哚3-乙酸酯溶于450毫升N,N-二甲基甲酰胺形成的溶液在室温下搅拌2小时，然后加入19毫升(306毫摩尔)碘甲烷在100毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。在搅拌20小时后，将反应混合物注入到冰冷的水中，用二乙醚萃取，将有机相用水冲洗并在硫酸镁上干燥，并在减压下蒸去溶剂。得到44.3克(144毫摩尔)产物，此产物可用于随后的工艺阶段中。8.3.   乙基α-(二甲基氨基亚甲基(dimethylaminomethylidene))-2-(乙氧羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯
将44.3克(144毫摩尔)乙基2-(乙氧羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和57.4毫升二甲基甲酰胺二甲基乙醛缩二乙醇，在450毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液加热回流50小时。在减压下蒸发溶剂并将残留物收集在二乙醚中。滤除不溶解的物质，并在减压下浓缩溶剂。得到49.3克(136毫摩尔)固体产物，它可用于随后的工艺阶段中。8.4.   乙基6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯。
将16.3克(4 5毫摩尔)的乙基α-(二甲基氨基亚甲基)-2-(乙氧羰基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯，4.64毫升(50毫摩尔)苯胺及1.6克(8毫摩尔)4-甲苯磺酸-水合物在160毫升N,N-二甲基酰胺中形成的溶液，加热回流24小时。将3.3克(31毫摩尔)的碳酸钠以小部分多次加入，继续加流2小时。使溶液冷却并注入到冰冷水中。用乙酸乙酯萃取并将有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥以及在减压下蒸发。将残留物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱。得到10.9克(30毫摩尔)产物，它用作随后工艺阶段中。8.5.   6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸
将22.8克(65毫摩尔)乙基6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯和7.46克(186毫摩尔)氢氧化钠在1升乙醇与100毫升水的混合物中形成的溶液，加热回流3小时。在减压下浓缩混合物，将残余物收取在水中并将水相用乙酸乙酯冲洗。用浓盐酸酸化至PH=1，滤出产物，用水淋洗数次。在减压下干燥。得到20.4克(64毫摩尔)固体化合物，该化合物用于随后工艺阶段中。8.6.   6-氟-N,9-二甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺
5克(15.6毫摩尔)6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和4.8克(30毫摩尔)N,N′-羰基二嘧唑在100毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，在60℃下搅拌4小时。在室温下加入大大过量的液化甲基胺并将反应混合物搅拌20小时。将溶液浇注到冰冷的水上，过滤收集沉淀物，用饱和碳酸氢钠溶液冲洗、水洗并用乙酸乙酯洗涤，以及在减压下干燥。分离出3.5克粗产物。合并过滤液并用二氯甲烷萃取。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤并随后用水洗涤，在硫酸镁上干燥，以及在减下蒸去溶剂。分离出1.5克附加产物。将两批合并用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。得到4.7克(13.5毫摩尔)固体产物。8.7.   N-乙基-6-氟-N,9-二甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺
将2.5克(7.1毫摩尔)6-氟-N,9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺和0.36克(9毫摩尔)60％氢化钠的溶液，预先用石油醚洗涤，在50℃搅拌3小时。加入1.67毫升(21毫摩尔)碘乙烷，继烷搅拌20小时，将此溶液浇注到冰冷水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水冲洗，在硫酸镁上干燥并在减压下蒸发。将残留物用色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物洗脱。将产物从丙-2-醇中重结晶出来。得到2.3克固体。熔点：181-182℃实施例9(化合物NO.98)
6-氟-9-甲基-2-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1-酮
将3.2克(10毫摩尔)6-氟-9-甲基-1-氧-2-苯基-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和3.2克(20毫摩尔)N,N′-羰基二嘧唑在65毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液在60℃搅拌4小时。在室温下加入2.5毫升(30毫摩尔)吡咯烷并将反应混合物搅拌20小时。
将此溶液浇注到冰冷水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水冲洗并在硫酸镁上干燥，在减压下蒸去溶济。将残留物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物洗脱。将产物从丙-2-醇中重结晶出来。得到3克(7.7毫摩尔)固体。烷点：203-205℃实施例10(化合物NO.122)
6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。10.1.   甲基6-氟-9-甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯。
将4.1克(12.2毫摩尔)甲基α-(二甲基氨基亚甲基)-5-氟-2-(甲氧羰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-乙酸酯和1.73克(18.4毫摩尔)2-氨基吡啶的混合物在180℃加热30分钟。加入7毫升N,N-二甲基甲酰胺，并继续加热4小时。将反应混合物冷却并浇注到水与乙酸乙酯混合物上，过滤收集不溶物质并在减压下干燥。得到1.8克(5.1毫摩尔)固体，该固体用于随后工艺阶段中。10.2.   6-氟-9-甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸。
将3.3克(9.4毫摩尔)甲基6-氟-9-甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸酯在100毫升乙醇与28毫升1N氢氧化钠的混合物中形成的溶液加热回流4小时。将混合物在减压下浓缩，加入水，用浓盐酸酸化并经过滤收集沉淀物。用水洗涤并在减压下干燥。得到2.8克(8.3毫摩尔)固体产物，此产物被用于随后的工艺阶段中。10.3.   6-氟-N,N,9-三甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-酰胺。
将2.5克(7.4毫摩尔)6-氟-9-甲基-1-氧-2-(吡啶-2-基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-4-羧酸和2.4克(14.8毫摩尔)N,N′-羰基二嘧唑在65毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，搅拌4小时。将反应混合物冷却并加入大大过量的液化二甲胺。将混合物在室温下搅拌48小时，注入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤并在硫酸镁上干燥，以及在减压下蒸去溶剂。将剩余物用色谱法在硅胶柱上纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。将此产物从乙酸乙酯中重结晶纯化。得到1.6克(4.4毫摩尔)的固体。熔点：220-221℃实施例11(化合物NO.125)6-氟-9-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1-酮11.1.  2-羧基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸
将26.5克(1 03毫摩尔)乙基-2-(乙氧羰基)-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸酯和24克氢氧化钠在530毫升乙醇与100毫升水的混合物中形成的溶液加热回流。将混合物在减压下浓缩。加入水，将液相用乙酸乙酯洗涤并用浓盐酸酸化。滤去沉淀物，用水冲洗并在减压下干燥。得到23.4克(98.7毫摩尔)产物，此产物可用于随后的工艺阶段中。11.2.  6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃〔3,4-b〕吲哚-1,3-二酮
将4.7克(19.8毫摩尔)2-羧基-5-氟-1H-吲哚-3-乙酸在94毫升乙酰氯中的溶液加热回流5小时。将混合物在减压下浓缩，加入甲苯并在减压下蒸去溶剂。得到4.5克固体产物，该产物被用于随后的工艺阶段中。11.3.  5-氟-3-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
将4.4克(20毫摩尔)6-氟-1,3,4,9-四氢吡喃并〔3,4-b〕吲哚-1,3-二酮和8.3毫升(100毫摩尔)吡咯烷在100毫升二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物在减压下浓缩，加入水并将水相用乙酸乙酯洗涤。用浓盐酸酸化并加入乙酸乙酯。过滤收集沉淀物，用水冲洗，并在减压下干燥。得到5克(17.2毫摩尔)的固体产物，它可用于随后的工艺阶段中。11.4.  甲基5-氟-3-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯
将3.8毫升(51毫摩尔)亚硫酰二氯逐滴加入到一种5克(17.2毫摩尔)5-氟-3-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸在50毫升甲醇并在冰浴中冷却的溶液中，然后将混合物加热回流3小时。将混合物在减压下浓缩，加入水和二氯甲烷，将有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥，并在减压下蒸发。得到4.5克(14毫摩尔)产物，此产物被用于随后工艺阶段中。11.5.  甲基3-(1-二甲基氨基亚甲基-2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
将3.4克甲基5-氟-3-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-2-羧酸酯和4.66毫升(35毫摩尔)二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(acetal)在34毫升N,N-二甲基甲酰胺中的溶液，加热回流30小时。将此混合物在减压下浓缩，加入二甲苯并在减压下蒸去溶剂。得到4克残留物，此残留物含有大约50％的需要产物(根据质子磁共振谱)并被用于随后的工艺阶段中。11.6.  6-氟-9-甲基-2-(5-甲基1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(吡咯烷-1-基羰基)-2,9-二氢-1H-吡啶并〔3,4-b〕吲哚-1-酮
将4克在前述工艺阶段得到的残余物和1.04克(5.5毫摩尔)4-甲基苯磺酸-水合物在40毫升N,N-二甲基甲酰胺中形成的混合物搅拌15分钟。加入0.65克(6.4毫摩尔)2-氨基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，并将此混合物加热回流24小时。将混合物注入水和乙酯乙酯中。过滤，收集沉淀物，用水洗涤，在减压下干燥并从N,N-二甲基甲酰胺中重结晶出来。得到1克(2.4毫摩尔)产物溶点：299-301℃
根据本发明的一些化合物的化学结构与物理性能述示于下表中(Ⅰ)
   No.   X    R1     R2   NR3R4   3-4      M.p.(℃)
    1234567891011   HHHHHHHHHHH    MeMePrMeMePrMeMeMeMeEt     PrPrPrPhCH2PhCH2PhCH24-MeO-PhCH24-F-PhCH2PhCH2CH24-Cl-PhCH2PhCH2    NHMeNMe2NMe2NEt2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2    ///////////      150-152142-144125-126107-109162-163178-180149-1501  -174138-139168-170172-174
   No.    X    R1          R2    NR3R4   3-4     M.p.(℃)
   1213141516171819202122232425262728    HHHHHHH5-F6-F7-F8-F6-MeO7-MeO6-Cl7-Cl8-Cl6-Me    MeMeMeMeEtMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe      2-MeO-PhCH23-MeO-PhCH22-Me-PhCH23-Me-PhCH24-MeO-PhCH24-Me-PhCH2Ph(CH2)3PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2     NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2    /////////////////     162-163139-140154-156137-139149-150153-155118-120195-196185-186195-196188-190181-182208-210208-210209-210218-219209-210
   No.     X    R1     R2      NR3R4   3-4      M.p.(℃)
   2930313233343536373839404142434445    7-Me8-Me6-F6-F6-F6-F6-F6-Cl6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-FHH    MeMeMeMeEtMeEtMeMeMeMeMeMeMeMePrMe     PhCH2PhCH2PhCH2PhCH22-MeO-PhCH2PhCH2PhCH2MeO(CH2)2PhCH22-Pyridyl-CH22-Thienyl-CH23-Pyridyl-CH2C6H11CH2PhCH2PhCH2PrPhCH2      NMe2NMe2NEt2NPr2NMe2NHMeNMe2NMe2NH2NMe2NMe2NMe2NMe2PiperidPyrrolidNMe2NMe2    ///////////////////      203-205204-205120-121156-157136-137205-206206-207217-219259-260186-189191-193200-202209-211205-206228-229107-108130-131
   No.     X    R1      R2     NR3R4  3-4     M.p.(℃)
   4647484950515253545556575859606162    HHHHHHHHHHHH5-F6-F7-F8-F6-MeO    PrMeMeMeEtMeMeMeEtMeMeMeMeMeMeMeMe      PhCH24-MeO-PhCH24-F-PhCH24-Cl-PhCH2PhCH22-MeO-PhCH23-MeO-PhCH23-Me-PhCH24-MeO-PhCH22-Me-PhCH24-Me-PhCH2Ph(CH2)PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2     NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2   //////////////////////////////////      160-16298-100105-106103-104168-170171-173168-170117-118127-128157-15899-100107-109168-170192-193142-144190-192178-180
No. X R1 R2 NR3R4 3-4 M.p.(℃)
    6364656667686970717273747576777879     7-MeO6-Cl7-Cl6-Me7-Me8-Me6-F6-Cl6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-FHH    MeMeMeMeMeMeEtMeMeMeMeEtMeMeMeHH    PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2MeO-(CH2)22-Pyridyl-CH22-Thienyl-CH2C6H11CH22-MeO-PhCH23-Pyridyl-CH2PhCH2PhCH2PrPr    NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMeNMe2NHMeNMe2    //////////////////////////////      155-156200-202183-184158-160154-156168-169216-217179-180221-223164-165170-172199-200172-175204-205199-202215-217202-204
   No.     X    R1    R2      NR3R4  3-4      M.p.(℃)
   8081828384858687888990919293949596     HHHH6-F6-F6-F6-FH6-F6-F6-Cl6-MeO6-Me6-F6-F6-F    HHHHHHHHHHHHHHHHH    PrPrPrPhPhCH2PhCH2PhCH2PhCH2PhCH2MeiprPhCH2PhCH2PhCH2PhPh2-Thienyl-CH2      NH2NHCH2PhNMe2NMe2NMe2NMe2NHMeNHMeNMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2   /////////////////////////////      220-222228-230244-247292-294298-301320-322271-273＞300268-269＞300284-285＞300＞300267-268295-297d300d318-320
No. X R1 R2 NR3R4 3-4 M.p.(℃)
   979899100101102103104105106107108109110111112113    H6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-Cl6-F6-MeH6-F6-F6-F6-F    MeMeMeMeMeMeEtMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe     PhPh3-Thienyl-CH23-Thienyl-CH2PhPhPh2-F-Ph4-F-PhPh4-Me-PhPhPhPhPh3-F-Ph3-Cl-Ph    NMe2PyrrolidNMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NMe2NHCH2PhNHMeNMe2NMe2    ///////////////////////////////      196-197203-205196-197172-174195-197213-215210-212235-237214-215195-196252-254192-193205-207243-244294-296199-202186-188
   No.       X    R1     R2   NR3R4  3-4       M.p.(℃)
   114115116117118119120121122123124125126127128129130      6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-Cl6-F6-F6-F    MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtMeMeMeMe     3-MeO-PhPhPhPhPhPhPhPh2-PyridylPhPh5-Me-thiadlazPhPh5-Me-oxazolPhPh   NMe2Morph4-Me-piperazPiperldNEtN(Me)(CH2)2OMe3-HO-pyrrolid3-EtO-pyrrolidNMe2N(Me)EtPyrrolidPyrrolidPyrrolidPyrrolidPyrrolidAzetidN(Me)Pr   //////////////////////////////////       215254-255224-226178-180164-165172-174201-202189-190220-221181-182203-205299-301172-174209-210248-250230-231172-173
   No.     X   R1     R2     NR3R4  3-4      M.p.(℃)
  131132133134135136137138139140141142143144145146     6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-F6-MeO6-F6-OCH2Ph6-CF36-F   PhCH2MecPrCH2MeMeMeMeMeMeMeMeMeEtMeMeH     PhPhPh1-Napht2-NaphtPhPhPhPhPhPhPhPhPhPhPh     NMe2N(Me)CH2PhNMe2NMe2NMe2(S)-2-MeOCH2-pyrrolidN(Me)CH2CH2PhN(Me)CH2CO2Et2-MeOCO-pyrrolidN(Me)CH2CH2PhThiazolidPyrrolidN(Me)EtPyrrolidPyrrolidPyrrolid   ////////////////////////////////      201-203148-149178-179245-247185-18696-107174-176158-160115-118151-153187-188258-259174-175199-201211-212283-285
    No.   X    R1    R2         NR3R4   3-4    M.p.(℃)
   147148149   6-F6-F6-F    MeMeMe    PhPhPh      NH(CH2)4OHNH(CH2)3CO2HNH(CH2)3CO2Me    //////    210-213278-279154-156
表中关键词和代号的说明：
Me是指甲基，Et是指乙基，Pr是指丙基，ipr是指异丙基，CPr是指环丙基，Ph是指苯基，1-Napht和2-Napht分别为萘-1-基和萘-2-基基团，X-Pyridyl是指吡啶-X-基基团，X-Thienyl是指噻吩-X-基基团，piperid是指哌啶-1-基基团，Pyrrolid是指吡咯烷-1-基基团，Morph是指吗啉-4-基基团，Azetid是指氮杂环丁烷-1-基基团，4-me-piperaz是指4-甲基哌嗪-1-基基团，5-me-thiadiaz是指5-甲基-1,3,4-噻二唑基基团，5-me-oxazol是指5-甲基-1,2-噁唑-2-基基团，以及Thiazolid是指噻唑烷基。在竖行中“3-4”,“/”是指碳-碳单键，而“//”是指碳-碳双键于分子的3与4原子之间。在“M.P.(℃)”竖行中，“d”是指具有分解的熔点。
曾对本发明的一些化合物进行了各种药理学试验，试验证明这些化合物作为具有医疗活性的物质是有其优点的。
与ω1(类型1苯并二氮杂)和ω2(类型2苯并二氮杂)受体的膜结合研究曾根据S.Z.langer和S.Arbilla在(Fund.Clin.Pharmacol.,2,159-170(1988))中所述方法变换方案，使用〔3H〕氟马西尼(flumazenil)代替〔3H〕安定药(diazepam)作为放射性配体，测定了这些化合物对小脑的ω1受体和脊髓的ω2受体的亲和性。
将小脑或脊髓组织分别在120或30体积的冰冷缓冲液(50毫摩尔三-HCl,pH7.4,120毫摩尔NaCl,5毫摩尔KCl)中使其匀化60秒钟，然后，在稀释至1/3后，将悬浮液与浓度为1毫微摩尔的〔3H〕氟马西尼(比活性78居里/毫摩尔，New England Nuclear)和与不同浓度的本发明一些化合物，最后体积为525微升，一起温育。在0℃温育30分钟后，将样品在Whatman GF/B过滤器上在减压下过滤，工用冰冷缓冲液立刻洗涤。在1微摩尔未标记的安定存在下，测定了〔3H〕氟马西尼的专一性结合情况。按照标准方法分析了数据，并且计算了IC50浓度，即出现50％的〔3H〕氟马西尼的组合时的浓度。本发明的有最强活性的一些化合物在这种试验中的IC50值在10与1000毫微摩尔之间。抗焦虑活性研究：饮料摄取冲突试验
抗焦虑活性的评估，是对小鼠的饮料摄取冲突进行测试，是按照J.R.Vogel,B.Beer和D.E.Clody在psychopharmacologia(Berl.)21,1-7(1971)中所述的方法。
在小鼠绝水48小时后，将小鼠放在一个隔音室中，该室装有一个水吸移管，管子与一个焦虑计量器连接，计量器每20次舔吃会提供一个缓和电冲击震动。接收到电震数目，3分钟自由计数，这便有可能评估被测试的各化合物的抗焦虑活性。试验结果以最小有效剂量(MED)表示，即此剂量能显著增加所接收到的电震数目，基于与对照动物中所观察到的电震数目相比较。
在此测试中，最大活性化合物的MED值，经过腹膜内给药途径，是处于5mg/kg与50mg/kg之间。抗焦虑活性研究：以增高的交叉形迷津试验
此试验技术方案是S.Pellow amd S.File在出版物Pharmacol.Biochem.Behev.(1986),24,525-529中所述方法的修改。在一些小鼠对实验室熟悉习惯持续时间大约24小时之后，把它们各别放在一个中心平台上，其口鼻朝向一些密闭臂之一，并用视频摄象机观察4分钟。小鼠在各开放臂中所消耗的时间，进入各密闭臂中和进入各开放臂中的数目，试图进入各开放臂的数目，随后躲避应答，以及在各开放臂中一些边缘的试探等均作了记录，对每个动物的结果表达如下：(1)相对于进入设备四个臂总数的进入各开放臂的百分数；(2)相对于试验总周期时间(4分钟)的在各开放臂中花费的时间百分；(3)动物尝试失败的总数；(4)试探总数。
在研究中的药品是以逐步增加的剂量进行腹膜内或口服给药。结果以最小有效剂量(MED)表示，这是指相对于在对照动物中所观察到的性能，本约品产生的显著增加(在各开放臂中活性)或显著减少(尝试数)。
在这种试验中，一些最大活性的化合物的MED值，经过腹膜内或口服途径给药，是处于3mg/kg与50mg/kg之间。催眠活性研究
曾经测定了本发明各化合物镇静或催眠活性，是观察这些化合物对小鼠的皮层脑电图，按照H.Depoortere,Rev.E.E.G.Neurophysiol.,10,3,207-214(1980)和H.Depoortere and M.Decobert,J.Pharmacol.，(巴黎)，14,2,195-265(1983)所述的方法。
所研究的产品(药物)是以逐步增加的剂量通过腹膜内给药。这些产品在剂量1-30mg/kg范围内诱导了睡眠图像。抗惊厥活性研究：对戊烯四唑(pentetrazol)注射而诱发小鼠的阵挛惊厥的活性。
本试验方法是E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在出版物AntiepilepticDrugs,Raven出版社，New York,111-126(1982)所述方法的修改。
在给动物静脉注射20mg/kg戊烯四唑之前30分钟将试验产品给各动物以腹膜内注射施药。在注射之后，立刻在5分钟的时间内将出现阵挛惊厥的动物的数量进行记录。
结果表达为AD50，即动物中有50％得到保护的剂量，该剂量的计算是依照J.T.Lichtfield and F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.(1949),96,99-113)的方法。该结果是给8-10个小鼠为一组进行3或4次施药计算出来的。
一些有最大活性的化合物的AD50值，通过腹膜内或口服途径给药，是处于0.3mg/kg与30mg/kg之间。抗惊厥活性研究：对异烟肼诱发的小鼠惊厥的活性
以皮下给药异烟肼(800mg/kg)诱发惊厥同时用本发明化合物腹膜内注射，根据惊厥发病潜伏时间测定了这些化合物的固有活性，测定是按照G.Perrault,E.Morel,D.Sanger and B.Zivkovic在杂志J.Pharmacol.,156,189-196(1988)中所述的方法。结果以AD50表示，相对于各对照动物，测得了产生50％的最大效应的剂量，这是给8-10个小鼠一组进行了3-4次施药来确定的。本发明这些化合物的AD50值，在此试验中经由腹膜内给药为1mg/kg与50mg/kg之间，具体依化合物而定，最大效应可高至300％。
对本发明的化合物进行试验的结果表明，在体外试验中，它们替换结合在小脑和脊髓中特定结合位点的〔3H〕氟马西尼；它们显示出一种对位于GABAλ-ω位一氯通道大分子复合物中ω1和ω2(类型1和类型2苯并二氮杂)各位点的混合亲和性。
在体内试验中，它们的行为表现为对这些受体的全部或部分的促效药(agonists)。
它们具有抗焦虑、催眠和抗惊厥性能，因而可用来治疗与GABAergic传递疾病有关的一些主诉病证诸如焦虑、失眠病、颠痫、痉挛、肌肉收缩、意识失常、弧僻病，这些病常与醇中毒、烟草或药物等有关。
这些化合物，还可用于治疗帕克森病和所有类型的锥体束外综合症。最后，它们还用作术前用药以及用作一般麻醉剂用于诱导和/或保持麻醉状态，或用作局部麻醉，可任选与其它麻醉剂和/或肌肉松弛剂和/或止痛药结合使用。
最后，它们可以任何药物剂量形式出现，或与适合的赋形剂相结合，用于经肠道给药或非肠道给药，例如可为片丸形式、糖衣丸、胶囊包括硬明胶胶囊，可吞咽中注射的溶液或悬浮液，栓剂等，含有的剂量可允许每天给药1-1000毫克活性物质。

Claims (11)

1．一种化合物，可任意选择为一种纯光学异构体形式或这种异构体混合物形式，相当于通式(Ⅰ)
Figure A9719866100021
(Ⅰ)在其中X代表一个氢或卤素原子或一个(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，三氟甲基或苯甲氧基基团，R1代表一个氢原子或一个(C1-C3)烷基，环丙基或苯甲基基团，R2代表一个任意选择地被甲氧基取代的(C1-C3)烷基，或者在苯环上被一个卤素原子或一个甲基或甲氧基任选择取代的一个苯基(C1-C3)烷基，或者一个环己甲基基团，或者一个噻吩甲基基团，或者一个吡啶基甲基基团，或者被一个或被多个卤素原子或一个(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意选择地取代了的苯基基团，或者一个吡啶基团，或者一个5-甲基-1,2-噁唑基基团，或者一个5-甲基-1,3,4-噻二唑基基团，或者一个萘基基团，R3和R4是彼此单独地，每个代表一个氢原子，一个(C1-C3)烷基，一个2-甲氧乙基基团，一个羟基(C2-C4)烷基基团，一个羧基(C1-C3)烷基，一个(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C3)烷基基团或一个苯基(C1-C3)烷基基团，或者它们的结合在一起的形式，与接载它们的氮原子一起，是被一个羟基、乙氧基、甲氧基羰基或甲氧基甲基任择地取代了的吡咯烷基，或者一个哌啶基基团，或者一个吗啉基基团，或者一个4-甲基哌嗪基基团，或者一个氮杂环丁烯基基团，或者一个噻唑烷基基团，以及在该通式3与4位上碳原子之间的键为单键或双键。
2．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，在通式(Ⅰ)中，X是处于6位点上并代表一个氟原子。
3．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1代表一个甲基。
4．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2代表一个苯基。
5．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3代表一个甲基和R4代表一个乙基。
6．如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4与接载它们的氮原子形成一个吡咯烷环。
7．一种药物，其特征在于该药物是由权利要求1至6之一所述的化合物组成。
8．一种药物组合物，其特征在于它含有权利要求1至6之一所述的化合物，并与一种赋形剂相结合。
9．一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于通式(Ⅱ)的化合物(Ⅱ)式中X和R1如权利要求1中的定义，R代表一个(C1-C3)烷基，是与丙酮酸乙酯反应，以便得到通式(Ⅳ)的二酯
Figure A9719866100032
(Ⅳ)该二酯然后与通式R2NH2的胺反应，式中R2的定义如权利要求1所述，以便得到通式(Ⅴ)的酯
Figure A9719866100041
(Ⅴ)该酯转化成具有通式(Ⅵ)的相应酸(Ⅵ)通过水解这种酸随后转变成通式(Ⅰ′)的伯胺、仲胺或叔胺
Figure A9719866100043
(Ⅰ′)通过与通式HNR3R4的胺反应，该式中R3和R4如权利要求1所限定，或者通过与N,N′-羰基二咪唑反应得到嘧唑酰胺或通过酰基氯，以及最后，如果希望制备一种化合物其中在3和4位上的键是双键，通式(Ⅰ′)的化合物用2,3-二氯-5,6-二腈环己-2,5-二烯-1,4-二酮或3,4,5,6-四氯环己-3,5-二烯-1,2-二酮氧化，以便得到通式(Ⅰ″)的相应化合物(Ⅰ″)
10．一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于通式(Ⅷ)的化合物
Figure A9719866100052
(Ⅷ)式中X如在权利要求1所限定，是与2-氧代戊二酸反应，然后在酸性醇介质中反应，以便得到通式(Ⅸ)的二酯
Figure A9719866100053
(Ⅸ)式中R代表一个(C1-C3)烷基，然后，如果需要，进行烷基化反应，以便得到通式(Ⅹ)的化合物
Figure A9719866100054
(Ⅹ)式中R1代表一个(C1-C3)烷基，然后通式(Ⅹ)的化合物在二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛存在下转化，以便得到通式(Ⅺ)的化合物
Figure A9719866100061
(Ⅺ)或者，如果需要，可将通式(Ⅸ)的化合物直接转化为通式(Ⅺ)的化合物，式中R1代表一个甲基，然后将通式(Ⅺ)的化合物用通式H2NR2处理，式中R2如权利要求1所限定，以便得到通式(Ⅴ′)的酯(Ⅴ′)通式(Ⅴ′)然后转变成通式(Ⅵ′)的相应酸(Ⅵ′)以及最后，此酸转化成通式(Ⅰ″)的伯、仲、叔酰胺(Ⅰ″)或者是通过与N,N′-羰基二嘧唑反应得到的嘧唑酰胺或者通过酰基氯。
11．如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于通式(Ⅹ)的二酯(Ⅹ)式中X和R1的定义如权利要求1所述，被水解，以便得到通式(Ⅻ)的二酸(Ⅻ)二酸转化成酸酐，以便得到通式(ⅩⅢ)的化合物
Figure A9719866100081
(ⅩⅢ)此化合物然后与通式HNR3R4的胺进行反应转化，该式中的R3和R4如权利要求1所限定，以便得到通式(ⅩⅣ)的化合物(ⅩⅣ)通式(ⅩⅣ)转变成通式(ⅩⅤ)的酯(ⅩⅤ)将通式(ⅩⅤ)的化合物再在二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛存在下处理，以便得到通式(ⅩⅥ)的化合物(ⅩⅥ)以及最后，将通式(ⅩⅥ)的化合物与通式R2NH2的胺一起反应，该式中R2如权利要求1所限定，以便得到通式(Ⅰ″)的化合物
Figure A9719866100091
(Ⅰ″)以及，最后，如果需要，通式(Ⅰ″)的仲酰胺通过烷基化反应转化成叔酰胺。
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