PL188244B1 - Pochodne 1H-pirydo-[3,4-b]-indolo-4-karboksyamidowe, sposób ich wytwarzania oraz lek je zawierający - Google Patents
Pochodne 1H-pirydo-[3,4-b]-indolo-4-karboksyamidowe, sposób ich wytwarzania oraz lek je zawierającyInfo
- Publication number
- PL188244B1 PL188244B1 PL97332643A PL33264397A PL188244B1 PL 188244 B1 PL188244 B1 PL 188244B1 PL 97332643 A PL97332643 A PL 97332643A PL 33264397 A PL33264397 A PL 33264397A PL 188244 B1 PL188244 B1 PL 188244B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- mmol
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- -1 phenylmethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 6
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(=O)C(Cl)=C1Cl VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 13
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ACRGIRLCXXEJCS-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ACRGIRLCXXEJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QLJUIXVDWIQWEV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C3=C(C(=O)N)C=NCC3=NC2=C1 QLJUIXVDWIQWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XICVSOJBZNERDS-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 XICVSOJBZNERDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWMRIWGDBMHDLE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-9-methyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(O)=O)=CN1C1=CC=CC=C1 XWMRIWGDBMHDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N [C-]1=CC=[NH+]1 Chemical compound [C-]1=CC=[NH+]1 XAXXTYXMWOFKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- QIZYMGRKSHRZEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 QIZYMGRKSHRZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKOQTQMWBKMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VIKOQTQMWBKMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQNUEOYUWWZSX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(2-methoxyethyl)-9-methyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[3,4-b]indole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1C(=O)N(CCOC)CC2C(O)=O JCQNUEOYUWWZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIKNBJJOKXCQKK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-9-methyl-2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical compound S1C(C)=NN=C1N1C(=O)C(N(C)C2=CC=C(F)C=C22)=C2C(C(=O)N2CCCC2)=C1 ZIKNBJJOKXCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWHWWDIFGNCLV-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-9-methyl-2-phenyl-4-(pyrrolidine-1-carbonyl)pyrido[3,4-b]indol-1-one Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)N2CCCC2)=CN1C1=CC=CC=C1 QQWHWWDIFGNCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKKOWLNPZBQJQE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-n,9-dimethyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)NC)=CN1C1=CC=CC=C1 IKKOWLNPZBQJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- GXWSKMHROLFVRV-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(C=C(C=C2)F)C3=C1C(=O)N(CC3)CC4=CC=CC=C4 Chemical compound CN1C2=C(C=C(C=C2)F)C3=C1C(=O)N(CC3)CC4=CC=CC=C4 GXWSKMHROLFVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- OTOAIVOHHUOJBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-2-phenyl-4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate Chemical compound O=C1C=2NC3=CC=CC=C3C=2C(C(=O)OCC)CN1C1=CC=CC=C1 OTOAIVOHHUOJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUDZKABRXGZFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ZIUDZKABRXGZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMPKMWPCRVZZIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=C)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 BMPKMWPCRVZZIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPGDKSSJYODNT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-9-methyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=CC=C1 GKPGDKSSJYODNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)C=CC2=C1 UTWGRMYWDUMKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- VKSDKCWPBOHNRF-UHFFFAOYSA-N n,n,9-trimethyl-1-oxo-2-phenyl-3,4-dihydropyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C(N(C2=CC=CC=C22)C)=C2C(C(=O)N(C)C)CN1C1=CC=CC=C1 VKSDKCWPBOHNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDUZQZMXLHFRMS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-oxo-2-phenyl-4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2NC3=CC=CC=C3C=2C(C(=O)N(C)C)CN1C1=CC=CC=C1 YDUZQZMXLHFRMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSMNWNGVOGVDU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-fluoro-n,9-dimethyl-1-oxo-2-phenylpyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2N(C)C3=CC=C(F)C=C3C=2C(C(=O)N(C)CC)=CN1C1=CC=CC=C1 BYSMNWNGVOGVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000007428 synaptic transmission, GABAergic Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1 . Pochodne 1H-pirydo-[3,4-b]-indolo-4-karboksyamidowe, ewentualnie w postaci czystego optycznie izomeru lub mieszaniny takich izomerów, bedace zwiazkiem o ogólnym wzorze (1 ): (I) w którym X jest atomem wodoru lub chlorowca, badz grupa (C 1 -C3 )alkilowa, (C 1 -C3 )alkoksylowa, trifluoro- metylowa lub fenylometoksylowa, R 1 je s t atomem wodoru lub grupa (C 1 -C3 )alkilowa, cyklopropylowa lub fenylometylowa, R2 jest albo grupa (C 1 -C3)alkilowa ewentualnie podstaw iona grupa m etoksylowa, albo grupa feny- lo(C 1-C3)alkilowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym atomem chlorowca lub grupa m ety- lowa badz metoksylowa, albo grupa cykloheksylometylowa, albo grupa tienylometylowa, albo grupa piry- dynylometylowa, albo grupa fenylowa, ewentualnie podstaw iona jednym lub w iecej atom am i chlorow ca lub grupa (C 1-C3)alkilow a lub grupa (C 1 -C3)alkoksylowa, albo grupa pirydynylowa, albo grupa 5-metylo- 1,2-oksazolilowa albo grupa 5-m etylo-1,3,4-tiadizalilowa albo grupa naft ylow a, R3 i R 4 sa, niezaleznie od siebie, atomem wodoru, grupa (C 1 -C3 )alkilowa, grupa 2-metoksyetylowa, grupa hydroksy(C1 -C3)alkilowa, grupa karboksy(C1 -C3 ) alkilowa grupa (C 1 -C3 )alkoksykarbonylo (C 1 -C3 )alkilowa lub grupa fenylo(C1 -C3 )alkilowa, badz inaczej razem tw orza wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, albo grupe pirolidynylowa, ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa, etoksylowa, m etoksykarbonylowa lub metoksymetylowa. albo grupe piperydynylowa, albo grupe m orfolinylow a albo grupe 4-m etylopiperazynylow a PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są pochodne 1H-pirydo-[3,4-b]-indolo-4-karboksyamidowe, sposób ich wytwarzania oraz lek je zawierający.
Związki według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu (I):
(I) w którym
188 244
X jest atomem wodoru lub chlorowca, bądź grupą (Ci-Ca)alkilową, (Ci-CRtylkoksylową, trifkioromet.ylową lub fenylometoksylową,
Ri jest atomem wodoru lub grupą (C1-C3) alkilową, cyklopropylowąlub fenylometylową,
R2 jest albo grupą (Ci-CRjalkilową ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, albo grupą fenylo(Ci-C3)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym atomem chlorowca lub grupą metylową bądź metoksylową, albo grupą cykloheksylo-metylową, albo grupą tienylometylową, albo grupą pirydyny-lometylową, albo grupą fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej atomami chlorowca lub grupą (Ci-Cfialkilową lub grupą (Ci-C3)alkoksylową, albo grupą pirydynylową, albo grupą 5-metylo-1,2-oksazolilową albo grupą 5-metylo-i,3,4-tiadiazolilową albo grupą nafylową, R3 i R4 są, niezależnie od siebie, atomem wodoru, grupą (Ci-C3)alkilową, grupą metoksyetylową, grupą hydroksylCR-CTalkilową, grupą karboksy (Ci-C3)alkilową, grupą (Ci-C3)alkoksykarbonylo (Ci-C3)alkdiowąlub grupą fenylo (Ci-C3)alkilową, bądź razem tworzą, wraz z atomem azotu, który je niesie, albo grupę pirolidynylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, etoksylowa, metoksykarbonylową lub metoksymetylową, albo grupę piperydynylową, albo grupę morfolinylową, albo grupę 4-metylopiperazynylową, albo grupę azetydynylową, albo grupę tiazolidynylową, i wiązanie pomiędzy atomami węgla w pozycjach 314 jest pojedyncze lub podwójne.
W zależności od charakteru tego wiązania, związek według wynalazku może ewentualnie występować w postaci czystego izomeru optycznego lub mieszaniny takich izomerów.
Korzystnymi związkami są takie związki, w których we wzorze ogólnym X znajduje się w pozycji 6 i jest atomem fluoru, Ri jest grupą metylową, R2 jest grupą fenylową, R3 jest grupą metylową a R4 jest grupą etylową lub inaczej R3 i R4 tworzą, wraz z atomem azotu, który je niesie, pierścień pirolidynylowy.
Związki o wzorze ogólnym (I) można wytwarzać sposobem przedstawionym na poniższych schematach.
Zgodnie z Schematem 1, związek wyjściowy odpowiada wzorowi ogólnemu (II), w którym X jest zdefiniowany tak jak powyżej i Ri jest zdefiniowany tak jak powyżej; jeśli Ri jest atomem wodoru możliwe jest, jeśli jest to pożądane, przeprowadzenie alkilacji w celu utworzenia związku o wzorze ogólnym (II), w którym Ri jest grupą (Ci-C3)alkilową. Związek o wzorze ogólnym (II) poddaje się następnie reakcji z pirogronianem etylu o wzorze ogólnym (III) w środowisku kwaśnym, na przykład w obecności gazowego kwasu chlorowodorowego w etanolu lub w obecności kwasu siarkowego lub kompleksu eterowego fluorku borowego w kwasie octowym, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia, w celu otrzymania diestru o wzorze ogólnym (IV).
Ten ostatni związek poddaje się traktowaniu w etanolu w temperaturze wrzenia aminą o wzorze ogólnym R2NH2, w którym R2 jest taki jak zdefiniowano powyżej. Otrzymuje się ester o wzorze ogólnym (V), który przeprowadza się w odpowiadający kwas, o wzorze ogólnym (VI), przez hydrolizę w środowisku zasadowym.
Kwas ten przeprowadza się w pierwszorzędowy. drugorzędowy lub trzeciorzędowy amid o wzorze ogólnym (I') przez reakcję z aminą o wzorze ogólnym HNR3R4. w którym R3 i R4 są takie jak zdefiniowano powyżej, albo przez imidazolid otrzymany w reakcji z -NN-karbonylodiimidazolem albo przez chlorek kwasowy.
188 244
Schemat 1
Ri o
188 244
W otrzymanym w ten sposób związku o wzorze ogólnym (I'), wiązanie pomiędzy pozycjami 3 i 4 jest wiązaniem pojedynczym. Jeśli pożądane jest utworzenie związku, w którym to wiązanie jest wiązaniem podwójnym, to związek o wzorze ogólnym (I') utlenia się 2,3dichloro-5,6-dicyjanocykloheksa-2,5-dieno-1,4-dionem lub 3,4,5,6-tetrachloro-cykloheksa-3,5-dieno-1,2-dionem, w rozpuszczalniku takim jak toluen lub dichlorometan, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia, w celu otrzymania odpowiadającego związku, w którego strukturze wiązanie pomiędzy atomami węgla w pozycji 3 i 4 jest podwójne i, który odpowiada wzorowi ogólnemu (I):
Wreszcie, jeśli ma to miejsce, enancjomery można przygotowywać z racematu zgodnie z którąkolwiek ze znanych metod; a zatem, na przykład, kwas o wzorze ogólnym (VI) można poddawać reakcji z optycznie czystą chiralną aminą, taką jak α-metylobenzyloamina, i diastereoizomery można rozdzielać przez krystalizację frakcyjną w celu uzyskania optycznie czystego kwasu, a następnie estrów i amidów, które od niego pochodzą.
W przypadku optycznie czystego kwasu o wzorze ogólnym (VI), reakcje sprzęgania, nie prowadzącą do powstania mieszaniny racemicznej, można przeprowadzać którąkolwiek ze znanych metod, na przykład stosując heksafluorofosforan (benzotriazol-i-ilooksy)tris(pirolidyn-1 -ylo)fosfoniowy.
W przypadku gdy R2 jest pierścieniem aromatycznym, możliwe jest, jeśli jest to pożądane, przeprowadzenie diestru (IV) w amid (VII) przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze od 100 do 200°C, w rozpuszczalniku obojętnym bądź bez rozpuszczalnika, na przykład w temperaturze wrzenia odpowiadającej aminy o wzorze ogólnym R2NH2. Następnie, możliwe jest przeprowadzenie związku o wzorze ogólnym (VII) albo w ester o wzorze ogólnym (V), w etanolu utrzymywanym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w środowisku kwaśnym, na przykład w obecności stężonego kwasu chlorowodorowego, albo w kwas o wzorze ogólnym (VI) przez hydrolizę w środowisku zasadowym.
Związki wyjściowe o wzorze ogólnym (II), głównie te w których Ri = H, są opisane w literaturze; pirogronian o wzorze (III) jest dostępny komercjalnie.
Zgodnie ze Schematem 2, związek wyjściowy odpowiada wzorowi ogólnemu (VIII), w którym X jest taki jak zdefiniowano powyżej. Związek ten poddaje się reakcji z kwasem 2-ketoglutarowym, a następnie traktuje się w kwaśnym środowisku alkoholowym, na przykład w etanolu nasyconym gazowym kwasem chlorowodorowym, w temperaturze wrzenia, w celu otrzymania diestru o wzorze ogólnym (IX), w którym R jest grupą (Ci-Ca)alkilową. Jeśli jest to pożądane, przeprowadza się następnie reakcję alkilacji tego związku w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (X), w którym Ri jest grupą (CrC3)alkilową, i ten ostatni związek przeprowadza się, w rozpuszczalniku protonowym, na przykład N,N-dimetyloformamidzie, w obecności dimetyloacetalu dimetyloformamidu, w temperaturze wrzenia, w celu otrzymania związku o wzorze (XI). Jeśli jest to pożądane, związek o wzorze ogólnym (IX) można bezpośrednio przeprowadzić, w warunkach opisanych powyżej, w związek o wzorze ogólnym (XI), w którym R| jest grupą metylową.
Związek o wzorze ogólnym (XI) traktuje się następnie aminą o wzorze ogólnym H2NR2, w którym R2 jest taki jak zdefiniowano powyżej w rozpuszczalniku protonowym, na przykład N,N-dimetyloformamidzie, ewentualnie w obecności kwasu, na przykład kwasu 4-metylobenzenosulfonowego, w temperaturze wrzenia, w celu otrzymania estru o wzorze ogólnym (V')
188 244
Ten ostatni związek przeprowadza się w odpowiadający kwas o wzorze ogólnym (VI') przez hydrolizę w środowisku zasadowym.
Ostatecznie, kwas ten przeprowadza się w pierwszorzędowy, drugorzędowy lub trzeciorzędowy amid o wzorze ogólnym (I), albo przez imidazolid otrzymany w reakcji z A(V-karbonylodiimidazolem, albo przez chlorek kwasowy.
188 244
Schemat 3
188 244
Związki wyjściowe o wzorze ogólnym (VIII) są komercjalnie dostępne. Niektóre ze związków o wzorach ogólnych (IX) i (X) zostały opisane w literaturze.
Zgodnie ze Schematem 3, materiałem wyjściowym jest diester o wzorze ogólnym (X), opisany w odniesieniu do sposobu według Schematu 2. Diester ten hydrolizuje się w środowisku kwaśnym w celu otrzymania dikwasu o wzorze ogólnym (XII), który przeprowadza się w bezwodnik, na przykład stosując chlorek acetylu, w temperaturze wrzenia, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (XnI). Ten ostatni związek przekształca się przez reakcję z aminą o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym R3 i R4 są takie jak zdefiniowano powyżej, w rozpuszczalniku chlorowanym, na przykład w dichlorometanie, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (XIV), który przeprowadza się w ester o wzorze ogólnym (XV), następnie ten ostatni związek traktuje się w rozpuszczalniku protonowym, na przykład N,N-dimetyloformamidzie, w obecności dimetyloacetalu dimetyloformamidu, w temperaturze wrzenia, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (XVI), i wreszcie ten ostatni związek poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym R2NH2, w którym R2 jest taki jak zdefiniowano powyżej, w rozpuszczalniku protonowym, na przykład N,N-dimetyloformamidzie, ewentualnie w obecności kwasu, na przykład kwasu 4-metylobenzenosulfonowego, w temperaturze wrzenia, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym(I).
Ostatecznie, jeśli jest to pożądane, amid drugorzędowy o wzorze ogólnym (I), w którym R3 lub R4 jest atomem wodoru, można przeprowadzić w amid trzeciorzędowy przez reakcję alkilacji, znaną dla specjalisty w tej dziedzinie, za pomocą czynnika alkilującego, na przykład halogenku alkilu. Podobnie, związek o wzorze ogólnym (I') lub (I) w którym R1 jest atomem wodoru, można przeprowadzić w związek o wzorze, w którym R1 jest grupą alkilową, przez reakcje alkilacji znanego typu. Związki o analogicznej strukturze chemicznej do związków według wynalazku opisano w CA 83(13) 114712C, CA 94(9) 64698g i CA 96(9) 68779y.
Niektóre ze związków o wzorach ogólnych (XII), (XIII), (XIV) i (XV) są opisane w literaturze. Związek o wzorze ogólnym (I), w którym R3 i/lub R4 jest grupą hydroksy(C2-C4)alkilową można otrzymać przez reakcję odpowiadającego kwasu o wzorze ogólnym (VI) lub (VI') z alkoholem zablokowanym przez konwencjonalną grupę blokującą, a następnie przez odblokowanie.
Związek o wzorze ogólnym (I), w którym R3 i/lub R4 jest grupą karboksy (C2-C4)alkilową można otrzymać przez hydrolizę odpowiadającego estru. Związek o wzorze ogólnym (I), w którym X jest grupą fenylometoksylową można otrzymać w dwóch etapach, znanych dla specjalisty w tej dziedzinie, ze związku o wzorze ogólnym (I), w którym X jest grupą metoksylową.
Poniższe przykłady przedstawiają szczegółowo wytwarzanie kilku związków według wynalazku. Mikroanalizy elementarne oraz widma IR i NMR potwierdzają strukturę otrzymanych związków;
Numery związków podane w tytułach w nawiasach odpowiadają numerom w poniżej podanej tabeli.
Przykład 1 (Związek numer 20) (±)-6-fluoro-A,N,9-trimetylo-1-okso-2(fenylotnetyll)j-^.^..w-^,<9-tietrahydiO-1H-piryd!3,4-b]indolo-4-karboksyamid
1.1. 5-fluoro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu
1.1 1. 5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylan etylu
Do roztworu przygotowanego z 23 g (1 mola) sodu w 1,5 litra metanolu dodano 150 g (0,92 mola) chlorowodorku 4-fluorofenylohydra2yny, jednocześnie chłodząc mieszaninę, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut.
Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w dichlorometanie i oddzielono chlorek sodowy przez sączenie. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 830 ml etanolu zawierającego 4,4 ml kwasu octowego oraz 102 ml (0,91 mola) pirogronianu etylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 2 godzin.
Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu, roztwór przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 181,6 g (0.83 mola) hydrazonu. Przepro14
188 244 wadzono dehydratację 214 g (1,12 mola) monowodzianu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego rozpuszczonego w 2,5 litra toluenu przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w aparacie Deana i Starka.
181,6 g (0,83 mola) hydrazonu otrzymanego jak opisano powyżej dodano do zimnej mieszaniny, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Mieszaninę schłodzono, dodano octan etylu i wodę, fazę organiczną oddzielono i suszono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z propan-2-olu, a roztwory macierzyste oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, elucję przeprowadzając dichlorometanem. Otrzymano 144 g (0,7 mola) produktu, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
1.1.2. 5-fluoro-1-metylo-1H-indolo-2-karboksylan etylu
11,7 g (0,39 mola) wodorku sodowego, w postaci zawiesiny w oleju, przemyto eterem naftowym, a następnie dodano roztwór 62,1 g (0,3 mola) 5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylanu etylu w 600 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 24,3 ml (0,39 mola) jodku metylowego, w postaci roztworu w 50 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przelano do wody schłodzonej lodem. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto i suszono nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 62,5 g (0,28 mola) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
1.2. 2-(etoksykarbonylo)-5 -fluoro-1 -metylo-a-metyleno-17/-indolo-3 -ocaan eyylu. Roztwór 10,5 g (48 mmoli) 5--luorO)1)metylo-1H-indolO)2-karboksylanu etylu, 18 g (155 mmoli) pirogronianu etylu i 7,8 ml stężonego kwasu siarkowego w 100 ml kwasu octowego mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, przeprowadzono hydrolizę wodą schłodzoną lodem, dodawano wodny roztwór amoniaku do uzyskania pH zasadowego i przeprowadzono ekstrakcję dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z mieszniny pentanu i eteru dietylowego. Otrzymano 13 g (42 mmoli) substancji w stanie stałym. Temperatura topnienia: 86-88°C.
1.3. (±)-6-fluoro-9-metylo-1 -okso-2-(Tcny lometylo j-2.3,4.9-tetrahydiO-1 D-piyydo [3,4-b]indolO)4)karboksylan etylu.
Roztwór 7 g (23 mmoli) 2--etoksykarbor’ylo)^5--^loro-1-m(tylO)(a)metyleno-1H-indolO) 3-octanu etylu i 15 ml (140 mmoli) benzyloaminy w 200 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 8 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono w dichlorometanie i 1N kwasie chlorowodorowym. Fazę organiczną przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Otrzymano 7 g (18 mmoli) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
1.4. Kwas (±)-6ftluoro-9-metylo-1 -okso-2-(fenylometylo)-2.34k9-tetrahydro-11-p)rydo [3,4-b] indolo^-karboksylowy g (16 mmoli) (±)-6)-luoro-9-metylo-1)Okso-2)(fenylom(tylo)-2,3,4,9-t(trahydro-1H) piiydo^J-bfndolo^-karboksylanu etylu zhydrolizowano 2,5 g wodorotlenku sodowego w mieszaninie wody i etanolu, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę i kwas octowy, ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym, i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4 g (11 mmoli) substancji w stanie stałym, którą następnie jako taką zastosowano do poniższego etapu.
Temperatura topnienia: 264-265°C
1.5 yd-6-ΠuoroNόΛ;.9-tπm(aylo-1-okso-2-ίfentΊometyloy2.3.4.9-t(’trαlhydrO)1//-pirydopj-bfndolo^-karboksyamid.
188 244
Roztwór 4 g (11 mmoli) kwasu (±)-6-fluoro-9-metylo-1-okso-2-(fenylometylo)-2,3,4,9tetrahydro-1H-pirydo[3,4-b]-indolo-4-karboksylowego i 2,2 g (30 mmoli) 1,1'-karbonyloimidazolu w 200 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę schłodzono, dodano duży nadmiar płynnej dimetyloaminy i mieszanie mieszano w ciągu kilku godzin.
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w dichlorometanie i wodzie, fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 1,2 g (3 mmole) produktu.
Temperatura topnienia: 185-186°C.
Przykład 2 (Związek numer 59)
6-fIuoro-N,N.9-trimetyk>-1-okso-2-(fenylornfc'tyl())-2.9-dihyi^lro-1H'-pirydoj3.4-b]indolo-4-karboksyamid.
Roztwór 2 g (5 mmoli) (±)-6-fIuoro-N.N,9-trimetylo-1-okso-2-(fenylometylo)-2.3,4,9tetrahydro-1H-pirydo[3,4-b]-indolo-4-karboksyamidu i 1,6 g (7 mmoli) 2,3-dichloro-5.6dicyjano-1,4-benzochinonu w 250 ml dichlorometanu mieszano w ciągu 1 godziny. Fazę organiczną przemyto i suszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Produkt krystalizowano z eteru dietylowego. Otrzymano 1 g (2,6 mmola) produktu.
Temperatura topnienia: 192-193°.
Przykład 3 (Związek numer 36)
6-chloro-2-(2-metoksyetylo)-N,N,9-trimet^i^o-1-okso-2,3,4,9-tetrahy(^i^(^^1H-pirydo[3,4-b] indolo-4-karboksyamid.
3.1. S-cHoro-1 mRtylob^1//inKklk)2^k^aHo9\yvkm etyto.
Wytwarzanie przeprowadzono tak jak w przykładzie
1.1.2. z 8,95 g (40 mmoli) 5-chloro-1H-indolo-2-karboksykinu etylu, 1,6 g (52 mmoli) wodorku sodowego, w postaci 80% zawiesiny w oleju, i 11,35 g (80 mmoli) jodku metylu. Otrzymano 9,5 g (40 mmoli) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
3.2. ó-cMoro^-eetoksykarbonyfo)-1 -metylo-a-metyleno-1 //-lndofoO-octan etylu.
Roztwór nasycony kwasem chlorowodorowym i zawierający 9,5 g (40 mmoli) 5-chloro1-metylo-1H-indolo-2-karboksylanu etylu oraz 8,8 ml (80 mmoli) pirogronianu etylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w octanie etylu, przemywano do uzyskania zobojętnienia, fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując dichlorometanem. Otrzymano
9,6 g (32 mmole) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
3.3. (±)-6-c hlo ro-2-(2-met.oksyetylo)-9-metylo-1 -okso-2,3,4,9-tetrahydro-1 //-pirydo [3,4-b] indolo-4-karboksylan etylu
Roztwór 9,5 g (31 mmoli) 5-chloro-2-(etoksykarbonylo)-1-metylo-a-metyleno-1.H-indolo-3-octan etylu i 8,1 g (93 mmoli) 2-metoksyetyloaminy w 20 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin.
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono w octanie etylu, przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym. Otrzymano 9,1 g (27 mmoli) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
3.4. Kwas (±)-6-chloro-2-(2-metoksyetylo)-9-metylo-1-okso-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylowy.
9,6 g (26 mn^oim nfcki6-chloro-2-)2-me-oknyetylo)-9-metylo-l-okso-0,3,4,9-tetr9hydro1H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylanu etylu zhydrolizowano roztworem 3,1 g (80 mmoli)
188 244 wodorotlenku sodowego w 260 ml etanolu i 50 ml wody. Mieszaninę reakcyjną zatężono, pozostałość umieszczono w wodzie i fazę wodną przemyto octanem etylu, a następnie zakwaszono do pH = i stężonym kwasem chlorowodorowym. Ekstrakcję przeprowadzono octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano
8,3 g (26 mm6l i) produktu w stanie stałym, który nasrępnie jako taG z astoszwano do poniższego etapu.
3.5. (±)-6-chloro-2-n2-metokrpetyto)-Λó\n9-trimetylo-l-okn-l-,S,4,9-tetrahydro-lę/-piródo[3,4-b]indolo-4-karboksyamid.
Wytwarzanie przeprowadzono tak jak opisano w przykładzie 1.5, z 8,3 g (26 mmoli) kwasu (±)-6-chloro-2-(2-metoksyetylo)-9-metylo-1-okso-2,3,4,9-tetrahydro-1.H-piiydo[3,4-b]-indolo^-karboksylowego i dimetyloaminy. Wyizolowano 8,6 g produktu, który rekrystalizowano z propan-2-olu. Otrzymano 6, 9 g (i9 mmoli) produktu.
Temperatura topnienia: 2i7-219°C.
Przykład 4 (Związek numer 77) (+)-6-flaoro-N,N,9-trimetylo-1-okoo-2-(fenylometylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1.H-pirydo [3,4-b] indolo-4-kkrboksóamid.
4.1. Kwas (+)-6-flaoro-9-metylo-1-okoo-2-(fenólometylo)-2,3,4,9-tetrahydro-1.H-pirydo [3,4-b]indolo-4-karboksylodó'.
Roztwór 20,5 g (58 mmoli) kwasu (±)-6-fluoro-9-metylo-1-okoo-2-(fenylometylo)2.3.4.9- tetrahydr<n-l·H-piródo[3,4-b]indolo-4-karbokoylowego i 7,5 ml (58 mmoli) (R)-(+)-a-metylobenzyloaminy w 1000 ml metanolu mieszano. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w 50 ml octanu etylu i 400 ml eteru dietylowego, i osad oddzielono przez sączenie oraz rekręstalizowkno trzykrotnie z propan-2-olu. Wyizolowano 7,3 g (i5 mmoli) soli diastereoizomerócznej, którą ponownie rozpuszczono w 100 ml metanolu, dodano i6 ml 1N kwasu chlorowodorowego i 200 ml wody, a następnie osad oddzielono przez sączenie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzymano 5,i g (15 mmoli) kwasu prawo skrętnego.
Temperatura topnienia: 264-269°C.
[a]20D+4i,6°(c = 0,5; CH3OH) ee > 99% (HPLC).
4.2. (+)-6-fluoro-N,N,9-trimetylo-1-nkso-2-(fenólometylo)-2,3,4,9-tetrahydro-i,H-piródo[3,4-b]indolo-4-Sarbokoóamid.
Roztwór 0,5 g (1,3 mmola) kwasu (+)-6-fluoro-9-metylo-i-okoo-2- (fenylometylo)2.3.4.9- tetrahydro-i.H-piródo[3,4-b]mdolo-4-kαrboksylowego, 0,11 g (1,3 mmola) chlorowodorku dimetyloaminy, wysuszonego uprzednio pod zmniejszonym ciśnieniem, i 0,68 g (i3 mmoli) heksafluorofooforanu (bcnzotπ^i/ob1-ilooSsó)trio(pίIΌlidy^ło)foofoniod_ó w 10 ml dichlorometanu, przepuszczonego uprzednio przez kolumnę z tlenkiem glinowym, schłodzono do temperatury -30°C i dodano do niego kroplami 0,68 ml (3,9 mmola) N,N-di(1-metyloetylo)etyloaminó, w roztworze dichlorometanu o objętości 5 ml. Mieszaninę mieszano w ciągu 6 godzin w temperaturze pomiędzy -30°C a -20°C, przeprowadzono hydrolizę i0 ml 5% wodnego roztworu wodorosiarczanu potasowego, mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto i wysuszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu, i otrzymany produkt rekrystalizowano z propan-2-olu. Otrzymano 0,37 g (i mmol) prawooSrętnego amidu.
Temperatura topnienia: i99-202°C.
[aj2 d = + 6,3° (c - i; CHCE) ee > 94% (HPLC).
Przykład 5 (Związek numer 76) (-)-6-fluoro-N,N,9-trimetylo-1 -okso-2-(fenólometylo)-2,3,4,9-tetrahędro-1 H-pirydo [3,4-b]indoίo-4-karboksóαmid.
5.1. Kwas i-)-6-fluoro-9-mntylo-l-ókno-2-t0en2lometylo)-2,3,4,9-tetrahydro-lód-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylowy.
Roztwór składający się z różnych roztworów macierzystych pochodzących z rekrystalizacji soli diaotereoiznmerycznej z przykładu 4.1 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem,
188 244 dodano wodę i stężony kwas chlorowodorowy, i osad oddzielono przez sączenie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Otrzymano 13,6 g (38 mmoli) zanieczyszczonego lewoskrętnego kwasu, do którego dodano 250 ml metanolu i 4,97 ml (38 mmoli) (S)-(-)-u-metylobenzyloaminę.
Mieszaninę mieszano, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zebrano osad przez sączenie, a następnie trzy razy rekrystalizowano z propan-2-olu. Otrzymano 7 g (15 mmoli) soli diastereoizomerycznej, którą to sól ponownie rozpuszczono w minimalnej ilości metanolu, dodano 15 ml 1N kwasu chlorowodorowego i objętość roztworu dwukrotnie zwiększono dodając wody. Osad oddzielono przez sączenie, przemyto wodą, pobieżnie wysuszono i suszono w temperaturze pokojowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5 g (14 mmoli) lewoskrętnego kwasu.
Temperatura topnienia: 264-269°C.
[α]2 d = - 42,2° (c - 0,5; CH3OH) ee > 99% (HPLC).
5.2. i-b6-i]uoro-A';M9Nnmetylo-l-okso-2-(som2jometYlo)-2.3.4,2-tetrahydro-l//pirydo [3,4-b] ind2l0j4jka-boksoamid.
Prowadząc wytwarzanie tak jak opisano w przykładzie 4.2, z kwasu (j-r-fluoro-Ometylo-1jOksOj2j(Oenylometylo)-2,3,4,9j-etrahydro-1.H-pi-odo[3,4-b]indolo-4jarboksoloweg2 i dimetyloaminy otrzymano, po końcowej rekrystalizacji z octanu etylu, 0,3 g (0,8 mmola) lewoskrętnego amidu.
Temperatura topnienia: 204-205°C.
[α]2 □ = - 7,5° (c - 1; CHCla) ee > 98% (HPLC).
Przykład 6 (Związek numer 101)
6jfluoro-N,N,9-trimetylo-1-okso-2-0onylo-2,9-dihydro-1.H-pirydo[3,4-b]mdolo-4j
-karboksyamid.
6.1. 2--e2oksykarbonylo)-5-fluoro-α-mety-enOll/9iindolo-32O2tan -tylu.
Roztwór 37,2 g (180 mmoli) 5-fluoro-1H-indolOj2-karboksylanu etylu, 25,8 g (222 mmoli) pirogronianu etylu i 31 ml stężonego kwasu siarkowego w 400 ml kwasu octowego mieszano w ciągu 20 godzin.
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w wodzie i octanie etylu, oddzielono fazę organiczną, przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem amoniaku, a następnie nasyconym wodnym roztworem siarczanu sodowego i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 37,1 g (122 mmole) produktu w s-anie stałym, któro następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
6.2. Kwas 6olluoiO-1 -okso-2ofenylo-2,3,4,9-tetr£hlydro-lrij-p-oddo[3,4-biindotó-4jka-boksylo'wo'.
Mieszaninę 25 g (82 mmoli)2j(etoksoka-bonylo)-5jfluorojαjmetoleno-1.H-indolo-3-octanu etylu i 31,8 g (342 mmoli) aniliny ogrzewano w -empera-urze wrzenia w warunkach powro-u skroplin w ciągu 17 godzin. Dodano rozcieńczony roztwór kwasu chlorowodorowego i octanu e-ylu, oddzielono fazę organiczną, przemyto wodą i suszono siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 30 g pozostałość, którą hydrolizowano roztworem składającym się z 43 ml 30% wodorotlenku sodowego w 400 ml etanolu, w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę, mieszaninę przemyto octanem etylu i dichlorometanem, fazę wodną zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 18,5 g (57 mmola) związku w s-anie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
6.3 6-fluoro-Λ2.r09-trimetytó---okso-2-fenylo-2,0-dihydro-ld-oirydoir.4-b]indbl0j4jkarb2kaoamid.
g (15 mmoli) kwasu 6-flu2ro-1jOkso-2-fonylo-2,3,4,9jtetrahydro-1.Hjpirydo[3,4jb]inj dolOj4-ka-bokaolowogo w 40 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 1 godziny Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w dichl2romotanio, dodano duży nadmiar płynnej dimetyloaminy, mieszaninę mieszano w ciągu kilku godzin, dodano wodę, osad oddzielono przez sączenie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3.4 g (9 mmoli) związku.
188 244
2,5 g tego związku rozpuszczono w 50 ml sulfotlenku dimetylu, dodano 0,6 g wodorotlenku potasu w postaci proszku i 1,2 ml jodometanu i mieszaninę mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze 50°C, a nstępnie w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej.
Dodano rozcieńczony kwas chlorowodorowy, ekstrakcję prowadzono octanem etylu, fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu. Otrzymano 2,2 g mieszaniny zawierającej f)-iluoro-A-',N,9-tnmetYk)-1-okso-2-fenylo-2.Ó-dihydro-iH-pirydoj_3,4-b,inck)lo-4-karboksyamidu i 6-fluoro-N,N,9-trimetylo-1-okso-2-fenylo-2,3,4,9-tetrahydro-1.H-pirydo[3,4-b]-indolo-4-karboksyamidu.
Mieszaninę mieszano z 1 g 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinonu w ciągu 20 godzin i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, oddzielono fazę organiczną i suszono nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu i produkt rekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 0,5 g (1,5 mmola) związku.
Temperatura topnienia: 195-197°C.
Przykład 7 (Związek numer 97)
N,N,9-trimetylo-1-okso-2-fenylo-2,3,4,9-tetrahydro-1.H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksyamid.
7.1. 2-(etoksykarbonylo)-a-metyleno-1H-indolo-3-octan etylu.
Roztwór etanolu nasycony gazowym kwasem chlorowodorowym zawierający 39,1 g (207 mmoli) LH-indolo-2-karboksylanu etylu i 45,3 ml (410 mmoli) pirogronianu etylu utrzymywano w temperaturze około 60°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość umieszczono w eterze dietylowym. Fazę organiczną przemyto wodą i suszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z cykloheksanu. Otrzymano 45,4 g (158 mmoli) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
7.2. 1-okso-N,2-difenylo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pirydo[3,4-b]mdolo-4-karbosyamid.
Mieszaninę 32 g (111 mmoli) 2-(etoksykarbonykó-a-metyleno-1H-indolo-3-octanu etylu i 47,5 g (511 mmoli) aniliny ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 13 godzin. Dodano dichlorometan i fazę organiczną przemyto 1N kwasem chlorowodorowym. Następnie suszono ją nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 38,8 g zanieczyszczonego produktu, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
7.3. 1 -okso-2-fenylo-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylan etylu.
Roztwór 38,8 g zanieczyszczonego 1-okso-N,2-difenylo-2,3,4,9-tetrahydro-1.H-pirydo
[3,4-b]indolo-4-karbosyamidu w mieszaninie etanolu, wody i 37% kwasu chlorowodorowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono stężonym wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Otrzymano 22,6 g (68 mmoli) produktu, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
7.4. Kwas 1-okso-24enylo-22i,4,9-tetralhvdro-1/kpiiwdo[3,4-b|indolo-4-karbc)ksyk)\v'y.
22,6 g (68 mmoli) 1-ckso-2-fenylo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylanu etylu poddano hydrolizie 200 ml 1N wodorotlenku sodowego w 500 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N kwasem chlorowodorowym i odsączono osad Suszono go pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 18,1 g (59 mmoli) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
5. N,N-dimetylo-1 -okso-2-fenylo-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pirydo[3,4-b] indolo-4-karboksyamid
Roztwór 10 g (33 mmoli) kwasu 1-ckso-2-fenylo-2,3,4,9-tetrahydIΌ-1,H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylowego w 30 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w wa188 244 runkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w dichlorometanie i dodano duży nadmiar płynnej dimetyloaminy. Mieszaninę mieszano w ciągu kilku godzin i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę i octan etylu. Osad odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśninninm. Otrzymano 8,2 g zanieczyszczonego produktu, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
7.6. NV,N/,9-trimetyło-1 -(Αο-24 enylo-2.3,4,9-tenahy yd ro-1 /ί-ρΪΓ^<^ο^^4--1] i indoltM-karboktyamid.
Mieszaninę 1,3 g (23 moli) wodorotlenku po-atu w postaci proszku i 0,6 g zanieczyszczonego N,N-dimetylo-1-okso-2fnenylo-2,3,d,9-tetrahydro-1H-piaydo[3,4-b]indofo-4-karbbksyamiep w 60 ml tulfctlnnku dimetylu ogrzewano w temperaturze 40°C w ciągu 30 minut. Dodano 2,5 ml (40 mmoli) jodometanp i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej.
Następnie dodano wodę i dichlorometan. Fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. dozottałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. daoeuk- rnkaystalizowαnc z octanu etylu. Otrzymano 1,9 g (5,5 mmola) produktu. Temperatura -cpnienia: 19ó-197°C.
Przykład 8 (Związek numer 123)
N-ntylo-6-flporo-N,9-dimetylo-1-okso-2-fenylo-2,9-dihydro-1H-piryeo[3,4-b]indolo-4-kαaboktyamid.
8.1. 2-(e-oksykαrbcnyfo)-5-fluoro-1H-mdofo-3-octan etylu
Roztwór 7,4 g (185 mmoii) wodorotlenku sodowego w 75 ml wody dodano do roztworu 30 g (185 mmoli) chioaowodoakp 4-fluorofenylohydaaoyny w 300 ml wody, mieszaninę mieszano w ciągu 15 minut, a następnie eoeano roztwór 29 g (198 mmoli) kwasu kn-oglptaaowngo w 60 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin i ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmnieetzonym ciśnieniem. Otrzymano 42 g (144 mmole) produktu, który rozpuszczono w 420 ml etanolu nasyconego gazowym kwasem chlorowodorowym i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pbzot-ałość pm-nszczono w octanie etylu, fazę organiczną przemyto jeenonoamαlnym wodoro-lenkinm sodowym, a następnie wodą, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 42 g (143 mmole) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
8.2. 2-(etcSsykai'bonyl(ł)-5^ίfuoπo-1-metylo-1H-indolo-3-oc-an etylu.
Roztwór 7,36 g (184 mmoli) 60% wodorku sodowego, przemytego upazeenio eterem naftowym, i 45 g (153 mmoli) 2-(etoksykarbonyfo)-5-fluoro-1H-indofo-3-octanu etylu w 450 ml N^N-dimetyloformamidzie mieszano w ciągu 2 godzin w -empnra-urzn pokojowej, a nstępnie dodano roztwór 19 ml (306 mmoli) joeome-anp w 100 ml N,N-dimntylofoamam-eu. do mieszaniu w ciągu 20 goeoin, przeprowadzono ekstrakcję eterem dietylowym, fazę organiczną przemyto wodą i tptzono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 44,3 g (144 mmole) produktu, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
8.3. α-(eimntyfoaminometylideno)-2-(etoksykarbonyfo)-5-Πuoro-1 -metylo-1H-ineolo-3-cc-an etylu.
Rco-wóa 44,3 g (144 mmoli) 2-(e-oktykarbonylo)-5-fluoro-1-metylo-1H-lndolo-3-oc-anu etylu i 57,4 ml eimetyloαcetalu dimetyloformamidu w 450 ml N,N-dime-ylofcrmamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrote skroplin w ciągu 50 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość umieszczono w eterze eintylowym. Materiał nierozpuszczalny usunięto przez sączenie, a rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 49,3 g (136 mmoli) proepk-p w stanie stałym, który następnie jako taki oat-osowano do poniższego etapu.
188 244
8.4 6-fluoro-9-metylo-1-okso-2-fenylo-2,9-dihydro-1H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylan etylu
Roztwór 16,3 g (45 mmoli) a-(dimetyloaminometylideno)-2-(etoksykarbonylo)-5-fluoro-1-metylo-1.H-indolo-3-octanu etylu, 4,64 ml (50 mmoli) aniliny i 1,6 g (8 mmoli) monowodzianu kwasu 4-metylobenzenosulfonowego w 160 ml N,N-dimetylo formamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 24 godzin. Dodano, w małych porcjach, 3,3 g (31 mmoli) węglanu sodowego i ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin kontynuowano w ciągu 2 godzin Roztwór schłodzono i wlano do wody schłodzonej lodem. Ekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Otrzymano 10,9 g (30 mmoli) produktu, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
8.5. Kwas 6-fluoro-9-metylo-1 -okso-2-fenylo-2,9-dihydro-1 H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylowy.
Roztwór 22,8 g (65 mmoli} 6-fluoro-9-metylo-1-okso-2-fenylo-2,9-dihydro-1H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylanu etylu i 7,46 g (186 mmoli) wodorotlenku sodowego w mieszaninie składającej się z 1 litra etanolu i 100 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość umieszczono w wodzie i fazę wodną przemyto octanem etylu. Zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym do pH = 1 i produkt odsączono, następnie produkt przemyto kilka razy wodą.
Następnie suszono go pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 20,4 g (64 mmole) związku w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
6. 6-fluoro-N,9-dimetylo-1-okso-2-fenylo-2,9-dihydro-1.H-pirydo [3,4-b]indolo-4-karboksyamid.
Roztwór 5 g (15,6 mmoli) kwasu 6-fluoro-9-metylo-1-okso-2-fenylo-2,9-dihydro-1H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylowego i 4,8 g (30 mmoli) N',N-ka.rbonylodiimidazolu w 100 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze 60°C w ciągu 4 godzin. W temperaturze pokojowej dodano duży nadmiar płynnej metyloaminy i mieszaninę reakcyjna mieszano w ciągu 20 godzin. Roztwór wlano do wody schłodzonej lodem i osad zebrano przez sączenie, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą, a następnie octanem etylu i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyizolowano 3,5 g nieoczyszczonego produktu. Przesączę połączono i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie wodą i suszono nad siarczanem magnezowym, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyizolowano dodatkowe 1,5 g produktu. Obie szarże połączono i oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Otrzymano 4,7 g (13,5 mmola) produktu w stanie stałym.
8.7. N-etylo-6-fluoro-N,9-dimetylo-1-okso-2-fenylo-2,9-dihydro-1H-pirydo[3,4-b]-indolo-4-karboksyamid.
Roztwór 2,5 g (7,1 mmola) 6-fluoro-N,9-dimetylo-1-okso-2-fenylo-2,9-dihydro-1.H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karbo-ksyamidu i 0,36 g (9 mmoli) 60% wodorku sodowego, przemytego uprzednio eterem naftowym, mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C Dodano 1,67 ml (21 mmoli) jodoetanu, mieszanie kontynuowano w ciągu 20 godzin i roztwór wlano do wody schłodzonej lodem i ekstrahowano octanem etylu Fazę organiczną przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Produkt rekrystalizowano z propan-2-olu. Otrzymano 2,3 g substancji w sttnie stałym.
Temperatura topnienia: 181-182°C.
Przykład 9 (Związek numer 98)
6-fluoro-9-metylo-2-fenylo-4-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)-2,9-dihydro-1H-pirydo[3,4-b]-indol-1-on
188 244
Roztwór 3,2 g (10 mmoli) kwasu 6-flucro-9-mctyllo-1-okso-2-fenylc-2,9-dihydro-1H-pirydo[3,4-b]indolo-4-karboksylowego i 3,2 g (20 mmoli) .\2\<k;arbonylodiimidaz.olu w 65 ml N,N-dimetylofonmamidu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. W temperaturze pokojowej, dodano 2,5 ml (30 mmoli) pirolidyny i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 20 godzin. Roztwór wlano do wody schłodzonej lodem i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i suszono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Produkt reknystalizowano z propan-2-olu. Otrzymano 3 g (7,7 mmola) substancji w stanie stałym.
Temperatura topnienia: 203-205°C.
Przykład 10 (Związek numer 122)
6-ίluono-N.N,9-tnimetyio-1-okso-2-(pirydyn-2-ykc)-2d9-d)h_v(^hno-1H-pirydo[3,4-6]lndolc-4-karboksyamid.
10.1. 6-fluoro-9-metylo-1-okso-2-(pirydyn-2-ylo)-2,9-dihydro-1.H-pnydo[3,4-b]indolo-4-karboksylan metylu.
Mieszaninę 4,1 g (12,2 mmoli) α-(dimetylcaminometylldeno)-5-fluoro-2-(metoksykarbonylo)-1-metylo-1 H-indolo-3-octanu metylu i 1,73 g (18,4 mmola) 2-aminopirydyny ogrzewano w temperaturze 180°C w ciągu 30 minut. Dodano 7 ml N,N-dimetylofonmamidu i ogrzewanie kontynuowano w ciągu 4 godzin.
Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wlano do mieszaniny wody i octanu etylu, materiał nierozpuszczalny zebrano przez sączenie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,8 g (51 mmola) subst^icji w Sternie stałym, którą następnie jako taką zastosowano do poniższego etapu.
10.2. Kwas 6-fluono-9-metylo-1-oksc-2-(pirydyn-2-ylo)-2,9-dihydro-1H-pinydo[3,4-b]indolc-4-karboksylowy.
Roztwór 3,3 g (9,4 mmola) 6-fluono-9-metylo-1-okso-2-(pinydyn-2-ylo)-2,9-dihydrol·H-plnydo[3,4-b]indolo-4-kanboksylanu metylu w mieszaninie 100 ml etanolu i 28 ml 1N wodorotlenku sodowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Mieszaninę zztęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę, zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i osad zebrano przez sączenie. Przemyto go wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,8 g (8,3 mmola) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
10.3. 6-fluoro-N,N,9-trimetylo-1-ckso-2-(pirydyn-2-ylo)-2,9-dihydro-1.H-pinydo[3,4-b]indolc-4-karbcksyamld.
Roztwór 2,5 g (7,4 mmola) kwasu 6-f'luoro-9-metyilo-1-okso-2-(pirydyn-2-ylo)-2,9-dihydro-1H-pirydo[3,4-b]lndolo-4-karbcksylowego i 2,4 g (14,8 mmola) A2N'-karbonylodiimidazolu w 65 ml jV,Y-dimetyloformamidu mieszano w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i dodano duży nadmiar płynnej dimetyloaminy. Mieszaninę mieszano w ciągu 48 godzin w temperaturze pokojowej, wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i suszono nad siarczanem magnezowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i octanu etylu. Produkt rekrystallzowanc z octanu etylu. Otrzymano 1,6 g (4,4 mmola) substancji w stanie stałym.
Temperatura topnienia: 220-221°C.
Przykład 11 (Związek numer 125)
6-fluoro-9-metylo-2-(5-mstylo-1,3,4-tlαdiazol-2-ilo)-4-(pirolidyn-1-ylokanbonylo)-2,9dihydro-1H-pirydo[3,4-b]indol-1-on.
11.1. Kwas 2-karboksy-5-fluoro-lH-indolo-3-octowy.
Roztwór 26,5 g (103 mmoli) 2-(stoksykarbcnylo)-5-fluoro-1.H-indolo-3-octanu etylu i 24 g wodorotlenku sodowego w mieszaninie 530 ml etanolu i 100 ml wody ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę aatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę, fazę wodną przemyto octanem etylu i zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym. Osad odsączono, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnie22
188 244 niem. Otrzymano 23,4 g (98,7 mmola) produktu, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
11.2. 6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano[3,4-b]-indolo-1,3-dion.
Roztwór 4,7 g (19,8 mmola) kwasu 2-karboksy-5-fluoro-1H-indolo-3-octowego w 94 ml chlorku acetylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunakch powrotu skroplin w ciągu 5 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,5 g produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
11.3. Kwas 5-fluoro-3--n-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)-1H-indolo-n-karboksylow7.
Roztwór 4,4 g (20 mmoli) 6-fluoro-1,3,4,9-tetrahydropirano [3,4-b]-indolo-1,3-dionu i 8,3 ml (100 mmoli) pirolidyny w 100 ml dichlorometanu mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę, a następnie fazę wodną przemyto octanem etylu. Zakwaszono stężonym kwasem chlorowodorowym i dodano octan etylu. Osad zebrano przez sączenie, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5 g (17,2 mmola) produktu w stanie stałym, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
11.4. 5-fluoro-3-(2-okso-n--pirolldyn-1-ylo)etylo)-1H-indolo-2-karboksylan metylu
Do roztworu 5 g (17,2 mmoli) kwasu 5-fluoro-3-(2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)-1/7'-indolo-2-karboksylowego w 50 ml metanolu schłodzonego w łaźni lodowej dodano kroplami
3,8 ml (51 mmoli) chlorku tionylu, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Mieszaninę zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę i dichlorometan, fazę organiczną przemyto wodą, suszono nad siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,5 g (14 mmoli) produktu, który następnie jako taki zastosowano do poniższego etapu.
11.5. 3-(1-dimetyloaminometylodeno-2-okso-2-(pirolidyn-1-ylo)etylo)-5-fluoro-1metylo-1/-indolo-n-karboksylan metylu.
Roztwór 3,4 g 5-f^uoro-3-(2-okso-n--pirolidyn^1-yi())-ctyl())-1//-indolo-2-karboksylanu metylu i 4,66 ml (35 mmoli) dimetyloacetalu dimetyloformamidu w 34 ml N,N1-dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 30 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano ksylen i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4 g pozostałości, która zawierała około 50 pożądanego produktu (zgodnie z widmem protonowego rezonansu magnetycznego) i jako taką zastosowano ją do poniższego etapu.
11.6. 6-fluoro-9-metylo-2-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-4-(pirolidyn-1-ylokarbonylo)-2,9-dihy dro-1 /-pirydo [3,4-b] indol- 1-on.
Roztwór 4 g pozostałości otrzymanej w poprzednim etapie i 1,04 g (5,5 mmola) monowodzinu kwasu 4-metylo-benzenosulfonow'ego w 40 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano wciągu 15 minut Dodano 0,65 g (6,4 mmola) 2-amino-5-metylo-1.3,4-tiadiazolu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 24 godzin. Mieszaninę wlano do wody i octanu etylu. Osad zebrano przez sączenie, przemyto wodą, suszono pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizowano z N,N-dimetyloformamidu. Otrzymano 1 g (2,4 mmola) produktu.
Temperatuta topnienia: 299-301 °C.
Struktury chemiczne i właściwości fizyczne kilku związków według wynalazku przedstawiono w poniższej tabeli.
(I)
188 244
Tabela
| Nr | X | R1 | R2 | NR-,R.; | 3-4 | Temperatura topnienia (°C) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1 | H | Me | Pr | NHMe | / | 150-152 |
| 2 | H | Me | Pr | NMe2 | / | 142-144 |
| o J | H | Pr | Pr | NMe2 | / | 125-126 |
| 4 | H | Me | PhCH2 | NEt2 | / | 107-109 |
| 5 | H | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 162-163 |
| 6 | H | Pr | PhCH2 | NMe2 | / | 178-180 |
| 7 | H | Me | 4-MeO-PhCH- | NMe2 | / | 149-150 |
| 8 | H | Me | NMe2 | / | 172-174 | |
| 9 | H | Me | PhCH-CH- | NMe2 | / | 138-139 |
| 10 | H | Me | 4-Cl-PhCH- | NMe2 | / | 168-170 |
| 11 | H | Et | PhCH2 | NMe2 | / | 172-174 |
| 12 | H | Me | 2-MeO)PhCH- | NMe2 | / | 162-163 |
| 13 | H | Me | 3-MeO)PhCH- | NMe2 | / | 139-140 |
| 14 | H | Me | 2-Me)PhCH- | NMe2 | / | 154-156 |
| 15 | H | Me | 3-Me)PhCH- | NMe2 | / | 137-139 |
| 16 | H | Et | 4-MeO)PhCH- | NMe2 | / | 149-150 |
| 17 | H | Me | 4^^0¾ | NMe2 | / | 153-155 |
| 18 | H | Me | Ph(CH-)- | NMe2 | / | 118-120 |
| 19 | 5-F | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 195-196 |
| 20 | 6-F | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 185-186 |
| 21 | 7-F | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 195-196 |
| 22 | 8-F | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 188-190 |
188 244 c d tabeli
| i | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 23 | 6-MeO | Me | PhCHj | NMej | / | 181-182 |
| 24 | 7-MeO | Me | PhCHj | NMej | / | 208-210 |
| 25 | 6-Cl | Me | PhCHj | NMe, | / | 208-210 |
| 26 | 7-Cl | Me | PhCHj | NMej | / | 209-210 |
| 27 | 8-Cl | Me | PhCHj | NMej | / | 218-219 |
| 28 | 6-Me | Me | PhCHj | NMe2 | / | 209-210 |
| 29 | 7-Me | Me | PhCHj | NMe2 | / | 203-205 |
| 30 | 8-Me | Me | PhCHj | NMej | / | 204-205 |
| 31 | 6-F | Me | PhCHj | NEt2 | / | 120-121 |
| 32 | 6-F | Me | PhCHj | NPrj | / | 156-157 |
| 33 | 6-F | Et | 2-MeO-PhCHj | NMej | / | 136-137 |
| 34 | 6-F | Me | PhCHj | NHMe | / | 205-206 |
| 35 | 6-F | Et | PhCHj | NMej | / | 206-207 |
| 36 | 6-Cl | Me | MeO(CHj)j | NMej | / | 217-219 |
| 37 | 6-F | Me | PhCHj | NHj | / | 259-260 |
| 38 | 6-F | Me | 2-piródyln-CHJ | NMej | / | 186-189 |
| 39 | 6-F | Me | 2-tlenyln-CHJ | NMej | / | 191-193 |
| 40 | 6-F | Me | 3X1^00X42 | NMej | / | 200-202 |
| 41 | 6-F | Me | C6H,,CHj | NMej | / | 209-211 |
| 42 | 6-F | Me | PhCHj | piperyd | / | 205-206 |
| 43 | 6-F | Me | PhCHj | pirolid | / | 228-229 |
| 44 | H | Pr | Pr | NMej | // | 107-108 |
| 45 | H | Me | PhCHj | NMej | // | 130-131 |
188 244 c d.tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 46 | H | Pr | PhCH2 | NMO2 | // | 160-162 |
| 47 | H | Me | 4-MoOjPhCH2 | NMO2 | // | 98-100 |
| 48 | H | Me | 4jFjPhCH2 | NMO2 | // | 105-106 |
| 49 | H | Me | 4jCljPhCH2 | NMO2 | // | 103-104 |
| 50 | H | Et | PhCH2 | NMe2 | // | 168-170 |
| 51 | H | Me | 2-MoO-PhCH2 | NMe2 | // | 171-173 |
| 52 | H | Me | 3-MoOjPhCH2 | NMe2 | // | 168-170 |
| 53 | H | Me | 3jMo-PhCH2 | NMO2 | // | 117-118 |
| 54 | H | Et | 4-MoOjPhCH2 | NMO2 | // | 127-128 |
| 55 | H | Me | 2jMejPhCH2 | NMO2 | // | 157-158 |
| 56 | H | Me | 4-Me-PhCH2 | NMO2 | // | 98-100 |
| 57 | H | Me | Ph(CH2)3 | NMO2 | // | 107-109 |
| 58 | 5-F | Me | PhCH2 | NMo, | // | 168-170 |
| 59 | 6-F | Mo | PhCH2 | NMo2 | // | 192-193 |
| 60 | 7-F | Mo | PhCH2 | NMO2 | // | 142-144 |
| 61 | 8-F | Me | PhCH, | NMO2 | // | 190-192 |
| 62 | 6-MeO | Me | PhCH2 | NMO2 | // | 178-180 |
| 63 | 7-MeO | Mo | PhCH2 | NMo, | // | 155-156 |
| 64 | 6-Cl | Mo | PhCH2 | NMO2 | // | 200-202 |
| 65 | 7-Cl | Me | PhCH2 | NMO2 | // | 183-184 |
| 66 | 6-Me | Me | PhCH, | NMe, | // | 158-160 |
| 67 | 7-Me | Me | PhCH2 | NMO2 | // | 154-156 |
| 68 | 8-Me | Me | PhCH, | NMe, | // | 168-169 |
188 244 c d tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 69 | 6-F | Et | PhCH2 | NMe2 | // | 216-217 |
| 70 | 6-Cl | Me | MeO(CH2)2 | NMe2 | // | 179-180 |
| 71 | 6-F | Me | 2-pirydylo-CH2 | NMe2 | // | 221-223 |
| 72 | 6-F | Me | 2-tienylo-CH2 | NMe2 | // | 164-165 |
| 73 | 6-F | Me | c6h,^ch2 | NMe2 | // | 170-172 |
| 74 | 6-F | Et | 2-MeO-PhCH2 | NMe2 | // | 199-200 |
| 75 | 6-F | Me | 3-pirydylo-CH2 | NMe2 | // | 172-175 |
| 76 | 6-F | Me | PhCH2 | NMe | / | 204-205 |
| 77 | 6-F | Me | PhCH2 | NMe2 | / | 199-202 |
| 78 | H | H | Pr | NMe2 | / | 215-217 |
| 79 | H | H | Pr | NMe2 | / | 202-204 |
| 80 | H | H | Pr | NH2 | / | 220-222 |
| 81 | H | H | Pr | NHCH2Ph | / | 228-230 |
| 82 | H | H | Pr | NMe2 | // | 244-247 |
| 83 | H | H | Ph | NMe2 | // | 292-294 |
| 84 | 6-F | H | PhCHz | NMe2 | // | 298-301 |
| 85 | 6-F | H | PhCH2 | NMe2 | / | 320-322 |
| 86 | 6-F | H | PhCH2 | NHMe | / | 271-273 |
| 87 | 6-F | H | PhCH2 | NHMe | // | >300 |
| 88 | H | H | PhCH2 | NMe2 | // | 268-269 |
| 89 | 6-F | H | Me | NMe2 | // | >300 |
| 90 | 6-F | H | iPr | NMe2 | // | 284-285 |
| 91 | 6-Cl _ | H | PhCH, | NMe, | // | >300 |
188 244
c.d.tabeli
| y | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 92 | 6-MeO | H | dhCH2 | NMe2 | // | >300 |
| 93 | 6-Me | H | dhCH2 | NMe2 | // | 267-268 |
| 94 | 6-F | H | dh | NMe2 | // | 295-297 d |
| 95 | 6-F | H | dh | NMe2 | / | 300 d |
| 96 | 6-F | H | 2-tinnylb-CH2 | NMe2 | // | 318-320 |
| 97 | H | Me | dh | NMe2 | / | 196-197 |
| 98 | 6-F | Me | dh | pirolid | // | 203-205 |
| 99 | 6-F | Me | 3--innylb-CH2 | NMe2 | / | 196-197 |
| 100 | 6-F | Me | 3-tinnylb-CH2 | NMe2 | // | 172-174 |
| 101 | 6-F | Me | dh | NMe2 | // | 195-197 |
| 102 | 6-F | Me | dh | NMe2 | / | 213-215 |
| 103 | 6-F | Et | dh | NMe2 | // | 210-212 |
| 104 | 6-F | Me | 2-F-dh | NMe2 | // | 235-237 |
| 105 | 6-F | Me | 4-F-dh | NMe2 | II | 214-215 |
| 106 | 6-Cl | Me | dh | NMe2 | // | 195-196 |
| 107 | 6-F | Me | 4-Me-dh | NMe2 | // | 252-254 |
| 108 | 6-Me | Me | dh | NMe2 | // | 192-193 |
| 109 | H | Me | dh | NMe2 | // | 205-207 |
| 110 | 6-F | Me | dh | NHCHtyh | // | 243-244 |
| 111 | 6-F | Me | dh | NHMe | // | 294-296 |
| 112 | 6-F | Me | 3-F-dh | NMe2 | // | 199-202 |
| 113 | 6-F | Me | 3-Cl-dh | NMe, | // | 186-188 |
| 114 | 6-F | Me | 3-MeO-dh | NMe, | // | 215 |
188 244 c d tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 115 | 6-F | Me | Ph | morf | // | 254-255 |
| 116 | 6-F | Me | Ph | 4-Me-piperaz | // | 224-226 |
| 117 | 6-F | Me | Ph | piperyd | // | 178-180 |
| 118 | 6-F | Me | Ph | NEtj | // | 164-165 |
| 119 | 6-F | Me | Ph | N(Me)(CHj)jOMe | // | 172-174 |
| 120 | 6-F | Me | Ph | 3-HO-pirolid | // | 201-202 |
| 121 | 6-F | Me | Ph | 3-EtO-pirolid | // | 189-190 |
| 122 | 6-F | Me | 2-pirydól | NMej | // | 220-221 |
| 123 | 6-F | Me | Ph | N(Me)Et | // | 181-182 |
| 124 | 6-F | Me | Ph | pirolid | // | 203-205 |
| 125 | 6-F | Me | 5-Me-tiadiaz | pirolid | // | 299-301 |
| 126 | 6-F | Et | Ph | pirolid | // | 172-174 |
| 127 | 6-Cl | Me | Ph | pirolid | // | 209-210 |
| 128 | 6-F | Me | 5-Me-nkoαznl | pirolid | // | 248-250 |
| 129 | 6-F | Me | Ph | azetyd | // | 230-231 |
| 130 | 6-F | Me | Ph | N(Me)Pr | // | 172-173 |
| 131 | 6-F | PhCHj | Ph | NMej | // | 201-203 |
| 132 | 6-F | Me | Ph | N(Me)CHjPh | // | 148-149 |
| 133 | 6-F | cPrCHj | Ph | NMej | // | 178-179 |
| 134 | 6-F | Me | 1 -naft | NMej | // | 245-247 |
| 135 | 6-F | Me | 2-naft | NMej | // | 185-186 |
| 136 | 6-F | Me | Ph | (S)-2-MeOCHj- pirolid | // | 96-107 |
| 137 | 6-F | Me | Ph | N(Me)CH2CH2Ph | ii ' | r^^-176 |
188 244 c d.tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 138 | 6-F | Me | Ph | N(Me)CH2CO2Et | // | 158-160 |
| 139 | 6-F | Me | Ph | 2-MsOCO-plnolid | // | 115-118 |
| 140 | 6-F | Me | Ph | N(Me)CH2CH2Ph | // | 151-153 |
| 141 | 6-F | Me | Ph | tiazolid | // | 187-188 |
| 142 | 6-MeO | Me | Ph | pirolid | // | 258-259 |
| 143 | 6-F | Et | Ph | N(Me)Et | // | 174-175 |
| 144 | 6-OCH2Ph | Me | Ph | pirolid | // | 199-201 |
| 145 | 6-CF3 | Me | Ph | piroHc! | // | 211-212 |
| 146 | 6-F | H | Ph | pirolid | // | 283-285 |
| 147 | 6-F | Me | Ph | NH(CH2)4OH | // | 210-213 |
| 148 | 6-F | Me | Ph | NH(CH2)3CO2H | // | 278-279 |
| 149 | 6-F | Me | Ph | NH(CH2)3CO2Ms | // | 154-156 |
Klucz
Me oznacza grupę metylową, Et oznacza grupę etylową, Pr oznacza grupę propylową, iPr oznacza grupę izopropylową, cPr oznacza grupę cyklcpncpylcwą, Ph oznacza grupę fenylową, 1-naft i 2-naft oznaczają, odpowiednio grypy naft-1-ylową i naft-2-ylową, x-pirydynyl oznacza grupę pirydyn-x-ylową, x-tienyl oznacza grupę tien-x-ylową, piperyd oznacza grupę piperydyn-bytową, pirolid oznacza grupę plnolldyn-1-ylcwą, morf oznacza grupę mcrfclιn-4-ylcwą, azetyd oznacza grupę azetydyn-1-ylcwą, 4-Me-pipsraa oznacza grupę 4-meęylcplperazyn-bytową, 5-Me-tiadiaa oznacza grupę 5-metylo-1,3,4-tιadlαaol-2-ιlcwą, 5-Ms-cksαaal oznacza grupę 5-metylc-1,2-okssal-2-llcwą i tiαaclld oznacza grupę tiazolidynylową.
W kloumnie „3-4”, „/” oznacza pojedyncze wiązanie węgiel-węgiel, a „//” oznacza podwójne wiązanie węgiel-węgiel pomiędzy atamami 3 i 4 cząsteczki.
W kolumnie „Temperatura topnienia (C°), „d” oznacza temperaturę topnienia z rozkładem związku.
Związki według wynalazku poddano testom farmakologicznym, które wykazały ich zalety jako substancji posiadających aktywności lecznicze
Badania wiązania z błonami w odniesieniu do receptorów ω: (bsnaodiaaepinowych typu 1) i ω2 (bennzdieaasinocw<ch t.vyu 22.
Powinowactwo związków do receptorów ną móżdżku i receptorów ω2 rdzenia kręgowego określono zgodnie z wariantem metody opisanej przez S. Z. Langera i S. Arbillę w Fund. Clin.. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), z zastosowaniem jako ligandu radioaktywnego [^flumazenilu w miejsce [3H]diazepamu.
Tkankę móżdżku lub rdzenia kręgowego homogenizuje się w ciągu 60 sekund w odpowiednio 120 lub 30 objętościach schłodzonego lodem buforu (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl), a następnie, po rozcieńczeniu do 1/3, zawiesinę inkubuje się z [3H]flumazenilu
188 244 (aktywność właściwa 78 Ci/mmol, New England Nuclear) w stężeniu 1 nM i ze związkami według wynalazku w różnych stężeniach, w objętości końcowej 525 gl. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze 0°C, próbki sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem na sączkach Whatman GF/B ® i natychmiast przemywa schłodzonym lodem buforem. Specyficzne wiązanie [3H]flumazenilu oznacza się w obecności 1 gM nieznakowanego diazepamu. Dane analizuje się zgodnie ze standardowymi metodami i oblicza się stężenie IC 50, stężenie, które hamuje o 50% wiązanie [3H]flumazenilu. Wartości IC50 najbardziej aktywnych związków według wynalazku pozostają w tym teście w zakresie pomiędzy 10 a 1000 nM.
Badania aktywności przedwiekowej: test konfliktu przyjmowania płynu.
Aktywność przeciwlękową ocenia się u szczurów w teście konfliktu przyjmowania płynu zgodnie z metodą opisaną przez J.R. Vogela, B. Beera i D.E Clody'ego w Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (171). Po pozbawieniu dostępu do wody w ciągu 48 godzin, szczura umieszcza się w dźwiękoszczelnej komorze wyposażonej w pipetę z wodą, połączoną z anksiometrem, który wymierza łagodny wstrząs elektryczny co 20 liźnięć. Liczba otrzymanych wstrząsów jest automatycznie zliczana w ciągu 3 minut i umożliwia ocenę aktywności przeciwlękowej testowanych związków. Wyniki wyraża się jako minimalną dawkę skuteczną (MED), czyli dawkę, która powoduje znaczące zwiększenie liczby otrzymanych wstrząsów w odniesieniu do liczby obserwowanej u zwierząt kontrolnych.
Wartości MED najbardziej aktywnych związków pozostają w tym teście w zakresie pomiędzy 5 a 50 mg/kg podawanych drogą dootrzewnową..
Badania aktywności przedwiekowej: test w nadbudowanym labiryncie w kształcie krzyża.
Protokół tego testu jest modyfikacją protokołu opisanego przez S Pellowa i S. File w Pharmacol. Biochem. Behav. (1986), 24, 525-529. Po okresie przywyczajania do pokoju doświadczalnego, trwającym około 24 godziny, szczury umieszcza się pojedynczo na centralnej platformie, z wylotem skierowanym w kierunku jednego z zamkniętych ramion, i obserwuje w ciągu 4 minut stosując kamerę wideo. Rejestruje się czas spędzany przez zwierzę w otwartych ramionach, liczbę wejść do zamkniętych ramion i otwartych ramion, liczbę prób wejścia do otwartych ramion, po których następuje odpowiedź unikania, oraz eksplorację końców otwartych ramion. Wyniki wyraża się dla każdego zwierzęcia: 1) jako procent przejść do otwartych ramion w stosunku do całkowitej liczby wejść do czterech ramion aparatu. 2) jako procent czasu spędzonego w otwartych ramionach w stosunku do całego czasu trwania testu (4 minuty), 3) jako całkowitą liczbę podejmowanych przez zwierzę prób nieudanych, 4) jako całkowitą liczbę eksploracji.
Badane produkty podaje się dootrzewnowo lub doustnie we wzrastających dawkach. Wyniki wyraża się jako minimalną dawkę skuteczną (MED), która powoduje albo znaczące zwiększenie (aktywności w otwartych ramionach), albo znaczące zmniejszenie (prób) w stosunku do postępowania obserwowanego u zwierząt kontrolnych.
Wartości MED najbardziej aktywnych związków pozostają w tym teście w zakresie pomiędzy 3 a 50 mg/kg przy podawaniu drogą dootrzewnową lub doustną.
Badania aktywności nasennej.
Aktywność uspakajającej lub nasennej związków określano obserwując ich działanie na elektrokortykogram szczura, zgodnie z metodą opisaną przez H. Depoortere, Rev. E.E G. Neurophysiol., 10, 3. 207-214 (1980) oraz H. Depoortere i M. Decoberta, J. Pharmacol., (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
Badane produkty podawano dootrzewnowo we wzrastających dawkach. Indukowały one sen w dawkach w zakresie od 1 do 30 mg/kg.
Badania aktywności przeciwdrgawkowej: aktywność w odniesieniu do drgawek klonicznych indukowanych u szczurów przez iniekcję pentetrazolu.
Protokół tego testu jest modyfikacją protokołu opisanego przez E.A. Swinyarda i J H. Woodheada w Antiepileptic Drugs, Raven Press, Nowy Jork, 111 -126 (1982).
Testowane produkty podaje się zwierzętom dootrzewnowo 30 minut przed dożylną iniekcją 20 mg/kg pentetrazolu Bezpośrednio po iniekcji odnotowuje się liczbę zwierząt wykazujących drgawki kloniczne w ciągu 5 minut.
188 244
Wyniki wyraża się jako AD 50, dawkę, która chroni 50% zwierząt, obliczoną metodą J.T. Lichtfielda i F. Wilcoxona (J. Pharm. Exp. Ther. (1949), 96, 99-113) na podstawie 3 lub 4 dawek, z których każdą podawano grupie 8 do 10 szczurów. Wartości aD50 najbardziej aktywnych związków pozostają w zakresie pomiędzy 0,3 a 30 mg/kg przy podawaniu drogą dootrzewnową lub doustną.
Badania aktywności przeciwdrgawkowej: aktywność w odniesieniu do indukowanych izoniazydem drgawek u myszy.
Endogenną aktywność związków określa się przez czas utajenia wystąpienia drgawek indukowanych przez podskórne podanie izoniazydu (800 mg/kg), jednocześnie z testowanym związkiem iniekowanym dootrzewnowo, zgodnie z protokołem opisanym przez G. Perraulta, E. Morela, D. Sangera B. Zivkovica w Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Wyniki wyraża się jako AD 50, dawkę, która wywołuje 50% maksymalnego wpływu w stosunku do zwierząt kontrolnych, określonej na podstawie 3 lub 4 dawek, z których każdą podaje się grupie 8 do 10 myszy.
Wartości AD 50 związków według wynalazku pozostają w tym teście w zakresie pomiędzy 1 a 50 mg/kg przy podawaniu drogą dootrzewnową i, zależnie od związku, maksymalny wpływ może wynosić aż 300%.
Wyniki testów przeprowadzonych na związkach według wynalazku wykazują, ze in vitro wypierają one [3H] flumazenil z jego miejsc specyficznego wiązania w móżdżku i rdzeniu kręgowym; wykazują one mieszane powinowactwo do miejsc ω>ι i ω2 (benzodiazepinowych typu 1 i typu 2) występujących w makrocząsteczkowym kompleksie GABAA-mieesca ω-kanał chloru.
In vivo zachowują się one jako pełne lub częściowe agony wobec tych receptorów.
Posiadają one właściwości przedwiekowe, nasenne i przeciwdrgawkowe i w konsekwencji można je stosować do leczenia dolegliwości związanych z zaburzeniami przekaźnictwa GABAergicznego, takich jak lęk, zaburzenia snu, padaczka, spastyczność, przykurczę mięśni, zaburzenia pojmowania, zaburzenia związane z odstawieniem alkoholu (przy alkoholizmie), tytoniu lub narkotyków oraz podobnych. Można je również stosować do choroby Parkinsona i wszystkich typów zespołów pozapiramidowych. Wreszcie, można je stosować w premedykacji i jako ogólne środki znieczulające do indukcji i/lub utrzymywania znieczulenia bądź jako miejscowe środki znieczulające, ewentualnie w kombinacji z innymi środkami znieczulającymi i/lub środkami zwiotczającymi mięśnie i/lub środkami przeciwbólowymi.
W tym celu, mogą one występować w jakiejkolwiek farmaceutycznej postaci dawkowania, w kombinacji z odpowiednimi zarobkami, do podawania jelitowego lub pozajelitowego, na przykład w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, włącznie z twardymi kapsułkami żelatynowymi, roztworów lub zawiesin do połykania lub iniekcji, czopków i podobnych, zawierających dawkę zapewniającą dzienne podawanie 1 do 1000 mg substancj i aktywnej.
Claims (11)
1. Pochodne l[ I-piryik>Pi3,4-b--indolo-n-kiuh()ksyamido\ve, ewentualnie w nostaci czystego optycznie izomeru lub m-nszan-ny takich izomerów, będące związkiem o ogólnym wzorze (I):
w którym:
X jest atomem wodoru lub chlorowca, bądź grupą (CyCj)alkilową (Cy-Cj)alkoksylową, triiluorometylową lub fenylometoksylową,
Ri jest atomem wodoru lub grupą (CyCj)alkilową, cyklopropyłowąlub fenylometylową,
R? jest albo grupą (Cy-C j)alkilową ewentualnie podstawioną grupą metoksylową, albo grupą fenylo(Cy-Cj)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym atomem chlorowca lub grupą metylową bądź metoksylową, albo grupą cykloheksylometylową, albo grupą tienylometylową, albo grupą pirydynylometylową, albo grupą fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub więcej atomami chlorowca lub grupą (CyC3)ylkilbwą lub grupą (Cy-Cj)alkoksylową, albo grupą pirydynylową, albo grupą 5-metylo-1,2-oksaoolilową albo grupą 5-metylo-1,3,d-t-aeizylilową albo grupą naftylową, Rj i R4 są, niezależnie od siebie, atomem wodoru, grupą (Cy-C j)alkilową, grupą 2-metoksyetylową, grupą hydroksy(CyC 3)alkilową, grupą kαrboSsy(CyC3) alkilową, grupą (Cy-C j)alkoksykαrbonylo(Cy-Cj)alk-lową lub grupą fenylo(Ci-C j)alkilową, bądź inaczej razem tworzą, wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, albo grupę p-rol-eynylową, ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, etoksylową, metoksykarbonylową lub metoksymetylową, albo grupę piperydynylową, albo grupę morfolinylową, albo grupę d-metylopiperazynylową, albo grupę azetydynylową, albo grupę tiαoolieynylową, i wiązanie pomiędzy atomami węgla w pozycjach 3 i 4 jest pojedyncze lub podwójne.
2. Związek według zastrz. 1, w którym we wzorze ogólnym (I), X znajduje się w pozycji 6 i jest atomem fluoru.
3. Związek wwdlug zastsz. 1 y w kkorym Ry jeet gruuąnmtyłową.
4. Związek ww^-kig gasń-z. . y w któórn^ 1^2 j gg^ipąi
5. Związek według zastrz. 1, w khtóym R3 j ces grupąmetyłową, a Rr4 grιφąetyłową.
6. Związek według zastrz. k w kS(jrym R3 i IR 4wofrą, \waa. z azotu do są przyłączone, pierścień pirolidynylowy.
7. Lek, znamienny tym, że składa się ze związku określonego w zastrz. I-ó.
8. Kompozycja farmeceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zattaz. 1 -6, w połączeniu z zaróbką.
9. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. i, znamienny tym, ze związek o wzorze ogólnym (II):
188 244 w którym:
X i Ri są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1, a R jest grupą (Ci-C3)alkilową, poddaje się reakcji z pirogronianem etylu, w celu otrzymania diestru o wzorze ogólnym (IV):
ten ostatni traktuje się aminą o wzorze ogólnym R2NH 2, w którym R2 jest taki jak zdefiniowano w zastrz. 1, w celu otrzymania estru o wzorze ogólnym (V):
który przeprowadza się w odpowiadający kwas, o wzorze ogólnym (VI):
(VI) przez hydrolizę, a następnie ten kwas przeprowadza się w pierwszorzędowy, drugorzędowy lub trzeciorzędowy amid o wzorze ogólnym (I'):
przez reakcję z aminą o wzorze ogólnym HNR3R4. w którym R3 i R4 są takie jak zdefiniowano w zastrz 1, albo przez imidazolid otrzymany przez rekację z N,N'-karbonylodiimida4
188 244 zolem albo przez chlorek kwasowy, i wreszcie, jeśli jest pożądane wytworzenie związku w którym wiązanie pomiędzy pozycjami 3 i 4 jest wiązaniem podwójnym, to związek o wzorze ogólnym (I') utlenia się 2,3-dichloro-5,6-dicyjanocykloheksa-2,5-dieno-1,4-dionem lub 3,4,5,6-tetrachlorocykloheksa-3,5-dieno-1,2-dionem, w celu otrzymania odpowiadającego związku o wzorze ogólnym (I):
10. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, ze związek o wzorze ogólnym (VIII):
,NHNH2 HCl
X— (VIII) w którym X jest taki jak zdefiniowano w zastrz. 1, poddaje się reakcji z kwasem 2-ketoglutarowym, a następnie traktuje się w kwaśnym środowisku alkoholowym, w celu otrzymania diestru o wzorze ogólnym (IX):
(IX) w którym R jest grupą (C1-C 3)alkilową, następnie jeśli jest to pożądane, przeprowadza się następnie reakcję alkilacji tego związku w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (X):
(X) w którym R1 jest grupą (C1-C3)alkilową, i ten ostatni związek przeprowadza się, w obecności dimetyloacetalu dimetyloformamidu, w celu otrzymania związku o wzorze (XI):
188 244 (XI) lub alternatywnie, jeśli jest to pożądane, związek o wzorze ogólnym (IX) przeprowadza się bezpośrednio w związek o wzorze ogólnym (XI), w którym R1 jest grupą metylową, ten ostatni traktuje się następnie aminą o wzorze ogólnym H2NR2, w którym R2 jest taki jak zdefiniowano w zastrz. 1, w celu otrzymania estru o wzorze ogólnym (V'):
ten ostatni związek przeprowadza się w odpowiadający kwas o wzorze ogólnym (VI'):
(VI') i ostatecznie, kwas ten przeprowadza się w pierwszorzędowe drugorzędowy lub trzeciorzędowy amid o wzorze ogólnym (I):
albo przez imidazolid otrzymany w reakcji z N,N'-karbonylodiimidazolem, albo przez chlorek kwasowy
188 244
11. Sposób wytwarzania związku określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że dieester o wzorze ogólnym (X):
(X) w którym X i R1 są takie jak opisano w zastrz. 1, hydrolizuje się w celu otrzymania dikwasu o wzorze ogólnym (XII):
(XII) który przeprowadza się w bezwodnik, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (XIII):
«III) ten ostatni związek przekształca się przez reakcję z aminą o wzorze ogólnym HNR3R4, w którym R3 i R4 są takie jak zdefiniowano w zastrz. 1, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (XIV):
(XIV) który przeprowadza się w ester o wzorze ogólnym (XV):
188 244 następnie ten ostatni związek traktuje się w obecności dimetyloacetalu dimetyloformamidu, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (XVI):
«VI) i, wreszcie, ten ostatni związek poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym R2NH2, w którym R2 jest taki jak zdefiniowano w zastrz. 1, w celu otrzymania związku o wzorze ogólnym (I):
i, ostatecznie, jeśli jest to pożądane, amid drugorzędowy o wzorze ogólnym (I) przeprowadza się w amid trzeciorzędowy przez reakcję alkilacji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9612229A FR2754262B1 (fr) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1997/001750 WO1998015552A1 (fr) | 1996-10-08 | 1997-10-03 | DERIVES DE 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332643A1 PL332643A1 (en) | 1999-09-27 |
| PL188244B1 true PL188244B1 (pl) | 2005-01-31 |
Family
ID=9496449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97332643A PL188244B1 (pl) | 1996-10-08 | 1997-10-03 | Pochodne 1H-pirydo-[3,4-b]-indolo-4-karboksyamidowe, sposób ich wytwarzania oraz lek je zawierający |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075021A (pl) |
| EP (1) | EP0934319B1 (pl) |
| JP (1) | JP4227197B2 (pl) |
| KR (1) | KR100488095B1 (pl) |
| CN (1) | CN1089765C (pl) |
| AR (1) | AR009112A1 (pl) |
| AT (1) | ATE218567T1 (pl) |
| AU (1) | AU721102B2 (pl) |
| BG (1) | BG63751B1 (pl) |
| BR (1) | BR9711879A (pl) |
| CA (1) | CA2266376A1 (pl) |
| CO (1) | CO4910141A1 (pl) |
| CY (1) | CY2291B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ298906B6 (pl) |
| DE (1) | DE69713124T2 (pl) |
| DK (1) | DK0934319T3 (pl) |
| EE (1) | EE03830B1 (pl) |
| ES (1) | ES2178008T3 (pl) |
| FR (1) | FR2754262B1 (pl) |
| HK (1) | HK1023338A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9904623A3 (pl) |
| IL (1) | IL129018A0 (pl) |
| NO (1) | NO311938B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334708A (pl) |
| PL (1) | PL188244B1 (pl) |
| PT (1) | PT934319E (pl) |
| RU (1) | RU2180904C2 (pl) |
| SK (1) | SK282970B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900712T2 (pl) |
| TW (1) | TW461889B (pl) |
| UA (1) | UA57037C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998015552A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA978970B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2766823B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788696B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2004-03-05 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| FR2788776B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2811990A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2833953B1 (fr) | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2838124B1 (fr) | 2002-04-03 | 2004-05-28 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PA8586801A1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-02-04 | Pfizer | Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso |
| WO2004067531A1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Pfizer Inc. | Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use |
| BRPI0510319A (pt) * | 2004-04-26 | 2007-10-16 | Pfizer | inibidores da enzima integrase de hiv |
| ES2292123T3 (es) * | 2004-04-26 | 2008-03-01 | Pfizer Inc. | Inhibidores de la enzima integrasa de vih. |
| JP5483874B2 (ja) * | 2005-05-05 | 2014-05-07 | サノフィ−アベンティス・ユー・エス・エルエルシー | 安定なナノ粒子処方物 |
| EA200800758A1 (ru) * | 2005-10-07 | 2008-08-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Ингибиторы фермента интегразы вич |
| UA95788C2 (en) | 2005-12-15 | 2011-09-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Fused pyrrole derivatives |
| EP2029572B1 (en) * | 2006-06-05 | 2010-11-03 | Novartis AG | Organic compounds |
| CN1946120B (zh) * | 2006-10-20 | 2010-05-12 | 华为技术有限公司 | 实现话单关联的方法及系统 |
| KR100688448B1 (ko) * | 2006-12-06 | 2007-03-02 | (주)경진건축사사무소 | 건축물 내부 조적구조 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2724384B1 (fr) * | 1994-09-14 | 1999-04-16 | Cemaf | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
-
1996
- 1996-10-08 FR FR9612229A patent/FR2754262B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-10 UA UA99041847A patent/UA57037C2/uk unknown
- 1997-10-03 DE DE69713124T patent/DE69713124T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 DK DK97943932T patent/DK0934319T3/da active
- 1997-10-03 JP JP51723798A patent/JP4227197B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 TR TR1999/00712T patent/TR199900712T2/xx unknown
- 1997-10-03 AT AT97943932T patent/ATE218567T1/de active
- 1997-10-03 ES ES97943932T patent/ES2178008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 PL PL97332643A patent/PL188244B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 NZ NZ334708A patent/NZ334708A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 BR BR9711879A patent/BR9711879A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 CZ CZ0119399A patent/CZ298906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 WO PCT/FR1997/001750 patent/WO1998015552A1/fr active IP Right Grant
- 1997-10-03 HU HU9904623A patent/HUP9904623A3/hu unknown
- 1997-10-03 CA CA002266376A patent/CA2266376A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 SK SK451-99A patent/SK282970B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 KR KR10-1999-7003048A patent/KR100488095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 PT PT97943932T patent/PT934319E/pt unknown
- 1997-10-03 EP EP97943932A patent/EP0934319B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 AU AU45594/97A patent/AU721102B2/en not_active Ceased
- 1997-10-03 IL IL12901897A patent/IL129018A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 RU RU99108986/04A patent/RU2180904C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 EE EEP199900155A patent/EE03830B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 CN CN97198661A patent/CN1089765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-06 CO CO97058251A patent/CO4910141A1/es unknown
- 1997-10-07 ZA ZA9708970A patent/ZA978970B/xx unknown
- 1997-10-07 TW TW086114669A patent/TW461889B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 AR ARP970104610A patent/AR009112A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-08 US US09/284,070 patent/US6075021A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 BG BG103301A patent/BG63751B1/bg unknown
- 1999-04-06 NO NO19991624A patent/NO311938B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-08 HK HK00101436A patent/HK1023338A1/xx unknown
-
2002
- 2002-08-22 CY CY0200050A patent/CY2291B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016340527B2 (en) | Heterocyclic compound | |
| PL188244B1 (pl) | Pochodne 1H-pirydo-[3,4-b]-indolo-4-karboksyamidowe, sposób ich wytwarzania oraz lek je zawierający | |
| JP6896715B2 (ja) | セピアプテリン還元酵素としてのヘテロアリール誘導体 | |
| AU744014B2 (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof | |
| AU2013322838A1 (en) | New bicyclic derivatives | |
| WO2003093266A1 (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity | |
| WO2009065920A2 (de) | Verbindungen | |
| NZ536477A (en) | Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity | |
| AU2008314245B2 (en) | 5-cyano-thienopyridines for the treatment of tumors | |
| IE62670B1 (en) | Bis-aza-bicyclic anxioolytic agents | |
| AU2002230098B2 (en) | Heterocyclic compounds and cognitive enhancers comprising the same as effective components | |
| AU679938B2 (en) | 3-oxo-pyrido(1-2-A)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1-2-A)benzimidazole-5-carboxyl derivatives in treating central nervous system disorders | |
| CZ290011B6 (cs) | Deriváty 4-oxo-3,5dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-acetamidu a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| CZ9394A3 (en) | 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| HU176315B (en) | Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives | |
| MXPA99003254A (es) | Derivados de 1h-pirido(3-4-b)indol-4-carboxamida, preparacion y aplicacion de los mismos en terapeutica | |
| WO2024097606A1 (en) | Ahr agonists | |
| CA3236550A1 (en) | Spirotricycle ripk1 inhibitors and methods of uses thereof | |
| WO2024067694A1 (zh) | 含氮杂环类化合物及其医药用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121003 |