SK282970B6 - Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a spôsob ich prípravy - Google Patents

Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK282970B6
SK282970B6 SK451-99A SK45199A SK282970B6 SK 282970 B6 SK282970 B6 SK 282970B6 SK 45199 A SK45199 A SK 45199A SK 282970 B6 SK282970 B6 SK 282970B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
indole
mmol
Prior art date
Application number
SK451-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK45199A3 (en
Inventor
Yannick Evanno
Mireille Sevrin
Christian Maloizel
Odette Legalloudec
Pascal George
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK45199A3 publication Critical patent/SK45199A3/sk
Publication of SK282970B6 publication Critical patent/SK282970B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny vzorca (I), kde X je vodík, halogén alebo alkyl, alkoxyskupina, trifluórmetyl alebo fenylmetoxyskupina, R1 je vodík alebo alkyl, cyklopropyl alebo fenylmetyl, R2 je buď prípadne substituovaný alkyl alebo prípadne substituovaný fenylalkyl, alebo cyklohexylmetyl, alebo tienylmetyl, alebo pyridinylmetyl, alebo prípadne substituovaný fenyl, alebo pyridinyl, alebo 5-metyl-1,2-oxazolyl, alebo 5-metyl-1,3,4-tiadiazolyl, alebo naftyl, R3 a R4 sú vodík, alkyl, 2-metoxyetyl, hydroxyalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl alebo fenylalkyl alebo R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria buď prípadne substituovaný pyrolidinyl alebo piperidinyl, alebo morfolinyl, alebo 4-metylpiperazinyl, alebo azetidinyl, alebo tiazolidinyl a väzba medzi atómami uhlíka v polohách 3 a 4 je jednoduchá alebo dvojitá; spôsob prípravy týchto zlúčenín a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka derivátov lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, spôsobu ich prípravy a ich použitia pri liečení.
Doterajší stav techniky
Dokument WO 96/08490 opisuje štruktúrne podobné zlúčeniny, ktoré sa môžu používať na liečbu depresií alebo psychiatrických porúch, ako je stres, úzkosť, nespavosť, schizofrénia, psychóza, epilepsia.
V článku autorov C. Hereidts a kol. uverejnenom v Zeitschrift fur Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie, vol, 428, 1987, Tubingen, D8, str. 786 sa tiež opisujú štruktúrne podobné zlúčeniny.
Ale zlúčeniny opísané v týchto dokumentoch sa od zlúčenín podľa vynálezu odlišujú a taktiež sa v týchto dokumentoch neopisujú žiadne látky, ktoré majú afinitu k benzodiazepínovým receptorom.
Podstata nálezu
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú všeobecný vzorec (I)
kde
X je atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylmetoxyskupina,
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina alebo fenylmetylová skupina,
R2 je buď alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná metaxyskupinou alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná na fenylovom kruhu atómom halogénu alebo metylovou skupinou, alebo metoxyskupinou, alebo cyklohexylmetylová skupina, alebo tienylmetylová skupina, alebo pyridinylmetylová skupina, alebo fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo alkylovou skupinou obsahujúcou až 3 atómy uhlíka, alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, alebo je to pyridinylová skupina, alebo 5-metyl-l,2-oxazolylová skupina, alebo 5-metyl-l,3,4-tiadiazolylová skupina, alebo naftylová skupina,
R3 a R4 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, 2-metoxyetylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alebo R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria buď pyrolidínylovú skupinu prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, etoxyskupinou, metoxykarbonylo vou skupinou alebo metoxymetylovou skupinou, alebo piperídinylovú skupinu, alebo morfolinylovú skupinu, alebo 4-metylpiperazinylovú skupinu, alebo azetidinylovú skupinu, alebo tiazolidinylovú skupinu a väzba medzi atómami uhlíka v polohách 3 a 4 je jednoduchá alebo dvojitá.
V závislosti od charakteru tejto väzby môže zlúčenina podľa predkladaného vynálezu prípadne existovať vo forme čistého optického izoméru alebo zmesí takýchto izomérov.
Výhodné sú také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je v polohe 6 a je to atóm fluóru, R1 je metylová skupina, R2 je fenylová skupina, R3 je metylová skupina a R4 je etylová skupina alebo inak R3 a R4 tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, pyrolidinylový kruh.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je ilustrovaný v nasledujúcich schémach.
Podľa schémy 1 sa môže východisková zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde X je rovnaké, ako je už definované, R1 je rovnaké, ako je už definované; ak R1 je atóm vodíka, ak je to vhodné, alkylovať, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) teda reaguje v kyslom médiu, napríklad v prítomnosti plynnej kyseliny chlorovodíkovej v etanole alebo v prítomnosti kyseliny sírovej, alebo éterátu fluoridu boritého v kyseline octovej, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, s etylpyruvátom všeobecného vzorca (III), čím sa získa diester všeobecného vzorca (IV).
Táto zlúčenina potom reaguje v etanole pri teplote varu s amínom všeobecného vzorca R2NH2, kde R2 je už definované. Získa sa ester všeobecného vzorca (V), ktorý sa pomocou bázickej hydrolýzy prevedie na zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca (VI).
Táto kyselina sa potom reakciou s amínom všeobecného vzorca HNR3R4, kde R3 a R4 sú definované, buď cez imidazolid získaný reakciou s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom alebo cez chlorid kyseliny prevedie na primárny, sekundárny alebo terciárny amid všeobecného vzorca (ľ).
Schéma 1
I, o m)
IY
V takto získanej zlúčenine všeobecného vzorca (ľ) je väzba medzi polohou 3 a 4 jednoduchá. Ak je vhodné pripraviť zlúčeninu, kde je táto väzba dvojitá, zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) sa oxiduje pomocou 2,3-dichlór-5,6-dikyanocyklohexa-2,5-dién-l,4-diónu alebo 3,4,5,6-tetrachlórcyklohexa-3,5-dién-l,2-diónu v rozpúšťadle, ako je toluén alebo dichlórmetán, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu, čím sa získa zodpovedajúca zlúčenina, v štruktúre ktorej je väzba medzi atómami uhlíka v polohách 3 a 4 dvojitá. Táto zlúčenina má všeobecný vzo-
rec (I). o=7 ,NR3R<
d)
Tí
Ŕ1 O
Nakoniec sa môžu z racemátov podľa známych postupov pripraviť enantioméry; teda napríklad kyselina všeobecného vzorca (VI) môže reagovať s opticky čistým chirálnym amínom, ako je α-metylbenzylamín a diastereoizoméry sa môžu oddeliť frakčnou kryštalizáciou, čím sa získa opticky čistá kyselina a potom estery a amidy, ktoré sú od nej odvodené.
V prípade opticky čistej kyseliny všeobecného vzorca (VI) sa môže uskutočniť podľa známeho postupu kondenzačná reakcia nevyvolávajúca racemizáciu, napríklad použitím (benzotriazol-l-yloxy)-tris-(pyrolidin-1 -yl)fosfóniumhexafluorofosfátu.
V prípade, že R2 je aromatický kruh, môže sa, ak je to vhodné, previesť diester IV na amid VII pomocou zohrievania reakčnej zmesi na teplotu 100 až 200 °C v inertnom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadla, napríklad pri teplote varu zodpovedajúceho amínu všeobecného vzorca R2NH2. Potom sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (VII) previesť buď na ester všeobecného vzorca (V) vo vriacom metanole v kyslom médiu, napríklad v prítomnosti koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, alebo na kyselinu všeobecného vzorca (VI) pomocou hydrolýzy v bázickom médiu.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II), najmä tie, kde R1 je atóm vodíka, sú opísané v literatúre; pyruvát všeobecného vzorca (III) je komerčne dostupný.
Podľa schémy 2 zodpovedá východisková zlúčenina všeobecnému vzorca (VIII), kde X je už definované. Táto zlúčenina reaguje s kyselinou 2-ketoglutárovou a potom s kyslým alkoholickým médiom, napríklad s etanolom nasýteným plynnou kyselinou chlorovodíkovou, pri teplote varu, čím sa získa diester všeobecného vzorca (IX), kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka. Ak je to vhodné, potom sa uskutoční alkylácia tejto zlúčeniny, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (X), kde R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka a potom sa táto zlúčenina prevedie v protickom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, v prítomnosti dimetylacetálu dimetylformamidu pri teplote varu na zlúčeninu všeobecného vzorca (XI). Ak je to vhodné, zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa môže použitím uvedených podmienok priamo previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca (XI), kde R1 je metylová skupina.
Zlúčenina všeobecného vzorca (XI) patom reaguje s amínom všeobecného vzorca H2NR2, kde R2 je už definované v protickom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, prípadne v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, pri teplote varu, čím sa získa ester všeobecného vzorca (V’). Táto zlúčenina sa pomocou hydrolýzy v bázickom médiu prevedie na zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca (VI').
Nakoniec sa táto zlúčenina prevedie na primárny, sekundárny alebo terciámy amid všeobecného vzorca (I), buď cez imidazolid získaný reakciou s N,N'-karbonyldiimidazolom, alebo cez chlorid kyseliny.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú komerčne dostupné. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a (X) sú opísané v literatúre.
Podľa schémy 3 je východiskovou látkou diester všeobecného vzorca (X), ktorý je opísaný v schéme 2. Tento diester sa hydrolyzuje v kyslom médiu, čím sa získa dikyselina všeobecného vzorca (XII), ktorá sa prevedie na anhydrid, napríklad použitím acetylchloridu pri teplote varu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII). Táto zlúčením sa prevedie pomocou reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR3R4, kde R3 a R4 sú už definované, v chlórovanom rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne, na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV), ktorá sa prevedie na ester všeobecného vzorca (XV), ktorý potom reaguje v protickom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, v prítomnosti dimetylacetálu dimetylformamidu, pri teplote refluxu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (XVI) a nakoniec táto zlúčenina reaguje s amínom všeobecného vzorca R2NH2, kde R2 je už definované, v protickom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, prípadne v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej, pri teplote refluxu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Schéma 2
NR’R*
Schéma 3
Nakoniec, ak je to vhodné, sa môže sekundárny amid všeobecného vzorca (I), kde R3 alebo R4 sú atóm vodíka, previesť pomocou alkylačnej reakcie, ktorá je odborníkom v tejto oblasti známa, pomocou alkylačného činidla, napríklad alkylhalogenidu, na terciárny amid. Rovnako sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) alebo (I), kde R1 je atóm vodíka, previesť na zlúčeninu, vo vzorci ktorej R1 predstavuje alkylovú skupinu, pomocou alkylačnej reakcie známeho typu. Zlúčeniny, ktoré majú chemické vzorce analogické ako zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, sa opisujú v CA 83(13) 114712c, CA 99(9) 64698g a CA 96(9)68779y.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), (XII), (XIV) a (XV) sa opisujú v literatúre. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R3 a/alebo R4 je hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, sa môže získať reakciou zodpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (VI) alebo (VI') s alkoholom chráneným bežnými ochrannými skupinami, po ktorej nasleduje odstránenie ochrannej skupiny.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R3 a/alebo R4 je karboxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, sa môže získať pomocou hydrolýzy zodpovedajúceho esteru. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X je fenylmetoxyskupina, sa môže pripraviť v dvoch krokoch, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je metoxyskupina.
Nasledovné príklady podrobne ilustrujú prípravu niekoľkých zlúčenín podľa predkladaného vynálezu. Elementárne analýzy a infračervené spektrá zodpovedajú štruktúram požadovaných zlúčenín.
Čísla zlúčenín uvedené v zátvorkách zodpovedajú číslam uvedeným v tabuľke.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina číslo 20) (±)-6-Fluór-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrido(3,4-b]in-dol-4-karboxamid
1.1 Etyl-5-fluór-l-metyl-l/f-indol-2-karboxylát
1.1.1 Etyl-S-fluór- l//-indol-2-karboxylát
150 g (0,92 mol) hydrochloridu 4-fhiórfenylhydrazínu sa za chladenia pridá k roztoku 23 g (1 mol) sodíka v 1,5 1 metanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Roztok sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a chlorid sodný sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa rozpustí v 830 ml etanolu obsahujúceho 4,4 ml kyseliny octovej a 102 ml (0,91 mol) etylpyruvátu a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do etylacetátu, roztok sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 181,6 g (0,83 mol) hydrazónu. Roztok 214 g (1,12 mol) monohydrátu kyseliny 4-metylbenzénsulfônovej v 2,5 1 toluénu sa dehydratuje zohrievaním reakčnej zmesi na teplotu varu počas 2 hodín v Dean-Starkovej aparatúre. Za chladenia sa pridá 181,6 g (0,83 mol) získaného hydrazónu a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Zmes sa ochladí, pridá sa etylacetát a voda, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštaiizuje z 2-propanolu a materské lúhy sa prečistia pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán. Získa sa 144 g (0,7 mol) produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledovnom kroku.
1.1.2 Etyl-5-fluór-1 -metyl-1 //-indol-2-karboxylát
11,7 g (0,39 mol) hydridu sodného vo forme 80 % suspenzie v oleji sa premyje petroléterom a potom sa pridá roztok 62,1 g (0,3 mol) etyl-5-fluór-l//-mdol-2-karboxylátu v 600 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá roztok
24,3 ml (0,39 mol) metyljodidu v 50 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa vyleje do ľadovej vody. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje, vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 62,5 g (0,28 mol) tuhého produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
1.2 Etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-l-metyl-a-mctylén-l//-indol-3-acetát
Roztok 10,5 g (48 mmol) etyl-5-fluór-l-metyl-l/f-indol-2-karboxylátu, 18 g (155 mmol) etylpyruvátu a 7,8 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 100 ml kyseliny octovej sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, hydrolyzuje sa studenou vodou, pridá sa vodný amoniak do alkalického pH a roztok sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi pentánu a dietyléteru. Získa sa 13 g (42 mmol) tuhej látky. Teplota topenia: 86 - 88 °C.
1.3 Etyl-(±)-6-fluór-9-metyl-1 -oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 /Z-pyrido [3,4-b)indol-4-karboxylát
Roztok 7 g (23 mmol) etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-l-metyl-a-metylén-l//-indol-3-acetátu a 15 ml (140 mmol) benzylamínu v 200 ml etanolu sa zohrieva na teplotu varu počas 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a IN kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacatátu. Získa sa 7 g (18 mmol) tuhého produktu, ktorý sa použije v ďalšom kroku.
1.4 Kyselina (±)-6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)2,3,4,9-tetrahydro-l W-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová g (16 mmol) etyl-(±)-6-fluór-9-metyl-1 -oxo-2-(fenylmety l)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido [3,4-b] indol-4-karboxylátu sa hydrolyzuje 2,5 g hydroxidu sodného v zmesi vody a etanolu, zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa vada a kyselina octová, roztok sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získajú sa 4 g (11 mmol) tuhej látky, ktorá sa použije v nasledovnom kroku. Teplota topenia: 264 - 265 °C.
1.5 (±)-6-Fluór-N,N,9-trimetyl-1 -oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 /7-pyrido[3,4-b] indol-4-karboxamid
Roztok 4 g (11 mmol) kyseliny (±)-6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahyďra-177-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovej a 2,2 g (30 mmol) l,ľ-karbonyldiimidazolu v 200 ml tetrahydrofuránu sa zohrieva na teplotu 40 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa veľký nadbytok skvapalneného dimetylamínu a zmes sa nechá miešať počas niekoľkých hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a vody, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a metanolu. Produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 1,2 g (3 mmol) produktu. Teplota topenia: 185- 186 °C.
Príklad 2 (zlúčenina číslo 59) 6-Fluór-N,N,9-trimctyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,9-dihydro-1 /7-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztok 2 g (5 mmol) (±)-6-fluór-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2.3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu a 1,6 g (7 mmol) 2,3-dichlór-5,6-dikyano-1,4-benzochinónu v 250 ml dichlórmetánu sa mieša počas 1 hodiny. Organická vrstva sa premyje a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu. Produkt sa prekryštalizuje z dietyléteru. Získa sa 1 g (2,6 mmol) produktu. Teplota topenia: 192- 193 °C.
Príklad 3 (zlúčenina číslo 36) 6-Chlór-2-(2-metoxyetyl)-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-177-pyrido [3,4-b] indol-4-karboxamid
3.1 Etyl-5-chlór-l-metyl-lH-indol-2-karboxylát
Zlúčenina sa pripraví rovnako, ako sa opísalo v príklade 1.1.2, z 8,95 g (40 mmol) etyl-5-chlór-1//-indol-2-karboxylátu, 1,6 g (52 mmol) hydridu sodného vo forme 80 % suspenzie v oleji a 11,35 g (80 mmol) metyljodidu. Získa sa
9.5 g (40 mmol) tuhého produktu, ktorý sa bez čistenia použije v nasledovnom kroku.
3.2 Etyl-5-chlór-2-(etoxykarbonyl)-l-metyl-a-metylén-l/7-indol-3-acetát
Roztok nasýtený kyselinou chlorovodíkovou obsahujúci 9,5 g (40 mmol) ety!-5-chlór-l-metyl-l//-indol-2-karboxylátu a 8,8 ml (80 mmol) etylpyruvátu sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do etylacetátu, premyje sa do neutrálnej reakcie, organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije dichlórmetán. Získa sa 9,6 g (32 mmol) tuhej látky, ktorá sa použije v ďalšom kroku.
3.3 Etyl-(±)-6-chlór-2-(2-metoxyetyl)-9-metyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1 //-pyrido [3,4-b] indol-4-karboxylát
Roztok 9,5 g (31 mmol) etyl-5-chlór-2-(etoxykarbony 1)-1-mety 1-a-mety lén-l/7-indol-3-acetátu a 8,1 g (93 mmol) 2-metoxyetylamínu v 20 ml etanolu sa zohrieva na teplotu refluxu počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevedie do etylacetátu, premyje sa vodou a vysuší sa nad síranom sodným. Získa sa 9,7 g (27 mmol) tuhého produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
3.4 Kyselina (±)-6-chlór-2-(2-metoxyetyl)-9-metyl-l-oxo-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová
9,6 g (26 mmol) etyl-(±)-6-chlór-2-(2-metoxyetyl)-9-metyl-1 -oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1 /7-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu sa hydrolyzuje roztokom 3,1 g (80 mmol) hydroxidu sodného v 260 ml etanolu a 50 ml vody. Reakčná zmes sa odparí, zvyšok sa prevedie do vody, vodný roztok sa premyje etylacetátom a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 8,3 g (26 mmol) tuhého produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
3.5 (±)-6-Chlór-2-(2-metoxyetyl)-N,N,9-trimetyl-1 -oxo-2,3,4,9-tetrahydro-IH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Zlúčenina sa pripraví podľa postupu uvedeného v príklade 1.5 z 8,3 g (26 mmol) kyseliny (±)-6-chlór-2-(2-metoxyetyl)-9-metyl-1 -oxo-2,3,4,9-tetrahydro-1 /f-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovej a dietylamínu. Vyizoluje sa
8.6 g produktu, ktorý sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získa sa 6,9 g (19 mmol) produktu. Teplota topenia: 217 - 219 °C.
Príklad 4 (zlúčenina číslo 77) (+)-6-Fluór-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tctrahydro-l//-pyrido[3,4-b]indol-4-kaxboxamid
4.1 Kyselina (+)-6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-17/-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová
Roztok 20,5 g (58 mmol) kyseliny (±)-6-fluór-9-metyl-1 -oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 //-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovej a 7,5 ml (58 mmol) (R)-(+)-a-metylbenzylamínu sa mieša v 1000 ml metanolu. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do 50 ml etylacetátu a 400 ml dietyléteru a zrazenina sa odfiltruje a prekryštalizuje trikrát z 2-propanolu. Vyizoluje sa 7,3 g (15 mmol) diastereoizomémej soli, ktorá sa rozpustí v 100 ml metanolu a 16 ml IN kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa 200 ml vody a zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku a teplote miestnosti. Získa sa 5,1 g (15 mmol) pravotočivej kyseliny. Teplota topenia 264 - 269 °C.
[a]D 20 = + 41,6° (c = 0,5, metanol; ee > 99 % (podľa HPLC).
4.2 (+)-6-Fluór-N,N,9-trimetyl-1 -oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztok 0,5 g (1,3 mmol) kyseliny (+)-6-fluór-N, N,9-trimetyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lŕ/-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovej, 0,11 g (1,3 mmol) hydrochloridu dimetylamínu vopred vysušeného pri zníženom tlaku a 0,68 g (13 mmol) (benzotriazol-J-yloxy)tris(pyrolidino)fosfóniurnhexafluorofosfátu v 10 ml dichlórmetánu, ktorý sa vopred prefiltroval cez stĺpec aluminy, sa ochladí na teplotu -30 °C a prikvapká sa 0,68 ml (3,9 mmol) N,N-di(l-metyletyl)etylamínu v 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote -30 °C až -20 °C, hydrolyzuje sa 10 ml 5 % vodného roztoku hydrogensíranu draselného, zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická vrstva sa premyje, vysuší sa, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí pomocou chromatografle na kolóne silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu, čím sa získa produkt, ktorý sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získa sa 0,37 g (1 mmol) pravotočivého amidu. Teplota topenia: 199 - 202 °C.
[«Id20 = + 6,3° (c = 1, chloroform); ee > 94 % (podľa HPLC).
Príklad 5 (zlúčenina číslo 76) (-)-6-Fluór-N,N,9-trimety 1-1 -oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
5.1 Kyselina (-)-6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l#-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová
Rozpúšťadlá z rôznych materských lúhov po prekryštalizovaní diastereoizomémej soli z príkladu 4.1 sa odparia pri zníženom tlaku, pridá sa voda a koncentrovaná kyselina chlorovodíková a zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku a teplote miestnosti. Získa sa 13,6 g (38 mmol) znečistenej ľavotočivej kyseliny, ku ktorej sa pridá 250 ml metanolu a 4,97 ml (38 mmol) (S)-(-)-a-metylbenzylamínu. Zmes sa mieša, odparí sa pri zníženom tlaku a zrazenina sa odfiltruje a trikrát sa prekryštalizuje a 2-propanolu. Získa sa 7 g (15 mmol) diastereoizomémej soli, ktorá sa rozpustí v minimálnom množstve metanolu, pridá sa 15 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a objem roztoku sa zdvojnásobí zriedením vodou. Zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou, zhruba sa usuší a vysuší sa pri zníženom tlaku a teplote miestnosti. Získa sa 5 g (14 mmol) ľavotočivej kyseliny. Teplota topenia: 264 - 269 °C.
[aJD 20 = - 42,2° (c = 0,5, metanol); ee > 99 % (podľa HPLC).
5.2 (-)-6-Fluór-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrido(3,4-b]indol-4-karboxamid
Podľa postupu opísaného v príklade 4.2 sa z kyseliny (-)-6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-(fenylmetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-l/7-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovcj a dimetylamínu pripraví po prekryštalizovaní z etylacetátu 0,3 g (0,8 mmol) ľavotočivého amidu. Teplota topenia: 204 - 205 °C.
[a]D 20 ~ (c = 1, chloroform); ee > 98 % (podľa
HPLC).
Príklad 6 (zlúčenina číslo 101) 6-Fluór-N,N,9-trimetyl-1 -οχο-2-feny 1-2,9-dihydro-1 H-pyrido-[3,4-b]indol-4-karboxamid
6.1 Etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-a-metylén-U7-indol-3-acetát
Roztok 37,2 g (180 mmol) ctyl-5-fluór-l W-indol-2-karboxylátu, 25,8 g (222 mmol) etylpyruvátu a 31 ml koncentrovanej kyseliny sírovej v 400 ml kyseliny octovej sa mieša počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do vody a etylacetátu, organická vrstva sa oddelí, premyje zriedeným roztokom amoniaku a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 37,1 g (122 mmol) tuhej látky, ktorá sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.
6.2 Kyselina 6-fluór-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tctrahydro-l/7-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová
Zmes 25 g (82 mmol) etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-a-metylén-l//-indol-3-acctátu a 31,8 g (342 mmol) anilínu sa zohrieva na teplotu varu počas 17 hodín. Pridá sa zriedený roztok kyseliny chlorovodíkovej a etylacetát, organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 30 g zvyšku, ktorý sa hydrolyzuje 43 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného v 40 ml etanolu zohrievaním na teplotu varu počas 1 hodiny. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa voda, zmes sa premyje etylacetátom a dichlórmetánom, vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 18,5 g (57 mmol) tuhej látky, ktorá sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
6.3 6-Fluór-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lH-pyrido-[3,4-b]indol-4-karboxamid g (15 mmol) kyseliny 6-fluór-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovej v 40 ml tionylchlorídu sa zohrieva na teplotu varu počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu, pridá sa veľký nadbytok skvapalneného dimetylamínu, zmes sa mieša počas niekoľkých hodín, pridá sa voda a zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 3,4 g (9 mmol) zlúčeniny. 2,5 g tejto zlúčeniny sa rozpustí v 50 ml dimetylsulfoxidu, pridá sa 0,6 g práškového hydroxidu sodného a 1,2 ml metyljodidu a zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 5 hodín a potom pri teplote miestnosti počas 20 hodín. Pridá sa zriedená kyselina chlorovodíková, roztok sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečisti pomocou chromatografle na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes cyklohexánu a etylacetátu. Získa sa
2,2 g zmesi obsahujúcej 6-fluór-N, N,9-trimetyl-1 -oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-1 //-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid a 6-fluór-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrido[3,4-b]-iridol-4-karhoxamid. Táto zmes sa mieša s 1 g 2,3-dichlór-5,6-dikyano-l,4-benzochinónu počas 20 hodín a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa oddelí, vysuší sa nad síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prečistí pomocou chromatografle na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes cyklohexánu a etylacetátu a produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 0,5 g (1,5 mmol) zlúčeniny. Teplota topenia: 195 - 197 °C.
Príklad 7 (zlúčenina číslo 97) N,N,9-Trimetyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l/f-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
7.1 Etyl-2-(etoxykarbonyl)-a-mety lén-1 H-indol-3-acetát
Etanolický roztok nasýtený plynnou kyselinou chlorovodíkovou obsahujúci 39,1 g (207 mmol) etyl-17/-indoI-2-karboxylátu a 45,3 ml (410 mmol) etylpyruvátu sa zohrieva na teplotu 60 °C počas 3 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevedie do dietyléteru. Organická vrstva sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prekryštalizuje z cyklohexánu. Získa sa 45,4 g (158 mmol) tuhého produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
7.2 l-Oxo-N,2-difenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l/Z-pyrido[3,4-b]-indol-4-karboxamid
Zmes 32 g (111 mmol) etyl-2-(etoxykarbonyl)-a-metylén-l//-indol-3-acetátu a 47,5 g (511 mmol) anilínu sa zohrieva na teplotu varu počas 13 hodín. Pridá sa dichlórmetán a organická vrstva sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 38,8 g znečisteného produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku bez ďalšieho čistenia.
7.3 Etyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrido[3,4-b] indol-4-karboxy lát
Roztok 38,8 g znečisteného 1-oxo-N,2-difenyl-2,3,4,9-tetrahydro-1/7-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu v zmesi etanolu, vody a 37 % kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu varu počas 8 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje koncentrovaným hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu. Získa sa 22,6 g (68 mmol) produktu, ktorý sa použije v ďalšej reakcii.
7.4 Kyselina l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lŕ/-pyrido[3,4-b] indol-4-karboxylová
22,6 g (68 mmol) etyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrido|3,4-b]indol-4-karboxylátu sa hydrolyzuje 200 ml IN hydroxidu sodného v 500 ml metanolu. Reakčná zmes sa okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a zrazenina sa odfiltruje a vysuší pri zníženom tlaku. Získa sa 18,1 g (59 mmol) tuhého produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku.
7.5 N,N-Dimetyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l/7-pyrido[3,4-b] indol-4-karbaxamid
Roztok 10 g (33 mmol) kyseliny l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovej v 30 ml tionylchloridu sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do dichlórmetánu a pridá sa veľký nadbytok kvapalného dimetylamínu. Zmes sa mieša počas niekoľkých hodín, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a pridá sa voda a etylacetát. Zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 8,2 g znečisteného produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku.
7.6 N,N,N-Trimetyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tetrahydro-l//-pyrido[3,4-b]indol-9-karboxamid
Zmes 1,3 g (23 mmol) práškového hydroxidu draselného a 6 g znečisteného N,N-dimctyl-l-oxo-2-fenyl-2,3,4,9-tctrahydro-l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu v 60 ml dimetylsulfoxidu sa zohrieva počas 30 minút na teplotu 40 °C. Pridá sa 2,5 ml (40 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Pridá sa voda a dichlórmetán. Organická vrstva sa vysuší nad síranom sodným a odparí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu. Produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 1,9 g (5,5 mmol) produktu. Teplota topenia: 196 - 197 °C.
Príklad 8 (zlúčenina číslo 123) N-Etyl-6-fluór-N,9-dimetyl-1 -oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
8.1 Etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-l/í-indol-3-acetát
Roztok 7,4 g (185 mmol) hydroxidu sodného v 75 ml vody sa pridá k roztoku 30 g (185 mmol) hydrochloridu 4-fluórfenylhydrazínu v 300 ml vody, zmes sa mieša počas 15 minút a potom sa pridá roztok 29 g (198 mmol) kyseliny ketoglutárovej v 60 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom sodným a odparí sa pri zníženom tlaku. Získa sa 42 g (144 mmol) produktu, ktorý sa rozpustí v 420 ml etanolu nasýteného plynnou kyselinou chlorovodíkovou a zohrieva sa na teplotu varu počas 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do etylacetátu a organická vrstva sa premyje normálnym hydroxidom sodným a potom vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 42 g (143 mmol) tuhého produktu, ktorý sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.
8.2 Etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-l-metyl-l//-indol-3-acetát
Roztok 7,36 g (184 mmol) 60 % hydridu sodného, vopred premytého petroléterom a 45 g (153 mmol) etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-l//-indol-3-acetátu v 450 ml N,N-dimetylformamidu sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa pridá roztok 19 ml (306 mmol) metyljodidu v 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Po 20-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vyleje do ľadovej vody, extrahuje sa dietyléterom, organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 44,3 g (144 mmol) produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledovnom kroku.
8.3 Etyl-a-(dimetylaminometylidén)-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-1 -metyl-177-indol-3-acetát
Roztok 44,3 g (144 mmol) etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-1-metyl-l//-indol-3-acetátu a 57,4 ml dimetylacetálu dimetylformamidu v 450 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu varu počas 50 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prevedie do dietyléteru. Nerozpustná látka sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 49,3 g (136 mmol) tuhého produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledovnom kroku.
8.4 Etyl-6-fluór-9-metyl-1 -οχο-2-feny 1-2,9-dihydro-1 W-pyr i do - [3,4-b] indol-4-karboxylát
Roztok 16,3 g (45 mmol) etyl-a-(dimetylaminometylidén)-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-1 -metyl-1 //-indol-3-acetátu, 4,64 ml (50 mmol) anilínu a 1,6 g (8 mmol) monohydrátu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej v 160 ml N,N-dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Po malých častiach sa pridá 3,3 g (31 mmol) uhličitanu sodného a v zohrievaní na teplotu varu sa pokračuje počas 2 hodín. Roztok sa ochladí a vyleje sa do ľado vej vody. Roztok sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografe na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu. Získa sa 10,9 g (30 mmol) produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku.
8.5 Kyselina 6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l//-pyrido[3.4-b]indol-4-karboxylová
Roztok 22,8 g (65 mmol) etyl-6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-17/-pyrido-[3,4-b] indol-4-karboxylát a 7,46 g (186 mmol) hydroxidu sodného v zmesi 1 1 etanolu a 100 ml vody sa zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa prevedie do vody a vodná vrstva sa premyje etylacetátom. Roztok sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a produkt sa odfiltruje, niekoľkokrát premyje vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 20,4 g (64 mmol) tuhej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledovnom kroku.
8.6 6-Fluór-N,9-dimetyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-lJ/-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztok 5 g (15,6 mmol) kyseliny 6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovej a 4,8 g (30 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 100 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša pri teplote 60 °C počas 4 hodín. Pri teplote miestnosti sa pridá veľký nadbytok kvapalného metylamínu a reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín. Roztok sa vyleje do ľadovej vody a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a potom etylacetátom a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 3,5 g surového produktu. Filtráty sa spoja a extrahujú sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Vyizoluje sa ešte 1,5 g produktu. Oba podiely sa spoja a prečistia sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu. Získa sa 4,7 g (13,5 mmol) tuhej látky.
8.7 N-Etyl-6-fluór-N,9-dimetyl-1 -oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-l//-pyrido[3,4-b]indol-9-karboxamid
Roztok 2,5 g (7,1 mmol) 6-fluór-N,9-dimetyl-1 -oxo-2-fenyl-2,9-dihydro-1 //-pyrido[3,4-b] indol-4-karboxamidu a 0,36 g (9 mmol) 60 % hydridu sodného vopred premytého petroléterom sa mieša pri teplote 50 °C počas 3 hodín. Pridá sa 1,67 ml (21 mmol) metyljodidu, zmes sa mieša počas 20 hodín a potom sa vyleje do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečisti pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu. Produkt sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získa sa 2,3 g tuhej látky s teplotou topenia 181 -282 °C.
Príklad 9 (zlúčenina číslo 98) 6-Fluór-9-metyl-2-fenyl-4-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-2,9-dihydro-l/7-pyrido[3,4-b]indol-l-ón
Roztok 3,2 g (10 mmol) kyseliny 6-fluór-9-metyI-l-οχο-2-feny 1-2,9-dihydro-l H-pyrido[3,4-b] indol-4-karboxylovej a 3,2 g (20 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 65 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša pri teplote 60 “C počas 4 hodín. Pri teplote miestnosti sa pridá 2,5 ml (30 mmol) pyrolidínu a reakčná zmes sa mieša počas 20 hodín. Roztok sa vyleje do ľadovej vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu. Produkt sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Získajú sa 3 g (7,7 mmol) tuhej látky s teplotou topenia 203 - 205 °C.
Príklad 10 (zlúčenina číslo 122) 6-Fluór-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro- W-pyrido[3,4-b] indol-4-karboxamid
10.1 Metyl-6-fluór-9-metyl-1 -oxo-2-(pyridin-2-y l)-2,9-dihydro-1/V-pyrido|3,4-b]indol-4-karboxylát
Zmes 4,1 g (12,2 mmol) metyl-a-(dimetylaminometylidén)-5-fluór-2-(metoxykarbonyl)-1 -metyl-1 //-indol-3-acetátu a 1,73 g (18,4 mmol) 2-aminopyridínu sa zohrieva na teplotu 180 °C počas 30 minút. Pridá sa 7 ml N,N-dimetylľormamidu a v zohrievaní sa pokračuje počas ďalších 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a vyleje do zmesi vody a etylacetátu a nerozpustná látka sa odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 1,8 g (5,1 mmol) tuhej látky, ktorá sa použije v nasledovnom kroku.
10.2 Kyselina 6-fluór-9-metyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-l/7-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylová
Roztok 3,3 g (9,4 mmol) metyl-6-fluór-9-metyl-1 -oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylátu v zmesi 100 ml etanolu a 28 ml IN roztoku hydroxidu sodného sa zohrieva na teplotu varu počas 4 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa voda, zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 2,8 g (8,3 mmol) tuhej látky, ktorá sa použije v nasledovnom kroku.
10.3 6-Fluór-N,N,9-trimetyl-l-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-l/7-pyndo[3,4-b]indol-4-karboxamid
Roztok 2,5 g (7,4 mmol) kyseliny 6-fluór-9-metyl-1-oxo-2-(pyridin-2-yl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxylovej a 2,4 g (14,8 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 65 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa veľký nadbytok kvapalného dimetylamínu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 48 hodín, vyleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu, pričom sa ako elučné činidlo použije zmes dichlórmetánu a etylacetátu. Produkt sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získa sa 1,6 g (4,4 mmol) tuhej látky s teplotou topenia 220 -221 °C.
Príklad 11 (zlúčenina číslo 125) 6-Fluór-9-metyl-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(pyrolidin-1 -ylkarbonyl)-2,9-dihydro-17/-pyrido[3,4-b] indol-1 -ón
11.1 Kyselina 2-karboxy-5-ťluór-1 H-indol-3-octová
Roztok 26,5 g (103 mmol) etyl-2-(etoxykarbonyl)-5-fluór-lff-indol-3-acetátu a 24 g hydroxidu sodného v zmesi 530 ml etanolu a 100 ml vody sa zohrieva na teplotu varu. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa voda a vodný roztok sa premyje etylacetátom a okyslí sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa
23,4 g (98,7 mmol) produktu, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledovnom kroku.
11.2 6-Fluór-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l,3-dión
Roztok 4,7 g (19,8 mmol) kyseliny 2-karboxy-5-fluór-lZZ-indol-3 -octovej v 94 ml acetylchlorídu sa zohrieva na teplotu varu počas 5 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa toluén a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 4,5 g tuhého produktu, ktorý' sa použije v nasledovnom kroku.
11.3 Kyselina 5-fluór-3-[2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-17/-indol-2-karboxylová
Roztok 4,4 g (20 mmol) 6-fluór-l,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l,3-diónu a 8,3 ml (100 mmol) pyrolidínu v 100 ml dichlórmetánu sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa voda a vodná vrstva sa premyje etylacetátom, okysli sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a pridá sa etylacetát. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa pri zníženom tlaku. Získa sa 5 g (17,2 mmol) tuhej látky, ktorá sa použije v nasledovnom kroku.
11.4 Metyl-5-fluór-3-[2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-l//-indol-2-karboxylát
3,8 g (51 mmol) tionylchloridu sa prikvapká k roztoku 5 g (17,2 mmol) kyseliny 5-fluór-3-[2-oxo-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-l//-indol-2-karboxylovej v 50 ml metanolu ochladenému v ľadovom kúpeli a potom sa zmes zohrieva na teplotu varu počas 3 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa voda a dichlórmetán a organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku. Získa sa 4,5 g (14 mmol) produktu, ktorý sa použije v nasledovnom kroku.
11.5 Metyl-3-[l-dimetylaminometylidén-2-oxo-2-(pyrolidin-1 -y l)etyl] -5-fluór-1 -metyl-177-i ndol-2-karboxy lát
Roztok 3,4 g metyl-5-fluór-3-[2-oxa-2-(pyrolidin-l-yl)etyl]-l//-indol-2-karboxylátu a 4,66 ml (35 mmol) dimetylacetálu dimetylformamidu v 34 ml N,N-dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu varu počas 30 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa xylén a rozpúšťadlo sa znovu odparí pri zníženom tlaku. Získajú sa 4 g zvyšku, ktorý obsahuje asi 50 % požadovaného produktu (podľa spektra nukleárnej magnetickej rezonancie) a ktorý sa použije v nasledovnom kroku.
11.6 6-Fluór-9-metyl-2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)-2,9-dihydro-17/-pyrido[3,4-b]indol-l-ón
Roztok 4 g zvyšku získaného v predošlom kroku a 1,04 g (5,5 mmol) monohydrátu kyseliny 4-metylbenzénsulfónovej v 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa mieša počas 15 minút. Pridá sa 0,65 g (6,4 mmol) 2-amino-5-metyl-1,3,4-tiadiazolu a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 24 hodín. Zmes sa vyleje do vody a etylacetátu. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou, vysuší sa pri zníženom tlaku a prekryštalizuje sa z Ν,Ν-dimetylformamidu. Získa sa 1 g (2,4 mmol) produktu s teplotou topenia 299 - 301 °C.
Chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú uvedené v nasledovnej tabuľke.
Tabulka
NR3R4
(I)
C. ----J--- Ŕ, a, 3-4 T.t. (*C)
1 H Me Pr NSMe / 15C-152
2 M Me Pr NMe, Z 143-114
3 H Pr h NMe, Z 125-124
4 H Me PhCH, Nit, / 107-105
5 H Me PhCH, NM·, Z 162-143
β H Pr PhOí, NMe, z 178-180
7 H Me 4-MeO-PhCH, KM·, / 149-150
H Me 4-F-PhCX, NMe, z 172-174
9 H Me PhC3,CH, HXe, 130-139
IC K Me 4-Cl-PtCS, NM·, z 168-170
11 H EC PtCH, MM·, 173-174
12 H Me 2-M*O-PhCH, MM·, 143-143
13 K Ke 3-MeO-PhCH, NMe, 139-140
14 H Me a-Me-Pbca, MM·, 154-154
1S H Ne 3-Νβ-ΡΜΟΗ, NMe, 137-13S
14 H Et 4-MtC-PhCH, MM·, z 149-150
17 H Me 4-Me-FhCH, NMe, 153-153
T“ X *1 I 21 1 MljR, í-4 Ϊ.6. (*C) |
11 H M I jMouT, | MM·, / 118-114 1
19 5-Γ MO PhCS, NMe, t 195-194
20 6-F Ne PbCS, NMe, Z 105-104
21 7-F Me no. IM·, Z 195-196
22 e-? Me PhCN, MÍM, Z 100-190
23 4-MeO Ne PhCN, NMe, z 101-182
24 7-MeO Me PKH, NMe, / 208-210
3S 6-C1 Me Pbaí- NMe, z 200-210
24 7-C1 Me PtCE, MM·, / 209-210
37 o-ci Me PtlCH, NMe, z 218-219
30 6-Me Ke PžlCHi NMe, z 209-210
29 7-M· M· MiCH, NMe, / 203-205
30 8-M· Me PhCK, NMe, / 204-20=
31 6-F Me PhO, «Et, ! 120-121
32 4-F Ne PhC3, m, / 1S4-1S7
33 6-F Et 2-NeO-PhCH, NMe, 134-137
34 4-F He Pil®, JfEMe 205-205
38 6-F EC PtCí, m·, 206-207
34 6-C1 Me MeCÍCHj, NMe, / 217-219
37 6-F Ne PhCS, JiR, 259-260
28 6-F M« 2-pyridyl-CH. NMe, z 106-189
3» 6-F N· 2-tienyl-CHi Me, z 191-193
40 6-F Ne 3-pylidyl-CH, NMe, z 200-202
41 4-r Me ΟΑ,αίί Me, / 209-211
42 6-F M« racs. piperid / 205-205
43 6-F M« PhCS, pyrolid / 228-239
44 K Pr 9r XMe, t! 107-103
45 K Ne FtoCH, NMe, // 130-131
48 H Pr PhCH, NM·, // 160-162
47 H Me 4-NeO-PbCH, NMe, tl 98-100
48 X Ma 4-F-PhCH, NR·, H 105-106
49 H M· 4-C1-PHCX, RMe, li 103-1O4
50 H St NMe, // 140-170
51 H M· 2-MO-PhCX, NMe, // 171-173
d. X R. *» KRA 3-4 T.t. l*ci 1
52 R M· 3 -Mea-pbCH! me, // 168-170 j
53 H Me 3-Me-PhCEa KNBj ll 117-U8
54 H Et 4-HeO-VbCS, 9Ne, /7 127-128
SS K M* 2-Me-rtCHj NNe( 7/ 157-158
56 a Me «-Me-PhCK, jme. H 98-100
57 8 Me KNe, H 107-109
sa 5·? M* ncsa HKat H 168-170
ss 6-F Me PbCSj XMCj li ' 192-193
«0 7-F Ne PtCHj KMe2 /7 142-144
«1 8-F Ne PbOí NMea ll 190-192
62 6-M«O Me ns&t NMea f! 179-180
63 7-MeO Me PhCTj NM* f! 135-156
64 6-C1 Me Phaa MM«a 1! 200-202
65 7-C1 Me PhCH, !Mea it 183-184
64 6-M· Me PhCH, /7 158-160
67 7-Ne Me PhCBa MWj /7 134-1*6
5Í 8-Me Me PhCEj NM·, H 168-169
69 6-F Et PhCR, SNe, U 216-217
70 «-Cl Ke MeO-(CS2), NM·, H 179*180
71 β-F Ke 2-pyridyl-CX, NNe, H 221-323
72 6-F Ne 2-tienyl-CHj hm*2 H 164-165
73 6-y m NM·, 7/ 170-173
74 6-F st 2-Ne-PhCHj BMe2 /7 199-200
75 6-F Me 3-pyridyl-CH, 2Mea // 172-175
76 6-F Me PhCHj ne. / 204-205
77 6-F Me PhCSj »te2 7 199-202
78 H K Pr XENe / 215-217
79 K H Pr mea / 202-204
80 H N Pr MR, / 230-222
81 H K Pr MHCH,Ph / 228-230
82 H H Pr MHea U 244-247
83 ä H Ph 7/ 292-294
84 6-F S PhCK, M·, 7/ 298-301
65 6-F Jí PhCWj JM·, / 320-332
-j—- X R, K 3-4 r.t. (·«)
86 6-F H 3355 RŔMe Γ7~ 271-273
87 6-F M PhCR, NHM4 i! > 300
88 H H PhCHt MNea n 268-269
89 6-F 8 Me MNe, // > 300
90 6-F H l?r Khe2 // 284-285
91 6-C1 8 PhCE, ne2 N > 300
92 6-«eo H PhCS, NNaa H > 300
»3 6-M· H votx, SHej H 267-26«
94 6-F H Ph Wea U 299-297 r
95 6-F K Ph NNea ! 300 r
96 6-F S 2-tienyl-CBj ΜΜ·2 7/ 3X8-320
97 H Me Ph NMea .196-197
98 6-F Ne Ph pyrolid 7/ 203-205
99 5-P Ne 3-tieayl-CHi SNe, 7 196-197
100 6-F Ne 3-tí«nyl-CHj RNe, 7/ 172-174
101 6-F Ne Ph NMe2 // 195-197
102 6-F N* Ph NM«V 213*215
103 6-F Et Ph KMet U 210-2X2
104 «-? Ke 2-P-Mx ntCj 7/ 235-237
. 105 6-F N« 4-F-Ph NMe, ll 214-215
106 «-Cl N« Ph NNea /7 195-19«
107 6-F M« 4-Ne-?t HN; /7 2S2-2S4
108 6-Me Me Ph *« H 192-193
109 H Me n HM·, /7 305-207 .
110 6-F Ne Ph «CHjPh 77 243-244
111 6-F Me Ph HSMe /7 194-296
112 É-F Me 3-F-Ph W4e, 7/ 199-202
113 6-F Me 6-Cl-Ph »8, /7 186-188
114 «-F Me 3-MeC-Ph NMe2 H 219
115 í-F M* Ph morí H 254-255
11« 6-F Ne Ph 4-Me-piper»e 7/ 224-226
117 6-F N* Ph piperid /7 179-180
118 6-F M« PH NRe, 7/ 164-165
119 6-F Me Ph NIM*) ÍCR,),OMe /7 172-174
Tľ” X R, Ri «Α 1 3-4 T.t. (*CJ
12 0 6-F H« ph 3-HO-pyrolid 77 201-202
121 6-F Me Ph 3-EtO-pyrolid /7 119-190
122 6-F Ke 2-pyrldyl RKe, // 220-221
123 6-F M· Ph NIM·) EE n 181-1B2
124 6-F Me Ph pyrolid u 203-209
125 6-F Me 5-Me-tiadiai pyrolid /7 299-301
126 6-F Et Ph pyrolid U 172-174
127 «-Cl Me Ph pyrolid H 209*213
128 6-F M« 5-Me-ax*toL pyrolid /7 248-250
129 6-F Me Ph «Mtld /7 220-231
130' 6-F Me Ph H(Me)Pr 7/ 172-173
231 6-F PbCHj Ph BMe. 7/ 201-203
332 6-F Ke Ph N(Mt)(3|Ph ll 148-149
133 6-F cPrCHj Ph KNe, ll 178-179
134 «-r 4· l-neft SNe, H 245-247
135 «-r Na 2-uft net t! 185-186
13« 6-F Me Ph 18} -2-KeCGL pyrolid ll 96-107
137 6-F K· Ph NlMeiCHjCH.Ph ll 174-176
138 6-F Me p& NiMeica.co.Ee H 158-160·
139 6-F Ke Ph 2-MeC CO-pyrolid H 115-118
140 6-F Ke Ph NÍMeiCHjCHjPh H 151-153
141 6-F Ke Ph tiaiolid H 187-188
142 6-MeO He Ph pyrolid H 258-259
143 6-F Et Ph NIMeJít H 174-175
144 6-CCHjPh Me Ph pyrolid Π 199-201
14 S 6-CFj Me Ph pyrolid H 211-212
146 6-F R Ph pyrolid U 283-285
147 6-F Me Ph NH(CS,),0E ll 210-213
148 6-F Me Ph Ne<ararjCOjK H 278-279
149 6-F M· Ph NHtCHjljCOjKe H 154-156
Vysvetlivky:
Me je metylová skupina; Et je etylová skupina; Pr je propylová skupina; iPr je izopropylová skupina; cPr je cyklopropylová skupina; Ph je fenylová skupina; 1-naft a 2-naft je v tomto poradí naft-l-ylová a naft-2-ylová skupina; x-pyridyl je pyridin-x-ylová skupina; x-tienyl je tien-x-ylová skupina; piperid je piperidin-l-ylová skupina; pyrolid je pyrolidin-l-ylová skupina; morí je morfolin-4-ylová skupina; azetid je azetidin-l-ylová skupina; 4-Me-piperaz je 4-metylpiperazin-l-ylová skupina; 5-Me-tiadiaz je 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-ylová skupina: 5-Me-oxazol je 5-metyl-l,2-oxazol-2-ylová skupina a tiazolid je tiazolidinylová skupina. V stĺpci „3-4“ znamená „/“ jednoduchú väzbu uhlík-uhlík a „//“ znamená dvojitú väzbu uhlík-uhlík medzi atómami 3 a 4 v molekule. V stĺpci „T. t. (°C)“ znamená „r“ teplotu topenia za rozkladu.
Zlúčeniny padla predkladaného vynálezu sa podrobili aj farmakologickým testom, ktoré demonštrujú ich výhodnosť ako terapeuticky aktívnych látok.
Štúdium membránovej väzby vzhľadom na O] (benzodiazepín typu 1) a ω2 (benzodiazepín typu 2) receptory
Afinita zlúčenín na Wj receptory mozočka a ro2 receptory miechy sa určila podľa variantu postupu opísaného v
S. Z. Langer a S. Arbilla, Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159- 170 (1988), použitím [3H]flumazenilu miesto [3H]diazepamu ako rádioligandu.
Mozgové alebo miechové tkanivo sa homogenizuje počas 60 sekúnd v 120 alebo 30 objemoch, v tomto poradí, ľadovo studeného pufra (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 120 mM chlorid sodný, 5 mM chlorid draselný) a patom, po zriedení na 1/3, sa suspenzia inkubuje s [3H]flumazenilom (špecifická aktivita 78 Ci/mmol, New England Nuclear) pri koncentrácii 1 nM a so zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu pri rôznych koncentráciách, v konečnom objeme 525 pi. Po 30-minútovej inkubácii pri teplote 0 °C sa vzorky prefiltrujú pri zníženom tlaku cez filtre Whatman GB/B® a okamžite sa premyjú ľadovo studeným pufrom.
Špecifická väzba [3H]flumazenilu sa určí v prítomnosti 1 μΜ neznačeného diazepamu. Údaje sa analyzujú podľa štandardného spôsobu a vypočíta sa koncentrácia IC50, čo je koncentrácia, pri ktorej dochádza k 50 % inhibícii väzby [3H]flumazenilu. Hodnoty IC50 najaktívnejších zlúčenín podľa vynálezu ležia pri tomto teste medzi 10 až 1000 nM.
Štúdium anxiolytickej aktivity: konfliktný test pri napájaní
Anxiolytická aktivita sa hodnotila u potkanov pri konfliktnom napájačom teste padla spôsobu opísaného v J. R. Vogel, B. Beer a D. E. Cody, Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1 - 7 (1971). Po 48 hodinách, keď sa nepodávala voda, sa potkany umiestnili do zvukotesnej komory vybavenej vodnou pipetou pripojenou k anxiometru, ktorá spôsobovala slabý elektrický šok každých 20 oliznutí. Počet šokov sa automaticky sčítal počas 3 minút a umožňoval zhodnotiť anxiolytickú aktivitu testovaných zlúčenín. Výsledky sú vyjadrené pomocou minimálnej účinnej dávky (MED), čo je dávka, po ktorej dochádza k významnému zvýšeniu počtu šokov vzhľadom na počet šokov u kontrolných zvierat. Hodnoty MED najaktívnejších zlúčenín ležia pri tomto teste medzi 5 až 50 mg/kg pri intraperitoneálnom podávaní.
Štúdium anxiolytickej aktivity: test v krížovom bludisku
Postup pri tomto teste je modifikáciou postupu opísaného v S. Pellow a S. Filé, Pharmacol. Biochem. Behav., 29, 525 - 529 (1986). Po štádiu privykania si na miestnosť experimentu počas 24 hodín sa potkany umiestnia jednotlivo na centrálnu plošinu, hlavou smerom k jednému z uzatvorených ramien a pozorujú sa počas 4 minút pomocou videokamery. Zaznamenával sa čas, ktorý zvieratá strávili v otvorených ramenách, počet vstupov do uzatvorených ramien a do otvorených ramien, počet pokusov o vstup do otvorených ramien nasledovaných vyhnutím sa a preskúmaním hrán v otvorených ramenách. Výsledky sú vyjadrené pre každé zviera: l. ako percentuálny počet prechodov do otvorených ramien vzhľadom na celkový počet vstupov do štyroch ramien zariadenia, 2. ako percentuálny počet času stráveného pri otvorených ramenách vzhľadom na celkový čas trvania testu (4 minúty), 3. ako celkový počet márnych pokusov, ktoré zviera uskutočnilo, 4. ako celkový počet preskúmavaní.
Študované látky sa podávali intraperitoneálne alebo orálne v rastúcich dávkach. Výsledky sú vyjadrené pomocou minimálnej účinnej dávky (MED), ktorá spôsobí buď významné zvýšenie (aktivity v otvorených ramenách) alebo významné zníženie (pokusov) vzhľadom na správanie kontrolných zvierat.
Hodnoty' MED väčšiny zlúčenín ležia pri tomto teste medzi 3 až 50 mg/kg pri intraperitoneálnom alebo orálnom podávaní.
Štúdium hypnotickej aktivity
Tíšiacia alebo hypnotická aktivita zlúčenín sa určila pomocou sledovania ich pôsobenia na elektrokortikogram potkanov podľa spôsobu opísaného v H. Depoortere, Rev. E. E. G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) a H. Depoortere a M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris), 14, 2, 195-265 (1983).
Študované látky sa podávali intraperitoneálne v rastúcich dávkach. Mali uspávacie vlastnosti pri dávkach 1 až 30 mg/kg.
Štúdium účinnosti proti kŕčom: aktivita proti trhavým kŕčom spôsobeným u potkanov injekciou pentetrazolu
Postup pri tomto teste je modifikáciou testu opísaného v E. A. Swinyard, Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York 111-126(1982).
Testované zlúčeniny sa zvieratám podávali intraperitoneálne 30 minút pred vnútrožilnou injekciou 20 mg/kg pentetrazolu. Počas 5 minút okamžite po injekcii sa zaznamenával počet zvierat, ktoré mali trhavé kŕče. Výsledky sú vyjadrené ako AD50. čo je dávka, ktorá chráni 50 % zvierat. Táto hodnota sa počíta podľa spôsobu opísaného v J. T. Lichtfield a E. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949) na základe 3 alebo 4 dávok, pričom sa každá dávka podávala skupine 8 až 10 potkanov. Hodnoty An50 najaktívnejších zlúčenín ležia medzi 0,3 až 30 mg/kg pri intraperitoneálnom alebo orálnom podávaní.
Štúdium účinnosti proti kŕčom: účinnosť vzhľadom na kŕče u myší, ktoré sú vyvolané izoniazidom
Vlastná aktivita zlúčenín sa určí pomocou latentného obdobia začiatku kŕčov vyvolaných podkožným podaním izoniazidu (800 mg/kg) súčasne s testovanou zlúčeninou podanou intraperitoneálnou injekciou, podľa postupu opísaného v G. Pcrrault, E. Morel, D. Sanger a B. Zivkavic, Eur. J. Pharmacol., 156, 189 - 196 (1988). Výsledky sú vyjadrené ako AD50, čo je dávka, ktorá vyvolá 50 % maximálneho účinku vzhľadom na kontrolné zvieratá. Táto hodnota sa určila na základe 3 alebo 4 dávok, ktoré sa vždy podávali skupine 8 až 10 myší. Hodnoty AD50 zlúčenín podľa vynálezu ležia pri tomto teste medzi 1 až 50 mg/kg pri intraperitoneálnom podávaní a v závislosti od zlúčeniny môže byť maximálny účinok až 300 %.
Výsledky testov uskutočnených na zlúčeninách podľa predkladaného vynálezu ukazujú, že zlúčeniny in vitro nahrádzajú [3H]flumazenil v jeho špecifických väzbových miestach v mozočku a v mieche; vyznačujú sa zmiešanou aktivitou k O] a ω2 (benzodiazepín typu 1 a 2) miestam nachádzajúcim sa v makromolekulámom komplexe GABAX - ω miesta - chlórový kanál.
In vivo sa správajú ako úplné alebo čiastočné antagonisty týchto receptorov.
Majú anxiolytické, hypnotické a protikŕčové vlastnosti a môžu sa teda použiť na liečbu ochorení spojených s poruchami GABA-ergického prenosu, ako je úzkosť, poruchy spánku, epilepsia, kŕče, svalové kantarktúry, poruchy rozpoznávania, poruchy pri alkoholizme, návyku na tabak alebo drogy a podobne. Môžu sa použiť aj pri liečbe Parkinsonovej choroby a všetkých typov extrapyramídových syndrómov. Napokon sa môžu použiť aj pri príprave pacienta na operáciu a ako všeobecné anestetikum na vyvolanie a/alebo udržanie anestézie alebo ako lokálne anestetikum, prípadne v kombinácii s inými anestetikami a/alebo svalovými relaxantmi a/alebo analgetikami.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu na farmakologické účely upraviť do akýchkoľvek farmaceutických dávkovacích foriem, v kombinácii s vhodnými prísadami, na enterálne alebo parenterálne podávanie, napríklad do formy tabliet, dražé, toboliek, vrátane tvrdých želatínových toboliek, roztokov alebo suspenzií na prehítanie alebo injekčné podávanie, čapíkov a podobne. Tieto prostriedky obsahujú dávku, ktorá umožňuje denné podávanie 1 až 100 mg aktívnej látky.

Claims (11)

1. Deriváty l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, prípadne vo forme čistého optického izoméru alebo zmesi takýchto izomérov, ktoré majú všeobecný vzorec (I)
2. Deriváty l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde sa X nachádza v polohe 6 a je to atóm fluóru.
3. Deriváty l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu podľa nároku 1, kde R1 je metylová skupina.
4. Deriváty 177-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu podľa nároku 1, kde R2 je fenylová skupina.
5. Deriváty l//-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu podľa nároku 1, kde R3 je metylová skupina a R4 je etylová skupina.
6. Deriváty lŕf-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu podľa nároku 1, kde R3 a R4 tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, pyrolidinylový kruh.
7. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6.
8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v kombinácii s prísadou.
vzorca (II) 0 (II)
kde X a R1 sú definované v nároku 1 a R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, reaguje s etylpyruvátom, čim vznikne diester všeobecného vzorca (IV) (IV) ktorý potom reaguje s amínom všeobecného vzorca R2NH2, kde R2 je definované v nároku 1, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (V) (V) ktorá sa pomocou hydrolýzy prevedie na zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca (VI) (VI) táto kyselina sa potom prevedie na primárny, sekundárny alebo terciámy amid všeobecného vzorca (ľ) (ľ) pomocou reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR3R4, kde R3 a R4 sú definované v nároku 1, buď cez imidazolid získaný reakciou s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom alebo cez chlorid kyseliny, a nakoniec, ak je to vhodné na prípravu zlúčeniny, v ktorej je väzba medzi polohou 3 a 4 dvojitá, sa zlúčenina všeobecného vzorca (ľ) oxiduje pomocou 2,3-dichlór-5,6-dikyanocyklohexa-2,5-dién-l,4-diónu alebo 3,4,5,6-tctrachlorocyklohexa-3,5-dién-l,2-diónu, čím sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (Ľ).
9. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyži t i u j ú ti sa tým, že zlúčenina všeobecného (I) kde
X je atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, trifluórmetylová skupina alebo fenylmetoxyskupina;
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, cyklopropylová skupina alebo fenylmetylová skupina;
R2 je buď alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná metoxyskupinou alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, prípadne substituovaná na fenylovom kruhu atómom halogénu alebo metylovou skupinou, alebo metoxyskupinou, alebo cyklohexylmetylová skupina, alebo tienylmetylová skupina, alebo pyridinylmetylová skupina, alebo fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, alebo je to pyridinylová skupina, alebo 5-metyl-l,2-oxazolylová skupina, alebo 5-etyl-l,3,4-tiadia-zolylová skupina, alebo naftylová skupina;
R3 a R4 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, 2-metoxyetylová skupina, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 2 až 4 atómy uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alebo R3 a R4 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria buď pyrolidinylovú skupinu prípadne substituovanú hydroxylovou skupinou, etoxyskupinou, metoxykarbonylovou skupinou alebo metoxymctylovou skupinou, alebo piperidinylovú skupinu, alebo morfolinylovú skupinu, alebo 4-metylpiperazinylovú skupinu, alebo azetidinylovú skupinu, alebo tiazolidinylovú skupinu; a väzba medzi atómami uhlíka v polohách 3 a 4 je jednoduchá alebo dvojitá.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) (VIII) a nakoniec sa táto kyselina prevedie na primárny, sekundárny alebo terciámy amid všeobecného vzorca (I”) kde X jc definované v nároku 1, reaguje s kyselinou 2-ketoglutárovou a následne sa spracuje v kyslom alkoholickom médiu, čím sa získa diester všeobecného vzorca (IX) kde R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, a následne, ak je to vhodné, sa uskutoční alkylácia, čim sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (X) buď cez imidazolid, ktorý sa získa reakciou s N.N'-karbonyldiimidazolom alebo cez chlorid kyseliny.
11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že sa diester všeobecného kde X a R1 sú opísané v nároku ( hydrolyzuje, čím sa získa dikyselina všeobecného vzorca (XII) (X) <xir>
kde R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka, táto zlúčenina potom reaguje s dimetylacetálom dimetylformamidu, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XI) ktorá sa prevedie na anhydrid, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) ktorá sa potom prevedie pomocou reakcie s amínom všeobecného vzorca HNR3R4, kde R3 a R4sú definované v nároku 1, na zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV) alebo alternatívne, ak je to vhodné, sa zlúčenina všeobecného vzorca (IX) priamo prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (XI), kde R1 je metylová skupina, táto zlúčenina potom reaguje s amínom všeobecného vzorca R2NH2, kde R2 je definované v nároku 1, čím sa získa ester všeobecného vzorca (V-) táto zlúčenina sa potom prevedie na zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca (Vľ) ktorá sa prevedie na ester všeobecného vzorca (XV) (XV) ktorý potom reaguje v prítomnosti dimetylacetálu dimetylformamidu, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (XVI) a nakoniec táto zlúčenina reaguje s amínom všeobecného vzorca R2NH2, kde R2 je definované v nároku 1, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (I)
NR3R* a ak je to vhodné, sekundárny amid všeobecného vzorca (ľ') sa prevedie pomocou alkylačnej reakcie na terciámy amid.
SK451-99A 1996-10-08 1997-10-03 Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a spôsob ich prípravy SK282970B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612229A FR2754262B1 (fr) 1996-10-08 1996-10-08 Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1997/001750 WO1998015552A1 (fr) 1996-10-08 1997-10-03 DERIVES DE 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK45199A3 SK45199A3 (en) 2000-02-14
SK282970B6 true SK282970B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=9496449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK451-99A SK282970B6 (sk) 1996-10-08 1997-10-03 Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a spôsob ich prípravy

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6075021A (sk)
EP (1) EP0934319B1 (sk)
JP (1) JP4227197B2 (sk)
KR (1) KR100488095B1 (sk)
CN (1) CN1089765C (sk)
AR (1) AR009112A1 (sk)
AT (1) ATE218567T1 (sk)
AU (1) AU721102B2 (sk)
BG (1) BG63751B1 (sk)
BR (1) BR9711879A (sk)
CA (1) CA2266376A1 (sk)
CO (1) CO4910141A1 (sk)
CY (1) CY2291B1 (sk)
CZ (1) CZ298906B6 (sk)
DE (1) DE69713124T2 (sk)
DK (1) DK0934319T3 (sk)
EE (1) EE03830B1 (sk)
ES (1) ES2178008T3 (sk)
FR (1) FR2754262B1 (sk)
HK (1) HK1023338A1 (sk)
HU (1) HUP9904623A3 (sk)
IL (1) IL129018A0 (sk)
NO (1) NO311938B1 (sk)
NZ (1) NZ334708A (sk)
PL (1) PL188244B1 (sk)
PT (1) PT934319E (sk)
RU (1) RU2180904C2 (sk)
SK (1) SK282970B6 (sk)
TR (1) TR199900712T2 (sk)
TW (1) TW461889B (sk)
UA (1) UA57037C2 (sk)
WO (1) WO1998015552A1 (sk)
ZA (1) ZA978970B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
FR2788776B1 (fr) 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2811990A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2833953B1 (fr) 2001-12-21 2004-12-03 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2838124B1 (fr) * 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PA8586801A1 (es) * 2002-10-31 2005-02-04 Pfizer Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso
BRPI0407052A (pt) * 2003-01-27 2006-01-17 Pfizer Inibidores da hiv-integrase, composições farmacêuticas, e métodos para sua utilização
MXPA06012342A (es) * 2004-04-26 2007-01-17 Pfizer Inhibidores de la enzima integrasa del virus de la inmunodeficiencia humana.
WO2005103003A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Pfizer Inc. Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors
KR20140002810A (ko) * 2005-05-05 2014-01-08 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 안정한 나노입자 제형
CA2623506A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Pfizer Products Inc. Inhibitors of the hiv integrase enzyme
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
KR101124070B1 (ko) * 2006-06-05 2012-04-12 제논 파마슈티칼스 인크. 유기 화합물
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
KR100688448B1 (ko) * 2006-12-06 2007-03-02 (주)경진건축사사무소 건축물 내부 조적구조

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Also Published As

Publication number Publication date
JP4227197B2 (ja) 2009-02-18
AU4559497A (en) 1998-05-05
NO991624D0 (no) 1999-04-06
AR009112A1 (es) 2000-03-08
PL332643A1 (en) 1999-09-27
WO1998015552A1 (fr) 1998-04-16
CZ119399A3 (cs) 1999-07-14
IL129018A0 (en) 2000-02-17
TW461889B (en) 2001-11-01
BG63751B1 (bg) 2002-11-29
CA2266376A1 (en) 1998-04-16
EE03830B1 (et) 2002-08-15
RU2180904C2 (ru) 2002-03-27
FR2754262A1 (fr) 1998-04-10
CZ298906B6 (cs) 2008-03-12
PT934319E (pt) 2002-10-31
CO4910141A1 (es) 2000-04-24
DE69713124D1 (de) 2002-07-11
US6075021A (en) 2000-06-13
PL188244B1 (pl) 2005-01-31
JP2001508403A (ja) 2001-06-26
EE9900155A (et) 1999-12-15
BG103301A (en) 2000-05-31
HUP9904623A2 (hu) 2000-06-28
KR100488095B1 (ko) 2005-05-09
DE69713124T2 (de) 2003-01-30
KR20000048992A (ko) 2000-07-25
NO991624L (no) 1999-06-07
CN1089765C (zh) 2002-08-28
TR199900712T2 (xx) 1999-06-21
NZ334708A (en) 2000-10-27
ES2178008T3 (es) 2002-12-16
EP0934319B1 (fr) 2002-06-05
BR9711879A (pt) 1999-08-24
ATE218567T1 (de) 2002-06-15
DK0934319T3 (da) 2002-09-30
FR2754262B1 (fr) 1998-10-30
AU721102B2 (en) 2000-06-22
SK45199A3 (en) 2000-02-14
UA57037C2 (uk) 2003-06-16
NO311938B1 (no) 2002-02-18
CY2291B1 (en) 2003-07-04
ZA978970B (en) 1998-04-20
HUP9904623A3 (en) 2001-03-28
EP0934319A1 (fr) 1999-08-11
CN1233248A (zh) 1999-10-27
HK1023338A1 (en) 2000-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2016340527B2 (en) Heterocyclic compound
SK282970B6 (sk) Deriváty 1H-pyrido[3,4-b]indol-4-karboxamidu, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a spôsob ich prípravy
AU2011288876A2 (en) Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
CA2471348A1 (en) Quinazolinone derivative
JP2007502307A (ja) グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環
PT2252611E (pt) (di-hidro)pirrolo[2,1-a]isoquinolinas
JPH0568474B2 (sk)
ES2269822T3 (es) Derivados de pirazol de anillos fusionados.
KR100497782B1 (ko) 4-옥소-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 그것의 제조 및 치료에서의 그것의 응용
EP2166852A1 (en) Therapeutic pyrazoloquinoline derivatives
EP0619820A1 (en) Imidazoquinazoline compounds and their preparation and use
EP1176146B1 (en) Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives
US5466706A (en) 9H-imidazo[1,2-A]benzimidazole-3-acetamide derivatives, their preparation and their therapeutic application
CN116669738A (zh) 一种作为sos1抑制剂的嘧啶并吡啶酮类衍生物、其制备方法及用途
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2&#39;,1&#39;:2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
JP5570981B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体
MXPA99003254A (es) Derivados de 1h-pirido(3-4-b)indol-4-carboxamida, preparacion y aplicacion de los mismos en terapeutica
WO2024067694A1 (zh) 含氮杂环类化合物及其医药用途
CN114401715A (zh) 抑制usp19
KR20080002935A (ko) 피라졸로［1,5-ａ］피리딘 유도체 또는 그 의학상 허용되는염

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121003