ES2269822T3

ES2269822T3 - Derivados de pirazol de anillos fusionados.

Info

Publication number: ES2269822T3
Application number: ES02804193T
Authority: ES
Inventors: David Garrett Loughhead; Counde O'yang
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2001-12-04
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2007-04-01
Anticipated expiration: 2022-11-26
Also published as: ATE335740T1; AU2002356725A1; JP4290555B2; JP2005517644A; CA2468927A1; US20050014781A1; US20060135555A1; RU2004120773A; AR037694A1; RU2318822C2; US7053103B2; US20040006066A1; BR0214695A; DE60213851D1; MXPA04005426A; AU2002356725B2; CN1326855C; WO2003048160A1; PL371049A1; DE60213851T2

Abstract

Compuestos que tienen la **fórmula**, en donde: R1 es ¿ORa, -NRaRb, -CRcRdRe, CO2Ra, o ¿C(O)NRaRb, hidrógeno, halógeno, cicloalquenilo, fenilo en donde cada fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alquiltio (C1-6), halógeno ciano; R2 es alquilo (C1-6); R3 y R4 son hidrógeno; Ar es fenilo 2, 4-disustituido o 2, 4, 6-trisustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independiente- mente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), halógeno, haloalquilo, ciano y ¿NRa"Rb" en donde Ra" y Rb" son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno alquilo (C1-9) o es un piridin-3-ilo 2, 4- disustituido, 2, 6-disustituido o 2, 4, 6-trisustituido, con uno o más sustituyentes, cada uno elegido independientemente del grupo constituido por alquilo (C1-6), alcoxilo (C1-6), halógeno, halo-alquilo (C1-6), alquilamino (C1-6) y di-alquilamino (C1-6); Ra y Rbson seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-9), hidroxialquilo, alcoxi (C1-6)-alquilo (C1-6), alquiltio (C1-6)-alquilo (C1-6), carboxi-alquilo (C1-6), alcoxi- carbonilo (C1-6), alcoxi (C1-6)-alquilcabonilo (C1-3), acilo, cicloalquilo (C3-6), cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-6), di-cicloalquilo (C3-6)-alquilo (C1-3), amino- alquilo (C1-6), aminocarbonilo-alquilo (C1-6), ciano- alquilo (C1-6), heterociclilo (C5-8), heterociclilo- alquilo (C1-6), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (C1-6), fenilo, fenilo-alquilo (C1-6), difenilo-alquilo (C1-6), fenilsulfonilo y alquilo (C1-3) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C3-6) y un grupo fenilo, en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), halo-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), amino, alquilamino (C1-6), di-alquilamino (C1-6), hidroxi-alquilo (C1-6), ciano y halógeno; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Derivados de pirazol de anillos fusionados.

Esta invención se refiere a derivados de pirazol de anillos fusionados de la fórmula general III:

\vskip1.000000\baselineskip

1

en donde

R^{1}: es -OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -CR^{c}R^{d}R^{e}, CO_{2}R^{a}, o -C(O)NR^{a}R^{b}; hidrógeno, halógeno, cicloalquenilo, fenilo en donde cada fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno ciano;

R^{2}: es alquilo (C_{1-6});

R^{3} y R^{4} son hidrógeno;

Ar: es fenilo 2,4-disustituido o 2,4,6-trisustituido no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo, ciano y -NR^{a''}R^{b''} en donde R^{a''} y R^{b''} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno alquilo (C_{1-9}) o es un piridin-3-ilo 2,4-disustituido, 2,6-disustituido o 2,4,6-trisustituido, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno elegido independientemente del grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}), halógeno, halo-alquilo (C_{1-6}), alquilamino (C_{1-6}) y di-alquilamino (C_{1-6});

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxialquilo, alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), carboxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi-carbonilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilcabonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), amino-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo-alquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), heterociclilo (C_{5-8}), heterociclilo-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (C_{1-6}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-6}), fenilsulfonilo y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano y halógeno; o

R^{a} y R^{b} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidro-pirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol,

en donde cada uno de dichos anillos es uno sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}) y fenilo,

en donde cada uno de dichos grupos fenilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6})m alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno;

R^{c}: es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), o -NR^{a'''}R^{b'''};

R^{d} y R^{e} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-3}), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, fenilo, arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno; o

R^{c} y R^{d} se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado entre alquilidenilo (C_{1-6}), ciclo-alquilidenilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilidenilo (C_{1-6}), o

R^{d} y R^{e} tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicliclo;

R^{a'''} y R^{b'''} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), carboxi-alquilo (C_{1-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}). Cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), amino-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo-alquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), heterociclilo (C_{5-8}), hetero-ciclilo-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (C_{1-6}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-3}), fenilsulfonilo, y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo,, fenilo, arilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano y halógeno; o

R^{a'''} y R^{b'''} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexa-hidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol,

en donde el grupo fenilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}), y halógeno, y

n: es un entero seleccionado entre 1 y 2;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se ha hallado ahora que los compuestos de fórmula I o fórmula III son antagonistas del factor liberador de corticotropina.

El factor liberador de corticotropina (CRF) u hormona (CRH) es una de diversas neurohormonas sintetizadas por núcleos hipotalámicos específicos en el cerebro en donde la misma activa la transcripción del gen de la pro-opiomelanocortina (POMC) dando por resultado la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la beta-endorfina de las células de la hipófisis anterior (Vale y col., Science 213, 1394-1397 (1981). El rol fundamental del CRF es preparar al organismo para una respuesta apropiada a varios estresantes tales como trauma físico, lesiones del sistema inmune e interacciones sociales. El CRF también tiene efectos en el CNS actuando en centros superiores en el cerebro, particularmente en regiones corticales en donde hay una amplia distribución de neuronas de CRF. Se cree que el CRF es un intermediario clave en la comunicación entre los sistemas inmune, nervioso central, endocrino y cardiovascular (Sapolsky y col., Science 238, 522-524 (1987)). El rol que juega el CRF en la integración de la respuesta del sistema inmune a estresantes fisiológicos, psicológicos e inmunológicos ha sido descrito en el arte, por ej., J. E. Blalock, Physiological Reviews 69, 1 (1989) y J. E. Morley, Life Sci. 41, 527 (1987).

Los antagonistas del CRF son efectivos en el tratamiento de un amplio rango de enfermedades relacionadas con estrés, trastornos del estado de ánimo tales como depresión, trastornos depresivos importantes, episodios aislados de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, depresión posparto, distimia, trastornos bipolar y ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; trastornos de la alimentación tales como obesidad, anorexia y bulimia nerviosas; trastornos de ansiedad generalizada; trastornos de pánico, fobias, trastorno obsesivo-compulsivo; trastornos de estrés post-traumático; percepción de dolor como por eje., fibromialgia, cefalea; disfunción gastro-intestinal inducida por estrés tal como el síndrome del colon irritable (IBS), hipersensibilidad del colon o colon espástico; estrés hemorrágico; úlceras; episodios psicóticos inducidos por estrés; trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteroartritis; asma; psoriasis; alergias; nacimiento prematuro; hipertensión; insuficiencia cardiaca congestiva; trastornos del sueño; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; traumatismo craneano o de la médula espinal; daño neuronal isquémico; daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apoplejía; enanismo psicosocial; dependencias y adicciones químicas; síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; disfunciones inmunes inducidas por estrés; infecciones inducidas por estrés y supresión inmune; enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el corazón; problemas de fertilidad; y/o infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humano. Por consiguiente, los datos clínicos sugieren que los antagonistas del receptor de CRF pueden representar nuevos antidepresivos y/o drogas ansiolíticas que pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos que manifiestan una hiper-secreción
del CRF.

Considerando lo anteriormente expuesto, se desean antagonistas de CRF eficaces y específicos como agentes terapéuticos potencialmente valiosos para el tratamiento de los trastornos psiquiátricos y las enfermedades neurológicas. Por lo tanto es conveniente descubrir nuevos antagonistas del CRF.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas en la presente, ya sea supra o infra son incorporadas a la presente cada una como referencia en su totalidad.

Objetos de la presente invención son nuevos derivados de pirazol de anillos fusionados de fórmula I o fórmula II, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son especialmente útiles como antagonistas del CRF. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o de fórmula II o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclados con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración a un sujeto que tiene un estado de enfermedad que es aliviado por el tratamiento con un antagonista del receptor de CRF.

D1:: DATABASA CHEMCATS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; recogido de STN XP002233223 & "Chemstar Product List" 16 mayo 2001, CHEMSTAR LTD, MOSCOW, RUSSIA.

D2:: DATABASE CHEMCATS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; recogido de STN XP002233224 & "AsInEx Compound Collection" 10 mayo 2001, ASINEX, MOSCOW, RUSSIA.

D3:: DATABASE CHEMCATS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; recogido de STN XP002233225 & "Compounds for Screening" 1 julio 2001, SPECS AND BIOSPECS, RIJSWIJK, NETHERLANDS.

D4:: WO 95 34563 A.

La invención se refiere además a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula III, cuyo procedimiento comprende:

a) tratar un compuesto de fórmula:

2

en donde R^{3}, R^{4} y Ar son como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula:

3

en donde R es alquilo, para formar un primer intermediario de fórmula:

4

b) tratar el primer intermediario con un compuesto de fórmula:

VIIIR^{2}-NHNH_{2}

en donde R^{2} es como se define en la reivindicación 1, para formar un segundo intermediario de fórmula:

5

c) tratar el segundo intermediario con un compuesto de fórmula:

XR^{a} - OH

en donde R^{a} es como se define en la reivindicación 1, para formar un compuesto de fórmula III, en donde R^{1} es -OR^{a}; o alternativamente,

d) tratar el segundo intermediario con un reactivo de bromación para formar un tercer intermediario de fórmula:

6

e) convertir el tercer intermediario en un anión de fórmula

7

f) tratar el anión XII con un compuesto de fórmula:

8

en donde R^{d} y R^{e} son como se definieron en la reivindicación 1, para formar un compuesto de fórmula III, en donde R^{1} es -CR^{c}R^{d}R^{e}, y R^{c} es hidroxi;

o, alternativamente,

g) tratar el anión XII con C(O)_{2} para formar un compuesto de fórmula III, en donde R^{1} es -CO_{2}R^{a};

o, alternativamente,

h) tratar el tercer intermediario XI con un compuesto de fórmula:

9

en donde Ar' es arilo o heteroarilo, arilo o heteroarilo que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo, ciano,

para formar un compuesto de fórmula III, en donde R^{1} es fenilo que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo y ciano.

En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula I o fórmula II en el tratamiento de un sujeto que tiene un estado de enfermedad que es aliviado por el tratamiento con un compuesto que tiene actividad CRF. En particular, el sujeto tiene un estado de enfermedad que comprende trastornos del CNS. Más preferentemente, el sujeto tiene un estado de enfermedad que comprende fobias, enfermedades relacionadas con estrés, trastornos del estado de ánimo, trastornos de la alimentación, trastornos de ansiedad generalizada, disfunciones gastrointestinales inducidas por estrés, enfermedades neurodegenerativas o trastornos neuropsiquiátricos.

A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la memoria y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Debe señalarse que, como se usa en la memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" y "la", incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente de otra manera.

"Alquilo" o "alquilo inferior" significa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente, que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo y similares.

"Alquilo (C_{1-9})" incluye, por ejemplo, 1-etilpropilo, 1-propilbutilo.

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado divalente que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no están limitados a, metileno, etileno, propileno, 2-metiletileno, 3-metilpropileno, 2-etiletileno, pentileno, hexileno, y similares.

"Alcoxi" significa un radical -OR, en donde R es un radical alquilo inferior como se define en la presente. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y similares.

"Alcoxialquilo" denota uno o más grupos alcoxi como se definen más arriba que están unidos a un grupo alquilo como se define más arriba. Ejemplos son metoximetilo, metoxi-etilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, propiloxipropilo, metoxibutilo, etoxibutilo, propiloxi-butilo, butiloxibutilo, t-butiloxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, propiloxipentilo, 1,4-dimetoxipropilo, incluyendo sus isómeros. Alcoxialquilo (C_{1-6}) denota un grupo en donde la parte alquilo está compuesta por 1 a 6 átomos de carbono excluyendo los átomos de carbono en la parte alcoxi del grupo.

"Cicloalquilo" significa un radical carbocíclico saturado monovalente que consiste en uno o más anillos, que puede ser sustituido opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo y sulfonilamino, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, 3-etilciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo, y similares.

"Cicloalquilalquilo" significa un radical -R'-R'', en donde R' es un radical alquileno y R'' es un radical cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos de radicales cicloalquilalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclo-pentiletilo y similares.

"Cicloalquenilo" significa un radical carbocíclico insaturado monovalente que consiste en uno o más anillos, que puede ser sustituido opcionalmente con hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo y sulfonilamino, a menos que se indique de otra manera. Ejemplos de radicales cicloalquenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclobuten-1-ilo, 3-etil-ciclobuten-1-ilo, ciclopenten-1-ilo, 3-fluorociclohepten-1-ilo y
similares.

"Halógeno" o "halo" significa el radical fluoro, bromo, cloro o yodo, y combinaciones de los mismos.

"Haloalquilo" significa un radical alquilo inferior como se define en la presente en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno como se define en la presente. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, tri-fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares.

"Arilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 6 a 12 átomos de carbono del anillo que tiene por lo menos un anillo aromático, entendiéndose que el punto de unión del radical arilo estará en un anillo aromático. El radical arilo es opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferentemente uno a tres sustituyentes, seleccionados entre alquilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquil-amino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquil-sulfonilo, alquilsulfoniloxi, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi, halo-alcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilenodioxi o etilenodioxi. Más específicamente el término arilo incluye, pero no está limitado a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoqui-nolin-7-ilo, y similares.

"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres hetero-átomos del anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos restantes del anillo carbono, entendiéndose que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo es opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes, preferentemente uno o dos sustituyentes, seleccionados entre alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, acilo, acilamino, amino, alquilamino, di-alquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfoniloxi, -SO_{2}NR'R'' (en donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo), alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tio, metilenodioxi o etilenodioxi. Más específicamente, el término heteroarilo se refiere a partes aromáticas mono-cíclicas que tienen 5 a 6 átomos del anillo, incluyendo 1 a 2 heteroátomos, e incluye, pero no está limitado a, piridinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo y pirimidinilo, y derivados de los mismos. Además, el término heteroarilo se refiere a partes aromáticas bicíclicas que tienen 9 a 10 átomos del anillo, incluyendo 1 a 3 heteroátomos e incluye, pero no está limitado a benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indo-lilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo y benzo-tienilo y derivados de los mismos.

"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se define en la presente, en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un sustituyentes seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -OR^{m}, -NR^{n}R^{p}, y -S(O)_{n}R^{q} (en donde n es un entero de 0 a 2), entendiéndose que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en donde R^{m} es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y R^{n} y R^{p} son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, R^{q} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquil-alquilo. Cuando n es 1 ó 2, R^{q} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino. Ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metil-sulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilamino-sulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares.

"Heterociclilo" significa un radical monocíclico o bicíclico no-aromático saturado o insaturado de 3 a 10 átomos del anillo en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos que contienen grupos seleccionados entre NR', O, o S(O)_{n} (en donde R' es alquilo, heteroalquilo, o hidrógeno y n es un entero de 0 a 2), siendo los átomos restantes del anillo carbono. El radical heterociclilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, oxo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo y acilo. El término heterociclilo incluye, pero no está limitado a, tetrahidropiranilo, piperidino, tetrahidropirimidin-5-ilo, tetrahidropirimidin-1-ilo, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1,1-dióxido, pirrolinilo, imidazolinilo, tetrahidroquinolin-1-ilo y tetrahidroisoquinolin-2-ilo y similares.

"Arilalquilo" significa un radical -R'R'' en donde R' es un radical alquileno y R'' es un radical arilo como se define en la presente. Ejemplos de radicales arilalquilo incluyen, pero no están limitados a 4-fluorofenilmetilo, 3,4-diclorofeniletilo y similares.

"Heteroarilalquilo" significa un radical -R'R'' en donde R1 es un radical alquileno y R'' es un radical heteroarilo como se define en la presente. Ejemplos de radicales heteroarilalquilo incluyen, pero no están limitados a, 4-fluorofenilmetilo, 3,4-diclorofeniletilo y similares.

"Heterociclilalquilo" significa un radical -R'R'' en donde R' es un radical alquileno y R'' es un radical heterociclilo como se define en la presente. Ejemplos de radicales heterociclilalquilo incluyen, pero no están limitados a, tetrahidropiran-2-ilmetilo, 2-piperidinil-metilo, 3-piperidinilmetilo, morfolin-1-il-propilo y similares.

"Alquilamino" significa un radical -NR'R'', en donde R' es hidrógeno o alquilo, y R'' es un radical alquilo como se define en la presente. Ejemplos de radicales alquilamino incluyen, pero no están limitados a, metilamino, etilamino, ciclopropilmetilamino, diciclopropilmetilamino, dimetil-amino, metiletilamino, dietilamino, di(1-metiletil)amino, y similares.

"Acilo" significa un radical formilo de la fórmula -C(O)H, o un radical carbonilo de la fórmula -C(O)R', en donde R' es seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C (C_{1-18}), alcoxialquilo, cicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, haloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi o amino, como se define en la presente, en donde dicho amino es opcionalmente monosustituido o disustituido con alquilo, o dicho amino está contenido en un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo.

"Alquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R y R' son independientemente un radical alquilo o hidrógeno, como se define en la presente. Ejemplos de radicales alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, etilidenilo, propilidenilo, butilidenilo y similares.

"Cicloalquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R y R' son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un radical cicloalquilo bivalente como se define en la presente. Ejemplos de radicales cicloalquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopentilidenilo, 3-fluorociclohexilidenilo, y similares.

"Cicloalquilo-alquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical cicloalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales cicloalquil-alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilmetilidenilo, ciclohexilmetilidenilo, 1-ciclo-pentiletilidenilo y similares.

"Cicloalquilalquil-alquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical alquilo o hidrógeno y R' es un radical cicloalquilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales ciclo-alquilalquilo-alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, 2-ciclopentil-etilidenilo, 1-ciclohexil-propiliden-2-ilo, y similares.

"Heteroalquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical heteroalquilo, un radical haloalquilo, un radical alquilo, o hidrógeno y R' es un radical heteroalquilo o un radical haloalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales hetero-alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, 3,3,3-trifluoropropilidenilo, 2-hidroxibutilidenilo, 3-amino-propilidenilo, y similares.

"Heterociclilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R y R' son tomados junto con el carbono al cual están unidos para formar un heterociclilo bivalente, como se define en la presente. Ejemplos de radicales heterociclilidenilo incluyen, pero no están limitados a, pirrolidiniliden-2-ilo, tetrahidropriraniliden-4-ilo, piperidiniliden-4-ilo, y similares.

"Heterociclil-alquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heterociclilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales heterociclil-alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, 4-piperidinil-metilidenilo, 4-metil-1-piperazinilmetilideno, y similares.

"Heterociclilalquil-alquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heterociclilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales hetero-ciclilalquil-alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, 2-(tetrahidropiran-4-il)etilidenilo, 1-(piperidin-3-il) propiliden-2-ilo, y similares.

"Arilalquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical arilo, un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical arilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales arilalquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, 4-clorofenilmetilidenilo, 6,7-dimetoxinaft-2-ilmetilidenilo, y similares.

"Arilalquil-alquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical arilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales arilalquil-alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, 2-(4-trifluorometil-fenil)etilidenilo, 1-(3,4-diclorofenil)-propiliden-2-ilo, y similares.

"Heteroarilalquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical arilo, un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical arilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales heteroaril-alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, 3-piridinilmetilidenilo, 4-cloro-2-pirimidinilmetilidenilo, y similares.

"Heteroarilalquil-alquilidenilo" significa un radical bivalente =CRR', en donde R es un radical alquilo o hidrógeno, y R' es un radical heteroarilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos de radicales heteroaril-alquil-alquilidenilo incluyen, pero no están limitados a, 2-(4-trifluorometil-pirimidinil)-etilidenilo, 1-(tiofen-2-il) propiliden-2-ilo, y similares.

"Fenilsulfonilo" significa un radical monovalente C_{6}H_{5}SO_{2}-. Un grupo fenilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados.

"Alcoxicarbonilo" significa un radical monovalente -C(O)-OR, en donde R es un radical alquilo inferior como se define en la presente. Ejemplos de radicales alcoxicarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, y similares.

"Alcoxialquilcarbonilo" significa un radical monovalente -C(O)-R-OR', en donde R es un radical alquileno como se define en la presente y R' es un radical alquilo inferior como se define en la presente. Ejemplos de radicales alcoxialquilcarbonilo incluyen, pero no están limitados a, metoximetilcarbonilo, etoximetilcarbonilo, y similares.

"Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa el solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se describe junto el mismo, incluyendo por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina, y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.

"Isomerismo" significa compuestos que tienen idénticas fórmulas moleculares pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o en la configuración de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la configuración de sus átomos en el espacio son denominados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro son denominados "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles son denominados "enantiómeros" o algunas veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos es denominado un "centro quiral".

"Isómero quiral" significa un compuesto con un centro quiral. Tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta y puede existir ya sea como un enantiómero individual o como una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidad opuesta es denominada una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tienen 2^{n-1} pares enantioméricos, en donde n es el número de centros quirales. Compuestos con más de un centro quiral pueden existir ya sea como diastereómeros individuales o como una mezcla de diastereómeros, denominada una "mezcla diastereomérica". Cuando está presente un centro quiral, un estereoisómero puede estar caracterizado por la configuración absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la configuración en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral bajo consideración están clasificados de acuerdo con la Séquense Rule de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn y col., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn y col., Angew. Chem., 1966, 78, 413; Cahn e In-
gold, J. Chem. Soc. (Londres) 1951, 612; Cahn y col., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ., 1964, 41, 116).

"Isómeros geométricos" significa los diastereoisómeros que deben su existencia a la rotación impedida alrededor de enlaces dobles. Estas configuraciones se diferencian en sus nombres por los prefijos cis y trans, o Z y E, los que indican que los grupos están en el mismo lado o en el lado opuesto del enlace doble en la molécula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.

"Isómeros atrópicos" significa los isómeros que deben su existencia a la rotación restringida causada por el impedimento de rotación de grupos grandes alrededor de un enlace central.

"Sustancialmente puro" significa que por lo menos 90 moles por ciento, más preferentemente por lo menos aprox. 95 moles por ciento, y más preferentemente por lo menos aprox. 98 moles por ciento del enantiómero o estereoisómero deseado están presentes en comparación con otras configuraciones posibles.

"Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y ni biológicamente ni de otra manera indeseable e incluye aquella que es aceptable tanto para uso veterinario como también para uso humano farmacéutico.

"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en la presente y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen:

a) sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfo-sulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o

b) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado o bien por un ión metálico, por ej., un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de socio.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc y magnesio. Debería entenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solventes (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se definen en la presente, de la misma sal de adición de ácido.

"Formas cristalinas" (o polimorfos) significa estructuras cristalinas en donde un compuesto puede cristalizar en diferentes configuraciones de empaquetaduras cristalinas diferentes, todas las cuales tienen la misma composición elemental. Diferentes formas cristalinas tienen generalmente diferentes modelos de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. El solvente de recristalización, la velocidad de cristalización, la temperatura de almacenamiento, y otros factores puede hacer que una forma de cristal domine.

"Solvatos" significa formas de adición de solventes que contienen o bien cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado en un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por le combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en donde el agua retiene su aspecto molecular como H_{2}O, siendo tal combinación capaz de formar uno o más hidratos.

"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamífero significa cualquier miembro de la clase de mamíferos incluyendo, pero no limitado a, seres humanos; los primates no humanos tales como los chimpancés y otras especies de monos; animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayos, y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no están limitados a, pájaros y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La "Cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que se trata, la gravedad o la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, la evaluación de médico o del veterinario tratante, y otros factores.

"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.

"Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye:

(1) prevenir el estado de enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuestos a, o predispuesto a, ese estado de enfermedad, pero que aún no experimenta o desarrolla los síntomas del estado de enfermedad.

(2) inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos, o

(3) aliviar el estado de enfermedad, es decir, provocar la regresión temporaria o permanente del estado de enfermedad o de sus síntomas clínicos.

"Trastornos del estado de ánimo" o "trastornos afectivos" significa condiciones psicopatológicas en donde un trastorno profundo del ánimo constituye la manifestación principal. Estos términos abarcan la ansiedad y las neurosis relacionadas, especialmente la forma depresiva. Ejemplos de "trastornos del estado de ánimo" o "trastornos afectivos" incluyen, pero no están limitados a, depresión, trastornos depresivo importante, episodios de depresión individuales, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, depresión posparto, distimia, trastorno unipolar, trastorno bipolar con manifestaciones de insomnio y trastornos de la alimentación, trastornos distímicos, depresión doble, depresión mórbida y clínica, manía y ciclotimia.

Nomenclatura: En general, la nomenclatura usada en esta solicitud de patente está basada en AUTONOM^{TM} v.4.0, un sistema computarizado del Instituto Beilstein para la generación de nomenclatura sistemática IUPAC.

Por ejemplo, un compuesto de fórmula I en donde R^{1} es un 4-hidroxiheptan-4-ilo, R^{2} es metilo, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, Ar es 2-cloro-4,6-dimetilfenilo, y n es 1 es denominado 4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-2-il]-heptan-4-ol.

Entre los compuestos de la presente invención se prefieren algunos compuestos de la fórmula general I o II, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

Se prefieren particularmente los compuestos que tienen la fórmula general III

en donde:

R^{1}: es -OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -CR^{c}R^{d}R^{e}, CO_{2}R^{a}, o -C(O)NR^{a}R^{b};

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-3}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-3}), difenilo-alquilo (C_{1-3}), cicloalquilo (C_{3-6}) y alquilo (C_{1-3}) sustituido por cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

\quad: - en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo o fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}), y halógeno, o

R^{a} y R^{b} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina, hexahidro-pirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol,

\quad: - en donde todos dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de alquilo o fenilo, en donde dichos grupos fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno;

R^{d} y R^{e} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-3}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-3}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo-alquilo (C_{1-3}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-3});

\quad: difenil-alquilo (C_{1-3}), cicloalquilo (C_{3-6}) y alquilo (C_{1-3}) sustituido por ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo, en donde dichos grupos cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno; o

R^{d} y R^{e} junto con el carbono al que están unidos pueden formar también un anillo de 3 a 8 miembros; y

R^{2}, R^{3}, R^{4}, Ar, R^{c} y R^{d} juntos son como se ha definido antes.

Se prefieren también los compuestos que tienen la fórmula general III en donde:

R^{1}: es como se ha definido antes,

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), carboxi-alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), amino-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo-alquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), heterociclilo (C_{5-8}), heterociclilo-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (C_{1-6}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

\quad: - en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo y fenilo, o heteroarilo están opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano y halógeno; o

R^{a} y R^{b} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo como se ha definido antes,

y R^{2}, R^{3}, R^{4}, Ar, R^{c}, R^{d}, R^{e} y n son como se ha definido antes.

Se prefieren también compuestos de fórmula III en donde

R^{1}: es -CR^{c}R^{d}R^{e}, en donde:

R^{c}: es hidrógeno, o hidroxi,

R^{d} y R^{e} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-3}), furanilo, furanilo-alquilo (C_{1-6}), pirrolilo, pirrolilo-alquilo (C_{1-6}), imidazolilo, imidazolilo-alquilo (C_{1-6}), tiazolilo, tiazolilo-alquilo (C_{1-6}), tienilo, tienilo-alquilo (C_{1-6}), piridinilo, piridinilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

\quad: - en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno; o

R^{c} y R^{d} tomados juntos forman alquilidenilo (C_{1-6}); o

R^{d} y R^{e} tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo.

Se prefieren también compuestos de fórmula general III en donde

R^{1}: es -CR^{c}R^{d}R^{e}, en donde R^{c} es hidroxi, y R^{d} y R^{e} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-3}), furanilo, furanilo-alquilo (C_{1-6}), pirrolilo, pirrolilo-alquilo (C_{1-6}), imidazolilo, imidazolilo-alquilo (C_{1-6}), tiazolilo, tiazolilo-alquilo (C_{1-6}), tienilo, tienilo-alquilo (C_{1-6}), piridinilo, piridinilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

\quad: - en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno.

otros compuestos preferidos de fórmula III son aquellos en donde R^{1} es -NR^{a}R^{b}, y

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxialquilo, alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-6}), fenilsulfonilo, morfolinilo, morfolinilo-alquilo (C_{1-6}), furanilo, furanilo-alquilo (C_{1-6}), pirrolilo, pirrolilo-alquilo (C_{1-6}), imidazolilo, imidazolilo-alquilo (C_{1-6}), tiazolilo, tiazolilo-alquilo (C_{1-6}), tienilo, tienilo-alquilo (C_{1-6}), piridinilo, piridinilo-alquilo (C_{1-6}), pirimidina-2,4-dionilo, pirimidina-2,4-dionilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

\quad: - en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), dialquilamino (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano, y halógeno; o

R^{a} y R^{b} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo como se ha definido antes.

Se prefieren también los compuestos de fórmula general III, en donde R^{1} es -NR^{a}R^{b}, y

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alcoxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), fenilsulfonilo, morfolinilo, morfolinilo-alquilo (C_{1-6}), furanilo, furanilo-alquilo (C_{1-6}), pirrolilo, pirrolilo-alquilo (C_{1-6}), imidazolilo, imidazolilo-alquilo (C_{1-6}), tiazolilo, tiazolilo-alquilo (C_{1-6}), tienilo, tienilo-alquilo (C_{1-6}), piridinilo, piridiniloalquilo (C_{1-6}), pirimidina-2,4-dionilo, pirimidina-2,4-dionilo-alquilo (C_{1-6}),

\quad: - en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es un sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}) y ciano; o

R^{a} y R^{b} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo piperidina, anillo que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), y
fenilo.

Otros compuestos preferidos de fórmula general III son aquellos, en donde R^{1} es -OR^{a}, y

R^{a}: es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxialquilo, y alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}).

Se prefieren además los compuestos de fórmula III en donde R^{1} es halógeno.

Otros compuestos de fórmula general III preferidos son aquellos en donde R^{1} es -C(O)NR^{a}R^{b}; y

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\quad: - en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), dialquilamino (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano, y halógeno.

También se prefieren los compuestos de fórmula general III, en donde R^{1} es fenilo, que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alguno (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo y ciano.

Se prefieren también los compuestos de fórmula general III en donde R^{2} es metilo.

Se prefieren también los compuestos de fórmula general III en donde Ar es un piridin-3-ilo 2,4-disustituido, 2,6-disustituido o 2,4,6-trisustituido, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo (C_{1-6}), alquil-amino (C_{1-6}) y dialquilamino (C_{1-6}).

Los compuestos preferidos ilustrativos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen:

4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]heptan-4-ol,

4-[2-metil-8-(2,4,6-trimetilfenil)-2,4,5,6,7,8-hexahidro-1,2,8-triazaazulen-3-il]heptan-4-ol,

7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina,

2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina,

7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina,

7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina,

2-metil-3-(1-propilbutil)-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5, 6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina,

2-metil-3-(1-tiofen-2-ilbutil)-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-b]piridina,

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]dipropilamina,

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il](1-propilbutil)amina,

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-furan-2-ilmetil-propilamina,

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-propil-(3,4,5-trimetoxi-
benzil)-amina,

[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-dipropilamina,

(1-etilpropil)-[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-amina,

ciclopropilmetilpropilamida del ácido [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxílico,

(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-
il]-metanona,

7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbutoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina,

dimetil-{4-metil-5-[2-metil-3-(1-propilbutoxi)-2,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]-piridin-2-il}-amina,
y

2-metil-3-(2-trifluorometilfenil)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina.

Los compuestos de las fórmulas III descritos en la presente pueden ser preparados por métodos de síntesis estándar. En particular, algunos compuestos de fórmula I y II pueden ser preparados a partir del intermediario bromopirazol 7, cuya preparación se ilustra en el esquema 1 para la fórmula I, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y n son como se describieron más arriba, y Ar, como se describió más arriba, es por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X.

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Esquema 1

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10

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De acuerdo con el Esquema 1, la anilina 1 opcionalmente sustituido es acilada con un derivado de ácido carboxílico, opcionalmente sustituido con los grupos R^{3} y R^{4}, que tiene un grupo \omega-saliente, tal como halógeno, para proveer la amida 2, que es ciclizada subsiguientemente bajo condiciones básicas sobre el carbono que posee el grupo saliente para generar 3. Las anilida lactama 3 es convertida en la tiona 4 correspondiente, desprotonada, C-acilada y simultáneamente S-metilada para formar carboxilato de metilo 5. El tratamiento de 5 con hidracina R^{2} sustituida provee el heterociclo 6 pirazolinona-fusionado, que es bromado para proveer el bromopirazol 7. Los heterociclos pirazolina-fusionados también pueden ser preparados en forma similar con un aminoheteroarilo en lugar de la anilina. Por ejemplo, el compuesto 12d (Tabla 7) es preparado partiendo de 2-dimetilamino-4-metil-5-amino piridina (T. Ebara y col., JP 54028330 [CAN 91; 40904]).

El intermediario bromopirazol 7 es convertido en los compuestos de fórmula I y II, como se ilustra en el esquema 2 para la fórmula I, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{d}, R^{e} y n son como se describieron más arriba y Ar, como se describió más arriba, es, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X.

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Esquema 2

11

De acuerdo con el Esquema 2, el intermediario bromopirazol 7 es metalado y se hace reaccionar con una cetona o un aldehído R^{d},R^{5}-sustituido para proveer el alcohol 8a, que puede ser eliminado con respecto al alqueno 9 correspondiente. Se aprecia que dependiendo de las condiciones de reacción, y de la naturaleza de R^{d} y R^{5}, la estereoquímica del doble enlace resultante de la reacción de eliminación con respecto al alqueno 9 puede ser o bien un doble enlace E, un doble enlace Z, o una mezcla de ambos, en diversas relaciones. La reducción subsiguiente del alqueno 9, por ejemplo, por hidrogenación, provee el alcano 10. Se entiende que R^{e}, como se definió más arriba, corresponde a CH_{2}-R^{5} o CH-R^{5} del alcohol 8a o el alqueno 9, respectivamente. Alternativamente, el bromopirazol 7 es metalado y se hace reaccionar con una cetona o un aldehído R^{d},R^{e}-sustituido para proveer el alcohol 8b que puede ser desoxigenado, bajo condiciones radicales, por ejemplo, para proveer el alcano 10.

Alternativamente, el intermediario bromopirazol 7 es convertido en los compuestos de Fórmula I y II, como se ilustra en el Esquema 3 para la fórmula I, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{a}, R^{b}, y n son como se describieron más arriba, y Ar, como se describió más arriba, es por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X.

Esquema 3

12

De acuerdo con el esquema 3, el intermediario bromopirazol 7 es metalado y se hace reaccionar con dióxido de carbono o un equivalente del dióxido de carbono, para proveer el ácido carboxílico 11. El ácido 11 es convertido a la amina correspondiente 13 a través de una reconfiguración de amida, tal como por la reacción de Curtius, Lossen o Schmidt, o como se ilustró en el Esquema 3 por la reacción de Hofmann que involucra el intermediario carbamato 12. La amina 13 es convertida en la amina 14 mono- o di-sustituida por aminación reductora o aminación reductora sucesiva, respectivamente, usando una cetona o un aldehído apropiados, y un agente reductor, tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, y similares. Alternativamente, la amina 13 es convertida en la amina mono- o di-sustituida 14 por medio de acilación con un derivado del ácido carboxílico, tal como el cloruro ácido correspondiente, y reducción con un agente reductor apropiado tal como diborano, complejo de borano-THF y similares. Otra conversión alternativa de la amina 13 a la amina 14 mono- o di-sustituida es por medio de alquilación con un agente alquilante apropiado, tal como yoduro de metilo, bromuro de etilo, y similares, opcionalmente bajo condiciones básicas. Se aprecia que cada uno de los sustituyentes R^{a} y R^{b} puede ser introducido usando la misma vía de síntesis descrita en la presente, o cada sustituyente puede ser introducido por una vía de síntesis diferente descrita en la presente.

Alternativamente, el intermediario ácido carboxílico 11 es convertido en los compuestos de fórmulas I y II, como se ilustró en el esquema 4 para la fórmula I, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{a}, R^{b}, y n son como se describieron más arriba, y Ar, como se describió más arriba, es por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X.

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Esquema 4

13

De acuerdo con el Esquema 4, el intermediario ácido 11 es convertido en la amida 15 correspondiente y puede ser reducido adicionalmente a la amina 16.

Alternativamente, se convierte el heterocíclico pirazolinona-fusionado 6 en los compuestos de fórmulas I y II, como se ilustra en el esquema 5 para la fórmula I, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{a}, y n son como se describieron más arriba, y Ar, como se describió más arriba, es por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X.

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Esquema 5

14

De acuerdo con el Esquema 5, el intermediario heterociclo pirazolinona-fusionado 6 es convertido en el heterociclo alcoxipirazol-fusionado 17 correspondiente.

Alternativamente, se convierte el intermediario bromopirazol 7 en los compuestos de fórmulas I y II, como se ilustró en el Esquema 6 para la fórmula I, en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, y n son como se describió más arriba, y Ar, como se describió más arriba, es, por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos X.

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Esquema 6

15

De acuerdo con el Esquema 6, el intermediario bromopirazol 7 es sometido a una reacción de acoplamiento de arilo catalizada con metal para proveer un aril pirazol, como se ilustra, por ejemplo, por el fenil pirazol 18, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Y.

Se entiende que las vías de síntesis ilustradas en los Esquema 1-6 son adecuadas para preparar otros compuestos de fórmulas I y II, incluyendo aquellos compuestos en donde Ar, como se definió más arriba, es por ejemplo, naftilo, pirimidinilo o piridinilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido. También se aprecia que R^{2} en cuanto se encuentra en las secuencias de síntesis ilustrativas de los esquema 1-6 puede ser un grupo protector, como se definió más arriba, que puede ser removido convenientemente para proveer R^{2} como hidrógeno, o para introducir R^{2} como alquilo, arilo, acilo o alquilsulfonil, como se definió más arriba.

Los compuestos de esta invención son antagonistas del CRF, y como tales se espera que sean efectivos para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades relacionadas con estrés, trastornos del estado de ánimo tales como depresión, trastornos depresivos importantes, episodios aislados de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, depresión posparto, distimia, trastorno bipolar y ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; trastornos de la alimentación tales como obesidad, anorexia y bulimia nerviosa, trastornos de ansiedad generalizada; trastornos de pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastornos de estrés post-traumático; percepción de dolor como por ej.; fibromialgia, cefalea; disfunción gastro-intestinal inducida por estrés tal como el síndrome del colon irritable (IBS), hipersensibilidad del colon o colon espástico; estrés hemorrágico; úlceras; episodios psicóticos inducidos por estrés; trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis; asma; psoriasis; alergias; nacimiento prematuro; hipertensión; insuficiencia cardíaca congestiva; trastornos del sueño; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; traumatismo craneano o de la médula espinal; daño neuronal isquémico, daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apoplejía; enanismo psicosocial; dependencias y adicciones químicas; síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; disfunciones inmunes inducidas por estrés; infecciones inducidas por estrés y supresión inmune; enfermedades cardiovasculares o relacionadas con el corazón; problemas de fertilidad; y/o infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humano.

Estos y otros usos terapéuticos se describen, por ejemplo, en Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a. edición, McGraw-Hill, Nueva York, 1996, Capítulo 26, 601-616; y Coleman, R.A., Pharmacological Rewiews, 1994, 46, 205-229.

La farmacología de los compuestos de esta invención fue determinada por procedimientos reconocidos en la técnica. La afinidad de ligadura del receptor CRF de los compuestos la prueba puede ser determinada por el ensayo de actividad cAMP estimulada por CRF intracelular y el ensayo de ligadura del receptor CRF como se describe con más detalles en los ejemplos 3 y 4 respectivamente.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla de isómeros racémicos o no-racémicos o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

En general, los compuestos de la presente invención serán administrados en una cantidad terapéutica efectiva por cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que proporcionan beneficios similares. Los rangos de dosis adecuados son típicamente de 1-500 mg diarios, preferentemente 1-100 mg diarios, y más preferentemente 1-30 mg diarios, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del paciente, la potencia del compuesto a usar, la vía y forma de administración, la indicación a la cual está dirigida la administración, y las preferencias y la experiencia del profesional involucrado. Un experto en el arte de tratar tales enfermedades será capaz, sin experiencia previa y basándose en su conocimiento personal y la revelación de esta solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada.

En general, los compuestos de la presente invención serán administrados como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellos adecuados para la administración por vía oral (incluyendo bucal y sub-lingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea y endovenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La forma de administración preferida es generalmente la oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente, la cual puede ser ajustada de acuerdo con el grado de la afección.

Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, vehículos o diluyentes, convencional, pueden ser realizados en forma de composiciones farmacéuticas y dosis únicas. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo en forma proporcionada con el rango de dosis diaria que se pretende usar. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones estériles inyectables para uso parenteral. Las formulaciones que contienen aprox. un (1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, aprox. 0,01 a aprox. cien (100) miligramos, por comprimido, son por consiguiente formas de dosificación unitarias representativas adecuadas.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es generalmente un sólido finamente dividido, que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo generalmente es una mezcla con el vehículo teniendo la capacidad de ligadura necesaria en proporciones adecuadas y compactado en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de aprox. uno (1) a aprox. setenta (70%) por ciento del compuesto activo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no están limitados a, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está asociado con el mismo. En forma similar, se incluyen sellos y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y grageas pueden ser útiles como formas sólidas para la administración oral.

Otras formas adecuadas para la administración oral incluyen las preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones de forma sólida las cuales pueden ser convertidas en líquidas poco antes de su uso. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros vehículos de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ej. por inyección, por ejemplo, inyección de un bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas, infusión de poco volumen o en contenedores multi-dosis con el agregado de un conservante. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ej. soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ej. oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede presentarse en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólidos estériles o por liofilización de soluciones para su reconstitución antes de usar con un vehículo adecuado, por ej., agua esterilizada libre de pirógenos.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración tópica sobre la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Los ungüentos y cremas pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u oleosa y en general contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao es derretida primero y el componente activo es dispersando en forma homogénea, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea derretida es vertida luego en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar solidificar.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración vaginal. Pesarios, tampones, cremas, geles, pomadas, espumas o sprays que contienen además del ingrediente activo vehículos adecuados de acuerdo con los conocimientos del arte.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente en la cavidad nasal por los medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o spray. Las formulaciones pueden ser provistas en forma de dosis unitaria o multidosis. En el caso mencionado en último término, de un gotero o pipeta, esto puede ser logrado por el paciente administrando un volumen apropiado y predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un spray, esto puede lograrse, por ejemplo, por medio de una bomba de spray atomizadora dosificadora.

Los compuestos de la presente invención pueden ser formulados para administración en aerosol, particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo la administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, en el orden de cinco (5) micrones o menos. Una medida de partícula de este tipo puede ser obtenida por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. El ingrediente activo es provisto en un envase presurizado con un propulsor apropiado tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente en tensioactivo tal como lecitina. La dosis de la droga puede ser controlada por una válvula dosificadora. Alternativamente los ingredientes activos pueden ser provistos en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvos del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados del almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinil-pirrolidina (PVP). El vehículo del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de por ej., gelatina o envases tipo blister, a partir de los cuales se puede administrar el polvo por medio de un inhalador.

Cuando se desee, las formulaciones podrán ser preparadas con recubrimiento entérico adaptado para la administración de liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos para liberación de la droga en forma transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de liberación son ventajosos cuando se necesita la liberación del compuesto en forma sostenida y cuando el cumplimiento del paciente de un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los sistemas de liberación transdérmica son adheridos frecuentemente a un soporte sólido que se adhiere a la piel. El compuesto de interés también puede ser combinado con un agente que aumenta la penetración, por ej. Azone (1-dodecilaza-cicloheptano-2-ona). Los sistemas de liberación sostenida son insertados en forma subcutánea en la capa subdérmica por medio de cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana lípida soluble, por ej., goma de silicona, o un polímero biodegradable, por ej. ácido poliláctico.

Las preparaciones farmacéuticas se realizan preferentemente en forma de dosis unitaria. En esa forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas, envasados, y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o una gragea como tales, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.

Otros vehículos farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martín, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Formulaciones farmacéuticas representativas conteniendo un compuesto de la presente invención se describen en el Ejemplo 2.

Ejemplos

Las siguientes preparaciones y ejemplos se brindan para permitir a los expertos en la técnica entender más claramente y practicar la presente invención. No deberían ser considerados como limitativos de la invención, sino simplemente ilustrativos y representativos de la misma.

Ejemplo 1 3-bromo-7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina

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Paso 1

(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-amida del ácido 5-cloropentanoico

17

A una solución de 2-cloro-4,6-dimetilanilina (14,7 g) y diisopropiletilamina (18 ml) en 150 ml de THF, se agregó una solución de cloruro de 5-clorovalerilo (12,2 ml) en 75 ml de THF. Después que la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche anterior, se filtró y el filtrado se concentró sobre el evaporador rotativo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1 M de HCl acuoso, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó luego con sulfato de magnesio y se concentró en el evaporador rotativo para dar un sólido que fue combinado con una mezcla 1:1 de hexano y éter dietílico. Después que esta mezcla se agitó durante una hora, se filtró y los sólidos resultantes se secaron para proveer 12,2 g (2-cloro-4,6-dimetilfenil)amida del ácido 5-cloropentanoico, p.f. 80,6-82,9ºC.

Paso 2

1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)piperidin-2-ona

18

Se combinaron (2-cloro-4,6-dimetilfenil)amida del ácido cloropentanoico (21,7 g), t-butóxido de potasio (9,34 g), y yoduro de sodio (1,2 g) en 200 ml de t-butanol y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 60ºC durante 2 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas con sulfato de magnesio, y se concentraron para dar 18,9 g o 1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)piperidina-2-ona como un sólido, p.f. 107,7-108,7ºC.

Paso 3

1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)piperidina-2-tiona

19

Se combinaron 1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)piperidina-2-ona (18,8 g) y reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxi-fenil)1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro] (19,2 g) en 150 ml de tolueno y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 80ºC durante 3 hs. La mezcla de la reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró en el evaporador rotativo y el residuo se cromato0grafió en gel de sílice, eluyendo con 9:1 hexano/acetona, para proveer 19,4 g de 1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)piperidina-2-tiona, p.f. 146,8-148,0ºC.

Paso 4

Éster metílico del ácido 1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-1,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico

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20

Se combinaron 1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)piperidina-2-tiona (5,11 g), carbonato de dimetilo (17,0 ml), hidruro de sodio (3,7 g de una dispersión al 60% en aceite mineral), y metanol (0,5 ml) en 100 ml de dioxano y la mezcla se agitó en un baño de aceite a 120ºC durante 4 hs. Después que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió por la adición de cloruro de amonio acuoso, se diluyó con agua y se lavó dos veces con acetato de etilo. Después de secar sobre sulfato de magnesio, el acetato de etilo se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando un gradiente acetona/hexano para proveer 5,00 g del éster metílico del ácido 1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-sulfanil-1,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico, p.f. 85,3 -87,6ºC.

Paso 5

7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo-[3,4-b]piridin-3-ona

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Se combinaron éster metílico del ácido 1-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metilsulfanil-1,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico (4,99 g), metilhidrazina (16,4 ml), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2,91 g), y metanol (75 ml) en un recipiente de vidrio sellado con un tapón roscado Telfon^{TM}. La mezcla de reacción se agitó en un baño de aceite a 130ºC durante 24 hs, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en el evaporador rotativo. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice usando un gradiente metanol/diclorometano para dar 3,21 g de 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo-[3,4-b]-piridin-3-ona, p.f. 95,9-99,9º-C.

Paso 6

3-bromo-7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina

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Se combinaron 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo[3,4-b]piridina-3-ona (3,16 g) y oxibromuro de fósforo (15,5 g) y se agitaron en un b año de aceite a 110ºC durante 4 horas. Después que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió en diclorometano y se agregó a 200 ml de hielo/agua. Esta mezcla se agitó en forma enérgica durante 30 min. Las fases se separaron luego y la fase acuosa se lavó con diclorometano adicional. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, se secaron con sulfato de magnesio, y se concentraron en el evaporador rotativo. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con un gradiente acetona/hexano para proveer 1,16 g de 3-bromo-7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina, p.f. 106-107ºC.

Ejemplo 2 3-bromo-7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]-piridina

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El Ejemplo 2 fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1, excepto que la 2-cloro-4,6-dimetilanilina fue reemplazada por 2,4-dicloro-anilina en el paso 1, y el paso 4 fue realizado como sigue:

Éster metílico del ácido 1-(2,4-diclorofenil)-2-metilsulfanil-1,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico

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A 39,6 ml de una solución 3M de bromuro de etilmagnesio en éter se agregaron 100 ml de tetrahidrofurano seco bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se agregaron 16,7 ml de diisopropilamina de a gotas. La mezcla de reacción se calentó luego a 80ºC durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla fue tratada con una solución de 6,19 g de 1-(2,4-diclorofenil)-piperidina-2-tiona en 50 ml de tetrahidrofurano seco, calentada a 80ºC durante 30 min, y enfriada nuevamente a temperatura ambiente. Luego se trató la mezcla por goteo con 10,0 ml de dimetilcarbonato y se calentó a 80ºC durante 26 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 100 g de hielo junto con 150 ml de 1,2 M HCl. La mezcla fue extraída tres veces con porciones de 100 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 100 ml de salmuera, secadas sobre sulfato de magnesio, concentrada y luego mantenida bajo alto vacío a 50ºC para remover los materiales volátiles de mayor punto de ebullición. El residuo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice usando 7% acetona/hexano como solvente dando 5,25 g de éster metílico del ácido 1-(2,4-diclorofenil)-2-metilsulfanil-1,4,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxílico como un sólido amarillo, p.f. 83-86ºC.

Ejemplos 3-4

El Ejemplo 3 fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que la 2-cloro-4,6-dimetilanilina fue reemplazada por 2,4,6-trimetilanilina en el paso 1.

El Ejemplo 4 fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que la 2-cloro-4,6-dimetilanilina fue reemplazada por 2,4,6-trimetilanilina, y el cloruro de 5-clorovalerilo fue reemplazado por cloruro de 6-clorocaproilo en el paso 1.

TABLA 1 Compuestos preparados en los Ejemplos 1-4

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Ejemplo 5a

4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-il]heptano-4-ol

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Se disolvieron 3-bromo-7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina(122
mg) y un cristal de 1,10-fenantrolina en 3 ml de tetrahidrofurano seco y la solución se enfrió a -78ºC bajo una atmósfera de argón. Luego se agregó n-butillitio (2,0 M en ciclohexano) hasta que persistió el color oscuro del compuesto organolitio/fenantrolina. Se agregó un adicional de 0,17 ml de solución de butillitio. Después de 10 minutos, se agregó una solución de 4-heptanona (42,6 mg) en 1 ml de tetrahidrofurano por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 15 min, luego se calentó a 0ºC. Después de extinguir con cloruro de amonio acuoso, la mezcla de la reacción fue dividida entre acetato de etilo y salmuera. El acetato de etilo fue secado con sulfato de magnesio y concentrado en el evaporador rotativo. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice con 9:1 hexano/acetona para proveer 76,0 mg de 4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo-[3,4-b]piridina-3-il]heptano-4-ol, el cual fue recristalizado a partir de hexano, p.f. 129-130ºC.

Ejemplos 5b-5m

El ejemplo 5b fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 3.

El ejemplo 5c fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada por la 1-tienilbutanona y el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del
ejemplo 3.

El ejemplo 5d fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 4.

El ejemplo 5e fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 2.

El ejemplo 5f fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada por 1,3-bismetoxipropan-2-ona y el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 3.

El ejemplo 5g fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada por la 1,4-bismetoxibutan-2-ona y el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 3.

El ejemplo 5h fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada con 1-tiazol-2-ilpropanona y el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 3.

El ejemplo 5i fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada por el 2-furancarboxaldehído y el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 3.

El ejemplo 5j fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada con propanal y el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 3.

El ejemplo 5k fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada por la 1-(1-etilimidazol-2-il)butanona y el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 3.

El ejemplo 5l fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada por la tetrahidropiran-4-ona y el compuesto del ejemplo 1 fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 3.

El ejemplo 5m fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 5a, excepto que la 4-heptanona fue reemplazada por agua.

TABLA 2 Compuestos preparados en el Ejemplos 5

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Ejemplo 6a

7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina

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30

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4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-il]heptano-4-ol (594 mg) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (74 mg) fueron combinados en 13 ml tolueno y la mezcla agitada fue calentada a 110ºC durante 11 hs. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo adicional. El acetato de etilo combinado fue lavado con salmuera, secado con sulfato de magnesio, y concentrado. El resto fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con un gradiente acetona/hexano para proveer 461 mg de 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo-[3,4-b]piridina, la cual fue recristalizada a partir de hexano, p.f.
86,7-88,2ºC.

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Ejemplos 6b-6f

El ejemplo 6b fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6a, excepto que el 4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]heptano-4-ol fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 5b.

El ejemplo 6c fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6a, excepto que el 4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]heptano-4-ol fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 5c.

El ejemplo 6d fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6a, excepto que el 4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]heptano-4-ol fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 5d.

El ejemplo 6e fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6a, excepto que el 4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]heptano-4-ol fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 5e.

El ejemplo 6f fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 6a, excepto que el 4-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]heptano-4-ol fue reemplazado por el compuesto del ejemplo 5h.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 3 Compuestos preparados en Ejemplo 6

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Ejemplo 7a

7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina

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Se disolvió 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (41,5 mg) en ácido acético (1 ml) y se agregaron 12 mg de paladio sobre carbono al 10%. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a una atmósfera durante 12 hs. la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de tierra de diatomeas la cual se lavó luego con acetato de etilo. El acetato de etilo filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con un gradiente acetona/hexano para proveer 10,2 mg de 7-(2-cloro-4,6-dimetilenil)-2-metil-3-(1-propilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina, como una película cristalina, ms: m/z 374 (MH^{+}).

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Ejemplos 7b-7d

El ejemplo 7b fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7a, excepto que la 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina fue reemplazada por el compuesto del ejemplo 6b.

El ejemplo 7c fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7a, excepto que la 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina fue reemplazada por el compuesto del ejemplo 6.

El ejemplo 7d fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 7a, excepto que la 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbut-1-enil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina fue reemplazada por el compuesto del ejemplo 6d.

TABLA 4 Compuestos preparados en Ejemplos 7

34

Ejemplo 8a Ácido 7-(2-cloro-4-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxílico

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Se disolvieron 3-bromo-7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,46 g) y algunos cristales de 1,10 fenantrolina en 2 ml de tetrahidrofurano seco y se enfriaron a -78ºC bajo una atmósfera de argón. Luego se agregó de a gotas una solución 2,0 M de n-butillitio en ciclohexano hasta que el color oscuro del complejo fenantrolina/organolitio persistió. Luego se agregaron 2,05 ml adicionales de solución de n-butillitio. Después de 10 minutos, dióxido de carbono, generado a partir de hielo seco, se hizo burbujear a través de la mezcla de reacción durante 5 minutos. Después que la mezcla de reacción fue agitada a -78ºC durante 5 minutos, se retiró el baño frío y la mezcla se dejó calentar durante 5 minutos antes de ser extinguida por la adición de agua. La mezcla fue combinada con acetato de etilo y agua, acidificada con ácido clorhídrico diluido, y las fases se separaron. El acetato de etilo fue secado con sulfato de magnesio y concentrado. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con un gradiente acetona/hexano para proveer 1,11 g de ácido 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3- ácido carboxílico, p.f. 247,8-248,3ºC.

Ejemplo 8b

El ejemplo 8b fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 8a, excepto que la 3-bromo-7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina fue reemplazada por el compuesto del ejemplo 3.

Ejemplo 8c Éster tert-butílico del ácido [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]carbámico

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Una muestra de 159 mg de ácido 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxílico fue combinada con 2,5 ml de t-butanol y se agregaron 140 \mul de trietilamina. Luego se agregaron 129 \mul de dienilfosforil azida y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC durante 2 hs. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo y se lavó con 1M de bisulfato de sodio acuoso, bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera. La solución de acetato de etilo fue secada con sulfito de magnesio y concentrada para dar el material que fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con un gradiente acetona/hexano. Las fracciones que contenían el producto fueron concentradas para dar un residuo sólido con el cual se formó una lechada en una pequeña cantidad de hexano en ebullición. Después que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, los sólidos fueron recolectados por filtración para proveer 71 mg de éster tert-butílico del ácido [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]ácido carbámico, p.f. 171,4-175,7ºC

Ejemplo 8d

El ejemplo 8d fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 8c, excepto que el t-butanol fue reemplazado por etanol.

Ejemplo 9a [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]dipropilamina

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Paso 1

7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ilamina

38

A una solución a 0ºC de 287 mg del éster tert-butílico del ácido [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]carbámico (Ejemplo 8c) en 9 ml de diclorometano, se agregaron 3 ml de ácido trifluoroacético. Después de 15 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 3 hs. La mezcla de reacción de diluyó luego con diclorometano y se lavó con hidróxido de sodio acuoso diluido. La fase acuosa se lavó con diclorometano adicional, después de lo cual las sustancias orgánicas combinadas fueron secadas con sulfato de magnesio y concentradas. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con gradiente metanol/diclorometeno para proveer 182 mg de 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina -3-ilamina, p.f. 234-236ºC.

Paso 2

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]dipropilamina

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A una solución de 55 mg de 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ilamina en 3 ml de dicloroetano se agregaron 29 \mul de propionaldehído seguidos unos minutos más tarde por 124 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días, tiempo durante el cual se agregaron 30 \mul adicionales de propionaldehído y 62 mg de triacetoxiborohidruro de sodio adicionales para lograr que se completara la reacción. La mezcla se diluyó luego con diclorometano y se lavó con hidróxido de sodio acuoso diluido. Las sustancias orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y concentradas. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/hexano para proveer un sólido, el cual fue recristalizado a partir de hexano para dar 17 mg de [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]dipropilamina, p.f. 90-91ºC.

Ejemplo 9b

El ejemplo 9b fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9a, excepto que el paso 2 se llevó a cabo como sigue:

Paso 2

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il](1-propilbutil)amina

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Se disolvieron 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ilamina (45,7 mg) y 4-heptanona (24 \mul) y se agitaron en 3 ml de dicloroetano. Después de 15 min, se agregaron 44,5 mg de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción fue agitada a 60ºC durante el día y a temperatura ambiente durante la noche durante 3 días. Durante este período, se agregaron 109 \mul de 4-heptanona adicionales y 104 mg de triacetoxiborohidruro de sodio adicionales para lograr completar la reacción. La mezcla de la reacción se dividió luego entre acetato de etilo y agua. El acetato de etilo se secó luego con sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue cromatografiado en gel de sílice con un gradiente acetona/hexano para proveer 11 mg de [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b]piridina-3-il](1-propilbutil)amina como una película cristalina, ms m/z 389 (MH^{+}).

Ejemplo 9c [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]furano-2-ilmetilpropilamina

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Paso 1

N-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]propionamida

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A una solución agitada de 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il-amina (0,51 g) y trietilamina (0,27 ml) en diclorometano (40 ml) a 0ºC se agregó cloruro de propionilo (0,17 ml) en diclorometano (10 ml) de a gotas durante 25 minutos. La mezcla resultante fue agitada durante 1 hora más a 0ºC, seguido por 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó luego con una solución de ácido cítrico acuosa al 5% (40 ml) durante 10 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo luego con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, luego decantados del agente desecante y concentrados bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente diclorometano/metanol para dar N-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]propion-amida (0,49 g) como un sólido blanco pálido, ms m/z 347 (MH^{+}).

Paso 2

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]propilamina

43

A una solución agitada, enfriada (0ºC) de N-[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]propionamida (0,48 g) en tetrahidrofurano (9 ml), bajo nitrógeno, se agregó un complejo de borano-THF (4,1 ml de una solución de tetrahidrofurano 1,0 M) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0ºC, luego se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató luego con 1:2 ácido acético/acetato de etilo (11 ml), se mezcló brevemente, y se dejó descansar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla resultante fue agregada a una solución acuosa de hidróxido de sodio al 3% (75 ml), y extraída con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, luego decantados del agente desecante y concentrado bajo presión reducida para proveer, sin purificación adicional, [7-(2-cloro-4,6-di-metilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]propionamida (0,45 g), como un sólido amarillo claro, ms m/z 333 (MH^{+}).

Paso 3

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]furano-2-ilmetil-propilamina

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Se trató [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]propilamina (17 mg) con una solución de 2-furancarbox-aldehído (9 mg) en 1,2-dicloroetano (0,38 ml). A la mezcla resultante se agregó luego ácido acético (15 mg), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (30 mg). A temperatura ambiente, la mezcla resultante se agitó durante 72 horas usando un agitador rotativo. La mezcla de reacción se trató luego con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron concentrados luego bajo presión reducida. El residuo resultante anaranjado-amarillo fue purificado por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) en fase inversa (C18) de gel de sílice (gradiente, acetonitrilo-0,1% ácido trifluoroacético = 10:90 a 90:10) para dar [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b] piridina-3-il]furano-2-ilmetilpropilamina, sal trifluoroacetato (5 mg) como un sólido amarillo, ms m/z 413 (MH^{+}).

Ejemplos 9d-9ai

El ejemplo 9a fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto que el 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por piridina-2-carboxaldehído en el paso 3.

El ejemplo 9e fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto en el 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por piridina-4-carboxaldehído en el paso 3.

El ejemplo 9f fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto que el 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por imidazolo-2-carboxaldehído en el paso 3.

El ejemplo 9g fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto que el 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por piridina-3-carboxaldehído en el paso 3.

El ejemplo 9h fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto en el 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por imidazole-4-carboxaldehído en el paso 3.

El ejemplo 9i fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto que el 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por 3,4,5-trimetoxi-benzaldehído en el paso 3.

El ejemplo 9j fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto que 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por 2,3,4-trimetoxi-benzaldehído en el paso 3.

El ejemplo 9k fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto que 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por 1-metilimidazole-4-carboxaldehído en el paso 3.

El ejemplo 9l fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 9c, excepto que el 2-furancarboxaldehído fue reemplazado por 3-metilimidazole-4-carboxaldehído en el paso 3.

Los ejemplos 9m-9ae y 9ai en la Tabla 5 fueron preparados por aminación reductora como se describe en el paso 3 del ejemplo 9c con la amina secundaria apropiada y aldehído. Las aminas secundarias fueron preparadas por reducción de amidas 10c y 10d (Tabla 6) como se describe en el paso 2 del ejemplo 9c.

Ejemplo 9af (1-metoximetilpropil)-[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]amina

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Se disolvió anilina (101 mg, 0,373 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se agregaron Et_{3}N (0,25 ml, 1,79 mmoles) y la cetona (65 mg, 0,636 mmoles) a temperatura ambiente. Una solución de TiCl4 en tolueno (1 M, 0,35 ml, 0,35 mmoles) fue agregada de a gotas por medio de una jeringa. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó lentamente NaCNBH_{3} (120 mg, 1,9 mmoles) en metanol (1 ml). La agitación continuó a temperatura ambiente durante 0,5 hs y la reacción fue extinguida por la adición de 2 N NaOH (2 ml). Se agregó EtOAc y se separaron las capas. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera y secada sobre MgSO_{4}. el solvente fue removido y el residuo purificado por cromatografía sobre SiO_{2} (elusión de gradiente: 2% MeOH en CH_{2}Cl_{2} conteniendo 0,1% NH_{4}OH a 3% MeOH en CH_{2}Cl_{2} conteniendo 0,15% NH_{4}OH durante 20 minutos) para dar 102 mg de producto (0,286 mmoles, 77%).

Los ejemplos 9ag, 9ah, 9aj y 9ak fueron preparados en forma análoga usando 3-pentanoa, 1,3-dimetoxipropan-2-ona, y 1,4-dimetoxipentan-2-ona.

El ejemplo 9al fue preparado usando la metodología apropiada descrita en la presente más arriba para preparar propil 7-(2,4,6-timetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ilamina 9af, la cual se hace reaccionar con cloruro de fenilsulfonilo utilizando las condiciones de Schotten-Baumann.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 5 Compuestos preparados en Ejemplos 8-9

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Ejemplo 10a Ciclopropilmetilpropilamida del ácido 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]-piridina-3-carboxílico

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Se combinaron ácido 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxílico (107,0 mg), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (50,3 mg), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (72,5 mg), trietilamina (93 \mul), y N-propilciclo-propanometilamina (49 \mul) en 4 ml de diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió luego entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 1M. La solución de acetato de etilo se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó con sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo fue cromatografiado en gel de sílice eluyendo con un gradiente acetona/hexano dando un sólido. La recristalización a partir de hexano proporcionó 75,6 mg de ciclopropilmetilpropilamida del ácido 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b]-piridina-3-carboxílico, p.f. 120,6-122,0ºC.

Ejemplo 10b (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il] metanona

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Una suspensión de 125 mg de ácido 2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2-H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-carboxílico en 5 ml de diclorometano fue tratada con 116 \mul de trietilamina, 56 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 88 mg de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, y 52 \mul de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 hs. La mezcla se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, se lavó con 30 ml de 0,5 HCl, se lavó con 30 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a sequedad dando 149 mg de (3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo-[3,4-b]piridina-3-il]metanona, p.f. 80,3-87,7ºC.

El ejemplo 10c fue preparado por acilación de 2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ilamina (ejemplo 9a, paso 1) con cloruro de propionilo.

El ejemplo 10d fue preparado por acilación de 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ilamina (preparado del ejemplo 8b usando procedimientos descritos para los ejemplos 8c y 9a, paso 1) con cloruro de metoxiacetilo.

Ejemplo 11 Diclorhidrato de 2-[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina

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Una solución de 140 mg de (3,3-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-il]metanona en 6 ml de tetrahidrofurano seco se trató con 4 ml de un complejo de borano-tetrahidrofurano 1M en tetrahidrofurano y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 15 hs. La mezcla se trató lentamente con 5 ml de HCl concentrado y se calentó a 45ºC durante 5 hs. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y se alcalinizó por la adición cuidadosa de bicarbonato de sodio sólido. Después de diluir con agua, la mezcla se lavó dos veces con porciones de 30 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con 30 ml de salmuera, secados sobre sulfato de magnesio y evaporados a sequedad. El residuo fue purificado en una columna de gel de sílice flash eluyendo con 10% de solvente de acetona/hexano dando 47 mg de la base libre. La sal diclorhidrato fue preparada usando HCl 1M en éter dando 49 mg de diclorhidrato de 2-[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina -3-ilmetil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, p.f. 236,4-241ºC.

TABLA 6 Compuestos preparados en Ejemplos 10a-10d, y 11

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Ejemplo 12a 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbutoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina

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Una mezcla de 200 mg de 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-1,2,3,4,5,6,7-hexahidropirazolo[3,4-b]piridina-3-ona (ejemplo 1, paso 5) y 337 mg de trifenilfosfina en 15 ml de tetrahidrofurano seco fue tratada con 124 mg de 4-heptanol y 224 mg de dietilazodicarboxilato. La mezcla fue colocada bajo una atmósfera de nitrógeno y agitada a temperatura ambiente durante 16 hs. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía flash en columna de gel de sílice usando 15% de acetato de etilo/hexano como solvente dando 84 mg de 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-3-(1-propilbutoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo [3,4-b]piridina como un aceite incoloro, ms m/z 390 (MH^{+}).

Ejemplo 12b 7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-3-(1-propilbutoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina clorhidrato

El ejemplo 12b fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 12a, excepto que la 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo-[3,4-b]piridin-3-ona fue reemplazada por la 7-(2,4-diclorofenil)-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo-[3,4-b]piridina-3-ona.

Ejemplo 12c Clorhidrato de 7-(2-metil-4-metoxifenil)-2-metil-3-(1-pro-pilbutoxi)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina

El ejemplo 12c fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 12º, excepto en la 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo[3,4-b]piridin-3-ona fue reemplazada por la 7-(4-metoxi-2-metilfenil)-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-ona.

\newpage

Ejemplo 12d Dimetil-{4-metil-5-[2-metil-3-(1-propilbutoxi)2,4,5,6-tetrahidro-pirazolo[3,4-b]piridin-7-il]piridin-2-il}amina

El ejemplo 12d fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 12a, excepto que la 7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo[3,4-b]piridina-3-ona fue reemplazado por la 7-(6-dimetilamino-4-metilpiridina-3-il)-2-metil-1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo[3,4-b]piridina-3-ona.

TABLA 7 Compuestos preparados en Ejemplos 12a-12d

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Ejemplo 13a 2-metil-3-(2-trifluorometilfenil)-7-(2,4,6,-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina

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Una mezcla de 200 mg de 3-bromo-2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina, 124 mg de ácido 2-trifluorometilfenilborónico, y 14 mg de tetrakistrifenilfosfina paladium 809 en 2 ml de dioxano fue tratada con una solución de 210 mg de carbonato de sodio en 2 ml de agua. La mezcla fue colocada bajo una atmósfera de argón y calentada a 100ºC durante 20 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 20 ml de acetato de etilo, lavada con 20 ml de HCl 1M y 20 ml de salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y evaporada a sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía flash en columna de gel de sílice usando 7% de acetona/hexano como solvente dando 87 mg de 2-metil-3-(2-trifluorometilfenil)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina, p.f. 59-63ºC.

Ejemplo 13b 3-(2,6-dimetoxifenil)-2-metil-7-(2,4,6,-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina

El ejemplo 13 fue preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 13a, excepto que el ácido 2-trifluorometilfenilborónico fue reemplazado por el ácido 2,6-bismetoxifenilborónico.

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TABLA 8 Compuestos preparados en Ejemplo 13a-13b

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Ejemplo 14 Compuestos contemplados

Además del compuesto ejemplificado en la presente, los compuestos mostrados en la Tabla 9 se considera que se encuentran dentro del alcance de la invención. Además, los compuestos mostrados en la Tabla 9 ilustran algunas especies de compuestos que se describen genéricamente en la presente.

TABLA 9 Compuestos contemplados

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Ejemplo 15 Composición para administración oral

Ingrediente	% en peso/peso
Ingrediente activo	20,0%
Lactosa	79,5%
Estearato de magnesio	0,5%

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Los ingredientes son mezclados y dispensados en cápsulas que contienen aproximadamente 100 mg cada una; una cápsula se aproximaría a una dosis diaria total.

Composición para administración oral

Ingrediente	% en peso/peso
Ingrediente activo	20,0%
Estearato de magnesio	0,5%
Croscarmelosa sódica	2,0%
Lactosa	76,5%
PVP (polivinilpirrolidina)	1,0%

\newpage

Los ingrediente son combinados y granulados usando un solvente tal como metanol. La formulación es secada y conformada como comprimidos (contenido aprox. 20 mg de compuesto activo) con una máquina para preparar comprimidos apropiada.

Composición para administración oral

Ingrediente	Cantidad
Compuesto activo	1,0 g
Ácido fumárico	0,5 g
Cloruro de sodio	2,0 g
Metilparabeno	0,15 g
Propilparabeno	0,05 g
Azúcar granulado	25,5 g
Sorbitol (solución 70%)	12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.)	1,0 g
Saborizante	0,035 ml
Colorantes	0,5 mg
Agua destilada	c.s. para 100 ml

Los ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral.

Formulación parenteral (IV)

Ingrediente	% en peso/peso
Ingrediente activo	0,25 g
Cloruro de sodio	c.s. para hacerla isotónica
Agua para inyección hasta	100 ml

El ingrediente activo se disuelve en una parte del agua para inyección. Se agrega luego una cantidad suficiente de cloruro de sodio con agitación para preparar la solución isotónica. La solución se compensa hasta el peso requerido con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micrones y se envasa bajo condiciones estériles.

Formulación de supositorios

Ingrediente	% en peso/peso
Ingrediente activo	1,0%
Polietilenglicol 1000	74,5%
Polietilenglicol 4000	24,5%

Los ingredientes son fundidos juntos y mezclados en un baño de vapor y vertidos en moldes que contienen 2,5 g de peso total.

Estimulación tópica

Ingrediente	Gramos
Compuesto activo	0,2-2
Span 60	2
Tween 60	2
Aceite mineral	5
Vaselina	10
Metilparabeno	0,15
Propilparabeno	0,05
BHA (hidroxi anisol butilado)	0,01
Agua	c.s. 100

Todos los ingredientes, excepto el agua, son combinados y calentados a aprox. 60ºC agitando. Se agrega luego una cantidad suficiente de agua a aprox. 60ºC con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes, y luego se agrega agua en c.s. para 100 g.

Formulaciones nasales en spray

Distintas suspensiones acuosas conteniendo de aprox. 0,025 a 0,5% de compuesto activo son preparadas con formulaciones nasales en spray. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, y similares. Puede agregarse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones nasales en spray pueden ser administradas en un spray nasal con bomba dosificadora que libera típicamente aprox. 500-100 microlitros de formulación por dosis. Un esquema de dosificación típico es de 2-4 rociados de la medicación cada 4-12 horas.

Ejemplo 16 Ensayo de estimulación de cAMP intracelular

Las células de retinoblastoma Y-79 humanas se cultivan en medio RPMI 1640 con FBS al 15%. La estimulación del CAMP intracelular se realiza usando un kit "NEN Adenylyl Cyclase FlashPlate" (SMP004). Las células son separadas del medio de cultivo y lavadas dos veces con PBS (150 Xg, 8 min.) y luego suspendidas nuevamente en tampón de estimulación provisto en el kit a 2E+6 células/ml. En el "FlashPlate" de 96 cavidades se incuban células Y-79 (50.000) con antagonistas a distintas concentraciones durante 20 min. A temperatura ambiente antes de la adición de hCRF (30 nM) para estimular el cAMP. El volumen total de la mezcla de estimulación es de 100 \mul. La estimulación se termina después de 20 minutos agregando el tampón de detección y el trazador cAMP[^{125}I] provisto en el kit. Después de 2 hs. a temperatura ambiente, las mezclas son aspiradas y se mide la ligadura radioactiva con un Packard TopCount. Los valores de IC_{50} son determinados por análisis de regresión no lineal con procedimientos de ajuste de curva interactivos.

Ejemplo 17 Ensayo de ligadura del receptor de CRF

Las células de neuroblastoma IMR-32 humanas son cultivadas a 80% de confluencia en medio MEM que contenía de FBS inactivado por calor al 10%, 1 mM de piruvato de sodio, y 0,1 mM de aminoácidos no esenciales. Las membranas de IMR-32 son preparadas de acuerdo con método de Dieterich y DeSouza (1996). Las células IMR-32 (\sim5E+9 células) son suspendidas nuevamente en 10 volúmenes de tampón de lavado (5 mM de Tris HCl, 10 mM de MgCl_{2}, 2 mM de EGTA, pH 7,4 a T.A.) con Polytron. La suspensión homogeneizada es centrifugada a 45.000 Xg durante 20 min a 4ºC. Los pellets son lavados dos veces con tampón de lavado (45.000 Xg durante 20 min a 4ºC). Los pellets finales son suspendidos en 50 ml de tampón de resuspensión (50 mM de tris HCl, 10 mM de MgCL_{2}, 2 mM de EGTA, pH 7,4 a T.A.). La concentración de proteína es determinada usando reactivos Pierce y BSA como estándar. Alícuotas de 1-1,5 ml son almacenadas a -80ºC hasta el ensayo de ligadura.

El ensayo de ligadura de competencia es llevado a cabo en un volumen final de 250 \mul, el cual contiene tampón de ensayo (50 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCL_{2}, 2 mM de EGTA, 0,2% de BSA, 0,1 mM de bacitracina y 100 kIU/ml aprotinina pH 7,2 a T.A.) 0,05 nM de CRF [^{125}I] Tri^{0}-ovino (Du Pont New England Nuclear), 50 \mug de membrana y compuesto de prueba a distintas concentraciones. La ligadura no específica es determinada con 1 uM de hCRF. Las reacciones de ligadura son determinadas después de 2 hs de incubación a 25ºC filtrado a través de placas de filtro GFF/C de 96-c usando Packard Harvester (Filtermate 196). La placa de filtro de 96-c es tratada previamente con polietilenimina al 0,3% y lavada previamente con tampón de lavado (50 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl_{2}, 2 mM de EGTA, 0,2% de BSA, pH 7,2 a 4ºC). La placa de filtro conteniendo las muestras será lavada inmediatamente cuatro veces (0,8 ml/cavidad cada vez) con tampón de lavado. La radioactividad es cuantificada usando un Packard TopCount. los datos son analizados usando un ajuste de curva no lineal iterativo para obtener IC_{50} y valores de pendiente Hill. Los valores PK_{1} son derivados de los valores pIC_{50} (-log de IC_{50}).

Los compuestos de la presente invención fueron activos en este ensayo. Distintos ejemplos ilustrativos de la actividad presentada por los compuestos aquí descritos se muestran en la Tabla 10.

TABLA 10 Afinidad de ligadura del receptor de CRF1 de los compuestos de fórmula I

Ejemplo	HCRF1 (pIC_{50})
1	5,97
5c	4,95
6	6,63
7b	7,06
9c	6,08
11	4,92
12b	7,56
13a	6,11

Claims

1. Compuestos que tienen la fórmula general III

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75

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en donde:

R^{1}: es -OR^{a}, -NR^{a}R^{b}, -CR^{c}R^{d}R^{e}, CO_{2}R^{a}, o -C(O)NR^{a}R^{b}, hidrógeno, halógeno, cicloalquenilo, fenilo en donde cada fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno ciano;

R^{2}: es alquilo (C_{1-6});

R^{3} y R^{4} son hidrógeno;

Ar: es fenilo 2,4-disustituido o 2,4,6-trisustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemen- te entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo, ciano y -NR^{a''}R^{b''} en donde R^{a''} y R^{b''} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno alquilo (C_{1-9}) o es un piridin-3-ilo 2,4-disustituido, 2,6-disustituido o 2,4,6-trisustituido, con uno o más sustituyentes, cada uno elegido independientemente del grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}), halógeno, halo-alquilo (C_{1-6}), alquilamino (C_{1-6}) y di-alquilamino (C_{1-6});

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxialquilo, alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), carboxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi-carbonilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilcabonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), aminoalquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo-alquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), heterociclilo (C_{5-8}), heterociclilo-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (C_{1-6}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-6}), fenilsulfonilo y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

R^{a} y R^{b} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidro-pirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol,

en donde cada uno de dichos anillos es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}) y fenilo,

en donde cada uno de dichos grupos fenilo es no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno;

R^{c}: es hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-6}), o -NR^{a'''}R^{b'''};

R^{c} y R^{d} se toman juntos para formar un grupo divalente seleccionado entre alquilidenilo (C_{1-6}), cicloalquilidenilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilidenilo (C_{1-6}), o

R^{a'''} y B^{b'''} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), carboxi-alquilo (C_{1-6}); alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilcarbonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), amino-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo-alquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), heterociclilo (C_{5-8}), heterociclilo-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (C_{1-6}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-3}), fenilsulfonilo, y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

R^{a'''} y R^{b'''} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, homopiperidina, tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, tetrahidropirimidina, hexahidropirimidina, pirazolidina, piperazina, morfolina, imidazolina, pirrol, pirazol e imidazol,

n: es un entero seleccionado entre 1 y 2;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde:

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, o fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}), y halógeno, o

en donde todos dichos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de alquilo o fenilo, en donde dichos grupos fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno;

R^{d} y R^{e} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-3}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-3}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo-alquilo (C_{1-3}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-3}); difenil-alquilo (C_{1-3}), cicloalquilo (C_{3-6}) y alquilo (C_{1-3}) sustituido por ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo, en donde dichos grupos cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno; o

R^{2}, R^{3}, R^{4}, Ar, R^{c} y R^{d} juntos son como se ha definido en la reivindicación 1.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde:

R^{1}: es como se ha definido antes,

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxialquilo C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), carboxi-alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), amino-alquilo (C_{1-6}), aminocarbonilo-alquilo (C_{1-6}), ciano-alquilo (C_{1-6}), heterociclilo (C_{5-8}), heterociclilo-alquilo (C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilo-alquilo (C_{1-6}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo y fenilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano y halógeno; o

R^{a} y R^{b} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo como se ha definido antes, y

R^{2}, R^{3}, R^{4}, Ar, R^{c}, R^{d}, R^{e} y n son como se ha definido en la reivindicación 1.

4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es -CR^{c}R^{d}R^{e}, en donde:

R^{c}: es hidrógeno o hidroxi,

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno; o

R^{c} y R^{d} tomados juntos forman alquilidenilo (C_{1-6}), o

R^{d} y R^{e} tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterocicliclo.

5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, en donde R^{1} es -CR^{c}R^{d}R^{e}, en donde R^{c} es hidroxi, y R^{d} y R^{e} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-3}), furanilo, furanilo-alquilo (C_{1-6}), pirrolilo, pirrolilo-alquilo (C_{1-6}), imidazolilo, imidazolilo-alquilo (C_{1-6}), tiazolilo, tiazolilo-alquilo (C_{1-6}), tienilo, tienilo-alquilo (C_{1-6}), piridinilo, piridinilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}) y halógeno.

6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es -NR^{a}R^{b}, y

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxialquilo, alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), carboxicarbonilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquilcabonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-6}), fenilsulfonilo, morfolino, morfolino-alquilo (C_{1-6}), furanilo, furanilo-alquilo (C_{1-6}), pirrolilo, pirrolilo-alquilo (C_{1-6}), imidazolilo, imidazolilo-alquilo (C_{1-6}), tiazolilo, tiazolilo-alquilo (C_{1-6}), tienilo, tienilo-alquilo (C_{1-6}), piridinilo, piridinilo-alquilo (C_{1-6}), pirimidina-2,4-dionilo, pirimidina-2,4-dionilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

R^{a} y R^{b} tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclilo o heteroarilo como se ha definido en la reivindicación 1.

7. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es -NR^{a}R^{b}, y

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-carbonilo, alcoxi (C_{1-6})-alquilcabonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), fenilsulfonilo morfolinilo, morfolinilo-alquilo (C_{1-6}), furanilo, furanilo-alquilo (C_{1-6}), pirrolilo, pirrolilo-alquilo (C_{1-6}), imidazolilo, imidazolilo-alquilo (C_{1-6}), tiazolilo, tiazolilo-alquilo (C_{1-6}), tienilo, tienilo-alquilo (C_{1-6}), piridinilo, piridinilo-alquilo (C_{1-6}), pirimidina-2,4-dionilo, pirimidina-2,4-dionilo-alquilo (C_{1-6}),

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, heterociclilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}) y ciano; o

8. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es -OR^{a}, y

R^{a}: es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxialquilo y alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}).

9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es halógeno.

10. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es -C(O)NR^{a}R^{b}; y

R^{a} y R^{b} son seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C_{1-9}), hidroxialquilo, alcoxi (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6})-alquilo (C_{1-6}), alcoxicarbonilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6})-alquilcabonilo (C_{1-3}), acilo, cicloalquilo (C_{3-6}), cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-6}), di-cicloalquilo (C_{3-6})-alquilo (C_{1-3}), fenilo, fenilo-alquilo (C_{1-6}), difenilo-alquilo (C_{1-6}), fenilsulfonilo, morfolinilo, morfolinilo-alquilo (C_{1-6}), furanilo, furanilo-alquilo (C_{1-6}), pirrolilo, pirrolilo-alquilo (C_{1-6}), imidazolilo, imidazolilo-alquilo (C_{1-6}), tiazolilo, tiazolilo-alquilo (C_{1-6}), tienilo, tienilo-alquilo (C_{1-6}), piridinilo, piridinilo-alquilo (C_{1-6}), pirimidina-2,4-dionilo, pirimidina-2,4-dionilo-alquilo (C_{1-6}), y alquilo (C_{1-3}) sustituido con ambos, un grupo cicloalquilo (C_{3-6}) y un grupo fenilo,

en donde cada uno de dichos grupos cicloalquilo, fenilo o heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), halo-alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), amino, alquilamino (C_{1-6}), di-alquilamino (C_{1-6}), hidroxi-alquilo (C_{1-6}), ciano y halógeno.

11. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} es fenilo, que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo y ciano.

12. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{2} es metilo.

13. Compuestos, de conformidad con la reivindicación 1, en donde R^{1} Ar es un piridin-3-ilo 2,4-disustituido, 2,6-disustituido o 2,4,6-trisustituido con uno o más sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alcoxilo (C_{1-6}), halógeno, halo-alquilo (C_{1-6}), alquilamino (C_{1-6}) y di-alquilamino (C_{1-6}).

14. Compuestos de fórmula III, de conformidad con la reivindicación 1, cuyos compuestos se seleccionan del grupo constituido por

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-furan-2-ilmetil-propil-amina,

[7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-propil-(3,4,5-tri-metoxi-
benzil)-amina,

ciclopropilmetil-(2-metoxietil)-[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-
amina,

etil-[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-propilamina,

[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina-3-dipropilamina,

(1-etilpropil-[2-metil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]-amina,

ciclopropilmetilpropilamida del ácido [7-(2-cloro-4,6-dimetilfenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-b] piridina-3-carboxílico,

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula III de conformidad con la reivindicación 1, en mezcla con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, que es apropiada para administración a un sujeto que tenga un estado de enfermedad que se alivia mediante tratamiento con un antagonista de CRF.

17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula III de conformidad con la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende:

(a) tratar un compuesto de fórmula:

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76

77

\newpage

en donde R es alquilo, para formar un primer intermediario de fórmula:

78

(b) tratar el primer intermediario con un compuesto de fórmula:

VIIIR^{2}-NHNH_{2}

79

(c) tratar el segundo intermediario con un compuesto de fórmula:

XR^{a} - OH

(d) tratar el segundo intermediario con un reactivo de bromación para formar un tercer intermediario de fórmula:

80

(e) convertir el tercer intermediario en un anión de fórmula:

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81

\newpage

(f) tratar el anión XII con un compuesto de fórmula:

82

en donde R^{d} y R^{e} son como se definieron en la reivindicación 1, para formar un compuesto de fórmula I, en donde R^{1} es -CR^{c}R^{d}R^{e} y R^{c} es hidroxi;

o, alternativamente,

(g) tratar el anión XII con C(O)_{2} para formar un compuesto de fórmula III en donde R^{1} es -CO_{2}R^{a};

o, alternativamente,

(h) tratar el tercer intermediario XI con un compuesto de fórmula:

83

- para formar un compuesto de fórmula III, en donde R^{1} es fenilo que es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1-6}), alcoxi (C_{1-6}), alquiltio (C_{1-6}), halógeno, haloalquilo y ciano.

18. Compuestos de fórmula III, de conformidad con la reivindicación 1, siempre que se prepare con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 17.

19. Compuestos de fórmula III, de conformidad con la reivindicación 1, para uso en el tratamiento y prevención de enfermedades.

20. El uso de un compuesto de fórmula III, de conformidad con la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos para tratar un sujeto con un estado de enfermedad que se alivia mediante tratamiento con un antagonista de CRF.

21. El uso, de conformidad con la reivindicación 20, en donde el estado de enfermedad se elige del grupo constituido por fobias, enfermedades relacionadas con estrés, trastornos del estado de ánimo, trastornos de la alimentación, trastornos de ansiedad generalidad, disfunciones gastrointestinales inducidas por estrés, enfermedades neurodegenerativas o trastornos neuropsiquiátricos.