SE438675B - 9-hydrazono-pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat - Google Patents

Description

7813226'5 2 R4 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, fenyl, som eventu- ellt är substituerad enkelt eller flerfaldigt med halo- gen, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4-kolatomer, nitro, trifluormetyl, hydroxyl, cyan, karboxyl, C2_5- 5 alkylkarbonyl, sulfonsyra, sulfonamido, metylendioxi, fenyl eller fenoxi, eventuellt med karboxyl substituerad naftyl eller pyridyl, bensoyl, tetrazolyl eller är en gšupp med formeln (CH2)p -N=C-, där p är 4 eller 5; R är väte; eller 10 R4 och R5 tillsammans med den närliggande kväveatomen bildar en piperidinoring eller bildar en grupp med den allmänna formeln -N=CR6R7, där Ü R6 är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer och R7 är alkyl med 1-4 kolatomer, fenyl eller di-/C1_4/- 15 alkylamino-fenyl; och m är ett tal mellan 1 och 3;' samt fysiologiskt godtagbara salter, hydrater optiskt aktiva och geometriska isomerer därav stereoisomerer samt tautomerer därav. 20 Med uttrycket "alkyl" och “alkoxi“ avses i före- 7 varande sammanhang raka eller förgrenade, mättade, ali- fatiska kolvätegrupper. Som exempel på sådana grupper kan nämnas metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, etc. 25 Föredragna representanter för föreningarna enligt förevarande uppfinning är de derivat i vilka: R är väte; ' R1 är väte, eller alkyl med 1-4 kolatomer (företrädesvis metyl); 30 R2 är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer (exempelvis metyl); R3 är en karboxylgrupp en alkoxikarbonylgrupp med 2-5 kolatomer (företrädesvis metoxikarbonyl eller etoxikarbo- nyl), karbamoyl, cyano, formyl, alkyl med 1-4 kolatomer 35 (exempelvis metyl) eller fenyl; eller _ R4 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer (företrädesvis metyl), eventuellt substituerad fenyl eller naftyl eller 2-, 3- 10 15 20 25 30 35 s 7813226-3 eller 4-pyridyl; R5 är väte; eller gruppen med formeln -NR4R5 är piperidinyl, eller en grupp med formeln -N=CR6R7, där R6 ellt substituerad fenylgrupp); R4 är helst en fenylgrupp, som i crto-, meta- och/eller para-ställning kan uppbära en, två eller tre av följande substituenter, nämligen: hydroxyl, halogen, alkyl med 1-4 kolatomer, sulfonsyragrupper, karboxylgrupper eller derivat därav, alkoxi med 1-4 kolatomer, metylendioxi, är väte och R en eventu- nitro och trifluormetyl.

Föreningar med den allmänna formeln I, i vilken substituenterna har följande definition, bildar en klass av föreningar, som har speciellt fördelaktiga egeskaper: R är väte; R1 är metyl bunden i 6-ställningen; R2 är väte; R3 är en karboxylgrupp; R4 är eventuellt substitue- rad fenyl; R5 är väte; och farmaceutiskt godtagbara sal- ter därav.

Föreningarna med den allmänna formeln I bildar sal- ter med farmaceutiskt godtagbara organiska eller oorga- niska syror och som exempel på sådana salter kan nämnas hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfat, nit- rat, fosfat, maleat, succinat, acetat, tartrat, laktat, fumarat, citrat etc.

Föreningar I innehållande en karboxylgrupp eller en sulfonsyragrupp kan bilda salter med farmaceutiskt god- tagbara baser (exempelvis alkalimetallsalter, såsom natrium- eller kaliumsalter; salter av alkaliska jord- artsmetaller, såsom kalcium- eller magnesiumsalter; ammoniumsalter, salter bildade med organiska aminer, exempelvis trietylamin, etanolamin etc.

Förevarande uppfinning innefattar framställning av optiska och geometriska isomerer och tautomera former av föreningarna med den allmänna formeln I. De geomet- riska isomerernas struktur fram går av de allmänna form- lerna 10 15 20 25 7813226-3 4 Tautomerernas struktur framgår av följande reaktions-L schema Reaktionsschema A Enligt förevarande uppfinning kan man framställa föreningar I, farmaceutiskt godtagbara salter, hydrat, optiskt aktiva isomerer, geometriska isomerer, stereo- isomerer och tautomerer därav genom att man: a) för framställning av föreningar med den allmänna for- meln I, där R4 enligt ovan eventuellt substituerad fenyl, eventuellt med karboxyl substituerad naftyl eller pyridyl eller tetrazolyl och R5 är väte, omsätter en förening med den allmänna formeln _ _.,... . _. 10 15 20 25 30 35 5% 7813226-3 där R, R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, med ett diazoniumsalt med den allmänna formeln III X9 NZ ---- Ar ' III i vilken formel Ar är enligt ovan eventuellt substitue- rad fenyl, eventuellt med karboxyl substituerad naftyl eller pyridyl eller tetrazolyl och X betecknar en anjon; eller b) omsätter ett 6, 7, 8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2~a/ pyrimidin-derivat med den allmänna formeln V .där R, R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser och L är en utträdande grupp, såsom halogen, eller en optiskt aktiv isomer av denna förening med en förening med den allmänna formeln VI 4 VI /R H N--N 2 \ 5 R där R4 och R5 har ovan angivna betydelser, varpå man oxiderar den så bildade mellanprodukten sedan den iso- lerats eller utan att först isolera den; eller c) omsätter ett 6,7-dihydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin- derivat med den allmänna formeln VII ' 10 15 20 25 30 35 7813226-3 6 VII 2 1 där R, R1, R och R3 har ovan angivna betydelser och L är en utträdande grupp, såsom hydroxyl, fenylamino eller p-toluensulfonyloxiamíno, eller en tautomer eller optiskt aktiv isomer därav, med en förening med den ovan definie- rade allmänna formeln VI; eller a) omsätter ett e-imino-s,7,8a-tetrahydro-ma-pyriao- /1,2-a/pyrimidin-derivat med den allmänna formeln VIII | VIII där R, R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, och L1 är en utträdande grupp, såsom.p-toluensulfonyloxí, eller en optiskt aktiv isomer därav med amin med den allmänna formeln IX m4 ” , IX 5 HN f 3 eller ett salt därav, i vilken formel R4 och R5 har ovan angivna betydelser; eller e) för framställning av föreningar med den ovan angivna allmänna formeln I, där R4 är enligt ovan eventuellt substituerad fenyl, eventuellt med karboxyl substituerad 7 _ 7813226-3 naftyl eller pyridyl eller tetrazolyl och R5 är väte, omsätter ett 1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimi- din-derivat med den allmänna formeln XII 5 H I z R // i R~~- -- l XII /N\ \ f/ \\ 3 _ du R 10 ~ R C; där-R, R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser och K är en utträdande grupp, såsom formyl, med ett diazonium- 15 salt med den ovan definierade allmänna formeln III, var- på man från den så bildade mellanprodukten avlägsnar den utträdande gruppen K, sedan mellanprodukten isolerats eller utan att mellanprodukten först isoleras; varpå man om man så önskar, underkastar den så erhållna 20 föreningen med den allmänna formeln I en eller flera av följande omvandlingar, nämligen: på i och för sig känt sätt omvandlar den eller de av R1, R2, R3, R4 och/eller R5 representerade grupperna till andra av de grupper, som ovan angives representerade av R1, R2, R3, R4 och/ 25 eller RS; omvandlar en förening med den allmänna formeln I, som innehåller en sur grupp, till ett salt bildat med en farmaceutiskt godtagbar bas; omvandlar en förening med den allmänna formeln I, som har basisk karaktär, till ett additionssalt med en farmaceutiskt godtagbar 30 syra; frigör en förening med den allmänna formeln I ur ett salt därav bildat med en syra eller en bas; spjälkar en racemisk förening med den allmänna formeln I i dess optiskt aktiva antipoder.

Enligt den här ovan under (a) angivna varianten av 35 sättet enligt förevarande uppfinning framställes före- ningar med den allmänna formeln I, där R4 är enligt ovan eventuellt substituerad fenyl, eventuellt karboxyl 10 15 20 25 30 35 . ma... .~_,«~.._.__._,.... .-._......_ .- V- . ~ ...___ 75813226-5 g substituerad naftyl eller pyridyl eller tetrazolyl och R5 är väte, genom omsättning av en förening med den all- männa formeln II med ett diazoniumsalt med den allmänna formeln III. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur under 50°C, företrädesvis mellan 0-20oC. Komponenterna kan sammanblandas på två sätt. Sålunda sättes antingen föreningen II till en lösning av det sura diazoniumsal- tet eller vice versa. Komponenterna kan med fördel an- vändas i ekvimolära förhållanden, men någon av kompo- nenterna kan likaväl användas i ett ringa överskott.

Reaktionen kan eventuellt genomföras i närvaro av ett syrabindande medel, exempelvis natriumacetat. Reaktio- nen kan företrädesvis genomföras i ett sådant vattenhal- tigt medium som i allmänhet användes vid reaktioner med diazoniumsalter.

I utgångsmaterialen med den allmänna formeln V, vilka användes vid den här ovan under (b) angivna varian- ten av förevarande uppfinning, representerar L en vanlig utträdande grupp, exempelvis halogen (såsom klor eller brom), alkylsulfonyloxi (såsom metansulfonyloxi), even- tuellt substituerad arylsulfonyloxi (såsom p-toluensul- fonyloxi eller p-brom-fenylsulfonyloxi) eller en alka- noyloxigrupp (såsom acetoxi). Reaktionen mellan före- ningarna V ovh VI genomföres lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel. För detta ändamål föredrages alkali- metallkarbonat (exempelvis natrium eller kaliumkarbonat), alkalimetallvätekarbonat (exempelvis natrium- eller ka- liumvätekarbonat), alkalimetallsalter av svaga, orga- niska syror (exempelvis natriumacetat) eller ett över- skott på den som utgângsmaterial använda aminen VI. Reak- tionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel. Som reaktionsmedium föredrages aromatiska kolväten (exempel- vis bensen, toluen, xylen), estrar (exempelvis etylace- tat), alkoholer (exempelvis metanol, etanol) eller di- metylformamid. Reaktionen kan genomföras vid en tempe- ratur mellan 0 och ZOOOC, företrädesvis vid rumstempera- turen eller under upphettning eller vid reaktionsbland- 10 15 20 25 30 35 9 7813226-3 ningens kokpunkt. vid de ovan angivna reaktionerna bildas antagligen mellanprodukter med den allmänna formeln XV XV 4 där R, R1, R2, R3, R och R5 har ovan angivna betydel- ser, vilka omvandlas till den önskade slutprodukten med den allmänna formeln I genom oxidation, sedan mellanpro- dukten isolerats eller också utan att den först isoleras.

Företrädesvis isoleras icke mellanprodukterna XV utan reaktionsblandningen innehållande dem underkastas in- verkan av syret i luften vid rumstemperatur eller under upphettning, varigenom oxidationen sker.

Vid de här ovan under (c) angivna varianten av för- farandet enligt förevarande uppfinning omsättes en före- ning med den allmänna formeln VII eller en tautomer eller optiskt aktiv isomer därav med en förening med den all- männa formeln VI. Symbolen L1 i den allmänna formeln VII representerar en vanlig utträdande grupp, exempelvis halogen (såsom klor eller brom), alkylsulfonyloxi (såsom metansulfonyloxi), eventuellt substituerad arylsulfonyl- oxi (såsom p-toluensulfonyloxi eller p-brom-fenyl-sulfo- nyloxi), alkanoyloxi (såsom acetoxi) eller hydroxyl. Reak- tionen genomföres lämpligen i närvaro av ett syrabindande medel. För detta ändamål användes företrädesvis alkali- metallkarbonat (såsom natrium- eller kaliumkarbonat), alkalimetallvätekarbonat (såsom natrium- eller kaliumväte- karbonat), alkalimetallsalter av svaga organiska syror (såsom natriumacetat) eller ett överskott på den som ut- gångsmaterial använda aminen med den allmänna formeln VI. 10 15 20 25 30 35 7813226-3” 10 Reaktionen kan genomföras i ett inert lösningsmedel.

Som reaktionsmedium användes företrädesvis aromatiska kolväten (exempelvis bensen,toluen, xylen), estrar (exem- pelvis etylacetat), alkoholer (exempelvis metanol, eta- nol) eller dímetylformamid. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan 0 och ZOOOC, företrädesvis vid rumstemperatur eller under upphettning eller vid reaktionsblandningcnskokpunkt.

När man använder utgångsmaterial med den allmänna formeln VII, där L1 är en hydroxylgrupp, kan reaktionen lämpligen genomföras i närvaro av ett dehydratiserings- medel (exempelvis dicyklohexylkarbodiimid).

Enligt den här ovan under (d) beskrivna varianten av sättet enligt förevarande uppfinning omsättes före- ningen VIII med föreningen IX under de betingelser, som här ovan angives under (c). Aminen med den allmänna formeln IX kan också användas i form av ett salt, exem- pelvis karbonat.

Vid den här ovan under (e) beskrivna varianten av förfarandet enligt förevarande uppfinning omsättes en förening XII med ett diazoniumsalt III, varpå den utträ- dande gruppen K avlägsnas från den som mellanprodukt bil- dade föreningen sedan denna isolerats eller också utan att den först isoleras. I utgångsmaterialen med den all- männa formeln XII representerar K vilken som helst ut- trädande grupp, som är lätt att avlägsna, exempelvis formyl, lägre alkanoyl (såsom acetyl), eventuellt substi- tuerad aroyl (såsom bensoyl) eller heteroaroyl eller också en karboxylgrupp eller ett derivat därav (såsom karboxylsyraester, karbamoyl, substituerad karbamoyl, syraazid eller cyano). Reaktionen kan genomföras i vatten eller i en blandning av vatten och ett med vatten blandbart organiskt lösningsmedel (exempelvis alkanol, pyridin). Reaktionen kan eventuellt genomföras i närvaro< av ett syrabindande medel. för detta ändamål kan man exempelvis använda natriumacetat eller alkalimetallhydr- oxid. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur under 10 15 20 25 30 35 11 7813226-3 SOOC, företrädesvis mellan 0 och 20°C.

De vid den ovan angivna reaktionen bildade mellan- produkterna svarar troligtvis mot den allmänna formeln XVI XVI där R, R1, R2, R3 och K har de ovan angivna betydelserna.

Dessa föreningar kan omvandlas till slutprodukterna I genom behandling med syra eller alkali på sätt som an- gives i Org. Reactions Vol. 10. 143-178 (1959) (John Wiley and Sons, Inc., London) i samband med beskriv- ningen av Japp-Klingemann-reaktionen. Vid den här ovan under (e) beskrivna reaktionsvarianten erhålles före- ningar med den allmänna formeln I, där R4 är enligt ovan eventuellt substituerad fenyl, eventuellt med karboxyl substituerad naftyl eller pyridyl eller tetrazolyl och R5 väte.

Föreningarna I som erhålles vid de ovan angivna reaktionsvarianterna kan isoleras ur reaktionsblandningen på i och för sig känt sätt. Föreningarna I utfaller ofta ur reaktionsblandningen i form av salt eller hydrat och kan avskiljas genom filtrering eller centrifugering. Om reaktionen genomföres i ett vattenhaltigt medium extra- heras slutprodukten ur reaktionsblandningen med lämpligt organiskt lösningsmedel (exempelvis bensen,klorform, eter) och isoleras genom indunstning av det organiska extraktet.

Om reaktionen däremot genomföres i ett organiskt medium, kan föreningen I isoleras genom att detta avlägsnas. Före- ningarna I kan, om så erfordras, renas genom kristallisa- tion eller medelst kromatografering. 10 15 20 25 30 3.5 7813226-5 12 De så erhållna föreningarna I kan omvandlas till en.anman förening I genom en eller flera efterföljande omvandlingar på i och för sig känt sätt. Omvandlingen kan genomföras på de av R1, R2, R3, R4 och/eller R5 representerade grupperna. Nämnda efterföljande omvand- ling kan genomföras med hjälp av reaktioner under be- tingelser, som vanligtvis användes vid reaktioner av ifrågavarande typer.

En karboxylgrupp som representeras av eller som in- går i en av R3 representerad grupp kan omvandlas till en czå-aikoxikarbonyié eller - (cH2)m-coo- (c1_ 4-a1ky1) -grupp genom i och för sig kända förestringsreaktioner. Dessa kan genomföras på det sättet, att man exempelvis omsätter karboxylsyran med den motsvarande alkoholen i närvaro av en sur katalysator (exempelvis koncentrerad svavelsyra) eller med en diazoalkan (exempelvis diazometan, diazo- etan). ß Föreningarna innehållande en karboxylgrupp kan de- karboxyleras genom upphettning, varigenom man erhåller de motsvarande föreningarna innehållande en väteatom i stället för karboxylgruppen. Dekarboxyleringen genomför- des lämpligen i närvaro av en syra (exempelvis fosfor- syra).

Ett derivat innehållande en karboxylgrupp kan om- vandlas till en lämplig syraamid genom omsättning med den motsvarande aminen.

En estergrupp kan omestras genom upphettning i ett överskott av den motsvarande alkoholen. En ester med den allmänna formeln I kan omvandlas till den motsvarande fria karboxylsyran genom.sur eller alkalisk behandling.

Alkalisk hydrolys kan åstadkommas genom att man upp- hettar föreningen med en alkalimetallhydroxid i vatten- haltigt eller alkanolhaltigt medium och frigör karboxyl- syran ur det bildade alkalimetallsaltet genom surgöring.

Hydrolys genomförd med en mineralsyra leder direkt till bildning av den fria karboxylsyran. _ En ester I kan omvandlas till den motsvarande syra- 10 15 20 25 30 35 13 7813226-3 amiden I genom omsättning med ammoniak i vattenhaltigt- alkoholhaltigt medium, eller till den motsvarande hydra- ziden I genom omsättning med den lämpliga hydrazinen.

En cyangrupp, kan omvandlas till en karboxylgrupp genom upphettning med koncentrerad svavelsyra, koncen- trerad saltsyra eller en koncentrerad alkalimetall? hydroxid, eller också kan den omvandlas till en syra- amidgrupp (karbamoylgrupp) genom sur hydrolys i kyla eller alkalisk hydrolys vid en temperatur av ung. 50°C. (alkalisk hydrolys kan företrädesvis genomföras i när- varo av väteperoxid). ' En karbamoylgrupp kan omvandlas till en karboxyl- grupp genom upphettning i alkaliskt eller surt medium.

I närvaro av saltpetersyra kan man åstadkomma hydrolys av sådana syraamider, som icke lätt hydrolyseras.

Karboxylsyrahydrazider I kan hydrolyseras till mot- svarande karboxylsyror I genom uppvärmning i närvaro av syra eller alkali.

Föreningar med den allmänna formeln I, där R4 och R5 är väte, kan kondenseras med en aldehyd, så att det bildas den motsvarande föreningen med den allmänna for- meln I, där gruppen -NR4R5 representerar en grupp med formeln -N=CH6R7. Kondensationen kan genomföras i ett inert lösningsmedel (exempelvis bensen,toluen) vid rums- temperaturen eller under upphettning. Det under reak- tionen bildade vattnet kan avlägsnas i form av en azeo- trop blandning eller med hjälp av ett dehydratiserings- medel. Som aldehyd eller keton kan man exempelvis an- vända aceton, acetaldehyd eller bensaldehyd.

En arylgrupp representerad av R4 kan underkastas en eller flera kända omvandlingar. Sålunda kan en före- ning med den allmänna formeln I, där R är en osubsti- tuerad fenylgrupp, nitreras med en blandning av salt- petersyra och svavelsyra, det så erhållna nitroderiva- tet kan eventuellt reduceras (exempelvis genom kataly- tisk hydrering) och det så erhållna aminoderivatet kan eventuellt alkyleras eller acyleras. 10 15 20 25 30 35 7813226-3 14 De nämnda efterföljande omvandlingsreaktionerna ut- gör ocksâ en del av förevarande uppfinning.

En förening med den allmänna formeln I kan på i och för sig känt sätt frigöras ur ett salt därav bildat med en syra eller en bas.

En förening I med basisk karaktär kan omvandlas till ett additionssalt bildat med en oorganisk eller organisk syra. Saltbildning kan åstadkommas på känt sätt genom om- sättning av föreningen I med den motsvarande syran (som användes i ekvimolar mängd eller i överskott) i ett inert organiskt lösningsmedel.

Föreningar I som innehåller en sur grupp (en karbox- yl- eller sulfonsyragrupp) kan omvandlas till salter där- av genom omsättning med den motsvarande basen (exempel- vis hydroxid av alkalimetall eller alkalisk jordarts- metall eller organiska aminer) på i och för sig känt sätt.

Föreningar med den allmänna formeln I, där R och R1 representerar någon av de angivna substituenterna, d.v.s. icke representerar väte, innehåller ett asymmetriskt cent- rum och kan förekomma i form av optiskt aktiva antipoder eller i form av ett racemat. De optiskt aktiva antipoderna av de ovan angivna föreningarna I kan framställas antingen genom att man vid någon av de ovan angivna reaktionsvarian- terna a-e använder optiskt aktiva utgångsmaterial II, V, VII, VIII eller XII, eller spjälkar en racemisk förening I. Spjälkningen kan åstadkommas på känt sätt. Föreningar I innehållande en karboxylgrupp kan separeras i optiskt aktiva antipoder, exempelvis genom omsättning av racema- tet med en lämplig optiskt aktiv bas - exempelvis optiskt aktiv treo-1-(p-nitrofenyl)-2-aminopropan-1,3-diol - var- på det så bildade diastereomersaltparets komponenter se- pareras på grundval av deras inbördes olika fysikaliska egenskaper (exempelvis genom kristallisation). Därefter frigöres den optiskt aktiva antipoden I ur saltet därav genom omsättning med en stark bas.

De som utgångsmaterial använda kvävebrohuvudsföre- ningarna är delvis förut kända. Utgångsmaterialen II och III har beskrivits i litteraturen (Arzneimittleforschung 10 15 20 25 30 35 7813226-3 15 22, 815 (1972)) eller kan framställas enligt analoga metoder. Utgângsmaterialen V kan framställas ur före- ningar II genom halogenering. Utgångsmaterialen VII kan framställas genom omsättning av en förening V med en förening IX och oxidation av den så erhållna kondensa- tionsprodukten. Utgångsmaterialen XII kan framställas genom omsättning av en förening II med ett Vielsmeyer- Haack-reagens eller med fosgen-ammoniumklorid och efter- följande ytterligare omvandling av den så erhållna föro- ningen.

Utgângsmaterialen III, VI och IX är välkända från litteraturen och kan i allmänhet tillhandahållas i han- deln eller också kan de lätt framställas ur i handeln tillgängliga föreningar på i och för sig känt sätt.

Föreningarna I uppvisar antiinflammatorisk, anal- getisk, trombosaggregationsinhiberande, antiaterogen, trankiliserande, PG-antagoniserande, antiulcerös, anti- bakteriell och antifungisk effekt, vidare inverkar de på hjärtfunktionen och cirkulationen och på det centrala nervsystemet. De kan användas inom human- och veterinär- terapin. Speciellt anmärkningsvärda är de antialler- giska och antiastmatiska effekterna hos föreningar I.

Allergiska reaktioner som induceras av reaktionen mellan antigener och antikroppar kan manifesteras på ett mângfalt sätt i olika organ och vävnader. Astma är den vanligaste formen av allergi. Dinatrium-kromoglykat /1,3-bis-(2-karboxi-kromon-6-yl-oxi)-2-hydroxi-propan, INTAL användes allmänt som antiastmatiskt medel, men denna förening är ineffektiv vid oral administration och uppvisar önskad effekt endast vid administration genom inhalation med hjälp av en komplicerad terapeu- tisk apparat (spinhaler). Det har visat sig, att de nya föreningarna I botar allergiska symtom med utmärkta re- sultat vare sig de administreras oralt, intravenöst eller genom inhalation.

Föreningarnas I aktivitet har påvisats medelst standardprov, som användes för bestämning av antialler- gisk effekt. Sålunda har man tillämpat PCA-provet (Ovary: 7813226-5 16 i J. Immun. 81. 355 (1958)) och church-provat (British J. Pharm. 46, 56-66 (1972)); Immunology 29. 527-534 (1975)). Proven genomfördes på råttor. De erhållna re- sultaten är sammanställda i följande tabell. 7813226-3 17 lf_^låfilf_ Testförcníng PCA-provet Church-provet Exempel nr ED50 pM/kg _ ED50 lmvkg i.v. p.0. í.v. 14 0,00 1,2 0,31 37 0,29 1,0 0,14 Dínatrium-kro- 1,00 ineffektivt 0,84 moglykat ' ~ 4 Testföreníng PGA-provet Frigjort hizuznnhr Exempel nr ED50 i.v. pM/kg in vitro ECSO pM/L 18 0,53 100 23 0,53 120 41 1,0 50 0,42 45 040 43 o , 57 Testföreníng PCAfprovct; procent akti- Frigjort híštumín Exempel nr vitet för en enda dos om 320 pM/kg in vítro EC50 yM/L 26 35 16 41 48 50 45 43 Tcstföreníng Exempel nr 45 48 50 89 100 100 100 100 Hm 1111) HM PCA~provet i.v. pM/kg 7,0 90 17,6 2 100 Hm 73 311 Hm Frígjort histumin in vitro HC50 uM/L 311,9 100 72,9 10 l5 40 18 7813226-3 Farmalogiska data ED50-data erhållna med hjälp av PCA-provet för ytterligare föreningar I är sammanställda i följande tabell: hD50'pM/kg, i.v.

Förening QÃI(škurboxi-fcnyl)-hydrazonoš-o- metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido(l,2-a)pyrimidin-3-karboxy1- syra 0,48 9-¿l4-etoxi-fenyl)-hydraionoš-6- metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido(l,Z~a)pyrimidin-3-karboxyl- syra 1,0 9-[k4-kloro-fenyl)-hydrazono}-6- metyl-4-oxo-0,7,8,9-tetruhydro-4H- pyrido(l,2-a]pyrimidin-3-karboxyl~ syra '0,53 9-(3-pyridyl-hydruzono)-0-metyl-4- oxo-0,7,8,9-tetruhydro-4H-pyrido (1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra Av ovanstående data framgår det, att representanter För före- ningarna enligt förevarande uppfinning även är aktiva vid oral ad- ministration, detta í motsats till dinatriumkromoglykat, som vi- sat sig vara effektiv endast vid intravenös administration. Före- ningarna I är aktivare änden kända referensföreningen även vid intravenös administration. _ Föreningarnas I toxicitet är låg. LD50-värdet ligger i all- mänhet över 500 mg/kg vid neroral administration pä rattor och möss.

Föreningarna I kan användas inom terupin i form av farma- ceutiska beredningar ínnhâllande dem som aktiva beståndsdelar i blandning med fasta eller vätskeformíga,organiska eller oorganískn bärare. Beredningarna framställes pä inom den fiarmaceutiska ln- dustrin i oçh för sig känt sätt. lll 15 20 30 40 19 7815226-3 Beredníngarna kan vara lämpliga för oral eller parenteral administration eller också kan de användas för inhalation. De kan formas till tabletter, dragéer, kapslar, pulverblandningar, aero- solspray, vattensuspensioner eller -lösningar eller injicierbura lösningar eller sirap. Beredningarna kan innehalla lämpliga fasta utspädningsmedel eller bärare, sterila vattenlösningar eller o- giltiga organiska lösningsmedel. För orala beredningar användes för sådana ändamal lämpliga löpningsmedel eller smakämnen.

Tabletter lämpliga För oral administration kan innehalla bärare (exempelvis laktos, natriumcitrat, kalciumkarbonatl, des-_ integrationsmedel (exempelvis stärkelse, alginsyra), glidmedel (exempelvis talk, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearatl. Kapsel- bärarna kan i allmänhet vara laktos eller polyetylenglykol. Vat- tensuspensioner kan innehålla emulgatorer eller suspensionsmedel.

Som utspädningsmedel för suspensioner framställda med organiska lösningsmedel kan användas etanol, glycerol, kloroform etc.

Bcredningar för parenteral administration eller inhalation innehåller lösningen eller snspensionen av den aktiva bestandsde~ len i ett lämpligt medium (exempelvis kokosnotolja, sesamolja, polypropylenglykol eller vatten). lnjicierhara beredningar kan administreras intramuskulärt, intravenöst eller subkutant. Inji- cierbara lösningar framställes lämpligen i vattenhaltiga medier och pH injusteras pá lämpligt värde. Lösníngarna kan, om sä er- fordras, framställas i isotonisk saltlösning eller glnkoslösning.

Beredningarna kan administreras i organismen För behandling av astma även genom ínhalation med hjälp av konventionella in- halations- och nebulisatíonsapparater.

Halten aktiv beståndsdel i de farmaceutiska beredningarna kan variera inom vida gränser och kan ligga mellan 0,005 och 90%.

Daglig dos aktiv beståndsdel kan ocksa variera inom vida gränser och beror pä patientens tillstånd, alder och kroppsvikt.

Vidare beror dosen pd beredningsformen och pa den i beredningen ingående aktiva bestandsdelens effektivitet. För oral administra~ _tion utgör den dagliga dosen aktiv beståndsdel i allmänhet mellan 0,05 och 15 mg/kg, dä däremot 0,001 - 5 mg/kg administreras genom inhalation eller intravenöst. Nämnda dos kan administreras p en gäng eller i flera deldoser. Ovanstående intervall angives endast informativt och aktuell dos kan vara större eller mindre och heror på läkarens föreskrifter och rådande omständigheter.

Ytterligare detaljer beträffande förevarande uppfinning äter- 10 15 25 35 40 7313226-5 i 20 finnes i följande exempel. Uppfinningen är emellertid på intet sätt begränsad till de detaljer och åtgärder som angives i exemp- len utan innefattar allt som faller inom de efterföljande kravens ram.

ExemEel_l: Till en blandning av 18,6 g (0,2 mol) anílin och l00 ml av en i förhållandet lzl vattenutspädd saltsyra sattes langsamt, droppvís och under omrörning vid 0-5°C en lösning av 13,8 g (0,2 mol) natriumnitrit och 100 ml vatten. Därefter försattes reaktions- blandníngen långsamt, droppvis och under kraftig omrörning med en lösning av 47,2 g (0,2 mol) etyl-6-mety]-4-oxo-o,Z,B,9-tetrahydro- 4H-pyrido(l,2-a)pyrimldin-3-karboxylat i l00 ml vatten. Reaktions- blandningen omrördes vid 0-SÜC i 2-3 timmar, varpå den fick sta i kylskåp över natten. De utfällda kristallerna avfíltrcrades och tvättades med en ringa mängd vatten. Den så erhållna substansen behandlades med 500 ml vatten och 500 ml kloroform, varpå vatten- fasens pH injusterades pâ 7 med en 5-procentig (vikt/volym) vat- tenlösning av natriumkarbonat. Den organiska fasen avskiljdes och den vattenhaltiga extraherades med kloroform (2 x 500 ml). De förenade organiska faserna torkades över vallenfrilt nalrinmsul- fat och lösningsmedlet avlägsnades í vakuum. Den resterande röda oljan kristalliserades i en 2-3-faldig mängd etanol. Utbyte 48,7 g (61%), smälfpunlgr s6-s7°c.

Produkten kristalliserade med en moi elanol. Hianulhallen kan avlägsnas genom torkning i vakuum vid 90-l000C över fosfor- pentoxíd. Det torkade etyl-9-ffenyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo-0,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-alpyrímidin-3-karhoxylatets smält- punkt uppgick till 138-ISDOC.

Analys - 20 %H $N_ Beräknat för C18H20N4O3 63,5l 5,92 16,45 Funnet ,63,53 0,03- 16,60 Exemgel gi 6.3 g (0,02 mol) etyl-9-bromo-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido(l,Z-a)pyrimidin-3-karhoxylat löstes i 30 ml vattenfri etanol 0d14,3M1(0,044 mol) fenyl-hydrazin sattes till lösningen. Reaktionshlandningen upphettades till kokning och ko- kades i 4 timmar, varpä lösningsmedlet avdestillerades i vakuum.

Till återstoden sattes 30 ml vatten och l5 ml kloroform och vat- tenfasens pH injusterades på 2-3 med en l0% (vikt/volym) vatten- lösning av HC1 under omrörning. Den organiska fasen avskiljdes 10 15 25 30. 35 40 7813226~5 21 och den vattenhaltiga fasen extraherades med kloroform (2 x 15 ml).

De förenade organiska faserna torkades över vattenfritt natrium- sulfat och lösningsmedlet avlägsnades i vakunm. Som återstod er- hölls en röd olja, vilken kristalliserade i en 2-3-Ialdig mängd etanol. utbyte 5,3 g (øs,n%), Smäitpunkr se-a7°c. ' Den erhållna produkten kristallisernde med I mol etanol, vil- ken kan avlägsnas genom torkning i vakuum vid 90-100OC över fos- Eorpentoxid. Smältpunkten För det torkade etyl-9-(Fenyl-hydrazun)- 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridol1,l-ulpyrimidin-3-kar- hoxylatet uppgick till 138-139ÛC. Produkten'gav ingen smültpunkts- depression vid sammanblandning med den pä sätt som angives i exem- pel l framställda produkten. 'fixemnel 3: 2;5 g 10,01 mol) etyl-9-hydroxi-ü-metyl-4-oxo-e,7-di- hydro-4H-pyrido(1,Z-alpyrimidin-3-karboxylat löstes i 7,5 ml vat- tenfri etanol. Till lösningen sattes 1,2 ml 10,012 moljfenyl- hydrazin. Reaktionshlandningen upphettades till kokning och koka- des i en halv timme, varpå den Fick kallna. Orangefärgude kristal- 1@f uffö11. utbyte 3,5 g (9o,6%), smaltpunkt xofs7°c.

Produkten krístalliserade med 1 mol etanol, som kan avlägs- nas genom torkning vid 90-10000 över fosforpentoxid i vukuum.

Smältpunkten lör det torkade vtyl-9-(fenyl-hvdrazenl-h-melyl-1- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído-(1,2-alpyrimidin-S-karboxylutet uppgick till 138-1390C. Produkten uppvisade ingen smältpunkts- depression vid sammanblandning med föreningen enligt exempel 1 eller 2.

Exemnel_§:§: Det i exempel l beskrivna förfarandet upprepndes med den ändringen, att anilin uthyttes mot p-brom-anilin respektive m-toluidin. Följande föreningar erhölls: 4) Htyl-9-(p-brom-fenyl-hydrazon)-0-melyl-4-exe-0,?,$,n- tetrahydron-4H-pyrido(1,2-a)pyrimídin-3-karboxylat, smültpunkt 1ss-1s9°c.

Analys - %C_ %H ZN lßr Beräknat för C18H19N4O5Br 51,69 4,34 13,39 19,10 Funnet 51,84 4,54 13,26 19,13 5) Etyl-9-(m-metyl-fenyl-hydrazonol-0-metyl-4-oxo-0,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylat, smältpunkt 159-16o°c. l0 15 20 30 35 40 7813226-3 22 'Analys - %C $H ZN Beräknat för C19H:,N403 04,39 0,35 l5,S0 Funnct 64,30 0,l1 l5,85.

ExemRel_§: Till en blandning av 2,5 g (0,02 mol) p-klorunílin Hllfl syra sattes långsamt, droppvís och under omrörning vid 0-500 en och av en i förhållandet |:| utspüdd vuttenlösning av salt- lösning av 1,4 (0,0l mol) natríumnítrít och 10 ml vatten. Till reaktionsblandningen sattes en blandning av lZ,0 g Fast nntrium- acetat i portioner, varpå en lösning av 4,7 g (0,02 mol) oty1-o- metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrnhydro-4H-pyrido(l,Z-alpyrimidin~3-kar- boxylat och 10 ml vatten långsamt, droppvis och under kraftig om- rörning tillsattes. Reaktionsblundningen omrördcs vid U-SOC i 243 timmar, varpå den fick stå i kylskåp över natten. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättadcs med en ringa mängd vat- ten. Genom omkristallísation i etanol erhölls 4,2 g (50,0$) etyl~ 9-(p-klor-fenyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,S,9-tetruhydro-4H- pyrido-(l,2-a)pyrimídin-3-karboxylat, smältpunkt 177-l78°C.

Analys - %C tu $N 201 Beräknat för c,8u,9N4o3c1 _s7,67 4,30 14,00 0,45 runner 57,35 4,40 15,04 0,57.

Exemnel 7: Till en blandning av 2,9 g (0,0¿ mol) p-toluidín-mono- hydroklorid och 6 ml av en i förhållandet lzl utspädd vattenlös- ning av saltsyra sattes långsamt, droppvis och under omrörning vid 0-SOC en lösning av l,4 g (0,02 mol) natriumnítrit och 10 ml vat- ten.

Därefter förfors exakt pä det sätt som angives i exempel 5.

Utbyte 4,0 g (5o,4%) etyl-6-metyl-9-(p-metyl-fenyl-hydrazono)-4- oxo-0,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,Z-a)pyrímidin-3-karboxylat, smäitpunkt 147-149°c.

Analys - % %H $N Beräknat för C19H¿2N403 ' 64.39 6,25 15,80 Funnet 64,05 6,34' 15,7 Exempel 8-13: Det i exempel 6 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att p-klor-anilin upbyttes mot 2,0-díklor-anilin, o-toluidín, 3,4-metylendíoxi-anilin, o-nitro-anilin, p-nitro- anílin respektive sulfanílamíd. Följande föreningar erhölls: 8) Ety1-9-(3,6-díklor-Feny]-hydrazonol~6-metyl-4-oxo-o,7, B - 7313226-5 8,9,-tetrahydro~4H-pyrído-(1,Z-u)pvrímídln-3-karhoxylat, smält- punkt 153-1s4°c. 1 Analys - - %. %H _ 5N %C1 Beräknat för C18H18N4O3C12 52,82 4,43 13,68 17,52 5 Funnet 52,52 4,47 13,75 17,26. 9) etyl-6-mcty1-9-(0-metyl-fenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrímidin-3-karhoxylat, smältpunkt 1ss°c.

Anu lys - 'MÅ “LH '.'.:'\í 10 Beräknat för C]9HzZN¿03 64,39 6,25 15,80 Funnet ' 64,45 6,01 15,75 10) Etyl-6-mety1-9-(3,4-mcty1endíoxi-Fcny1-hydràzon01-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pvrímídin-3-karboxylut, sma1rpunkt 172-17s°c. 15 Ana1ys - 6 %c an zw Beräknat för C19H¿0N4O5 4 58,02 5,38 14,23 Funnct 58,22 5,39 14,35. 11) lí1'yl.-6-1116ty1-9-(0-1111ro-fcnyl-11ydr:1_zu|11.>1-4-uxo-6,7 ,.*1, 9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2-aïpyrímídín-3-kurhoxylat, smñltpunkt 20 190-19z°c.

Analys - %C %H %N Beräknat för C18H19N505 56,10 4,96 18,17 Funnct 56,12 5,01 18,13. 12) Bty1~6-mcty1-9-(p-nítro-fcnyl-hydruzono)-4-oxo-6,7,8,9~ 25 tetrahydro-4H-pyr1do(1,2-a)pyrímidín-3-knrboxylat, $mä1tpunkt 218-219°c.

Analys ~ %C %H - $N Beräknat för C18H19N5O5 56,10 4,96 18,17 Funnet 55,98 4,80 18,03. 30 131 Ety1-9-Mp-(aminosu1fonyl)-Fcny1-hydrnzono ¿6-mvtyl~4- oxo-6,7,8,9~tc1ruhydro-1H-pyridu11,¿-u1pyrim|din~3-kurhuxylu1- monohydrat, smültpunkt 210-Z13UC.

Analys - %C %H %N ZS Beräknat för C18Hz1N5O5S.Hz0 49,42 5,307 16,01 7,33 35 Funnet 49,01 5,11 15,74 7,52.. g¿g@29l_lg; 1111 en blandning av 93,1 g 11,6 m011 un111n nun aan ml av en í förhållandet 1:1 utspädd vattcnlösníng av sultsyru sattes långsamt, droppvís och under omrörning vid 0-SOU en 1ös- 40 ning av 68,9 g (1,0 mol) natríumnítrít och 500 ml vatten. Därefter lÜ l5 25 40 7815226-5 24 sattes till reaktíonsblandningen 65,0 g fast natríumacctat I por- tioner. _ Till 208,2 g (1,0 mol) 6~mety1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra sattes 500 ml vatten och pH injusterades på 7 med en l0% (vikt/volym) vattenlösníng av natrium- karbonat. Härigenom bildades en lösning. Denna sattes långsamt, droppvis och under kraftig omrörning till det tidigare framställda diazoniumsaltet.

Reaktíonsblandningen omrördes vid 0~5OC i Z-3 timmar, varpå den fick stå i kylskåp över natten. De utfüllda kristallerna av- filtrerades och tvättades med en ringa mängd vatten.

Râprodukten löstes í'en vattenlösning av natriumhydroxid och lösningen klargjordes med aktiv kol. Lösningen surgjordes där- efter och de utfällda kristallerna avfiltrerades. Man erhöll 293,0 g (93,8%) 9-[fenyl-hydrazono)-6-metyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyride(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra med en smältpunkt av 255-Z560C. (Efter omkristallisatíon i_dimetylFormamíd var smält- punkfen 267-zes°c.) Analys - 7 f ZC $H % Beräknat för C16H16N4O3 61,53 5,16 I7,94 Funnct ol,o¿ 5,10 lS,|n. §§emRel_l§¿ Till en lösning av 0,6 g (0,015 moll natriumhydroxid och ZS ml vatten sattes 3,4 g (0,0l mol) etyl-9+(fenyl-hydrazono)- 6-metyl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,Z4a)pyrimidín-3-kar- boxylat. Den bildade suspensionen omrördes vid 50-60°C 1 4-5 tim- mar, varigenom man erhöll en lösning. pH injusterades pa 2 genom tillsats av en i förhållandet lzl utspädd vattenlösning av salt- syra. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med en ringa mängd vatten. Man erhöll 2,7 g (S6,4%) 9-(fcnyl-hydrazonoJ- 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoll,2-al~pyrimidin-3- karboxylsyra med en smältpunkt av 207-20806. Produkten gav Ingen smältpunktdepression vid sammanblandning med den enligt exempel 14 framställda produkten.

Exempel l6-23: Det i exempel 14 beskrivna förfarandet upprepadcs med den ändringen, att man i stället för anilin använde p-brom- amilin, antranilsyra, p-klor-anilin, o-toluidin, 2,6-dimotyI-ani- lin, Z,4,5-trimetyl-amílin, 2,4,6-trimctyl~anilin nsp.3-amino- pyridin. Följande föreningar erhölls: 10 15 20 25 35 40 7813226-3 10) 9-(p-brom~feny1-hydrazono)-öämetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyríd0(1,Z-u)pyrímídín-3-karboxylsyrd, smä1tpunkt 250-25200.

Analys - %C $H 1N Zßr Beräknat för C17H1ÖN4O5 49,12 3,80 14,23 30,43 Funnet 48,9Q 3,80 14,30 ¿0,hh 17) 9-(0-karboxi-fenyl-hydrazono)-6-mctyï-4-oxo~0,T,8,9- tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrímídín-3-karhoxylšyru, smältpunkt 266-z6s°c.

Analys - %C %H %N Beräknat för C17H16N405 57,30 4,53 15,72 Funnet 57,87 4,40 15,02 18) 9-(p-klor-fenyl-hydrazonø)-6-metyl-4-oxø-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrímídín-3-karboxy1syra,-smältpunkt zoz-zø4°c.

Analys - %C, _ %H %N %Cl Beräknat för C16H1SN4O3Cl 55,42 4,36 16,16 10,22 Funnet 55,40 4,21 16,02 10,21 19) 6-mety1-9-(o-mety1-Fenyl-hydrazono1-4-oxo-h~7-S-9-tetra- hydro-4H-pyrido(1,Z-n)pyrimidín-3-kurhoxylsyrn, smältpunkl 221-zzs°c.

Analys - ' 1: zu zN Beräknat för C17H18N4O3 62,57 '5,5b 17,17 Funnct h3,83 5,55 1h,83 20) 6-metyl~9-(2,6-dímety]-fenyl-hydru:ono)-4-oxo-U,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrimídín-3-karhoxylsyra, smültpunkt 192-19s°c.

Analys - _ I %C 1U %N Beräknat för C18H20N4O3 63,14 5,88 16,30 Funnct 03,11 5,93 10,15 21) 0-mctyl-9-12,4,5-trimvtyl-Fcnyl-hydruznnn)-4-uxu~0,7,R, 9,-tctruhydro-4U-pyrído(1,2-a)pyrimidín-3-kurhoxylsyra, fimältpunkt 224-zz6°c.

Analys - %C EH ¶N Beräknat för C19HZ2N4O3 7 62,78 6,28 15,81 Funnct ' ' 62,43 6,07 15,ïl 22) 6-mety1-Ö-(2,4,h-trímetyï~feny]-hydrazono)-4-oxo-0,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyridø(1,2-u)pyrímídín-3-karboxylsyrn, smältpunkt 195-197°c. l0 15 20 ZS 40 7815226-3 26 Analys - .$N ßc, zu Beräknat för c19n¿3N4o3 61,78 o,2s 15,81 Funnct 62,43 6,07 15,32 22) 6-metyl-9-(2,4,6-trímetyl-fenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyridofl,Z-a)pyrímídin-3-knrhoxylsyra, smültpunkt 195-197°c.

Analys - %C $H %N Beräknat för C19H22N4O3 62,78 6,26 15,8l Funnet 63,29 6,17 15,68 23) 6-mety1-9-(3-pyridyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-totruhyd- to-4H-pyrido(l,2~n)pyrimídin-3-knrboxylsyru, smälfpunkt 136-33700.

Analys - EC ZH ZN Beräknat för c15H15N5o3 s7,5n 4,85 32,55 Funnot s 57,81 4,85 ¿2,°7 Exemgel 24: 1,8 g (0,01 mol) 2,4-dínitro-nnilln löstes ilcn blund- ning av 15 ml ísättika och 1,1 ml koncentrerad svavelsyra. Lös- ningen kyldes till 10-15°C, varpå 0,7 g (0,0l mol) natriumnitrit tillsattes 1 portioner och under omrörning. Diazoniumsaltet ut- fälldes genom tillsats av etcr, avdekantçrados och löstes i 10-15 ml iskallt vatten. V Därefter förfors pä sätt som ungívcs i exempel 14 men inget natriumucctat sattes till reaktlonsblundníngcn.

Vid omkristallisation av räprodukten í ncetonítril erhölls 0,8 g [20,0%) 6-mety1~9-(Z,4-dínítro-fenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrído(l,2-a)pyrimídin-5-karboxylsyra, smält- punk: 257-zss°c.

Analys -_ %C %H %N Beräknat för c1Ön13N¿o7 47,88 3,26 20,94 Funnet 47,74 3,39 20,66.

Exempel 25: En lösning av 1,9 g (0,01 mol) sulfanilsyra, 0,8 g (0,0l mol) natriumvätekarbonat och 0,7 g (0,01 mol] natríumnítrit i 10 ml vatten sattes droppvís vid 0-SOC och under omrörning till 5 ml av en I förhållandet l:| upspädd vuttcnlösning av sultsyru.

Därefter förfor man på sätt som angivcs i exempel 14. Rñprodukton omkrístalliserados i en 75% vattenhaltíg metanol. Utbyte 0,3 g (7,6%) 6-mety1-4-oxo-9-(p-sulfo-fenyl)-hydroazono-6,7,8,9-tctra- hydro-4H-pyrido(l,Z-a)pyrimídin-3-karboxylsyra, smältpunkt över z9o°c. 10 15 20 25 30 35 40 7813226-5 27 Analys - %C %H %N %S Beräknat för C16H16N4O6S 48,98 4,11 14,28 8,1" Funnet 49,11 4,10 14,21 8,35 ExemQel_26: Till 780 ml metanol sattes 80,0 g (0,28 mol) 9-brom-6- metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoll,Z-a)pyrimidin-3-kar- boxylsyra, varpå man i den bildade suspensionen snabbt, på en gäng och under omrörning hällde 1,55 ml av en 50% (vikt/volym) vatten- lösning av hydrazinhydrat. Reaktionsblandningen uppvärmdcs och det bildades en lösning. Reaktionsblandníngen omrördes vid rumstempera- turen i 2-3 timmar, varpå de utfällda kristallerna avfiltrerndos.

Det avfíltrerade hydrazlniumsaltet löstes i 400 ml vatten och syran frigjordes genom tillsats av ekvivalent mängd fast ka- líumvätesulfat. De utfällda kristallerna avfiltrerades, tvättades med en ringa mängd vatten och torkades. Genom omkristallísntion i 50% vattenhaltíg etanol erhölls 40,2 g (60,8%) 9-hydruzono-6- metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-kar- boxylsyra med en smältpunkt av 202+203°C. ' 2 Analys - %C %U %N Beräknat för C,0H12N403 50,84 5,11 23,72 Funnet - 50,46 '5,30 23,68.

Exemgel 27: I en suspension av 34,0 g (0,14 mol) 9-hydrazono-6- metyl-4foxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrimidin-3-kar- boxylsyra och 700 ml vattenfri etanol infördes torr gasformig HCI vid 10-150C och under omrörning. Sedan mättning uppnåtts, fick lösningen stå i kylskåp över natten.

Påföljande dag avdestillerades lösningsmedlet i vnkuum och ”återstoden löstes i 50 ml vatten. Den erhållna lösningen neutra- liserades med en 5% (vikt/volym) vattenlösning av natrinmkarbonat och extrahorades med kloroform (4 X 100 mll. De förenade organiska faserna torkadcs över vntfenfritt natriumsulfut och indunstades 1 vakuum. Genom kristallisatíon av återstoden i metanol erhölls 18,0 g (48,6%) ety1~9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9¿tetrahydro-4H- pyrido(1,Z~a)pyrimidin-3-karboxylat med en smältpunkt av 199-ZUOOC.

Analys - %C %H %N Beräknat för C12H16N403 54,54 6,10 21,20 Funnet 53,88 6,20 21,10. Éšempel 28: Till en lösning av 2,0 g (7,57 mmol) etyl-9-hydrn:ono- 10 15 20 ZS 35 40 7813226-5 ,¿, o-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)pyrímidin-3-kar- boxylat och 20 ml vattenfri kloroform sattes 1,6 ml (11,35 mmoll trietylamin och 1,3 ml (11,35 mmol) bcnsoylklorid. Blandníngen upphettades till kokning och kokades i 2 timmar, varpå den kyldes till rumstemporaturen och omsorgsfullt hlandades med 20 ml vatten.

Den organiska fasen avskiljdes och den vattcnhaltiga cxtraheradcs med 10 ml kloroform. Den Förenade organiska Fasen-torkadcs över vattenfrltt natriumsulfat och indunstades I vukuum. lndunstnings- återstoden omkristalliserades i metanol och man erhöll 1,5 g (53,8%) etyl-9-(bensoyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo~6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimídin-3-karboxylat med en smältpunkt av 209-z10°c. 6 Analys - ' - %C %H %N Beräknat för C19HZ0N404 61,96 5,47 15,20 Funnet 62,02 5,58 15,61. §§emDel_22¿ En suspension av 2,0 g (7,57 mmol) etyl-9-hydrazono- 6-mctyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído-(l,2fa)pyrímídin-3- karboxylat och 20 ml etanol upphettades till kokning, varpå 4,0 ml av en 50% (vikt/volym) vattenlösning av hydrazinhydrat dropp- Vis tillsattes. Rcaktionsblandníngen upphcttades till kokning och kokades i 15 minuter, varigenom en lösning erhölls. Vid avkylning skedde utkristallisation.

Genom omkristallisatíon av râprodukten i metanol erhölls 1,0 g (52,8%) 9-hydrazono-o-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetruhydro-4H- pyrido(1,2-a)pyrimídin-3-karbohydrazid med en smältpunkt av z19+zzo°c; Analys - %C ' %H %N Beräknat för C10HI4N6O2 47,99 5,64 33,58 Funnet 48,43 5,07 23,50 Exemnel 30: Till en lösning av 4,0 g (12,73 mmol) etyl-9-brom~6- metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrimidin-3-kar- boxylat och 20 ml etanol sattes droppvís och under omrörning 8,0 ml av en 50% (vikt/volyml vattenlösning av hydrazinhydrnt. Lös- ningen omrördcs vid rumstcmperaturen i 2 timmar, vurpa de utfüll- da kristallerna avfiltrerades, tvättades med en ringa mängd etanol och torkadcs. Genom omkristallisntion i etanol erhölls 1,6 g (50,¿ %) 9-hydrazono-6-metylÅ4-oxo-0,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-(1,Z-a) pyrimídin-3-karbohydrazíd med en smältpunkt-av 219-Z290C. Produk- 10 15 20 25 30 35 40 29 7913226-3 ten uppvisade ingen smältpunktsdepresslon vid sammanblandning med produkten enligt exempel 29.

Exemgel 31: 10,0 g (0,03 mol) etyl-9-(Fenyl-hydrazono)-h-metyl- 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrimídin-3-karhoxylat löstes i 30 ml etanol under uppvärmning. Till lösningen sattes under omrörning 40 ml av en koncentrerad vattenlösníng av ammo- niumhydroxíd. Reaktionsblandníngen fick stå i en dag, varpå de ut- fällda kristallerna avfiltrerades.

Genom omkrístallisatíon av råprodukten l nítrometan erhölls 5,0 g (53,5%) 9-(fenyl-hvdrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrído(l,2-a)pyrimídin-3-karboxamíd med en smältpunkt av 246-z47°c. - Analys - ac an , %N Beräknat för C N O 61,73 5,50 22,49 16"17 5 2 61,51 5,58 23,17.

Funnet §¿§mnol_§Ã¿ Man förfor på sätt som angivcs i exempel 0 med den ändringen, att man i stället för en vattenlösning av etyl-h-me- tyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,Z-alpyrimídin-3-karboxy- lat droppvís till reaktíonsblandníngen satte en acetonlösning av 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(l,Z-a)pyrímidin-3-kar- bonítríl. Det så erhållna 9-(fenyl-hydrazonol-6-metyl-4-oxo-6,7, 8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrimidín-3-karbonitríl-monohydra- ters smältpunkr var zzs<2z4°c.

Analys - %C _%H %N Beräknat för C16HI5N50.HZO 61,73 5,50 22,49 Funnet 61,40 5,32 22,76.

Exemgel 33: Till en blandníng av 0,9 g (0,0l mol) anílin och 5 ml av en i förhållandet 1:1 utspädd vattenlösning av saltsyra sattes vid 0-SOC långsamt, droppvís och under omrörning en lösning av _0,7 g (0,01 mol) natriumnítrít och 5 ml vatten. Till reaktions- blandníngen sattes 6,0 g fast natríumacetat 1 portioner, varpü en lösning av 2,5 g (0,0l mol) etyl-9-formyl-0-metyl-4-oxo-I,o,7,s- tetrahydro-4H-pyrído(l,Z-a)pyrímídín-3-karboxylat och 20 ml aceton tillsattes under kraftig omrörning, ' Reaktionsblandníngen omrördes vid 0-500 í 3-4 timmar, varpå acetoncn avdestillerades i vakuum. Den resterande vattenlösningen extraherades med kloroform (3 X 10 ml). De förenade organiska fa- 10 15 20 25 35 40 7813226-3 30 serna hlandades omsorgsfullt med 30 ml vatten, faserna separerades, kloroformlösningen torkades över vattenfrítt natriumsulfat och in- dunstadcs i vakuum. Indunstningsâterstoden omkrístalliserades i ~ etanol, kristallerna torkades vid 90-l00°C över fosforpentoxíd i en vakuumtork och man erhöll 0,7 g (20,6%) etyl-9-(fenyl-hydra- zono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido(1,2-aJpyrímidin- 3-karboXylat_med en smältpunkt av l38~l390C. Denna produkt gav ingen smältpunktsdepression vid sammnnhlandning med produkten en- ligt exemplen 1,2 eller 3.

Ešempel_§4: Till 12 ml dimetylsulfoxid sattes 2,0 g (7,57 mmoll etyl-9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a) _ pyrimidin-3-karboxylat. Till suspensíonen sattes 1,2 ml fll,8S mmol) bensaldehyd. Reaktionsblandningen fick sta vid rumstempera- turen i 4-6 dagar, varigenom man erhöll en lösning. Denna utspäd- des med 20 ml vatten och extraherades med bensen (3 x 30 ml). De förenade organiska faserna torkades över vattenfrítttnatriumsul- fat och indunstades i vakuum. Till den som återstod erhallna mör- ka oljan sattes 25 ml dietyleter, varigenom kristaller utföll.

Dessa avfiltrerades och tvüttndes med en ringa mängd eter. Uthyte 2,0 g L75,0$). Slutprodukten är en ísomerhlnndning. lsomerernn separerades genom tunnskiktskronomatografering pâ en platta 200 x 200 X 1,5 mm belagd med ett absorptionsmedel (Kieselgel 60 PF254+366). Som framkallare användes en blandning av bensen och metanol 7:1 och som elueringsmedel en blandning av metanol och dlklormetan 1:10. Produkten med högre RF-värde var ctvl-9-{hensy~ liden-hydrazino)-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro~4H-pyrido-(1,Z-a)pyrimi- din-5-karboxylat, smältpunkt 142-1440C. » Analys - %C %H %N Beräknat för $19H¿UN4O3 64,77 5,72 15,89 Funnet 64,70 5,85 15,73.

Produkten med lägre RF-värde var ctyl-9-(bensyliden-hydra- zone)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4U-nyrído(l,2-alpyrímidín 3-karboxylat, smältpunkt 133-l54°C. Utbyte 0,75 g. " Analys - %C ZH _ ZN Beräknat för C19U20N4O3 64,77 5,72 15,89 Funnet 64,43 5,53 15,82.

Bxemgel 35: Man FörFor~pä sätt som nngives i exempel 14 med den ändringen, att anilin utbyttes mot p-fenetidin. Man erhöll pä det- 10 20 25 30 35 40 . ..à._._...__ _ 31 7815226~5 ta sätt 9-(p-etoxí-fonyl-hydrazono)-6-metyl-1-oxo-6,7,8,U-tctra- hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrímídin-3-karboxylsyra. Utbyte 7,6 g (53,s%), smältpunkr 218-z19°c.

Analys - %C %H %N _ H N o 60,61 5,06 15,7: Beräknat För C18 :U 4 4 60,52 5,73 15,71.

Funnct Excmgel 36: Man förfor på sätt som angivcs i exempel 14 med den ändringen, att 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetruhydro-4H-pyr1d0(1,2-u) pyrimidin-3-karboxylsyra utbyttes mot (-1-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9~ ,-; tetrahydro-4H-pyrído(1,Z~a)pyrímídín-3-karboxylsyra _- 5 = -113,70 (C = Z, metanollš. Man erhöll på detta sätt (-)-9-(funy1- hydrazono)-6-mctyl-4-ox6-6,7,8,9-tctruhydro-4H~pyrido-(1,3-n) pyrímldin-3-karboxylsynu. Smä1tpunkt 358-ÅSUÜC _ñn= -407,50 (C =12, dimetylformamíd). Utbyte 91,0%.

Anznys - 1 %c m: w Beräknat för C16H16N403 61,53 5,16 17,94 61,48 5,01 17,81.

Funnot Exemgel 37: Man Eörfor på sätt som angívcs 1 exempel 14 med den ändringen, att 6-metyl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-nyrido(1,2-u) pyrimidín-3-karboxylsyra utbyttcs mot (+)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tïtrahydro-4H-pyrído(1,Z-a)pyrimidin-3-karboxylsytu ifc-'l-“šo =, +11o° (c = z, 9-(fenylfhydrazono)-6-metyl-4-oxq-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído- (1,2-a)pyyímídin-3-karboxylsyra f§2?š0 = +407,5° (C = 2, dímctyl- formamíd)É, smältpunkt 255-2560C, utbyte 92,5%. metanol)}. Mån erhö11 pâ detta sätt (+)~ Analys - ' %C %H %N Beräknat för C16H,6N4O3 61,53 5,16 17,94 Funnet 61,72 5,22 18,01.

Exemgel 38: Man förfor på sätt som angives i exempel 1 med den ändringen, att ófmetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a) pyrímidin-3-karboxylsyra utbyttos mot 7-mcty1~4~oxo-6,7,8,9-tcrra- hydro-4H-pyr1do(1,3-a)pyrímidin-3-kurboxylsyru. Mun erhöll pm det- ta sätt 9-(fenyl-hydrazono)-7~metyl-4-oxo-6,7,8,9-tctruhydro-4H- pyrido(1,2-a)pyrímidín-3-karboxylsyra. Smältpunkt 255-256°C.

Analys - 'ac 'm ' tm Beräknat för C16H16N4Q3 61,53 5,16 17,94 Funnet ^ 61,27 5,17 17,78.

K 32 Exemnel 39-62: 0,03 mol av det i tabell I angivna anilinderivatet löstes i 14,4 ml av en 18% (vikt/volym) saltsyra. Lösningen kyl- 7 des till 0-SOC-och vid denna temperatur tillsattes droppvis en lösning av 2,1 g natriumnitrit och 15 ml vatten. Till reaktions- blandningen sattes 18 g natriumacetat och till den så bildade diazoníumsaltlösníngen sattes droppvis vid en temperatur under SOC en blandning av 0,03 mol 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrído(1,2-a)pyrmimidin-3-karboxylsyra i en vattenhaltig lös- ning av 30 ml vatten och 7“ml av en 10% (vikt/volym) natrium- hydroxidlösning. Sedan tíllsatsen slutförts, omrördes reaktions- blandningen vid 0-SCC. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med vatten. Produkten omkristalliscrades I det i tabell l angivna lösningsmedlet. 5 Exemgel 63: 7,8 g [0,02*mol) etyl-9-(fenyl-hydrazono)-6-metyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,Z~a)pyrimidin-3-karhoxylat löstes i 100 ml etanol. Till lösningen sattes 6,0 ml 98% hydra- zinehydrat och reaktíonsblandningen kokades under âterflöde i Z timmar. Vid avkylning började kristaller utfalla. Dessa avfilt- rerades och tvättades med etanol. Man erhöll på detta sätt 5,4 g (8Z,7%) 9-(Éenyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido(1,Z-alpyrímidin-3-karbohydrazid med smältpunkt 105-Z07OC.

Analys - - %C %H %N Beräknat för C16H18N602 58,89 5,56 25,75 Funnet 59,00 5,47 25,52 Éxemgel 6¶: I 150 ml metanol löstes 10,0 g (34,95 mmol) 9-hrom- 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,¿-a)pyrimidin-3- karboxamid under upphettning. Till lösningen sattes droppvis och under omrörning försiktigt och inom loppet av 10 minuter en lös- ning av 20 ml hydrazínhydrat. Reaktíonshlandníngen upphcttades till kokning och kokades i 40 minuter, varpå metanolen avdes- tillerades i vakuum. Kristallerna avfíltrerades, tvättades med vatten och omkristalliserades i vatten. Man erhöll på detta sätt 3,8 g (46,5%)I9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido(1,2-alpyrimidin-3-karboxamíd med en smältpunkt av 248-ZSOOC.

Analys - _ %C %H $N Beräknat för C10H13N5O2 _ 51,06 7 5,57 29,7 Funnet ' 50,59 5,46 29,85 Exemgel 65-67: 2,9 g (0,01 mol) 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- -..___?,._..._,__...._____:__. ___... _. , ._ _... __7_._.,_..._ u» V_--_._-.... ...__ V 10 15 20 25 50 35 40 ss 7813226-3 tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrimidin-3-karboxamid löstes i 20 ml metanol och 0,025 mol av det i tabell II angivna hydrazinhydratet tillsattes. Reaktionsblandníngen omrördes i I-3 timmar vid kok- punkten. Produkten nvflltrerudes eller isolerudes genom indunst- ning. Produkten kan omkristallíseras i vatten.

Exemnel 6§:§g: 2,9 g (0,01 mol) 9-brom-6-mety]-4-oxo-0,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra löstes i 20 ml metanol och 0,025 mol av det i tabel1.IIl angivna hydrazín~ hydràtet tillsattes. Reaktionsblandningen upphettades till kok- ning och kokades i 1>5 timmar. Produkten kan antingen uvfiltrerus eller isoleras genom indunstning och kan omkristulliserus i_vnt- ten.

Exemgel 70: Föreningen 9-(fenyl-hydrazono)-0-metyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H~pyrido(1,2~a)pyrímidín-3-karboxylsyra Framställ- des på sätt som angíves 1 exempel 14 med den ändringen, att natriumacetat sattes till reaktionsblandningen. Utbyte 751, smält- punkt 256-257°C. Produkten gav ingen smältpunktsdcpression vid sammanhlandning med Föreningen enligt exempel 14.

Analys - - 1G 'HI $N Beräknat för C 61,53 - 5,16 17,94 Funnet 61,48 5,01 17,80. 16H16N4°s Exemgel 71; Det i exempel 6 beskrivna förfarandet upprepades med den ändtingen, att p-klor-aní1ín_utbyttes mot anilin respektive etyl-6-metvl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,2-a)pyrimidin- 3-karboxylat utbyttes mot etyl-7-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrído(1,27a)pyrimídin-3-karboxylat. Mun erhöll nä detta sätt ety1-9-(fenyl-hydrazono)-7-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- n pyrido(1,2-n)pyrimidin-3-knrhoxylnt i et! utbyte om 00,3", smñlí- punkt 165-1e7°c.

Analys - %C %H %N Beräknat för C H N O 63,51 5,92 16,45 18 20 4 3 5 Funnet 63,24 5,80 10,35.

Exemnel 72: Det i exempel 6 beskrivna förfarandet upprepudes med den ändringen, att anilin och etyl-8-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H~pyrído(1,2-a)pyrímídin-3-karboxylat användes som ut- gångsmaterial. Man erhöll på detta sätt etyl-9-(Fenyl-hydruzono)- 10 15 34 7813226-3 8-metyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimídin-3- karboxylat í ett utbyte om 61,5%, smältpunkt 108-110°C.

Analys -_ %C %U %N Beräknat för C18Hz0N403 . 63,51 5,92 16,45 Funnet 63,30 6,01 16,52.

ExemBel_Z§: Det i exenpel 6 beskrivna förfarandet upprepudes med den ändringen att anílín och dímetylførmamídlösning av 2,6~dí- ' metyl-4-oxo-6,7,S,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,¿+n)pyrimídín-3-knr- boxamid ánvändes. Den rån 9-(Fcnyl-hydrazonu)-2,6-dimcty1-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído(1,Z-a)pyrímídin-3-karboxaminon hade en smäupunkt av zs-s-zsfic. utbyte. 49,21..

Analys - %C %H f%N Beräknat för C17H19N5O2 62,76 5,89 21,52 Funnet - 62,84 5,77 21,51. fipwmwv H 7813226-3 35 mx.øw. >:»~wu cflwwbwmn mwrwwwmz vfiomcwfl_ cflwwfiw. mämwfluzswd. oäwfiwmfi. wmmu wwcfifion >:m~%w Ü awfimwwmw W on swmmmäwmmp mofiämw wmfimwd. fiwcmamfiv _ n m z mæ Nlmwcowlmbwn mnflN|m~cow|mmb<~|vw@flmwo:ov| om N_@|w_¶ ëmflwsofim n_:m_mzßcflm ww“_m »,ww _a.w~ ~»n @|äm~wH|ß|oxo|o.«.m.@|fimfifim| , ^mæ.ow ».oo ¿o.»o r @wb1w»wmfivox%~w%«m »o ~.@u@wwHoH| _ @|^N.»|L»wHow Jmwøwwnrwmwmn -w Nßwxwßp cam n4@m_ßzLownwN _mo.L_ w.qr _L.fln mawpws No:ofi|o|5o~%H|ß|oxø|o.w.w.w| _ fiwowow w.ow _@.mo _ flmfiwm: wwHwäwmwø|w|wmwvox<~m<«m _ »_ w.>|mwwHoH|_ mn^m.»|m»wHow|mmbw~|r%mwm| @o.w Nßwumwo mfifiwwwwwm n_oI_>z»ø»n~» mc.h_ w.wo _L.~ø mswwws No:ov«o|Bwfi%~|L|oxo|m.¶.w.©| . _; ^wo.o~ w.¶o _».om_ fiwnHm:%mwo|ßI|u%w»mo|^_,N|mv w<fiwE»mwb|u|wmawox%~w »N oxmšwnoqmwbow wuAN|:%mwox»|mwd%H|r @|ëmflw~|@|oxo|@.¶.m.o|fimfiwm| _ Awwwmo »“m@ _¶.oofl w%mwo|ßm|www»mo~_.N|mvu%fiwBwmw:| _ _ w|wmflvox à wlnïolšw- w-Gšïfioàmøëz-wääššfiï WL Näää så Nää.- nämäzm w än få Eš E: QlalïiïoxoåÉMWVYÜWSN- _ Mfim N; Gfiä kB EAN. _ rxmwo|>:|©w«»@o^A.N|mUw @»:|w|wmwvox%~m%«m ßß o|;wfiwo|md»| w|nN|øwfiHo|wwnwwwwwmwmwodov| @w.m Nflønwflß Bofimsowm nQ@:¿mzmom ww.¶m »»~w _w.@o wwb _ onäwfiwwxßnoxønmwq.w.@|fiwfi#m| ^mw.N¶ @._m _w.¶ov w%mHo|@m|@ mwd|w|wmfivox ßw _E|wwofi|m:wa wn^w|w~oe1mmdownH ww_»N ß,wo._@.¿o. wwn @|Emfi<~|@|oxo»o.¶.w.@|fimfiwm| ^ww.w¶ »vom _o“o©M w%mwo|Lm|www»mon¿.~|mUw mwdnwlwmflcoxwwmwfim 36 7815226-3 flmamww H mofifiw. +a #4 +w +w _v|@oß|m:wHw: _|:mmfi mäw: unmBw:o|wmd| wowmwfim N|w~oa|@| Bmflwwnmäwwws a1«oHcwmwd ».;»>--»- mwcow|o|fioH:| »mwø fxmÅ>ß.|fiw»| m~CoH|møwH»§ wxfi @|@o@|wm:<~|v<@fimno:oV| o|3wfi<~|ß|oxo|@.~.m.@|fimfi«m| ï%@wo|>:|w<flwmo^_.~|mVn%w»Bw| mw:|w|wmfiwox%wm%wm m|nQ|zmwfi%~|:%@flwNoøovxo| 5mfi r%mwo|ß:|u m»:1w|wmHwox%~m%«m m1ñßuwmficoxwamm:<~|wwmamNo:ov1 o|äw« :wm«o|>:|w<fl»@ofi¿.wfædswflwäwl mw:|w|wmHvox%HmWflm mlfi~|Emfl%H|@|wwow|mmd%wU| rwmwwwobov|@|amfi|oxo|@.q. w.@|fimnHmr%ßHo|>m|w w mn^wxEmw o|äwfi r<@wo|>:1w mw»ø|w|wmwvox mnmN|\fiHwmwcoH5mfi w<@HmNo:oU|m|awfi<~|»|oxo| @.«.m.w|fiwfiwmr<@wo|ßm|U ~4.~:ævwwH»äw@»:|w|wmwwox wwfim mn^m|\fiHwwwcoHamfl remæmwouou|@|awfl<~|ß|oxo| m.«.æ.m|fimflfimrw@fio|>m|u ha.~|uvww«wä»mwm|w|wmHrox<~I wwwm ¶@.« mß.~ wß mm mo U1 wßwnwßa uholwhw Nmo.Nm¿ Nom|No¶ wëwnmßß Noæ|~o@ Nwmnwwß mfim:oHm ufifiwwmwfim m Ewfiwsow mflfiwwwwwm amfimsowm mfiflwww Ewfimaowm n_@:QwzßøwH nH@:_wz@@w n_¶m_@z>om nA¶m¿¶z>ownH n+¶mAw2>ow n_¶m_mz»ow«w O 2 O.m Aflmdw ß N M pm.mw «»w.>@ a@.wu «@a.~o w¶.u@ flwflwmo m@.w@ flm@.wh mN.m¶ ^oN.@o wm.@@ ^mw.N@ mw.@@ ^ww.¶~ ¿U.¶m J 404 _.\ ...x 'wl \] u _ß.¶w ¿@.aNv 37 7813226-s fimwmH~ H mowfiw.

Un UI wo UI ~1 mo N.@-@»wfiw~- mawpwm w|mHco~1mu~| wws w|fio~c»mw:_ N.@«@»wHo«| mnwwwn w|m§»:o| mmbow w,ß|Emfi%~wD| m»oxw|mbw| Hws b|vfioš|N| wwcfilmbwl HHS ml^N.@|m»ofl%H|mo:w~|: flo=ov|@|amHwH1L1oxo|a.¶“æ.®| fimfifimr%@«o|@:|u%wwmo^_.mxmv m wz^ß|m~cow|wwDw~|r%mwmNoøou| @|äofi :%mHo|@:1wwwwmoñ_.N|mvw äwm»b|w|wmwvox @|ñ»|aofiwH|mmb%~urwmfimwoaov| @|ëmfl«H|»|oxo|øvfl.w.@1fiofiwm| r mwbuwnwmwsoxwwmwwm mnmN“o|ß»wHoH|mwä%~|w nobou|mr§wfifioflwmr%mHo|»I|m%Hwmø|^¿.N|mv w%Hw=waw:|w|ww#dox%Hmwwm wufi@|r o|äwfiwH|>|oxo|@.¶.m.@|flofiHm| r%mwo1@I|w%H»moñ~.w»mUw%wwëw| @w:|w|wmHcox<~m%am w:^wv>|äofi<~mn@woxw|mw:%w| wfimfimwodov|@|5mw%w|ß«oxo« u,Q.m.©|@wnwwv fi__Nangu w%Hwaouor @|^>|vfioE|~|wHow|mmäwwarwmwwu Nobov|m|Eoflw~|>«oxo|o.w.w.@| fimfiwmvwmfiouàmuvwwwmouñfl.mlmv u%ww3w@wß|w|wm«dox%Hm JH wo ww w_ mm _oo|Aow wßmzwßm Nawnwßb Nwonwww wßonmßm wNm.NNw Nßmnmßfl wmsmaa m Boflmaofi mflnwwmwwm wnfiwwmwwm wflflwwmwwm m~fiwwm mflfiwwmwwm _nA@=d> nwczwknkøw n_oI_w%#Owm n_¶:_mz»ow n_@:_pz@own~N n_@m4@z Q b ß n_¶:_wz#o@ Zßowwwnw ow_~o ^@w._m mw._m ñmæ.@@ @N.m¶ ~@N.L_ mo.»_ ~mo“mm m@.@w ñmwvøm wßvwß ^ma.NQ >m~_m mßwvmw C'\ G' ~ O* 'JI 'Ju Qwvwá ~w.woU _o.@o _m»wmv Qqv_¶ _@.@@v Aßvw ¿u. _o.mo ¿w.oov ¿ß.w¶ Aw.oov _w,¿@ _M.N@v .Écmï H mowflv, . aø nlëibol _ mf Éfimnmfivànmmsvànrviwmwosov | Ü fiwßfi .ufifiçmvëø n. mar w. ko» É ä: w _ A N å _ M3 mnwflommboø onšwflvålåvxora . Q. . w . mufimfifim.. _ . fioo _ mw wbw G HGV Éåfio: tTwvwnwao 2 , N13 wwïäu _ a än wuwmwvowwi mvåm 2. nïëmfioxwx ml mNàáfloxwamwdwèwfiwawmwoäo, | m6 w _ oh: w mfinmwwwem nä LJ mvwvo» __ mm _ o» w two 3 _ 3 N55? mïämfivålpåxonm.fmmwxnmflflmi _ _ fiwwbo wkw ÄLS _ ïwmwonpmåvwwwmo Q _ Namufiwwwfiw.. min: wLSwvoÖQ mvšm am fiïamfioxw; m1Éxåmfloxw..wmååëfiwmwmwosov.. _ QN .SNJNÉ dwfifiouëml o._ .NF wzpo» mwäš mig .Ä “MQ 355.. _ _ _ olfifiwwwëlfiwoxonaä.æ.@.knmfi~.m| _ .nmw mwwfifl. mfl: SLE _ fiwmaonßwïvwwwao 2 ~ wlmvfiwïäwf nå? uïwmewoxwwmwwm 7813226-3 m n äuaämß S5 wošäfi på u âawfiwpmoššwnw 7913226-5 39 flvwmfiw N r mx. m%awwNw:_ñcfi| mævwwwmn cfiomcwfl Gflvfiflm mäwwflficfiwd ww:~«cmoHBm~ wbmwwm. w :w mmbmwämfimwwmwv W øn mmwwwb. nmcbsmfiv n : z mm ©|^z.z|mwsm| m|Ah-\z~z|mwEmfiM~|m:n:o\4vmb| ~No|NN~ n_omN~zoo° @N.~m a.ow -,ow fiflwumëwnoun m%H»mo:r%@wmnowa|@:Emfi<~|+| - f ~@N.¿N o.oo NN.w¶u vm:wm~@mww@|. o%o|@.w.m,@|fiw«ww:%awo|+:| rwmwmwob u%«wmoñ_.n|mUw%wwEwmw:|wa Wwwcoxwšwm mo ämfiwwrwmn mnñamfi%H|r Hmuwfi >|oxo1a.».m.o|fimflamr u%wwmo^~.~|muU%wwäwm»d|w| wmflvoxmswa øfl Nnwmwfiowwwn waß~|mNmvwfi%~wmm:|ä fimawwmwmuoä šmfi rwmwo|>m-©%ww@oñ_.N|wuwwwwa»| @»fi|w|wmfivoMmä»w Nw.ßQv 40 7813226-3 Hbwmwr HHH >:w~ ma. mwmwmuwb ñcfix. m~ww-m: wwomcwfl cficwfim wšmwfiwczwfi wficflfiomowamw wmwwïfl. ñmcønmflu H. mwbwmawfiwwwmw» _ w on _ n z z om 5mfi%Hs%m| o|nšofiflmwws awfi :%mwo|ß:|w ßwwwswm»:|w|wmHvox%H| mvëm _ om m|wm®Ho| wxfiwnmwwwwßfiwwmmsnvwmwmflol ao ¿@@|.fla nflomN_2wow w¶.@m m.wæ N¿»¿w wmwfimå |r flmwo: _ wufiwflfimw ^_.~1muw wwwvoxvåmwwm 10 15 25 30 35 40 41 g _ 7813226-5 Exemnel 74: 5,7 g_(0,02 mel) 9-brom-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetru- hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyrn löstes i 30 ml vat- tenfri etanol, varpå 4,3 ml (Ö,U44 moi) fcnyi-hydrnzin tillsattes.

Reaktionsblandningcn kokades i 4 timmar under återflödc och omrör- ning, varpå de utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med etanol. Man erhöll på detta sätt 4,7 g-(75,2%) 9-(fenyl-hyd- razono)-6~mety1-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoë(1,2-u)pyri- I midin-Sëkarboxylsyra, smältpunkt 258-Z6O0C. Efter omkristallisa- tion i dimetylformamid var smältpunkten 267-26800. Produkten gav 'ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med produkten cn~ *ligt exempel 14.

Exemgel 75: 2,2 g (0,01 mol) 9-hydroxi-6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro- 4H-pyrido(1}Z-a)pyrimidin-3-knrhoxylsyra löstes i 15 ml vattenfri etanol. Till lösningen sattes 1,2 ml (0,012 mel) fenyl-hydrazin.

Reaktionsblandningen kokades under âterflöde och omrörning i en halv timmme. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med etanol och man erhöll 2,4 g (76%) 9:(Fcnyl-hydrazono)-o-me- tyl-4eoxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido11,Z-u)pyrmimidin-3~knr- boxylsyra, smältpunkt 267-268°C (efter omkríst. i dimetylformamid).

Ingen smältpunktsdepression erhölls vid.sammanblandning med pro- dukten enligt exempel 14. I I Exempel 76: Det i exempel 74 beskrivna förfarandet upprepudes med den ändringen, att (-(-9-brom-6-metyl~4-oxofo;7,8,9~tetrahydro~ 4H-pyrido(1,2-a)~pyrímidin-3-karboxylsyra _(|f)š0= -450 (c=1, me- tanol)J användes. Man erhöll pâcfletta sätt (+)-9-(fenyl-hydru- zone)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrímídin- 3-karboxylsyra. Produkten visade sig vara identisk med den före- ning, som erhölls 1 exempel 37 och den gav vid sammanblundning med denna ingen smältpunktsdeprcssion. Utbyte 70,01. Smültpunkt 256-25706; Qx)š0= +407,50 (c=2, dimetylformamidl.

Exemnel 77: Til] en blandning av 0,45 ml (0,005 mol) anilin och 2,5 ml av en 1:1-blandning av vattenhaltig saltsyra sattes lång- - samt vid 0-5°C en lösning av 0,3 g (0,005 mel) natriumnitrit och 2,5 ml vatten. Till reaktionsblandningen sattes 3,0 g fast nntrium~ ucetat, varpå en lösning av 1,2 g (0,005 moi) ety1-/6-motyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,Z-a)pyrimidín-3-yl/-acetat och 2,5 ml vatten långsamt tillsattes under kraftig omrörning. Reaktions- 15 20 25 35 40 7813226-3 42 blandningen omrördes vid 0-SCC i 2-3 timmar,-varpå den fick stå í kylskåp över natten, Den vattenhaltíga fasen avdekanterades och _ det resterande gulaktiga gummít omkristallíserades i metanol. Man erhöll på detta sätt 0,5 g (25,9%) etyl-Ã9-(fenyl-hydrazono)-6- mety]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído-(I,l-a)pyrímidin~3-y1f- acetat. Produkten innehölll. mohkvivalent krístallmenatol. Smält- punkt 100-1oz°c. 6 Analys - _ %C %H %N Beräknat för C19H22N4O3.CH30H 62)16 6ï70 14,50 funnet - 62,34 6,69 14,73. §§emBel_Z§: Det i exempel 77 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att (6-metylÄ4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído (1,2-a)pyrimidin-3~y1/-ättíksyra användes som utgängsmateríal. Den erhållna râprodukten utspäddes med en tiefaldíg mängd vatten, pH injusterades på 8 med natriumhydroxídlösning och den bildade lös- ningen surgjordes till pH 3 med saltsyra. De utfällda kristaller- na avfiltrerades och tvättades med vatten och man erhö1l_ 9-(fo- nyl-hydrazono)-6-metyl-4-oxo-0,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoí1,2-ul pyrímídín-3-yl?-ättiksyra i ett utbyte om 59,5% och en smältpunkt av 160-1ez°c.

' %H Analys - ä %C %N Beräknat för C17H18N403 62;57 5,56 17,17 funnet 63,11 5,49 16,98 Exemgel 79: Det i exempel 77 beskrivna förfarandet upprepades med den ändringen, att 6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,Z-a)py- rimídin-Ä-on användes som utgångsmaterial. Man erhöll 9-(Fenyl- hydrazono)-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-40-pyrido(1,Z-a)pyrimidin- 4-on i ett utbyte om 52,2% och med en smältpunkt av 163-1oS0C.

Analys - %C %H %N Beräknat för C15H]6N40 67,15 6,01 20,88 funnet 66,92 _ 5,98 21,00.

Exemgel 80-87: De i tabell IV uppräknade föreningarna, som alla faller under den allmänna formeln I, framställdes pä sätt som an- gives i exemplen 39-62. 781-3226-3 43 ä>wmww Hfl mx. cfimwsmwämflmwwmw mwcfiflwomcwfi Gfivwdm mšmwfiwcsrfi Oawfi»wfi.| wficnfiowowëmw >bæ~wm. w UH _ _ w on Hawbw:ww| wwwmws. fmcsbmfiv ëmmmw n I z mo Lxmawøonvwmwmww o|fi«|v»moDwH|:%mwmmo:ov| ~m.w _aø|_m~ mflfiwwmwwm n omv Zßofl om.ow w._© ¿».ßN a|šmfiMH|»|oxo|ø.fl~æ.w| f f , ~ow.~> m.Nw 4ß.Nwv flofiwwrwmfloaßmumwwwmo .

^A.N|wvU rmæwoxwwmwwm wa ß|mwsw~|oxw| @|fl»|wwDox»|ww:w~|:<@ww| ~@.¶ -o|N~N 5wfifio|amfim: nwwzvozkob ow.w@ ß.wm _w.mm mbwww: No:ov|o|ämfi%w|+|oMo|@~¶. I fi@m,@w ßwww _w“¶@V wvw|fimfiHmr%mwo|»m|u moñ_.~|mv©<fiwEwawb1w| wmfivoxwwmwww ww ~|:mmfi@ o|§wfi«~|»|oxø|@.¶.æ.@| . ñoo,_@ >,w» _m._wv flm~wmrwmflo|Lm|©ww»@o _ _ ^fl.N|mvw wmfiUox%wm%æm ww m|m§»øo|N| m|^N|wmHvoxw|w|:mmfi<~1 >@.m Nmouwow änfimbowm nN¿I¿mz@ow mN.c< >.»@ _w.¶w :wwfimwm=|w| :%@HmNoUov|@|amfi<~|>r _ ^m¿.wc A.N¶ ¿m.w_v wmHwox<~m<fim oxo|o.¶.w.@|«m~fimr »m|w%wwmo~_.~|mUmwwwäw| mwnawnwmfivoxwwwwfim må >|o«w~|mdw~wb w|n»|mfi%~|mw=w~|r<@fim| ¶u.> Nomnwflo _ ämwmfiowm nflwmwozßofl mw.m~ w.wN 4@.>o No:oV|o|Emfiov m.w|»m|© @w:|w|wmwvox%ww<fiw 44 HmwwH~ H< wowflm. mm ßanwmøoxwäwn nu E|n ä: uo=oï@-am.n.<ïfroxo-au. _ _ ,, v 893 ft NOLS _ m.w|flmfiHmr fi_.~|mvv%flwE»m»:|w|wmfi| woxwwmwflm .mm N|mä»öo»mnm| @|^N|mnmflw~|moø%~|rwmwm| wm.@ N@m|N@o ßwfiwoëmfims n¿mm¿mz>o> o_.o_ _ w.¿~ _w.w_ fiommsos No:@+@|Emfi%H|ß|oxø|m.¶. _ _ ~a4.oo _ +.@o _w.mAv w_m|flmfiwmrm|wwww@o| ^A.Namvw voxwwwwwm mfl wfmšwfionmnon @|^m|mnwfi%H|mmb%w1:wmfim| w@.¶ Nwmxmßo mwawwmwwm _ n¿w Jm àoß o_»o¿ wü_N 4w.w¿ fiommbo: No:w%@|3mfiwH|>|oxo|@.«; _ fi@o.ww m.¿w _w.<¿v 7813226-3 wvw|fimfiHmä ^¿~N|mvv coxwwmwwm u cwwwmfimma wwww wowdwum w amfiwsow.

Hbwmrr 4 7813226-3' 45 mm. wbwwwdwoswoömad mwcflwwoacwfl Gflwwfim mëmpflmcbwfi Oawwwwn.| wficfifiomowämw _>bm~wm w E. _ w o Eflüswm- vmwäß . fi. Dšsmß n aßß m m y. _wm w-ßfifi»m~cow| @|~»|flflwm~cowEm«wH|mm| ¶m.fl Nwwnnpo ämnmdowv n_1m_mz@omww ww.a@ m.wm _#.¶w aåà -šää =ï-:v¿ä,No.ï@-awa.H- _ GN, .ä w _ ö E .OS ß|oxo|o.«.w.m|fimfiHm| r%mwo1LI:w u%ww§waw:|w|wmwwoz%H| . wwww mm o|wwow|mSwwwd mnfwnwwownmobwwxïwmwmn ww.¿ woonwow mwä nA@I_mZ@Own~ wwvpw _L.mo _0~do _ _ No:V|@|ämfi%~|»|oxo|@»fl. _ flwwhwo ».m@ _o~«Nv m.@|~wfiHmr%mwo|»m|u \¿«~|æ\ww~»a»aw:|w|wmfi» coxwwmwwm _ oo _ o|vwoE|wbwHwS @|fiN|vfloš|mmb%w|:%mHm| >¶.o Nownwofl Emfimbowd n¿@E~wZ>Owwfi @@~¿N w.æo Aa.wN No:v»@|Emfi%~|>|oxo|@»¶. ñßmvcw m.¶¶ J>.~wv m.@|fimfiwmw%@Ho|@z|w%awx _ mo\¿.N|w\uwwwa»mw:|m| wmwvozfiwmwwm _ @¿ B|cwoB|mbwHwd wxñwxvfioaummflwwuwwmwmu w@.N woønwom _ mflfiwwmwwm o_oE¿mz>oumfl u@._N w.wm _ß.wN No:V|o|3wn.>wv @.¶.w.@|fiowwmv%@Ho|ßm| _ w%awmo\~.N|m\v%HwB»m»ö| w|rmHwox ww o|@om|m5w~»ä _ w|^N|@c@|mm:%~|#%mflm| w@.w N>@|Nßw mnmwwwwfim nämmflmzßøwfi @w.æm w.@m _Nw¶m _ No=ou|m|ëwfi|oxo| _ n>»._@ w.w4 AN.¶wv o.¶.m.@|fioflwmv%m~o|>m| ø%Hw@o\_.~1m\fi wuwwwcoxwwwwwm 46' Hmdmww 4 mowflm. om _ å|@om|w:www: @|ñw|@o@|mm:ww|w%mHm| w@.w m@o|~+w mfifiwwwwfim n,@I_m2@o«H »m.mw w.»w _-¶w _ ~o=T@-awfiwT.?ozo-_ u Ef: m .ä 3 _ ä @.fl“æ_@|fiw«#mï wvsßag _ , Nàåvïßaïfisf w|wwwvox%Hmwam op ë|mšwbo|cm:| _ @xfiw|wmwcoxw|wws mommwwm wmNo:v|@|amfi _ _ _ @.«.m.m|flwfiHm:%m«o1ßm| _ _ _ __ _ _ w<«Hmo\_.N|m\@ww»s»m»:| _ w|wweaox%~mw~m__ _ mm ovmmawnwmwa ©|nN|mfloMw|mm=%w|ï<@Hm| @>.w .mwwnwwfl _ :»næo5m| n_wI~oz>oß aouowfl w~oo @m.¶~ _ _ _ No=v|o|am~%H|@|oxoLo.~. _ _ »wa _ _ _ ñao.ww mwßm flm.o¶v æwwnfiwaflmrwnwonßmnwwwwu _ _ _ . mob _ Ntwšëwwawmw? wv _ wmflwoxwwmwwm ma B|mo=ofiwaw:__ m|^w|mflox»|møbwH|r%@Hm| p<.¶ _ ~@Q|N__ =»fiwoam| nflmmqozßoß _ oo.a¶ w.@o _m.¶N _ _ No:v|@|amfi w.o|«øflHmr%mfio|ß:|w mo\_.~«w\w%wwEw@»=|w« _wmwvoxw~mwHm %1s1s226èz fio¿.oo m.¶o_ flm.u>v_ 47 7913226-3 mz._>bwHw:wo5wosm:fl m~cfiuHomcwfi cfiwwfiw msmwfimcuffi \ \m: oEwfiwmfi.| mwcflfiowowšmw wumwww W nu _ ~mm:~:mm| wmflmwø. fiwcsnwfiv Bwmmfi n m z H fiwwwäïnfiu Éæriàflowïmwwwwm än åmša +$QO så nnwFq/.kok mans. 9% G23 : oxo|o.«.wfw»fiøfifiwr%afio| øZ\ »m|w%Hw@o\_.N|m\wwfiw5»| mwbnwnwmwvoxwwmwwm »M mnflwmäwwmwwu f+v|w|^n|rmwUoMw|mw=<~m w_.w nøc|uo_ +NNN.wo Uzm n_JI.o2»Om wfl.wo hwww _m.wN . §wawmNosU|@|Bmfiw»|;|oxo| \nn__ _ _ ^w¶.@A @.mm ¿w.wøv o.¶.w.@|fiwflwmr%@Ho|+:| oZ\ ®%ww@o\_.~|w\w<flw5»m»:| m|wmfiwoxwHw ww wbnHmbw~m%ww flrv|©|ñN|wwwvoxw:mm5 w o~¶.w.w|fim«fimv%awo|sm| w%fl»mo\_“U|m\@wwwawmwD: w|wmHvox%Hwwwm _ :s Hlaoïmå- Tïwåßfwfiowfmwaïm ä; Näää 180 amädßd namâzßowmfi WFS få 3:a FWD 1ä.NA Ao~¿QU @~<.w.@|~m«wmr%mwo|@I| c3¶\ ® mnwmwvoxwwwwwm m r@mww<fl»mm:mm onï fimwwmwwmflo|»m|w%wwmc\_wN\w\u cwwrwfifimmw nwww wowdwam w ëmfiwnow. 10 15 20 30 I 3st 40 _ - sig) 25 _ Kravet 2 definierade förfarandet och speciellt det i e7s1z226-3 48 Enligt uppfinningen avses de i det efterföljande huvudkravet definierade Föreningarna och speciellt de l vilka i den angivna allmänna formeln l K K' fa) Rfär väte.ocb R1 är väte eller lägre alkyl, i synnerhet metyl; (hl R3 är en kurboxylgnnnn (c) R3 är lägre alkoxíkarbonyl, karbamoyl, cyano, fenyl, lägre alkyl eller formyl; ' tre inbördes lika eller olika substítuenterxmlda bland föl- jande, nämligen: hydroxyl,1ägre alkoxí, nitro, karbokyl, lägre alkyl, trifluormetyl, metylendioxi, amino och halogen; eller en naftylgrupp-eller en pyridylgrupn och R5 är väte, _formyl, acetyl, bensoyl eller níkotinovl; (e) Ríär väte, R] är metyl bunden i 6-ställningen, RZ är väte, ' R3 är en karboxylgrupp, R4 är en eventuellt substituerad fe- nylgrupp och R är väte.

'Speciellt föredragna bland dessa föreningar är 9-fenylhydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido (1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra' och (f) (+)-9-fenylhydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py- rido(l.2-a)pyrimídín-3-karboxylsyra.

Enligt uppfinningen avses vidare det i det efterföljande vilket -v (h) man omvandlar en karboxylgrupp representerad av R1, R2, R” eller ingående i en av R eller R5 representerad grupp till en alkoxíkarbonyl-, aryloxíkarbonyl- eller aralkoxikarbonyl- grupp genom förestríng; eller genomför omvandling till den motsvarande syrnamiden genom omsättning med en amín; eller avlägsnar karboxylgruppen genom termisk dekarboxylering; l man omvandlar en karboxylsyraestergrnpp representerad av R , Rz eller RS eller ingående i en av RA eller RS representerad (i) grupp till en annan karboxylsyraestcrgrnpp genom omestrlng; eller omestrar estergruppen till en karboxylsyragrupn genom hydrolys med en syra eller ett nlkali; eller omvandlar vstor- grunpcn till en syflnmüd genom behandling med ammoniak eller till den motsvarande hydrazidon genom behandling med en even- .. .~--..

R4 är en fenylgrupp eventuellt substituerad med en, tvä eller 10 15 20 30 35 40 49 7813226-3 tuellt substítuerad hydrazin; (j) (k) (1) (m) (n) (0) (p) n l 1 man omvandlar en cyangrupp representerad av R , R 3 eller ds eller ingående i en av R4 eller RS representerad grupp till en karbamoy1~ eller karboxylsyragrupp genom alkalísh eller sur hydrolys; _ Û man omvandlar en karbamoylgrupp representerad av Rl, R" RS eller R5 eller eller ingående i en av R representerad grupp .till en karboxylsyragrupp genom alkallsk eller sur hydrnlys; man omvandlar en karhoxylsyrahydrazidogrunp renresenterad av R1, az terad grupp till en karboxylsyragrupp genom alkalisl eller I' V» eller RS eller ingående í en av R1 eller h represen~ sur behandling; man omvandlar genom acylering en förening med den allmänna är väte, till en motsvarande förening med 5 formeln I, där R5 den allmänna formeln I, där R representerar en formyl~, alkanoyl- eller eventuellt suhstltuerad aroyl- eller hetero- aroylgrupp; man omvandlar genom kondensation med en aldehyd eller en ke- ton en förening med den allmänna formeln I, där R4 och RS är väte, till den motsvarande föreningen med den allmänna =rmeln 1, där -NR4R5 ' -N=<:R°R7, dar R givna betydelser; representerar en grupn med den allmänna formeln 6 och.R7 har 1 det efterföljande kravet l an- . ' > U . ' .. . U 4 man nitrerar en forening med den allmanna formeln I, dar R representerar en fenylgrupp, varpå man eventuellt reducerar det så erhållna nitrofenylderívatet orh eventuellt acylerar eller alkylerar det så erhallna aminoderívatet; eller man för framstüllninë av optískt aktiva Föreningar med den allmänna formeln I, som utgângsmaterial använder en ontiskt aktiv förening med den allmänna formeln Il, V, VII, Vlll, X eller XII, eller snjälkar en erhållenwraeemísk förening med den allmänna formeln I i dess ontiskt aktiva antipoder.

Vidare avses enligt uppfinningen speciellt ett förfarande sådant det definieras_i_nägot av de efterföljande kraven 2-12 och här ovan under (h)-(p), varvid man (q) omvandlar en-erhållen_förening med den allmänna formeln l till ett syrnadditíonssalt därav med saltsyra, hromvütesyra, i _i(r)i ' l0 _ 15 izs 30* ”ss f I 40 ' (t) jcu) (v) (X) i 50 i7s1s226-3 svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, mjölksyra,-ättíksyra, maleinsyra, fumansyra, äpplesyra,'vinsyra, citronsyra eller bärnstenssyra; eller omvandlar en erhâllen förening med den allmänna fermeln I innehållande en karboxyl- eller sulfonsyragrupp till ett mot- svarande salt bildat med alkalimetall, alkalisk jordartsmetall heller ammoníum eller bildat med trietylamin eller trietanol~ amin. K _ Vidare avses enligt uppfinningen speciellt ett förfarande Sådant det definieras i något av de efterföljande kraven 2-II och här ovan under (h)-(r), varvid man (s) genom lämpligt val av utgângsmaterial framställer en före- ning med den allmänna formeln I; där.R är väte och R1 är vä~> te eller lägre_a1kyl, styryl eller alkoxíkarbonyl och R2, RJ, R4, RS, Z, n och den streckade linjen har de i det efterföl- jande kravet 1 angivna betydelserna; genom lämpligt val av utgångsmaterial framställer en före- ning med den allmänna formeln I, där RS är en karboxylgrupp l 3 4 5 R , R , R , R , i det efterföljande kravet l angivna hetydelserna; och R, Z, n och den streckade linjen har de genom lämpligt val av utgångsmaterial framställer en före- ning med den allmänna formeln I, där RS är en lägre alkoxi- karbonyl-, karbamoyl-; cyano-, fenyl-, lägre alkyl- eller formy1grupp.och R, R1,'R2 7 linjen har de'i det efterföljande kravet l angivna betydel- , R4, RS, Z, n och den streckade 7 serna; genom lämpligt val av utgângsmaterial framställer en före- ning.med den allmänna formeln I, där R '_tuel1t substituerad arylgrupp, R5 representerar en väteatom 'och R, R1, R2, R3, Z, n och den streckade linjen har de i det efterföljande kravet l angivna betydelserna; I genom lämpligt val av utgângsmaterial framställer en före- ning med den allmänna formeln I, där R4 atom, en lägre alkylgrupp eventuellt suhstituerad med en hyd- iroxyl- eller karboxylgrupp¿ en trihalogenalkylgrupp, en bensyl- grupp, en 2-, 3- eller 4-pyridylgrupp, en hensotiazol-2-yl-' igrupp eller en lägre alkoxíkarbonylgrupp, Rs representerar en väteatom eller en lägre alkanoyl-, bensoyl- eller niketínoyl- 4 YGDYGSCIIÉGTaT 811 CVC-TI' representerar en väte- (fl _10 15 7813226-3 51 grupp eller gruppen -NR4R5 representerar en píperidinyl-, pyrrolídínyl- eller morfolínylgrupp eller en grupp med for- . meln -N=CR6R7, och R, R1, R2, RS, Z, n och den streckade lin- (y) (z) jan har de i det efterföljande kravet I angivna betydelserna; eller genom lämpligt val av utgângsmaterial framställer en Före- ning med den allmänna formeln I, där R representerar en väte- ' atom, R1 representerar en metylgrnpn i 0-ställningen, RJ re- presenterar en väteatom, RS representerar en karhoxylgrupp, R4 representerar en eventuellt substitnerad Fenylgrupp, RS representerar en väteatom, Z representerar en syraatom och n är 1, varvid valet av utgängsmaterial företrädesvis är sådant, att man som produkt erhåller 9-Fenyl-hydrazono-6-metyl-4~oxo~ 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(l,2-a)Dyrimidin-3-karhexylsyra eller den optiskt aktiva (+)fantipoden därav. *_ Slutligen avses enligt förevarande uppfinning speciellt aktiva (+) Föreningarna erhàllna i 35, 41, 43, 45, 48 och S0. de_racemíska och optiska exemplen 16, 18, 23, 26, 10 15 20 ' 25 50 235 , ..._..¿> __.. _... 7813226-s' w Exemgel 101: Till 20 ml aceton sattes 0,5 g 9-(fenyl- hydrazino)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- -[l,2-a/pyrimidin-5-karbohydrazid. Reaktionsblandningen kokades i 5 timmar under kraftig omrörning, varpå den kyldes. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvät- tades med aceton och man erhöll 0,35 g 2N-isopropyliden- 9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,?,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/l,2-a/pyrímidin-5-karbohydrazid med en smältpunkt av 295-295°C (efter omkristallisation i en blandning av kloroform och metanol).

Analys - _ %C %H %N Beräknat för cl9H22N6o2 62,29 6,05 ,22,95 funnet 52,29 6,14 25,10 f Exemgel 102: Till en blananing av 0,9 g (o,o1 moi) anilin och 5 ml av en lösning av H01 i vatten (lzl) sattes dropp- vis vid en temperatur av O-500 och nnder omrörning en lös- ning av 0,7 g (0,0l mol) natriumnitrit i 5 ml vatten. Där- efter sattes till reaktionsblandningen i små portioner 6,0 g fast natriumacetat åtföljd av en droppvis tillsats av en lösning av 2,5 g (0,0l mol) metyl-9-formyl-6-metyl-4-oxo-_ 1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-afpyrimidin-5-karboxylat i 20 ml metanol ünder kraftig omrörning. Reaktionsbland- ningen omrördes i 5-4 timmar vid O-500, varpå 20 ml vatten tillsattes. Kristallerna avfiltrerades, tvättades med vat- ten och torkades och man erhöll 2,5 g (?6,?%) metyl-9-(fenyl- hydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/- pyrimidin-5-karboxylat med en smältpunkt av 122-12500 (efter omkristallisation i en blandning av ètylacetat och dietyl- eter.

Analys - _ _ %C %H %N Beräknat för cl7Hl8N4o5 62,57 5,55 17,17 funnet 62,75 5,47 17,26 Exemgel 103: Det i exempel 102 beskrivna förfarandet upp- repades med_den ändringen, att metanollösningen av metyl- 9-formyl-6-metyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridojl,2-a/- pyrimidin-5-karboxylat utbyttes mot en lösning av 9-formy1- 6-metvl-4-oxo-1,6,?,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin- 3-karbonitril i dimetylsulfoxid. Man erhöll 3,0 g (96,0%) 10 15» 20 25 50 35 7813226-3 53 9-(fenyl-hydrazonoÄ-6-metyl-4-oxo~6,T,8,9-tetrahydro-4fi- pyridojl,2-a/pyrimidin-5-karbonitril med en smältpunkt av 225-224°0 (efter omkrístallisaticn i acetonitril). Pro- dukten gav ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med den i exempel 52 erhållna produkten.

Exemgel 104: Det i exempel lO2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att metanollösningen av metyl- 9-formyl-6-metyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro~4H-pyrido/l,2-a/~ pyrimidin-5-karboxylat utbyttes mot en lösning av etyl-(9- formyl¥6fmetyl#4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro44H-pyrído/l,2~a/- pyrímidin-5-yl)-acetat i aceton. Man erhöll 5,5 Q (90,5%) etyl-/§-(fenyl-hydrazono)~6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin~3-ylï-acetat med en smëltpunkt av 10190 (efter omkristallisation i metanol). Produkten gav ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med den i exempel 7? erhållna produkten. 7 Exemgel 10§: Det i exempel 102 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att metanollösningen av metyl- 9-formyl-6-metyi-4-oxo-1,e,7;8-tetranydro-4H-pyriao/1,2-q7~ pyrimidin-3-karboxylat utbyttes mot en metanollösning av 9-rørmyi-3,e-aimetyi-1,e,7,a-tetrahyaro-nu-pyriaogï,2-a7- pyrimidin-4-on. Man erhöll 2,54 g (90,0%) 9-(fenyl-hydrazono)- 6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin44-on med en smältpunkt av 16500 (efter bmkristallisatíon i meta- nol).

Analys - %C %H %N Beräknat för Cl1H14N202 68,06 â,45 19,84 funnet - 76,64 l9,67 6,57 Exemgel 106: Det i exempel 102 beskrivna förfarandet upyre- pades med den ändringen, att metanollösningen av metyl-9- formyl-6-metyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H~pyrido[l,2-a7- nyrimidin-5-karboxylat utbyttes mot en-lösning av etyl-(9- formyl-7-metyi-4-Qxofl,e,7,8-fietrahyaro-nn-pyriaojí,2-a7- pyrimidin-5-yl)-acetat i_en blandning av aceton och metanol (lzl). Man erhöll 2,26 g (67,5$) etyl-[Ö-(fenylhydrazono)- 7-metyi-4-oxo-1,6,7,s-tecrahyaro-en-pyriao/1,2-@/pyrimia1n- 5-yl]acetat med en smältpunkt av l37°C (efter omkristalli- 10 15 20 25 50 35' 7813226-3 i 1,45 sation i metanol. . 5% . ' %H - %N Analys - Beräkna: för cl9H22N4o5= 'e4,59 6,26 515,81 funnet ' ' 65,99 e,5? 15,62 Exemyel lO?: Det i exempel 102 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att metanollösningen av metyl-9- formyl-6-metyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-al pyrimidin-5-karboxylat,utbyttes mot en lösning av 5-fenyl-9- 'formyl-6-metyl-1,6,7,§-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin- 4-on i dimetylsulfoxid. Man erhöll 1,65 g (96%) 5-fenyl-9- (fenyl-hydrazono)-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-af- pyrimidín~4-on med en smältpunkt av 146-14800 (efter omkris~ tallisation i etylacetat). - Analys - _ _ ÄC %H %N Beräknat för c2lH2ON4o= > ' 75,25 5,85 16,27 funnet 72,97 5,70 16,05 Exemgel 108: Det i exempel lQ2 beskrivna förfarandet upp- repadee med den ändringen, att metanollösningen av metyl-9- formyl-5-metyl-4-exe-1,e,7,8-teerahydro-un-pyrido/1,2-a/- pyrimidin-5-karboxylat utbyttes mot en lösning av 5,9-di- lformyl-2,6-aimetyl-1,6,7,s-eeerahyaro-4H-pyriaogï,2-a7- pyrimídin-4-on i dímetylsulfoxid. Man erhöll 2,6? a (86,2%) 9-(fenylhydrazono)-5-formylf2,6-dimetyl-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrído/1,2Éa/pyrimidin-4-on med en smältpunkt av 19706 (efter omkristallisation i acetonitril).

Analys - 5 %C %H 5 %N Beräknat för cl7H¿8N4o2= ' 65,79 5,85 18,05 funnet 5 5 .65,7o 5,90 13,03 Exemgel 109: Det i exempel 102 beskrivna förfarandet upp~ repades med den ändringen, att metanøllösníngen av metyl-9- ,formyl-6-metyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/- pyrimidin-3-karbøxylat utbyttes mot en lösning av 3,9-di- formyi-e-mefiyl-1,6,7,8-tetranyaro-an-pyriao/1,2-a/pyrimiain- 4-en 1 aimeeylsulføxia. man erhöll 5,05 g (97,o%) 9-(feny1_ 'hydrazono)-5-formyl-6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- /l,2-afpyrimidin-4-on med en'smältpunkt av 166-16700 (efter omkrístallisation i acetonitril). «' 10 15 20 25 50 35 i7s13226-5 55 Analys - ' ' ÖC %H ÄN I Beräknat för Gl6H16N4O2 . H20 61,15 l 5,7" 1?,S2 funnet ' 61,22 5,§š 1T,80 Exemgel 110: Det i exempel 102 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att metanollösningen av metyl- 9-formy1 -e-meryl-a-oxø-l ,s , 7,e-tetrahyflro»nn-pyria 0/'1 g-aj- pyrimidin-5~karboxylat utbyttes mot en metanollösning av 9-formyl-6-metyl-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridojl,3~q/pyrimidin- 4-on. Man erhöll 2,26 g (84,3ß) 9~(fenylhydrazono)~6-metyl~ l,6,7,8-tetrahydro44H-pyrido/l,2-gfpyrimidin-4-on med en smältpunkt av 165-16500 (efter omkristallisatíøn i metanol).

Produkten gav ingen smältpunktsdepreseion vid fammanbland- ning med den i exempel 79 erhållna produkten.

Exemgel lll: Det i exempel 102 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att metanollösningen av mety1-9- formyl-e-metyl-LL-oxo-l ,e , 7 ,s-1; etrahyaro-azï-pyriao/í , 2-.«¿7~ pyrímidin-5-karboxylat utbyttes mot en_metanollösning av etyl-(9-formyl-6-metyl-4-oxo-1,6,?,8-tetrahydre~4H-pyrido- Zl,2-Q/pyrimidin-5-yl)-propionat. Men erhöll 2,2 g (59,8n) etyl-[§-(fenylhydrazono)-6-metyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyridojl,2-q]pyrimidin-5-yl/-propionat med en smältpunkt av lO2°C (efter omkristallisation i metanol).

Analys ~ _ ÅC JH Ül - Beräknat för 0205213140; W 65,27 6,53' 15,21 funnet _ e5,25 6,70 14,98 Exemgel 112: Det i exempel lO2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att metanollösningen av metyl-9- formyl-es-mefiyl-Lß-oxo-l ,e , 7 ß-tetrahydro-un-pyriaofl , a-Qi- pyrimidin-5-karboxylat utbyttes mot en lösning av 9~formyl- e-mecyl-u-øxo-l ,e , 7 , e-tetrahyaro-MI-pyridofl i,a-qípyr:i.midin~ a-xafboxyisyra i aimetylsuuroxia. Man erhöll 2,ae F; (91,ß¿«:) 9-(fenylhydrazono)-6-metyl~4-oxo-6,7;8,9-tetrahydro-4H- pyridojl,2-Q/pyrimidin-3-karboxylsyra med en smältpunkt av 267-268°C (efter omkristallisation i dimetylformamíd). Pro- dukten gav ingen smältpunktsdepressíon vid sammanblandning med den i exempel 14 erhållna produkten. 10 15 20 25 50 35 40 7813226-3 56 Exemgel 115: Till en lösning av 2,15 g (0,056.mol) kalium- _hydroxid i 50 ml vatten sattes_4,5 g (0,0l2 mol) etyl-ŧ- fenylhydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- Zl,2-afpyrimidin-5-yl7-acetat och blandningen omrördes vid rumstemperaturen i 4 timmar. Lösningens pH injusterades på 5 med en 10 viktprocentig saltsyralösningr De utfällda kris- tallerna avfíltrerades och tvättades med vatten och man er- höll 2,95 g (75,6%) /Ö-(fenylhydrazono}~6-metyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojl,2-afpyrimidin-5-yl7-ättik- syra med en smältpunkt 161-16200. Produkten gav ingen smält- punktsdepreesion vid sammanblandning med den i exempel 78 erhållna produkten. 5 ' Exemgel 114: Det i exempel l4 beskrivna förfarandet upp- repadee med den ändringen, att 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrído[l¿2-a]pyrimidin-5-karboxylsyra utbyt- tes mot 8-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoll,2-a/- pyrimidin-5-karboxylsyra. Man erhöll 9-(fenylhydrnzono)- 8-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido/l,2-a/pyrimidin- '5-karboxylsyra med en smältpunkt av 254-256°C (efter om- kristallisatíon i acetonitril). Utbyte 52,lß; Analys -_ - 'u -ÄC fiH ÜN Beräknat för cl6Hl6N4o5= _ a1,55 5,16 _ 1w,94 funnet _ - å1,48 ' 5,16 lR,0% Exemgel 115: Det i exempel 14 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att anilin utbyttes mot p-nitro- anilin. Man erhöll 6-metyl-9-(4-nitro-fenylhydrazono)-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrído/l;2-a/pyrimídin-5-karboxylsyra med en smältpunkt av 242-244°C. Utbyte 55,55, Analys - _ fiC %H¶ %N Beräknat för cl6Hl5N5o5: , 5š,?8 4,25 ¶19,eo funnet ~ - ~'53,25 5 ,5,94 19,40 Exemgel 116: Det i exempel 14 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen;-att anilin utbyttes mot 2-amino- 4-klor-bensoesyra. Man erhöll 9-(2-karbbxi-5-klorfenylhyd- razono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojl,2-a/ pyrimidín-5-karboxylsyra-monohydrat med en smältpunkt av 275;276°c, Utbyte e1,2%. ' - 10 15 20 25 50 55 40 7813226+ó 57 Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för C17Hl5N4O5C1.H2O: 49,85 4,19 15,71 8,67 funnet 50,65 4,22 15,64 9,05 Exempel 112: Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att etyl-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyridojï,2-a/pyrimidin-5-karboxylat utbyttes mot 6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyri- midin-5-(N-metyl-karboxamid) och omkristallisation av rå- produkten genomfördes i acetonitril. Man erhöll 9-(feny1- bydrazono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- [1,2-a/pyrimidin-5-(N-metyl-karboxamid) med en smältpunkt av 153-l54°C. Produkten visade sig vara en blandning av Z- och E-optiska isomerer. Utbyte 53,l%.

Analys - %C %H %N Beräknat för Cl7Hl9N5O2: 62,76 5,89 21,52 funnet 62,45 5,81 21,25 Exempel 118: Det i exempel 79 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att anilin utbyttes mot antranil- syra och reningen av ràprodukten åstadkoms genom alkalisk/sur utfällning. Man erhöll 2-(6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyridojl,2-a/pyrimidin~9-yliden-hydrazono)bensoesyra med en smältpunkt av 170-l72°C. Utbyte 64,8%.

Analys - %C %H %N Beräknat för C16Hl6N403: 61,55 5,16 17,94 funnet 61,40 5,00 17,91 Exempel 119: Det i exempel 79 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att anilin utbyttes mot 5-amino- bensoesyra och reningen av ràprodukten àstadkoms genom al- kalisk/sur utfällning. Man erhöll 5-(6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido/1,2~a/pyrimidin-5-yliden-hydrazino)- bensoesyra med en smältpunkt av 260-262°C. Utbyte 57,6%.

Analys - %G %H %N Beräknat för c16Hl6N,o3= 61,55 5,16 17,9u funnet 61,57 5,11 17,77 Exempel 120: Det i exempel 75 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att fenylhydrazin utbyttes mot 10 l5 20 25 50 55 7813226-5 58 N-amino-piperidin. Därefter indunstades reaktionsblandningen i vakuum, återstoden löstes i metanol och 0,15 ml av en 70 viktprocent lösning av perklorsyra tillsattes. Slutligen av- filtrerades kristallerna och tvättades med metanol. Man er- höll 6-metyl-9-(1-piperidinyl-imino)-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyridoll,2-afpyrimidin-5-karboxylsyra-perklorat med en smältpunkt av 177-178°C. Utbyte 55,79.

Analys - %C %H %N %Cl Beräknat för Cl5H2oN4O5.HCl04: 44,51 5,25 15,84 8,78 funnet 44,20 5,21 15,81 8,91 Exempel 121: Det i exempel 75 beskrivna förfarandet upp- repades med följande ändringar: fenylhydrazin htbyttes mot 2-hydrazíno-pyridin och omkristallisationen av ràprodukten genomfördes i acetonitril. Man erhöll 6-metyl-9-(2-pyridyl- hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoÅ1,2-a/pyri- midin-5-karboxylsyra med en smältpunkt av 255-25400. Ut- byte 66,2%.

Analys - %c %H %N » Beräknat för C15Hl5N5O5: 57,50 4,85 22,55 funnet 57,85 4,86 22,05 Exempel 122: I 10 ml av en 15% (vikt/volym) saltsyralösning löstes 0,95 g anilin och reaktionsblandningen kyldes till under 000. En lösning av 0,7 g natriumnitrit i 5 ml vatten sattes därefter till reaktionsblandningen, varpå en lös- ning av 2,06 g 5-etyl-2,6-dimetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyridoßl,2-a7pyrimidin i en blandning av 20 ml vatten och 10 ml etanol droppvis tillsattes vid en temperatur under 0°C.

Reaktionsblandningen dekanterades från de oljeartade droppar- na och den oljeartade fasen utkristalliserades ur vatten- haltig metanol. Man erhöll på detta sätt 0,8 g (25,8%) av en gul produkt. De utfällda kristallerna avfiltrerades och tvättades med vatten. Den kombinerade produkten omkristal- liserades i etylacetat och man erhöll 5-etyl-9-fenyl-2,6- aimetyl-u-oxø -6 , 7 , s , a-tetrahyaro-LLH-pyriao/l g-ajpyrimiain med en smältpunkt av 155-l57°C. Produkten visade sig vara en blandning av Z- och E-geometriska isomerer.

Analys - %C %H %N Beräknat för Cl8H22N4O: 69,65 7,14 2 18,05 funnet 69,54 7,06 17,95 10 15 20 25 50 35 7813226-3 59 Exempel 125: En lösning av 1,05 g otyl-9-[T4-metyl-fenyl- sulfonyl)-oxi-iminq7-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro»4H- pyridojl,Qeafpyrimidin-5-karboxylat och 0,47 g anilin i 20 ml xylen kokades i 75 minuter, varpå reaktionsblandningen 'kyldes till rumstemperaturen och filtrerades. Filtratet in~ dunstades under reducerat tryck. Av indunstningsåterstoden löstes 0,8 g i metanol och lösningen kromatograferades på en platta (Kieselgel 60 F-254, Merck) med användning av en blandning av bensen och metanol 4:1 som framkallare. Fläcken svarande mot Rf = 0,65 löstes i metanol. Metanollösningen indunstades och man erhöll 100 mg etyl-9-(fenylhydrazono)~ 5-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/Ä,2-a/pyrimidin- 3-karboxylat med en smältpunkt av 138-l59°C (efter omkris- tallisation i etylacetat). Produkten gav ingen smältpunkts- depression vid sammanblandning med den i exempel 1 erhåll- na produkten. ' Exempel 124: En lösning av 2,1 g etvl-9-/É4-metyl-fenyl- sulfonyl)-oxi~iminq7-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/l,2-afpyrimidin-5-karboxylat'och 1,08 g fenylhydrazin i 40 ml toluen kokades i en timme. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen och de utfällda kristallerna avfiltrerades. Filtratet indunstades under reducerat tryck och indunstningsàterstoden löstes i 7 ml av en 30% (vikt/ volym) lösning av HCl i etanol. Den utfällda hydrokloriden avfiltrerades, suspenderades i 100 ml vatten och lösningens pH injusterades på 8 med en 20% (vikt/volym) natriumkarbonat~ lösning. Den utfällda, oljeartade fasen bringades till kris- tallisation genom skrapning. Man erhöll 1,4 5 etyl-9-(fenyl~ hydraáono)-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojl,2-a7- pyrimidin-5-karboxylat, som kristalliserade med en mol etanol.

Produkten hade en smältpunkt av 80-8200. Den vattenhaltiga fasen skakades med kloroform, lösningen torkadea och in~ dunstades och man erhöll.ytterligare 5,3 g av ovannämnda produkt. Genom omkristallisation av 1,7 g av produkten i 20 ml etylacetat erhölls etyl-9-(fenylhydrazono)-6-metyl-4» oxo-6;7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojl,2-a/pyrimidin=5-karbo- xylat med en smältpunkv 157-159°c. Produkten gav ingen smältpunktsdepression vid sammanblandning med den i exem- pel 1 erhållna produkten. _. .__,., ...._._...__ _.. ..*> l 7813226~5 n 'm Exempel 125 Det i exempel 70 beskrivna förfarandet upprepades, var- vid man emellertid som utgångsmaterial använde 4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridb[ï,2-a]pvrimidin-3-karboxyl- syra. Man erhöll därvid 9-/fenyl-hydrazono/-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro>4H-pyridolï,2-a]pyrimidin-3-karboxylsyra i ett utbyte av 75% och med en smältpunkt av 267-268°c.

Analys för c H N o " 15 14 4 3 _ beräknat: C 60,39%; H 4,73%; N 18,78%; funnet: C 59,88%; H 4,77%; N "18,56%.

Exempel_126_ I 40 ml acetonitril upplöstes 1,0 q (3,3G mmol) 9-anilin- -6-metyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ï,2-a]pyrimidin-3- -karboxylsyra. Till lösninden tillsattes droppvis 0.5 ml fenylhydrazin och en droppe koncentrerad klorvätesyra.

Efter 2 timmar avfiltrerades de utfiällda kristallerna och tvättades med acetonitril. Man erhöll 0,9 G (85,8%) 9- /fenylhydrazono/%Pmetyl-4-oxo-6¿7,8,§-tetrahydro-4H-pyrido- 17,2-a]pyrimidin-3-karboxylsyra, sonlsfiüte vid 255-257OC och med den enligt exempel 14 framställda produkten icke uppvisade nåqon smältpunktsnedsättninq.

Exempel 127 _ _ 1,08 g (3,78 mmol) 9~hydrazono-6-metyl44-oxo-6,7,8,9- terahydro-4HÄpvrido[ï,2>a]pyrimidin-3-karboxylsyraetyl- ester upplöstes i 10 ml aceton och en droppe koncentre- rad klorväresyra. Efter tre daqar avdestillerades lös- ningsmedlet i en vakuumförånaare. Produkten utrördes i eter. Man erhöll 1,0 q (86,9%l 6-metyl-4-oxo-9-/2-pyro- lideh-hydrazono/-6,7,8,9-tetrahydro-4H-nyrido[ï,2-q]~ pyrimidin-3-karboxylsyraetylester med en smältpunkt av 98-1oo°c.

Analys för C15H20N4O3 beräknat: C 59,20%; H 6;62%; N 18,41%; funnet: ' c 59,57%; H 6,70%; .N 1s,39%. 10 15 20 25 30 35 161 l 7813226-3 Exempel 128 _ _ Man suspenderade 1,04 G (0,005 mol)'6Émety1-4-oxo-6,7,8,9~ tetrahydro-4H-pyridolï,2-a]pyrimidin-3-karboxvlsyra 115 ml vatten. Blandninnen sattes till en lösnina avV5 viktprocent natriumkarbonat (pH = 7), varefter 0,35 Q natriumnitrit tillsattes. Lösningen sattes droppvis tillen kyld suspen- sion, som hade framställts med 0,51 q 5-aminotetrazcl och 1:1 utspädd klorvätesyra, och hölls därefter 3 timmar vid en temperatur av 0-5°C under omröring. Nästa dag renades produkten i enliqhet med exempel 14. Man erhöll 0,8 a (52,6%) 6-metyl-4~oxo-9-/5-tetrazolyl-hydrazøno/-6,7,8,9- tetrahydn>4H-pyridolï,2-a]pyrimidin-3-karboxylsyra med smältpunkten 213-215°C.

Analys för C H N O 11 12,8 3 beräknat: C 43,42%; H 3,98%; N 36,83%; funnet: C 43,00%; H 4,10%; N 36,60%.' Exempel-129 0,5 q (1,60 mol) 9-/fenylhydrazono/-6-motyl-4-oxo-6,7,8,9+ tetrahydro-4H-pyrido[ï,2-a]pyrimidin-3~karboxylsvra upp- löstes under uppvärmninc i 250 ml aceton och till lös- ningen sattes därefter droppvis en lösnina, som hade fram- ställts av 0,04 g (1,60 mmol) metalliskt natrium och 5 ml vattenfri etanol. Genom lyofiliserina erhölls 0,5 G (93,5%) natrium-/9/-/fenyl-hydrazono/-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido[ï,2-a]pyrimidin-3-karboxylat med smältpunk~ ten 225-227°c. _ I Analys för C H N 0 Na - 16 15 4 3 _ beräknat: C 57,48%; H 4,52%; N 16,76%; Na 6,88%; funnet: C 57,12%; H 4,41%; N 16,69%; Na 7,00%.

ExemBe1_13o¿137 Man arbetade på det i exempel 39 beskrivna sättet men med den skillnaden att de i tabell 7 nedan nämnda anilinderi- vaten användes. Kemiska och fysikaliska data för slutpro- dukterna återges även i tabell 7. 10 7313226-3 % 62 Exemgel 138-139 Man diazoterade 0,02 mol anilin på det i exempel 1 beskrivna sättet. Till fenyldiazoniumklorifllösninqen sattes en vattenlösninq av 0,02 mol 6,7,8,9-tetrahyd- ro-4H-pyridolï,2-a]pyrimidin droppvis vid 0~2°C. Där~~ 4efter sattee till reaktionsblandnínqen 16 q natriumacc- tat och det hela omrördes 2 timmar under SOC. Öe ut- fällda kristallerna avfiltrerades och omkristallise~ rades ur etylaeetat. De framställda föreningarna an- ges i tafiell 8 nedan. 7813226-3 63 mummflæxonumx _ 1. _ 1 .m«~| |m|mHwHafl»»mwm|~_rwo@fi~ mw_mfl flw_w Mw.wm mo«zo~mwFu Ixmmwm |@«~ m~mN.|»ß|m«-oHw»@wH»w»|m_w~>.@ ,L . 1 |0N0|w|\0c0Nßnwæfl~>Gwm Gflfificm »fixopwafl@|m_m\|m|~w»wa|@ |fixo»wa|flw|m~m «m_. mnwmfimxonumxumlnflw mm.~F mm.N ß«.ww om w wpæw cmuwš _ |«EHHæmmM|m\fN0øfiHmQ|mw1 cflfi_ om.- m__m -_w« .mo z M* u |o»uHn _mß~ ~_N,1oHwmzmH»m»|m_w.>.@|oxo|«| |fi:m|\H>wwa . |H>uwE1w|\0z0NmuU>§Hmcwu |nO5amfiHu\ |\H>uwa~oøfl««»u\wfln|m.m\|m |wfln|m.m mm_ muwmfiwxonumxzmr «~.w~ °@.m «w.m@ m w Q; w_ omm» _ |afiufieflHwQ«w|~.rwoøHu>m» @«~wP ~m.m ~m.m@ o z hm U Hocmpm :www m.mm |m«|oHuwzm~ßwu|m.æ.>.@| zfiflflcmf x0xo|«|\0moNøuUænxHuGww| Lfiwuwñ |fi>~wafl©|m.m\|m|Hw»we|w |flw|m.m www mn>mfiæNOQnmx|m|:fiw_ mm.wf mæ~m Nw.om . owN| _ |H&flH>mmw|N\f\oøfluæm|mv| oß_«P oß.m f«_@m wnwofiwvmwrv Houßpm -mmm w.@« |oHu>smu»w»|m.w_»_w|oxø , . 1 |«|fl>ßmE|w|\on0Nmu@%n Gflfiflcm > |H>:w«|HoHxfl@|m_m\|m «~ofi»«w|m_m Fm? mu>mH>x0numx|m w@.Q~ om.m .w_>« ß w «P_m~ ~w~| |=HøfiaHH>o~ß|~.f~ovfiu»m| mwflom ~m_m »>_~« o z m u Hozmuw |@@N __«m |m«|ouw»sm»uw»|@.w_>.@| Å 1 r0xO|w|\o:0NmuUæzHæGwm cflflflafllou |ou»«=Hw|m.m\|m|H>»ma»@ |»fi=flw|m.m omr Z m U .flfimumflnxäo w fimwumu Hmäuow www OO wuhn lmfimmcmm HQ mæfimnmfimunmëwfim .lounøum awU0E.:mmA mñm |#D uxdwoum nmflflmfluw lufinflaflcw .xm ß flfiwpmß 64 7813226-3 Umflnxox Huan: Ax muwwflmxonumx æ-«~ wf.« wm_om M q ßrßp Nm~«¶ 1 -m=nfi@Hæfl»mm\w1~_fwoufiu mw.m+ m~.@ m~_om _ umnvz mk u nmpmfiounfin fomw m.«m =>m|m«|ouw>nwfl»m»:m_w.>.w cflfiflnm _ _ . 7 7 _ |0N0|w|HæuwE|w:\onommuwæß |H>vmE| 1H»nmm|~»uma;m=aoHn|w\|m +m|aoHn|« ßmf . _ muwwHæNonHmxem1_ >..@f ~w.m mP.m@ m J ON wfi mm~| |=fl@flaflH>m\w|~«rwowfiM>m w«.wf ~m.m @m_mw o.z m u xfionmuw |~m~ P_ww |m««o~w>amHpw»~m.@.~.w 7 |0Xo|w|\o:oNmH©>&H>cww| Gfiaflcm |H>#wsfl@1«_m\|m|H>@wa|@ «H>»weflu|«.m www . mHæmH>Xonumx|m| -.wP;@m.m «P.m@ m w ON m? . wmwf |Qflwfiefiu»m\ß|~.r\omHH>m w«.wP ~m.m ~m_mw o z m u nmflmsoupfin |~mw m.w« |m«|ou@>nm«»w»|m_w«>»@| _. 1oxolw|\0coNmnUæsHwcww| :flHHzm| 1H»»wafl@|m.~\|m1fl>»wa|w |H>»meflu|m.~ mm_ z m, u .flfimumflnxao w Hmwuwu L _. . ¶ Hmñnow Hmm uo muhn _ - nmämocmm sn wæfimflmnmvflmëmfim :ovunnm HmUmE.Gmmfl .mëm :um uxøwonø fiwflflmsum nuflcflfiflcm xm Åwcficuumwuuouvß Hfiwnma >7s1s226-3 65 wm.mr mm.w æß.ßw Gouwxcfiw |«EflH%mNW|N.rNOvfiuM& nolwlcflw |flEflH>mNw:N.rw vxflwüum flwflamzum w Hamflmß «w.mf m«_m >0.ww nwzwrmfu om, w.wm |m««oHw>smu»mp«m_w| »oø«H>m|m@1oHw>; |.>.@|Hw»weHø|w.~| |m~»m»|m_w.>.w |\0G0NmH¶>nfi>Gmm\|m .|fiwßmñfl©|w.N Gflflwflø. mm? omm ~\_ co|«|nfiø . ~__o~ ~o.@ «m.«w w @PmF ~mf| |flafiH>mmm:~.nwowfi» co|«|cfi@fls«» o~.o~ wr_@ @m.«w o z M* U |,m_ Nm |>m|m«|ouwmnmuuw»| |»m~w|~.rNowH~>m . , »m.w.>.w|H>»@a|~| |m«|ouu>smH@wu| =\o=oNmHw»ß~>a@w\|m |@.w.>_@|ñæ»wa|~. øfifiwam wmf . w HMHHÜPWE Z m _. U flmåucw Uo Namn . cfiflfififlnhm zmwcmwuø nu wmfimümnmwcmšwflm |O@MDum .mšm IQD løwfluæmmwcmmvfi nüflflflflm .XW 10 15 20 25 30 35 781É226~5 w Exemgel 140-141 Man arbetade på det i exempel 34 beskrivna sättet men, med den skillnaden att man i stället för bensaldehyd använde de i tabell nedan angivna föreningarna och i stället för 9-hydrazono-6-metyl-4-oxo-É,7,8,9~tetra~ bydro-4H-pyrido[ï,2-a]pyrimidin-3-karboxylsyraetyl- ester använde 9- hydrazono-6-metylr4-oxo-6,7,8,§-te- trahydro-4H-pyridolï,2-a]pyrimidin-3~karboxamid. Rå- produkten kristalliserades ur vatten.

Exemgel 142 Man arbetade på det i enempel 141 beskrivna sättet men med den skillnaden att man i-stället för 9-hydrazono-6- -metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridolï,2-q7pyri- midin-3-karboxylsyraetylester använde 9-hydrazono-6- metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro+4H-pyrido[ï,2ja]pyrí- midin-3-karboxylsyra.Råprodukten kristalliserades ur vatten. Man erhöll 9-/2-azepinyliden-hydrazono/-6-me- tyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[],2-a]pyrimidin- -3-karboxylsyra i ett utbyte av 60% och med smältpunk~ ten 168-17o°c. ' Elementaranalys för C16H21NšO3 beräknat c s7,99%; H 6,38%; 'N 21,12%; funnet c 57,s2%v_ H 6,29%; N 21,1o%.

Exemgel 143 - 10,0 g 9-/fenylhydrazono/-6-metyl~4~oxo-6,7;8,9-tetra- hydro-4H-pyridolï,2-a]pyrimidin-3-karboxylsyraetylester omkristalliserades ined klorväte mättad etanol, däref- ter i etanol. Man erhöll 7,5 q (75%) 9-fenylhydrazono/- -6-metyl-4-oxo-6,7,8¿9~tetrahydro-4H-pyridolfi,2-a]pyri- midin-3-karboxylsyraetylester-hydrotlorid med smält- punkten 1s3-Js4°c. 7813226-3 67 Elementaranalys för C20H26N4O4HCl beräknat: C 57,37%; H 5,61%; N 14,93%; Cl 9,40%; funnet: C 57,33%; H 5,46%; N 14,84%; Cl 9,30%. 68 7813226-3 Uflëmwfiflhmxlml |flfl®flEfluwm\m|N_rw| mm.mN ßm.m oo.wm mmm: o mm N w NN | wfln lmwxouwhßmuu 3.2 fïw wñwm o z mfo 12.0? mm |wuTmášd|oxo|w| |H>uwE|w|\o:oNmuU>fl |nwUflH>nflmwmm|N\|m Emuxmflonmmxä www wflEmxoQumx|m|nflwflE åhåßwmà. Qofiïm- |mw|0nwmsmHuwu|m| mmuww Mmmm N33 N w NN 3 ä? àtïmToxolïNoaøN wN Nm o m m u -CNN om àëbïcwwflüïøwfi? Ešwwfimmøwai |\0nflEm1HæuwEfi©| |\0GHEmH>U |z..z|~w1må>»wa|@ |wsfiø»z.z\|w oï Z w m u u mä -- mmamcmumuflmåwflm Hmñnowouufinm Jmëw nufl vxfiøoum nmflflmnnm mm%mmm%%. .ww m Hflwnmfi 10 15 20 25 30 35 69 7813226-5 Exemgel 144 Man arbetade på det i exempel 1 beskrivna sättet men med den skillnaden att râprodukten endast omkristalli- serades ur etanol, varvid man utelämnade behandlinaen med kloroform och vatten.

Man erhöll 9-/fenylhydrazono/-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyridolï,2-a7pyrimidin-3-karboxylsvra- etylester-hydroklorid, som med den enlict exempel 143 framställda produkten icke uppvisade nâaon smältpunkts- nedsättning. Produkten smälte vid 182-184OC. _ExemEel 145 Till 10,0 g 9-/fenylhydrazono/-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyridolï,2-a]pyrimidin-3-karboxylsyra- etylester-hydroklorid sattes 100 ml vatten och 100 ml kloroform och därefter inställdes pH-värdet hos vat- tenfasen på 7 under omrörinq genom tillsats av en 5- viktprocentiq natriumkarbonatlösnina. Den ordaniska fasen separerades och vattenfasen utskakades två Gånaer med 50 ml kloroform. De förenade orcaniska faserna torkades över qlödgat natriumsulfat och därefter av- drevs lösninqsmedlet under reducerat tryck. Som åter- stod erhölls en röd olja, som kristalliserades ur eta- nol. Man erhöll 80,0 a (80%) 9-/fenylhydrazono/-6-metyl- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido[ï,2-a]pyrimidin-3- karboxylsyraetylester, som icke uppvisade nåqon smält- pnmxsnedsättning då man blandade den med den enlict exempel 1 framställda produkten. Smältpunkt 136-137oC.

Exemgel 146 Man arbetade på det i exempel 112 beskrivna sättet men med den skillnaden att man i stället för racemisk 9- Éua my 1. s í-1\\<:1_§f,1 -oxo-1 .u ,7 , S-tetrahydro--m-pyridofi ,2-a_7- pyrimidin-3-karboxylsyra använde optiskt aktiv /+/-9- formyl-6-metyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoll,2-a]- pyrimidin-3-karboxylsyra. Smältpunkt 168-170°C; /N/š0= 10 15 20 25 30 35 7813226"3 m -970/c=1, metanol/.

Man erhöll /+/-9-fenylhydrazono/-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyridolï,2-a]pyrimidin-3-karboxylsyra, som med den enliçt exempel 37 framställda föreninqen icke uppvisade någon smältpunktsnedsättninq. Utbyte 9o,2%. smältpunkt 254-25s°c; A1/š°=+3o7,s°/c=2, dimetyl- formamid/.

Exemgel 147 4,2 g (0,045 mol) anilin diazoterades på det i exempel 6 beskrivna sättet. Till vattenlösninqen, som hade en temperatur av OQL sattes droppvis en lösninq, som hade framställts av 9,9 g (0,045 mol) 2,6-dimety1~4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojï,2-a]pyrimidin-3-karboxa- mid och 55 ml dimetylsulfoxid. Efter omrörinc avfil- trerades de utfällda kristallerna, tvättades med vatten och torkades. Man erhöll 9,3 g 9-/fenylhydrazono/-2,6- dimetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[fi,2-a]pyri- midin-3-karboxamid, som efter omkokninc i nitrometan sönderdelaaes vid 233-235°c. a Analys för C17H19N5O2 H 5,89%; H 5,74%; N 21,52%; N 21,38%. beräknat: c 62,76%; funnet: C 62,85%; Exemgel 148 9,3 g (0,028 mol) 9-/fenylhydrazono/-2,6-dímety1-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridolï,2-a]pyrimidin-3-karboxa- mid kokades 5 timmar i 100 ml koncentrerad saltsyra, därefter späddes reaktionsblandningen med 100 ml vatten och pH-värdet hos den på så sätt erhållna lösninaen in- ställdes på 13 med en 30-viktprocentiq natriumhydroxid- lösning. Lösningen filtrerades och neutraliserades med ättiksyra. Man erhöll 4,9 g 9-/fenylhydrazono/-2,§fdi- metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[fi,2-a]pyrimi- 7813226~3 _71 din-3-karboxylsyra, som efter koknina i metanol sönder- delades via 235-23e°c.

Analys för C H H O 17 18 4 3 5 . beräknat: C 62,56%; H 5,86%; N 17,16%; funnet; ' c 62,7o%; H 5,66%; N 16,8a%.

Exemgel 149 _ 10 Man arbetade på det i exempel 75 beskrivna sättet men med den skillnaden att man i stället för racemisk /i/- -9-hyaoxi-6-metyl-4-oxa-6,7-aihyaro-4H-pyriaozfi,2-a]- pyrimidin-3-karboxylsyra använde ontiskt aktiv /+/~9- hydroxi-6-metyl-4~oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido[ï,2-a]pyri- 15 midin-3-karboxvlsyra med smältpnnkten 142-144°C; flß/š0= *S00 /c=1, metanol/.

Man erhöll /-/-9-/fenylhydrazono/-6-metyl-4-oxo~6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyridoC1,2-ajpyrimidin-3-karbbxvlsyra, 20 som vid blandning med den enliat ekempel 36 framställda produkten icke uppvisade någon smältpunktsnedsättnínq. utbyte= 87%. smältpunkt 258-26o°c; AX/š°= -407,5 /c=2, dimetylformamid/. d 25 Exemgel 150 Man arbetade på det i exempel 14 beskrivna sättet men med den skillnaden att man i stället för 6-metyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridojï,2-a7pyrimídin-3-kar- boxylsyra använde 6,8-dimetyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 30 4H-pyrido[ï,2-ajpyrimidin-3-karboxylsyra, som i ställ- I ning 8 var en 2:1-blandning av stereoisomerer, vilka 'innehöll metylgrupper i ekvatoriell och axiell ställ- ning. Råprodukten kristalliserades ur acetonitril. Man erhöll på så sätt 9-/fenylhydrazono/-6,8-dimetyl-4- ss oxo-6,7,s,9-tetrahydro-4H-pyria0¿ï,2-q7pyr1miain-3-kar- boxylsyra, som i ställning 8 var en 2:1Éblandninn av ,,_,> - _»_»..__._ -.-»_ ..._ ._ 10 15 20 25 30 35' 1813225-s 72 sådana stereoisomerer som innehöll metylgruppen i ek- vatoriell och axiell ställning. Utbyte 48%; smältpunkt 182-1s4°c.

Analys för C17H18N4O3 C 62,57%; C 62,45%; H 5,54%; H 5,57%; N 17,17%; N 17,03%. beräknat: funnet: Exempel 151 0,5 g 9~hydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido[ï,2-a7pyrimidin-3-karboxylsyraetylester och 0,3 U 2~metoxi-3,4,5,6-tetrahydropyridin omsattes under 6 tim- mar i 10 ml etanol vid blandninqens kokpunkt. Reaktions- blandningen indunstades och återstoden upplöstes i 2 ml etanol och fick kristallisera under kylninq. De utfällda kristallerna filtrerades, tvättades med etanol och tor~ kades. Man erhöll 0,2 g (30%) 9-[73,4,5,6-tetrahydro-2- pyrido/-hydrazonQ7-6-metyl~4-oxo-6,7,8,9-tetrahvdro-4H- pyridolï,2-a]pyrimidin-3-karboxylsyraetylester, som kri- stalliserades ur etanol och smälte vid 148-150oC.

Analys för C17H23N5O3 C 59,12%; C 58,97%; H 6,17%; H 6,63%; N 20,28%; N 20,31%. beräknat: funnet: Exempel 152-156 Man arbetade på det i exemplen 39-62 beskrivna sättet och framställde därvid de i tabell 10 nedan angivna produkterna.

Exempel 157 Man arbetade på det i exempel 79 beskrivna sättet men använde som utgångsmaterial /+/-6~metyl-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido[ï,2-a]pyrimidin-4-on ÅK/ = /+/1330 c=2, metanol. Man erhöll i 52%"i9t ett UÜMÉB /+/-9-/fenylhvdra- 73 781322643 zono/;6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-DvridoLï,2-q]- pyrimidin-4-on som vid omkristallisatíon ur-ètanol smälte vid 151-152°c. /öcj -= formamid/ Analys för C15HT6N4O beräknat; c 67,152” -H 6,01%,- N 2o,sa%; funnet: c 67,27%;- H 6,10%; N 21,12%. ßuæmfimxonumx |m|cflUflEflHæmNfl|m.wN or Hfiwnmfifiocmuwš _ _Q«_mP @r_« ~°_mm vw m_ mr _wH¿«eHø« w«~| wwmwmwwwwwwmmwwflwwmmw _ nflfi ïïmf ÉJ ÉÄWÜO z m _u :fißmeflw 12% Tow LÉÉEÅ Écwñ hfioïTml rÉmLo-HUTW; |flxn~u>@»N>\|m|H>ßwæ|w |flxonw>s|N www 4 7 _ mhhmflwxønhmx _ flocmuwš _ 1m1cfi@flEfiuæm\d|N.r\ - m@_- ~>~m_om_mm m W «P »P .øflfmsflow >oN| _|o@fl»>m|mw|o~u>:mnßw» wm~pN mwgm _«_mm o Z m U 1fl>vwEH©_ :mom mv am»æ.ß.w|ox0|w|No:oN _ Gfifl Imnw s|\H Gwwloußflnlml |flnm|0u#fl:l _ |ocm>o|m\\|m1H>uwE|m lwlocmmolw mm? _ mnmmfiæxonumx 20 _ _ flocmvwë 1mxQflwflEfiH>m|Nd|N.r\ m>.w~ P._« Ow.Pm w m mf WP _ .wflfimeuow _ |owfiH>@-mvÖnw>flßH@wp1 M.wP mO.« @«.Pm o z m u |H>»wafl@ mwm Q_mæ -@ww_>_w|oxo|«|Nd:oN _ afifl _ _ _ _ |mu | H*nw uonuwna 1 |.: 1 . | nu 1wxm~w>@>\wm|H>wwamm |mmfimommMmmN Nmp 4r _ _ 00 Z m U .umfluxâo w _ vi _ _ Høfiuow Hmm Uo mama møflcmumm Hm wæflmflmumucmfimflm louunum HwwwE.nw@A .mëm lub uxflwoumvflflm |mmflwmuD .Nm 7813226-3 75 mn>wfiæNoQHmx|m| Hocmumñ |nflwHEHH>mNw|N.rw0wHH%m| ffwwf mmum wmwww N « « «P@~ ~wflfimauow www 7 |m«»ouw»nmu»w»|m_w.>_w wo vw ow m vw ww AUAVZ Hm U .H>nwEflw um>n N~mm |oxo|v|NdcoNmH@>a|\HhG, cflflflcør _ |w«|HxoHw>ß|«|»oHx |fixou@>@»«| |flw|m_m>\|m|H>uwa|w |uoHxHø|w.m wmf muæwflæxonumxlmacflw _ Hocmuwä |flEHu>m|Nw|N.Fw0wfluwm| ßßwmw ~>@w.w~@mm m war wf .wflñmfiuow mvw |mw|0uwænmuumu|m_w.>.m. ææ mv mw w No mm duo Z mm U .fiævwšflw um>@ o.wm |0x0mw|\dGoNmuøæs| cfiaflcm |\~>cwm|uoHx|m|flxou@fi uuoflxnmufixo |flø|«_~>~|m|H>»we|@ «uwafiw\«.~ mmp _ .umfluxfio w Z, m U Hwäuøw www _ 00 wuæn wcflnmnmm nu wæfimqmgmpqwawflm uouusum H@øws.nmwq .maw |»a vxøuoumuøfim :mac man .xm . m 41=fl=u»mw»How. OP Hflwnma 10 15 20 25 30 35 7813226~3 76' Exempel 158 'Man arbetade i enlígmäzmed exempel 79 men använde som _ utgångsmaterial /-/-6-metyl-6,7,8;9-tetràhydrc~4H-pv- -rido[¶,2-a]pyrimidin~4-on -fl%7=/-/132,50, c=2; metanol.

Man erhöll därvid /-/-9-fenylhydrazono/-6-metyl-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido[ï,2~a]pyrimidin-4-on i ett 56 procentigt utbyte, vilken förening efter kristallisa- tion ur etanol smälte vid 152°C. '/09: /-/ 339°/c=o,5-dimetylformamia Analys för C15H16N40 beràknat=p c s7,1s%; i H 6,01%; p N 20,es%; funnet: C 66,98%; H 6,03%; N 20,91%.

Exempel 159 _ Man arbetade på det i exempel 110beskrívna sättet men använde som utgångsmaterial /+/-9-formyl-6-metyl-1,6,- ~ 7,s-tetrahydro-4H-pyriaQ-/3,2-a7pyrimid1n-4-on flr/= /+/ 250, c=2; metanol. Man erhöll därvid /+/-9-/fenyl- hydrazono/-6-metyl-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a]- pyrimidin-4-on i ett utbyte av 86%, vilken förenina ef- ter omkristallisation ut-etanol smälte vid 151-152oC och vid blandning med den enligt exempel 158 erhållna produkten icke uppvisade någon smältpunktsnedsättnina.

Exempel 160 Man arbetade på det i exempel 1H)beskrivna sättet men använde som utgångsmaterial /-/-9-formyl-6-metyl¿1,6,7,8- tetrahydro-4H-pyridojï,2-qjpyrimiain-4-on /u7=_/~/ 250. c=2, metanol. Man erhöll därvid i 82 procentidt utbyte /+/-9f/fenylhydrazono/P6-metyl~6,7,8,9~tetrahydro-4H- pyridoßï,2-afpyrimidin-4-on, som vid omkristallisation ur etanol smälte vid 151-152oC och vid blandninq med den enligt exempel 156 erhållna produkten icke uppvisade någon¿smältpunktsnedsättninq; .i.-»-_..,_,.~...._..._...... _ _,__ _.. ...._.._-. 10 15 20 77 - Exemgel 161 _ 0,68 g antranilsyra upplöstes i.3 ml 1:1 utspädd vat- tenhaltiq saltsyra, varefter lösninaen kyldes till OOC och därefter en lösning av 0,36 0 natriumnitrit i 3 ml vatten tillsattes droppvis under 10 minuter. Därefter satte man till reaktionsblandninuen 3,0 a natriumacu~ tat och vidare 1,1 q 3,9-diformyl-6-metyl-1,6,7,8-tet- rahydro-4H-pyrido[1,2-afpyrimidin-4-on, upplöst i 15 ml dimetylformamid, under 5°C. Nästa dac hälldes reaktions- blandningen i 60 ml vatten och de utfällda kristallerna avfiltrerados.

Man erhöll 1,52 g (89,4%) 9-/fenylhydrazono/-3-formyl- -6-metyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- -4-on, som vid omkristallisation ur etanol smälte vid 255-zs7°c.

Analys för C H N 0 17 16 4 4 beräknat: C 60,00%; H 4,74%; N 16,46%; funnet: C 59,88%; H 5,02%; N 16,56%. 10 15 20 25 7813226-5 ,8 Enligt uppfinningen avses de i det efterföljande *huvudkravet definierade föreningarna och speciellt de i vilka i den angivna allmänna formeln I (a) R är väte och R1 är väte eller alkyl med 1-4 kolato- mer, i synnerhet metyl; I (b) R3 är en karboxylgrupp; (c) R3 är alkoxikarbonyl med 1-4 kolatomer, karbamoyl, cyano, fenyl, alkyl med 1-4 kolatomer eller formyl; (d) R4 är en fenylgrupp eventuellt substituerad med en, tvâ eller tre inbördes lika eller olika Substituenter val- da bland följande, nämligen: hydroxyl, alkoxi med 1-4 kolatomer, nitro, karboxyl, alkyl med 1-4 kolatomer, trifluormetyl, metylendioxi, halogen; eller en naftyl¥ grupp_eller en pyridylgrupp och R5 är väte;w (ei R är väte,.R1 är metyl bunden i 6-ställningen, R2 är väte, R3 är en karboxylgrupp, R4 är en eventuellt substituerad fenylgrupp och RS är väte.

Speciellt föredragna bland dessa föreningar är (f) 9-fenylhydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra; och (g) (+)-9-fenylhydrazono-6-metyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-karboxylsyra.

Claims (1)

10 15 20 25 30 79 7813226-3 Patentkrav

1. Nya 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-nyridoll,2-a]- pyrimidin-derivat med den allmänna formeln R4 R5 \ I N I I /N R2 R n äs 1 O vari R R, R1 och R2 är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer; R3 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, fenyl, karboxi, C2_5-alkoxikarbonyl, karboxamido, karbohydra- zido, cyan, N-/C1_4-alkyl/karboxamido, ¿(CH2)m-COOH' -(CH2)m-C00-(C1_4-alkyl), N2-/C1_4alkyliden/-karbohydra- zido eller formyl; R4 är väte, alkyl med 1-4 kolatomer, fenyl, som eventu- ellt är substituerad enkelt eller flerfaldiqt med halo- gen, alkyl med 1-4 kolatomer, alkoxi med 1-4-kolatomer, nitro, trifluormetyl, hydroxyl, cyan, karboxyl, C2_5- alkylkarbonyl, sulfonsyra; sulfonamido, metylendáoxi, fenyl eller fenoxi, eventuellt med karboxyl substituerad naftyl eller pyridyl, bensoyl, tetrazolyl eller är en grupp med formeln (CH2)p ~N=C-, där p är 4 eller 5; R5 är väte väte; eller _ R4 och R5 tillsammans med den närliqgande kväveatomen bildar en piperidinoring eller bildar en orupp med den allmänna formeln - N=CR6R7, där R6 är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer och R7 är alkyl med l-4 kolatomer, fenyl eller di-/C1_4/- alkylàmino-fenyl;.och m är ett tal mellan 1 och 3;a _ samt fysiologiskt godtaubara.salter, hydrater optiskt aktiva och geometriska isomerer därav stereoisomorer samt tautomerer därav. 7813226-3 80 2¿rFarmaceutískd beredningar innehållande som aktiv beståndsdel en förening med den i kravet 1 definierade allmänna formeln I eller ett salt därav, exempelvis 9- fenyl-hydrazono-6-metyl-4-oxo-4H-pyrido/1,2-a/pyrimidin- -3-karboxylsyra eller en optiskt aktiv antipod därav, Ii synnerhet (+)-antipoden eller ett salt därav, i bland- ning med inerta, fasta eller vätskeformiqa, farmaceutiskt godtaabara bärare.'