NO318802B1

NO318802B1 - Bicykliske nitrogenheterocycler

Info

Publication number: NO318802B1
Application number: NO20011929A
Authority: NO
Inventors: Christopher Huw Hill; William Harris; Ian Edward David Smith
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1998-10-23
Filing date: 2001-04-19
Publication date: 2005-05-09
Also published as: HK1041483B; DE69920732D1; MY126478A; JP3593035B2; PL347432A1; CA2347474C; CN1324360A; CN1150195C; AU769989B2; WO2000024744A1; ES2228123T3; US6150373A; PT1123295E; EP1123295B1; DE69920732T2; ID28276A; AU1036300A; NZ510760A; JP2002528455A; NO20011929D0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår bicykiiske nitrogen-heterocyklislce forbindelser. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen amino-substituerte dihydropyriimdo[4,5-d]pyirrnidinon derivater, en fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasøytiske preparater inneholdende dem samt fremstilling av disse. Dertil vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer, spesielt for behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, for behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske komplikasjoner eller for forhindring av transplantatawisning etter transplantat- kirurgi.

De amino-substituerte dihydropyirmido[4,5-d]pyrimidinon-derivater tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse er forbindelser med den generelle formel

hvor

R<1> er hydrogen, Ci-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, pyridyl,

naftyl, fenyl eventuelt substituert med hydroksy-Ci-Ce-alkyl, di-Ci-C6-alkylamino-Ci-CValkoksy, halogen, eller Ci-C6-alkoksy eller fenyl-Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med Q-Cs-alkoksy, amino-Ci-Ce-alkyl, amino eller di-Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkoksy, eller furyl-Ci-C4-alkyl,

R<2> er Ci-Q-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, Ci-Q-alkyl, Ci-C6-alkoksy, OH eller CF3, fenyl-Cj-C4-alkyl eventuelt substituert med Cr Q-alkoksy, pyridyl eller dets N-oksyd eller furyl-Q-Gt-alkyl,

R<3> er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkenyl, fenyl eventuelt substituert med ftalimido-Cj-C4-alkyl, amino-Ci-Q-alkyl, hydroksy-Cj-Qs-alkyl, Ci-Q-alkylamino-C|-C6-alkyl, di-C]-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, morfolino-C|-C4-alkyl eller piperazinyl-Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med Ci-Q-alkoksykarbonyl eller karboksy, pyridyl-Ci-C4-alkyl eller naftyl,

og farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I med syrer eller farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser.

Forbindelsene med formel I og deres ovennevnte salter er inhibitorer av proteinkinaser, spesielt av T-celle-tyrosinkinasen p56,<ck>. De kan følgelig anvendes ved behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, ved behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske komplikasjoner eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantat-kirurgi.

Eksempler på Ci-C6-alkyl er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, tert.butyl, n-pentyl, n-heksyl og lignende.

Eksempler på Ci-C6-aIkoksygrupper er metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek.butoksy, tert.butoksy, n-pentoksy og lignende.

Betegnelsen "C3-C7-cykloalkyl", alene eller i kombinasjon som i " C3-C7-cykloalkyl- Ci-C4-alkyl", betyr en cykloalkylgruppe inneholdende fra 3 til 7, fortrinnsvis fra 4 til 6, karbonatomer, dvs. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.

Betegnelsen "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.

En foretrukket klasse av forbindelser frembrakt ved foreliggende oppfinnelse omfatter slike med den generelle formel hvor R<10> representerer C|-C6-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl, begge eventuelt substituert som i krav 1, R<20> representerer fenyl eventuelt substituert som i krav 1 og R<30> representerer hydrogen, Cj-CValkyl, fenyl eller fenyl-Ci-C4-alkyl, begge eventuelt substituert som i krav 1.

Foretrukne forbindelser som faller under formel Ia har formelen

hvor R<101> representerer fenyl eventuelt substituert som angitt ovenfor og R<20> og R<30 >har betydningen som er angitt tidligere.

R10<1> representerer fortrinnsvis fenyl. R<20> representerer fortrinnsvis halogenfenyl, spesielt 2,6-diklorfenyl. R<30> representerer fortrinnsvis fenyl substituert som definert ovenfor.

En annen foretrukket klasse av forbindelser frembrakt ved foreliggende oppfinnelse omfatter dem med den generelle formel

hvor R<11> representerer Ci-C6-alkyl, R21 representerer fenyl eventuelt substituert som i krav 1 og R<31> representerer pyridyl-Ci-C4-alkyl.

Fortrinnsvis representerer R<11> isopropyl og R<21> halogenfenyl. l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2,6-mklorfenyl)-3,4-dihydorpyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on er en spesielt foretrukket forbindelse med formel I. Andre representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er 3-(2,6-dikJorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on, l-benzyl-3-(2,6-dildorfenyl)-7-[4-[2-(dietylarnino)etoksy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[(3-pyridyl)- metyl]pyrimido[4,5-d]pyrirnidin-2( lH)-on, 3-(2,6-dildorfenyl)-3,4-dihydro-l-fenyl-7-[(4-pyridyl)arruno]pyriinido[4>5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, 7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3-(2,6-difluorfenyl)-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on, 3-(2,4Kliklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( lH)-on og 3-(2,6-diklorfenyl)-l-[2-cykloheksen-l(RS)-yl]-7-[4-[2-(dietylaraino)etoksy]-anilino] -3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on. Andre foretrukne forbindelser er l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydropyrirnido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3,4-dmydro-3-(2,6-dimetylfenyl)-pyirrnido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, 3-(2-broinfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( lH)-on, l-[3-((2-anuno-l,l-dimetyl)etyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-bronifenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, l-[3-(2-arninoetyl)fenyl]-3-(2-bromfenyl)-7-(4-metoksyanilino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, 7-anilino-3-(2-broimcenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]pyrirmdo^^ d]pyrimidin-2( 1 H)-on, l-[4-(armnometyl)fenyl]-7-aniH d]pyrimidin-2(lH)-on, 7-anilino-3-(2,6KiikJorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-[2-(metylarm fenyl]pyirmido[4,5-d]pyrirnidin-2( 1 H)-on, 7-anilino-3-(2,6-dikJorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-[2-(dimetylamino)etyl]fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydropyirmido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, 7-anilinoO-(2,4-dikJorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-[2-(metylarmno)etyl]fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, l-[4~(2-arrdnoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2,4-diklofrenyl)-3,4-dihydropyriirudo[4 d]pyrimidin-2( 1 H)-on, 3-(2,4-diklorfenyI)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl))fenyl]pyrirmdo[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on, 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-(dimetylamino)etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrirnidin-2( lH)-on og 1 -[3-( 1 -aminometyl-1 -etyl-propyl)-fenyl]-3-(2,6-diklor-feny])-7-feny]arnino-3,4-dihydrcHpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on. I henhold til fremgangsmåten frembrakt ved foreliggende oppfinnelse, blir ovennevnte amino-substituert dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinon-derivater fremstilt ved (a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R<2> og R3 har betydningen angitt i krav 1, med det forbehold at hvilken som helst hydroksy-, amino- eller karboksylsyregruppe som er til stede, kan foreligge i beskyttet form, og L betyr benzylsulfonyl eller lavere-alkansulfonyl, med et amin med den generelle formel

hvor R<1> har betydningen angitt i krav 1, med det forbehold at hvilken som helst hydroksy-, amino- eller karboksylsyregruppe som er til stede kan foreligge i beskyttet form, og, om nødvendig,

omdannelse av en beskyttet hydroksy- eller beskyttet amino- eller beskyttet karboksylsyregruppe som foreligger i reaksjonsproduktet til en fri hydroksy- eller

fri amino- eller fri karboksylsyregruppe, eller

b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1> representerer hydrogen, avspalting av aryl-metylgruppen fra en forbindelse med formel I hvor R<1> betyr

aryl-metyl, og

c) om ønsket, omdannelse av en basisk forbindelse med formel I oppnådd i et farmasøytisk akseptabelt salt med en syre eller omdannelse av en sur forbindelse

med formel I oppnådd i et farmasøytisk akseptabelt salt med en base.

En beskyttet hydroksy- eller beskyttet amino- eller beskyttet karboksylsyregruppe til stede i et utgangsmateriale med formel II eller III, dvs. på en aryl- eller heteroaryl-substituent R<1>, R<2> og/eller R<3>, kan være hvilken som helst konvensjonell beskyttet hydroksy- eller beskyttet amino- eller beskyttet karboksylsyregruppe. Således kan for eksempel en hydroksygruppe beskyttes i form av en eter, f.eks. metyleteren, eller en ester, f.eks. etylesteren. Med hensyn til beskyttet amino er ftalimido et eksempel på en slik gruppe. Et eksempel på en beskyttet karboksylsyre er en ester, f.eks. metylester.

Reaksjonen av en forbindelse med formel II med et amin med formel m i henhold til utførelsesform (a) av fremgangsmåten kan utføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Når et løsningsmiddel blir anvendt, kan dette hensiktsmessig være et halogenen alifatisk hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller 1,2-dikloretan, en åpen-kjedet eter, f.eks. dietyleter eller diisopropyleter, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, et xylen eller klorbenzen eller et formamid, f.eks. dimetylformamid. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved en temperatur i området ca. 0°C til ca. 200°C, fortrinnsvis ved ca. 100°C til ca. 200°C.

Omdannelsen av en beskyttet hydroksygruppe eller en beskyttet amino- eller en beskyttet karboksylsyregruppe til stede i et produkt oppnådd ved omsetning av en forbindelse med formel II med et amin med formel III kan utføres på en i og for seg kjent måte. Således kan for eksempel en eter, så som metyleteren, omdannes til hydroksy ved behandling med bromhydrogensyre, og en ester, så som etylesteren, kan omdannes til hydroksy ved anvendelse av et alkalimetall-aluminiumhydrid så som litium-aluminiumhydrid. Igjen kan for eksempel ftalimidogmppen omdannes til amino ved behandling med hydrazinhydrat. Esteren, f.eks. metylesteren, kan igjen omdannes til karboksylsyre, for eksempel ved omsetning med et alkalimetallhydroksyd.

Spaltningen av en fenyl-metylgruppe, f.eks. lavere-alkoksybenzyl så som 4-metoksybenzyl, fra en forbindelse med formel I hvor R<1> betyr fenyl-metyl i henhold til utførelsesform (b) av fremgangsmåten kan utføres ved anvendelse av metoder som er kjent som sådanne. For eksempel kan spaltningen utføres ved anvendelse av trifluoreddiksyre, hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen.

Forbindelser med formel I som er basiske, kan danne salter med uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyrer så som saltsyre eller bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre, fumarsyre, eplesyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, salicylsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 4-toluensulfonsyre og lignende. Forbindelser med formel I som er sure kan danne salter med baser f.eks. metaller eller aminer, så som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende. Eksempler på egnede aminer er etylendiamin, monoetanolamin, dietanolamin og lignende. I henhold til utførelsesform (c) av fremgangsmåten kan disse salter dannes og isoleres på en i og for seg kjent måte. Salter av basiske forbindelser med formel I med syrer er foretrukket.

Utgangsmaterialene med formel II er nye og utgjør også et mål for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles som illustrert i Skjema I nedenfor hvor R<2> og R<3> har betydningen angitt tidligere, gjenstand for forutgående forbehold og R7 representerer lavere-alkyl eller benzyl.

Med hensyn til Skjema I blir i det første trinn en forbindelse med formel IV omsatt med en forbindelse med formelen V, hvilket gir en forbindelse med formelen VI. Denne reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, spesielt diklormetan, et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon, en åpen-kjedet eller cyklisk eter, et formamid eller en lavere alkanol. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved omtrent

-20°C til ca. 120°C.

Neste trinn omfatter reduksjonen av en forbindelse med formelen VI, hvilket gir en alkohol med formel VII. Denne reduksjonen blir utført ved anvendelse av litium-aluminiumhydrid på en i og for seg kjent måte, f.eks. i et løsningsmiddel som er inert under reduksjonsbetingelsene, fortrinnsvis en åpen-kjedet eller cyklisk eter, spesielt tetrahydrofuran, ved omtrent -20°C til ca. 70°C, fortrinnsvis ved ca. 0°C til omtrent romtemperatur.

Oksydasjon av en alkohol med formel VII i neste trinn gir et karboksaldehyd med formel VIII. Denne oksydasjonen blir utført med mangandioksyd på en i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i et løsningsmiddel som er inert under oksydasjonsbetingelsene, fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, spesielt diklormetan eller et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon. Hensiktsmessig blir oksydasjonen utført ved ca. 0°C til ca. 60°C.

Omsetning av et karboksaldehyd med formel VIII med et amin med formel CC i neste trinn gir en forbindelse med formelen X. Denne reaksjonen kan utføres i nærvær av en syre, f.eks. en aromatisk sulfonsyre, fortrinnsvis 4-toluensulfonsyre, under azeotrop fjerning av vannet som dannes i løpet av reaksjonen. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon, spesielt toluen og ved en temperatur på ca. 70°C til ca. 150°C, spesielt ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.

Neste trinn omfatter reduksjonen av en forbindelse med formelen X, hvilket gir en forbindelse med formelen XI. Denne reduksjonen blir utført ved anvendelse av natrium-borhydrid, litium-aluminiumhydrid eller natrium-triacetoksyborhydrid på en i og for seg kjent måte. Fortrinnsvis blir forbindelsen med formel X ikke renset, men derimot blir reaksjonsblandingen hvori den er fremstilt konsentrert, og konsentratet som oppnås blir tatt opp i et løsningsmiddel som er inert under betingelsene for reduksjonen, fortrinnsvis en åpen-kjedet eller cyklisk eter, spesielt tetrahydrofuran, eller et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon eller en lavere alkanol, og deretter behandlet med de ovennevnte reduksjonsmidler. Reduksjonen blir hensiktsmessig utført ved ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved ca. 25°C

Cyklisering av en forbindelse med formelen XI gir en forbindelse med formelen XII. Denne cyklisering blir utført ved omsetning med fosgen eller triklormetylklorformiat på en i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i nærvær av en tertiær organisk base, fortrinnsvis et tri(lavere-alkyl)amin, spesielt trietylamin og i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis en åpen-kjedet eller cyklisk eter, spesielt tetrahydrofuran, et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon eller et halogenert alifatisk hydrokarbon. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved omtrent -20°C til ca. 50°C, fortrinnsvis ved omtrent 0°C til omtrent romtemperatur.

Oksydasjon av en forbindelse med formelen XII med 3-klorperbenzosyre gir et utgangsmateriale med formel II. Denne oksydasjon blir utført på en i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i et løsningsmiddel som er inert under betingelsene for oksydasjonen, fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, spesielt diklormetan og ved omtrent -20°C til ca. 50°C, fortrinnsvis ca. 0°C til omtrent romtemperatur.

Forbindelser med formel XII i Skjema I eller utgangsmaterialer med formel II hvor R3 representerer hydrogen kan N-substitueres ved behandling med et alkalimetallhydrid, spesielt natriumhydrid og påfølgende omsetning med en forbindelse med den generelle formel

hvor R<3a> har hvilken som helst betydning knyttet til R3 ovenfor, bortsett fra hydrogen, aryl eller heteroaryl, og L representerer en utgående gruppe.

Den utgående gruppe betegnet med L i en forbindelse med formelen XIII kan for eksempel være halogen, lavere-alkansulfonat, f.eks. metansulfonat, trifluormetansulfonat eller aromatisk sulfonat, f.eks. benzensulfonat eller 4-toluensulfonat. L representerer fortrinnsvis jod.

N-substi tusj onen blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et formamid, spesielt dimetylformamid, en åpen-kjedet eller cyklisk eter eller et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved ca. 50°C til ca. 200°C, fortrinnsvis ved ca. 50°C til ca. 150°C.

Videre kan forbindelser med formel XII i skjema I eller utgangsmaterialer med formel II hvor R3 betyr aryl substituert med en gruppe med formelen -(CH2)m-NR<4>R<5>, hvor NR<4>R<5> betyr ftalimido og m har betydningen angitt tidligere, fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formelen XI hvor R<3> betyr aryl substituert med en gruppe med formelen -(CH2)m-OH, hvor m har betydningen angitt tidligere, med fosgen og behandling av reaksjonsproduktet (en forbindelse tilsvarende formlene XII eller II hvor R<3> betyr aryl substituert med en gruppe med formelen -(CH2)m-Cl, hvor m har betydningen angitt tidligere) med et alkalimetallsalt av ftalimid, fortrinnsvis kaliumsaltet.

Videre kan forbindelser med formel XII i skjema I, utgangsmaterialer med formel II eller forbindelser med formel I hvor hvilken som helst av R'-R<3> inneholder aryl substituert med en gruppe Z-NR<4>R<5> fremstilles fra de tilsvarende forbindelser substituert med Z-OH ved standardmetoder, for eksempel ved aktivering av metansulfonatet eller toluensulfonatet og omsetning med et amin HNR<4>R<5> eller ved omsetning med HNR<4>R<5 >under Mitsunobu-betingelser.

Når hvilken som helst av R<1->R<3> omfatter en nitrogen-holdig heteroarylgruppe, kan fremgangsmåten føre til N-oksyd-dannelse. N-oksydetere kan omdannes til de fri N-forbindelser ved standardmetoder, for eksempel ved omsetning med trifenylfosfin.

I en alternativ prosedyre for fremstilling av forbindelser med formel VI i Skjema I hvor R3 representerer hydrogen, kan etyl-4-amino-2-merkapto-pyrimidin-5-karboksylat med formelen

omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor R<7> har betydningen angitt tidligere, og hvor L har samme betydning som angitt for struktur XIII.

Reaksjonen av forbindelsen med formel XIV med en forbindelse med formelen XV blir hensiktsmessig utført i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et keton, spesielt aceton, et halogenert alifatisk hydrokarbon, et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon, en åpen-kjedet eller cyklisk eter eller et formamid. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved omtrent -20°C til ca. lOO^C, fortrinnsvis ved ca.

20°C

Forbindelsene med formlene IV, XIII, XIV og XV ovenfor er kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser. En forbindelse med formel IV, hvor R7 er metyl, er kommersielt tilgjengelig fra Sigma-Aldrich Company Ltd., eller hvor R<7> er benzyl, kan syntetiseres som beskrevet av Peters, E. et al.; J.Amer.Chem.Soc, 64, 794-795,1942. Forbindelse XIV er kommersielt tilgjengelig fra Lancaster Synthesis Ltd. Forbindelser med formel XIII og XV er kommersielt tilgjengelige, for eksempel når L er halogen som metyl- og etyljodid eller benzylbromid fra Sigma-Aldrich Company Ltd., eller hvor L er et sulfonat som n-butyl-metansulfonat eller etyl-4-toluensulfonat fra Lancaster Synthesis Ltd.

Amin-utgangsmaterialene med formlene III, V og IX ovenfor, såfremt de er ikke kjente forbindelser eller analoger av kjente forbindelser, kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser eller som illustrert i de følgende Eksempler. Spesielt er forbindelser med formlene m, V og IX kommersielt tilgjengelige, for eksempel fra Sigma-Aldrich Company Ltd. eller Lancaster Synthesis Ltd. eller kan syntetiseres ved standardmetoder som illustrert i Eksempler 1,15,16, 27, 37, 57, 61, 63, 77, 84 og 85. Generelt kan de aromatiske og heteroaromatiske aminer fremstilles, for eksempel fra de tilsvarende nkroforbindelser ved reduksjon med for eksempel Raney-nikkel eller ved katalytisk hydrogenering. Nitroforbindelsene kan igjen fremstilles ved nitrering av en aromatisk eller heteroaromatisk forbindelse. Alkylaminer, omfattende de som inneholder aromatiske eller heteroaromatiske grupper, kan fremstilles for eksempel ved omsetning av de tilsvarende forbindelser som bærer en utgående gruppe med ammoniakk, eller en gruppe så som azid som kan omdannes til et amin ved kjente metoder. Eksempler på slike utgående grupper er sulfonater, igjen fremstilt fra de tilsvarende alkoholer eller halogenider. Alternativt kan alkylaminene fremstilles fra cyanoforbindelser ved reduksjon. Derfor er aminene tilgjengelige, for eksempel fra kommersielt tilgjengelige alkoholer, halogenider og nitriler.

Mellomproduktene med formel XI i Skjema I kan også fremstilles som illustrert i Skjema U, hvor R<2>, R<3> og R<7> har betydningen angitt tidligere. R<8> er enten etyl- eller 4-metoksybenzyl.

Med hensyn til Skjema II blir i det første trinn en forbindelse med formel (IV) omsatt med enten natriumetoksyd i etanol eller natriumsaltet av 4-metoksy-benzylalkohol i tetrahydrofuran ved en temperatur på ca. 0°C til omtrent romtemperatur, hvilket gir en forbindelse med formel (XVI).

I neste trinn blir forbindelse (XVI) redusert til en alkohol med formel (XVII). Reaksjonen blir utført med di-isobutyl-aluminiumhydrid eller litium-aluminiumhydrid på en i og for seg kjent måte i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, spesielt diklormetan eller en åpen-kjedet eller cyklisk eter, spesielt tetrahydrofuran. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved en temperatur på omtent -78°C til omtrent romtemperatur.

Oksydasjon av en alkohol med formel (XVII) gir et karboksaldehyd med formel (XVIII). Denne oksydasjonen blir utført med mangandioksyd på en i og for seg kjent måte, hensiktsmessig i et løsningsmiddel som er inert under oksydasjonsbetingelsene, fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, spesielt diklormetan eller et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon. Hensiktsmessig blir oksydasjonen utført ved ca. 0°C til ca. 60°C.

Omsetning av et karboksaldehyd med formel (XVIH) med et amin med formel (DC) gir i neste trinn en forbindelse med formel (XIX). Denne reaksjonen kan utføres i nærvær av en syre, f.eks. en aromatisk sulfonsyre, fortrinnsvis 4-toluensulfonsyre, under, azeotrop fjerning av vannet dannet i løpet av reaksjonen. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon, spesielt toluen og ved en temperatur på ca. 70°C til ca. 150°C, spesielt ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.

Neste trinn omfatter reduksjonen av en forbindelse med formel (XDC), hvilket gir en forbindelse med formel (XX). Denne reduksjonen blir utført ved anvendelse av natrium-borhydrid, litium-aluminiumhydrid eller natrium-triacetoksyborhydrid på en i og for seg kjent måte. Fortrinnsvis blir forbindelsen med formel (XDC) ikke renset, men derimot blir reaksjonsblandingen hvor den er fremstilt konsentrert, og konsentratet som oppnås blir tatt opp i et løsningsmiddel som er inert under betingelsene for reduksjonen, fortrinnsvis en åpen-kjedet eller cyklisk eter, spesielt tetrahydrofuran eller et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon eller en lavere alkanol og deretter behandlet med et ovennevnt reduksjonsmiddel. Alternativt kan reaksjonsblandingen inneholdende forbindelse (XIX) tilsettes uten konsentrasjon til en løsning av et av de ovennevnte reduksjonsmidler i et løsningsmiddel som er inert under betingelsene for reduksjonen, fortrinnsvis en åpen-kjedet eller cyklisk eter, spesielt tetrahydrofuran eller et eventuelt halogenert aromatisk hydrokarbon eller en lavere alkanol.

I eterspaltningstrinnet blir en forbindelse med formel (XX) omsatt med konsentrert svovelsyre, når R<8> er etyl eller med trifluoreddiksyre, når R<8> er 4-metoksybenzyl, hvilket gir et pyridon med formel (XXI). Reaksjonen blir utført ved anvendelse av reagenset som løsningsmiddel. I tilfellet svovelsyre blir reaksjonen utført ved ca. 120°C, og i tilfellet trifluoreddiksyre ved dens tilbakeløpstemperatur.

Omsetning av en forbindelse med formel (XXI) med fosforoksyklorid i neste trinn gir en forbindelse med formel (XXII). Reaksjonen blir utført ved anvendelse av fosforoksyklorid som løsningsmiddel ved en temperatur på ca. 100°C.

Et klorid med formel (XXII) blir omsatt med en forbindelse med formel (V), hvilket gir mellomproduktet (XI). Reaksjonen kan utføres i nærvær eller fravær av et løsningsmiddel. Når et løsningsmiddel blir anvendt, kan dette hensiktsmessig være et halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. diklormetan eller 1,2-dikloretan, en åpen-kjedet eter, f.eks. dietyleter eller diisopropyleter, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, et eventuelt halogenert hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen, xylen eller klorbenzen eller et formamid, f.eks. dimetylformamid. Reaksjonen blir utført i nærvær av en base, spesielt et tertiært amin, f.eks. dietylanilin. Hensiktsmessig blir reaksjonen utført ved en temperatur i området ca. 0°C til ca. 200°C, fortrinnsvis ved ca. 100°C til ca. 200°C.

Som nevnt tidligere er forbindelsene med formel I, de farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I med syrer og de farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser, alle inhibitorer av T-celle-tyrosinkinasen P56<1**> som vil nedregulere T-celleaktivering, hvilket fører til immuno-undertrykkelse og reduksjon av inflammasjon. Derfor er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anti-inflammatoriske midler som kan anvendes i bekjempelse av den inflammatoriske tilstand som forekommer ved forskjellige sykdommer, så vel som immuno-suppressiver som kan anvendes, for eksempel for forhindring av transplantatavvisning i transplantasjonsterapi. Denne aktivitet kan demonstreres ved anvendelse av den følgende testmetode.

Reaksjonsblandinger (25 fil) inneholdende humant rekombinant P56<1**>, 10 mM MnCl2, IOjjM ATP, 0,2 mM natrium-vanadat, 20 jiM peptidsubstrat (AlaGluGluGluEeTyr-GlyGluPheGluAlaLysLysLysLys, [y-<33>P] ATP (1000-2000 cpm/pmol) i 25 mM HEPES buffer (pH 7,5) og 0,1% Triton X-100 blir inkubert ved 30°C i 60 minutter, og reaksjonen blir deretter stanset ved tilsetning av 10 jil 2% ortofosforsyre. Radioaktivt merket peptid blir separert fra uomsatt [y-<33>P] ATP ved filtrering gjennom Millipore Multiscreen fosfocellulose-kationebytter papirfiltere. Bundet peptid blir vasket med 0,5% ortofosforsyre og innbygget radioaktivitet blir bestemt ved scintillations-spektrometri.

Graden av enzymblokkering ved hver konsentrasjon av testforbindelse blir beregnet fra den følgende ligning:

IC50 verdien er den konsentrasjon av testforbindelse som reduserer med 50% den protein-kinase-fremkalte innføring av radiomarkøren under testbetingelsene beskrevet tidligere.

l-[3-(2-aminoetyI)fenyl]-7-anilino-3-(2,6-diklorfenyI)-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on har en ICsopå 0,03 nM i ovennevnte test. Ytterligere eksempler er angitt i den følgende tabell:

Forbindelsene med formel I, de farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I med syrer og de farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, spesielt for behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, ved behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske

komplikasjoner eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantat-kirurgi. De farmasøytiske preparater kan administreres enteralt, f.eks. oralt i form av tabletter, belagte

tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, nasalt, f.eks. i form av nasal-spray-preparater eller rektalt, f.eks. i form av suppositorier. Imidlertid kan de også administreres parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.

Forbindelsene med formel I og deres ovennevnte farmasøytisk akseptable salter kan prosesseres med farmasøytisk inerte, organiske eller uorganiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter og lignende kan anvendes, for eksempel som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfast og væskeformige polyoler og lignende; avhengig av naturen til den aktive bestanddel er ingen bærere imidlertid vanligvis nødvendig i tilfellet av myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invert sukker, glukose og lignende. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller væskeformige polyoler og lignende.

De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseirngsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde terapeutisk verdifulle substanser som er forskjellige fra forbindelsene med formel I og deres ovennevnte farmasøytisk akseptable salter.

Medikamenter som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk

akseptabelt salt derav sammen med et kompatibelt farmasøytisk bærermateriale er også et mål med foreliggende oppfinnelse, i likhet med en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter som omfatter å bringe én eller flere av disse forbindelser eller salter og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk administreringsform sammen med en kompatibel farmasøytisk bærer.

Som nevnt tidligere kan forbindelsene med formel I og deres ovennevnte farmasøytisk akseptable salter, anvendes i henhold til oppfinnelsen som terapeutisk aktive substanser, spesielt som anti-inflammatoriske midler eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantatkirurgi. Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt bør i tilfellet administrering til voksne en hensiktsmessig daglig dose være ca. 0,1 mg/kg til ca. 100 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,5 mg/kg til ca. 5 mg/kg. Den daglige dosen kan administreres som en enkel dose eller i oppdelte doser, og i tillegg kan den øvre dose-grense referert til tidligere overskrides når dette er funnet å være nødvendig.

Til slutt er anvendelse av forbindelser med formel I og deres ovennevnte farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av medikamenter, spesielt i behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, ved behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske komplikasjoner eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantatkirurgi, også et mål for foreliggende oppfinnelse.

De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse mer detaljert, men er ikke ment å begrense dens omfang på noen som helst måte.

Eksempel 1

En blanding av 2,55 g (6,6 mmol) 3-(2,6-dikIorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 7 g (34 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]-anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av først 5% metanol i diklormetan og deretter diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 150 ml diklormetan. Løsningen ble vasket med 100 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 1,18 g (35%) råprodukt. Rensning ved krystallisasjon fra cykloheksan/etylacetat ga 310 mg (9%) rent 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-1 -metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(l Hj-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 123-124°C.

3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En løsning av 20 g (86 mmol) etyl-4-klor-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 250 ml diklormetan ble avkjølt til 0°C og behandlet langsomt med 35 ml (281 mmol) av 33% løsning av metylamin i etanol. Etter røring i 30 minutter ble 150 ml vann tilsatt bg fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 19 g (97%) etyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat som et hvitt, fast stoff. b) 9 g (237 mmol) litium-aluminiumhydrid ble rørt i 300 ml tørt tetrahydrofuran og behandlet dråpevis med en løsning av 34 g (143 mmol) etyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 300 ml tørt tetrahydrofuran og fikk stå i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt i is og forsiktig behandlet dråpevis med 18 ml vann. 36 ml 2M natriumhydroksyd-løsning ble tilsatt dråpevis, fulgt av 48 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble rørt i 17 timer ved romtemperatur og deretter filtrert. Filterresten ble vasket to ganger med 100 ml etylacetat hver gang, og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppslemmet i 200 ml diklormetan/heksan (2:1), og det faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 23,5 g (86%) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol som et gult, fast stoff. c) 20 g (108 mmol) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol ble rørt i 11 diklormetan og behandlet med 87 g (1 mol) mangandioksyd. Den resulterende suspensjonen ble rørt i 24 timer og deretter filtrert gjennom en filterhjelp. Fil tenesten ble vasket med 100 ml diklormetan, og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 15,8 g (80%) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd som et hvitt, fast stoff. d) En blanding av 6 g (32,8 mmol) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd, 5,5 g (33,9 mmol) 2,6-dikloranilin og 1 g (5,3 mmol) 4-toluensulfonsyre i 70 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 17 timer. Blandingen ble konsentrert til et volum på ca. 10 ml under redusert trykk og deretter behandlet med 120 ml etanol. Suspensjonen oppnådd ble oppvarmet til 75°C og behandlet over et tidsrom på 15 minutter med 6,2 g (160 mmol) natriumborhydrid-pellets. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter og avkjølt til romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble rørt i en blanding av 200 ml 2M natriumhydroksyd-løsning og 200 ml etylacetat i 1 time. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Inndampning av filtratet under redusert trykk og flashkromatografi av residuet ved anvendelse av dietyleter/heksan (3:7) for elueringen ga 5,2 g (48%) 5-(2,6-diklorfenyl)aminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. e) En rørt løsning, avkjølt i is, av 12 ml fosgen (20% løsning i toluen; 23 mmol) i 100 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en løsning av 5 g (15,2 mmol) 5-(2,6-diklorfenyl)aminometyl-4-metylamino-2-metyltio-pyrimidin og 4 ml (29 mmol) trietylamin i 80 ml tetrahydrofuran. Etter røring i 1 time ble blandingen behandlet med 100 ml mettet vandig ammoniumklorid-løsning og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med 100 ml tetrahydrofuran, og de samlede organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 4,8 g (89%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

0 En løsning av 5 g (14,1 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 200 ml diklormetan ble avkjølt i is og behandlet med 10 g (28,9 mmol) 3-klorperbenzosyre. Blandingen ble rørt ved

romtemperatur i 17 timer, deretter behandlet med 2 ml dimetylsulfoksyd og fikk stå i 10 minutter. 100 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning ble deretter tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Inndamping av filtratet under redusert trykk ga 5 g (92%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

4-[2-(dietylamino)etoksy]-anilinet anvendt som utgangsmaterial ble fremstilt som følger: i) En løsning av 27,8 g (0,2 mol) 4-nitrofenol i 500 ml etanol ble behandlet med 15 g (0,22 mol) natriumetoksyd. Etter røring ved romtemperatur i 30 minutter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det gjenværende gule faste stoff ble rørt i en blanding av 160 ml xylen og 30 ml vann og deretter behandlet med 41,4 g (0,3 mol) kaliumkarbonat og 34,4 g (0,2 mol) 2-dietylaminoetylklorid-hydroklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 17 timer og filtrert mens den var varm. Filterresten ble vasket med varm xylen, og de samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet under redusert trykk. Destillering av resten under et høyvakuum ga 31,4 g (66%) 4-[2-(dietylamino)etoksy]-nitrobenzen som en væske.

ii) En løsning av 5 g (21 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]-nitrobenzen i 50 ml etanol ble hydrogenert over 100 mg 10% palladium-på-karbon ved romtemperatur og under atmosfærisk trykk. Etter 4 timer ble suspensjonen filtrert gjennom en filterhjelp, og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 4 g (92%) 4-[2-(dietylamino)etoksy]-anilin som en olje.

Eksempel 2

En blanding av 100 mg (0,31 mmol) 3-(2-klorfenyl)-7-metansulfonyl 3,4-dihydro-l-metyIpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av

diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 40 ml diklormetan. Løsningen ble vasket med 40 ml mettet natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 20 mg (15%) 3-(2-klorfenyl)-7-[4-

[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydor-l-metylpyrimido[4,5-d]p som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 150-151°C.

3-(2-klorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-1 -metyl- pyrimidin-2(l H)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på analog måte med den beskrevet i Eksempel 1 a)-f) ved anvendelse av 2-kloranilin istedenfor 2,6-dikloranilin.

Eksempel 3

En blanding av 100 mg (0,31 mmol) 3-fenyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-dJpyrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietyl-amino)etoksy]ani!in ble oppvarmet ved 170-180°C i 10 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 40 ml diklormetan. Løsningen ble vasket med 40 ml mettet natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det gjenværende faste stoff ble renset ved krystallisasjon fra cykloheksan/etylacetat, hvilket ga 14 mg (10%) 3-fenyl-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 141-144°C.

3-fenyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]- pyrimidin-2(l Hj-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) 350 mg (1,6 mmol) natrium-triacetoksyborhydrid og deretter 0,1 ml (1,7 mmol) eddiksyre ble satt til en blanding av 200 mg (1,1 mmol) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd og 110 mg (1,2 mmol) anilin i 5 ml 1,2-dikloretan. Etter 2,5 timer ble 25 ml mettet vandig natriumbikarbonat og 20 ml diklormetan tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble vasket to ganger med 25 ml diklormetan. De samlede organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan (1:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 218 mg (76%) 5-fenylaminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. b) En blanding av 200 mg (0,77 mmol) 5-fenylaminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin og 0,2 ml (1,4 mmol) trietylamin i 15 ml dioksan ble satt dråpevis til en

løsning, avkjølt i is, av 150 mg (0,79 mmol) triklormetylklorformiat i 10 ml dioksan. Blandingen ble deretter stå for å varmes til romtemperatur. Etter ytterligere 10 minutter ble blandingen inndampet. 40 ml diklormetan og 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning ble satt til residuet. Fasene ble separert, og diklormetanfasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 162 mg (74%) 3-fenyl-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

c) En løsning av 160 mg (0,56 mmol) 3-fenyl-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 20 ml diklormetan ble behandlet med 400 mg (1,16

mmol) 3-klorperbenzosyre (50vekt% i vann). Etter 3 timer ble 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og 20 ml diklormetan tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter inndampet, hvilket ga 165 mg (93%) 3-fenyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

Eksempel 4

En blanding av 100 mg (0,31 mmol) 3-cykloheksyl-7-metansulfonyI-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-(lH)-on og 400 mg (1,9 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av

diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 40 ml

diklormetan. Løsningen ble vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut i heksan, filtrert fra og tørket, hvilket ga 25 mg (18%) 3-cykloheksyl-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 90-92°C

3-cykloheksyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-1 -metylpyrirnido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) En blanding av 200 mg (1,1 mmol) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd og 200 mg (2,02 mmol) cykloheksylamin i 10 ml metanol fikk stå over

500 mg type 4A molekylsikter i 3 dager. Løsningen ble dekantert fra siktene og 100 mg (2,7 mmol) natrium-borhydrid ble satt porsjonsvis til dette. Etter 30 minutter ble blandingen inndampet og 60 ml etylacetat og 60 ml 2M vandig natriumhydroksyd ble satt til residuet. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 245 mg (85%) 5-cykloheksylaminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin som en fargeløs olje.

b) En blanding av 210 mg (0,79 mmol) 5-cykloheksylaminometyl-4-metyl-amino-2-metyltiopyrimidin og 0,2 ml trietylamin i 10 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis

til en iskjølt løsning av 0,5 ml (0,96 mmol) fosgen (20% løsning i toluen) i 5 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble 15 ml vandig ammoniumklorid-løsning og 10 ml tetrahydrofuran satt til den resulterende blanding. Fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan (3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 120 mg (52 %) 3-cyk]oheksyl-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(l H)-on som et hvitt, fast stoff.

c) En løsning av 100 mg (0,34 mmol) 3-cykloheksyl-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml diklormetan ble behandlet med 250 ml

(0,74 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt% vann). Etter 3 timer ble 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og 20 ml diklormetan tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter inndampet, hvilket ga 165 mg (93 %) 3-cykloheksyl-7-metansulfonyI-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

Eksempel 5

En blanding av 250 ml (0,83 mmol) 3-tert.butyl-7-metansulfonyI-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 600 mg (2,9 mmol) 4-(2-(dietyl-amino)etoksy)anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/ eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 30 ml diklormetan. Løsningen ble vasket med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut i heksan, filtrert fra og tørket, hvilket ga 70 mg (21%) 3-tert.butyl-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 130°C.

3-tert.butyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-1 -metylpyrimido[4,5-d]- pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) En blanding av 200 mg (1,1 mmol) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd og 0,23 ml (2,18 mmol) tert.butylamin i 10 ml metanol fikk stå over 500

mg type 4A molekylsikter i 3 dager. Løsningen ble dekantert fra siktene, og 100 mg (2,7 mmol) natriumborhydrid ble satt porsjonsvis til denne. Etter 30 minutter ble blandingen inndampet, og 20 ml etylacetat og 20 ml 2M vandig natriumhydroksyd ble satt til residuet. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 240 mg (92%) 5-tert.butylaminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff.

b) En blanding av 240 mg (1 mmol) 5-tert.butylaminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin og 0,28 ml trietylamin i 5 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en

iskjølt løsning av 1 ml (1,92 mmol) fosgen (20% løsning i toluen) i 5 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble 30 ml mettet vandig ammoniumklorid og 20 ml tetrahydrofuran satt til den resulterende blanding. Fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter inndampet, hvilket ga 220 mg (83%) 3-tert.butyl-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

c) En løsning av 220 mg (0,83 mmol) 3-tert.butyl-7-metyItio-3,4-dihydro-l-metyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 20 ml diklormetan ble behandlet med 570 mg

(1,66 mmol) 3-klorperbenzosyre (50vekt% i vann). Etter 18 timer ble 0,2 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter inndampet, hvilket ga 250 mg (100%) 3-tert.butyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

Eksempel 6

En blanding av 200 mg (0,65 mmol) 3-cyklopentyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pydrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 30 ml diklormetan. Løsningen ble vasket med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved revers-fase høy-ytelse-væskekromatografi (HPLC). Den mobile fase var vann/0,1% trifluoreddiksyre (A) og acetonitril/0,07% trifluoreddiksyre (B); gradienten var 5%-95% B over 20 minutter; og produktet ble detektert ved anvendelse av en ultrafiolett-detektor ved en bølgelengde på 215 nm. Produktholdige fraksjoner ble frysetørket, hvilket ga 20 mg (7%) 3-cyklopentyl-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pydrimidin-2(lH)-on-tirfluoracetat som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 89°C.

3-cyklopentyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på analog måte til den som er beskrevet i Eksempel 5 a)-c) ved anvendelse av cyklopentylamin istedenfor tert.butylamin.

Eksempel 7

En blanding av 120 mg (0,27 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metan- sulfonyl-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 370 mg (1,8 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 40 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 50 ml diklormetan. Løsningen ble vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det gjenværende faste stoff ble renset ved krystallisasjon fra cykloheksan/etylacetat, hvilket ga 10 mg (6%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 162-163°C.

3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En blanding av 4 g (17,2 mmol) etyl-4-klor-2-metyltiopyrimidin-5- karboksylat og 5 g (54 mmol) anilin i 40 ml dioksan ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble deretter inndampet, og 100 ml etylacetat og 50 ml 2M vandig saltsyre ble satt til residuet. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 50 ml vandig saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Det resulterende faste stoffet ble renset ved krystallisasjon fra vandig etanol, hvilket ga 3,5 g (64%) etyl-4-fenylamino-2-metyItio-pyrimidin-5-karboksylat som et hvitt, fast stoff. b) En løsning av 3,5 g (11,1 mmol) etyl-4-fenylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 50 ml tetrahydrofuran ble avkjølt i is og deretter behandlet dråpevis med 12 ml (12 mmol) IM litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran. Avkjølingen ble fjernet, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt i is og forsiktig behandlet dråpevis med 0,5 ml vann, 0,75 ml 2M vandig natriumhydroksyd og deretter 1 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom filterhjelp. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 2,7 g (98%) 4-fenylamino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol som en gul olje. c) 2,7 g (10,9 mmol) 4-fenylamino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol ble rørt i 50 ml diklormetan og behandlet med 9,6 g (111 mmol) mangandioksyd. Suspensjonen ble rørt i 18 timer og deretter filtrert gjennom filterhjelp. Filtratet ble inndampet og residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan (1:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 1,8 g (67%) 4-fenylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd som et hvitt, fast stoff. d) En blanding av 700 mg (2,9 mmol) 4-fenylamino-2-metyltiopyirmidin-5-karboksaldehyd, 490 mg (3,0 mmol) 2,6-dikloranilin og 100 mg (0,5 mmol) 4-toluensulfonsyre i 50 ml toluen ble oppvarmet ved tllbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. 50 ml metanol og 400 mg (11,7 mmol) natrium-borhydrid ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 minutter, avkjølt og deretter inndampet. Residuet ble rørt i en blanding av 50 ml 2M vandig natriumhydroksyd og 50 ml etylacetat i 30 minutter, og deretter ble fasene separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Flashkromatografi av residuet på silikagel ved anvendelse av dietyleter/ heksan (2:3) for eluering ga 410 mg (36%) 5-(2,6-diklorfenyl)aminometyl-4-fenylamino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. e) En rørt løsning, avkjølt i is, av 0,25 ml (0,48 ml) fosgen (20% i toluen) i 5 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en løsning av 100 mg (0,26 mmol) 5-(2,6-diklorfenyI)aminometyl-4-fenylamino-2-metyltiopyrimidin og 0,1 ml (0,7 mmol) trietylamin i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml mettet vandig ammoniumklorid-løsning ble tilsatt, fasene ble separert, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 110 mg (100%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

f) En løsning av 110 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 5 ml diklormetan ble behandlet med 190 mg

(0,55 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt % i vann). Etter 18 timer ble 40 ml mettet

vandig natriumbikarbonat-løsning og 40 ml diklormetan tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 120 mg (100%) 3-(2,6-diklor- fenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l -fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en blekgul olje.

Eksempel 8

En blanding av 100 mg (0,25 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-l-etyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 120 mg (0,5 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/ vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 50 ml diklormetan. Løsningen ble vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 30 mg (22%) 3-(2,6-diklorfenyl)-l-etyl-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydropyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et oransjefarget fast stoff med smeltepunkt 85°C.

3-(2,6-diklorfenyl)-l-etyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) En blanding av 49 g (246 mmol) 4-amino-5-karbetoksypyrimidin-2-tiol og 42 g (304 mmol) kaliumkarbonat i 400 ml aceton ble behandlet med 50 g (352 mmol) jodmetan.

Etter røring i 3 timer ble 500 ml vann tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med 300 ml diklormetan hver gang. De samlede organiske faser ble vasket med 100 ml saltvann , tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 45,2 g (86%) etyl-4-amino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat som et blekgult, fast stoff.

b) 13 g (338 mmol) litium-aluminiumhydrid ble rørt i 300 ml tetrahydrofuran og behandlet dråpevis med en løsning av 45 g (211 mmol) etyl-4-amino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 300 ml tetrahydrofuran. 15 minutter etter fullføring av tilsetningen ble blandingen avkjølt i is og forsiktig behandlet dråpevis med 25 ml vann. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert gjennom filterhjelp, og filtratet ble

inndampet. Residuet ble gnidd ut i 500 ml diklormetan/heksan (1:1), oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket ga 28 g (78%) 4-amino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol som et hvitt, fast stoff. c) 28 g (164 mmol) 4-amino-2-metyltiopyrimidin-5-metanol ble rørt i 500 ml diklormetan og behandlet med 150 g (1,7 mol) mangandioksyd. Suspensjonen ble rørt i 24 timer og deretter filtrert gjennom filterhjelp. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 20,2 g (73%) 4-amino-2-metyltiopyrimidin 5-karboksaldehyd som et blekgult, fast stoff. d) En blanding av 10 g (59,2 mmol) 4-amino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd, 9,7 g (59,9 mmol) 2,6-dikloranilin og 1 g (5,3 mmol) 4-toluensuIfonsyre i 200 ml xylen ble oppvarmet ved tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. 50 ml eddiksyre og 20 ml toluen ble satt til residuet. Blandingen ble avkjølt i is og behandlet porsjonsvis over 30 minutter med 5 g (147 mmol) natrium-borhydrid. Etter 1 time ble blandingen inndampet, og residuet ble rørt i en blanding av 100 ml etylacetat og 100 ml 2M vandig natriumhydroksyd i 1 time. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Krystallisasjon av residuet fra vandig etanol ga 2,4 g (13%) 5-(2,6-diklorfenyl)aminometyl-4-amino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. Moderlutene ble inndampet, og flashkromatografi av residuet på silikagel ved anvendelse av dietyleter/ heksan (1:1) for eluering ga ytterligere 2,1 g (11%) 5-(2,6-diklorfenyl)aminometyl-4-amino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. e) En rørt løsning, avkjølt i is, av 5,8 ml (11,2 mmol) fosgen (20% i toluen) i 80 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en løsning av 1,76 g (5,6 mmol) 5-(2,6-diklorfenyl)aminometyl-4-amino-2-metyltiopyrimidin og 1,6 ml (11,2 mmol) trietylamin i 80 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i 1 time. 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml mettet vandig ammoniumkloird-løsning ble tilsatt. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med mettet vandig ammoniumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,7 g (89%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

0 En løsning av 220 mg (0,64 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrtmidin-2(lH)-on i 10 ml diklormetan ble behandlet med 440 mg

(1,28 mmol) 3-kloiperbenzosyre (50vekt% i vann) og rørt i 18 timer. 0,2 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble 15 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning tilsatt. Fasene ble separert, og deretter ble den organiske fasen vasket med 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 250 mg (100%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

g) En løsning, avkjølt i is, av 100 mg (0,27 ml) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 6 ml dimetylforniamid ble behandlet med 11 mg (0,27 mmol) natriumhydrid (60 vekt %). Etter 30 minutter ble blandingen behandlet med 0,03 ml (0,3 mmol) jodetan og deretter oppvarmet til 90°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble behandlet med 30 ml diklormetan og 30 ml vann. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 30 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 100 mg (92%) 3-(2,6-dikIorfenyl)-l-etyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gult, fast stoff.

Eksempel 9

En blanding av 100 mg (0,22 mmol) l-benzyl-3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 120 mg (0,5 mmol) 4-[2-(dietylamiho)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 50 ml diklormetan. Løsningen ble vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 30 mg (23%) l-benzyl-3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 106°C. l-benzyl-3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning, avkjølt i is, av 100 mg (0,27 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyI-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 6 ml dimetylformamid ble behandlet med 11 mg (0,27 ml) natriumhydrid (60 vekt%). Etter 30 minutter ble blandingen behandlet med 0,04 ml (0,3 mmol) benzylbromid og deretter oppvarmet til 90°C i 2 timer. Blandingen ble inndampet, og 30 ml diklormetan og 30 ml vann ble satt til residuet. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 30 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 100 mg (80%) l-benzyl-3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gult, fast stoff.

Eksempel 10

En blanding av 60 mg (0,13 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-[(3-pyridyl)metyI]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 150 mg (0,72 mmol) 4-[2-(dietyIamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 50 ml diklormetan, vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved revers-fase HPLC. Den mobile fase var vann/0,1 % trifluoreddiksyre (A) og acetonitril/0,07% trifluoreddiksyre

(B). Gradienten var 5%-95% B over.20 minutter, idet produktet ble detektert ved anvendelse av en ultrafiolett-detektor ved en bølgelengde på 215 nm. Produktholdige

fraksjoner ble frysetørket, hvilket ga 16 mg (17%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[(3-pyridyl)- metyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on trifluoracetat som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 64°C.

3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-[(3-pyridyl)metyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En iskjølt løsning av 100 mg (0,27 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 6 ml dimetylformamid ble behandlet med 22 mg (0,54 mmol) natriumhydrid (60 vekt %). Etter 30 minutter ble blandingen behandlet med 50 mg (0,3 mmol) pikolylklorid-hydroklorid og deretter oppvarmet til 90°C i 2 timer og til 100°C i en ytterligere time. Blandingen ble inndampet, og residuet

ble behandlet med 30 ml diklormetan og 30 ml vann. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 30 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 60 mg (48%) 3-(2,6-dikIorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-[(3-pyridyl)metyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gult, fast stoff.

Eksempel 11

En blanding av 110 mg (0,29 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metan- sulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 0,31 ml (2,9 mmol) benzylamin ble oppvarmet ved 180°C i 10 minutter og deretter avkjølt. 30 ml etylacetat og 30 ml 2M vandig saltsyre ble satt til residuet. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket i rekkefølge med 20 ml 5% vandig natriumbikarbonat-løsning og 20 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 93 mg (79%) 7-benzyIamino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 195-198°C.

Eksempel 12

En blanding av 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metan- sulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 0,25 ml (2,6 mmol) 4-fluoranilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter og deretter avkjølt. 30 ml etylacetat og 30 ml 2M saltsyre ble satt til residuet. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan (2:3) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 40 mg (37%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-(4-fluoranilino)-3,4-dihydro-1 -metylpyrimido[4,5-d]- pyrimidin-2( 1 H)-on som et lyst grått fast stoff med smeltepunkt 208-211°C.

Eksempel 13

En blanding av 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metan- sulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimido-2(lH)-on og 0,24 ml (2,6 mmol) anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter og deretter avkjølt. 30 ml etylacetat og 30 ml 2M vandig saltsyre ble satt til residuet. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 20 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan (1:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 42 mg (40%) 7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et lyst blårødt fast stoff med smeltepunkt 222-224°C.

Eksempel 14

En blanding av 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 0,32 ml (2,6 mmol) 4-metoksyanilin ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer og deretter avkjølt. 10 ml 2M vandig saltsyre ble satt til residuet. Det utfelte gule faste stoff ble filtrert fra, vasket i rekkefølge med 2M vandig saltsyre, vann og dietyleter og deretter tørket, hvilket ga 45 mg (40%) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-(4-metoksyaniIino)-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gult, fast stoff med smeltepunkt 175°C (dekomponering).

Eksempel 15

En blanding av 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metan-sulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyirmido[4,5-d]pyirmidin-2(lH)-on og 140 mg (0,8 mmol) 4-[2-(dimetylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 160°C i 2 timer og deretter avkjølt. Residuet ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av først diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) og deretter diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble inndampet med toluen og deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 35 mg (23%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dimetylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 173-174°C.

4-[2-(dimetylamino)etoksy]aniIinet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En suspensjon av 5 g (36 mmol) 4-nitrofenol i 250 ml xylen ble behandlet med en løsning av 1,63 g (41 mmol) natriumhydroksyd i 20 ml vann, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter behandlet med 7,5 g (54 mmol) kaliumkarbonat og 5,11 g (36 mmol) dimetylaminoetylklorid-hydroklorid. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og deretter i ytterligere 24 timer under azeotrop fjerning av vann. Blandingen ble filtrert mens den var varm, og det faste stoffet ble vasket med varmt xylen. Det samlede filtrat og vaskevæsker ble inndampet, og residuet ble destillert under et høyvakuum, hvilket ga 1,28 g (20%) 4-[2-dimetylamino)etoksy]nitrobenzen som en oransje farget væske. b) En løsning av 880 mg (3,7 mmol) 4-[2-dimetylamino)etoksy]nitrobenzen i 10 ml etanol ble hydrogenen ved atmosfærisk trykk over 88 mg 10% palladium-på-karbon i 3 timer. Suspensjonen ble filtrert gjennom et sjikt av filterhjelp og filtratet ble inndampet, hvilket ga 680 mg (100%) 4-[2-(dimetylamino)etoksy]anilin som en oransje farget væske.

Eksempel 16

a) En blanding av 200 mg (0,52 mmol) 3-(2;6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 800 mg (4,47 mmol) etyl-4-aminofenylacetat ble oppvarmet ved 185°C i 45 minutter. Residuet ble fordelt mellom 10 ml etylacetat og 10 ml 2M saltsyre, og det uløselige kremfargete faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med 20 ml vann og 20 ml etylacetat og deretter tørket under høyvakuum. 95 mg (38%) etyl-2-[4-[[3-(2,6-diklorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-oksopyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]fenyl]acetat med smeltepunkt 211-212°C ble isolert. b) En 1,0M løsning av litium-aluminiumhydrid i vannfritt tetrahydrofuran (91 jil; 91 umol) ble satt dråpevis til en rørt løsning av 40 mg (82 (imol) etyl-2-[4-[[3-(2,6-diklorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-oksopyrimido[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]fenyl]acetat i 4 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C, og blandingen ble rørt i ytterligere 90 minutter. Reaksjonen ble stoppet med 10 ml 2M natriumhydroksyd, og blandingen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat hver gang. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtren og inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan (2:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble inndampet, hvilket ga 25 mg (68%) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-[4-(2-hydroksyetyl)anilino]-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 148-151 °C.

Etyl-4-aminofenylacetatet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning av 1 g(4,78 mmol) etyl-4-nitrofenylacetat i 10 ml tørr metanol ble behandlet med 100 mg 10% palladium-på-karbon og deretter hydrogenert ved romtemperatur og ved atmosfærisk trykk i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet, hvilket ga 830 mg (97%) etyl-4-aminofenylacetat som en mobil gul olje.

Eksempel 17

En blanding av 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 400 |il (3,4 mmol) fenetylamin ble oppvarmet ved 180°C i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble oppløst i 10 ml etylacetat og vasket i rekkefølge med 10 ml 2M saltsyre og 10 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Etylacetat-fasen ble skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 5% metanol/diklormetan for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 35 mg 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-metyl-7-(2-fenyletylamino)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et blekgult, fast stoff med smeltepunkt 148-151°C.

Eksempel 18

En blanding av 2,2 g (5,7 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-metylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 4,8 g (28,5 mmol) 2,4-dimetoksybenzylamin ble oppvarmet ved 55°C i 2 timer og fikk deretter avkjøles. Blandingen ble oppløst i 100 ml diklormetan og vasket i rekkefølge med 30 ml 2M saltsyre, 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og 30 ml saltvann. Den organiske fasen ble skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut med etylacetat/heksan (1:1) og 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-(2,4-dimetoksybenzylamino)-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble oppsamlet ved filtrering som et hvitt, fast stoff som ble tørket ved 40°C under høyvakuum. Utbyttet var 2,35 g (87%) etter tørking og smeltepunktet var 152-154°C.

Eksempel 19

En løsning av 200 mg (0,42 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-(2,4-dimetoksybenzylamino)-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 2 ml diklormetan ble behandlet med 2 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet, residuet ble gnidd ut med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og produktet ble oppsamlet ved filtrering og sugd tørt. Det tørkete produkt ble renset videre ved oppslemming i diklormetan og filtrering gjennom en polytetrafluoretylen-membran. Filtratet ble inndampet og residuet ble tørket, hvilket ga 115 mg (84%) 7-amino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 176-184°C.

Eksempel 20

En løsning av 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-l-fenyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyirmidin-2-on og 300 |xl (2,4 mmol) cykloheksylamin i 2 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med 10 ml diklormetan, vasket med 10 ml 2M saltsyre og med 10 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. 99 mg (96%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-cykloheksylamino-3,4-dihydro-l-fenylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble isolert som et hvitt skum med smeltepunkt 258-259°C.

Eksempel 21

En løsning av 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-l-fenyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on og 2 ml metylamin i tetrahydrofuran ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med 10 ml etylacetat, vasket med 10 ml 2M saltsyre og med 10 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. 30 mg (34%) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metylamino-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble isolert som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 211-213°C.

Eksempel 22

En løsning av 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-l-fenyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on og 200 mg (2,12 mmol) 4-aminopyridin i 2 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble inndampet og residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 10% metanol/diklormetan for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 16 mg (15%) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-fenyl-7-[(4-pyridyl)amino]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff som dekomponerte ved 289<*>0.

Eksempel 23

En løsning av 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-l-fenyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on og 285 \ i\ (2,2 mmol) cykloheksylmetylamin i 2 ml diklormetan ble rørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med 10 ml diklormetan, vasket med 10 ml 2M saltsyre og med 10 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. 100 mg (94%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-(cykloheksylmetylamino)-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble isolert som et hvitt skum med smeltepunkt 229-233°C.

Eksempel 24

En blanding av 100 mg (0,22 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-l-fenyl-3,4-dihydro-lH-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on og 320 mg (2,2 mmol) 1-aminonaftalen ble oppvarmet ved 130°C i 4 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble deretter fordelt mellom 10 ml etylacetat og 2M saltsyre. Det uløselige 1-aminonaftalen-hydroklorid ble fjernet ved filtrering. Etylacetat-fasen ble skilt fra, vasket med 10 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan (1:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble inndampet, hvilket ga 46 mg (40%) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-( 1 -naftylamino)-1 -fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1H)-on som et blekrosa, fast stoff med smeltepunkt 213-214°C.

Eksempel 25

En blanding av 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metan-sulfonyl-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 136 mg (1 mmol) p-xylendiamin ble oppvarmet ved 70°C i 20 minutter. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/vann/eddiksyre (90:18:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble oppløst i 20 ml diklormetan, vasket med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 35 mg (30%) 7-[4-(arninometyl)benzylamino]-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 151-152°C.

Eksempel 26

En blanding av 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 140 mg (1 mmol) 2-(4-aminofenyl)etylamin ble oppvarmet ved 70°C i 20 minutter. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 5% metanol i diklormetan for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat og 3 mg (3%) 7-[2-(4-aminofenyl)etylamino]-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble isolert som et gult, fast stoff med smeltepunkt 174-175°C.

Eksempel 27

En blanding av 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 238 mg (1,07 mmol) 4-(2-dietylaminoetoksy)benzylamin ble oppvarmet ved 170°C i 30 minutter. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi ved anvendelse av diklormetan/ metanol/vann/eddiksyre (120:14:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 40 mg (29%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]benzylamino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 137-138°C.

4-(2-dietylaminoetoksy)benzylaminet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En løsning av 8,04 g (67 mmol) 4-cyanofenol i 100 ml xylen ble behandlet med en løsning av 2,99 g (74 mmol) natriumhydroksyd i 20 ml vann, og blandingen ble rørt i 30 minutter. Til denne blandingen ble det satt 13,88 g (100 mmol) kaliumkarbonat og 12,83 g (75 mmol) 2-dietylaminoetylklorid-hydroklorid. Den resulterende blanding ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, fikk deretter avkjøles, ble vasket to ganger med 50 ml vann hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 10,93 g (74%) 4-(2-dietylaminoetoksy)benzonitril som en fargeløs mobil væske.

b) En IM løsning av litium-aluminiumhydrid (5 ml; 5 mmol) ble satt dråpevis til en rørt løsning av 1,01 g (5 mmol) 4-(2-dietylaminoetoksy)benzonitril i 5 ml tørt

tetrahydrofuran ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt natten over. Reaksjonen ble stanset by forsiktig tilsetning av en mettet løsning av 5 ml Rochelle's salt og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom 25 ml dietyleter og 25 ml vann, og den organiske fasen ble skilt fra, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/vann/eddiksyre (60:18:2:3) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 785 mg (71%) 4-(2-dietylaminoetoksy)benzylamin som en fargeløs olje. [Massespektrum (ESI) MH + = 223].

Eksempel 28

En blanding av 65 mg (0,19 mmol) 3-(2,6-dimetylfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 180 mg (0,87 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble oppløst i 20 ml diklormetan, vasket tre ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 15 mg av en lyserød olje som ble renset ved HPLC. Den mobile fase var vann/0,1% trifluoreddiksyre (A) og acetonitirl/0,07% trifluoreddiksyre (B); gradienten var 5%- 95% B over 20 minutter; og produktet ble detektert ved anvendelse av en ultrafiolett detektor ved en bølgelengde på 215 nm. Produktholdige fraksjoner ble frysetørket, og lyofilisatet ble oppløst i 20 ml diklormetan, vasket tre ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 10 mg (11%) 7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metyl-3-(2,6-dimetylfenyl)pyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 58°C.

3-(2,6-dimetylfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]-pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) Til en blanding av 200 mg (1,1 mmol) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd og 0,15 ml (1,2 mmol) 2,6-dimetylanilin i 5 ml diklormetan sattes 350 mg

(1,6 mmol) natrium-triacetoksyborhydrid og deretter 0,1 ml (1,7 mmol) eddiksyre. Etter 5 timer ble ytterligere 0,15 ml 2,6-dimetylanilin tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og 25 ml diklormetan ble tilsatt. Fasene ble separert, og den vandige fasen ble vasket to ganger med 25 ml diklormetan. De samlede organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/ heksan (1:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 40 mg (13%) 5-(2,6-dimetylfenyl)aminometyl-4-metylamino-2-

metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff [massespektrum (ESI) MH<+> = 289] og 200 mg (65%) 5-(2,6-dimetylfenyl)iminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 287].

b) En blanding av 195 mg (0,68 mmol) 5-(2,6-dimetylfenyl)aminometyl-4-metyl-amino-2-metyltiopyrimidin og 0,19 ml (1,4 mmol) trietylamin i 10 ml dioksan ble satt

dråpevis til en iskjølt løsning av 0,085 ml (0,7 mmol) triklormetylklorformiat i 10 ml dioksan. Blandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter ytterligere 10 minutter ble blandingen inndampet. Til residuet sattes 40 ml diklormetan og 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Fasene ble separert, og diklormetanfasen ble tørket over

magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble oppløst i 15 ml pyridin og oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 20 ml diklormetan og 20 ml 2M saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med 20 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 100 mg (47%) 3-(2,6-dimetylfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l -metylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 315].

c) En løsning av 100 mg (0,32 mmol) 3-(2,6-dimetylfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-1 - metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml diklormetan ble behandlet med 220 mg

(0,64 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt% i vann). Etter 18 timer ble 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og 20 ml diklormetan tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 65 mg (59%) 3-(2,6-dimetylfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d) pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 347].

Eksempel 29

En blanding av 250 mg (0,67 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 600 mg (2,9 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann 240:24:3:2 for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble oppløst i 30 ml diklormetan, vasket to ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut i heksan, filtrert fra og tørket, hvilket ga 70 mg (21%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 248°C.

Eksempel 30

En blanding av 70 mg (0,16 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-l-isopropyl-7-metan-sulfonyI-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 166 mg (0,8 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 30 ml diklormetan, vasket to ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 5 mg (22%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-isopropylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 125°

C.

3-(2,6-diklorfenyl)-l-isopropyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En løsning, avkjølt i is, av 100 mg (0,27 mmol) 3-(2,6-diklorfenyI)-7-metyltio-3,4-dihydropyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 6 ml dimetylformamid ble behandlet med 13 mg (0,33 mmol) natriumhydrid (60 vekt %). Etter 30 minutter ble blandingen behandlet med 0,03 ml (0,3 mmol) 2-brompropan og deretter oppvarmet til 90°C i 2 timer, avkjølt og fikk stå i 3 dager. Blandingen ble inndampet og residuet ble behandlet med 30 ml diklormetan og 30 ml vann. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 30 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 60 mg (54%) 3-(2,6-diklorfenyl)-1 -isopropyl-7-metyltio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyirmidin-2( 1 H)-on som et gult, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 383]. b) En løsning av 60 mg (0,16 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-l-isopropyl-7-metyltio-3,4-dihydropyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml diklormetan ble behandlet med 108 mg (0,32 mmol) 3-klorperbenzosyre (50vekt% i vann) og rørt i 18 timer. 0,2 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble 15 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 65 mg (100%) 3-(2,6-diklorfenyl)-l-isopropyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH+ = 415].

Eksempel 31

En blanding av 200 mg (0,6 mmol) 3-(2-metyIfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble oppløst i 30 ml diklormetan, vasket to ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 30 mg (11%) 7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metyl-3-(2-metylfenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et rosa, fast stoff med smeltepunkt 132°C.

3-(2-metylfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En blanding av 300 mg (1,6 mmol) 4-metylarntno-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd, 0,20 ml (1,8 mmol) o-toluidin og 59 mg (0,3 mmol) 4-toluensulfonsyre i 50 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble oppløst i 40 ml etanol og oppvarmet til 70°C. 300 mg (8 mmol) natrium-borhydrid ble tilsatt forsiktig, og blandingen ble oppvarmet ved 70°C i 2 timer. Ytterligere 300 mg (0,8 mmol) natrium-borhydrid ble tilsatt forsiktig, og oppvarmingen fortsatte i ytterligere en time. Blandingen ble avkjølt og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml 2M vandig natriumhydroksyd-løsning og 50 ml etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan (1:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 190 mg (43%) 5-(2-metylfenyl)aminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 275].

b) En rørt løsning, avkjølt i is, av 0,7 ml (1,3 mmol) fosgen (20 % i toluen) i 5 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en løsning inneholdende 189 mg (0,69 mmol)

5-(2-metylfenyl)aminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin og 0,2 ml (1,4 mmol) trietylamin i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i 1 time. Til blandingen sattes 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 210 mg (100%) 3-(2-metylfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metylpyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et krem-farget fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 301].

c) En løsning av 210 mg (0,7 mmol) 3-(2-metylfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-1 - metyIpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml diklormetan ble behandlet med 482 mg

(1,4 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt% i vann). Etter 18 timer ble 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat og 40 ml diklormetan tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 200 mg (86%) 3-(2-metylfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 333].

Eksempel 32

En blanding av 40 mg (0,096 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 1 ml (11 mmol) anilin ble oppvarmet ved 180°C i 45 minutter, avkjølt og fordelt mellom 30 ml etylacetat og 30 ml 2M saltsyre. Den fraskilte organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan (1:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff som ble renset videre ved HPLC. Den mobile fase var vann/0,1% trifluoreddiksyre (A) og acetonitril /0,07% trifluoreddiksyre (B); gradienten var 5%-95% B over 20 minutter; og produktet ble detektert med en ultrafiolett-detektor ved en bølgelengde på 215 nm. De produktholdige fraksjoner ble frysetørket, hvilket ga 5 mg

(4%) 7-aniIino-3-(2,6-dik]orfenyl)-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4(5-d]pyrimid som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 138°C.

Eksempel 33

En blanding av 56 mg (0,13 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-fenyIpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 1 ml 4-metoksybenzylamin ble oppvarmet ved 100°C i 30 minutter, deretter avkjølt og fordelt mellom 30 ml diklormetan og 30 ml 2M saltsyre. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 68 mg (100%) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-(4-metoksybenzyl)amino-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gult, fast stoff med smeltepunkt 56°C.

Eksempel 34

En løsning av 40 mg (0,96 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-(4-metoksybenzyl)arnino-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 5 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble fordelt mellom 30 ml etylacetat og 30 ml 2M vandig natriumhydroksyd. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol (20:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 10 mg (27%) 7-amino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l -fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt >300°C.

Eksempel 35

En blanding av 200 mg (0,56 mmol) 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 400 mg (1,9 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 30 mg (11%) 7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3-(2,6-difluorfenyl)-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et oransje-farget fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 483].

3-(2,6-difluorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En blanding av 300 mg (1,6 mmol) 4-metylamino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd, 232 mg (1,8 mmol) 2,6-difluoranilin og 59 mg (0,3 mmol) 4-toluensulfonsyre-monohydrat i 30 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og satt dråpevis til en løsning av 1,6 ml (1,6 mmol) litium-aluminiumhydrid (IM i tetrahydrofuran) i ytterligere 20 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble blandingen avkjølt i is og 0,5 ml vann, 0,75 ml 2M natriumhydroksyd-løsning og til slutt 1 ml vann ble forsiktig tilsatt dråpevis. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom filterhjelp, og filtratet ble inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan (1:1) for eluering, hvilket ga 210 mg (44%) 5-(2,6-difluorfenyl)aminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 297]. b) En rørt løsning, avkjølt i is, av 0,7 ml (1,3 mmol) fosgen (20% i toluen) i 5 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en løsning av 210 mg (0,71 mmol) 5-(2,6-difluorfenyl)aminometyl-4-metylamino-2-metyltiopyrimidin og 0,2 ml (1,4 mmol) trietylamin i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i 1 time. Til blandingen sattes 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml mettet vandig ammoniumklorid-løsning, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 200 mg (87%) 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 323]. c) En løsning av 200 mg (0,62 mmol) 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml diklormetan ble behandlet med 430 mg

(1,24 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt% vann). Etter 18 timer ble 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og 40 ml diklormetan tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 200 mg

(91 %) 3-(2,6-dif]uorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l -metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH* = 355],

Eksempel 36

En blanding av 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 20 mg (8%) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et oransje-farget fast stoff med smeltepunkt 172°C.

3-(2,4-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på en måte analog med den beskrevet i Eksempel 35 for 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 2,4-dikloranilin istedenfor 2,6-difluoranilin.

Eksempel 37

En blanding av 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 3 ml anilin ble oppvarmet ved 180°C i 40 minutter og deretter avkjølt. Blandingen ble fordelt mellom 40 ml diklormetan og 40 ml 2M saltsyre. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan (1:1) for eluering. De produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 30 mg (29%) 7-anilino 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 142°C.

3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalim etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) Til en løsning av 10 g (60 mmol) 3-nitrofenyleddiksyre i 120 ml etanol sattes 20 ml av en mettet løsning av hydrogenklorid i etylacetat, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer, avkjølt og fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble inndampet, og residuet ble fordelt mellom 120 ml dietyleter og 100 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 10,3 g (82%) etyl-3-nitrofenylacetat som en blekgul olje. [NMR spektrum (250MHz) 8l,25(t) (3H), 53,68(s) (2H), 54,16(q) (2H), 56,5-86,7(m) (3H), 87,09(dd)(lH)]. b) En løsning av 10,3 g (49 mmol) etyl-3-nitrofenylacetat i 120 ml etanol ble hydrogenen over 1 g 10% palladium-på-karbon i 6 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet

inndampet, hvilket ga 9,3 g (100%) etyl-3-aminofenylacetat som en gul olje. [NMR spektrum (250MHz) Sl,19(t) (3H), 83,48(s) (2H), 84,16(q) (2H), 57,48(dd) (1H), 87,62(d)

(lH),88,12(m) (2H)].

c) En blanding av 5 g (21,5 mmol) etyl-4-klor-2-metyltio-pyrimidin-5-karboksylat og 4 g (22,3 mmol) etyl-3-aminofenylacetat i 80 ml 1,4-dioksan ble behandlet med 6 ml (43

mmol) trietylamin og deretter oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 120 ml etylacetat og 100 ml 2M saltsyre. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 7,4 g (92%)etyl-4-[3-(etoksykarbonylmetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat som en blek oransje-farget olje som stivnet langsomt til et hvitt, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 376].

d) Til en løsning, avkjølt i is, av 1,3 g (34 mmol) litium-aluminiumhydrid i 70 ml tetrahydrofuran sattes dråpevis en løsning av 6,5 g (17 mmol) etyl-4-[3-(etoksykarbonylmetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 70 ml tetrahydrofuran. Avkjølingen ble fjernet, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonen ble stanset ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,2 ml vann, 1,2 ml 2M vandig natriumhydroksyd og til slutt 3,6 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom filterhjelp, og filtratet ble inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol (10:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 3,1 g (62%) 5-hydroksymetyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin som en gul olje.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 292].

e) Til en løsning av 3,1 g (10,7 mmol) 5-hydroksymetyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-amino-2-metyltiopyrimidin i 250 ml diklormetan sattes 9 g (100 mmol) mangandioksyd,

og blandingen ble rørt i 24 timer. Blandingen ble filtrert gjennom filterhjelp, og filtratet ble inndampet, hvilket ga 2,6 g (84%) 5-formyl-4-(3-(2-hydroksyetyl)fenylamino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 290].

f) En løsning av 4 g (13,8 mmol) 5-formyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin i 80 ml toluen ble behandlet med 2,4 g (15 mmol) 2,6-dikloranilin og

0,25 g (1,3 mmol) 4-toluensulfonsyre-monohydrat, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 18 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran og satt dråpevis til en løsning av 0,6 g (16 mmol) litium-aluminiumhydrid i 40 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble reaksjonen stanset ved forsiktig dråpevis tilsetning av 0,6 ml vann, 0,6 ml 2M vandig natriumhydroksyd og 1,8 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom filterhjelp, og filtratet ble inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av diklormetan/metanol for eluering i en gradient fra et forhold på 50:1 til et forhold på 10:1. Produktholdige fraksjoner fra det første produkt som ble eluert fra kolonnen, ble samlet og inndampet, hvilket ga 1 g (17%) 5-(2,6-dikloranilino)metyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. Massespektrum (ESI) MIT = 435. Produktholdige fraksjoner fra det andre produkt som ble eluert fra kolonnen, ble samlet og inndampet, hvilket ga 1,8 g (45%) 5-hydroksymetyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 292].

g) En løsning av 1 g (2,3 mmol) 5-(2,6-dikloranilino)metyl-4-[3-(2-hydroksy-etyl)fenyl]amino-2-metyItiopyrimidin i 60 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 0,8 ml

(6 mmol) trietylamin, og blandingen ble satt dråpevis til en løsning av 1,8 ml fosgen (20%

i toluen) i 40 ml tetrahydrofuran. Avkjølingen ble fjernet. Etter 2 timer ble 100 ml mettet vandig ammoniumklorid-løsning tilsatt. Blandingen ble separert, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan (1:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 0,5 g (50%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-[3-(2-kloretyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH* = 479]. h) En løsning av 0,5 g (1,1 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-(3-(2-kloretyl)fenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 30 ml dimetylformamid ble behandlet

med 0,2 g (1,1 mmol) ftalimid-kaliumsalt, og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Den avkjølte blandingen ble inndampet og fordelt mellom 40 ml diklormetan og 40 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan (1:1) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 0,43 g (70%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MIT* = 590].

i) En løsning av 400 mg (0,68 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 20 ml diklormetan ble behandlet med 470 mg (1,36 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt% i vann). Etter 18 timer ble 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og 40 ml diklormetan tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 370 mg (88%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MH<*> = 622].

Eksempel 38

En løsning av 30 mg (0,05 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-anilino-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 5 ml etanol ble behandlet med 0,02 ml hydrazinhydrat. Etter 5 timer ble blandingen inndampet, og 10 ml diklormetan ble satt til residuet. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 12 mg (50%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 208°C.

Eksempel 39

En blanding av 250 mg (0,98 mmol) 3-metyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 560 mg (2,7 mmol) 4-[2-(dietyl-amino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/ eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut i heksan, filtrert fra og tørket, hvilket ga 23 mg (7%) 7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l,3-dimetylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 186°

C.

3-metyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på en måte som var analog med den beskrevet i Eksempel 4 for 3-cykloheksyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av metylamin (som en 2M løsning i tetrahydrofuran) istedenfor cykloheksylamin.

Eksempel 40

En blanding av 160 mg (0,45 mmol) 3-(2-klor-6-metylfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro~l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 30 ml diklormetan, vasket to ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset videre ved HPLC. Den mobile fase var vann/0,1% trifluoreddiksyre (A) og acetonitril /0,07% trifluoreddiksyre (B); gradienten var 5%-95% B over 20 minutter; og produktet ble detektert ved anvendelse av en ultrafiolett-detektor ved en bølgelengde på 215 nm. Produktholdige fraksjoner ble frysetørket, og lyofilisatet ble oppløst i 30 ml diklormetan, vasket to ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 5 mg (2%) 3-(2-klor-6-metylfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en gul gummi. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 495].

3-(2-klor-6-metylfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på en måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 35 i 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metan-sulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 2-klor-6-metylanilin istedenfor 2,6-difluoranilin.

Eksempel 41

En blanding av 350 mg (1,2 mmol) 3-isopropyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 500 mg (2,4 mmol) 4-[2-(dietyl-amino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/ eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut i heksan, filtrert fra og tørket, hvilket ga 40 mg (8%) 7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-3-isopropyl-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 154°C.

3-isopropyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på en måte analog med den som

er beskrevet i Eksempel 4 for 3-cykloheksyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av isopropylamin istedenfor cykloheksylamin.

Eksempel 42

En blanding av 70 mg (0,15 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-l-[2-cykloheksen-l(RS)-yl]-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 150 mg (0,7 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 30 ml diklormetan, vasket to ganger med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning hver gang, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 5 mg (22%) 3-(2,6-diklorfenyl)-l-[2-cykloheksen-l(RS)-yl]-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en oransje-farget gummi. [Massespektrum (ESI) MH+ = 581].

3-(2,6-diklorfenyl)-l-[2-cykloheksen-l(RS)-yl]-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: En løsning, avkjølt i is, av 200 mg (0,54 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 12 ml dimetylformamid ble behandlet med 22 mg (0,54 mmol) natriumhydrid (60vekt%). Etter 30 minutter ble blandingen behandlet med 0,07 ml (0,6 mmol) 3-bromcykloheksen og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble inndampet og 30 ml diklormetan, og 30 ml vann ble satt til residuet. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med 30 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 70 mg (29%) 3-(2,6-diklorfenyl)-1 -[2-cykloheksen-1 (RS)-yl]-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en brun olje. [Massespektrum (ESI) MIT" = 453].

Eksempel 43

En blanding av 200 mg (0,5 mmol) 3-(2-bromfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 208 mg (1 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 22 mg (8%) 3-(2-bromfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-1 -metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(l H)-on som et kremfarget, fast stoff med smeltepunkt 144°C.

3-(2-bromfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på en måte analog med den som er beskrevet i Eksempel 35 for 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 2-bromanilin istedenfor 2,6-difluoranilin.

Eksempel 44

En blanding av 200 mg (0,52 mmol) 3-(2,5-dikIorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 218 mg (1,04 mmol) 4-(2-(dietylamino)etoksy)anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann i et forhold på 240:24:3:2. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet på nytt med toluen. Residuet ble oppløst i diklormetan (40 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 15 mg (6%) 3-(2,5-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 138°C [Massespektrum (ESI) MH<+> = 514].

3-(2,5-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimid 2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på en måte analog med den som er beskrevet i Eksempel 35 for 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 2,5-dikloranilin istedenfor 2,6-difluoranilin.

Eksempel 45

En blanding av 200 mg (0,5 mmol) 3-(3-bromfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 30 mg (11%) 3-(3-bromfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 150°C.

3-(3-bromfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på en måte analog med den som er beskrevet i Eksempel 35 i 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 3-bromanilin istedenfor 2,6-difluoranilin.

Eksempel 46

En blanding av 380 mg (1,1 mmol) 3-(2-metoksyfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 3 ml anilin ble oppvarmet ved 180 °C i 45 minutter, deretter avkjølt og fordelt mellom 30 ml diklormetan og 30 ml 2M saltsyre. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol for eluering i en gradient fra et forhold på 99:1 til et forhold på 20:1. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet til 7-anilino-3,4-dihydro-3-(2-metoksyfenyl)-l-metyIpyrimido[4,5-d]pyrirnidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 225°C.

3-(2-metoksyfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på en måte som er analog med den som er beskrevet i Eksempel 35 i 3-(2,6-difluorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 2-metoksyanilin istedenfor 2,6-difluoranilin.

Eksempel 47

En løsning av 50 mg (0,14 mmol) 3-(2-metoksyfenyl)-7-anilino-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on i 15 ml 48% vandig bromhydrogensyre ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og inndampet, og residuet ble gnidd ut i heksan. Det resulterende faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 40 mg (82%) 7-anilino-3,4-dihydro-3-(2-hydroksyfenyl)-1 -metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 192°C.

Eksempel 48

En blanding av 200 mg (0,55 mmol) 3-(4-metoksybenzyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 20 minutter og deretter avkjølt. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/ metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet, og residuet ble inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut i heksan, filtrert fra og tørket, hvilket ga 20 mg (7%) 7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-3-(4-metoksybenzyl)-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 112°C.

3-(4-metoksybenzyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt på en måte som er

analog med den som er beskrevet i Eksempel 4 for 3-cykloheksyl-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 4-metoksybenzylamin istedenfor cykloheksylamin.

Eksempel 49

En blanding av 300 mg (0,6 mmol) 3-(2-bromfenyl)-7-metansulfonyl -3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 1,5 ml 4-metoksybenzylamin ble oppvarmet ved 100°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom 30 ml diklormetan og 30 ml 2M vandig saltsyre. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble oppløst i 10 ml trifluoreddiksyre og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet, og residuet ble fordelt mellom 25 ml etylacetat og 25 ml mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 105 mg (40%) 7-amino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 154°C.

3-(2-bromfenyl)-7-metansuIfonyl -3,4-dihydro-1 -(3-(2-hydroksyetyl)-fenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: a) En løsning av 2,5 g (8,65 mmol) 5-formyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin i 120 ml toluen ble behandlet med 1,5 g (9,3 mmol) 2-bromanilin og

100 mg (0,5 mmol) 4-toluensulfonsyre-monohydrat og deretter oppvarmet ved tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 1 time. Den avkjølte blandingen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 4 ml tetrahydrofuran. Løsningen som oppnåddes ble satt dråpevis til en løsning av 9 ml (9 mmol) litium-aluminiumhydrid (som en IM løsning i tetrahydrofuran) i 40 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble reaksjonen stanset ved forsiktig dråpevis tilsetning av 0,35 ml vann, 0,35 ml 2M vandig natriumhydroksyd og 1 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom filterhjelp, og filtratet ble inndampet.

Residuet ble fordelt mellom 150 ml etylacetat og 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 3,5 g (91%) 5-(2-bromanilino)metyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin som en oransje-farget gummi. [Massespektrum (ESI) MH* = 444].

b) En løsning av 3,5 g (7,9 mmol) 5-(2-bromanilino)metyl-4-[3-(2-hydroksy-etyl)feny]]amino-2-metyltiopyrimidin i 100 ml diklormetan ble behandlet med 3,3 g (39

mmol) dihydropyran og 15 mg (0,08 mmol)4-toluensulfonsyre-monohydrat. Etter 18 timer ble blandingen behandlet med 100 mg (0,4 mmol) pyridinium-4-toluensulfonat. Etter ytterligere 3 dager ble 100 ml eter og 100 ml 50% mettet saltvann tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 2,6 g (62%) 5-(2-bromanilino)metyl-4-[3-(2-(tetrahydropyran-2-yl)oksyetyl]fenylamino-2-metyltiopyrimidin som en gul olje.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 529].

c) En løsning av 2,6 g (4,9 mmol) 5-(2-bromanilino)metyl-4-[3-(2-(tetrahydropyran-2-yl)oksyetyl]fenylamino-2-metyltiopyrimidin i 60 ml tetrahydrofuran ble behandlet med

2 ml (14,4 mmol) trietylamin, og blandingen ble satt dråpevis til en løsning, avkjølt i is, av 3 ml fosgen (20% i toluen) i 20 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble 50 ml mettet vandig ammoniumklorid tilsatt. Den organiske fasen ble skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble oppløst i 100 ml metanol, og 20 ml mettet saltsyre i etylacetat ble tilsatt. Etter 10 minutter ble blandingen inndampet, hvilket ga 1,8 g (78%) 3-(2-bromfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-(3-(2-hydroksyetyl)fenyl)pyrimido[4,5-d) pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH* = 471]. d) En løsning av 1,4 g (3 mmol) 3-(2-bromfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydro-l-(3-(2-hydroksyetyl)fenyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 60 ml diklormetan ble behandlet

med 2 g (6 mmol) 3-klorperbenzosyre (50vekt% vann). Etter 18 timer ble 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,45 g (100 %) 3-(2-bromfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH+ = 503].

Eksempel 50

En løsning av 200 mg (0,31 mmol) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 20 ml etanol ble behandlet med 0,3 ml hydrazinhydrat. Etter 20 timer ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 50 ml diklormetan, vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 45 mg (28%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 130°C.

7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-1-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt ved en metode som er analog med den som er beskrevet i Eksempel 37 for 7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-t3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 2-bromanilin istedenfor 2,6-dikloranilin.

Eksempel 51

En løsning av 500 mg (0,86 mmol) 7-anilino-3,4-dihydro-3-(2,6-dimetylfenyl)-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 30 ml etanol ble behandlet med 0,8 ml hydrazinhydrat. Etter 18 timer ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/ vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 50 ml diklormetan, vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Utgnidning av residuet med heksan fulgt av filtrering ga 10 mg (3%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3,4-dihydro-3-(2,6-dimetylfenyl)-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 128°C.

7-anilino-3,4-dihydro-3-(2,6-dimetylfenyl)-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt ved en

metode som er analog med den som er beskrevet i Eksempel 37 for 7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyltø^ ved anvendelse av 2,6-dimetylanilin istedenfor 2,6-dikloranilin.

Eksempel 52

En løsning av 155 mg (0,23 mmol) 7-anilino-3-(2-klor-4-trifluormetylfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 20 ml etanol ble behandlet med 0,3 ml hydrazinhydrat. Etter 18 timer ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Utgnidning av residuet med heksan fulgt av filtrering ga 40 mg (32%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-klor-4-trifluormetylfenyI)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 102°C.

7-anilino-3-(2-klor-4-trifluormetylfenyl)- 3,4-dihydro-l -[3-(2-ftalimidoetyI)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt ved en metode som var analog med den beskrevet i Eksempel 37 for 7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ved anvendelse av 2-klor-4-trifluormetylanilin istedenfor 2,6-dikloranilin.

Eksempel 53

En løsning av 1,2 g (1,7 mmol) 7-anilino-l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 30 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 2,25 ml (2,25 mmol) tetrabutylammoniumfluorid (IM i tetrahydrofuran). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 50 ml 2M vandig saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med 40 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av en gradienteluering fra diklormetan/metanol 100:1 til diklormetan/metanol 100:5. Produktholdige fraksjoner ble inndampet, hvilket ga 350 mg (42%) 7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en gummi. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 486],

7-anilino-l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]-3-(2-klor-6-metylfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) En løsning av 3,4 g (11,7 mmol) 5-formyl-4-(3-(2-hydroksyetyl)fenylamino)-2-metyltiopyrimidin fra Eksempel 37(e) i 50 ml dimetylformamid ble behandlet med 3,9 g

(14 mmol) tert-butyldifenylklorsilan, 2,4 g (35 mmol) imidazol og 50 mg (0,4 mmol) 4-(dimetylamino)pyridin. Blandingen ble rørt i 18 timer og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom 150 ml etylacetat og 100 ml 2M vandig saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med ytterligere 100 ml 2M vandig saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 6,2 g (100%) 4-(3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenylamino)- 5-formyl-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+>= 528].

b) En blanding av 2,6 g (5 mmol) 4-(3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenylamino)-5-formyl-2-metyltiopyrimidin og 0,63 ml (722 mg, 5,1 mmol) 2-klor-6-metylanilin i 80 ml

toluen ble behandlet med 170 mg (0,9 mmol) 4-toluensulfonsyre-monohydrat og deretter oppvarmet ved tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og satt dråpevis til en løsning av 5 ml (5 mmol) litium-aluminiumhydrid (IM løsning i tetrahydrofuran) i ytterligere 30 ml tetrahydrofuran. Etter røring i 1 time ble reaksjonen stanset ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,5 ml vann, 2 ml 2M vandig natriumhydroksyd og 2,5 ml vann. Blandingen ble filtrert gjennom filterhjelp og filtratet inndampet, hvilket ga 3,3 g (100%) 4-[3-(2- (tert-butyldifenylsilyloksy) etyl)fenyl]amino-5-(2-klor-6-metylanilino)metyl-2-metyltiopyrimidin som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 653].

c) En løsning av 3,3 g (5 mmol) 4-[3-(2- (tert-butyldifenylsilyloksy) etyl)fenyl]amino-5-(2-klor-6-metylanilino)metyl-2-metyltiopyrimidin i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet

med 1,4 ml (10 mmol) trietylamin, og den resulterende blanding ble satt dråpevis til en løsning av 5 ml (9,6 mmol) fosgen (20% i toluen) i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 18 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Blandingen ble fordelt mellom 40 ml diklormetan og 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,58 g (47%) l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gult, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 679].

d) En løsning av 1,58 g (2,3 mmol) l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 40 ml

diklormetan ble behandlet med 1,6 g (4,3 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt% vann). Etter 18 timer ble 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Produktet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 1,1 g(67%) l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]-3-(2-klor-6-metylfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 711].

e) En blanding av 1,1 g (1,5 mmol) l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on

og 3 ml anilin ble oppvarmet ved 180°C i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt og satt til 50 ml 2M vandig saltsyre. Den resulterende suspensjonen ble filtrert og det faste stoffet vasket med vann og tørket, hvilket ga 1,2 g (100%) l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 H)-on som et

gyldenbrunt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH+ = 724].

Eksempel 54

En løsning av 250 mg (0,4 mmol) 7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml etanol ble behandlet med 0,5 ml hydrazinhydrat. Etter 18 timer ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Utgnidning av residuet med heksan fulgt av filtrering ga 30 mg (15%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 192°C.

7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-l -[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En løsning av 200 mg (0,41 mmol) 7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 53) i 15 ml diklormetan ble behandlet med 0,12 ml (0,82 mmol) trietylamin og 87 mg (0,5 mmol) metansulfonsyreanhydrid. Etter 18 timer ble blandingen vasket med 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 233 mg (100%) 7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]pyirmido[4,5-d]pyirmidin-2(lH)-on som en gummi.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 564].

b) En løsning av 233 mg (0,41 mmol) 7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml

dimetylformamid ble behandlet med 100 mg (0,54 mmol) kaliumftalimid og blandingen oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 50 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 250 mg (99%) 7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)- 3,4-dihydro-l -[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 615].

Eksempel 55

En løsning av 90 mg (0,14 mmol) 7-anilino-3-(2,5-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftaIimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 0,07 ml hydrazinhydrat i 15 ml metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/ eddiksyre/vann (240:24:3:2). Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet og residuet inndampet på nytt med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 20 ml diklormetan, vasket med 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 37 mg (52%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2,5-diklorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 120-123°C.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 505].

7-anilino-3-(2,5-dikloifenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt fra 7-anilino-3- (2,5-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt på en måte som er analog med den i Eksempel 53 ved anvendelse av 2,5-dikloranilin istedenfor 2-klor-6-metylanilin) ved en metode analog med den beskrevet i Eksempel 54.

Eksempel 56

200 mg (0,40 mmol) 3-(2-bromfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble behandlet med 250 mg (1,2 mmol) 4- [2-(dietylamino)etoksy]anilin og blandingen oppvarmet ved 180°C i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 45 mg (18%) 3-(2-bromfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 98°C.

3-(2-bromfenyI)-3,4-dihydro pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) En løsning av 3,5 g (7,9 mmol) 5-(2-bromanilino)metyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin (fremstilt ved en metode analog med den

for 5-(2,6-dikloranilino)metyW-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin i Eksempel 37(f) ved anvendelse av 2-bromanilin istedenfor 2,6-dikloranilin) i 100 ml diklormetan ble behandlet med 3,3 g (39 mmol) 2,3-dihydropyran og 15 mg (0,08 mmol) toluensulfonsyre-monohydrat og blandingen rørt ved romtemperatur i 3 dager. Deretter ble 100 ml dietyleter og 100 ml saltvann tilsatt. Blandingen ble separert, og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter og heksan i et forhold på 1:1 som elueringsmiddel ga 2,6 g 5-(2-bromanilino)metyl-4-[3-(2-(tetrahydropyranyloksy)etyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin som en gul olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 529].

b) En løsning av 2,6 g (4,9 mmol) 5-(2-bromanilino)metyl-4-[3-(2-(tetrahydropyranyloksy)etyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin i 40 ml tetrahydrofuran ble

behandlet med 2 ml (14,4 mmol) trietylamin og den resulterende løsning satt dråpevis til en iskjølt løsning av fosgen (3 ml 20% løsning i toluen, 5,8 mmol) i 40 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble 50 ml en mettet løsning av ammoniumklorid tilsatt. Blandingen ble separert, og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Til løsningen ble det satt 20 ml av en mettet løsning av hydrogenklorid i etylacetat. Etter 10 minutter ble løsningen inndampet, hvilket ga 1,8 g (78%) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 471],

c) En løsning av 1,4 g (3 mmol) 3-(2-bromfenyI)-3,4-dihydro-1 -[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 60 ml diklormetan

ble behandlet med 2 g (6 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt% vann) og blandingen rørt i 18 timer. Blandingen ble vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,45 g (100%) 3-(2-bromfenyl)-3,4-

dihydro-1 -[3-(2-hydroksyetyl)feny!]-7-metansulfonyl-pyirmido[4,5-d]pyrim som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MIT = 503].

Eksempel 57

En løsning av 1,3 g (1,7 mmol) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-((l,l-dimetyl-2-(tert-butyldifenyIsilyloksy))etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 30 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 2,1 ml (2,1 mmol) tetrabutylammoniumfluorid (IM i tetrahydrofuran). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 50 ml 2M vandig saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med 40 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av en gradienteluering fra diklormetan/metanol 100:1 til diklormetan/metanol 100:5. Produktholdige fraksjoner ble inndampet og residuet omkrystallisert fra etylacetat, hvilket ga 500 mg (54%)7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-((l,l-dimetyl-2-hydroksy)etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et krem-farget fast stoff med smeltepunkt 178°C. [Massespektrum (ESI) MlT = 545].

7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-((l,l-dimetyl-2-(tert-butyldifenylsilyloksy))etyl)feny)]pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved en metode analog med 7-anilino-3-(2-klor-6-metylfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i Eksempel 53 ved å starte fra 5-formyl-4-(3-((l,l-dimetyl-2-hydroksy)etyl)fenylamino)-2-metyltiopyrimidin istedenfor 5-formyl-4-(3-(2-hydroksyetyl)fenylamino)-2-metyltiopyrimidin og 2-bromanilin istedenfor 2-klor-6-metylanilin.

5-Formyl-4-(3-(( 1,1 -dimetyl-2-hydroksy)etyl)fenylamino)-2-metyltiopyrimidin ble fremstilt ved en metode analog med 5-formyl-4-(3-(2-hydroksyetyl)fenylamino)-2-metyltiopyrimidin i Eksempel 37 ved anvendelse av etyl-(2,2-dimetyl-2-(3-nitrofenyl))acetat istedenfor etyl-3-nitrofenylacetat.

Etyl-(2,2-dimetyl-2-(3-nitrofenyI))acetat ble fremstilt som følger:

En løsning av 5 g (24 mmol) etyl-3-nitrofenylacetat i 20 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en suspensjon av 2,88 g (72 mmol) natriumhydrid (60 vekt%) i 80 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble 3,6 ml (57 mmol) jodmetan tilsatt dråpevis og den resulterende brune suspensjon rørt i 1 time. 50 ml mettet vandig ammoniumklorid ble forsiktig tilsatt fulgt av 50 ml etylacetat. Blandingen ble separert, og den organiske fasen vasket med 50 ml saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 5,5 g (97%) etyl-(2,2-dimetyl-2-(3-nitrofenyl))acetat som en brun olje. [Massespektrum (ESI) MH+ = 238].

Eksempel 58

En løsning av 250 mg (0,37 mmol) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-((l,l-dimetyl-2-ftalimido)etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml etanol ble behandlet med 0,5 ml hydrazinhydrat. Etter 18 timer ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 50 ml diklormetan, vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut i heksan, hvilket ga 40 mg (20%) l-[3-((2-amino-l,l-dimetyl)etyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 188°C.

7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-((l,l-dimetyl-2-ftalimido)etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt fra 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-((l,l-dimetyl-2-hydroksy)etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 57) ved en metode analog med den som ble anvendt i Eksempel 54.

Eksempel 59

En løsning av 130 mg (0,31 mmol) 3-(2-bromfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftaIimidoetyI)fenyI]pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on fra Eksempel 50 ble behandlet med 1 g (8 mmol) 4-metoksyanilin. Blandingen ble oppvarmet til 120°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og behandlet med 30 ml 2M vandig saltsyre. Det oppslemmete faste stoff ble filtrert, vasket med vann og tørket. Det faste stoffet ble oppløst i 20 ml etanol og behandlet med 0,2 ml hydrazinhydrat. Etter 18 timer ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i SO ml diklormetan, vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 35 mg (31%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-3-(2-bromfenyl)-7-(4-metoksyanilino)-3,4-dihydropyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 132-133°C.

Eksempel 60

25 mg 1 -[3-(2-aminoetyl)fenyl]-3-(2-bromfenyl)-7-(4-metoksyanilino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 59) ble behandlet med 2 ml 40% vandig bromhydrogensyre og blandingen oppvarmet ved 150°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble gnidd ut med heksan, hvilket ga 20 mg (80%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-3-(2-bromfenyl)-7-(4-hydroksyanilino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on hydrobromid som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 210°C (dekomponering).

Eksempel 61

En løsning av 230 mg 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(ftalimidometyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml etanol ble behandlet med 0,5 ml hydrazinhydrat. Etter 18 timer ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 50 ml diklormetan, vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 5 mg (2,8%) l-[3-(aminometyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 121°C.

7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(ftalimidomety^ d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) En løsning av 5 g (33 mmol) 3-nitrobenzylalkohol i 100 ml dimetylformamid ble behandlet med 10,8 g (40 mmol) tert-butyldifenylklorsilan, 6,7 g (99 mmol) imidazol og

100 mg (0,9 mmol) 4-(dimetylamino)pyridin og blandingen rørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml 2M vandig saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med ytterligere 50 ml 2M vandig saltsyre, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 12,9 g (100%) 3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)nitrobenzen som en fargeløs olje.

[Massespektrum (ESI) MH<*> - 392].

b) En løsning av 12,9 g (33 mmol) 3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)nitrobenzen i 150 ml etanol ble behandlet med 1 g 10% palladium-på-karbon og deretter rystet i en

atmosfære av hydrogen i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket ga 12 g (100%) 3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyJ)anilin som en fargeløs olje.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 362].

c) En løsning av 2,32 g (10 mmol) etyl-4-klor-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 30 ml 1,4-dioksan ble behandlet med 1,4 ml (10 mmol) trietylamin og 4,7 g (13 mmol) 3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)anilin. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 18 timer og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 50 ml 2M vandig saltsyre. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 5,6 g

(100%) etyl-4-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)anilino]-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat som en fargeløs olje. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 558].

d) En løsning av 5,6 g (10 mmol) etyl-4-[3-(tetr-butyldifenylsilyloksymetyl)anilino]-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 30 ml tetrahydrofuran ble satt dråpevis til en iskjølt

løsning av 10 ml av en IM løsning av litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran (10 mmol) i ytterligere 20 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen forsiktig behandlet ved sekvensiell tilsetning av 1 ml vann, 1,5 ml 2M vandig natriumhydroksyd og 2 ml vann. Blandingen ble filtrert gjennom hyflo filterhjelp og de faste stoffene vasket grundig med

tetrahydrofuran. De samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet, hvilket ga 4,6 g(88%)

4-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)aiiilino]-5-hydroksymetyl-2-m som en gul olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 516].

e) En løsning av 7,7 g (15 mmol) 4-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)anilino]-5-hydroksymetyl-2-metyltiopyrimidin i 100 ml diklormetan ble behandlet med 13 g (150

mmol) mangandioksyd og blandingen rørt i 18 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/heksan som elueringsmiddel i et forhold på 1:2. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 3,5 g (46%) 4-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)anilino]-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd som en fargeløs olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 514] f) En løsning av 3,5 g (6,8 mmol) 4-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)anilino]-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd i 100 ml toluen ble behandlet med 12 g (7 mmol) 2-bromanilin og 100 mg (0,5 mmol) toluensulfonsyre-monohydrat. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 2 timer og deretter avkjølt og inndampet. Residuet ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og deretter satt dråpevis til en iskjølt løsning av 7 ml IM litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran (7 mmol) i ytterligere 20 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble reaksjonsblåndingen forsiktig behandlet ved sekvensiell tilsetning av 1,5 ml vann, 2 ml 2M vandig natriumhydroksyd og 3 ml vann. Blandingen ble filtrert gjennom hyflo filterhjelp og de faste stoffene vasket grundig med tetrahydrofuran. De samlede filtrater og vaskevæsker ble inndampet, hvilket ga 4,5 g (100%) 5-((2-bromanilino)metyl)-4-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)anilino]-2-metyltiopyrimidin som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 670]. g) En løsning av 4,5 g (6,8 mmol) 5-((2-bromanilino)metyl)-4-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)anilino]-2-metyltiopyrimidin og 1,9 ml (13,6 mmol) trietylamin

i 50 ml toluen ble satt dråpevis til en løsning av 7 ml av en 20% løsning av fosgen i toluen (13,6 mmol) i ytterligere 50 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer og den avkjøltes. 50 ml etylacetat og 60 ml mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt og blandingen separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 4,7 g (100%) 3-(2-bromfenyl)-l-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)fenyl]-3,4-dihydro-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en fargeløs olje. [Massespektrum (ESI) MH* = 696].

h) En løsning av 4,7 g (6,8 mmol) 3-(2-bromfenyl)-l-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)fenyl]-3,4-dihydro-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrinu

2(lH)-on i 100 ml diklormetan ble behandlet med 4,6 g (13,6 mmol) 3-klorperbenzosyre (50vekt% vann) og blandingen rørt i 18 timer. 60 ml mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 4,3 g (87%) 3-(2-bromfenyl)-l-[3-(tert-butyldifeny]silyloksymety])feny]]-3,4-dihydro-7-metansulfony]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH* = 728].

i) En løsning av 400 mg (0,55 mmol) 3-(2-bromfenyl)-1 -[3-(tert-butyldifenyIsiIyloksymetyI)fenyl]-3,4-dihydro-7-metansulfonyI-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 30 ml metanol ble behandlet med 400 mg (11 mmol) ammoniumfluorid og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet og produktet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol i et forhold på 20:1. De produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 257 mg (96%) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l -[3-(hydroksymetyl)fenyl]-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<4> = 490].

j) En løsning av 257 mg (0,53 mmol) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 15 ml diklormetan ble behandlet med 0,15 ml (1,06 mmol) trietylamin og 104 mg (0,6 mmol) metansulfonsyreanhydrid. Etter 18 timer ble 10 ml mettet vandig natriumbikarbonat tilsatt. Blandingen ble separert, og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 250 mg (83%) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-7-(metansulfonyl)-1-[3-(metansulfonyloksymetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyirrnidin-2(lH)-on som en fargeløs olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 567].

k) En løsning av 250 mg (0,44 mmol) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-7-(metansulfonyl)- l-[3-(metansulfonyloksymetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10 ml dimetylformamid ble behandlet med 111 mg (0,6 mmol) kaliumftalimid og blandingen oppvarmet ved 90°C i 1 time, deretter avkjølt og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 30 ml diklormetan og 30 ml vann. Den organiske fasen ble oppsamlet,

tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 270 mg (99%) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-7-(metansulfonyl)-l-[3-(ftalimidometyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 618]. 1) 270 mg (0,44 mmol) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-7-(metansulfonyl)-1 -[3-(ftalimidometyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble behandlet med 3 ml anilin og blandingen oppvarmet til 180°C i 20 minutter og avkjølt. 20 ml etylacetat og 20 ml 2M vandig saltsyre ble tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 230 mg (83%) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(ftalimidometyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gyldenbrunt, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) = 632].

Eksempel 62

En løsning av 1,5 g (2 mmol) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-l-[3-((tert-butyldifenylsilyloksy)metyl)fenyl]-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 30 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 2,5 ml (2,5 mmol) tetrabutylammoniumfluorid (IM i tetrahydrofuran). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer, avkjølt og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml etylacetat og 50 ml 2M vandig saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med 40 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol 100:1 som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble inndampet, hvilket ga 550 mg (55%) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(hydroksymetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 136°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 486].

7-anilino-3-(2-bromfenyl)-l-[3-((tert-butyldifenylsilyloksy)metyl)fenyl]-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 1,5 g (2 mmol) 3-(2-bromfenyl)-l-[3-(tert-butyldifenylsilyloksymetyl)fenyl]-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 61(h)) ble behandlet med 3 ml anilin og blandingen oppvarmet ved 180°C i 20 minutter og avkjølt. Blandingen ble hellet i 50 ml 2M vandig saltsyre og det utfelte produktet filtrert

fra, vasket med vann og tørket, hvilket ga 1,5 g (100%) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-l-[3-((tert-butyldifenylsilyloksy)metyl)fenyl]-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et lysebrunt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH* = 741].

Eksempel 63

En blanding av 180 mg (0,37 mmol) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 0,34 ml (3,7 mmol) anilin ble oppvarmet ved 120°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter gnidd ut med 5 ml 2M saltsyre. Det lysebrune faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter dietyleter. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av 3% metanol i diklormetan for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 65 mg (35%) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 129-132°C.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 502].

3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) En løsning av 5,9 g (38,7 mmol) 4-nitrobenzylalkohol, 17,6 ml (193,5 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyran og 500 mg (2,6 mmol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 200 ml

diklormetan ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av 1:4 etylacetat / heksan som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 8,52 g (93%) 2-(4-nitrobenzyloksy)-tetrahydropyran som en blekgul olje.

b) En løsning av 8,5 g (35,9 mmol) 2-(4-nitrobenzyloksy)-tetrahydropyran i 150 ml metanol ble hydrogenen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 800 mg

10% palladium-på-karbon i 8 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet, hvilket ga en mørk gul olje. Rensning ved flashkolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av 1:2 etylacetat / heksan som elueringsmiddel ga 4,8 g (65%) 4-

(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)anilin som en blekgul olje. [Massespektrum (ESI)

[MH+MeCN]<+> = 249].

c) En løsning av 4,25 g (18,26 mmol) etyl-4-kIor-2-metyItio-pyrimidin-5-karboksylat, 4,73 g (22,85 mmol) 4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)anilin og 6,4 ml (45,7 mmol)

trietylamin i sikt-tørket 1,4-dioksan ble oppvarmet ved 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble skilt fra, tørket (MgS04) og inndampet, hvilket ga en brun olje som ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved bruk av 1:4 etylacetat / heksan som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 6,68 g (90%) etyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yIoksymetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat som en gul olje. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 404].

d) En løsning av 6,6 g (16,37 mmol) etyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 100 ml vannfritt

tetrahydrofuran ble satt dråpevis til 20,5 ml (20,5 mmol) litium-aluminiumhydrid (IM i tetrahydrofuran) i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 2 timer og deretter til 65<0>C hvor den ble behandlet ved sekvensiell tilsetning av 0,75 ml vann, 0,75 ml 2M natriumhydroksyd-løsning og 2,25 ml vann. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble deretter filtrert gjennom filterhjelp og filtratet inndampet, hvilket ga 4,5 g (75%) 4-[4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]amino-5-hydroksymetyl-2-metyltiopyrimidin som et gult halvfast stoff.

e) Omsetning av 4,54 g (12,57 mmol) 4-[4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]amino-5-hydroksymetyI-2-metyltiopyrimidin ved en metode analog

med Eksempel 7(c) ga 4,02 g (89%) 5-formyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]amino- 2-metyltiopyrimidin.

f) Omsetning av 4,0 g (11,1 mmol) 5-formyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]amino- 2-metyltiopyrimidin med 2-bromanilin ved en metode som var

analog med Eksempel 37(f) ga 1,13 g (24%) 5-(2-bromaniIino)metyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin som en blekgul gummi.

[Massespektrum (ESI) MIT = 515].

g) En løsning inneholdende 0,93 g (1,8 mmol) 5-(2-bromanilino)metyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin og 0,5 ml (3,61 mmol)

trietylamin i 5 ml vannfritt tetrahydrofuran ble satt dråpevis til 1,9 ml (3,61 mmol) av en 20% løsning av fosgen i toluen oppløst i 5 ml tetrahydrofuran ved 0°C under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i ytterligere 60 minutter og deretter inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (10 ml) og 2M saltsyre (10 ml), etylacetatsjiktet ble skilt fra og deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 0,945 g (97%) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-( tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en gul gummi. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 541].

h) En løsning av 0,945 mg (1,75 mmol) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-( tetrahydropyran-2-yloksymetyl)fenyl]-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 10

ml mettet hydrogenklorid i etylacetat ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (10 ml) og deretter vasket med vann (10 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 0,68 g (85%) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en gul gummi.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 457].

i) 0,68 g (1,49 mmol) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro- l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble omsatt med 3-klorperbenzosyre på en måte som var analog med 7f, hvilket ga 0,36 g (49%) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et kremaktig skum. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 491].

Eksempel 64

En løsning av 160 mg (0,253 mmol) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(ftalimidometyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 0,5 ml hydrazinhydrat i 5 ml etanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet og residuet inndampet på nytt med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 20 ml diklormetan, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 55 mg (43%) l-[4-(aminometyl)fenyl]-7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 133-136°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 501].

7-anilino-3-(2-bromfenyI)-3,4-dihydro-l-[4-(ftalimidometyl)fenyl]pyrirnido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt fra 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 63) ved en metode analog med den som er beskrevet i Eksempel 54.

Eksempel 65

En blanding av 160 mg (0,3 mmol) 3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-(l-naftyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 200|i,l (2,2 mmol) anilin ble oppvarmet ved 120°C i 2 timer. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (10 ml) og 2M saltsyre (10 ml) og etylacetatsjiktet skilt fra og deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 100 mg (67%) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-l-(l-naftyl)pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et oransje, fast stoff med smeltepunkt 120-125'C. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 522].

3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-(l-naftyl)pyrirnido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved en metode som var analog med den beskrevet i Eksempel 7 fra etyl-4-klor-2-metyltio-pyirmidin-5-karboksylat og 1-naftylamin.

Eksempel 66

En blanding av 0,655 g (1,1 mmol) metyl 3-[[7-benzylsulfonyl-3-(2-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oksopyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]metyl]benzoat og 0,55 ml (6 mmol) anilin ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan(10 ml) og 2M saltsyre (10 ml) og diklormetansjiktet skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av 1:1 etylacetat / heksan som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 120 mg (20%) metyl 3-[[7-anilino-3-(2-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oksopyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]metyl]benzoat som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 79-82°C. [Massespektrum (ESI) MH* = 546].

Metyl-3-[[7-benzylsulfonyl-3-(2-bromfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-oksopyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]metyl]benzoatet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) 650 jil (8,8 mmol) tionylklorid ble satt dråpevis til en rørt løsning av 1 g (5,8 mmol) 3-(klormetyl)benzosyre i 40 ml metanol ved 0°C under en nitrogen-atmosfære og deretter rørt ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble avdampet, residuet oppløst i diklormetan (30 ml), vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (2x40 ml), saltvann (40 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 0,94 g (88%) metyl-3-(klormetyl)benzoat som en fargeløs mobil væske.

b) En løsning av 1 g (2,2 mmol) 7-benzylsulfonyl-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 20 ml dimetylformamid ble avkjølt til 0°C

under en nitrogen-atmosfære, behandlet med 112 mg (4,2 mmol) 60% natriumhydrid i mineralolje og deretter rørt i 30 minutter. 440 mg (2,4 mmol) metyl-3-(klormetyl)benzoat ble tilsatt, deretter ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom etylacetat (40 ml) og vann (40 ml), etylacetatsjiktet ble skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 1:1 etylacetat / heksan. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 750 mg (56%) metyl-3-[[7-benzylsulfonyl 3-(2-bromfeny])-1,2,3,4-tetrahydro-2-oksopyirmido[4,5-d]pyrimidin-1 -yl]metyl]benzoat som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 607].

7-benzyIsulfonyl-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet ble fremstilt på en måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 8(a)-(f)

ved å starte fra kommersielt tilgjengelig 4-amino-5-karbetoksypyrimidin-2-tiol og ved anvendelse av benzylbromid istedenfor jodmetan og 2-bromanilin istedenfor 2,6-dikloranilin.

Eksempel 67

En løsning av 90 mg (0,17 mmol) metyl 3-[[7-anilino-3-(2-bromfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-oksopyrimido[4,5-d]pyrimidin-1 -yl]metyl]benzoat i

tetrahydrofuran/metanol/vann (6 ml:6 ml: 1,5 ml) ble behandlet med 27 mg (1,125 mmol) litiumhydroksyd-monohydrat og deretter oppvarmet ved 60°C i 3 timer under en nitrogen-atmosfære. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom etylacetat (10 ml) og 2M saltsyre (10 ml). Etylacetatsjiktet ble skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 30 mg (35%) 3-[[7-anilino-3-(2-bromfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-oksopyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]metyl]benzosyre som et blekgult, fast stoff med smeltepunkt 180-183°C.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 530].

Eksempel 68

En blanding av 158 mg (0,35 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)- 7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 7) og 250|ll (1,9 mmol) 4-etoksyanilin ble oppvarmet ved 90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan (10 ml) og 2M saltsyre (10 ml) og diklormetansjiktet skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 1:1 etylacetat / heksan. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 126 mg (71%) 3-(2,6-diklorfenyl)-7-(4-etoksyanilino)-3,4-dihydro-l-fenylpyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 224-226°C.

[Massespektrum (ESI) MH+ = 506].

Eksempel 69

En løsning av 960 mg (1,29 mmol) 7-anilino-l-[3-(2-tert-butyldifenyIsilyloksyetyl)fenyI]-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i tørt tetrahydrofuran (8 ml) ble behandlet med 1,6 ml av en IM løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom etylacetat (30 ml) og 2M saltsyre (30 ml) og etylacetatsjiktet skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (30 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 730 mg av et mørk brunt fast stoff. Råmaterialet ble gnidd ut med dietyleter, det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med mer dietyleter, hvilket ga 240 mg (37%) 7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt >250°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 506].

7-anilino-l-[3-(2-t-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) En løsning av 0,8 g (1,84 mmol) 5-(2,6-dikloranilino)metyl-4-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]amino-2-metyltiopyrimidin (fremstilt i Eksempel 37(f)), 580 |il (2,2

mmol) tert-butylklordifenylsilan, 0,38 mg (5,5 mmol) imidazol og 15 mg N,N-dimetylaminopyridin i dimetylformamid (5 ml) ble rørt under en nitrogen-atmosfære ved romtemperatur natten over. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom etylacetat (40 ml) og 2M saltsyre (40 ml) og etylacetatsjiktet skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,36 g 4-[3-(2-tertbutyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]amino-5-(2,6-dikloranilino)metyl-2-metyltiopyrimidin som en gul gummi. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 673].

b) En løsning inneholdende 1,35 g (2 mmol) 4-[3-(2-tertbutyldifenylsilyloksyetyl)-fenyl]amino-5-(2,6-dikloranilino)metyl-2-metyltiopyrimidin og 0,85 ml (6 mmol)

trietylamin i 5 ml vannfritt toluen ble satt dråpevis til 3,2 ml (6 mmol) av en 20% løsning av fosgen i toluen oppløst i 10 ml toluen ved 0°C under en atmosfære av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer og så inndampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (40 ml) og 2M saltsyre (40 ml) og etylacetatsjiktet skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml), tørket over • magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,5 g l-[3-(2-t-

butyldifenylsilyloksyetyljfe^ d]pyrimidin-2(lH)-on som en gul gummi. [Massespektrum (ESI) MH+ = 699]. c) 1,4 g (2 mmol) 1 -[3-(2-t-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyI]-3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble omsatt med 3-klorperbenzosyre på en måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 7(f), hvilket ga 0,98 g (67%) l-[3-(2-tert-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et kremfarget, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MIT = 731]. d) En blanding av 980 mg (1,22 mmol) 1 -[3-(2-t-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 5 ml

anilin ble oppvarmet ved 100°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og ble deretter hellet i 50 ml 2M saltsyre. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (50 ml), deretter heksan (50 ml) og tørket, hvilket ga 960 mg (96%) 7-anilino-l-[3-(2-tert-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et lysebrunt fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 744].

Eksempel 70

En løsning av 125 mg (0,214 mmol) 7-anilino-3-(2,6-klorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 5 ml 33% metylamin i etanol ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og råmaterialet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (120:14:3:2). Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 50 ml diklormetan, vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 38 mg (34%) 7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-[2-(metylamino)etyl]fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(l Hj-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 122-125°C. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 519].

7-anilino-3-(2,6-klorfenyl)-3,4-dihydro-1 -[3-(2-metansulfonyloksy-etyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale

ble fremstilt på en måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 54(a) fra 7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 69).

Eksempel 71

En løsning av 125 mg (0,214 mmol) 7-anilino-3-(2,6-klorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on (fremstilt som beskrevet i Eksempel 70) i 5 ml 33% dimetylamin i etanol ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og råmaterialet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (120:14:3:2). Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 50 ml diklormetan, vasket med 50 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 18 mg (16%) 7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-[2-(dimetylamino)etyl]fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 101-105°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 533].

Eksempel 72

En blanding av 1,09 g (2,2 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]- 7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og anilin ble oppvarmet ved 120°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan (20 ml) og 2M saltsyre (20 ml) og diklormetansjiktet skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 5:1 etylacetat / heksan. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 630 mg (55%) 7-aniHno-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 213-217°C.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 506].

3-(2,4-dikIorfenyl)- 3,4-dihydro-1 -[3-(2-hydroksyetyI)fenyI]- 7-metansuIfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: a) 1,97 g (2,83 mmol) 1 -[3-(2-tertbutyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt på en måte som er

analog med den som er beskrevet i Eksempel 53(a)-(b) ved anvendelse av 2,4-dikloranilin istedenfor 2-klor-6-metylanilin) ble omsatt med en IM løsning av

tetrabutylammoniumfluorid på en måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 69. 1,3 g (100%) 3-(2,4-diklorfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble isolert som et gult, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 461].

b) 1,3 g (2,8 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)- 3,4-dihydro-1 -[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]- 7-metyltio-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on ble omsatt med 3-klorperbenzosyre på en

måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 7(f), hvilket ga 1,1 (78%) 3-(2,4-diklorfenyl)- 3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]- 7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et kremfarget, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MIT1" = 493].

Eksempel 73

En løsning av 370 mg (0,6 mmol) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 0,3 ml (6 mmol) hydrazinhydrat i 5 ml diklormetan/metanol ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (120:14:3:2). Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet og residuet inndampet på nytt med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 20 ml diklormetan, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 100 mg (33%) l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 131-135°C. [Massespektrum (ESI) MrT = 505].

7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)feny [4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt fra 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 72) ved en metode som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 54.

Eksempel 74

En løsning av 120 mg (0,2 mmol) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 4 ml 40% metylamin i etanol ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og råmaterialet renset ved flashkolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (120:14:3:2). Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 18 mg (16%) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-[2-(metylamino)etyl]fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 120-122°C. [Massespektrum (ESI) MlT = 519].

7-anilino-3-(2,4-klorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt fra 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 72) ved en metode som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 54(a).

Eksempel 75

En løsning av 204 mg (0,35 mmol) 7-anilino-3-(2,4-klorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyirmidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 74) i 4 ml 33% dimetylamin i etanol ble oppvarmet ved 40°C i 2 timer. Reaksjonen ble inndampet og råmaterialet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (120:14:3:2). Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 80 mg (43%) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-[2-(dimetylamino)etyl]fenyl]pyrimido[4,5-d]pyirmidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 10M05°C. [Massespektrum (ESI) MIT = 533].

Eksempel 76

En blanding av 240 mg (0,4 mmol) 7-benzylsulfonyl-3-(2-bromfenyl)-l-cykloheksylmetyl-3,4-dihydro-pyirmido[4,5-d]pyirmidin-2(lH)-on og 0,39 ml (4,3 mmol) anilin ble oppvarmet ved 150°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fordelt mellom 2M saltsyre (20 ml) og diklormetan (20 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 1:2 etylacetat / heksan. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 80 mg (42%) 7-anilino-3-(2-bromfenyl)-l-cykloheksylmetyl-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 200-202°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 492].

7-benzylsulfonyl-3-(2-bromfenyl)-l-cykloheksylmetyl-3,4-dihydro-pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt fra 7-benzylsulfonyl-3-(2-bromfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on (fremstilt i Eksempel 66) og brommetylcykloheksan ved en metode som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 66(b).

Eksempel 77

En løsning av 195 mg (0,3 mmol) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[4-(2-ftalimidoetyl)fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 150 ul (3 mmol) av hydrazinhydrat i metanol / diklormetan (3 ml:3 ml) ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av nitrogen natten over. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (120:14:3:2). Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet og residuet inndampet på nytt med toluen. Residuet ble oppløst i 20 ml diklormetan, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 90 mg (67%) l-[4-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 117-121°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 505].

7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,^ pyrimido[4,5-d]pyirmidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt fra etyl-4-klor-2-metyltio-5-pyrimidinekarboksylat og 4-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl]anilin på en måte analog med den som er beskrevet i Eksempel 63. 2,4-dikloranilin ble anvendt istedenfor 2-bromanilin i trinn 63(0-4-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl]anilinet ble fremstilt som følger: En løsning inneholdende 3 g (18 mmol) 4-nitrofenetylalkohol, 5,2 ml (20 mmol) tert-butylklordifenylsilan, 3,05 g (45 mmol) imidazol og 438 mg (3,5 mmol) N,N-dimetylaminopyridin i dimetylformamid (20 ml) ble rørt under en nitrogen-atmosfære ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og residuet fordelt mellom etylacetat (40 ml) og 2M saltsyre (40 ml). Etylacetatsjiktet ble skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 6,56 g 4-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl]nitrobenzen som en gul gummi.

En løsning av 6,5 g (16 mmol) 4-[2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl]nitrobenzen i metanol (30 ml) inneholdende 750 mg 10% palladium-på-karbon ble hydrogenen ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga 5,7 g 4-[2-(tert-butyldifenyIsilyloksy)etyl]fenylamin som en fargeløs væske. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 376].

Eksempel 78

En blanding av 350 mg (0,7 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)- 3,4-dihydro-l-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-7-metansulfonyl- pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 2 ml anilin ble oppvarmet ved 120°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fordelt mellom 2M saltsyre (20 ml) og diklormetan (20 ml). Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 200 mg (57%) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1 -[4-(hydroksymetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on som et gult, fast stoff med smeltepunkt 121-125°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 492].

3-(2,4-diklorfenyl)- 3,4-dihydro-1 -[4-(hydroksymetyI)fenyl]-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på en måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 63. 2,4-dikloranilin ble anvendt istedenfor 2-bromanilin i trinn 63(f).

Eksempel 79

En blanding av 200 mg (0,48 mmol) 3-(2,4,6-tirklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 300 mg (1,4 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 45 mg (17%) 3-(2,4,6-triklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-1-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2( 1 H)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 142°C.

3-(2,4,6-triklorfenyl)-7-metansuIfonyl-3,4-dihydro-l-metyIpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt ved en metode som var analog med den for 3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on fra Eksempel 1 ved anvendelse av 2,4,6-trikloranilin istedenfor 2,6-dikloranilin.

Eksempel 80

En løsning av 200 mg (0,23 mmol) l-[3-(tert-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 5 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 0,5 ml (0,5 mmol) av en 1M løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran. Etter 1 time ble blandingen inndampet og produktet renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol i et forhold 20:1 som løsningsmiddel under elueringen. Inndampning av produktholdige fraksjoner fulgt av utgnidning av residuet med heksan og filtrering ga 60 mg (42%) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-t4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl))fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 110°C. l-[3-(tert-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt som følger: En blanding av 500 mg (0,7 mmol) l-[3-(tert-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 1 g (4,8 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 200 mg (33%) l-[3-(tert-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som en gul gummi. [Massespektrum (ESI) MH* = 859]. l-[3-(tert-butyldifenylsilyloksyetyl)fenyl]-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet ble fremstilt på en måte som var analog med den for l-[3-(2-(tert-butyldifenylsilyloksy)etyl)fenyl]-3-(2-klor-6-metylfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i Eksempel 53(d) ved anvendelse av 2,4-dikloranilin istedenfor 2-klor-6-metylanilin.

Eksempel 81

En løsning av 50 mg (0,07 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 5 ml etanol ble behandlet med 0,5 ml hydrazinhydrat. Etter 18 timer ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (60:18:2:3) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble gnidd ut med pentan og filtrert, hvilket ga 10 mg (23%) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-aminoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 108°C.

3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En løsning av 100 mg (0,16 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-hydroksyetyl))fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on fra Eksempel 80 i 10 ml diklormetan ble behandlet med 0,05 ml (0,32 mmol) trietylamin og 34 mg (0,2 mmol) metansulfonsyreanhydrid. Etter 4 timer ble blandingen vasket med 10 ml mettet vandig natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 100 mg (90%) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 699]. b) En løsning av 50 mg (0,07 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i 5 ml dimetylformamid ble behandlet med 17 mg (0,09 mmol) kaliumftalimid, og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 20 ml etylacetat og 20 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket ga 50 mg (95%) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-ftalimidoetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 750].

Eksempel 82

50 mg (0,07 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onfra Eksempel 81 (a) ble behandlet med 3 ml av en 33% løsning av dimetylamin i etanol og blandingen oppvarmet ved 50°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt og inndampet. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 10 mg (22%) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-t2-(dietylamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-[3-(2-(dimetylamino)etyl)fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 92°C.

Eksempel 83

En blanding av 300 mg (0,65 mmol) 3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on og 400 mg (1,9 mmol) 4-[2-(dietylamino)etoksy]anilin ble oppvarmet ved 180°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 30 mg (8%) 3-(2,4-diklorfenyl)-7-[4-[2-(dietyIamino)etoksy]anilino]-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 106-108°C.

3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-metansulfonyl-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt ved en metode som var analog med den for 3-(2,6-dikIorfenyl)-7-metansulfonyl-3,4-dihydro-l-fenylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i Eksempel 7 ved anvendelse av 2,4-dikloranilin istedenfor 2,6-dikloranilin.

Eksempel 84

En blanding av 370 mg (0,6 mmol) (2-[3-[3-(2,6-diklorfenyI)-7-metansulfonyl-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyirmidin-l-yl]-fenyl]-l,l-dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester og 300 mg (3,2 mmol) anilin ble oppvarmet ved 140°C i 40 minutter og avkjølt. 10 ml diklormetan og 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Etter 10 minutter ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40 ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket etter utgnidning i diklormetan/pentan ga 73 mg (23%) l-[3-(2-amino-2-metyl-propyl)-fenyl]-3-(2,6-dildorfenyl)-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 128°C.

(2-[3-[3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-l,l-dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylesteren som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En iskjølt suspensjon av 50 g (215 mmol) etyl-4-klor-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 300 ml etanol ble behandlet dråpevis med en løsning av natriumetoksyd (fremstilt fra 5,1 g (222 mg.atom) natrium og 300 ml etanol). Etter 1 time ble blandingen inndampet og residuet fordelt mellom 400 ml diklormetan og 400 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 48 g (92%) etyl-4-etoksy-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat som en fargeløs olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 243]. b) En tørr-is/aceton-kjølt løsning av 15 g (62 mmol) etyl-4-etoksy-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 500 ml diklormetan ble behandlet dråpevis med 185 ml (185 mmol) av en IM løsning av diisobutylaluminiumhydrid i diklormetan. Etter 1 time ble 12 ml mettet ammoniumklorid tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom hyflo filterhjelp og inndampet, hvilket ga 12,4 g (100%) 4-etoksy-2-metyltio-5-(hydroksymetyl)pyrimidin som en blekgul olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 201]. c) En løsning av 12,4 g (62 mmol) 4-etoksy-2-metyltio-5-(hydroksymetyl)pyrimidin i 500 ml diklormetan ble behandlet med 54 g (620 mmol) mangandioksyd. Etter 3 timer ble blandingen filtrert og inndampet, hvilket ga 12,7 g (100%) 4-etoksy-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 199]. d) En blanding av 12,7 g (64 mmol) 4-etoksy-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd, 10,4 g (64 mmol) 2,6-dikloranilin og 0,6 g (3 mmol) toluensulfonsyre-monohydrat i 400 ml toluen ble oppvarmet ved tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og satt dråpevis til en iskjølt suspensjon av 2,4 g (65 mmol) litium-aluminiumhydrid i 400 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble blandingen behandlet ved forsiktig tilsetning av 2,4 ml vann, 1,2 ml 2M vandig natriumhydroksyd og 3,6 ml vann. Blandingen ble filtrert gjennom hyflo filterhjelp og inndampet, hvilket ga 22 g (100%) 5-(2,6-dikloranilinometyl)-4-etoksy-2-metyltiopyrimidin som en viskøs oransje olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 344]. e) 22 g (64 mmol) 5-(2,6-dikloranilinometyl)-4-etoksy-2-metyltiopyrimidin ble behandlet med 100 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen ble oppvarmet ved 120°C i 20 minutter, avkjølt og forsiktig satt til 1500 ml is/vann. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml). De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 14 g av et brunt, fast stoff. En liten del ble renset ved flashkromatografi ved anvendelse av etylacetat/isoheksan i et forhold på 1:2 som elueringsmiddel, hvilket ga 5-(2,6-dikloranilinometyl)-2-metyltio-3H-pyrimidin-4-on som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 316]. f) 13,6 g (43 mmol) rå 5-(2,6-dikloranilinometyl)-2-metyltio-3H-pyrimidin-4-on ble behandlet med 120 ml fosforoksyklorid og blandingen oppvarmet ved 100°C i 15 minutter og deretter avkjølt. Blandingen ble inndampet og forsiktig fordelt mellom 200 ml etylacetat og 200 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med dietyleter/isoheksan i et forhold på 1:9, hvilket ga 3,2 g (22%) 4-klor-5-(2,6-dikloranilinometyl)-2-metyltiopyrimidin som en blekgul olje. [Massespektrum (ESI) MIT = 334]. g) En løsning av 520 mg (1,6 mmol) 4-klor-5-(2,6-dikloranilinometyl)-2-metyltiopyrimidin, 420 mg (1,6 mmol) (2-(3-aminofenyl)-l,l-dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester og 250 mg (1,7 mmol) N,N-dietylanilin i 5 ml diklormetan ble oppvarmet ved 80°C inntil løsningsmidlet var avdampet og deretter til ^O^C i 30 minutter og så avkjølt. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med dietyleter/isoheksan i en forhold 1:1, hvilket ga 350 mg (39%) (2-(3-[5-[(2,6-diklorfenylamino)-metyl]-2-metyltiopyrimidin-4-yl-amino]-fenyl)-L karbaminsyre-tert-butylester som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 562]. h) En løsning av 320 mg (0,6 mmol) (2-(3-[5-[(2,6-diklorfenylamino)-metyl]-2-metyltiopyrimidin-4-yl-amino]-fenyl)-l, 1 -dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester i 40 ml toluen ble behandlet med 0,25 ml (1,8 mmol) trietylamin, og den resulterende løsning ble satt dråpevis til en løsning av fosgen (0,6 ml av en 20% løsning i toluen) i ytterligere 40 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt. 80 ml etylacetat og 80 ml vann ble tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 350 mg (100%) (2-[3-[3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-l,l-dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 588]. i) En løsning av 350 mg (0,6 mmol) (2-[3-[3-(2,6-diklorfenyl)-7-metyltio-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-l,l-dimetylTetyl)-karbaminsyre-tert-butylester i 10 ml diklormetan ble behandlet med 400 mg (1,2 mmol) 3-klorperbenzosyre (50 vekt% vann) og blandingen rørt i 3 timer. Dimetylsulfoksyd (0,5 ml) ble tilsatt. Etter ytterligere 10 minutter ble 10 ml mettet vandig natriumbikarbonat tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 370 mg (100 %) (2-[3-[3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-l,l-dimetyl-etyl)-karbaminsyre tert-butylester som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 620]. (2-(3-aminofenyl)-1,1 -dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylesteren som ble anvendt som utgangsmateriale i del (g) ovenfor ble fremstilt som følger: j) En løsning av 4 g (16,5 mmol) etyl-4-bromfenylacetat i 60 ml dietyleter ble behandlet med 26 ml (36,4 mmol) av en 1,4M løsning av metylmagnesiumbromid i toluen/tetrahydrofuran (3:1) og blandingen oppvarmet ved 40°C i 1 time og deretter avkjølt. 100 ml mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt og fasene separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 3,5 g (93%) l-(4-bromfenyl)-2-metyl-propan-2-ol som en fargeløs olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 229].

k) En løsning av 3,5 g (15,4 mmol) l-(4-bromfenyl)-2-metyl-propan-2-ol i 20 ml

iseddik ble behandlet med 630 mg (15,4 mmol) acetonitril og avkjølt i is. 10 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt langsomt og blandingen rørt i 72 timer. Blandingen ble hellet i 300 ml is/vann og nøytralisert med kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med dietyleter (2x250 ml). De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet.

Produktet ble renset ved omkrystallisering fra dietyleter/heksan, hvilket ga 3,3 g (80%) N-[2-(4-bromfenyl)-l,l-dimetyl-etyl]-acetamid som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 270]. 1) En iskjølt løsning av 3,3 g (12 mmol) N-[2-(4-bromfenyl)-l,l-dimetyl-etyl]-acetamid i 3 ml konsentrert svovelsyre ble behandlet dråpevis med en blanding av 3 ml konsentrert svovelsyre og 6 ml 90% salpetersyre. Etter 1 time ble blandingen forsiktig satt til 200 ml is/vann og det utfelte produktet ekstrahert med 150 ml diklormetan. Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 3,7 g (98%) N-[2-(4-brom-3-nitrofenyl)-l,l-dimetyl-etyl]-acetamid som et hvitt, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 315].

m) En løsning av 3,5 g (11 mmol) N-[2-(4-brom-3-nitrofenyl)-l,l-dimetyl-etyl]-acetamid i 60 ml etanol ble behandlet med 3 ml (22 mmol) trietylamin og 500 mg av 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble hydrogenen ved atmosfærisk trykk i 6 timer, filtrert og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 60 ml etylacetat og 60 ml mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,7 g (75%) N-[2-(3-aminofenyl)-l,l-dimetyl-etyl]-acetamid som en oransje gummi. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 207].

n) En løsning av 1,7 g (8,3 mmol) N-[2-(3-aminofenyl)-l,l-dimetyl-etyl]-acetamid i 20 ml etylenglykol ble behandlet med 3 g (75 mmol) natriumhydroksyd og blandingen oppvarmet ved 195"C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og satt til 150 ml IM vandig natriumhydroksyd mettet med natriumklorid. Produktet ble ekstrahert med dietyleter (3x100 ml). De samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,2 g (88%) 3-(2-amino-2-metyl-propyl)-anilin som en fargeløs olje.

[Massespektrum (ESI) M4CH3CN<+> = 206],

o) En tørr-is/aceton-kjølt løsning av 1 g (6,1 mmol) 3-(2-amino-2-metyl-propyl)-anilin i 30 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en løsning av 1,13 g (6,1 mmol) di-tert-butyl-dikarbonat i 20 ml tetrahydrofuran. Kjølingen ble fjernet etter 1 time, og blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble rørt ved denne temperatur i 2 timer. 40 ml mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/isoheksan i et forhold på 1:1 som elueringsmiddel, hvilket ga 960 mg (60%) (2-(3-aminofenyl)-l,l-dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 265].

Eksempel 85

En blanding av 400 mg (0,62 mmol) (2-[3-[3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-2-etyl-butyl)-karbaminsyre-tert-butylester og 600 mg (6,5 mmol) anilin ble oppvarmet ved 140°C i 45 minutter og avkjølt. Residuet ble oppløst i 20 ml av en 1:1 blanding av diklormetan og trifluoreddiksyre. Etter 10 minutter ble blandingen inndampet og produktet renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av en gradienteluering fra diklormetan/metanol 98:2 til diklormetan/metanol 95:5. Produktholdige fraksjoner ble inndampet og residuet oppløst i 4 ml diklormetan. Produktet ble utfelt ved tilsetning av pentan og deretter filtrert og tørket, hvilket ga 65 mg (19%) l-[3-(l-aminometyl-l-etyl-propyl)-fenyl]-3-(2,6-diklor-fenyl)-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on-trifluoracetat som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 232°C.

(2-[3-[3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyirmido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-2-etyl-butyl)-karbaminsyre-tert-butylesteren som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt ved anvendelse av en metode analog med den beskrevet for (2-[3-[3-(2,6-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-l,l-dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester i Eksempel 84 ved anvendelse av (2-(3-aminofenyl)-2-etyl-butyl)-karbaminsyre-tert-butylester istedenfor (2-(3-aminofenyl)-l ,1 -dimetyl-etyl)-karbaminsyre-tert-butylester.

(2-(3-aminofenyl)-2-etyl-butyl)-karbaminsyre-tert-butylesteren ble fremstilt som følger:

a) En tørr-is/aceton-kjølt løsning av 2 g (12 mmol) 3-nitrofenylacetonitril i 100 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 4,4 g (26,5 mmol) jodetan, 3 g (27 mmol) kalium-tert-butoksyd og 800 mg (3 mmol) 18-krone-6. Blandingen ble rørt i 18 timer, mens reaksjonstemperaturen jevnt fikk stige til omgivelsestemperatur. 100 ml mettet vandig ammoniumklorid ble tilsatt og den organiske fasen skilt fra, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/heksan i et forhold på 3:7 som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble inndampet, hvilket ga 2,1 g (80%) 2-etyl-2-(3-nitro-fenyl)-butyronitril som en lys brun olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 219]. b) En løsning av 3,2 g (14,7 mmol) 2-etyl-2-(3-nitro-fenyl)-butyronitril i 50 ml etanol ble behandlet med 350 mg vann-fuktig Raney-nikkel og blandingen oppvarmet til 60°C. 10 ml hydrazinhydrat ble tilsatt dråpevis over 20 minutter og reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 1 time ved 60°C. Den avkjølte blandingen ble filtrert gjennom hyflo filterhjelp og inndampet, hvilket ga 2,5 g (90%) 2-(3-amino-fenyl)-2-etyl-butyronitril som en oransje olje. [Massespektrum (ESI) MfT = 189]. c) En løsning av 2,5 g (13 mmol) 2-(3-amino-fenyl)-2-etyl-butyronitril i 30 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 30 ml (30 mmol) av en IM løsning av litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble forsiktig behandlet ved tilsetning av 1 ml vann, 0,5 ml 2M natriumhydroksyd og 1,5 ml vann og deretter filtrert gjennom hyflo filterhjelp. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 0,88 g (35%) 3-(l-aminometyl-l-etyl-propyl)-anilin som en blekgul olje. [Massespektrum (ESI) MrT =193]. d) En tørr-is/aceton-kjølt løsning av 880 mg (4,6 mmol) 3-( 1 -aminometyl-1 -etyl-propyl)-anilin i 30 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en løsning av 850 mg

(4,6 mmol) di-tert-butyl-dikarbonat i 30 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble kjølingen fjernet. Etter ytterligere 2 timer ble 40 ml mettet vandig ammoniumklorid tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av dietyleter/isoheksan i et forhold 2:3 som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble inndampet, hvilket ga 950

mg (71%) (2-(3-aminofenyl)-2-etyl-butyl)-karbaminsyre-tert-butylester som en lys oransje olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 293].

Eksempel 86

En løsning av 200 mg (0,3 mmol) 2-(3-[3-[3-(2,4-diklorfenyl)-2-okso-7-fenylamino-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-1 -yl]-fenyl]-propyl)-isoindol-1,3-

dion i 10 ml etanol ble behandlet med 1 ml hydrazinhydrat. Etter 18 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen inndampet og produktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (240:24:3:2) for eluering. Produktholdige fraksjoner ble samlet, inndampet og residuet inndampet med toluen. Residuet ble deretter oppløst i 40 ml diklormetan, vasket med 40

ml mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket etter utgnidning i diklormetan/pentan ga 25 mg (16 %) l-[3-(3-amino-propyl)-fenyl]-3-(2,4-diklorfenyl)-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyirrmdo[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et fast stoff med smeltepunkt 120°C.

2-[3-[3-[3-(2,4-diklorfenyI)-2-okso-7-fenylamino-3,4-dihydro-2H-pyirmido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-propyl]-isoindol-l,3-dionet som ble anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt som følger:

a) En iskjølt suspensjon av 2,1 g (53 mmol) natriumhydrid (60 vekt% dispersjon i mineralolje) i 120 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med en løsning av 6,5 g (47 mmol) 4-metoksybenzylalkohol i 40 ml tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble en løsning av 10 g (43 mmol) etyl-4-klor-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat tilsatt langsomt. Etter ytterligere 40 minutter ble reaksjonen stanset ved forsiktig tilsetning av 60 ml mettet vandig ammoniumklorid. Blandingen ble separert og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 14,2 g (99%) etyl-4-(4-metoksy-benzyloksy)-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat som en blekgul olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 335]. b) En iskjølt suspensjon av 1,6 g (42 mmol) litium-aluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran ble behandlet langsomt med en løsning av 14 g (42 mmol) etyI-4-(4-metoksy-benzyloksy)-2-metyltiopyrimidin-5-karboksylat i 150 ml tetrahydrofuran. Etter 15 minutter ble reaksjonen stanset ved forsiktig tilsetning av 1,5 ml vann, 0,8 ml 2M vandig natriumhydroksyd og 2,3 ml vann. Den resulterende suspensjonen ble filtrert gjennom hyflo filterhjelp. Det filtrerte faste stoff ble vasket grundig med tetrahydrofuran og de samlede filtrater og vaskevæsker inndampet. Residuet ble fordelt mellom 200 ml diklormetan og 100 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Til filtratet ble det satt ytterligere 100 ml diklormetan, som deretter ble behandlet med 36 g (414 mmol) mangandioksyd. Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer og filtrert gjennom hyflo filterhjelp. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 11,6 g (95%) 4- (4-metoksy-benzyloksy)-2-metyltiopyrimidin-5-karboksaldehyd som en blekgul olje.

[Massespektrum (ESI) MPT = 291].

c) En blanding av 11,6 g (40 mmol) 4-(4-metoksy-benzyloksy)-2-metyltiopyrimidin-5- karboksaldehyd, 6,5 g (40 mmol) 2,4-dikloranilin og 400 mg (2,1 mmol)

toluensulfonsyre-monohydrat ble oppvarmet ved tilbakeløp under azeotrop fjerning av vann i 1 time og avkjølt. Blandingen ble satt dråpevis til en iskjølt suspensjon av 1,5 g (40 mmol) litium-aluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble reaksjonen stanset ved forsiktig tilsetning av 1,5 ml vann, 0,7 ml 2M vandig natriumhydroksyd-løsning og 2,2 ml vann. Ytterligere 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt og blandingen filtrert gjennom hyflo filterhjelp og filtratet inndampet, hvilket ga 10,5 g (60%) 5-(2,4-dikloranilinometyl)-4-(4-metoksy-benzyloksy)-2-metyltiopyrimidin som en oransje-farget viskøs olje som ble anvendt uten ytterligere rensning. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 436].

d) En løsning av 5 g (11,5 mmol) 5-(2,4-dikloranilinometyl)-4-(4-metoksy-benzyloksy)-2-metyltiopyrimidin i 30 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 minutter, avkjølt og inndampet. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat /isoheksan i et forhold på 1:2 som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 1,2 g (24%) 5-[2,4-dikloranilinometyl]-2-metyltio-3H-pyrimidin-4-on som et blekgult, fast stoff.

[Massespektrum (ESI) MH<+> = 316].

e) En løsning av 1,2 g (3,8 mmol) 5-[2,4-dikloranilinometyl]-2-metyltio-3H-pyrimidin-4-on i 40 ml fosforoksyklorid ble behandlet med 0,6 ml (3,7 mmol) N,N-dietylanilin, og blandingen ble oppvarmet ved 110°C i 1 time, avkjølt og inndampet. Residuet ble forsiktig fordelt mellom 40 ml is/vann og 30 ml dietyleter. Den vandige Jasen

ble ekstrahert med ytterligere 30 ml dietyleter, og de samlede organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,1 g (87%) 4-klor-5-(2,4-dikloranilinometyl)-2-metyltiopyrimidin som en olje, som langsomt stivnet til et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MrT = 334]. f) En løsning av 180 mg (0,54 mmol) 4-klor-5-(2,4-dikloranilinometyl)-2-metyltiopyrimidin i 3 ml diklormetan ble behandlet med 150 mg (0,54 mmol) 2-[3-(3-aminofenyl)-propyl]-isoindol-l,3-dion og 85 mg (0,57 mmol) N,N-dietylanilin og blandingen oppvarmet til 120°C, hvilket fikk diklormetanet til å fordampe, og deretter oppvarmet ved 120°C i ytterligere 30 minutter. Den avkjølte blandingen ble underkastet flashkromatografi på silikagel under eluering med etylacetat/isoheksan i et forhold på 1:2. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 200 mg (64%) 2-[3-[3-[5-[(2,4-dikloranilinometyI]-2-metyltiopyrimidin-4-yl-amino]-fenyl]-propyl]-isoindol-l,3-dion som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 578], g) En løsning av 200 mg (0,35 mmol) 2-[3-[3-[5-[(2,4-dikloranilinometyl]-2-metyltiopyrimidin-4-yl-amino]-fenyl]-propyl]-isoindol-l,3-dion i 10 ml toluen ble behandlet med 0,15 ml (1,05 mmol) trietylamin, og den resulterende blanding ble satt dråpevis til en iskjølt løsning av 0,4 ml (0,7 mmol) fosgen (som en 20% løsning i toluen) i ytterligere 20 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt. 30 ml etylacetat og 30 ml vann ble tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 180 mg (85%) 2-[3-[3-[3-(2,4-diklorfenyl)-7-metyltio-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-propyl]-isoindol-l,3-dion som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 604]. h) En løsning av 180 mg (0,3 mmol) 2-[3-[3-[3-(2,4-diklorfenyl)-7-metyltio-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yI]-fenyl]-propyl]-isoindol-l,3-dion i 10 ml diklormetan ble behandlet med 200 mg (0,6 mmol) 3-klorperbenzosyre (50vekt% vann) og blandingen rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. 0,1 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt. Etter ytterligere 15 minutter ble 10 ml diklormetan og 20 ml mettet vandig natriumbikarbonat tilsatt. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 190 mg (100%) 2-[3-[3-[3-(2,4-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyl]-propyl]-isoindol-l,3-dion som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH* = 636]. i) En blanding av 190 mg (0,3 mmol) 2-[3-[3-[3-(2,4-diklorfenyl)-7-metansulfonyl-2-okso-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l -yl]-fenyl]-propyl]-isoindol-l ,3-dion og 1 ml anilin ble oppvarmet ved 140°C i 35 minutter og deretter avkjølt. Blandingen ble satt til 40 ml 2M vandig saltsyre, og det utfelte produktet ble filtrert fra, vasket med 2M vandig saltsyre, deretter med vann og til slutt tørket, hvilket ga 200 mg (100%) 2-[3-[3-[3-(2,4-dikIorfenyl)-2-okso-7-fenylamino-3,4-dihydro-2H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-l-yl]-fenyI]-propyl]-isoindol-l,3-dion som et lysebrunt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 649]. 2-[3-(3-aminofenyl)-propyl]-isoindol-l,3-dionet som ble anvendt som utgangsmateriale i del (f) ble fremstilt som følger: j) Til en løsning av 15 g (100 mmol) natriumjodid i 120 ml aceton ble det satt 3 g (11 mmol) N-(3-brompropyl)ftalimid, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 30 minutter. Den avkjølte blandingen ble filtrert og inndampet. Residuet ble fordelt mellom 50 ml dietyleter og 50 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 2,6 g (75%) N-(3-jodpropyl)ftalimid som et hvitt, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH+ = 316].

k) Under en atmosfære av nitrogen ble en omrørt suspensjon av 1,6 g (24 mg.atom) sinkstøv (< 10 mikron diameter) i 20 ml dimetylformamid behandlet med 0,11 ml (1,2 mmol) 1,2-dibrometan, og blandingen ble oppvarmet til 60°C og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Oppvarmningen og avkjølingen ble gjentatt to ganger til. 0,04 ml (0,24 mmol) klortrimetylsilan ble tilsatt og blandingen rørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter behandlet med 1,26 g (4 mmol) N-(3-jodpropyl)ftalimid og den resulterende suspensjonen rørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur og så oppvarmet ved 35°C i 1 time og avkjølt. Til blandingen ble det deretter i rekkefølge satt 750 mg (3 mmol) l-jod-3-nitrobenzen, 60 mg (0,06 mmol) tris(dibenzylideneaceton)-dipalladium og 70 mg (0,23 mmol) tri(o-tolyl)fosfin, og den resulterende blanding rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Suspensjonen ble filtrert og filtratet fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket to ganger med 40 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av etyl acetat/i soheksan i et forhold på 1:2 som elueringsmiddel. Produktholdige fraksjoner ble

samlet og inndampet, hvilket ga 190 mg (20%) 2-[3-(3-nitrofenyl)-propyl]-isoindol-l,3-dion som et blekrosa, fast stoff. [Massespektrum (ESI) MH<*> = 311]. 1) En løsning av 190 mg (0,6 mmol) 2-[3-(3-nitrofenyI)-propyl]-isoindol-l ,3-dion i 20 ml etanol ble behandlet med 50 mg 10% palladium-på-karbon og rystet i en atmosfære av hydrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet, hvilket ga 120 mg (71%) 2-[3-(3-aminofenyl)-propyl]-isoindol-l,3-dion som en gul olje. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 281].

Eksempel 87

En løsning av 58 mg (0,1 mmol) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 74) og 0,5 ml dietylamin i 2 ml etanol ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og råmaterialet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 5% metanol i diklormetan. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 16 mg (28%) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-l-[3-[2-(dietylamino)etyI]fenyI]-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et gråhvitt, fast stoff med smeltepunkt 186°C. [Massespektrum (ESI) MrT = 561].

Eksempel 88

En løsning av 58 mg (0,1 mmol) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 74) og 0,5 ml morfolin i 2 ml etanol ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og råmaterialet ble renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 5% metanol i diklormetan. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 26 mg (45%) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-morfolinoetyl)fenyl]-pyirmido[4,5-d]pyirmidin-2(lH)-on som et blekgult, fast stoff med smeltepunkt 118°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 575].

Eksempel 89

En løsning av 58 mg (0,1 mmol) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-[3-(2-metansulfonyloksyetyl)fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel 74) og 100 mg piperazin i 2 ml etanol ble oppvarmet ved 50°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og råmaterialet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2). Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet. Residuet ble oppløst i 10 ml diklormetan, vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 3 mg (5%) 7-anilino-3-(2,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1 -[3-[2-(l -piperazinyl)-etyl]fenyl]-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 126°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 574].

Eksempel 90

En blanding av 100 mg (0,26 mmol) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-(metansulfonyl)-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on (fremstilt i Eksempel lf) og 2 ml furfurylamin ble rørt ved romtemperatur natten over under en nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan (10 ml) og 2M saltsyre (10 ml), og den organiske fasen vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Råmaterialet ble gnidd ut med dietyleter/heksan, filtrert og tørket under vakuum, hvilket ga 80 mg (76%) 3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-7-(furan-2-yl-metylamino)-l-metylpyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et lysebrunt, fast stoff med smeltepunkt 150°C (under dekomponering). [Massespektrum (ESI) MH<*> = 404].

Eksempel 91

En løsning av 320 mg (0,47 mmol) 1-[3-(2-tert-butyldifenylsilyloksyetyl)-fenyl]-3-(1 -oksy-pyirdin-3-yl)-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyirmido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i tørt tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med 0,425 ml (0,425 mmol) tetrabutylammoniumfluorid (IM løsning i tetrahydrofuran) og deretter rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og råmaterialet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 10% metanol i diklormetan. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 95 mg (61%) l-[3-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-3-(l-oksy-pyridin-3-yl)-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et lysebrunt, fast stoff med smeltepunkt 220°C (under dekomponering). [Massespektrum (ESI) MIT" = 455]. l-[3-(2-tert-butyldifenylsilyloksyetyl)-fenyl]-3-(l-oksy-pyridin-3-yl)-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på en måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 53 ved anvendelse av 3-aminopyridin istedenfor 2-klor-6-metyl-anilin (53b) og 3 molekvivalenter av 3-klorperbenzosyre istedenfor 2 (53d).

Eksempel 92

En løsning av 320 mg (0,47 mmol) l-[3-(2-tert-butyldifenylsilyloksyetyl)-fenyl]- 3-(furan-2-yl-metyl)-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on i tørt tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med 0,6 ml (0,6 mmol) tetrabutylarnmoniumfluorid (IM løsning i tetrahydrofuran) og deretter rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og råmaterialet renset ved flashkromatografi på silikagel under eluering med 4:1 etylacetat/heksan. Produktholdige fraksjoner ble samlet og inndampet, hvilket ga 170 mg (82%) 3-(furan-2-yl-metyl)-l-[3-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on som et blekrosa, fast stoff med smeltepunkt 195°C. [Massespektrum (ESI) MH<+> = 442]. l-[3-(2-tetr-butyldifenylsilyloksyetyl)-fenyl]- 3-(furan-2-yl-metyl)-7-fenylamino-3,4-dihydro-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-onet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble fremstilt på en måte som var analog med den som er beskrevet i Eksempel 53 ved anvendelse av furfurylamin istedenfor 2-klor-6-metyl-anilin (53b).

Claims

1. Forbindelser med den generelle formel hvor R<1> er hydrogen, Ci-Ce-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkyl-Ci-C4-alkyl, pyridyl, naftyl, fenyl eventuelt substituert med hydroksy-C]-C6-alkyl, di-Q-Q-alkylamino-C|-C6-alkoksy, halogen, eller Ci-C6-alkoksy eller fenyl-Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med Cj-Ce-alkoksy, amino-Ci-Q-alkyl, amino eller di-Ci-Ce-alkylamino-Cj-C6-alkoksy, eller furyI-Ci-C4-alkyl, R<2> er C|-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl, fenyl eventuelt substituert med halogen, C1-C6- alkyl, Ci-Ce-alkoksy, OH eller CF3, fenyl-Ci-CU-alkyl eventuelt substituert med Ci-Ce-alkoksy, pyridyl eller dets N-oksyd eller furyl-Ci-C4-alkyl, R<3> er hydrogen, Ci-C6-alkyl, C3-C7-cykloalkyl-C]-C4-alkyl, C3-C7-cykloalkenyl, fenyl eventuelt substituert med ftalimido-Ci-C4-alkyl, amino-Ci-C6-alkyl, hydroksy-Ci-Ce-alkyl, Ci-C<g->alkylamino-Ci-Ce-alkyl, di-Cj-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, morfolino-Ci-C4-alkyl eller piperazinyl-Ci-C4-alkyl, fenyl-Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med Ci-Ce-alkoksykarbonyl eller karboksy, pyridyl-Ci-CU-alkyl eller naftyl, og farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I med syrer eller farmasøytisk akseptable salter av sure forbindelser med formel I med baser.

2. Forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel hvor R<10> representerer Ci-C6-alkyl, fenyl eller fenyl-Ci-Gralkyl, begge eventuelt substituert som i krav 1, R<20> representerer fenyl eventuelt substituert som i krav 1 og R<30 >representerer hydrogen, Ci-C6-alkyI, fenyl eller fenyl-Ci-C4-alkyI, begge eventuelt substituert som i krav 1.

3. Forbindelser ifølge krav 2 med den generelle formel hvor R<101> representerer fenyl eventuelt substituert som i krav 1 og R<20> og R<30> har betydningen gitt i krav 2.

4. Forbindelser ifølge krav 3, hvor R<101> representerer fenyl.

5. Forbindelser ifølge krav 4, hvor R<20> representerer halogenfenyl.

6. Forbindelser ifølge krav 4, hvor R<20> representerer 2,6-diklorfenyl.

7. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 6, hvor R<30> representerer fenyl substituert som i krav 1.

8. Forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel hvor R<11> representerer Ci-C6-alkyl, R21 representerer fenyl eventuelt substituert som i krav 1 og R<31> representerer pyridyl-Ci-C4-alkyl.

9. Forbindelser ifølge krav 8, hvor R<11> representerer isopropyl.

10. Forbindelser ifølge krav 8 eller 9, hvor R<21> representerer halogenfenyl.

11. 1 -[3-(2-aminoetyl)fenyl]-7-anilino-3-(2,6-diklorfenyl)-3,4-dihydro-pyrimido-[4,5-d]pyrimidin-2(lH)-on.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et medikament, spesielt ved behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, ved behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske komplikasjoner eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantatkirurgi.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvilken fremgangsmåte omfatter (a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel hvor R<2> og R<3> har betydningen angitt i krav 1, med det forbehold at hvilken som helst hydroksy-, amino- eller karboksylsyregruppe som er til stede, kan foreligge i beskyttet form, og L betyr benzylsulfonyl eller lavere-alkansulfonyl, med et amin med den generelle formel hvor R<1> har betydningen angitt i krav 1, med det forbehold at hvilken som helst hydroksy-, amino- eller karboksylsyregruppe som er til stede kan foreligge i beskyttet form, og, om nødvendig, omdannelse av en beskyttet hydroksy- eller beskyttet amino- eller beskyttet karboksylsyregruppe som foreligger i reaksjonsproduktet til en fri hydroksy- eller fri amino- eller fri karboksylsyregruppe, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1> representerer hydrogen, avspalting av aryl-metylgruppen fra en forbindelse med formel I hvor R<1> betyr aryl-metyl, og c) om ønsket, omdannelse av en basisk forbindelse med formel I oppnådd i et farmasøytisk akseptabelt salt med en syre eller omdannelse av en sur forbindelse med formel I oppnådd i et farmasøytisk akseptabelt salt med en base.

14. Forbindelser med den generelle formel hvor R<2> og R<3> har betydningen angitt i krav 1, med det forbehold at hvilken som helst hydroksy-, amino- eller karboksylsyregruppe som er til stede, kan foreligge i beskyttet form, og L betyr benzylsulfonyl eller lavere-alkansulfonyl.

15. Farmasøytisk preparat, spesielt et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, for behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske komplikasjoner, eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantatkirurgi, inneholdende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et kompatibelt farmasøytisk bærermateriale.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, spesielt et farmasøytisk preparat for behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, for behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske komplikasjoner, eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantatkirurgi, hvilken fremgangsmåte omfatter å bringe én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk administreringsform sammen med en kompatibel farmasøytisk bærer.

17. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av sykdommer, spesielt for behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, for behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske komplikasjoner eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantat- kirurgi.

18. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 og deres farmasøytisk akseptable salter, når de er fremstilt i henhold til fremgangsmåten i krav 13 eller i henhold til en fremgangsmåte ekvivalent dertil.

19. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et medikament, spesielt for behandling eller forebygging av inflammatoriske, immunologiske, onkologiske, bronkopulmonale, dermatologiske og kardiovaskulære lidelser, for behandling av astma, sentralnervesystem-lidelser eller diabetiske komplikasjoner eller for forhindring av transplantatavvisning etter transplantatkirurgi.