PL119520B1 - Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R1 atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o X—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze -,(CH2)m-COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jei pochodna utworzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez hydroksylowa lub karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6-^10 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, R9 oznacza atom wodoru, albo ewen¬ tualnie podstawiona grupe benzoilowa, albo R* i R5 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza pierscien piperydy- nowy, pirolidynowy lub morfolinowy, albo R4 i R3 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza grupe o wzorze ogólnym -N=p€R*R\ w którym R6 oznacza atom wodoru, a R» ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo-izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków.Fpduzytym w opisie wyrazeniem „nizsza grupaalkilowa", jato taka albo wchodzaca w sklad na przyklad „nizszej grupy alkoksylowej", rozumie sie proste albo rozgalezione, alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe o 1—6, zwlasz¬ cza 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe taka jak mety- 10 15 Iowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, U-rzed.-butylowa, Ul-rzed.-butylowa, a-pentylowa, neo- pentylowa, n-heksylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „pochodna grupy karboksylowej'' rozumie sie zwykle pochodne kwasu kar- boksylowego, na przyklad nizsze grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe, aryloalkoksykarbonylowe albo inne grupy estrowe, ewentualnie pojedynczo albo dwukrotnie podstawiona przez nizsze grupy alkilowe, arylowe ferii aryloalkilowe grupe karbamylowa, cyjanowa, hydrazyno- karbonylowa albo kwas hydroksamowy (-CO-NHOH).Wyrazenie „grupa arylowa", jako taka oraz wchodzaca w sklad na przyklad grupy aryloksylowej, oznacza ewen¬ tualnie grupy aromatyczne o 6—10 atomach wegla, na przyklad grape fenylowa lub naftytowa, alba ich podstawio¬ ne pochodne.Wyrazenie „grupa aryloalkttowa", jako taka albo wcho¬ dzaca w sklad na przyklad grupy aryloalkoksylowej, ozna¬ cza ewentualnie podstawione grupa fenylowa lub nafty- 2o Iowa grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, na przyklad grupe heazylowa, jMenyloetylowa, a,/^dwufenyloerylowa, A^-dwufenyloetylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „ewentualnie podsta¬ wiona grupa alkilowa" rozumie sie grupy alkilowe pod¬ stawione przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, przez grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, grupe alkoksylowa albo alkanoiloksylowa, na przyklad grupe trójfluorometylowa, hydroksyetylowa, aminoetylowa, kar- bpksymetylowa, /Hcarboksyetylowa itd. 25 119 520119 520 3 Okreslenie „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza rodniki kwasowe kwasów alkanokarboksylowych o 1—6, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylo- wa, propionylowa lub butyrylowa.Pod pojeciem „grupa aroilowa" rozumie sie rodniki kwasowe aromatycznych kwasów karboksylowych, na przyklad ewentualnie podstawiony kwas benzoesowy.Wyrazenie „grupa heteroaroilowa" oznacza rodnik kwasowy heterocyklicznego kwasu karboksylowego, na przyklad kwasu pirydynokarboksylowego-2, -3 albo -4, kwasu furanokarboksylowego itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „grupa heteroarylowa" rozumie sie jedno- albo dwucykliczne, ewentualnie pod¬ stawione nierscienie*aioBaatyczne zawierajace 1—4 atomów azqtu\ tlenu i/albo siarki! na przyklad grupy takie jak tie- nylowa, furylowa, pirolilewa, pirydylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa, oirydazynwowa, chinolilowa, izochinolilowa, benzofuranylowa, ben^oksazolilowa, oksazolilowa, oksa- diafcolilowa,, imidazolilowa, benzimidazolilowa, indolilowa, benzotiazolilowa, benzoizotiazolilowa, tetrazolilowa, tia- diazolilowa i triazonylowa.Grupa -NR4R5 moze przedstawiac ewentualnie skonden¬ sowana, ewentualnie zawierajaca dalsze heteroatomy grupe 0 5 albo 6 czlonach, na przyklad grupe pirolilowa, piro- lidynylowa, pirolinylowa, piperydynylowa, moifolinylowa, tiomorfolinylowa, 1,2,3,4-czteroWodorochinolilowa, 1,2,3,4- -czterowodoroizochinolilowa.Grupy arylowe, pierscien arylowy grup aryloalkilowych oraz grupy heterocykliczne moga byc równiez ewentualnie pojedynczo albo kilkakrotnie podstawione, na przyklad przez nastepujace podstawniki takie jak: atom chlorowca, np. chloru, bromu, jodu albo fluoru, nizsza grupa alkilowa, np. grupa metylowa lub etylowa, nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa lub etoksylowa itd., nizsza grupa alkile- nodióksylowa, np. metylenodioksylowa, etylenodioksylowa albo propylenodioksylowa, grupa jedno-, dwu- albo trój- chlorowcoalkilowa, np. trójfluorometylowa, grupa aminowa, alkanoiloaminowa, podstawiona grupa aminowa, grupa karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, grupa sulfonowa albo jej sól lub ester, grupa hydroksylowa, alkano- iloksylowa, arotloksylowa, heteroaroiloksylowa, nitrowa, merkaptanowa albo nizsza grupa alkilotio.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialania farma¬ ceutyczne, a w pierwszym rzedzie przeciw uczuleniom i astmie.Wiadomo, ze pochodne pirydo [1,2-a] pirymidyny po¬ przez usmierzanie bólu i inne wywieraja dzialanie na osrod¬ kowy uklad nerwowy, np. brytyjski opis patentowy Nr 1 209 946. Najkorzystniejszym z tych zwiazków, stosowa¬ nym w praktyce klinicznej jako srodek przeciwbólowy jest metylosiarczan l,6-dwumetylo-3-etoksykarbonylo-6-me- tylo-4-keto-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyniowy (PROBON4, Rimazolium; Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Po¬ chodne pirydo [1,2-a] pirymidyny wytwarza sie z odpo¬ wiednich estrów dwualkilowych kwasu (2-pirydyloamino- metyleno)-malonowego przez zamkniecie pierscienia. Inne podstawione pochodne pirydo [1,2-a] pirymidyny opisane sa w brytyjskim opisie patentowym Nr 1 454 312.Z wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyrózniaja sie zwlaszcza, zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, R1 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, grupe styrylowa albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksykar- bonylowa albo etoksykarbonylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa, albo grupe 4 hydroksylowa, R3 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksykarbonylowa albo etoksykarbonylowa, grupe karbamylowa, cyjanowa, formylowa, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, 5 albo grupe fenylowa, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, grupe hydroksyetylowa, karboksyalkilowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa albo naftylowa, trójfluorometylowa, benzylowa, 2-, 3- albo 4-pirydylowa, benzot'azolilowa-2, metoksykarbonylowa io albo etoksykarbonylowa, R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa, zwlaszcza acetylowa, behzoilowa albo nikotynoilowa, albo grupa -NR4R5 oznacza pierscien pipe- rydynowy, pirolidynowy, morfolinowy albo grupe o wzorze ogólnym -N=CR«R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, 15 a R7 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa.Podstawnik R4 oznacza najkorzystniej grupe fenylowa, która w pozycji orto, meta i/albo para wykazuje jeden, dwa albo trzy podstawniki takie jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa sulfonowa, grupa 20 karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, grupa alkoksylowa, alkilenodioksylowa, aminowa, podstawiona grupa aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 25 grupe metylowa, R2 atom wodoru, R3 grupe karboksylowa, R4 ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R3 atom wodoru, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.Ze zwiazków o wzorze ogólnym I ewentualnie wytwarza sie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, na przy- 30 klad chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, maleiniany, bursztyniany, octany, wi¬ niany, mleczany, fumarany, cytryniany itd.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 zawierajacych grupe karboksylowa albo sulfonowa wytwarza sie sole z fizjolo- 35 gicznie dopuszczalnymi zasadami, na przyklad sole z me¬ talami alkalicznymi jak sodem i potasem, oraz sole z ami¬ nami organicznymi jak trójetyloamina, etanoloamina itd.Wynalazek obejmuje równiez optyczne i geometryczne izomery oraz odmiany tautomeryczne zwiazków o wzorze 40 ogólnym 1. Budowa geometrycznych izomerów pokazana jest na wzorach 1A i IB. Tautomeria zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawiona jest na schemacie 1. W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, moze wystepowac takze zjawisko tautomerii keto- 45 -enolowej, które przedstawia schemat 2. We wzorach 1A, IB oraz wzorach w schematach 1 i 2 podstawniki maja wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli, 50 wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo- izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków polega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, R3 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfonyloksylowa, p-tolue- 55 nosulfonyloksylowa, p-bromofenylosulfonyloksylowa albo acetoksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie poddaje sie reakcji estryfikacji, hydrolizy, 60 acylowania, amidowania albo redukcyjnej kondensacji z odpowiednim ketonem lub aldehydem albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzy¬ muje sole; zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace cha- fi5 rakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie do-119 520 5 puszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne; uwal¬ nia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z utworzonych przy uzyciu kwasów albo zasad soli; zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.W stosowanych w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe zwiazkach o wzorze ogólnym 2 L oznacza jedna ze zwyklych grup wyjsciowych, na przyklad atom chlorowca, grupe alkilosulfonyloksylowa, np. metano- sulfonyloksylowa, ewentualnie podstawiona grupe arylo- sulfonyloksylowa, np. p-toluenosulfonyloksylowaalbo p-bro- mofenylosulfonyloksylowa, albo grupe alkanoiloksylowa, np. acetoksylowa.Reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2 ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie przewaznie w obecnosci srodka wiazacego kwas. Jako srodek wiazacy kwas sto¬ suje sie przewaznie weglany metali alkalicznych, np. weglan sodowy albo potasowy, wodoroweglany metali alkalicznych, np. wodoroweglan sodowy albo potasowy, sole metali alkalicznych ze slabymi kwasami organicznymi, np. octan sodowy albo nadmiar zwiazku wyjsciowego o wzorze 3.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obojetnym rozpusz¬ czalniku takim jak na przyklad aromatyczne weglowodory jak benzen, toluen, ksylen albo estry jak octan etylu, albo alkohole jak metanol lub etanol, albo dwumetyloformamid.Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0—200°C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej albo takze w temperaturze podwyzszonej lub w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Jako zwiazki posrednie w reakcji wystepuja prawdo¬ podobnie zwiazki o wzorze ogólnym 4, przy czym R, R1, R2, R3, R4 i R5 maja znaczenie podane wyzej, które spon¬ tanicznie przechodza w produkt koncowy takze bez do¬ stepu tlenku powietrza.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób. W wielu przypadkach zwiazek o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli albo wodzianu i oddziela sie go przez saczenie albo odwirowanie. Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym, produkt koncowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez wytrzasanie jej z odpowiednim rozpusz¬ czalnikiem organicznym, na przyklad benzenem, chloro¬ formem albo eterem i nastepne oddestylowanie rozpusz¬ czalnika z ekstraktu organicznego. Jezeli ro Jorj? prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, zwiazek o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie przez usuniecia rozpuszczalnika.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie ewentualnie przez przekrystalizowanie albo na drodze chromatograficznej.Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1, co polega na przeksztalceniu grup R1, R2, R3, R4 i/albo R5.Te dodatkowe przeksztalcenia prowadzi sie w znany sposób, w warunkach stosowanych dla tego typu reakcji.Grupe karboksylowa wystepujaca jako R1, R2 albo R3 wzglednie w jednej z grup R4 albo R5 ewentualnie estryfi¬ kuje sie w znany sposób do grupy alkoksykarbonylowej, aryloksykarbonylowej albo aryloalkoksykarbonylowej. Estry- fikacje prowadzi sie przykladowo droga reakcji z odpowied¬ nim alkoholem albo fenolem w obecnosci kwasowego katalizatora albo przez traktowanie dwuazoalkanem, na przyklad dwaazometanem albo dwuazoetanem.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie dekarboksyluje sie przez ogrzewanie, przy czym powstaje odpowiednia pochodna zawierajaca zamiast grupy karbo- 6 ksylowej atom wodoru. Dekarboksylacje prowadzi sie korzystnie w obecnosci kwasu, na przyklad fosforowego.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie przeprowadza sie w ewentualnie podstawiony amid kwaso- 5 wy przez reakcje z odpowiednia amina. Podstawione amidy kwasowe wytwarza sie w znany sposób, przez aktywny ester, na przyklad aktywny ester utworzony z chloromrówczanem etylu.Grupe estrowa wystepujaca jako R1, albo R3 wzglednie 10 w jednej z grup R4 albo R3 ewentualnie poddaje sie trans- estryfikacji przez ogrzanie z nadmiarem odpowiedniego alkoholu. Estry o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie kwasem albo zasada przeprowadza sie w odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym L Hydrolize za- 15 sadowa prowadzi sie przez ogrzewanie z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w srodowisku wodnym albo alkanolo- wym, po czym przez zakwaszenie z soli alkalicznej uwalnia sie kwas. Przy hydrolizie mineralnymi kwasami otrzymuje sie bezposrednio wolny kwas karboksylowy. 20 Ester o wzorze ogólnym 1 przez reakcje z amoniakiem w wodno-alkoholowym srodowisku przeprowadza sie w odpowiedni amid kwasowy o wzorze ogólnym 1, a przez traktowanie ewentualnie podstawiona hydrazyna, na przy¬ klad hydrazyna, metylohydrazyna, albo fenylohydrazyna, 25 w odpowiedni hydrazyd o wzorze ogólnym 1.Grupe cyjanowa wystepujaca jako R1, albo R3 wzglednie w jednej z grap R4 albo R3 przez ewentualne traktowanie stezonym kwasem siarkowym albo stezonym kwasem solnym, albo przez ogrzewanie ze stezonym roztworem 30 wodorotlenku metalu alkalicznego przeksztalca sie w grupe karboksylowa, wzglednie przez kwasowa hydrolize w nis¬ kiej temperaturze albo przez hydrolize alkaliczna w tern-, peraturze okolo 50°C otrzymuje sie odpowiednie amidy kwasowe o wzorze ogólnym 1. Przy hydrolizie alkalicznej 35 stosuje sie przewaznie obecnosc nadtlenku wodoru.Zwiazek o wzorze ogólnym 1 zawierajacy jako R1, albo R3 wzglednie w grupach R4 albo RJ grupe karbamyIowa ewentualnie przez ogrzewanie w kwasowymalbo zasadowym srodowisku przeksztalca sie w odpowiedni kwas karboksylo- 40 wy o wzorze ogólnym 1; Trudno Ulegajace hydrolizie amidy kwasowe o wzorze ogólnym 1 poddaje sie hydrolizie na przyklad w obecnosci kwasu azotowego.Hydrazydy kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym 1 przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w srodowisku 45 kwasowym albo zasadowym hydrolizuje sie do odpowied¬ nich kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza atom wodoru, przez ewentualne acylowanie przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 50 oznacza grupe formylowa, alkanoilowa, aroilowa albo heteroarolilowa.Acylowanie prowadzi sie w znany sposób przy uzyciu odpowiedniego kwasu karboksylowego albo jego reaktywnej pochodnej. Jako srodki acylujace stosuje sie przewaznie 55 halogenki kwasowe, na przyklad chlorki kwasowe, bez¬ wodniki kwasowe albo aktywne estry, na przyklad ester pieciochlorofenylowy. Acylowanie prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad trój- etyloaminy. Jezeli do acylowania stosuje sie wolny kwas, 60 korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka od¬ wadniajacego, na przyklad dwucykloheksylokarbodwu- imidu. Acylowanie mozna takze prowadzic przy uzyciu srodków acylujacych i metod znanych z chemii peptydów.Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R4 i R5 ozna- 65 czaja atomy wodoru, ewentualnie przez kondensacje z aide-119 520 7 hydem przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym zamiast -NR4R* wystepuje grupa o wzorze ogólnym -N=CR6R7. Reakcje kondensacji pro¬ wadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, na przyklad w benzenie albo toluenie, w temperaturze pokojowej albo podwyzszonej. Powstajaca w reakcji wode usuwa sie przez destylacje azeotropowa albo za pomoca srodka odwadniaja¬ cego. Jako aldehyd stosuje sie na przyklad acetaldehyd albo benzaldehyd.Wystepujaca jako R4 i/albo R3 grupe arylowa ewentual¬ nie poddaje sie jednemu albo kilku znanym przeksztalce¬ niom. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 i/albo Rs oznacza niepodstawiona grupe fenylowa, ewentualnie nitruje sie mieszanina kwasu azotowego i siarkowego, przy chlodzeniu; wytworzona pochodna nitrowa ewentual¬ nie redukuje sie, na przyklad katalitycznie i otrzymana pochodna aminowa ewentualnie poddaje sie alkilowaniu albo acylowaniu. Te dodatkowe przeksztalcenia naleza równiez do przedmiotu wynalazku.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie uwalnia sie w znany sposób i soli utworzonych z kwasami albo lugami.Z zasadowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole addycyjne przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Wytwarzanie soli prowadzi sie W znany sposób, a mianowicie przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym odpowiedniego zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 1 z równowazna iloscia albo nadmiarem sto¬ sowanego kwasu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe, na przyklad grupe karboksylowa albo sulfonowa, ewentual¬ nie przeprowadza sie w sole z zasadami, na przyklad z wo¬ dorotlenkami metali alkalicznych, wodorotlenkami metali ziem alkalicznych albo aminami organicznymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace jako R i/albo R1 inne podstawniki niz atom wodoru posiadaja centrum asymetrii i moga wystepowac jako optycznie czynne zwiazki albojako mieszanina racemiczna. Optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie na przyklad w ten sposób, ze stosuje sie optycznie czynne substancje wyjsciowe o wzo¬ rach ogólnych 2 albo tak, ze mieszanine racemiczna o wzorze ogólnym 1 rozklada sie na optycznie czynne antypody.Przeprowadza sie to w znany sposób.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy karbo¬ ksylowe rozdziela sie na optycznie czynne izomery w ten sposób, ze mieszanine racemiczna poddaje sie reakcji z optycznie czynnymi zasadami, na przyklad treo-1- (p-ni- trofenylo)-2-aminopropanodiolem-l,3; utworzone sole dia- stereoizomeryczne oddziela sie od siebie na podstawie róznych wlasciwosci fizycznych, na przyklad przez krys¬ talizacje i oddzielone od siebie antypody optyczne o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z soli przez traktowanie sima zasada.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 sa dobrze znane z literatury i czesciowo sa produktami handlowymi. Zwiazki nie wystepujace w handlu mozna wytworzyc w prosty sposób znany z literatury.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja szereg wlasci¬ wosci farmakologicznych, a mianowicie dzialaja przeciw¬ zapalnie; usmierzajaco ból, przeciw miazdzycy naczyn i przeciWzakrzepowo, reguluja krazenie oraz czynnosc serem, dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy, wykazuja dzialanie uspokafcjace, poza tym PG-antagonistyczne, przeciwbakteryjne oraz przeciwgrzybicze ponadto przeciw¬ dzialaja owrzodzeniu. Z tego wzgledu zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w medycynie 8 i weterynarii. Wyróznia sie zwlaszcza dzialanie przeciw uczuleniu i astmie.Powodowane przez wzajemne oddzialywanie antygenów a przeciwcial reakcje uczuleniowe ujawniaja sie w róznych i narzadach i tkankach w bardzo róznorody sposób. Naj¬ czestsza odmiana uczulenia jest astma. Jako srodek przeciw astmie jest szeroko stosowana sól dwusodowa kromoglikatu [sól dwusodowa kwasu 5,5'- (2-hydroksytrójmetyleno)-dwu- oksy-bis- (4-keto-4H-l-benzopiranokarboksylowego - 2). io Intal R], której jednak nie mozna podawac doustnie, a tylko przez inhalacje przy zastosowaniu skomplikowanego urzadzenia ulatwiajacego inhalacje. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 lecza uczuleniowe objawy z doskonalym skutkiem i to zarówno przy stosowaniu doustnym albo 15 dozylnym, jak tez przez inhalacje^ Skutecznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 oznaczono za pomoca tekstu standardowego sluzacego do okreslania dzialania przeciwuczuleniowego. Przy tescie PCA [Ovary: J. Immun. 81, 355 (1958)] i tescie Church'a [British 20 J, Pharm. 46, 56—66 (1972); Inununotagy 29, 527—534 (1975)] jako substacje porównawcza stosowano sól dwu¬ sodowa kromoglikatu. Testy przeprowadzono na szczurach.Uzyskane wyniki przedstawione sa w tablicach I i II.Tablica I Testowany zwiazek Przyklad nr III Test PCA; pro¬ centowa skutecz¬ nosc jedynej dawki 320 nmoli/kg 89 Uwolniona hista¬ mina in vitro EC5o //moli/litr 90 1 Tablica II Zwiazek | 1 kwas 9- [(2-karboksyfenylo)-hydrazo¬ no] -6-metyio-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-rirydo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 9- [(4-etoksyferiylo)-hydrazono] - 6-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokar- boksylowy-3 kwas 9- t(4-chkrofenylo)-hydrazono] - -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztcrowodo- ro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 9- (3-pirydylohydrazono6- -metylo-4-kcto-6,7,8,9-czterowodon* -4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokar- boksylowy-3 TestPCA, EDi0 umoli/kg i.v. 2 0,48 1,0 0,53 0,54 | 5J Z danych zawartych w tablicach widac, ze reprezento¬ wane zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja takze przy podaniu doustnym, a przy podaniu dozylnym sa bardziej czynne niz znany zwiazek pofów- 60 nawczy.Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nieznaczna, oznaczana na szczurach i my¬ szach LD*o500 mg/kg p.o.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac w farmacji e5 w postaci substancji czynnej oraz w postaci preparatów119 520 9 zawierajacych obojetne stale albo ciekle, nieorganiczne albo organiczne nosniki. Preparaty przygotowuje sie w spo¬ sób stosowany do przyrzadzania srodków leczniczych.Preparaty moga wystepowac w postaci odpowiedniej da podawania doustnego, pozajelitowego albo do inhalacji, na przyklad jako tabletki, drazetki; kapsulki, cukierki, proszki, aerozole, wodna zawiesina albo roztwór, roztwór do wstrzykiwania albo jako syrop. Preparaty moga zawierac odpowiednie stale napelniacze nieaktywne i nocniki, steryl¬ ny rozpuszczalnik wodny albo nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Do preparatów przeznaczonych do podawania doustnego mozna dodawac zwykle substancje slodzace i smakowe.Tabletki do podawania doustnego moga zawierac nosniki takie jak laktoza, cytrynian sodowy, weglan wapniowy, poza tym srodki rozkruszajace, na przyklad skrobie albo kwas alginowy, srodki smarujace, na przyklad talk, laury- losiarczan sodowy albo stearynian magnezowy.Jako material na kapsulki mozna stosowac laktoze i glikol polietylenowy^ Wodne zawiesmy moga zawierac srodki emulgujace i rozpraszajace. Zawiesiny przyrzadzane z roz¬ puszczalnikami organicznymi moga zawierac jako rozpusz¬ czalnik etanol, gliceryne, chloroform itd.Jako preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego i do inhalacji stosuje sie roztwory albo zawiesiny substancji czynnej w odpowiednim srodowisku, na przyklad oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, glikolu poli¬ propylenowym albo wodzie.Preparaty do wstrzykiwania mozna stosowac domiesnio¬ wo dozylnie albo podskórnie. Roztwory do wstrzykiwania przygotowuje sie przewaznie w srodowisku wodnym, przy ustawieniu odpowiedniej wartosci pH. W razie potrzeby roztwory mozna przygotowywac jako izotoniczne roztwory solowe albo glikozowe.Przy leczeniu astmy preparaty mozna wprowadzac do organizmu przez inhalacje za pomoca zwyklych urzadzen do inhalacji i rozpylania mglawicowego.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze wahac sie w szerokich granicach, a mianowicie 0,005—90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze wahac sie w szerokich granicach i zalezy od Wicku, ciezaru i stattu chorego, poza. tym od rodzaju preparatu oraz od aktywnosci kazdorazowej substancji Czynnej. Przy stosowaniu do¬ ustnym dzienna dawka wynosi na ogól 0,05—15 mg/kg, natomiast przy* podawaniu dozylnym i przy inhalacji dzienna dawka, podzielona ewentualnie na kilka dawek Czastkowych, Wynosi 0,001—5 mg/kg. Dane te maja cha^ rakter orientacyjny; moga one odbiegac w góre albo w dól, zaleznie od wymagan poszczególnego przypadku i przepisu lekarskiego. Przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 6,3 g (0,02 mola) estru etylowego kwasu 9-bromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztero- w0doro-4H-pirydo [1, 2-a] piryiridynokafboksytowego - 3 w 30 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 4,3 ml (0,044 mola) fenylohydrazyny. Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 4 godziny, po czym oddestylowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym citoienlem* Do pozostalosci dodaje sie 30 ml wody oraz 15 ml chloroformu, a nastepnie ustawia pH fazy wodnej na wartosci 2^3 przy uzyciu 10% wodnego kwasu solnego, przy mieszaniu. Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna wytrzasa 2 razy z 15 ml chlo¬ roformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad wypra¬ zonym siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci ezer- 10 wonego oleju krystalizuje z dwu- do trzykrotnej ilosci etanolu. Tak otrzymuje sie 5,3 g, czyli 68,6% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia 86—87 DC.Zwiazek krystalizuje z jednym molem etanolu, który 5 mozna usunac przez suszenie w temperaturze 90—100°C, pod zmniejszonym cisnieniem, nad pieciotlenkiem fosforu.Tak otrzymuje sie suchy ester etylowy kwasu 9-(fenylo- hydrazono)-6^metylo-4-keto-69 7, 8, 9-czterowodoro*4H- -pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3, który topnieje io w temperaturze 138—139°C.Przyklad II. Do roztworu 0,6 g (0,015 mola) wo¬ dorotlenku sodowego w 25 ml wody dodaje sie 3,4 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-me- tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1* 2-Jpiry- 15 midynokarboksylowego-3. Zawiesine miesza sie przez 4^-5 godzin w temperaturze 50—60°C, przy czym calosc prze¬ chodzi do roztworu. Dodaje sie rozcienczony w stosunku 1:1 wodny kwas solny az do uzyskania pH 2. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia wody. Tak 20 otrzymuje sie 2,7 g, czyli 86,4% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4^teto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro~4H-pirydo [1, 2^pirymidynokarboksylowe- go-3 o temperaturze topnienia 267—268°C.Przy klad HI. Do 780 ml metanolu dodaje sie 80,0 tf 25 <0,28 mola) kwasu 9-bromo-6-rnctyLo^4-keto~6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo[l, 2-^alpirymidynokarboksylowe¬ go-3 i do tak otrzymanej zawMtty wlewa sie przy szybkim mieszaniu 15,5 ml 50% wodnego roztworu wodzianu hy¬ drazyny. Mieszanina reakcyjna ogrzewa sie i przechodzi 30 w klarowny roztwór, który miesza sie przez 2—3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odsacza wydzielone krysztaly. Oddzielona sól hydrazontówa rozpuszcza sie w 400 ml wody 1 przez dodanie równowaznej ilosci wodoro¬ siarczanu potasowego Uwalnia sie kwas. Wydzielone krysz- 35 taly odsacza Sie, przemywa mala iloscia wody i suszy.Po przekrystalizowanhi z 50% uwodnionego etanolu otrzymuje Sie 40,2 & czyli 60,8% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodo- ro-4H-pirydo [1, 2-aJ pirymidynokarboksylowego-3 o tem- 40 peraturze topnienia 202—203 °C.Analiza G0H12N4O3: Obliczono: C 50,84% H 5,12% N 23,72% Znaleziono: C 50,46% H 5,30% N 23,68%.Przyklad IV. Do zawiesiny 34,0 g (0,14 mola) kwasu 45 9-hydrazono-6-metylo-4-keto*6, 7 8, 9-c*terowodoro-4H- -pirydo[l, 2-a] pirymidynokaiboksylowego-3 w 700 ml bezwodnego etanolu wprowadza sie w temperaturze 10— —15 °C, przy mieszaniu suchy, gazowy chlorowodór. Po nasyceniu roztwór pozostawia sie przez noc w lodówce. $0 Nastepnego dnia Oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody, roztwór zobojetnia 5% wodnym roztworem weglanu sodowego i wytrzasa 4 razy ze 100 ml chloroformu.Polaczone fazy organiczne suszy sie nad prazonym siar* 55 czanem sodowym, po czym zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. W ten sposób otrzymuje sie 18,0 g, czyli 48,6 % wydajnosci teore¬ tycznej, estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo*4- -keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidy- tt nokarboksyIowego-3 o temperaturze topnienia 199—200°C Analiza C12HUN4O3: obliczono: C 54,54% H 6,10% N 21,20% znaleziono: C 53,88% H 6,20% N 21,10%.Przyklady. Do roztworu 2,0 g (7,57 mmola) estru & etylowego kwasu 9-hydrazonoj6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9119 520 11 rCzterwodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe- go-3 W 20 ml bezwodnego chloroformu dodaje sie 1,6 ml (11,35 mmola) trójetyloaminy i 1,3 ml (11,35 mmola) chlorku benzoilu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, potem chlodzi do temperatury pokojowej i wytrzasa skrupulatnie z 20 ml wody. Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje 10 ml chloro¬ formu. Polaczone fazy organiczne Suszy sie nad wypra¬ zonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu.Tak otrzymuje sie 1,5 g, czyli 53,8% wydajnosci teoretycz¬ nej, estru etylowego kwasu 9-(benzoilohydrazono)-6-me- tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo[l, 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 209—210°C.Analiza C19H20N4O4: obliczono: C 61,96% H 5,47% N 15,20% znaleziono: C 62,02% H 5,58% N 15,61%.Przyklad VI. Zawiesine 2,0 g (7,57 mmola) estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirytrudynokarboksylower go-3 w 20 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia i wkrapla do niej 4,0 ml 50% wodnego roztworu wodzianu hydrazyny, Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 15 minut, przy czym otrzymuje sie roztwór, po ochlodzeniu którego zaczynaja wydzielac sie krysztaly. Surowy produkt prze¬ krystalizowuje sie z metanolu. Tak otrzymuje sie 1,0 g, czyli 52,8% wydajnosci teoretycznej, hydrazydu kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H- -pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 219—220°C.Analiza CioHhN602: obliczono: C 47,99% H 5,64% N 33,58% znaleziono: G 48,43 % H 5,67% N 23,59 %.Przyklad VII. Do roztworu 4,0 g (12,73 mmola) estru etylowego kwasu 9-bromo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- rCzterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe^ go-3 w 20 ml etynolu wkrapla sie przy mieszaniu 8,0 ml 50% wodnego roztworu wodzianu hydrazyny. Roztwór miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.Odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa je mala iloscia etanolu i suszy. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 1,6 g, czyli 50,2% wydajnosci teoretycznej, hydrazydu kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3, który topnieje w temperaturze 219—220°C i nie wykazuje obnizenia temperatury topnienia z produktem wytworzonym wedlug przykladu VI.Przyklad VIII. 10,0 g (0,03 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 rozpuszcza sie przy ogrzewaniu w 30 ml etanolu.Do roztworu lego wkrapla sie, przy mieszaniu, 40 ml ste¬ zonego roztworu wodnego amoniaku. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez dzien, po czym odsacza wydzielone krysztaly. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z nitro- metanu. Tak otrzymuje sie 5,0 g, czyli 53,5% wydajnosci teoretycznej, amidu kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo- -4-keto-6, ly 8,9-czterowodoro-4H-pirydo [1 2-a] pirymidy¬ nokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 246—247 °C.Aaaliza C^H^NsOi: obliczono: C 61,73% H 5,50% N 22,49% znaleziono: C 61,51% H 5,58% N 23,17%.PrzykladIX. Do 12 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie 2,0 g (7,57 mmola) estru etylowego kwasu 9-hydrazono- 12 -6-metylo-4-keto-6,7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3. Otrzymana zawiesine zadaje sie 1,2 ml (11,88 mmola) benzaldehydu. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie przez 4—6 dni w temperaturze po- 5 kojowej, przy czym tworzy sie roztwór, który rozciencza sie 20 ml wody i wytrzasa 3 razy z 30 ml benzenu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad wyprazonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaje ciemny olej, zktórego po dodaniu25 ml eteru dwuetylowego 10 wydzielaja sie krysztaly. Krysztaly teodsacza sie i przemywa mala iloscia eteru. Tak otrzymuje sie 2,0 g, czyli 75,0% wydajnosci teoretycznej, produktu reakcji, który stanowi mieszanine izomerów. Izomery rozdziela sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na preparatywnych plyt- 15 kach z zelu krzemionkowego, 20x20 cm x 1,5 mm, zel krzemionkowy 60 PF254+366 przy czym jako roztwór roz¬ wijajacy stosuje sie mieszanine benzenu z metanolem w sto¬ sunku 7 :1, a jako eluent mieszanine metanolu z dwu- chlorometanem w stosunku 1 :10. . 20 Substancja o wiekszej wartosci Rf jest ester etylowy kwasu 9-(benzylidenohydrazyno)-6-metylo-4-keto-6, 7- -dwuwodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego- -3. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 0,12 g produktu o temperaturze topnienia 142—144°C. 25 Analiza Ci,H2oN40i: obliczono: C 64,77% H 5,72% N 15,89% znaleziono: C 64,70% H 5,85% N 15,73%.Substancja o mniejszej wartosci Rf jest ester etylowy kwasu 9-(benzylidenohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylo¬ wego-3, który po przekrystalizowaniu z metanolu wykazuje temperature topnienia 133—134°C. Otrzymuje sie go w ilosci 0,75 g.Analiza C19H20N4O3: , obliczono: C 64,77% H 5,72% N 15,89% znaleziono: C 64,43% H 5,53% N 15,82%.Przyklad X. Roztwór 7,8 g (0,02 mola) estru etylo¬ wegokwasu 9- (fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- 4q -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 w 100 ml etynolu zadaje sie 6,0 ml 98% wodzianu hydrazyny i nastepnie ogrzewa przez 2 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu zaczynaja wydzielac sie krysztaly, które odsacza sie i przemywa etanolem. Tak 45 otrzymuje sie 5,4 g, czyli 82,7% wydajnosci teoretycznej, hydrazydu kwasu 9- (fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarbo¬ ksylowego-3 o temperaturze topnienia 205—207 °C.Analiza Ci6Hi8N602: 50 obliczono: C 58,89% H 5,56% N 25,75% znaleziono: C 59,06% H 5,47% N 25,52%.Przyklad XI. 10,0 g (34,95 mmola) amidu kwasu 9-bromo-6-metylo-4-keto-6, 7y 8, 9-czterowodoro-4H-piry- do [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie 55 przy ogrzewaniu w 150 ml metanolu. Do roztworu tego wkrapla sie w ciagu 10 minut, przy mieszaniu, ostroznie 20 ml wodzianu hydrazyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 40 minut, a nastepnie oddestylowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem. 60 Odsacza sie krysztaly*: przemywa je woda i potem prze¬ krystalizowuje z wody. Tak otrzymuje sie. 3,8 g, czyli 46,5% wydajnosci teoretycznej, amidu kwasu 9-hydrazono- -6-metylo-4-keto-6,7,8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 65 248—250°C119520 13 Analiza C10H13N5O2: obliczono: C 51,06% H 5,57% N 29,77% znaleziono: C 50,59% H 5,46% N 29,85%.Przyklad XII. Do roztworu 2p g (0,01 mola) amidu kwasu 9-bromo-6-metylo-4-keto-6; lt 8, 9-czterowodoro- -4H-pirydo [1 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 20 ml metanolu dodaje sie 0,025 mola hydrazonu p-(N,N-dwu- metyloamino)-benzaIdehydu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 1—3 godzin, przy mieszaniu.Tak otrzymuje sie amid kwasu 9-/4-/N,N-dwumetylo- amino(-benzylidenohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8,9- czterowodofo-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 o temperaturze topnienia 220^222 °C Analiza G9H22N602: obliczono: C 62,28% H 6,05% N 22,93% znaleziono: C 62,12% H 6,00% N 22,87%.Przyklad XIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII, stosujac jako pochodna hydrazyny metylohydrazyne. Z wydajnoscia 40% otrzymuje sie amid kwasu 9-(metylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowe¬ go-3 o temperaturze topnienia 228—230 °C.Analiza C11H15N5O2: obliczono: C 53,00% H 6,06% N 28,09% znaleziono: C 52,57% H 6,03% N 28,00%.Przyklad XIV. Postepuje sie w sposób podany w przykladzie XII, wychodzac jednak z hydrazonu 2-kap- rolaktamu. Z wydajnoscia 55 % otrzymuje sie amid kwasu 9-(2-azepinylidenohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterówodoro-4H-pirydo.[1,^ ^alpirymia^noHarboksylG.we- go-3 o temperaturze topnienia 228—230 °C.Analiza Ci6H22N602: obliczono: C 58,16% H 6,71% N 25,43% znaleziono: C 58,12% H 6,57% N 25,41%.Przyklad XV. Do roztworu 2,9 g (0,01 mola) kwasu 9-bromo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-piry- do [1, 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 20 ml metanolu dodaje sie 0,025 mola metylohydrazyny. Calosc miesza sie przez 1—3 godzin w temperaturze wrzenia. Otrzymuje sie kwas 9-(metylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowy- -3 z wydajnoscia 25 %. Temperaturatopnienia: 216—218 °C.Analiza C11H14N4O3: obliczono: C 52,79% H 5,62% N 22,38% znaleziono: C 51,99% H 5,49% N 22,28%.Przyklad XVI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XV, wychodzac jednak z hydrazonu e-ka- prolaktamu. Z wydajnoscia 40% otrzymuje sie kwas -9(2- -azepinylidenohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 166—170 °C.Analiza O6H2iN503: obliczono: C 57,99% H 6,38% N 21,13% znaleziono: C 57,82% H 6,29% N 21,10%.Przyklad XVII. Do roztworu 5,7 g (0,02 mola) kwasu 9-bromo-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro- -4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 w 30 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 4,3 ml (0,044 mola) fenylo¬ hydrazyny. Calosc miesza sie przez 4 godziny w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odsacza wydzielone krysztaly i przemywa je etanolem. Tak otrzy¬ muje sie 4,7 g, czyli 75,2 % wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 258—260°C. Po przekrystalizowa- 14 niu z dimetyloformamidu temperatura topnienia wzrasta do 267—268°C.Pr zyk lad XVIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XVII, stosujac jako substancje wyjsciowa 5 kwas (-)-9-brorrio-6-rnetylo-4-keto-6j 7, 8, 9-czterowódoro^ -4H-pirydo [1, 2-a] pirymidynokarboksylowy-3 [(a)^0 = = —45°, c = 1, metanol]. Tak otrzymuje sie kwas (+)- -9- (fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-cztero- wodoro-4H-pirydo [1,2-a] pirymidynokarboksylowy-3. Wy^ 10 dajnosc : 76,0%.Temperatura topnienia: 256—257 °C; ( Przyklad XIX. 0,5 g 9- (fenylohydrazono)-o-metylo- -4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a] pirymi- 1 dynokarbohydrazyny-3 rozpuszcza sie w 20 ml acetonu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przy silnym mieszaniu we wrzeniu w czasie 3 godzin, po czym chlodzi ja, saczy wytracone krysztaly przemywajac je acetonem. Otrzymuje sie 0,35 g N-izopropylideno-9-(fenylohydrazono)-6-me- 20 tylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo[1, 2-a]- pirymidynokarbohydrazyny-3, która po przekrystalizowa- niu z mieszaniny chloroform-etanol wykazuje temperature topnienia 293—295 °C.Analiza Ci9H22N602: 25 obliczono: C 62,29% H 6,05% N 22,93% znaleziono: C 62,28% H 6,14% N 23,10%.Przyklad XX. 4,3 g (0,012 mola) estru etylowego kwasu 9-(fenylohydrazono)-6-metylo-4-keto-6, 7, 8, 9- -czterowodoro-4H-pirydo[l, 2-a] pirymidynylo-3-octowego 3^'--''Miesz&^e:^^óz1^f2c--^5 g (0,036 mola) wodorotlenku potasu w 50 ml wody, w czasie 4 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zakwasza sie do wartosci pH = 3 10% (wagowo) roztworem kwasu solnego. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 2,95 g co 35 stanowi 75,6% wydajnosci kwasu 9-(fenylohydrazono)-6- -metylo-4-keto-6, 7, 8, 9-czterowodoro-4H-pirydo [1, 2-a]- pirymidynylo-3-octowego, o temperaturze topnienia 161— —162°C. 40 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych po¬ chodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R 45 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach Wegla, a R1 oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, 50 grupe arylowa, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze - (CH2)m-COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utwo¬ rzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylo- 55 wa albo karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, R5 oznacza atom wodoru, albo ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym 60 atomem azotu tworza pierscien piperydynowy, pirolidynowy albo morfolinowy, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza grupe o wzorze ogólnym -N=CR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylowa, oraz fizjologicznie dopuszczal- 95 nych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych119 520 15 i stereo-izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfonyloksylo- wa, p-toluenosulfonyloksylowa, p-bromofenylosulfonylok- sylowa albo aeetoksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkami p wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji, Jjydrolizy, acylowa- nia, amidowania albo redukcyjnej kondensacji z odpo¬ wiednim ketonem lub aldehydem albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole; zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasa¬ dowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi io 15 16 kwasami wytwarzajac sole addycyjne; uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami; zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna zkwasemsolnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, maleino- wym fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym albo z kwasem bursztynowym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, sól amonowa, trójetyioaminowa albo trójetanoloaminowa. i N 0 WZÓR 1 R R R ,V^R3 WZÓR .2 hn: R 'FT WZÓR 3 WZÓR 4 WZÓR 1 B119 520 R* R5 N I NH R^ ! N II N J-^N^R2 J. N R- O jlN^R R O SCHEMAT I SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych po¬ chodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R 45 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach Wegla, a R1 oznacza atom wodoru, albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, 50 grupe arylowa, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze - (CH2)m-COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utwo¬ rzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe hydroksylo- 55 wa albo karboksylowa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, albo ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, R5 oznacza atom wodoru, albo ewentualnie podstawiona grupe benzoilowa, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym 60 atomem azotu tworza pierscien piperydynowy, pirolidynowy albo morfolinowy, albo R4 i R5 razem z sasiadujacym atomem azotu tworza grupe o wzorze ogólnym -N=CR6R7, w którym R6 oznacza atom wodoru, a R7 ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylowa, oraz fizjologicznie dopuszczal- 95 nych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych119 520 15 i stereo-izomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza atom chlorowca, grupe metanosulfonyloksylo- wa, p-toluenosulfonyloksylowa, p-bromofenylosulfonylok- sylowa albo aeetoksylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkami p wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji, Jjydrolizy, acylowa- nia, amidowania albo redukcyjnej kondensacji z odpo¬ wiednim ketonem lub aldehydem albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole; zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasa¬ dowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi io 15 16 kwasami wytwarzajac sole addycyjne; uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami; zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna zkwasemsolnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, maleino- wym fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym albo z kwasem bursztynowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, sól amonowa, trójetyioaminowa albo trójetanoloaminowa. i N 0 WZÓR 1 R R R ,V^R3 WZÓR .2 hn: R 'FT WZÓR 3 WZÓR 4 WZÓR 1 B119 520 R* R5 N I NH R^ ! N II N J-^N^R2 J. N R- O jlN^R R O SCHEMAT I SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL