Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w7 którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe 0~4 alkoksykarbonylowa, grupe fenylowa, formylowa, grupe karboksylowa, nitrylowa albo grupe o wzorze -(CH2)-COOH, -CH2-COOC1.4alkil, R4oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo izo¬ merów oraz odmian tautomerycznych.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla", jako taka albo wchodzaca w sklad na przyklad „nizszej grupy alkoksylowej4*, rozumie sie proste albo rozgalezione, alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe o 1-4 atomach wegla, na przyklad grupe taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, H-rzed. butylowa, III-rzed. buty- lowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „ewentualnie podstawiona grupa alkilowa" rozumie sie grupy alkilowe podstawione przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, przez grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, grupe alkoksylowa albo alkanoiloksylowa, na przyklad grupe trójfluorometylowa, hydroksyetylowa, aminoetylowa, karboksylometylowa, /J-karboksyetylowa itd.Okreslenie „nizsza grupa alkoksykarbonylowa44 oznacza rodniki kwasowe kwasów alkano- karboksylowych o 1-4 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylowa, propionylowa lub butyrylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie farmaceutyczne, a w pierwszym rzedzie przeciw uczuleniom i astmie.Wiadomo, ze pochodne pirydo/l,2-a/pirymidyny poprzez usmierzenie bólu i inne wywieraja dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy, np. brytyjski opis patentowy nr 1209 946. Najkorzystniej¬ szym z tych zwiazków, stosowanym w praktyce klinicznej jako srodek przeciwbólowy jest metylo- siarczan l,6-dwumetylo-3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyniowy2 125 321 (PROPONR, Rimazolium; Arzneimittelforschung 22, 815. 1972). Pochodne pirydo/1,2- a/pirymidyny wytwarza sie z odpowiednich estrów dwualkilowych kwasu /2-pirydyloaminomety- lenoAmalonowego przez zamkniecie pierscienia. Inne podstawione pochodne pirydo-/l,2-a/piry- midyny opisane sa w brytyjskim opisie patentowym nr 1454312." Z wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyrózniaja sie zwlaszcza zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, R1 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa, R3 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksykarbonylowa albo etoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, formylowa, albo grupe fenylowa, R4 oznacza ewentual¬ nie podstawiona grupe fenylowa.Podstawnik R4 oznacza najkorzystniej grupe fenylowa, która w pozycji orto, meta i/albo para wykazuje jeden, dwa albo trzy podstawniki takie jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa sulfonowa, grupa karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, grupa alkoksylowa, alkilenodioksylowa, aminowa, podstawiona grupa aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 grupe metylowa, R2atom wodoru, R3 grupe karboksylowa, R4ewentual- nie podstawiona grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami, na przyklad chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, maleiniany, bursztyniany, octany, winiany, mleczany, fumarany, cytryniany itd.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 zawierajacych grupe karboksylowa albo sulfonowa wytwa¬ rza sie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, na przyklad sole z metalami alkalicznymi jak sodem i potasem oraz sole z aminami organicznymi jak trójetyloamina, etanoloamina itd.Wynalazek obejmuja równiez optyczne i geometryczne izomery oraz odmiany tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1. Budowa geometrycznych izomerów pokazana jest na wzorach 1A i IB. Tautomeria zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawiana jest na schemacie 1. W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, moze wystepowac takze zjawisko tautomerii keto-enolowej, które przedstawia schemat 2. We wzorach 1A, IB oraz wzorach w schematach 1 i 2 podstawniki maja wyzej podane znaczenia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazkowo wzorze ogólnym 1 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych i geometrycznych izomerów, stereoizome- rów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a K oznacza grupe formylowa poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4 ma wyzej podane znaczenie i z wytworzo¬ nego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji, hydrolizy, albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z utworzonych przy uzyciu kwasów albo zasad soli, zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z sola dwuazo¬ niowa o wzorze ogólnym +N2-R4 albo jej reaktywna pochodna i z wytworzonego produktu usuwa sie wyjsciowa grupe K, ewentualnie po wyodrebnieniu zwiazku. Reakcje prowadzi sie w srodowi¬ sku wodnym albo w mieszaninie zlozonej z wody i mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, na przyklad alkanoli, pirydyny itd., ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad octanu sodowego albo wodorotlenku metalu alkalicznego, w temperaturze ponizej 50°.C, korzyst¬ nie 0-20° C.Powstajace w reakcji zwiazki posrednie odpowiadaja przypuszczalnie wzorowi ogólnemu 3, w którym R, Rl, R2, R3, K, R4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te przez traktowanie kwasami albo alkaliami (Org. Reactions tom 10, 143-178, 1959, John Wilnes and Sons Inc. London) przeprowadza sie w sposób opisany przy reakcji Japp-Klingemann'a w produkty koncowe o wzorze ogólnym 1.125321 3 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób. W wielu przypadkach zwiazek o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli albo wodzianu i oddziela sie go przez saczenie albo odwirowanie. Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym, produkt koncowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez wytrzasanie jej z odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, na przyklad benzenem, chloroformem albo eterem i nastepne oddestylowanie rozpuszczalnika z ekstraktu organicznego. Jezeli reakcje prowa¬ dzi sie w rozpuszczalniku organicznym, zwiazek o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie przez usuniecie rozpuszczalnika. Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie ewentualnie przez przekrystalizowanie albo na drodze chromatograficznej.Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1, co polega na przeksztalceniu grup R1, R2, R3, R4. Tedodatkowe przeksztalcenia prowadzi sie w znany sposób, w warunkach stosowanych dla tego typu reakcji.Grupe karboksylowa wystepujaca jako R3, ewentualnie estryfikuje sie w znany sposób do grupy alkoksykarbonylowej. Ekstryfikacje prowadzi sie przykladowo droga reakcji z odpowied¬ nim alkoholanem albo fenolem w obecnosci kwasowego katalizatora albo przez traktowanie dwuazoalkanem, na przyklad dwuazometanem albo dwuazoetanem. Estry o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie kwasem albo zasada przeprowadza sie w odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1. Hydrolize zasadowa prowadzi sie przez ogrzewanie z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w srodowisku wodnym albo alkanolowym, po czym przez zakwaszenie z soli alkali¬ cznej uwalnia sie kwas. Przy hydrolizie mineralnymi kwasami otrzymuje sie bezposrednio wolny kwas karboksylowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie uwalnia sie w znany sposób z soli utworzonych z kwasami albo lugami. Z zasadowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole addycyjne przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Wytwarzanie soli prowadzi sie w znany sposób, a mianowicie przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym odpowiedniego zwiazku o wzorze ogólnym 1 z równowazna iloscia albo nadmiarem stosowanego kwasu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe, na przyklad grupe karboksylowa albo sulfonowa, ewentualnie przeprowadza sie w sole z zasadami, na przyklad z wodorotlenkami metali alkalicznych, wodorotlenkami metali ziem alkalicznych albo aminami organicznymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace jako R i/albo R1 inne podstawniki niz atom wodoru posiadaja centrum asymetrii i moga wystepowac jako optycznie czynne zwiazki albo jako miesza¬ nina racemiczna. Optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie, na przyklad w ten sposób, ze stosuje sie optycznie czynne substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, albo tak, ze mieszanine racemiczna o wzorze ogólnym 1 rozklada sie na optycznie czynne antypody. Przepro¬ wadza sie to w znany sposób. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy karboksylowe rozdziela sie na optycznie czynne izomery w ten sposób, ze mieszanine racemiczna poddaje sie reakcji z optycznie czynnymi zasadami, na przyklad treo-l-/p-nitrofenylo/-2-aminopropanodio- lem-1,3, utworzone sole diastereoizomeryczne odziela sie od siebie na podstawie róznych wlasci¬ wosci fizycznych, na przyklad przez krystalizacje i oddzielone od siebie antypody optyczne o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z soli przez traktowanie silna zasada.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 4 z odczynnikiem Wielsmeyer-Haack'a albo z chlorkiem fosgenoimoniowym i dalszy przerób otrzy¬ manego produktu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja szereg wlasciwosci farmakologicznych, a mianowicie dzialaja przeciwzapalnie, usmierzajaco ból, przeciw miazdzycy naczyn i przeciwzakrzepowo, reguluja krazenie oraz czynnosc serca, dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy, wykazuja dzialanie uspokajajace, poza tym PG-antagonistyczne, przeciwbakteryjne oraz przeciwgrzybicze ponadto przeciwdzialaja owrzodzeniu. Z tego wzgledu zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w medycynie czlowieka i weterynaryjnej. Wyróznia sie zwlaszcza dzialanie przeciw uczuleniu i astmie.Powodowane przez wzajemne oddzialywanie antygenów i przeciwcial reakcje uczuleniowe ujawniaja sie w róznych narzadach i tkankach w bardzo róznorodny sposób. Najczestsza odmiana4 125 321 uczulenia jest astma. Jako srodek przeciw astmie jest szerokostosowana sól dwusodowa kromagli- katu [sól dwusodowa kwasu 5,5V2-hydroksytrójmetyleno/-dwuoksy/ -bis-/4-keto-4H-l- benzopiranokarboksylowego-2/. IntalR], której jednak nie mozna podawac doustnie, a tylko inhalacje przy zastosowaniu skomplikowanego urzadzenia ulatwiajacego inhalacje. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 lecza uczuleniowe objawy z doskonalym skutkiem i to zarówno przy stosowaniu doustnym albo dozylnym, jak tez przez inhalacje.Skutecznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 oznaczono za pomoca testu standardowego sluzacego do okreslania dzialania przeciwuczuleniowego. Przy tescie PCA (Ovary: J. Immun. 81, 355 /1958/) i tescie Church*a (British J. Pharrn. 46, 56-66 /1972/; Immunology 29, 527-534 /1975/) jako substancje porównawcza stosowano sól dwusodowa kromoglikatu. Testyprzeprowa¬ dzono na szczurach. Uzyskane wyniki przedstawione sa w tabeli I.Tablica I Test PCA, ED5o Zwiazek (umoli)kg i. v.Kwas 9-//2-karboksyfenylo/-hydrazono/- 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/pirymidynokarboksylowy-3 0,48 Kwas 9-//4-etoksyfenylo/-hydrazono/- 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/pirymidynokarboksylowy-3 1,0 Kwas 9-//4-chlorofenylo/-hydrazono/- 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/pirymidynokarboksylowy-3 0,53 Kwas 9-/3-pirydylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo- /1,2-a/pirymidynokarboksylowy-3 0,54 Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nieznaczna, ozna¬ czana na szczurach i myszach LDso500mg/kg p. o.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac w farmacji w postaci substancji czynnej oraz w postaci preparatów zawierajacych obojetne stale albo ciekle, nieorganiczne albo organiczne nos¬ niki. Preparaty przygotowuje sie w sposób stosowany do przyrzadzania srodków leczniczych.Preparaty moga wystepowac w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, pozajelito¬ wego albo do inhalacji, na przyklad jako tabletki, drazetki, kapsulki, cukierki, proszki, aerozole, wodna zawiesina albo roztwór, roztwór do wstrzykiwania albo jako syrop. Preparaty moga zawierac odpowiednie stale napelniacze nieaktywne i nosniki, sterylny rozpuszczalnik wodny albo nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Do preparatów przeznaczonych do podawania doust¬ nego mozna dodawac zwykle substancje slodzace i smakowe.Tabletkido podawania doustnego moga zawierac nosniki takie jak laktoza,cytrynian sodowy, weglan wapniowy, poza tym srodki rozkruszajace, na przyklad skrobia albo kwas alginowy, srodki smarujace, na przyklad talk, laurylosiarczan sodowy albo stearynian magnezowy.Jako material na kapsulki mozna stosowac laktoze i glikol polietylenowy.Wodne zawiesiny moga zawierac srodki emulgujace i rozpraszajace. Zawiesiny przyrzadzone z rozpuszczalnikami organicznymi moga zawierac jako rozpuszczalnik etanol, gliceryne, chloroform itd.Jako preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego i do inhalacji stosuje sie roztwory albo zawiesiny substancji czynnej w odpowiednim srodowisku, na przyklad oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowym, glikolu polipropylenowym albo wodzie.125 321 5 Preparaty do wstrzykiwania mozna stosowac domiesniowo, dozylnie albo podskórnie. Roz¬ twory do wstrzykiwania przygotowuje sie przewaznie w srodowisku wodnym, przy ustawieniu odpowiedniej wartosci pH. W razie potrzeby roztwory mozna przygotowywac jako izotoniczne roztwory solowe albo glikozowe.Przy leczeniu astmy preparaty mozna wprowadzac do organizmu przez inhalacje za pomoca zwyklych urzadzen do inhalacji i rozpylania mglawicowego.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze wahac sie w szerokich granicach, a mianowi¬ cie 0,005-90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze wahac sie w szerokich granicach i zalezy od wieku, ciezaru i stanu chorego, poza tym od rodzaju preparatu oraz od aktywnosci kazdorazowej substancji czynnej. Przy stosowaniu doustnym dzienna dawka wynosi na ogól 0,05-15 mg/kg, natomiast przy podawaniu dozylnym i przy inhalacji dzienna dawka, podzielona ewentualnie na kilka dawek czastkowych, wynosi 0,001-5 mg/kg. Dane te maja charakter orientacyjny; moga one odbiegac w góre albo w dól, zaleznie od wymagan poszczególnego przypadku i przepisu lekarskiego.Przyklad I. Do roztworu 0,6 g (0,015 mola) wodorotlenku sodowego w 25 ml wody dodaje sie 3,4g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3. Zawiesine miesza sie przez 4-5 godzin w temperaturze 50-60°C, przy czym calosc przechodzi do roztworu. Dodaje sie rozcien¬ czony w stosunku 1:1 wodny kwas solny az do uzyskania pH 2. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia wody.Tak otrzymuje sie 2,7 g, czyli 86,4% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidyno¬ karboksylowego-3 o temperaturze topnienia 267-268° C.Przyklad II. Do zawiesiny 34,0g (0,14 mola)kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo-/l,2-a/pirymidynokarboksylowego-3 w 700ml bezwodnego etanolu wprowadza sie w temperaturze 10-15°C, przy mieszaniu suchy, gazowy chlorowodór. Po nasyceniu roztwór pozostawia sie przez noc w lodówce. Nastepnego dnia oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody, roztwór zobojetnia 5% wodnym roztworem weglanu sodowego i wytrzasa 4 razy ze 100 ml chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad prazonym siarczanem sodowym, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. W ten sposób otrzymuje sie 18,0 g,czyli 48,6% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4- keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 199-200°C.Analiza C12H16N4O3 obliczono: C 54,54% H 6,10% N 21,20% znaleziono: C 53,88% H 6,20% N 21,10% Przyklad III. Do mieszaniny zlozonej z 0,9g (0,01 mola) aniliny i 5ml rozcienczonego w stosunku 1:1 wodnego kwasu solnego wkrapla sie powoli w temperaturze 0-5°C, przy mieszaniu roztwór 0,7 g(0,01 mola) azotynu sodowego 5 ml wody. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie porcjami 6,0 g stalego octanu sodowego, a potem, przy intensywnym mieszaniu wkrapla sie powoli 2,5 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 w 20ml acetonu. Calosc miesza sie przez 3-4 godzin w temperaturze 0-5°C, a potem oddestylowuje aceton pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly wodny roztwór wytrzasa sie 3 razy z chloroformem, stosujac kazdorazowo 10 ml.Polaczone fazy organiczne wytrzasa sie skrupulatnie z 30 ml wody. Po rozdzieleniu faze organiczna suszy sie nad wyprazonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu i suszy w temperaturze 90-100°C nad pieciotlenkiem fosforu w suszarce prózniowej. Otrzymuje sie 0,7 g, czyli 20,6% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 138-139°C. Ester ten nie wykazuje obni¬ zenia temperatury topnienia z produktami wytworzonymi wedlug przykladu I.Przyklad IV. Do mieszaniny 0,9g (0,01 mola) aniliny i 5ml rozcienczonego w stosunku objetosciowym 1:1 wodnego kwasu solnego wkrapla sie powoli przy mieszaniu 0,7 g (0,01 mola)6 125 321 azotynu sodowego w 5 ml wody. Potem do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w malych porcjach 6,0g stalego octanu sodowego i nastepnie wkrapla powoli, przy mieszaniu 2,5g(0,01 mola)estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4-keto-1,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo /1,2-a/piry- midynokarboksylowego-3 w 20 ml metanolu. Calosc miesza sie w czasie 3-4 godzin w temperaturze 0-5°C, po czym dodaje 20 ml wody. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Tak otrzymuje sie 2,5 g, co stanowi 76,7% estru metylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3. Produkt poprzekry- stalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru etylowego wykazuje temperature topnienia 122-123°C.Analiza dla C17H18N4O3 obliczono: C 62,57% H 5,56% N 17,17% znaleziono: C 62,75% H 5,47% N 17,17% Przyklad V. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV ale stosuje sie zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H- pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 w metanolu, roztwór 9-formylo-6-metylo-4- keto- l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidyno-3-karbonitrylu w dwumetylosulfotlenku.Tak otrzymuje sie 3,0 g, co stanowi 96,0% wydajnosci 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto- 6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidyno-3-karbonitrylu, który po krystalizacji z ace- tonitrylu topnieje w temperaturze 223-224°C.P r z y k l a d VI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- eto-l,6,7,8-czterowodoro-4H- irydo/l,2-a/pirymidy- nokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór estru etylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto l,6,7,8-czterowodoro-4H pirydo[l,2-a] pirymidynylo-3-octowego w acetonie. Otrzymuje sie 3,5 g co stanowi 90,5% wydajnosci estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/ -6-metylo-4'-keto- 6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynylo-3-octowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 101°C.Przyklad VII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ piry- midynokarboksylowey-3 w metanolu stosuje sie roztwór 9-formylo-3,6-dwumetylo-l,6,7,8- czterowodoro-4H-pirydo /l,2-a/pirymidynonu-4 w metanolu. Otrzymuje sie 2,54g, co stanowi 90,0% wydajnosci 9-/fenylohydrazono/ -3,6-dwumetylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo /1,2- a/pirymidynonu-4, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 165°C.Analiza dla C12H14N2O2 obliczono: C 68,06% H 6,43% N 19,84% znaleziono: C 67,64% H 6,57% N 19,67% Przyklad VIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymi¬ dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór estru etylowego kwasu 9-formylo-7- metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynylo-3/octowego w mieszaninie acetonu i metanolu 1:1. Otrzymuje sie 2,26 g, co stanowi 67,3% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu /9-fenylohydrazono/-7-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynylo-3/-octowego, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 137°C.Analiza dla C19H22N4O3 obliczono: C 64,39% H 6,26% N 15,81% znaleziono: C 63,99% H 6,37% N 15,62% Przyklad IX. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidyno¬ karboksylowego-3 w metanolu stosuje sie 9-fenylo-9-formylo-6-metylo-l,6,7,8-czterowodoro-4H- p?rydo/l,2-a/pirymidynon-4 w dwumetylosulfotlenku. Otrzymuje sie 1,65g, co stanowi 96% wydajnosci teoretycznej 3-fenylo-9-/fenylohydrazono/ -c-metylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do,2-a/pirymidynonu-4, który po krystalizacji z octanu etylu topnieje w temperaturze 146-148°C.125321 7 Analiza dla C21H20N4O obliczono: C 73,23% H 5,85% N 16,27% znaleziono: C 72,97% H 5,70% N 16,03% Przyklad X. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworuestru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymi- dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór 3,9-dwuformylo-2,6-dwumetylo-1,6,7,8- czterowodoro-4H- pirydo/l,2-a/pirymidynonu-4 w dwumetylosulfotlenku. Otrzymuje sie 2,67g, co stanowi 86,2% wydajnosci teoretycznej 9-/fenylohydrazono/-3-formylo-2,6 -dwumetylo- 6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynonu-4, który po krystalizacji z acetonitrylu topnieje w temperaturze 197°C.Analiza dla C17H18N4O2 obliczono: C 65,79% H 5,85% N 18,05% znaleziono: C 65,70% H 5,90% N 18,02% Przyklad XI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymi- dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór 3,9-dwuformylo-6-metylo-1,6,7,8- czterowodoro-4H-pirydo /l,2-a/pirymidynonu-4 w dwumetylosulfotlenku. Otrzymuje sie 3,05g, co stanowi 97% wydajnosci teoretycznej 9-/fenylohydrazono/-3-formylo-6- metylo-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a /pirymidynon-4, który po krystalizacji z acetonitrylu topnieje w temperaturze 166-167°C.Analiza dla C16H16N4O2H2O wyliczono: C 61,15% H 5,77% N 17,82% znaleziono: C 61,22% H 5,53% N 17,80% Przyklad XII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-pirydo/l,2-a /pirymidyno- karboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór 9-formylo-6-metylo-1,6,7,8 -czterowodoro-4H- pirydo/l,2-a/pirymidynon-4 w metanolu. Otrzymuje sie 2,26g co stanowi 84,3% wydajnosci teoretycznej 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-l, 6, 7, 8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidy- nonu-4, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 163-165°C.Przyklad XIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a /pirymi- dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór estru etylowego kwasu /9-formylo-6- metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a Apirymidynylo-3/-propionowego w meta¬ nolu. Otrzymuje sie 2,2 g, co stanowi 59,8% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynylo- propionowego, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 102°C.Analiza dla C20H24N4O3 wyliczono: C 65,27% H 6,57% N 15,21% znaleziono: C 65,25% H 6,70% N 14,98% Przyklad XIV. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymi- dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-1,6,7,8- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 w dwumetylosulfotlenku. Otrzy¬ muje sie 2,86 g,co stanowi 91,6% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3, który po krystaliza¬ cji z dwumetyloformamidu topnieje w temperaturze 267-268°C.Przyklad XV.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XIV, ale zamiast racemicznego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksy¬ lowego-3, stosuje sie optycznie czynny kwas /+/-9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodo-8 125 321 ro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowy-3, o temperaturze topnienia 168-170°C i /a/20D = -497° (c= 1, metanol). Otrzymuje sie z wydajnoscia 90,2% kwas /+/-9-fenylohydrazono- 6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/1,2-a/ pirymidvnokarboksy!owy-3, o tempera¬ turze topnienia 254-256°C i /a/20D=+407.5° (c=2, formamid).Przyklad XVI. Postepuje sie w sposób opisany w przkladzie XII, ale wychod/ac z /+/-9- formylo-6-metylo-1,6,7,8-czterowodoro -4H-pirydo/1,2-a/pirvmidynonu-4, /ou = 25°, (c = 2, metanol) otrzymuje sie z wydajnoscia 86% /+/-9-fenylohydrazono-6- metylo-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynon-4, o temperaturze topnienia 151-152°C.Przyklad XVII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII, ale wychodzac z { /-/-9-formylo-6-metylo-l,6,7,8-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/pirymidynonu-4, /a/ = -25° (c = 2, metanol), otrzymuje sie z wydajnoscia 82% /-/-9-fenylohydrazono-6-metyIo-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidynon-4, o temperaturze topnienia 151-152°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe Ci-4alkoksykarbonylowa, grupe fenylowa, formylowa, grupe karboksylowa, nitrylowa albo grupe o wzorze -/CH2/-COOH, -CHr COOC1-4 alkil, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli,, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasa¬ dami otrzymujac sole; albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, maleinowym, fumarowym, jablkowym, winowym,cytrynowym albo z kwasem bursztynowym. i 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, sól amonowa, trójetyloaminowa albo trójetanoloaminowa. 4. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R, R1, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru grupe alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla, -CHrCOOC 1-4 alkil, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe karboksylowa, K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i otrzymany zwiazek poddaje reakcji estryfikacji i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole, albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzo¬ nych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.125321 9 5. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R, R\ R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa i /CH2/-COOH, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometry¬ cznych stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe -CH2-COOC1-4 alkil, alkoksykarbonylowa i K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji hydrolizy i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole: albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne. r4nnh K o WZÓR 1 WZÓR 1A R4 N^ 2 *4JT/r3 R 0 WZÓR IB125321 K H WZÓR 2 R^ I N II KXNN r2 RrP?r3 WZÓR 5 O WZÓR 4 SCHEMAT 1125321 SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL