PL125321B1 - Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines - Google Patents
Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines Download PDFInfo
- Publication number
- PL125321B1 PL125321B1 PL1978223329A PL22332978A PL125321B1 PL 125321 B1 PL125321 B1 PL 125321B1 PL 1978223329 A PL1978223329 A PL 1978223329A PL 22332978 A PL22332978 A PL 22332978A PL 125321 B1 PL125321 B1 PL 125321B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compounds
- acid
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 8
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- -1 hydroxyethyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFKYQYMHJANOTR-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carbonitrile Chemical compound N#CN1CN=CC=C1 BFKYQYMHJANOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- JOQJEWAXHQDQAG-UHFFFAOYSA-N methyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=N1 JOQJEWAXHQDQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- YQMWOWKVXYJNFX-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=NC=CC=N1 YQMWOWKVXYJNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000006147 Japp-Klingemann synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical class [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w7 którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe 0~4 alkoksykarbonylowa, grupe fenylowa, formylowa, grupe karboksylowa, nitrylowa albo grupe o wzorze -(CH2)-COOH, -CH2-COOC1.4alkil, R4oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereo izo¬ merów oraz odmian tautomerycznych.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla", jako taka albo wchodzaca w sklad na przyklad „nizszej grupy alkoksylowej4*, rozumie sie proste albo rozgalezione, alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe o 1-4 atomach wegla, na przyklad grupe taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, H-rzed. butylowa, III-rzed. buty- lowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „ewentualnie podstawiona grupa alkilowa" rozumie sie grupy alkilowe podstawione przez grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, przez grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, grupe alkoksylowa albo alkanoiloksylowa, na przyklad grupe trójfluorometylowa, hydroksyetylowa, aminoetylowa, karboksylometylowa, /J-karboksyetylowa itd.Okreslenie „nizsza grupa alkoksykarbonylowa44 oznacza rodniki kwasowe kwasów alkano- karboksylowych o 1-4 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylowa, propionylowa lub butyrylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dzialanie farmaceutyczne, a w pierwszym rzedzie przeciw uczuleniom i astmie.Wiadomo, ze pochodne pirydo/l,2-a/pirymidyny poprzez usmierzenie bólu i inne wywieraja dzialanie na osrodkowy uklad nerwowy, np. brytyjski opis patentowy nr 1209 946. Najkorzystniej¬ szym z tych zwiazków, stosowanym w praktyce klinicznej jako srodek przeciwbólowy jest metylo- siarczan l,6-dwumetylo-3-etoksykarbonylo-6-metylo-4-keto-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyniowy2 125 321 (PROPONR, Rimazolium; Arzneimittelforschung 22, 815. 1972). Pochodne pirydo/1,2- a/pirymidyny wytwarza sie z odpowiednich estrów dwualkilowych kwasu /2-pirydyloaminomety- lenoAmalonowego przez zamkniecie pierscienia. Inne podstawione pochodne pirydo-/l,2-a/piry- midyny opisane sa w brytyjskim opisie patentowym nr 1454312." Z wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyrózniaja sie zwlaszcza zwiazki, w których R oznacza atom wodoru, R1 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa, R3 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksykarbonylowa albo etoksykarbonylowa, grupe cyjanowa, formylowa, albo grupe fenylowa, R4 oznacza ewentual¬ nie podstawiona grupe fenylowa.Podstawnik R4 oznacza najkorzystniej grupe fenylowa, która w pozycji orto, meta i/albo para wykazuje jeden, dwa albo trzy podstawniki takie jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa sulfonowa, grupa karboksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, grupa alkoksylowa, alkilenodioksylowa, aminowa, podstawiona grupa aminowa, nitrowa lub trójfluorometylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, R1 grupe metylowa, R2atom wodoru, R3 grupe karboksylowa, R4ewentual- nie podstawiona grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole z fizjologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami, na przyklad chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, maleiniany, bursztyniany, octany, winiany, mleczany, fumarany, cytryniany itd.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 zawierajacych grupe karboksylowa albo sulfonowa wytwa¬ rza sie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, na przyklad sole z metalami alkalicznymi jak sodem i potasem oraz sole z aminami organicznymi jak trójetyloamina, etanoloamina itd.Wynalazek obejmuja równiez optyczne i geometryczne izomery oraz odmiany tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1. Budowa geometrycznych izomerów pokazana jest na wzorach 1A i IB. Tautomeria zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawiana jest na schemacie 1. W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, moze wystepowac takze zjawisko tautomerii keto-enolowej, które przedstawia schemat 2. We wzorach 1A, IB oraz wzorach w schematach 1 i 2 podstawniki maja wyzej podane znaczenia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazkowo wzorze ogólnym 1 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych i geometrycznych izomerów, stereoizome- rów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a K oznacza grupe formylowa poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4 ma wyzej podane znaczenie i z wytworzo¬ nego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji estryfikacji, hydrolizy, albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z utworzonych przy uzyciu kwasów albo zasad soli, zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z sola dwuazo¬ niowa o wzorze ogólnym +N2-R4 albo jej reaktywna pochodna i z wytworzonego produktu usuwa sie wyjsciowa grupe K, ewentualnie po wyodrebnieniu zwiazku. Reakcje prowadzi sie w srodowi¬ sku wodnym albo w mieszaninie zlozonej z wody i mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, na przyklad alkanoli, pirydyny itd., ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad octanu sodowego albo wodorotlenku metalu alkalicznego, w temperaturze ponizej 50°.C, korzyst¬ nie 0-20° C.Powstajace w reakcji zwiazki posrednie odpowiadaja przypuszczalnie wzorowi ogólnemu 3, w którym R, Rl, R2, R3, K, R4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki te przez traktowanie kwasami albo alkaliami (Org. Reactions tom 10, 143-178, 1959, John Wilnes and Sons Inc. London) przeprowadza sie w sposób opisany przy reakcji Japp-Klingemann'a w produkty koncowe o wzorze ogólnym 1.125321 3 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób. W wielu przypadkach zwiazek o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli albo wodzianu i oddziela sie go przez saczenie albo odwirowanie. Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym, produkt koncowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez wytrzasanie jej z odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym, na przyklad benzenem, chloroformem albo eterem i nastepne oddestylowanie rozpuszczalnika z ekstraktu organicznego. Jezeli reakcje prowa¬ dzi sie w rozpuszczalniku organicznym, zwiazek o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie przez usuniecie rozpuszczalnika. Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie ewentualnie przez przekrystalizowanie albo na drodze chromatograficznej.Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzorze ogólnym 1, co polega na przeksztalceniu grup R1, R2, R3, R4. Tedodatkowe przeksztalcenia prowadzi sie w znany sposób, w warunkach stosowanych dla tego typu reakcji.Grupe karboksylowa wystepujaca jako R3, ewentualnie estryfikuje sie w znany sposób do grupy alkoksykarbonylowej. Ekstryfikacje prowadzi sie przykladowo droga reakcji z odpowied¬ nim alkoholanem albo fenolem w obecnosci kwasowego katalizatora albo przez traktowanie dwuazoalkanem, na przyklad dwuazometanem albo dwuazoetanem. Estry o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie kwasem albo zasada przeprowadza sie w odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1. Hydrolize zasadowa prowadzi sie przez ogrzewanie z wodorotlenkiem metalu alkalicznego w srodowisku wodnym albo alkanolowym, po czym przez zakwaszenie z soli alkali¬ cznej uwalnia sie kwas. Przy hydrolizie mineralnymi kwasami otrzymuje sie bezposrednio wolny kwas karboksylowy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie uwalnia sie w znany sposób z soli utworzonych z kwasami albo lugami. Z zasadowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole addycyjne przez reakcje z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Wytwarzanie soli prowadzi sie w znany sposób, a mianowicie przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym odpowiedniego zwiazku o wzorze ogólnym 1 z równowazna iloscia albo nadmiarem stosowanego kwasu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe, na przyklad grupe karboksylowa albo sulfonowa, ewentualnie przeprowadza sie w sole z zasadami, na przyklad z wodorotlenkami metali alkalicznych, wodorotlenkami metali ziem alkalicznych albo aminami organicznymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace jako R i/albo R1 inne podstawniki niz atom wodoru posiadaja centrum asymetrii i moga wystepowac jako optycznie czynne zwiazki albo jako miesza¬ nina racemiczna. Optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie, na przyklad w ten sposób, ze stosuje sie optycznie czynne substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, albo tak, ze mieszanine racemiczna o wzorze ogólnym 1 rozklada sie na optycznie czynne antypody. Przepro¬ wadza sie to w znany sposób. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy karboksylowe rozdziela sie na optycznie czynne izomery w ten sposób, ze mieszanine racemiczna poddaje sie reakcji z optycznie czynnymi zasadami, na przyklad treo-l-/p-nitrofenylo/-2-aminopropanodio- lem-1,3, utworzone sole diastereoizomeryczne odziela sie od siebie na podstawie róznych wlasci¬ wosci fizycznych, na przyklad przez krystalizacje i oddzielone od siebie antypody optyczne o wzorze ogólnym 1 uwalnia sie z soli przez traktowanie silna zasada.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 4 z odczynnikiem Wielsmeyer-Haack'a albo z chlorkiem fosgenoimoniowym i dalszy przerób otrzy¬ manego produktu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja szereg wlasciwosci farmakologicznych, a mianowicie dzialaja przeciwzapalnie, usmierzajaco ból, przeciw miazdzycy naczyn i przeciwzakrzepowo, reguluja krazenie oraz czynnosc serca, dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy, wykazuja dzialanie uspokajajace, poza tym PG-antagonistyczne, przeciwbakteryjne oraz przeciwgrzybicze ponadto przeciwdzialaja owrzodzeniu. Z tego wzgledu zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w medycynie czlowieka i weterynaryjnej. Wyróznia sie zwlaszcza dzialanie przeciw uczuleniu i astmie.Powodowane przez wzajemne oddzialywanie antygenów i przeciwcial reakcje uczuleniowe ujawniaja sie w róznych narzadach i tkankach w bardzo róznorodny sposób. Najczestsza odmiana4 125 321 uczulenia jest astma. Jako srodek przeciw astmie jest szerokostosowana sól dwusodowa kromagli- katu [sól dwusodowa kwasu 5,5V2-hydroksytrójmetyleno/-dwuoksy/ -bis-/4-keto-4H-l- benzopiranokarboksylowego-2/. IntalR], której jednak nie mozna podawac doustnie, a tylko inhalacje przy zastosowaniu skomplikowanego urzadzenia ulatwiajacego inhalacje. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 lecza uczuleniowe objawy z doskonalym skutkiem i to zarówno przy stosowaniu doustnym albo dozylnym, jak tez przez inhalacje.Skutecznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 oznaczono za pomoca testu standardowego sluzacego do okreslania dzialania przeciwuczuleniowego. Przy tescie PCA (Ovary: J. Immun. 81, 355 /1958/) i tescie Church*a (British J. Pharrn. 46, 56-66 /1972/; Immunology 29, 527-534 /1975/) jako substancje porównawcza stosowano sól dwusodowa kromoglikatu. Testyprzeprowa¬ dzono na szczurach. Uzyskane wyniki przedstawione sa w tabeli I.Tablica I Test PCA, ED5o Zwiazek (umoli)kg i. v.Kwas 9-//2-karboksyfenylo/-hydrazono/- 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/pirymidynokarboksylowy-3 0,48 Kwas 9-//4-etoksyfenylo/-hydrazono/- 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/pirymidynokarboksylowy-3 1,0 Kwas 9-//4-chlorofenylo/-hydrazono/- 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/pirymidynokarboksylowy-3 0,53 Kwas 9-/3-pirydylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo- /1,2-a/pirymidynokarboksylowy-3 0,54 Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nieznaczna, ozna¬ czana na szczurach i myszach LDso500mg/kg p. o.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac w farmacji w postaci substancji czynnej oraz w postaci preparatów zawierajacych obojetne stale albo ciekle, nieorganiczne albo organiczne nos¬ niki. Preparaty przygotowuje sie w sposób stosowany do przyrzadzania srodków leczniczych.Preparaty moga wystepowac w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, pozajelito¬ wego albo do inhalacji, na przyklad jako tabletki, drazetki, kapsulki, cukierki, proszki, aerozole, wodna zawiesina albo roztwór, roztwór do wstrzykiwania albo jako syrop. Preparaty moga zawierac odpowiednie stale napelniacze nieaktywne i nosniki, sterylny rozpuszczalnik wodny albo nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Do preparatów przeznaczonych do podawania doust¬ nego mozna dodawac zwykle substancje slodzace i smakowe.Tabletkido podawania doustnego moga zawierac nosniki takie jak laktoza,cytrynian sodowy, weglan wapniowy, poza tym srodki rozkruszajace, na przyklad skrobia albo kwas alginowy, srodki smarujace, na przyklad talk, laurylosiarczan sodowy albo stearynian magnezowy.Jako material na kapsulki mozna stosowac laktoze i glikol polietylenowy.Wodne zawiesiny moga zawierac srodki emulgujace i rozpraszajace. Zawiesiny przyrzadzone z rozpuszczalnikami organicznymi moga zawierac jako rozpuszczalnik etanol, gliceryne, chloroform itd.Jako preparaty odpowiednie do podawania pozajelitowego i do inhalacji stosuje sie roztwory albo zawiesiny substancji czynnej w odpowiednim srodowisku, na przyklad oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowym, glikolu polipropylenowym albo wodzie.125 321 5 Preparaty do wstrzykiwania mozna stosowac domiesniowo, dozylnie albo podskórnie. Roz¬ twory do wstrzykiwania przygotowuje sie przewaznie w srodowisku wodnym, przy ustawieniu odpowiedniej wartosci pH. W razie potrzeby roztwory mozna przygotowywac jako izotoniczne roztwory solowe albo glikozowe.Przy leczeniu astmy preparaty mozna wprowadzac do organizmu przez inhalacje za pomoca zwyklych urzadzen do inhalacji i rozpylania mglawicowego.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze wahac sie w szerokich granicach, a mianowi¬ cie 0,005-90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze wahac sie w szerokich granicach i zalezy od wieku, ciezaru i stanu chorego, poza tym od rodzaju preparatu oraz od aktywnosci kazdorazowej substancji czynnej. Przy stosowaniu doustnym dzienna dawka wynosi na ogól 0,05-15 mg/kg, natomiast przy podawaniu dozylnym i przy inhalacji dzienna dawka, podzielona ewentualnie na kilka dawek czastkowych, wynosi 0,001-5 mg/kg. Dane te maja charakter orientacyjny; moga one odbiegac w góre albo w dól, zaleznie od wymagan poszczególnego przypadku i przepisu lekarskiego.Przyklad I. Do roztworu 0,6 g (0,015 mola) wodorotlenku sodowego w 25 ml wody dodaje sie 3,4g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3. Zawiesine miesza sie przez 4-5 godzin w temperaturze 50-60°C, przy czym calosc przechodzi do roztworu. Dodaje sie rozcien¬ czony w stosunku 1:1 wodny kwas solny az do uzyskania pH 2. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia wody.Tak otrzymuje sie 2,7 g, czyli 86,4% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidyno¬ karboksylowego-3 o temperaturze topnienia 267-268° C.Przyklad II. Do zawiesiny 34,0g (0,14 mola)kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo-/l,2-a/pirymidynokarboksylowego-3 w 700ml bezwodnego etanolu wprowadza sie w temperaturze 10-15°C, przy mieszaniu suchy, gazowy chlorowodór. Po nasyceniu roztwór pozostawia sie przez noc w lodówce. Nastepnego dnia oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml wody, roztwór zobojetnia 5% wodnym roztworem weglanu sodowego i wytrzasa 4 razy ze 100 ml chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie nad prazonym siarczanem sodowym, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z metanolu. W ten sposób otrzymuje sie 18,0 g,czyli 48,6% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4- keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 199-200°C.Analiza C12H16N4O3 obliczono: C 54,54% H 6,10% N 21,20% znaleziono: C 53,88% H 6,20% N 21,10% Przyklad III. Do mieszaniny zlozonej z 0,9g (0,01 mola) aniliny i 5ml rozcienczonego w stosunku 1:1 wodnego kwasu solnego wkrapla sie powoli w temperaturze 0-5°C, przy mieszaniu roztwór 0,7 g(0,01 mola) azotynu sodowego 5 ml wody. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie porcjami 6,0 g stalego octanu sodowego, a potem, przy intensywnym mieszaniu wkrapla sie powoli 2,5 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 w 20ml acetonu. Calosc miesza sie przez 3-4 godzin w temperaturze 0-5°C, a potem oddestylowuje aceton pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly wodny roztwór wytrzasa sie 3 razy z chloroformem, stosujac kazdorazowo 10 ml.Polaczone fazy organiczne wytrzasa sie skrupulatnie z 30 ml wody. Po rozdzieleniu faze organiczna suszy sie nad wyprazonym siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu i suszy w temperaturze 90-100°C nad pieciotlenkiem fosforu w suszarce prózniowej. Otrzymuje sie 0,7 g, czyli 20,6% wydajnosci teoretycznej, estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 138-139°C. Ester ten nie wykazuje obni¬ zenia temperatury topnienia z produktami wytworzonymi wedlug przykladu I.Przyklad IV. Do mieszaniny 0,9g (0,01 mola) aniliny i 5ml rozcienczonego w stosunku objetosciowym 1:1 wodnego kwasu solnego wkrapla sie powoli przy mieszaniu 0,7 g (0,01 mola)6 125 321 azotynu sodowego w 5 ml wody. Potem do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w malych porcjach 6,0g stalego octanu sodowego i nastepnie wkrapla powoli, przy mieszaniu 2,5g(0,01 mola)estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4-keto-1,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo /1,2-a/piry- midynokarboksylowego-3 w 20 ml metanolu. Calosc miesza sie w czasie 3-4 godzin w temperaturze 0-5°C, po czym dodaje 20 ml wody. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. Tak otrzymuje sie 2,5 g, co stanowi 76,7% estru metylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3. Produkt poprzekry- stalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru etylowego wykazuje temperature topnienia 122-123°C.Analiza dla C17H18N4O3 obliczono: C 62,57% H 5,56% N 17,17% znaleziono: C 62,75% H 5,47% N 17,17% Przyklad V. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV ale stosuje sie zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H- pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 w metanolu, roztwór 9-formylo-6-metylo-4- keto- l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidyno-3-karbonitrylu w dwumetylosulfotlenku.Tak otrzymuje sie 3,0 g, co stanowi 96,0% wydajnosci 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto- 6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidyno-3-karbonitrylu, który po krystalizacji z ace- tonitrylu topnieje w temperaturze 223-224°C.P r z y k l a d VI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- eto-l,6,7,8-czterowodoro-4H- irydo/l,2-a/pirymidy- nokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór estru etylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto l,6,7,8-czterowodoro-4H pirydo[l,2-a] pirymidynylo-3-octowego w acetonie. Otrzymuje sie 3,5 g co stanowi 90,5% wydajnosci estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/ -6-metylo-4'-keto- 6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynylo-3-octowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 101°C.Przyklad VII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ piry- midynokarboksylowey-3 w metanolu stosuje sie roztwór 9-formylo-3,6-dwumetylo-l,6,7,8- czterowodoro-4H-pirydo /l,2-a/pirymidynonu-4 w metanolu. Otrzymuje sie 2,54g, co stanowi 90,0% wydajnosci 9-/fenylohydrazono/ -3,6-dwumetylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo /1,2- a/pirymidynonu-4, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 165°C.Analiza dla C12H14N2O2 obliczono: C 68,06% H 6,43% N 19,84% znaleziono: C 67,64% H 6,57% N 19,67% Przyklad VIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymi¬ dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór estru etylowego kwasu 9-formylo-7- metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynylo-3/octowego w mieszaninie acetonu i metanolu 1:1. Otrzymuje sie 2,26 g, co stanowi 67,3% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu /9-fenylohydrazono/-7-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynylo-3/-octowego, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 137°C.Analiza dla C19H22N4O3 obliczono: C 64,39% H 6,26% N 15,81% znaleziono: C 63,99% H 6,37% N 15,62% Przyklad IX. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidyno¬ karboksylowego-3 w metanolu stosuje sie 9-fenylo-9-formylo-6-metylo-l,6,7,8-czterowodoro-4H- p?rydo/l,2-a/pirymidynon-4 w dwumetylosulfotlenku. Otrzymuje sie 1,65g, co stanowi 96% wydajnosci teoretycznej 3-fenylo-9-/fenylohydrazono/ -c-metylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do,2-a/pirymidynonu-4, który po krystalizacji z octanu etylu topnieje w temperaturze 146-148°C.125321 7 Analiza dla C21H20N4O obliczono: C 73,23% H 5,85% N 16,27% znaleziono: C 72,97% H 5,70% N 16,03% Przyklad X. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworuestru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymi- dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór 3,9-dwuformylo-2,6-dwumetylo-1,6,7,8- czterowodoro-4H- pirydo/l,2-a/pirymidynonu-4 w dwumetylosulfotlenku. Otrzymuje sie 2,67g, co stanowi 86,2% wydajnosci teoretycznej 9-/fenylohydrazono/-3-formylo-2,6 -dwumetylo- 6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynonu-4, który po krystalizacji z acetonitrylu topnieje w temperaturze 197°C.Analiza dla C17H18N4O2 obliczono: C 65,79% H 5,85% N 18,05% znaleziono: C 65,70% H 5,90% N 18,02% Przyklad XI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymi- dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór 3,9-dwuformylo-6-metylo-1,6,7,8- czterowodoro-4H-pirydo /l,2-a/pirymidynonu-4 w dwumetylosulfotlenku. Otrzymuje sie 3,05g, co stanowi 97% wydajnosci teoretycznej 9-/fenylohydrazono/-3-formylo-6- metylo-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a /pirymidynon-4, który po krystalizacji z acetonitrylu topnieje w temperaturze 166-167°C.Analiza dla C16H16N4O2H2O wyliczono: C 61,15% H 5,77% N 17,82% znaleziono: C 61,22% H 5,53% N 17,80% Przyklad XII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-pirydo/l,2-a /pirymidyno- karboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór 9-formylo-6-metylo-1,6,7,8 -czterowodoro-4H- pirydo/l,2-a/pirymidynon-4 w metanolu. Otrzymuje sie 2,26g co stanowi 84,3% wydajnosci teoretycznej 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-l, 6, 7, 8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidy- nonu-4, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 163-165°C.Przyklad XIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a /pirymi- dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór estru etylowego kwasu /9-formylo-6- metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a Apirymidynylo-3/-propionowego w meta¬ nolu. Otrzymuje sie 2,2 g, co stanowi 59,8% wydajnosci teoretycznej estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynylo- propionowego, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 102°C.Analiza dla C20H24N4O3 wyliczono: C 65,27% H 6,57% N 15,21% znaleziono: C 65,25% H 6,70% N 14,98% Przyklad XIV. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, ale zamiast roztworu estru metylowego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymi- dynokarboksylowego-3 w metanolu stosuje sie roztwór kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-1,6,7,8- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3 w dwumetylosulfotlenku. Otrzy¬ muje sie 2,86 g,co stanowi 91,6% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowego-3, który po krystaliza¬ cji z dwumetyloformamidu topnieje w temperaturze 267-268°C.Przyklad XV.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XIV, ale zamiast racemicznego kwasu 9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksy¬ lowego-3, stosuje sie optycznie czynny kwas /+/-9-formylo-6-metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodo-8 125 321 ro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynokarboksylowy-3, o temperaturze topnienia 168-170°C i /a/20D = -497° (c= 1, metanol). Otrzymuje sie z wydajnoscia 90,2% kwas /+/-9-fenylohydrazono- 6-metylo-4- keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/1,2-a/ pirymidvnokarboksy!owy-3, o tempera¬ turze topnienia 254-256°C i /a/20D=+407.5° (c=2, formamid).Przyklad XVI. Postepuje sie w sposób opisany w przkladzie XII, ale wychod/ac z /+/-9- formylo-6-metylo-1,6,7,8-czterowodoro -4H-pirydo/1,2-a/pirvmidynonu-4, /ou = 25°, (c = 2, metanol) otrzymuje sie z wydajnoscia 86% /+/-9-fenylohydrazono-6- metylo-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ pirymidynon-4, o temperaturze topnienia 151-152°C.Przyklad XVII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII, ale wychodzac z { /-/-9-formylo-6-metylo-l,6,7,8-czterowodoro- 4H-pirydo/l,2-a/pirymidynonu-4, /a/ = -25° (c = 2, metanol), otrzymuje sie z wydajnoscia 82% /-/-9-fenylohydrazono-6-metyIo-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/pirymidynon-4, o temperaturze topnienia 151-152°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe Ci-4alkoksykarbonylowa, grupe fenylowa, formylowa, grupe karboksylowa, nitrylowa albo grupe o wzorze -/CH2/-COOH, -CHr COOC1-4 alkil, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli,, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasa¬ dami otrzymujac sole; albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, maleinowym, fumarowym, jablkowym, winowym,cytrynowym albo z kwasem bursztynowym. i 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, sól amonowa, trójetyloaminowa albo trójetanoloaminowa. 4. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R, R1, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru grupe alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla, -CHrCOOC 1-4 alkil, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe karboksylowa, K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i otrzymany zwiazek poddaje reakcji estryfikacji i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole, albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzo¬ nych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.125321 9 5. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R, R\ R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa i /CH2/-COOH, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometry¬ cznych stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe -CH2-COOC1-4 alkil, alkoksykarbonylowa i K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji hydrolizy i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole: albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne. r4nnh K o WZÓR 1 WZÓR 1A R4 N^ 2 *4JT/r3 R 0 WZÓR IB125321 K H WZÓR 2 R^ I N II KXNN r2 RrP?r3 WZÓR 5 O WZÓR 4 SCHEMAT 1125321 SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych, skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R1 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe Ci-4alkoksykarbonylowa, grupe fenylowa, formylowa, grupe karboksylowa, nitrylowa albo grupe o wzorze -/CH2/-COOH, -CHr COOC1-4 alkil, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli,, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych i stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasa¬ dami otrzymujac sole; albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie sól addycyjna z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, maleinowym, fumarowym, jablkowym, winowym,cytrynowym albo z kwasem bursztynowym. i3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym 1 zawierajacego grupy karboksylowe albo sulfonowe, wytwarza sie sól z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, sól amonowa, trójetyloaminowa albo trójetanoloaminowa.4. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R, R1, R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru grupe alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla, -CHrCOOC 1-4 alkil, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometrycznych stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe karboksylowa, K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i otrzymany zwiazek poddaje reakcji estryfikacji i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole, albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzo¬ nych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.125321 95. Sposób wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R, R\ R2 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe karboksylowa i /CH2/-COOH, R4 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czynnych geometry¬ cznych stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza grupe -CH2-COOC1-4 alkil, alkoksykarbonylowa i K oznacza grupe formylowa, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2-R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i z wytworzonego produktu, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, usuwa sie grupe wyjsciowa K i otrzymany zwiazek poddaje sie reakcji hydrolizy i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac sole: albo zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne, uwalnia sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami, ewentualnie zwiazek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela sie na antypody optyczne. r4nnh K o WZÓR 1 WZÓR 1A R4 N^ 2 *4JT/r3 R 0 WZÓR IB125321 K H WZÓR 2 R^ I N II KXNN r2 RrP?r3 WZÓR 5 O WZÓR 4 SCHEMAT 1125321 SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU77CI1794A HU178496B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL125321B1 true PL125321B1 (en) | 1983-04-30 |
Family
ID=10994683
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978223330A PL119520B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina |
| PL1978223329A PL125321B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines |
| PL1978223331A PL119641B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina |
| PL1978212212A PL122965B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel, condensed derivatives of pyrimidine |
| PL1978223332A PL119501B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978223330A PL119520B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978223331A PL119641B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina |
| PL1978212212A PL122965B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for preparing novel, condensed derivatives of pyrimidine |
| PL1978223332A PL119501B1 (en) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4234586A (pl) |
| JP (1) | JPS5495598A (pl) |
| AR (3) | AR222985A1 (pl) |
| AT (1) | AT375936B (pl) |
| AU (1) | AU520428B2 (pl) |
| BE (1) | BE873194A (pl) |
| CA (1) | CA1130284A (pl) |
| CH (1) | CH642078A5 (pl) |
| CS (1) | CS244654B2 (pl) |
| DD (1) | DD139854A5 (pl) |
| DE (1) | DE2854115A1 (pl) |
| DK (1) | DK157022C (pl) |
| ES (7) | ES476442A1 (pl) |
| FI (1) | FI66614C (pl) |
| FR (1) | FR2413389A1 (pl) |
| GB (1) | GB2011898B (pl) |
| GR (1) | GR68357B (pl) |
| HU (1) | HU178496B (pl) |
| IL (1) | IL56078A (pl) |
| IT (1) | IT1203210B (pl) |
| LU (1) | LU80601A1 (pl) |
| NL (1) | NL7812547A (pl) |
| NO (1) | NO151287C (pl) |
| PL (5) | PL119520B1 (pl) |
| PT (1) | PT68935A (pl) |
| SE (1) | SE438675B (pl) |
| SU (2) | SU999972A3 (pl) |
| YU (3) | YU42093B (pl) |
| ZA (1) | ZA787385B (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
| HU178452B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
| US4482557A (en) * | 1979-05-11 | 1984-11-13 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 3-Substituted-2-oxo-tetrahydro-pyrrol[1,2-a]pyrimidines having digitalis-like activity |
| HU179443B (en) * | 1979-05-11 | 1982-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines |
| HU176942B (hu) * | 1979-05-11 | 1981-06-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija 2,3- i 3,4-dvuzamehhjonnykh tetragidro-pirrolo!1,2-a!-pirimidinov |
| HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| AT381093B (de) * | 1980-06-24 | 1986-08-25 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung neuer 6-hydrazono-pyrido(2,1-b)chinazolin-11-on-deriv te, von deren salzen sowie von deren stereomeren |
| HU183173B (en) * | 1980-06-24 | 1984-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 6-hydrazono-pyrido-aracket-2,1-b-bracket closed-quinazolin-11-ones |
| HU183408B (en) | 1981-04-28 | 1984-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions |
| US4395549A (en) * | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
| US5344933A (en) * | 1991-09-11 | 1994-09-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Pyrrole ring-or condensed pyrrole ring-containing azomethine dye |
| EP1790649A1 (en) * | 2005-11-21 | 2007-05-30 | Sanofi-Aventis | Substituted bicyclic pyrimidone derivatives |
| EP2138492A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted pyrimidin-4-one derivatives |
| EP2138494A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives |
| EP2138493A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Sanofi-Aventis | Substituted pyrimidone derivatives |
| EP2138498A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases |
| EP2138488A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases |
| EP2138495A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives |
| EP2138485A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | sanofi-aventis | Substituted N-Oxide pyrazine derivatives |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2786056A (en) * | 1954-05-03 | 1957-03-19 | Merck & Co Inc | Acylamido-hydroxy pteridines and preparation thereof |
| US2894031A (en) * | 1958-09-16 | 1959-07-07 | Grace W R & Co | Process for cyclohexanone hydrazone hydrate |
| US3140315A (en) * | 1959-02-18 | 1964-07-07 | Bayer Ag | Alkyl-substituted hydrazines and hydrazones and process for preparation thereof |
| FR1255365A (fr) * | 1959-12-22 | 1961-03-10 | Cfmc | Nouveaux colorants basiques, leur procédé de préparation et leurs applications |
| US3141043A (en) * | 1961-03-24 | 1964-07-14 | Purdue Research Foundation | Cyclopentadienylimines, process for their production and condensation products thereof |
| CH441366A (de) * | 1961-06-09 | 1967-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen |
| US3417082A (en) * | 1965-08-16 | 1968-12-17 | Polaroid Corp | Novel chemical compounds and syntheses |
| AT302311B (de) * | 1966-11-02 | 1972-09-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von homopyrimidazol-derivaten und deren saeureadditionssalzen und quaternaeren ammoniumsalzen |
| HU168014B (pl) * | 1973-03-30 | 1976-02-28 | ||
| US4024132A (en) * | 1973-09-07 | 1977-05-17 | Ciba-Geigy Corporation | Azomethine pigments |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77CI1794A patent/HU178496B/hu unknown
-
1978
- 1978-11-29 IL IL56078A patent/IL56078A/xx unknown
- 1978-11-29 LU LU80601A patent/LU80601A1/de unknown
- 1978-12-07 AT AT0873678A patent/AT375936B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-11 US US05/967,958 patent/US4234586A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-15 DD DD78209808A patent/DD139854A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 DE DE19782854115 patent/DE2854115A1/de active Granted
- 1978-12-18 AU AU42627/78A patent/AU520428B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 YU YU2964/78A patent/YU42093B/xx unknown
- 1978-12-19 PT PT68935A patent/PT68935A/pt unknown
- 1978-12-21 SE SE7813226A patent/SE438675B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 IT IT69933/78A patent/IT1203210B/it active
- 1978-12-22 GR GR57971A patent/GR68357B/el unknown
- 1978-12-27 FR FR7836461A patent/FR2413389A1/fr active Granted
- 1978-12-27 NL NL7812547A patent/NL7812547A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-28 PL PL1978223330A patent/PL119520B1/pl unknown
- 1978-12-28 PL PL1978223329A patent/PL125321B1/pl unknown
- 1978-12-28 GB GB7850110A patent/GB2011898B/en not_active Expired
- 1978-12-28 JP JP16456378A patent/JPS5495598A/ja active Granted
- 1978-12-28 NO NO784393A patent/NO151287C/no unknown
- 1978-12-28 DK DK585578A patent/DK157022C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 PL PL1978223331A patent/PL119641B1/pl unknown
- 1978-12-28 SU SU782704252A patent/SU999972A3/ru active
- 1978-12-28 PL PL1978212212A patent/PL122965B1/pl unknown
- 1978-12-28 CS CS789091A patent/CS244654B2/cs unknown
- 1978-12-28 FI FI794013A patent/FI66614C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 ZA ZA787385A patent/ZA787385B/xx unknown
- 1978-12-28 AR AR274986A patent/AR222985A1/es active
- 1978-12-28 ES ES476442A patent/ES476442A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 PL PL1978223332A patent/PL119501B1/pl unknown
- 1978-12-28 CH CH1323778A patent/CH642078A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 CA CA318,811A patent/CA1130284A/en not_active Expired
- 1978-12-29 BE BE192659A patent/BE873194A/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-06-01 ES ES481746A patent/ES481746A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481747A patent/ES481747A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481745A patent/ES481745A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481744A patent/ES481744A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481748A patent/ES481748A1/es not_active Expired
- 1979-06-01 ES ES481749A patent/ES481749A1/es not_active Expired
- 1979-09-19 US US06/076,811 patent/US4461769A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-03 AR AR280147A patent/AR228949A1/es active
- 1980-03-18 SU SU802894304A patent/SU978730A3/ru active
-
1982
- 1982-03-03 AR AR280146A patent/AR227882A1/es active
- 1982-12-17 YU YU2795/82A patent/YU42062B/xx unknown
- 1982-12-17 YU YU2796/82A patent/YU41538B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| SK99795A3 (en) | Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use | |
| NZ201294A (en) | Imidazoquinoxaline derivatives | |
| PL108034B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolo/3,4-bmethod of producing new derivatives of thiazolo/3,4-b/isoquinoline /izochinoliny | |
| US4220772A (en) | Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| SU999973A3 (ru) | Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров | |
| CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
| US4376121A (en) | Antiallerigically-active imidazothienopyrimidine derivatives | |
| US4150132A (en) | Oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| HU197746B (en) | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4192944A (en) | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US4260612A (en) | Antiallergic nitrogen bridge-head compounds | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4547501A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| JP3115575B2 (ja) | イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 | |
| JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
| PL127345B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 9-hydrazone-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2,-a/ pyrimidi-4-none | |
| JPH03264585A (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| KR100259686B1 (ko) | 3-시클로알킬-프로프-2-엔아미드 유도체 |