DE2854115A1 - Neue kondensierte pyrimidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti !Eermekek Gyara EO?., 0?6 utca 1-5, H 1045 Budapest, Ungarn

NEUE KONDENSIERTE PYRIMIDIN-DERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft neue kondensierte Pyrimidin-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung· Die Erfindung betrifft ferner die diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparate·

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

A 1501-77/332 PG/to

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R für Wasserstoff oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoff-.atomen und

R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Styrylgruppe, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat steht oder aber

R und R zusammen eine -(CH-CH)₂- Gruppe bilden, wobei die unterbrochene Linie eine weitere C-C Bindung bedeutet, während in federn anderen !Falle in 6,7-Stellung eine Einfachbindung

vorliegt,

2
R für Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,

R Wasserstoff, Alkyl- oder Alksnoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat

oder eine Gruppe der Pormel -(CH₀) -COOH (worin m für

d. m

eine Zahl zwischen 1 und 3 steht) oder deren durch Reaktion

der Carboxylgruppe gebildetes Derivat bedeutet,

4
R für Wasserstoff, gegebenenfalls duroh Hydroxyl oder Carboxyl substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für Xrifluormethylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, für Phenylalkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus steht,

R^ für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder Heteroaroylgruppe steht oder aber

R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden, oder aber

R⁴ und R⁵ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine

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Gruppe der allgemeinen Formel -N»C· bilden, worin R für Wasserstoff und R für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht.

In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen Isomere und Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind - an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel "niedere Alkoxygruppe" gerade oder verzweigte, aliphatisohe, gesättigte Kohlenwasserstoff gruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, so zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, seo.-Butyl-, tert«-Butyl-, n-Pentyl-i Neopentyl-, n-Hexylgruppe usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "Carboxylderivat" sind die üblichen Carbonsäurederivate zu verstehen, zum Beispiel niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder andere Estergruppen, gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Aryl- oder Arallcylgruppen einfach oder sv/eifaoh substituierte Carbamoylgruppe, Cyano-, Carbonsäurehydrazinogruppe oder Hydroxamsäure (-CONH0H).

Der Ausdruck "Arylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auoh in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Aryloxygruppe gegebenenfalls substituierte aromatische. Gruppen mit 6-10 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel Phenyl- oder Ilaphthylgruppe oder deren substituierte Derivate).

Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auoh in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Aralkyloxygruppe - durch Phenyl oder Haphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Benzyl-, ß-Phenyläthyl-,

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ύο,β-Diphenyläthyl-, β,β-Diphenyläthylgruppe usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" sind durch Hydroxyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyloxy substituierte Alkylgruppen zu verstehen, zum Beispiel Trifluorraethyl-, Hydroxyäthyl-, Aminoäthyl-, Carboxymethyl-, ß-Carboxyäthylgruppe usw.

Der Ausdruck "niedere Alkanoylgruppe" bezeichnet die Säureradikale von Alkancarbonsäuren mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel itormyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyry!gruppe.

Mit dem Ausdruok "Aroylgruppe" sind die Säureradikale aromatischer Carbonsäuren (zum Beispiel gegebenenfalls substituierte Benzoesäure) gemeint·»

Der Ausdruck "Heteroaroylgruppe" steht für die Säureradikale heterooyclisoher Carbonsäuren (zum Beispiel Pyridin-2-, -3- oder -4-carbonsäure, Furancarbonsäure usw.)

Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sioh auf mono- oder bicyolisohe, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte Ringe, zum Beispiel Thienyl-, Itiryl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyriraidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Tetrazo-IyI-, Ihiadiazolyl-, Triazinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, N-Methylpiperazinylgruppe usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "Heteroarylgruppe" sind mono- oder bicyolisohe, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenen-

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-X-

falls substituierte aromatische Ringe zu verstehen, so zum Beispiel Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Pyrimldinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Imidazolyl-, Benziraidazolyl-, Indolyl-, Benzothiazolyl-, Benzisothiazolyl-,

Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazonylgruppe.

4 5
Die Gruppe -MR R kann eine gegebenenfalls kondensierte,

gegebenenfalls weitere Heteroatom© enthaltende Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern sein (zum Beispiel Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, liforpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-Ietrahydroisochinolylgruppe).

Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einfach oder mehrfaoh substituiert sein, zum Beispiel durch folgende Substituenten: Halogen, zum Beispiel Chlor, Brom, Jod oder Fluor, nie-

It

deres Alkyl, zum Beispiel Methyl-, Athylgruppe, niederes Alkoxy,

It

wie Methoxy, Athoxy usw., niederes Alkylendioxy, zum Beispiel

It

Methylendioxy-, Athylendioxy- oder Propylendioxygruppe, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, zum Beispiel Trifluormethyl, Amino, Alkanoylamino, substituiertes Amino, Carboxyl oder Carboxy1-derivat, SuIfonsäuregruppe oder deren Salz oder Ester, Hydroxyl-, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Meroapto, niederes Alkalthio.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Z weisen pharmazeutische Wirkungen auf, in erster Linie sind sie gegen Allergie und Asthma wirksam.

Es ist bekannt, dass die Pyrido[l,2-aJpyrimidin-Derivate über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem auegeübte Wirkungen verfügen (britische Patentschrift Nr.

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-Χι 209 946). ff

Sine der bevorzugtesten dieser Verbindungen 1st das in der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete l_t6-Dimethyl-3-äthoxyoarbonyl-6-methyl-4-oxo-4H-pyrido α, 2-aiJpyrimidiniummethosulfat ( PROBOIT, Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Die Pyridon,2-aJpyrimidin-Derivate werden aus den entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethylen)-malonsäuredielkylestern durch.Ringsohluß hergestellt. Andere substituierte PyridoEl,2-a]pyrimidin-Derivate sind in der britisohen Patent-Bohrift Kr. 1 454 312 beschrieben.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders diejenigen bevorzugt» in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R Wasserstoff/

R Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere llethyl, Styryl oder niederes Alkoxyoarbonyl, insbesondere

Kethoxyoarbonyl oder Athoxyoarbonyl| R Wasserstoff, niederes Alkyl, zum Beispiel Methyl,

oder Hydroxyl ι R^J Carboxyl, niederes Alkoxyoarbonyl, insbesondere JSeth»

oxycarbonyl oder Athoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, Pormyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder Phenylι

R Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere llethyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Trifluormethyl, Bensyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothia8ol-2-yl, Hethoxyoarbonyl oder Athoxyoarbonylι

R^ Wasserstoff, niederes Alkanoyl, insbesondere Aoetyl, Benzoyl oder Hiobtinoyl, oder die Gruppe

-BR⁴R⁵ Eiperidinyl, Pyrrolidinyl, liorpholinyl oder eine 909828/0654

Gruppe der allgemeinen Formel -N-CR R⁷, worin R⁶ für Wasserstoff und R⁷ für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.

4
R steht besonders bevorzugt für eine Phenylgruppe, die

in o-, m- und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituents trögt t Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, SulfonsSure, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Alkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro, Trifluormethyl»

Über besonders günstige Eigenschaften verfügen diejenigen

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R für Wasser-

1 2 1

stoff, R für Methylgruppe, R für Wasserstoff, ΈΓ für Carb-

Λ
oxylgruppe, R für gegebenenfalls substituierte Ehenylgruppe,

R⁵für Wasserstoff steht, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen·

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, fumarate, Citrate usw.

Aus den eine Carboxylgruppe oder SuIfons äuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Pormel I können mit
physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, zum Beispiel Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze wie Triäthyl-

It

aminsalze, Athanolaminsalze usw.

IMLe Erfindung erstreckt sich auoh auf die optischen und geometrisohen Isomere und die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I« Die Struktur der geometrisohen Iso-

909826/0654

mere ist in den allgemeinen Formeln IA und IB

Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird duroh das Formelschema A) veranschaulicht:

Bei den als Substituenten R eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I kann auch die Erscheinung der Keto-Enol-Tautomerie eintreten· Dies wird duroh das Formelschema B) veransohauliohtt

«Γ ο κ- ο

(In den Formeln ist die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben·)

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_^_ 285A115 Il

Das erfindungsgeraäße Verfahren zur* Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Pormel I sowie der pharmakologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven, geometrischen und Stereoisomeren und lautomeren dieser Verbindungen wird durchgeführt, indem man

a) zur Herstellung von als R gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Pormel I Verbindungen der allgemeinen Pormel II

II

12 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Pormel III

"¹N₂-Ar ΙΠ,

worin Ar für gegebenenfalls einfaoh oder mehrfach substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe steht, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Pormel II mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel IV _Λ

A C

worin die Bedeutung von R und R die gleiohe wie oben ist, beziehungsweise zur Herstellung von als R Wasserstoff ent· haltenden Verbindungen der allgemeinen Pormel I mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt, oder

o) Verbindungen der allgemeinen Pormel V, worin die Bedeu-

12 3 ■

tung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiohe wie oben ist,

809828/0654

und I» für eine austretende Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI

H₂N - N_n^ ₅ VI ,

4 5 worin die Bedeutung von R und R die gleiohe wie oben ist,

umsetzt und das erhaltene Produkt naoh gegebenenfalls erfolgter Abtrennung oxydiert, oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel VII

VII

13 2 worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiohe wie oben 1st und L für eine austretende Gruppe steht, oder die Sautomeren dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt, oder e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

VIII

12 3 1 worin die Bedeutung von R, R , R , R , L und der unter brbohenen Linie die gleiohe wie oben ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel IZ

HN^ _e . IZ ,

worin die Bedeutung von R und R die gleiohe wie oben ist,

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2*54115

,-/YY

oder dessen Salz umsetzt, oder

f) zur Herstellung von als R⁵ VTasserstoff enthaltenden Verbindungen der ellgemeinen Formel I Verbindungen der allge meinen Formel

worin die Bedeutung von R, R , R , R³ und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

0 « N - R⁴ XI,

worin die Bedeutung von R die gleiohe wie oben ist, umsetzt, oder

g) zur Herstellung von als R gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XII

XH ,

2 3 worin die Bedeutung von R, R"¹", R , R und der unterbrocheneu Linie die gleiohe wie oben ist und K für eine austretende Gruppe steht, mit einem Diazoniurasalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von Ar die gleiohe wie oben ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt und aus dem gebildeten Produkt, gegebenenfalls nach seiner Isolierung, die auetretende Gruppe K entfernt,

und gewtinsohtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht: die Substituenten

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R , R , R , R und/oder R in an sich bekannter Weise zu anderen Substituenten R , R , R , R und/oder R umsetzt f saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Pormel I mit physiologisch verträglichen Basen zu Salzen umsetzt* basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Pormel I. mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt * die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt* eine raceme Verbindung der allgemeinen Pormel I in ihre optischen Antipoden zerlegt·

Gemäß der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens

werden Verbindungen der allgemeinen Pormel I hergestellt, die

4 als Substituenten R gegebenenfalls substituierte Aryl- oder

5 Heteroarylgruppe und als Substituenten R Wasserstoff enthalten«

Erfindungsgemäß wird dabei eine Verbindung der allgemeinen Pormel II mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Pormel III oder dessen reaktionsfähigem Derivat umgesetzt· Als Diazoniumsalz kann zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Pormel XIII

XIII,

worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie oben ist, oder eine der in Org.Reaotions Vol.10, 147 (1959) (John Wilens and Sons Inc London) beschriebenen Verbindungen verwendet werden. Die Reaktion wird bei unter 50 °C liegenden Temperaturen, vorzugsweise bei 0-20 ⁰C vorgenommen· Dabei kann entweder die Verbindung der allgemeinen Pormel Hi -zu der sauren Diazoniumsalzlösung gegeben werden, oder umgekehrt. Die Reak-

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- yr-

Ho

tionskomponenten werden vorzugsweise im äquimolaren Verhältnis eingesetzt, jedoch kann auch mit einem geringen Überschuß der einen oder anderen Komponente gearbeitet werden· Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels (zum Beispiel Natriumaoetat) vorgenommen. Als Reaktionsmedium wird vorzugsweise das bei Reaktionen nn.t Diazonium3alzen übliche wäßrige Medium gewählt.

Gemäß der Verfahrensvariante b) werden als Substituenten R Wasserstoff enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel H mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder deren reaktionsfähigen Derivaten hergestellt· Als reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IV kommt zum Beispiel eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

XIV,

worin die Bedeutung von R die gleiche wie oben ist, oder eines der in Chem«Inarm.Bull. 2£» 731-739 (1977) beschriebenen Derivate in Frage· Die R_eaktion wird zweckmäßig in einem organischen Löaungsmittelmedium vorgenommen· Als Lösungsmittel können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, ferner Pyridin, Alkenole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, verwendet werden· Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen,besonders vorteilhaft am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Das bei der Reaktion entstehende Wasser kann durch azeotrope Destillation (zum Beispiel mit Benzol oder Toluol) entfernt oder mit wasserentziehenden Kutteln, zum Beispiel Dicyolohexylcarbodiimid,

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Γ2	N-CI	^2	I9-N
		H
CH2		Il
		O

285A115 ΙΨ

gebunden werden.

In den bei der Verfahrensvariante o) als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel V ist L eine der üblichen austretenden Gruppen, zum Beispiel Halogenatom, Alkylsulfonyloxygruppe (z.B. Methansulfonyloxygruppe), gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppe (z.B. p-Toluolsulfonyloxy- oder p-Bromphenylsulfonyloxygruppe) oder Alkaloyloxygruppe (z.B. Ac etoxy gruppe). Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel V mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel werden vorzugsweise Alkalicarbonate (Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogenoarbonat), die Alkalisalze sohwacher organischer Säuren (z.B. Natriumaoetat) oder der Überschuß der Ausgangsverbindung VI verwendet. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, zum Beispiel Athylaoetat, Alkohole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid Verwendung. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0-200 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, jedoch auoh unter Erwärmen oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisohes vorgenommen werden.

Als Intermediäre treten bei der Reaktion wahrscheinlich Verbindungen der allgemeinen Formel XV auf

XV₁

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worin die Bedeutung von R, R , R , R³, R⁴ und R⁵ und der unterbrochenen Linie die gleiche wie oben ist, welche nach ihrer gegebenenfalls erfolgenden Abtrennung durch Oxydation zu den gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Bevorzugt geht mein so vor, daß man das Intermediäre nicht isoliert, sondern das dieses enthaltende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen der Einwirkung des Luftsauerstoffes aussetzt, wobei die Oxydation abläuft. Gemäß der Verfahrensvariante d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder ihr Tautomeres mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI utagesetzt. In der Formel VII steht I für eine der üblichen austretenden Gruppen, d.h. kann zum Beispiel Halogen (Chlor oder Brom), Alkylsulfonyloxy (z.B. Hethansulfonyloxy), gegebenenfalls substituiertes Arylsulfonyloxy (ζ·Β» p-Toluolsulfonyloxy oder p-Bromphenylsulfonyloxy), Alkaloyloxy (z.B. Aoetoxy) oder Hydroxylgruppe sein. Die Reaktion wird zweokmäßig in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel kommen Alkalicarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalihydrogencarbonate (z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat), die Alkalisalze schwacher organischer Säuren (z.B. Natriumacetat) oder ein Überschuß der Ausgangsverbindung VI in Frage. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium werden bevorzugt aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, zum Beispiel Athylacetat, Alkohole, zum Beispiel Methanol, Äthanol, oder Dimethylformamid verwendet. Die Umsetzung

¹ ο

wird bei Temperaturen zwischen 0 und 200 C, vorzugsweise

bei Raumtemperatur, oder unter Erwärmen, zweckmäßig am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen.

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285A115

Werden Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII verwendet, in denen L für Hydroxylgruppe steht, so läßt man die Reaktion zweokmäßig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, zum Beispiel Dioyclohexylcarbodiimid, ablaufen.

Die gemäß der Verfahrensvariante e) erfolgende Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX wird unter den bei der d) Verfahrensvariante bereits beschriebenen Bedingungen vorgenommen. Das Amin der allgemeinen Formel IX kann auch in Form seines Salzes, zum Beispiel des Carbonates, eingesetzt werden.

Die gemäß der Verfahrensvariante f) vorgenommene Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln X und XI wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Reaktionsmedium kommen aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkanole, zum Bei-

n ti

spiel Methanol, Äthanol, ferner Ester, zum Beispiel Athyl-

Il

acetat, Äther, zum Beispiel Dioxan, in Frage. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid, vorgenommen. Die Reaktionstemperatur kann, abhängend von dem verwendeten Lösungs-

• ο

mittel, zwischen 0 und 200 C liegen. Vorzugsweise wird unter Erwärmen gearbeitet.

Gemäß der Verfahrensvariante g) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III oder mit dessen reaktionsfähigem Derivat umgesetzt und aus dem gebildeten Produkt die austretende Gruppe K (gegebenenfalls nach Isolieren der Verbindung) entfernt. In der Ausgangsverbindung XII kann K für eine beliebige leioht austretende Gruppe stehen, zum Beispiel für Formyl-,

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285M15 30

niedere Alkanoyl- (zum Beispiel Acetyl-), gegebenenfalls substituierte Aroyl- (zum Beispiel Benzoyl-) oder Heteroaroylgruppe, für Carboxylgruppe oder deren Derivat (zura Beispiel Carbonsäureester-, Carbamoyl-, substituierte Carbamoyl-, Säureacid- oder Cyanogruppe) stehen. Als reaKtionsfähige Derivate der Diazoniumsalze der allgemeinen lOrmel IH kommen die in Zusammenhang mit der Verfahr ens Variante a) genannten in Frage. Die Reaktion wird in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (zum Beispiel Alkanols, Pyridin usw.) vorgenommen. Gegebenenfalls wird in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Als solohes können zum Beispiel Natriunaoetat oder Alkalihydroxyde verwendet werden. Die Reaktion wird bei Temperaturen unter 50 ⁰C, zweckmäßig bei 0-20 °C, vorgenommen.

Die bei der Umsetzung entstehenden Intermediäre entsprechen vermutlich der allgemeinen Formel XVI

XVI.

worin die Bedeutung von R, R ,⁰R , R , K, Ar und der unterbrochenen linie die gleiche wie oben ist. Diese Verbindungen können durch saure oder alkalische Behandlung (Org. Reactions Vol. 10, 143-178, 1959, John Wilnes and Sons Inc. London) auf die bei der Japp-Klingemann-Reaktion beschriebene Weise zu den Endprodukten der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Mit der Verfahr ens Variante g) können Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, in denen R für gegebenenfalls

909828/0654

ORiGJNM. INSPECTED

285U15 -μτ-

substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und R* für Wasserstoff steht·

Die gemäß den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisoh isoliert werden. In vielen Fallen scheidet sich die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form ihres Salzes oder Hydrates aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Wurde die Reaktion in wäßrigem Medium durchgeführt, so wird das Endprodukt mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Benzol, Chloroform, Äther) aus dem Reaktionsgemisoh ausgesohüttelt und duroh Eindampfen des organiaohen Extraktes isoliert· Wurde die Reaktion in einem organisohen Lösungsmittelmedium vorgenommen,- so wird die Verbindung der allgemeinen Formel I duroh Entfernen des Lösungsmittels isoliert· Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünsohtenfalls duroh Umkristallisieren oder auf chroma tographiechem Wege gereinigt werden«

Sine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewüneohtenfalls in eine andere Verbindung der allgemeinen For- mtl I übergeführt werden« Die Umsetzung wird an den Gruppen R , R , R _t R und/oder Br vorgenommen· Diese naohtrSglichen Um setzungen «erden in an sioh bekannter Welse, unter den bei Reaktionen derartigen Typs übliohen Reaktionsbedingungen durchgeführt·

12 3 Eine als Substituent R₁ R oder R beziehungsweise in

einer der Gruppen R ader R vorliegende Carboxylgruppe kann in an eioh bekannter Weise au einer Alkoxy carbonyl-, Aryloxy- oarbonyl- oder Aralkyloxycarbonylgruppe verestert werden· Die

909828/0654 _0R1GmAc ,nspkted-

Veresterung kann zum Beispiel durch Umsetzen mit dem entsprechenden Alkohol oder Phenol in Gegenwart eines sauren Katalysators oder durch Behandeln mit einem Diazoalkan (zum Beispiel Diazomethan, Diazoäthan) erfolgen.

Bin eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Erwärmen deoarboxyliert werden, wobei das entsprechende, an Stelle der Carboxylgruppe Wasserstoff enthaltende Derivat entsteht. Die Decarboxylierung läßt man zweckmäßig in Gegenwart einer Säure (zum Beispiel Phosphorsäure) ablaufen.

Ein eine Carboxylgruppe enthaltendes Derivat kann durch Umsetzen mit dem entsprechenden Amin zu einem gegebenenfalls substituierten Säureamid umgesetzt werden. Die substituierten Säureamide werden in an sich bekannter Weise über einen aktiven Ester (zum Beispiel den mit Chlorameisensäureäthylester gebildeten aktiven Ester) hergestellt.

12 3
Eine als Substituent R , R oder R beziehungsweise in

4 5
einer der Gruppen R oder R vorliegende Estergruppe kann

duroh Erwärmen mit einem Überschuß des entsprechenden Alkohols umgeestert werden« Ester der allgemeinen Formel I können duroh saure oder basische Behandlung zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Die basische Hydrolyse wird durch Erwärmen mit Alkalihydroxyd in wäßrigem oder alkanolischem Medium vorgenommen, -aus dem gebildeten Alkalisalz wird die Säure durch Ansäuern freigesetzt. Bei Hydrolyse mit llineralsäuren wird unmittelbar die freie Carbonsäure erhalten.

Ein Ester der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit Ammoniak in wäßrig-alkoholischem Medium zu dem entsprechenden Säureamid der allgemeinen Formel I , durch Behandeln

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ORIGINAL INSPECTED

mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin (zum Beispiel Hydrazin, Methyl- oder Phenylhydrazin) zu dem entsprechenden Hydrazid der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

12 1 Eine als Substituenten R , R oder R beziehungsweise

4 5
in einer der Gruppen R oder R vorliegende Cyanogruppe kann durch Behandeln mit konzentrierter Schwefelsäure, konzentrierter Salzs&ure oder durch Erhitzen in konzentrierter Alkalilauge zur Carboxylgruppe umgebildet werden, beziehungsweise durch in der Kälte durchgeführte saure Hydrolyse oder durch bei etwa 50 ⁰C vorgenommene alkalische Hydrolyse sind die entsprechenden Säureamide der allgemeinen Formel I erhältlich. (Bei der alkalischen Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart von Wasserstoffperoxyd gearbeitet.)

12 3 Eine als Substituenten R _t R oder R beziehungsweise

4 5
in den Gruppen R oder R eine Carbamoylgruppe enthält ende Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch in saurem oder basischem Medium erfolgendes Erwärmen zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Schwer hydrolysierbare Säureamide der allgemeinen Formel I werden dabei zum Beispiel in Gegenwart von Salpetersäure hydrolysiert.

Carbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel I können durch Kochen in saurem oder basischem Medium zu den entsprechenden Carbonsäuren der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden.

Eine als R Wasserstoff enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I kann durch Acylieren zu der entsprechenden, als Substituenten R eine Formyl-, Alkanoyl-, Aroyl- oder Heteroaroylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I umgebildet werden. Aoyliert wird in an sich bekannter

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285Α1Ϊ5

bekannter Weise mit der entsprechenden Carbonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten. Ale Aoylierungsmittel «erden vorzugsweise Säurehalogenide, zum Beispiel Säureohloride, Säureanhydride oder aktive Ester, zum Beispiel Pentachlorphenylester, verwendet. Die Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, zum Beispiel Triethylamin, vorgenommen. Wird mit einer freien Carbonsäure aoyliert, so ist es vorteilhaft, in Gegenwart eines wasserentziehenden !,litteis (z.B. Dioyolohexyloarbodiimid) zu arbeiten· Es kann auoh mit den aus der Peptidchemie bekannten Aoylierungsmitteln und Methoden acyliert werden·

4 5 Eine als R und R Wasserstoff enthaltende Verbindung

der allgemeinen Formel I kann duroh Kondensation mit einem

4 5 Aldehyd in die entsprechende, an Stelle von -NR R eine Grup-

6 7 '

pe der allgemeinen Formel -N=CR R enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Die Kondensierungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittelmedium (zum Beispiel Benzol, Toluol) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen vorgenommen· Das sioh bei der Reaktion bildende Wasser kann duroh aeeotrope Destillation oder mit einem wasserentziehenden MIttel entfernt werden. Als Aldehyd kann zum Beispiel

Acetaldehyd oder Benzaldehyd verwendet werden.

4 5 Eine als Substituent R und/oder R vorliegende Aryl-

gruppe kann einer (oder mehreren) an sich bekannten Umsetzungen

4 5 unterworfen werden. Als R und/oder R unsubstituiertes Phenyl enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel unter Kühlen mit einem Salpetersäure-Sohwefelsäure-Gemisch nitriert werden» das erhaltene Nitroderivat wird gewünsohtenfalls - sum Beispiel auf katalytischem Wege - reduziert, das erhaltene Aminoderivat gewünsohtenfalls al-

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is

kyliert oder acyliert. Diese naohtrögliohen Umsetzungen gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus ihren mit Säuren oder Laugen gebildeten Salzen in an sich bekannter Weise freigesetzt norden* Aus basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann durch Umsetzen mit anorganisohen oder organischen Säuren das Säur eaddlt ions salz gebildet werden. Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit der in äquivalenter Menge oder im Übersohuß verwendeten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.

Die saure Gruppen (Carboxyl- oder Sulfonsäuregruppe ) enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit Basen (zum Beispiel Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, organische Amine) zu den mit Basen gebildeten Salzen umgesetzt werden·

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ale R und/oder R andere Substituenten als Wasserstoff aufweisen, enthalten ein Asymmetriezentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Raoemat vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen' Formel I können zum Beispiel erhalten werden, indem man bei den Verfahrensvarianten a)-g) optisoh aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln ZI, V, VII, VIII, X oder XII einsetzt, oder indem man eine raoeme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optisoh aktiven Antipoden zerlegt. Dies kann in an sich bekannter Weise erfolgen· Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel in die optisohen Isomeren aufgetrennt werden, indem man das Raoemat

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28&A115

mit einer optisch aktiven Base (zum Beispiel mit Threo-1-(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-l,3-diol) umsetzt, die Glieder des sich bildenden diastereomeren Salzpaares auf Grund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften - zum Beispiel duroh Kristallisieren - voneinander abtrennt und die Voneinander getrennten optischen Antipoden der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit einer starken Base aus dem Salz freisetzt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten kondensierten Ringsysteme sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, VIII und X können auf aus der Literatur (Arzneimittelforschung 22., 615, 1972) oder in analoger Weise hergestellt werden· Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können zum Beispiel durch Halogenieren der Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten werden· Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind zugänglich, indem man die Verbindungen V und IX miteinander kondensiert, das Kondensationsprodukt oxydiert und anschließend hydrolysiert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem Vielsmeyer-Haack-Reagens oder mit Ehosgenimmuniumchlorid und Weiterverarbeitung des erhaltenen Produktes erhalten. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III, IV, VI, IX und XI sind aus der Literatur gut bekannte, teils handelsübliche Produkte. Die im Handel nicht erhältlichen dieser Verbindungen können durch aus der Literatur bekannte Umsetzungen einfach hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen mehrere pharmakologische Wirkungen auf: sie sind entzündungs-

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hemmend, schmerzstillend, anti-aterogen, hemmen die Thrombusaggregation, regulieren den Kreislauf und die Herzfunktion, wirken auf das Zentralnervensystem, haben eine tranquillante Wirkung, ferner PG-antagonistische, antibakterielle und antifungale Wirkung sowie eine Wirkung gegen Ulcus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind daher in der Human- und Veterinärmedizin anwendbar· Besonders hervorzuheben ist die Wirkung gegen Allergie und gegen A3thma.

Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich in den unterschiedlichen Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma· Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Dinatriumchromoglyoat (1,3-bis-(2-Carboxy-ohromon-6-yl-oxy)-2-hydroxy-

propan, Intel ) angewendet, welches jedoch oral nicht verabreiohbar ist, sondern nur duroh Inhalieren, unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation wie auoh bei Inhalation die allergischen Symptome mit ausgezeichnetem Ergebnis hellen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung dienenden Standard-Tests nachgewiesen. Bei dem PCA-Test (Ovary: J.Immun. 81, 355 /1958/) und dem Church-Tast (British J. Itoarm. 46, 56-66 /1972/ι Immunology 29., 527-534 /1975/) wurde als Vergleiohssubstanz Mnatrium-chroraoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt·

909828/0654 original inspected

Jnac· :.:.:&.·■'-..CHT.

Tobelle 1

28,4115

Teat-Verbindung Beispiel Nr.

ED

PGA-test

i.V.

ρ. ο /'

Church-teat

i.v.

Dinatrium-chromo- 1,00 gIycat

ο,	60	1,2	0	,31
ο,	29	1,0	0	.14
1,	00	unwirksam	0	.β4

Teat-Verbindung Beispiel Nr.

PCA-test

₀ i.v. /M/kg

Released Hist· in vitro EG₅₀ /lM/L

0,53
0,53

ioo

120

Test- Verb in-	PCA-Test EDrQ i.v.	PCA-te st; proζ·η- tuelle Wirksamkeit für eine einzige Dose von 3.20 /Wieg	Released Hiat. in vitro EC50/Λ/1>
26		89	90
35		100	17.6
16		100	2
41	1,0	100	ICO
48 50	7 1 ^ 0,4-2	100 100	100 72,0
45	0,61	100	311, °
43	0,57	100	100

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ORIGINAL INSPECTED

Z tJ L') tt I 1 O

"3ft

Tabelle 2 Verbindung ' ■ PtUi-Test,

9-C(2-Carboxyphenyl)-hydrazoao]-6-aethyl-4-oxo-6,7,e,9-tetrahydro-4H-pyridon._t2-a]-pyrieidin-3-oarboneäure · 0,48

9» r(4-Atbo3cyphenyl)-hydraBono]-6-fflethyl-4-oxo-6,7,e_t9-tetrahydro-4H-pyrldoCl_t2-a]-pyrinidin-3-oarboneäure I₉O

9- C(4-Chlorphenyl)-hydrazono3-6-methyl-4-oxo-6,7, Q₉ 9-tetrahydro-4H-pyrido D., 2-a3-pyrimidin-3-oarbonaaure 0,53

^yy )-6-methyl»4-oxo-

6,7,8,9-tetrehydro«-4H-pyridp H,2-a]pyrlmidin-3-oarbonsMure 0,54

Au« den !Daten der Tabellen ist ersiohtlioh, daß prüsentative Vertreter der erfindungegemäßen Verbindongen auch bei oraler Verabreichung «lrksaia sind· Auoh bei intra-TenSser Applikation sind die erfindungsgerafißen Verbindungen «irksamer als die bekannte VergleiohSTerbindung·

Die ToxLzität der erfindungagemößen Verbindungen iat gering, bestimmt an Ratten und Hausen liegt sie bei LD₅₀> 500 mg/kg p.o·

ORIGINAL INSPECTED

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Die Verbindungen der allgemeinen'Formel -1 können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.

Die Präparate können in zur oralen, parenteralen Verabreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form formuliert; «erden, zum Beispiel als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wäßrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles wäßriges Lösungsmittel oder niohttoxisohe organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süßstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.

Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff zum Beispiel Laotose, Natriumeitrat, Caloiumoarbonat, fexner Sprengmittel (zum Beispiel Stärke, Alginsäure), Gleitmittel (zum Beispiel Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat) enthalten. Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglycol sein. Die wäßrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungs-

mittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten.

' Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium (sum Beispiel Erdnußöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser) bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes.

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Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder auboutan appliziert werden. Die In;)ektionslöaungen werden vorzugsweise mit wäßrigem Medium bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die. lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glycoselöaung bereitet werden. ■

Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen Inhalier- und Vernebelungsvorrlchtungen dem Organismus zugeführt werden.

Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90 %.

Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewioht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,05-15 tng/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt zwischen 0,001 und 5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entspreohend kann davon naoh oben oder unten abgewichen werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt ·

Beispiel 1

Zu einem Gemisch aus 18,6 g (0,2 Mol) Anilin und 100 ml lil verdünnter wäßriger Salzsäure werden bei 0-5 C unter Rühren langsam 13,8 g (0,2 Mol) Natriumnitrit in 100 ml Wasser

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zugetropft. Zu dem Geraisoh wird anschließend langsam und unter intensivem Rühren die Lösung von 47,2 g (0,2 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a1pyrimidin-3-oarbonsäureäthylester in 100 ml Wasser zugetropft· Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5 ⁰C 2-3 Stunden lang gerührt und dann über ITaoht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Zu der Substanz werden 500 ml Wasser und 500 ml Chloroform gegeben, der pH-Wert der wäßrigen Phase wird durch Zusatz von 5 #iger wäßriger Natriumoarbonatlösung auf 7 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit 500 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft· Als Rückstand bleibt ein rotes öl zurüok, welches aus der zwei- bis dreifachen Menge Äthanol kristallisiert. 48,7 g (63,0 #) Produkt werden erhalten, welohes bei 86-87 ⁰C schmilzt.

Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol; dieses kann durch Trocknen bei 90-100 ⁰C im Vakuum über Phoephorpentoxyd entfernt werden. Der getrocknete 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoEl,2-aJ-pyrimidln-3-oarbonsäureäthylester schmilzt bei 138-139 ⁰C. Analyse für C₁₈H₃₀N₄O₃

Berechnet: C 63,51 f> H 5,92 <jt> N 16,45 % gefunden: C 63,53 % H 6,03 % N l6,6o %.

Beispiel 2

6,3 g (0,02 Mol) g-Brom-ö-methyl^-oxo-e^^.g

hydro-4H-pyrido D.,2-aJpyrimidin-3-oarbonsäureäthylester

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-₂/. 28BA115

werden in 30 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zu der Lösung 4,3 ml (0,044 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Naoh vierstündigem Kochen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser und 15 ml Chloroform gegeben, dann wird der pH-Wert der wäßrigen Phase unter Rühren mit 10 SSiger wäßriger Salzsäure auf 2-3 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird zweimal mit 15 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. *fln rotes öl bleibt

Il

zurück, welches aus der zwei- bis dreifachen Menge Äthanol kristallisiert. 5»3 g.(68,6 %) Produkt werden erhalten, welches bei 86-87 ⁰C sohmilzt·

Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol. Dieses kann durch Trocknen bei 90-100 ⁰C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden. Der getrocknete 9-(Phenylhydaronö )-6-me thyl-4-oxo-6,7,8,9-t e trahydro-4H-pyrido DL, 2-a J pyrimidin-3-oarbonaäureäthylester sohmilzt bei 138-139 ⁰C. Das Produkt gibt mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Ester keine Sohmelzpunktsdepression.

Beispiel 3

2,5 g (0,01 Mol) 9-^droxy-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyridon,2-aJpyrimidin«>3-oarbonsäureäthylester werden in 7,5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden 1,2 ml (0,012 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Nach halbstündigem Kochen läßt man das Reaktionsgemisch auskühlen. Orangefarbene Kristalle soheiden sich ab. Ausbeute 3,5 g (90,6 $),

Schmelzpunkt 86-87 °q_#

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Die Verbindung kristallisiert mit einem Mol Äthanol, welches durch Trocknen bei 90-100 ⁰C im Vakuum über Phosphorpentoxyd entfernt werden kann. Der getrocknete 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ll^-ajpyrimidin^-carbonsäureäthylester schmilzt bei 138-139 °C und zeigt mit den gemäß den Beispielen 1 und 2 hergestellten Produkten keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 4

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt Anilin p-Bromanilin verwendet wird. Der erhaltene 9-(p-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyrido Cl, 2-aJ pyrimidin-3-oarbonsäureäthylester sohmilzt bei 188-189 ⁰C. Analyse für C₁₈H₁₉N₄O₃Br

Berechnet: C 51,69 % H 4,34 % N 13,39 % Br 19,10 % gefunden: C 51,84 f> H 4,54 % N 13,26 % Br 19,13 %.

Beispiel 5

Eb wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt Anilin m-Toluidin verwendet wird. Der erhaltene 6-Methyl-9-(m-methylphenyl-hydrazono )-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido D., 2-a Jpyrimidin-3-oerbonsäureäthylester sohmilzt bei 159-160 ⁰C. Analyse für C₁₉H₂₂N₄O₃

Bereohnet: C 64,39 f> E 6,25 % N 15,80 % gefunden: C 64,30 % H 6,22 % N 15,85 %.

Beispiel 6

Zu einem Gemisch aus 2,5 S (0,02 Mol) p-Chloranilin und 10 ml IzI verdünnter wäßriger Salzsäure werden unter Rühren langsam 1,4 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Was-

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ser zugetropft. Dann werden zu dem Gemisch in mehreren Portionen 12,0 g festes Natriumacetat gegeben und anschließend unter intensivem Rühren langsam 4,7 g (0,02 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Cl, 2-aJpyrimidin-3-carbonsäureäthylester in 10 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-5 ⁰C zwei bis drei Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit wenig Wasser gev;asohen. Durch Umkristallisie-

Il

ren aus Äthanol werden 4,2 g (56?ο %) 9-(p-Chlorphenyl-hydrazono)« 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido [1,2-aJ pyrimidin-3-oarbonsäureäthylester erhalten, der bei 177-178 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₈H₁₉N₄O₃Cl

Bereohnet: C 57,67 % H 4,30 % N 14,90 % Cl 9,45 % gefunden: C 57,35 % H 4,40 % N 15,04 % Cl 9,57 %.

Beispiel 7

Zu einem Gemisch aus 2,9 g (0,02 Mol) p-Toluidin-monohydrochlorid und 6 ml 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure wird unter Rühren bei 0-5 ⁰C langsam die Lösung von 1,4 g (0,02 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zugetropft. Im weiteren wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise gearbeitet. 4,0 g (56,4 %) 6-Methyl-9-(p-methylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 147-149 ⁰C schmilzt.

Analyse für

Bereohnet: C 64,39 % H 6,25 Ü N 15,80 % gefunden: C 64,05 % H 6,34 % N 15,71 %.

In den folgenden Beispielen 8-13 wird auf die im Beispiel 6 angegebene Weise gearbeitet, jedoch mit jeweils anderen Aminen als Ausgangsstoff·

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Beispiel 8

Ausgehend von 2,6-Diohloranilin wird 9-(2,6-Dichlorphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9<-tetrahydro-4H-pyrido CL, 2-a]pyrimidin-3-oarbonsSureäthyle3ter hergestellt, der bei 153-154 °C sohrailzt. Analyse für C₁₈H₁₈N₄O₃Cl₂

Berechnet: C 52,82 % H 4,43 % N 13,68 # Cl 17,32 % gefunden: C 52,52 % H 4,47 £ N 13,75 % Cl 17,26 $>.

Beispiel 9

Ausgehend von o-Toluidin wird 6-Methyl-9-(o-methylphenylhydarono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Cl,2-a]pyrimidin-3-oarbonsäureäthylester hergestellt, der bei 185 °C schmilzt. Analyse für O₁₉H₂₃N₄Q₃

Bereohnet: C 64,39 %> H 6,25 # N 15,80 % gefunden: C 64,45 % H 6,01 % N 15,75 %.

Beispiel 10

Ausgehend von 3,4-Methylendioxy-anilin wird 6-Methyl-9-(3,4-methylendioxy-phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-aJpyrimidin-3-oarbonsäureäthylester hergestellt, der bei 172-173 °C sohmilzt. Analyse für C₁₉H₂₀N₄O₅

Bereohnet: C 58,02 % H 5,38 % Π 14,23 % gefunden: C 58,22 H H 5,39 % N 14,35 #.

Beispiel 11

Ausgehend von o-Nitroanilin wird 6-Methyl-9-(o-nitrophenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8_l9-tetrahydro-4H-pyridoDL,2-aJ pyriDiidin-3-oarbonsäureäthylester hergestellt, der bei I90-I92 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₈H₁₉N₅O₅

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Berechnet: σ 56,10 % H 4,96 % N 18,17 ⁰A gefunden: C 56,12 % H 5,04 % N 18,12 %.

Beispiel 12

Ausgehend von p-Nitroanllin wird 6-Methyl-9-(p-nitrophenyl-hydrazono )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido D., 2-aJ-pyrimidin-3-carbonsäureäthylester hergestellt, der bei 218-219 ⁰C schmilzt.
Analyse für ⁰IeH₁₉N₅O₅

Berechnet: C 56,10 % H 4,96 % N 18,17 % gefunden: C 55,98 % H 4,80 % N 18,03 #.

Beispiel 13

Ausgehend von Sulfanylamid wird 9-Cp-(Aminosulfonyl)-pheny 1-hydrazono 1 -6-me thyl-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido-7 El,2-aJpyrimidin-3-oarbonsäureäthylester hergestellt, der in Form seines Monohydrates bei 210-213 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₈H₂₁N₅O₅S₁H₂O

Berechnet: C 49,42 % H 5,30 % N 16,01 % S 7,33 % gefunden: C 49,01 % H 5,11 % N 15,74 # S 7,52 %.

Beispiel 14

Zu einem Gemisch aus 93,1 g (It0 Mol) Anilin und 480 ml 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure wird bei 0-5 ⁰C unter Rühren langsam die Lösung von 68,9 g (1,0 Mol) Natriumnitrit in 500 ml Wasser zugetropft· Dann wird das Reaktionsgemisch langsam mit 65«O g festem Natriumacetat versetzt·

Zu 208,2 g (1,0 Mol) 6-Methyl-4-oxo-6_#7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoCl_t2-aJpyriraidin-3-carbonsäure werden 500 ml Wasser gegeben, und der pH-Wert der Lösung wird mit 10 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf 7 eingestellt. Diese Lösung wird unter intensivem Rühren langsam in die vorher bereitete Diazoniumsalz-

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lösung eingetropft. Daa Reaktionsgemisph wird bei 0-5 °c 2-3 Stunden lang gerührt und dann über Nacht im Eisschrank stehen gelassen· Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewasohen. Das Rohprodukt wird in wäßriger Natronlauge gelöst und die Lösung mit Aktivkohle geklärt· Dann wird die Lösung angesäuert, die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert· 293,0 g (93,8 %) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoCl,2-aJpyrimidin-3-oarbonsäure werden erhalten, die bei 255-256 ⁰C schmilzt» (Naoh Umkristallisieren aus Dimethylformamid liegt der Schmelzpunkt bei 267-268 °C.) Analyse für ^gH^gM^O,

Berechnet« C 6i,53 % H 5,16 % N 17,94 % gefunden: C 61,62 # H 5,26 % N 18,10 %.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 0,6 g (0,015 Mol) Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser werden 3,4 g (0,01 Mol) 9-(Ehenylhydrazono)-6-rae thy 1-4-0X0-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido CL₁2-a Jpyrimidin-3-carbonsäureäthylester gegeben* Die Suspension wird bei 50-60 ⁰C 4-5 Stunden lang gerührt, wobei alles in Lösung geht« Der pH-Wert wird mit 1:1 verdünnter wäßriger Salzsäure auf 2 eingestellt« Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen· 2,7 g (86,4 %) 9- (Ihenylhydrazono )-6-me thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoD._t2-aJpyrimidin-3-carbönsäure werden erhalten, die bei 267-268 ⁰C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 14 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression zeigt«

In den folgenden Beispielen 16-23 wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise gearbeitet, jedoch jeweils von

anderen Aninen ausgegangen.

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28S4115

Beispiel 16

Ausgehend von p-Bromanilin wird 9-(p-Bromphenyl-hydrazono)-6-methyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a 3 pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 250-252 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₇H₁₆N₄O₅

Berechnet: C 49,12 % H 3,86 % N 14,32 % Br 20,43 % gefunden: C 48,90 % H 3,86 % N 14,36 % Br 20,66 %_a

Beispiel 17

Ausgehend von Antranilsäure wird 9-(o-Carboxyphenyl-hydra~ zono )-6-methy l-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimi din-3-carbonsäure hergestellt, die bei 266-268 °C schmilzt. Analyse für C₁₇H₁₆N₄O₅

Berechnet: C 57,30 % H 4,53 % N 15,72 % gefunden: C 57,87 % H 4,40 % N 15,62 $.

Beispiel 18

Ausgehend von p-Chloranilin wird 9-(p-Chlorphenyl"=hydrazono )-6-me thy 1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2»a J pyrimidin-3-carbonsäure hergestellt, die bei 262-264 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₆H₁₅N₄O₃Cl

Berechnet» C 55,42 % H 4,36 % N 16,16 % Cl 10,22 % gefunden: C 55,40 % H 4,21 % N 16,02 % Cl 10,21 %.

Beispiel 19

Ausgehend von o-Toluidin wird 6-Methyl-9-(o-methylphenylhydrazono)-4-oxo-6,7»8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-oarbonsäure hergestellt, die bei 221-223 C schmilzt. Analyse für C₁₇H₁₈N₄O₃

Berechnet: C 62,57 % H 5,56 % N 17,17 % gefunden: C 62,83 % H 5,55 % N 16,83 ji.

Beispiel 20

Ausgehend von 2,6-Dimethylanilin wird 6-Methyl-9-(2,6-

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dime thy lphenyl-hydrazono )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-El,2-a3pyrimidin-3-oarbonsäure hergestellt, die bei 192-193 °c schmilzt.

Analyse für C₁₈H₃₀N₄O₃

Berechnet: C 63,14 % H 5,88 % N 16,36 % gefunden: C 63,14 % H 5,93 % N 16,15 $.

Beispiel 21

Ausgehend von 2,4,5-Trimethylanilin wird 6-Methyl-9-(2,4,5-trimethylphenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyridoEl,2-aJpyrimidin-3-carbonsänre hergestellt, die bei 224-226 ⁰C schmilzt.
Analyse für C₁₉H₂₂H₄O₃

Berechnet: C 62,78 % H 6,28 % N 15,81 % gefunden: C 62,43 % H 6,07 % N 15,32 £.

Beispiel 22

Ausgehend von 2,4,6-Trimethylanilin wird 6-Methyl-9-(2,4,6-trimethylphenyl-hydrazono )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoCl,2-a]pyrimidin-3-oarbonsSure hergestellt, die bei 195-197 ⁰C schmilzt.
Analyse für C₁₉H₂₃N₄O₃

Berechnet: C 62,78 % H 6,26 % N 15,81 % gefunden: C 63,29 % H 6,17 % N 15,68 %.

Beispiel 23

Ausgehend vom 3-Aminopyridin wird 6-Methyl-9-(3-pyridyl hydrazono )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido El, 2-a] pyrimldin-3-oarbonsäure hergestellt, die bei 236-237 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₅H₁₅N₅O₃

Bereohneti C 57,50 f> H 4,83 $6 N 22,35 % gefunden: C 57,81 f, H 4,85 % N 22,27 £·

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-yr-SA

Beispiel 24

In einem Gemisch aus 15 ml Eisessig und 1,1 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 1,8 g (0,01 Mol) 2,4-Dinitroanilin gelöst. Die Lösung wird auf 10-15 °C gekühlt und unter Rühren portionsweise mit 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit versetzt. Das Diazonium-

It

salz wird mit Äther ausgefällt, durch Dekantieren abgetrennt und in 10-15 ml Biswasser gelöst. Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise welter gearbeitet mit dem Unterschied, daß kein Natriumacetat zu dem*Gemisoh gegeben wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. 0,8 g (20,0 %) 6-Methyl-9-( 2,4-dinitrophenyl-hydra zono ) -4-oxo-6,7»8,9-t etrahydro-4H-pyridoEl,2-a3pyrimidin-3-oarbonsäure werden erhalten, die bei 257-258 ⁰C schmilzt.
Analyse für C^Hj-NgO.^

Bereohnet: C 47,88 % H 3,26 % N 20,94 % gefundenx C 47,74 % H 3,39 % N 20,66 #.

Beispiel 25

Eine Lösung von 1,9 β (0,01 Mol) Sulfanylsäure, 0,8 g (0,01 Mol) Natriumhydrogenoarbonat und 0,7 g (0,01 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser wird bei 0-5 °C unter Rühren in 5 ml ItI verdünnte wäßrige Salzsäure eingetropft. Im weiteren wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise verfahren. Das Rohprodukt wird aus 75 %igem, wäßrigem Methanol umkristallisiert. 0,3 g (7,6 S6) 6-Methyl-4-oxo-9-(p-sulfophenyl-hydrazono)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoH,2-a1pyrimidin-3-carbonsäujre werden erhalten, deren Schmelzpunkt über 290 ⁰C liegt.

Analyse für Berechnet* C 48,98 <f> H 4,11 % N 14,28 % S 8,17 %

gefunden: C 49,11 f> H 4,10 % N 14,21 % S 8,25 %.

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Beispiel 26

Zu 780 ml Methanol werden 80,0 g (0,28 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo~6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido DL, 2-a] pyrimidin-3-oarbonsäure gegeben, dann werden mit einer sohneilen Bewegung zu der Suspension 15,5 ml 50 #ige wäßrige Hydrazinhydratlösung gegossen· Das Reaktionsgemisch erwärmt sich und geht in eine klare Lösung über. Diese wird bei Baumtemperatur 2-3 Stunden lang gerührt, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert. Das abgetrennte Hydrazoniumsalz wird in 400 ml V/asser gelöst, und duroh Zusatz der äquivalenten Menge Kaliumhydrogensulfat wird die Säure freigesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und dann getrocknet. Nach Umkristallisieren aus 50 tigern wäßrigem Äthanol werden 40,2 g (60,8 %) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyrido D., 2-a J pyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 202-203 °C schmilzt. Analyse für C₁₀H₁₃N₄O₃

Berechnet: C 50,84 % H 5,12 # N 23,72 % gefundent C 50,46 £ H 5,30 % N 23,68 %.

Beispiel 27

Xn eine Suspension von 34,0 g (0,14 Mol) 9-Hydrazono-

6-me thyl-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido [1,2-aJ pyrimidin-

n 3-carbonsäure in 700 ml wasserfreiem Äthanol wird bei 10-15

°C unter Rühren trockenes Salzsäuregas eingeleitet. Naohdem die Lösung gesättigt ist, wird sie über Nacht im Eisschrank stehen gelassen· Anderntags wird das Lösungsmittel unter vermin dertem Druck abdeetilliert. Der Rückstand wird in 50 ml Was ser gelöst, die Lösung mit 5. S&Lger wäßriger Sodalösung neu tralisiert und 4x mit 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die

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vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. 18,0 g (48,6 %) 9-Hydrazono-6-me thyl-4-oxo-6,7,8,9-1etrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-3-carbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 199-200 ⁰C sohmilzt.
Analyse für C₁₂H₁₆N₄O₃

Berechnetj C 54,54 % H 6,10 % N 21,20 % gefunden: C 53,88 % H 6,20 % N 21,10 <#>,

Beispiel 28

Zu der Lösung von 2,0 g (7,57 taMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-0x0-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyriraidin-3-carbonsSureäthylester in 20 ml wasserfreiem Chloroform werden 1,6 ml (11,35 mMol) Triäthylamin und 1,3 ml (11»35 mMol) Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisoh wird zwei Stunden lang gekocht, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser gründlich geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase mit 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert· 1,5 g (53,8 %) 9-(Benzoyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-3-oarbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 209-210 C sohmilzt · .'

Analyse für C₁₉H₂₀N₄O₄

Berechnet: C 61,96 # H 5,47 % N 15,20 % gefunden: C 62,02 % H 5,58 % N 15,61 %·

Beispiel 29

Eine Suspension aus 2,0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-

raethyl-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido [1,2-a] pyriraidin-3-

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ORIGINAL INSPECTED

carbonsäurearylester und 20 ml Äthanol wird zum Sieden erhitzt und tropfenweise mit 4,0 ml 50 ?5iger wäßriger Hydrazinhydratlösung versetzt. Nach 15 minütigem Sieden wird eine Lösung erhalten, aus der sich bei Kühlung Kristalle auszuscheiden beginnen. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. l»0 g (52,β %) S-

4H-pyrido[l,2-a3pyrimidin-3-oarbohydrazid wird erhalten, das

bei 219-220 °C schmilzt.

Analyse für C₁₀H₁₄NgO₂ Bereohnett C 47,99 % H 5,64 % N 33,58 %

gefunden: 0 48,43 # H 5,67 % N 23,59 #.

Beispiel 30

Zu einer lösung von 4,0 g (12,73 mMol) 9-Brom-6-methyl-4-OXO-6,7,8,9-tβ trahydro-4H-pyrido D.,2-a]pyrimidin-3-oarbon-

säureäthylester in 20 ml Äthanol «erden unter Rühren 8,0 ml 50 %ige wäßrige Hydrazinhydratlösung eingetropft. Die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Die ausge«

Il

sohiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Äthanol ge-

n wasohen und dann getrocknet. Naoh Umkristallisieren aus Äthanol werden 1,6 g (50,2 %) g-Hydrazono-ö-methyl^-oxo-o^ie^-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-oerbohydrazid erhalten, das bei 219-220 ⁰C schmilzt und mit dem gemäß Beispiel 29 hergestellten Produkt keine Sohmelzpunktsdepression zeigt·

Beispiel 31

10,0 g (0,03 Mol) 9-(Hienylhydroazono)-6-methyl-4-oxo-6»7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido tl^-ajpyrimidin^-carbonsäure-

It

äthylester werden unter Erwärmen in 30 ml Äthanol gelöst. Zu der lösung werden unter Rühren 40 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung getropft. Das R_eaktionsgemisoh wird einen Tag

lang stehen gelassen, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle

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ORIGINAL INSPECTED

abfiltriert« Das Rohprodukt wird aus Nitromethan urakristallisiert. 5,0 g (53»5 %) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-617 f 8,9-1 etrahydro-4H-pyrido Cl, 2-aJ pyrimidin-3-oarboxamid werden erhalten, das bei 246-247 ⁰C schmilzt· Analyse für ⁰^gH₁₇K₅O₂ ·
Bereohnett C 61,73 % H 5,50 % H 22,49 f> gefunden» C 61,51 % H 5,58 % N 23,17 %,

Beispiel 32

Es wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt einer wäßrigen Lösung von 6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ti, 2-aJpyrlmidin-3-oarbonsäureäthylester eine mit Aoeton bereitete Lösung von 6-Methyl-4-oxo'-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoD.,2-a3pyrimidin-3-oarbonitril verwendet wird. 9-(ihenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-pyrido Cl, 2-a3 pyrimidin-3-oarbonitril-monohydrat wird erhalten, das bei 223-224 ⁰C sohmilat.

Analyse für O₁₆H₁₅NcO₄H₂O
Bereohnett C 61,73 * H 5,50 % N 22,49 £ gefunden» 0 61,40 £ H 5,32 % N 22,76 £.

Beispiel 33

Zu einen Gemisch au« 0,9 g (0,01 Mol) Anilin und 5 ml ItI Verdünnter wäßriger Salzsäure wird bei 0-5 ⁰C unter Rühren die Lösung von 0,7 g (0,01 Mol) natriumnitrat in 5 ml Wasser langsam auge tropft. Dann werden dem Reaktionsgemisch portionsweise 6,0 g festes Natriumaoetat, anschließend unter intensi vem Rühren langsam und tropfenweise 2,5 g (0,01 Hol) 9-Formyl-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido Cl,2-alpyrimidin-3-oarboneäureäthylester in 20 ml Aoeton zugesetzt. Bas R_eaktionsgemisoh wird bei 0-5 °0 3*1 Stunden lang gerührt und dann

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das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 3x10 ml Chloroform ausgeschüttelt . Die vereinigten organischen Phasen werden mit 30 ml Wasser gründlich ausgeschüttelt. Nach dem Abtrennen wird die organische Phase über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und

ti

im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und bei 90-100 ⁰C über Phosphorpentoxyd im Vakuum trockensohrak getrocknet. 0,7 g (20,6 JS) 9-(phenylhydrazono )-6-methy 1-4-0X0-6,7,8,9-t etrshydro-4H-pyrido El, 2-a3 pyrimidin-3-oarbonsäureäthylester werden erhalten, der bei 138-139 ⁰C schmilzt und mit den gemäß den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellten Produkten keine Schmelzpunktsdepression zeigt.

Beispiel 35

Zu 12 ml Dimethylsulfoxyd werden 2,0 g (7,57 mMol) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,.2-a J-pyrimidin-3-oarbonsäureäthylester gegeben. Die Suspension wird mit 1,2 ml (11,88 mMol) Benzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemiach wird bei Zimmertemperatur 4-6 Sage lang stehen gelassen, wobei sich eine Lösung bildet. Diese wird mit 20 ml Wasser verdünnt und dreimal mit 30 ml Benzol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. ELn dunkles öl bleibt zurück, aus dem sich bei Zugabe von 25 ml Diäthyläther Kristalle ausscheiden. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen. 2,0 g (75,0 $>) Produkt werden erhalten. Das Endprodukt ist ein Isomergemisch· Die Isomnren werden an präparativen Kieselgelplatten (2Ox 20 om, 1$ mm Schichtdicke/ Kieselgel 60 ^Pi254+366* ^dünnscnicntchromatographisoh voneinander getrennt, wobei als Fließmittel

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Benzol-Methanol im Verhältnis 7:1, als Eluena Methanol-Dichlormethan im Verhältnis 1:10 Verwendung findet. Die Substanz mit dem größeren R -Wert ist 9-(Benzyliden-hydrazino )-6-methyl-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido [1,2-a3 pyrimidinecarbonsäureäthyle3ter. Haoh Umkristallisieren aus Methanol wex'~ den 0,12 g des bei 142-144 °C schmelzenden Produktes erhalten. Analyse für C₁₉H₃₀N₄O₃

Berechnet: C 64,77 % II 5,72 % N 15,89 %> gefunden» C 64,70 % H 5,85 £ N 15,73 %. Die Substanz mit dem kleineren R--Wert ist 9-(Benzyliden-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7»8,9-tetrahydro-4H~pyrido El,2-a]pyrimidin-3-carbonsänreäthylester. Nach rekristallisieren au3 Methanol werden 0,75 g des bei 133-134 ⁰C schmelzenden Produktes erhalten.

Analyse für C₁₉H₃₀N₄O₃

Berechnet: C 64,77 % H 5,72 % N 15,89 % gefunden: C 64,43 % H 5,53 % N 15,82 %.

Beispiel 35

Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, daß statt Anilin p-Phcnäthidin vex·- wendet wird. 7,6 g (53,3 %) 9-(p-Athoxyphenyl-hydrazono)-6-methy 1-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Cl, 2-a J pyrimidin-3-carbonsäure werden erhalten, die bei 218-219 C schmilzt.

Analyse für

Berechnet: C 60,67 % H 5,66 % N 15,72 % gefunden: C 60,52 % H 5,73 % N 15,74 %.

Beispiel 36

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, geht jedoch von (-)-6-5Iethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-

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„r. 28b4'M5

a-

pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-carbonsfiure ( DxJj:⁰ - -113,7°, o»2, Methanol) aus. In 91,0 #iger Ausbeute wird (~)-9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido D.,2-a]-pyrimidin-3-oarbonsSnre erhalten, die bei 258-259 ⁰C schmilzt. ^° - -407,5° (o-2, Dimethylformamid).

Analyse fUr O₁₆H₁₆H-0- Bereohneti C 61,53 f> H 5,16 % N 17,94 #

gefundent C 61,48 % H 5,04 <f> N 17,82 %,

Beispiel 37

Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, geht jedooh von (+)-6-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-oarbonsfiure ( CäJ_ » +110°, c»2, Methanol) aus. In 92,5 £iger Ausbeute wird (+)-9-(Hienylhydrazono)-6-methy1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoCl,2-a] pyrimidin-3-oarbonsäure erhalten, die bei 255*256 ⁰C schmilzt. ^⁰ - +407,5° (o-2, Dimethylformamid).

Analyse für Berechnet} C 61,53 % H 5,16 <f> N 17,94 %

gefunden» C 61,72 % H 5,22 % N 18,01 %.

Beispiel 38

Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet, Jedoch als Ausgangsstoff 7-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[I₁2-a]pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. 9-(Phenylhydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoDL,2-a]pyrimidin-3-oarbonsäuro wird erhalten, die bei 255-256 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₆ Η^ΒΓ^Ο, Bereohnet: C 61,53 % H 5,16 % N 17,94 Ί» gefunden: C 61,27 % H 5,17 f> N 17,78 %.

Beispiele 39-62

(allgemeine. Arbeitsvorsohrift)

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0,03 Mol des in der Tabelle 2 angegebenen Anilinderivates werden in 14,4 ml 18 %iger Salzsäure gelöst. Die lösung wird auf 0-5 C gekühlt und tropfenweise mit der Lösung von 2,1 g Natriumnitrit in 15 ral Wasser versetzt. Zu dem Reaktionsgemisoh werden 18 g Natriumaoetat gegeben. Zu der auf diese Weise erhaltenen Diazoniumlösung wird bei einer Temperatur unter 3 °C ein Gemisch aus 0,03 Mol 6-llethyl-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-oarbonsäure, 30 ml Wasser und 7 ml 10 %-iger wäßriger Natronlauge getropft. Das Reaktionsgemisoh wird bei 0-5 ⁰C drei Stunden lang gerührt. Dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus,dem in der Tabelle angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert·

Beispiel 63

7,8 g (0,02 Hol) 9-(Phenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Cl, 2-a J pyrimidin-3-carbons äure-

Il

äthylester werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 6,0 ml 98 tigern Hydrazinhydrat versetzt und dann zwei Stunden lang am Rückfluß gekocht· Beim Abkühlen beginnen sioh Kristalle auszuscheiden· Die Kristalle werden abfiltriert und mit Äthanol gewasohen. 5,4 g (82,7 #) 9-(Ehenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido ti, 2-a 1 pyrimidin-3-oarbohydrazid werden erhalten, das bei 205-207 C schmilzt.

Analyse für

Bereohnett C 58,89 % H 5,56 % N 25,75 % gefunden: C 59,06 % H 5,47 % N 25,52 %.

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VO VO

σ» c-

ω ο

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ω ω

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VO

C-CM

CO VO CM

CM

si·"

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ORIGINAL INSPECTED

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Ausgangs- Endprodukt Ausbeute Sghcip· Lösungsa. Summenformel Elementaranalyse

spiel anilin ' % C zum ümkri- C H II (=1)

stallis·

44 o-Hitro- 6-Methyl-9-(2-nitrophenyl- 53,78 4,23 19.60

anilin hydrazone)-4-oxo-6,7,8,9-tetra- 65,8 270-274 Methanol C_{1 ß}H, ,-N₁-O₁-

hydro-4H-pyrido[l,2-a:ipyri- ^{i0 i5} ' ⁵ 53,27 4,18 j.9,70

midin-3-carbonsäure

4 5 m-Chlor- 9-(3-Chlorphenyl-hydrazono)- 55 42 4 36 l6 16

midin-3-carbonsäure ^v· 55,27 4,09 16,«ο

j 16 p-Jodr 9-(4-Jodphenyl-hydrazono)- · „ 43,85 3,45 12,78

anilin 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- 70,7 245-246 Äthanol C₁₆H₁₁-IT₄O-J a-> λρ, -a ^n -\o 7q

tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJ- ^x ^ * ·* ^'^⁰ *^tJU ^* '* _ pyrimidin-3-carbonsäure

DO — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —

δ »

ζ 4-7 1-Haph- ö-Methyl-g-Cl-naphthyl-hydra- 66,29 5,01 1*3,46

^ thylamin zono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra- 63,5 240-242 Essigsäure ^C20^H18^N4°3 66 10 5 23 l^r> 2-6

o3 midin-3-o ar bonsäure

ΓΠ III im I I I I ■ Il U I I TT - Tl Il IT 1 — ΓΤ Il I I ... I . , . .. , - -.

rn 48 p-Amino- · 9-(4-Carboxyphenyl-hydra- 57,30 4,52 1?_:72

benzoe- zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,- 84,2 280-281 Methanol ⁰IT³IS¹¹A⁰E, ς7 co A 4.2 ir ^i

säure 8,9-tetrahydro-4H-pyrido- ' ^{? p}' ·^ρ »^ ^t *i ^

φ säure c

oo_ ^^ ^^ ^^ ^^ ^^ ^^ ^^ ^^ ^^ ^^ _βΒβ ^_1- ^^ ^_1- ^^ ^_- ^_- ^_- ^_- ^_{- βΒβ} ^_- ^_1- ^_{- mm mm} ^_m ^_m ^_{m mm mm} ^_{- mm} ^_m ^_m ^^ _mm ^_{m imm} ^_- ^_m ^_{m mem mm m}^ _mm ^_m ^_m ^_{m m}^ ^_{- mm} ^

O 1

CT> 4*.

rn "»'

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel amin

Ausbeute

Schmp ⁰C

Lösungsm. zum Umkristall.

Summenformel Elementaranaly.se CHH

2-Chlor- 6-Methyl-9-(2-methyl-6-ohlor-6-methyl- phenyl-hydrazono)-4-oxo-6,7-anilin e^-tetrahydro-^H-pyrido-Π-» 2-a3 pyrimidin-3-carboneäure

²⁰⁷

C₁₇H₁₇N₄O₃Cl

⁴'^{75 15}'⁵² ^₅₃ ^₄₁

m-Ioluidin 6-Methyl-9-(3-methylphenyl-»

hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l_t2-aJpyrimi-

242-244

Methanol (ans.)

62,57 5,56 17,17 ⁶²'^{50 5}»^{45 17}'²⁷

uc,«,06-Tri- 9-(2-/Trifluormethy3,7-phenyl-

fluor-ö- hydrazono)-6-methy 1-4-0X0-6,7-toluidin 8,9-tetrahydro-4H-pyridoα,2-aJ-pyrimidin-3-oarbonsäure 268-269 Essigs.

53,69 3,98 14,73

52

fluor-mtoluidin

9-(3-/irifluormethyl/-phenyl hydrazono)-6-methyl-4-oxo- 273-274 Methanol Z7J-Z74 yetüanol

DL^-a^pyrimidin^-oarbonsäure

HNOP
17^H15^H4°3^F3 53,72 3,80 14, G2

53

5? ο

a>

.2,6-Di- 9-(2,6-Diäthylphenyl-hydraäthyl- zono)-6-methyl-4-oso-6,7,8,9-

anilin tetrahydro^H-pyridoEl^-aJ-

pyrimidin-3-oarbonsilure

_Ben__ol
Benzol

_C u N 0
^c ₂0^H24^N4°3

65,13 6,63 15,30 α

cn

Tabelle 2 (portsefcung)

Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel amin

Ausbeute

>ρ· Lösungsm.

C zum tTmlü?4^

stallis.

Summenformel Elementaranalyse C H N (

54 p-Fluor- 9-(4-Huorphenyl-hydrazono)- . 58,18 4,58 16,96 anilin 6-016^1-4-0X0-6,7,8,9-tetra- 90 246-248 Methanol C_1CH, JST₄0,F _{CQ ΛΛ} . „_{c ir oC}

hydro-4H-pyridon,2-a:jpyri- (abs.) 16~15 4-3 58,00 4,45 lo,86. midin-3-oarbonsäure

• ·

55 p-Toluidin 6-Methyl-9-(4-methylphenyl- . 62,57 5,56 17,17

nydrazono)-4-oxo-6,7,8,9- 85 242-244 Essigsäure Ο,,Η,ΛΓ,Ο- _{fi9 A1} ._ _AQ .,' __

tetrahydro^H-pyridoa^-aJ- *■. 17 18 4 3 62,41 5,49 16,99

pyrimidin-3-carbonsäure

56 pr-Amino- 9-(4-Hjrdroxyphenyl-bydra- 59,03 4,85 16,86 phenol zono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- 82 240-242 Essigsäure C₁ ,-Η,ΛΓ,Ο. _{KQ nQ} . _o_ . '

tetrahydro-4H-pyridoCl,2-a:i- 1& 16 4 4 59,08 4,85 17,00

pyrimidin-3-carbonsäure \

^m ^m ^m ^m ^m ^m * ^m m· «m m« ^w ^m ^m m^ M^ «w ««· «m «b ^m μ mm i» w« ^m «^ a^ ^m «■· «a· m» ^m «^ ' ' ' — —

57 2,6-Di- 9-(2,6-Dichlorphenyl-hydra- ^5O»^{41 3}»^{70 λ4}»⁷⁰ * chlor- zono)-6-methyl-4-o3Eo-6,7,8,9- 56 230-232 Essigsäure . C,/-H₁ .IT₁O-Cl₉ 50,89 3,58 14,7ö

_o anilin tetrahydro^H-pyridoEl^-aJ- ±o x<¥ * j *

2 pyrimidin-3-carbonsäure

£ 58 3,4-IIethy- 6-Hethyl-9-(3,4-methylendioxy- ■ ■

5 lendioxy- phenyl-h_ydrazono)-4-oxo-6,7,8,9- ₈₁ 226-227 Essigsäure li

ω _β anilin tetrahydro^H-pyridoEl^-aJpy- ^β1 . ^Z2b~²²7 Essigsaure

m ο rimidin-3-carbonsäureTmono-

Q co hydra t

VJ — |-j— -._ — — — — — — _ — — — —— — — — — —_ — — — _ _ _ — — -. — — — — -.-._ — _>

⁰⁰ cn

Bei- Ausgangs- Endprodukt
spiel amin

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Ausbeute Schmp. Lösungsm. % ⁰C zum ümkri-

stallia·

Summenformel Analyse
C H

■ 59 4-Brom-2- 9-(4-Brom-2-chlorphenyl ohlor- hydrazone )-6-methy1-4-oxoanilin 6,7,8,9-tetrahydro-4H-

pyrido D.,2-aJ pyrimidin-

3-0arbonaSure

245-247 Essigsäure

45,15 3,31 13,16 45,29 3,31 13,20

• 60 p-Amino- 9-(4-Acetylphenyl-hydrazono)«

aoeto- 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra·

phenon hydro-4H-pyrido[l_t2-alpyri-

midin-3-carbonsäure

245-247 Essigsäure

61,01 5,12 15,81 60,99 5,03 15,77

0-Methoxy- 6-Methyl-9-(2-methoxyphenyl-

anilin hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

hydro-4H-pyrido CL,2-aJ pyrimidiA-3-oarbonsäure

216-218 Essigsäure

59,64 5,30 16,37 59,30 5,23 16,29

p-llethoxy-

anilin

6-Methyl-9-(4-methoxyphenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido DL,2-a3-pyriraidin-3-carbonsäure

212-214

Nitroraethan

^C17^H18^N4°4

59,	64	5,	30	.16,	Tt	K»
59,	37	5,	31	it,	26	CP cn

VJI

Beispiel 64

10,0 g (34_t95 mMol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aiJpyrimidin-3-carboxamld werden unter Erwärmen in 150 ml Methanol gelöst. Zu der lösung werden innerhalb von 10 Minuten unter Rühren vorsiohtig 20 ml Hydrazinhydrat getropft. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten lang gekocht und dann das Methanol im Vakuum abdestilliert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. 3,8 g (46,5 %) g-

D.,2-a]pyrimidin-3-carboxamid werden erhalten, das bei 248-250 °C schmilzt.

Analyse für C₁₀H₁₃W₅O₂

Berechnet: C 51,06 %' H 5,57 % N 29,77 % gefunden! C 50,59 % H 5,46 % N 29,85 %.

Beispiel 65

Zu der mit 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) g-Brom-o-methyl^-oxo-o^S^-tetrahydro^H-pyrido-El,2-a]pyrimidin-3-oarboxamid werden 0,025 Mol p-(N,N-Diraethylamino)-benzaldehyd-hydrazon gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1-3 Stunden lang gekocht. Man erhält 6-Iethyl-9-[4-(N,K-dimethylamino.)-benzyliden-hydrazono J-4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H~pyrido~ [l,2-aJpyrimidin-3-carboxamid, das bei 220-222 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₉H₂₂N₆O₃

Berechnet: C 62,28 H 6,05 N 22,93 ^ ' gefunden: C 62,12 H 6,00 N 22,87 %

Beispiel 66

Man arbeitet auf die im Beispiel 65 beschriebene Weise, setzt als Hydrazinderivat jedoch Methylhydrazin ein. In 40 ?äiger Ausbeute wird 6-Methyl-9-(methylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetra-

fcydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-oarboxamid erhalten, das bei

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ORIGINAL INSPECTED

228-230 °C sohmilzt.

Analyse für C₁₁ILcII₁-O₂

Berechnet: G 53,00 % H 6,06 % N 28,09 % gefunden: C 52,57 % H 6,03 % N 28,00 %

Beispiel 67

Man' arbeitet auf die im Beispiel 65 angegebene Weise, geht jedoch vom 2-Caprolactam-hydrazon aus. Ih 55 S&Lger Ausbeute wird 9-(2-Azepinyliden-hydrazono)-6-methyl-4-o2co-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a 3 pyrimidin-3-carboxamid erhalten, das bei 228-230 °_c sohmilzt. Analyse für C₁^H₂₂NgO₂

Bereohnet: C 58,16 % H 6,71 # N 25,43 % gefunden: C 58,12 % H 6,57 % N 25,41 %.

Beispiel 68

Zu der mit 20 ml Methanol bereiteten Lösung von 2,9 g (0,01 Mol) 9-Brom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l_f2-aJpyrimidin-3-oarbonsSure werden 0,025 Mol Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 1-3 Stunden lang gekocht. In 25 SCiger Ausbeute wird 6-Methyl-9-(methylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido El, 2-aJpyrimidin-3-carbonsäure erhalten, die bei 216-218 C schmilzt. Analyse für C₁₁H₁₁NiO-

Berechnet: C 52,79 f> H 5,62 f> N 22,38 <$> gefunden: C 51,99 % H 5,49 £ N 22,26 £.

Beispiel 69

IiIBn arbeitet auf die im Beispiel 68 beschriebene Weise, geht jedooh von £-Caprolaotam-hydrazon aus. In 40 #iger Ausbaute wird 9-(2-Azepljiyliden-hydrazono)-6-methyl-4roxo-6_t7_f8,9-tetrahydro-4H-pyrido n,2-aJpyrlmidin-3-oarbonsäure erhalten,

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ORIGINAL INSfEGTED

aie bei 166-170 °C schmilzt.

Analyse für C₁₆H₂₃N₅O₃

Berechnet; C 57,99 % H 6,38 % N 21,13 % gefunden» C 57,82 % H 6,29 % N 21,10 <$>.

Beispiel 70

Es wird auf die im Beispiel 14 beschriebene Weise 9- (Ehenylhydrazono )-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H" pyridon._p2-a3pyrimidin-3-oarbonsäure hergestellt mit dem Unterschied, daß dem Reaktionsgemisch Natriumaoetat zugesetztwird. Die Ausbeute beträgt 75 %. Das Erodukt schmilzt bei 256-257 ⁰C und zeigt mit dem gemäß Beispiel 14 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression· Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₃

Berechnet: C 61,53 % H 5,16 % N 17,94 % gefunden: C 61,48 % H 5,01 % H 17,80 %.

Beispiel 71

Aus Anilin und 7-Methyl-4-oxo-6_t7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJpyrimidin-3-oarbonsäureäthylester wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise in 60 jSiger Ausbeute 7-IIethyl» 9- (phenylhydrazono )-4-oxo-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyrido Cl, 2-a 3 pyrimidin-3-oarbonsaureäthylester hergestellt, der bei I65-I67 ⁰C schmilzt.
Analyee für C₁₈H₂₀N₄O₃

Bereohnet: C 63,51 % H 5,92 % N 16,45 % gefunden: C 63,24 % H 5,80 % N 16,35 %

Beispiel 72

Aus Anilin und 8-Methyl-4-o^co-6,7,8,9-tetrahydro-4H■* pyridori,2-aJpyriraidin-3-oarbonsäurefithylester wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise in 61,5 £iger Ausbeute e-Hethyl-9- (phenylhydrazono )-4-oxo-6,7,8,9-t etrahydro-4H-py-

9 09828/0654

rido[l,2-a]pyriniidin-3-carbonsäureäthyleäter hergestellt, der

bei 100-110 °C schmilzt.

Analyse für C₁₈H₃₀N₄O₃

Berechnet: C 63,51 % H 5,92 % N 16,45 % gefunden: C 63,30 % H 6,01 % N 16,52 %.

Beispiel 73

Aus Anilin und der mit Birnethylsulfoxyd bereiteten Lösung von 2,6-Dimethyl-4-oxo-6_t7,8_t9-tetrahydro-4H-'pyridotl,2-a]pyrimidin-3-earboxamid wird auf die im Beispiel 6 beechriebene Weose in 49,2 ?Siger Ausbeute 9-(rhenylhydrazono)-2,6-ditnethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Cl, 2-a] pyrimidin-3-carboxamid hergestellt, das bei 235-237 ⁰C schmilzt. Analyse für C₁₇H₁₉N₅O₃

Bereohnett C 62,76 % H 5,89 % N 21,52 % gefunden: C 62,84 % H 5,77 % N 21,51 %

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Claims (1)

1. Patentansprüche ' 2 ft R A 1 1 S

   R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Styrylgruppe, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat steht oder aber

   R und R zusammen eine -(CH=CH)₂- Gruppe bilden, wobei die unterbrochene Linie eine weitere C-C Bindung bedeutet, während in jedem anderen Falle in 6,7-Stellung eine Einfachbindung

   vorliegt,

   R für Wasserstoff, Hydroxylgruppe oder Alkylgruppe mit 1-4

   Kohlenstoffatomen steht,

   R Wasserstoff, Alkyl- oder Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CHp) -COOH (worin m für eine Zahl zwischen 1. und 3 steht) oder deren duroh Reaktion

   der Carboxylgruppe gebildetes Derivat bedeutet,

   R für Wasserstoff, gegebenenfalls duroh Hydroxyl oder Carboxyl substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, für Trifluormethylgruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppe mit 6-10 Kohlenstoffatomen, für Phenylalkyl- gruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder für einen gegebenenfalls substituierten Heterooyolus steht,

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   ORIGINAL INöP6G7ED

   ti ~ T I I 'J

   R für Wasserstoff, Alkanoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituierte Benzoyl- oder Heteroaroyl-

   gruppe steht oder aber

   4 5
   R und R zusammen mit dem benaohbarten Sliokstoffatom einen Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinoring bilden,

   oder aber

   4 5

   R und R zusammen mit dem benaohbarten Stickstoffatom eine

   6 7 Gruppe der allgemeinen Formel -N»CR R bilden, worin

   6 7

   R für Wasserstoff und R für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht,

   sie physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen Isomeren und Xautomeren dieser Verbindungen.

   2. Verbindungen naoh Anspruoh 1, daduroh gekennzeichnet, daß R für Wasserstoff und R für Wasserstoff oder niedere. Alkylgruppe, vorzugsweise Methylgruppe, steht.

   3. Verbindungen naoh Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet,

   3
   daß R für Carboxylgruppe steht.

   Af Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für Alkoxycarbonyl- oder Carbemoylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, für Cyano-, Phenyl- oder Ibrmylgruppe oder für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.

   3· Verbindungen naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für gegebenenfalls ein- bis dreifaoh gleich oder verschieden durch Hydroxyl, Alkoxy-, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenetoff atomen, Nitro, Carboxyl, Irifluormethyl, Methylendioxy, Amino und/oder Halogen substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Pyridylgruppe steht und R Wasserstoff, Itormyl-, Acetyl-, Benzoyl- oder Niootinoylgruppe bedeutet.

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   - yi -

   6. Verbindungen neon Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   1 2

   daß R für Wasserstoff, R für Methyl in 6-Stellung, R für

   3 4

   Wasserstoff, R für Carboxylgruppe, R für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R für Wasserstoff steht.

   7 · 9-(Hienyi-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Cl,2-aJ pyrimidin-3-carbonsäure·

   8· (+)-9-(Pheny1-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Cl, 2-a J pyrimidin-3-carbonsäure ·

   9· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allge-

   1 2 3 4 5 meinen Formel I, worin die Bedeutung von H, H , R , H , B , R

   und der unterbrochenen linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, sowie der physiologisch vertrSgliohen Salze, Hydrate, optisch aktiven, geometrieohen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen, daduroh gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von als R gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe und als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel II

   12 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III

   ⁴N₂-Ar III,

   worin Ar für gegebenenfalls einfaoh oder mehrfach substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe steht, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt, oder

   b) Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen

   809828/0654

   der allgemeinen Formel IV

   O-N-N

   4 5 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in An-

   spruoh 1 ist, beziehungsweise zur Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem reaktionsfähigen Derivat dieser Verbindung umsetzt, oder o) Verbindungen der allgemeinen Formel V

   12 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, und L für eine austretende Gruppe steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI .

   4 5 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Anspruch 1 ist, und das erhaltene Produkt nach gegebenenfalls erfolgter Abtrennung oxydiert, oder

   d) Verbindungen der allgemeinen Pormel VII

   m_f

   12 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist und L für eine austretende Gruppe steht, oder die Tautomeren dieser Verbindungen mit Verbindungen der allgemeinen Pormel VI umsetzt,

   9 0 9 8 28/ 0"?5 4

   oder
   e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

   VIII,

   12 3

   worin die Bedeutung von R, E , R , R und der unterbrochenen linie die gleiche wie in Anspruoh 1, die Bedeutung von L die gleiche wie oben ist, mit einem Arain der allgemeinen Formel IX

   - HN ς IX

   ^R^P

   4 5

   worin die Bedeutung von R und R die gleiohe wie in Anspruoh 1 ist, oder dessen Salz umsetzt, oder

   f) zur Herstellung von als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel X ^μ

   Il ,

   12 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen linie die gleiche wie in Anspruch 1 ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XI

   O = N-R⁴ - -³CE₁ worin die Bedeutung von R die gleiche wie in Anspruch 1 ist, umsetzt, oder

   g) zur Herstellung von als R gegebenenfalls substituierte

   Aryl- oder Heteroarylgruppe und als R Wasserstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XII

   909828/0654

   XII.

   1 2 3 worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiohe wie in Anspruch 1 ist und K für eine austretende Gruppe steht, mit einem Diazoniumsalz der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie oben ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat umsetzt und aus dem gebildeten Produkt, gegebenenfalls nach seiner Isolierung, die austretende Gruppe K entfernt, und gewünsohtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I folgenden Umsetzungen unterzieht: die Substituenten

   ι 2 3 a ' c
   R , R , R , R und/oder R in an sich bekannter Weise zu anderen Substituenten R , R , R , R und/oder R umsetzt| saure Gruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch vertraglichen Basen zu Salzen umsetzt% basischen Charakter aufweisende Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch verträglichen Säuren zu Säureadditionssalzen umsetzt ι die Verbindungen der allgemeinen Formel I aus ihren mit Säuren oder Basen gebildeten Salzen freisetzt; eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt.

   10. Verfahren nach Anspruch 9a, daduroh gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat eines Diazoniumsalzes der allgemeinen Formel III eine Verbindung der allgemeinen Formel XCII

   90982^0654

   worin die Bedeutung von Ar die gleiche wie in Anspruch 9 i3t, einsetzt·

   11. Verfahren naoh Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Temperaturen unter 50 °C, vorzugsweise bei 0-20 °C, ausführt·

   12· Verfahren naoh Anspruch 9b, daduroh gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

   CH_? - CHp _R4

   I ^ ¹^⁰VY XIV

   CH,.- CK_{1 N}

   η O

   einsetzt, worin die Bedeutung von R die gleiohe wie in Anspruch 1 ist·

   13* Verfahren naoh Anspruch 9c, daduroh gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel V einsetzt, die als austretende Gruppe 1 Halogen, Methaneulf onyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy oder Acetoxy enthält·

   14· Verfahren naoh Anspruoh 9o, daduroh gekennzeichnet, daß man die als intermediäres Produkt entstehende Verbindung der allgemeinen Formel XV

   worin die Bedeutung von R, R , R , R , R , R und der unterbrochenen Linie die gleiche wie in Anspruoh 1 ist, ohne zwischenzeitliches Isolieren mit dem Sauerstoff der luft oxydiert.

   15· Verfahren naoh Anspruoh 9d, daduroh gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII

   809828/0654

   eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe L¹ Halogen, llethansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenyleulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxyl enthält.

   16» Verfahren nach Anspruch 9e, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VIII eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe L Halogen, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Bromphenylsulfonyloxy, Acetoxy oder Hydroxyl enthält·

   17· Verfaliren nach Anspruch 9f, daduroh gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise Dioyolohexylcarbodiimid, vornimmt.

   18· Verfahren nach Anspruch 9g, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XEI eine Verbindung einsetzt, die als austretende Gruppe K Formyl, Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl oder Carboxyl oder Carboxylderivat enthält·

   19. Verfahren nach Anspruch 9g, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem gebildeten Intermediär der allgemeinen formel XVI,

   XVI,

   ° 12 3

   «O worin die Bedeutung von R, R , R , R und der unterbrochenen

   ££ Linie die gleiche wie in Anspruch 1, die Bedeutung von K und ο Ar die gleiohe wie in Anspruch 9 ist, die Gruppe K duroh

   saure oder alkalische Behandlung entfernt·

   20. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

   1 τ daß man die als Substituenten R oder R^J oder in den

   28 b 4 VIb

   4 5

   Gruppen R oder R vorliegenden Carboxylgruppen duroh Verestern zu Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylgruppen oder durch Umsetzen mit einem Amin zu der entsprechenden Säureamidgruppe umsetzt oder duroh mittels Erwärmen durchgeführte Decarboxylierung entfernt.

   21. Verfahren naoh Anspruoh 9# daduroh gekennzeichnet,

   daß man die in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen

   1 3 Formel I als Substituenten R oder R oder in den Gruppen

   4 5
   R oder R enthaltenen Carbonsäureestergruppen duroh Umestern zu anderen Estergruppen, durch saure oder alkalische Hydrolyse zur Carboxylgruppe, duroh Umsetzen mit Ammoniak zur Säureamidgruppe oder durch Reaktion mit einem gegebenenfalls substituierten Hydrazin zur entsprechenden Hydrazidgruppe umsetzt·

   22. Verfahren naoh Anspruoh 9, dadurch gekennzeichnet,

   daß man die in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen

   13 4 5

   Formel I als R oder R oder in den Gruppen R oder R vorkommenden Cyanogruppen duroh alkalische oder saure Hydrolyse zu Carbamoyl oder Carboxylgruppen umbildet.

   23. Verfahren naoh Anspruoh 9, daduroh gekennzeichnet,

   daß man die in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen

   13 4 5

   Formel I als R oder R oder in den Gruppen R oder R' vorkommenden Carbamoylgruppen duroh alkalieohe oder saure Hydrolyse zu Carboxylgruppen umbildet.

   24. Verfahren naoh Anspruoh 9, daduroh gekennzeichnet,

   daß man die in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen-

   ι ο 4 5

   Formel I als R oder R-* oder in den Gruppen R oder Br vorkommenden Carbonsäurehydrazid-Gruppen duroh alkalische oder saure Behandlung zu Carboxylgruppen umbildet.

   809828/0654

   AQ

   25. Verfnhron nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dnfi wan nu3 einer η Is R Wasserstoff enthaltenden Verbindung

   dor allgemeinen LOrciel I durch Acylieren die entsprechende,

   5
   al« R eine Formyl-, Alkonoyl-, gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Hetoroaroylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Pormel I herstellt.

   26.Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

   daß man aus einer Verbindung der allgemeinen formel I, die

   4 5
   als Substituenten R und R Wasserstoff enthält, durch Kondon-

   4 5 sieren mit einem Aldehyd die entsprechende, als Gruppe -MR R

   6 7 eine Gruppe der allgemeinen Formel -N=CR R , worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie in Anspruoh 1 ist, enthal tende Verbindung der allgemeinen Pormel I herstellt·

   27. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltone, als R Phenylgruppe enthaltende Ver bindung der allgemeinen Pormel I nitriert, das erhaltene Hitrophenylderivat gewünschtenfalla reduziert und das erhaltene Aminoderivat gowün3ohtenfalls acyliert oder alkyliert.

   28. Verfahren nach Anspruoh 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Porraeln II, V, VII, VIII, X oder XII verwendet oder eine erhaltene raceme Verbindung der allgemeinen formel I in ihre optischen Antipoden zerlegt.

   24. Verfahren naoh den Ansprüchen 9-28, daduroh gekennzeichnet, daß man aus einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Pormel I das mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Milchsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure gebildete Säureadditionssalz herstellt«

   SO9828/Q6S4

   pt"

   30. Verfahren nach den Ansprüchen 9-28, dadurch gekennzeichnet, daß man aua einer erhaltenen, Carboxyl- oder Sulfoneäuregruppen enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I da3 Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Triäthylamin- oder Triäthanolarainsals herstellt.

   31. Verfahren nach den Ansprüchen 9-20, dadurch gekennzeichnet, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel 1 hereteilt, in denen R für Wasserstoff und R für Wasserstoff oder niedere Alkylgmppe, für Styrylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe 3teht.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 9-30, dadurch gekennzeichnet, daß man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in

   3
   denen R für Carboxylgruppe steht.

   33. Verfahren nach den Ansprüchen 9-30, dadurch gekennzeichnet, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in denen R für niedere Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, Cyano-, Phenyl-t niedere Alkyl- oder Formylgruppe steht.

   34. Verfahren nach den Ansprüchen 9-30, dadurch ge kennzeichnet, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in

   4

   denen R für gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und R für Wasserstoff steht.

   35» Verfahren nach den Ansprüchen 9-30, dadurch gekennzeichnet, -daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangs-

   stoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in

   boff, gegebenenfall
   909828/0654

   4 denen R für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxyl oder

   Carboxyl substituierte niedere Alkylgruppe, für Trihalogenalkyl-, Benzyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl-

   oder niedere Alkoxycarbonylgruppe und R für Wasserstoff, niedere Alkanoyl-, Benzoyl- oder Nicotinoylgruppe steht oder

   4 5
   die Gruppierung -NR R^ für einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl-

   oder Morpholinylring oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -W=CR⁶R⁷ steht.

   36. Verfahren nach den Ansprüchen 9-30, dadurch gekennzeiohnet, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellt, in

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   denen R für Wasserstoff, R für 6-föe thy !gruppe, R für Was-

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   serstoff, R für Carboxylgruppe, R für gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und R für Wasserstoff steht.

   37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe 9-(Phenylhydrazono)-6-raethyl-4-oxo-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido[l,2-aJ-pyriraldin-3-carbon3äure oder deren optisch aktives (+)-Isomer heimstellt.

   38· Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.

   39· Arzneimittelpräparat nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 9-(Phenyl-hydrazono)-6-tae thy 1-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido Cl, 2-a J pyrimidin-3-carbonsäure oder deren optisch aktives (+)-Isomer enthält.

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   4o ) 9- (p-Bromphenyl-hydrazono )-6-taethyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro· 4H-pyrido/-i,2-a/pyrimidin-$-carbonsäure.

   41) 9-(p-Chlorphenyl-hydrazonq)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyriniidin-3-carbonsäure.

   42) 9-(3-Pyridyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-5,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsaure.

   43) 9-Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetraliydro-4H-pyrido-, 2-a7pyrimidirL-3-carbonsäure.

   ! 44) 9-(p-Aethoxyphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure.

   14-5) 9- (3,4-Dichlorphenyl-hydrazono )-6-phenyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-■ j hydro-4H-pyrido/i , 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure.

   ! 46) 9-(3-iTitrophenyl-hydrazorio )-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i , 2-a7pyrimidin.-3-carbonsau.re.

   4-7) 9- (3-Ohlorphenyl-hydrazono )-6-raethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro -4H-pyrido/i, 2-a7pyritaidin-3-carbonsäure.

   48 ) 9- (4-Carboxyphenyl-hydrazono) -ö-methyl^- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure.

   4-9) 9-(3-Methylphenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i , 2-§7pyrimidin-3-carbonsäare.

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