DD150610A5 - Verfahren zur herstellung von 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 9-Hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!pyrimidin-4-on-Derivaten, die in der Pharmazie in erster Linie als Mittel zur Behandlung von Allergien und Asthma einsetzbar sind. Zu den erfindungsgemaesz herstellbaren Verbindungen zaehlen ferner die pharmazeutisch vertraeglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere und Tautomere der obigen Verbindungen. Als Beispiel fuer die erfindungsgemaesz herstellbaren Verbindungen seien 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!pyrimidin-3-carbonsaeure und 6-Methyl-9(methyl-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!-pyrimidin-3-carbonsaeure genannt. Eine weitere beispielsweise Verbindung, 6-Methyl-9-(3,4-methylendioxybenzoyl)-hydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!pyrimidin-3-carbonsaeureaethylester, wird durch Umsetzung von 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido&1,2-a!pyrimidin-3-carbonsaeureaethylester mit Pyperonylsaeurehydrazid unter Verwendung von Pyridin als Loesungsmittel erhalten.

Description

Verfahren zur Herstellung von 9-Hydrazono-6,7,8,9-tetra hydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4-on-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zum Teil neuen 9-Hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/T,2-a7pyrimidin-4-on-Derivaten. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind in der Pharmazie in erster Linie als Mittel gegen Allergie und Asthma anwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I), v/orin

R für Wasserstoff oder'eine niedere Alkylgruppe, R für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Styryl-

gruppe, eine Carboxylgruppe oder ein Carboxylderivat, ρ

R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe,

R für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, ein Car-

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boxylderivat oder eine Gruppe der Formel - (CH₉) -COOH, worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 bedeutet, oder eine durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat davon, oder eine Formyl- oder eine niedere Alkanoylgruppe oder ein kondensiertes Derivat davon,

R für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder für einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierten Heterocyclus oder für eine Gruppe der Pormel -(CHp) -Het, ?rorin eine Zahl zwischen 1 und 3 und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,

R** für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine Formylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe steht, oder aber

AR

R^ und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom

einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden.

In den Schutzumfang der allgemeinen Pormel (I) fallen ferner die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geometrischen isomere und Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Pormel (I).

Unter den in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind - an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "niedere Alkoxygruppe" gerade oder verzweigte, aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, so z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, See.· •Butyl-, tert. Butyl-, n-Pentyl-, Heopentyl-, n-Hexylgruppen usw.

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Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "carboxylderivat" sind die üblichen Carbonsäurederivate zu verstehen, z.B. niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, oder andere Estergruppen, gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylgruppen, einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppen, Cyano, Carbonsäurehydrazidogruppen oder Hydroxamsäure (^CO-IJHOH).

Der Ausdruck "Arylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "Aryloxygruppe" - gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl- oder Uaphthylgruppen oder deren substituierte Derivate.

Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "Aryloxygruppe", durch Phenyl oder Haphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl-, ß-Phenyl-äthyl-, OC ,ß-Diphenyl-äthyl, β,β-Diphenyl-äthyl-gruppen, usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "kondensierte Derivate niederer Alkylgruppen" sind die mit primären oder sekundären Aminen (z.B. Dimethylamin, IT-Methylanilin, usw.) kondensierten niederen Alkanoylgruppen zu verstehen.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" sind durch Hydroxyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyloxy substituierte Alkylgruppen zu verstehen, z.B. Trifluormethyl, Hydroxyäthyl, Aminoäthyl, Carboxymethyl, ß-Carboxymethyl, usw.

Der Ausdruck "niedere Alkanoylgruppe" bezeichnet die Säureradikale von Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6, vorzugsweise

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1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Formyl, Acetyl, Propionyl oder Butyrylgruppe.

Der Ausdruck "Heteroaroylgruppe" steht für die Säureradikale heterocyclischer Carbonsäuren, wie z.B. Pyridin-2-, -3- oder -4-carbonsäure, Purancarbonsäure usw.

Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf mono- oder bicyclische, 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff-, und/oder Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte Ringe, z*B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Cxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzizothiazolyl, Tetrazo-IyI, Thiadiazolyl, Triazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, U-Methylpiperazinyl.

Die Gruppe -ER R kann weiterhin eine gegebenenfalls kondensierte, gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern sein, z.B. eine Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydrοchinolyl-, oder 1,2,3j4-Tetrahydroisochinolylgruppe.

Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert, z.B. durch folgende Substituenten: Halogen, also Chlor,· Brom, Jod oder Pluor niederes Alkyl z.B. als Methyl- oder Äthylgruppe, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Äthoxy usw., niederes Alkylendioxy, z.B. Methy1endioxy, Äthylendioxy- oder Propylendioxy, Mono-, Dioder Trihalogenalkyl, z.B. Trifluormethyl, Amino-, Alkanoylamino-, substituiertes Amino-,^ Carboxyl-, oder Carboxylderivat, eine Sulfonsäuregruppe oder deren Salz oder Ester, Hydroxyl, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Mercapto, niederes Alkylthio.

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Charakteristik der "bekannten technischen Lösungen:

Es ist bekannt, daß die Pyrido/T,2-a7pyrimidin-Derivate über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkungen verfügen (GB-PS 1 209 946). Eine der bevorzugsten dieser Verbindungen ist das in der klinischen Praxis als Anaigetikum angewendete 1 ,G-Diinethyl , 2-a7pyrimidi-

nium-methosulfat (PROBOH ^R, Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). Die Pyrido/T,2-a7pyrimidin-Derivate werden aus den entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethylen)- -malonsäuredialkyl-estern durch Ringschluß hergestellt. Andere substituierte Pyrido/T, 2-a7 pyrimidin-Derivate sind GB-PS Hr. 1 454 312 beschrieben

Ziel der Erfindung:

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Hierbei sind besonders diejenigen bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R Wasserstoff

R Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Styryl oder niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, z.B. Methyl,

R-* Carboxyl,„niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Meth-.oxycarbonyl, oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, Formyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl oder Phenyl,

R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Haphthyl, Trifluormethyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl, Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.

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E Wasserstoff, niederes Alkanoy.1, insbesondere Acetyl,

Bensoyl oder Nicotinoyl.

Die Gruppe -KR^R kann für Piperidinyl, Pyrrolidinyl oder Morpholinyl stehen. .

R steht "besonders bevorzugt für eine Phenylgruppe, die in o-, m- und/oder p-Steilung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituenten trägt: Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, Sulfonsäure, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Älkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro oder Trifluormethyl.

über besonders günstige Eigenschaften verfügen diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Was-

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serstoffa R für eine 6-Methyl-gruppe, R für Wasserstoff, E für eine Carboxylgruppe, R für eine gegebenenfalls substituierte Shenylgruppe und R"^ für Wasserstoff steht, sowie die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Aus den ¥erbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Ulträte, Phosphate, Maleate, Malate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Pumarate, Citrate usw.

Aus den eine Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe enthaltenden Ferbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, z.B. Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze, wie Triathylaminsalze, Äthanolaminsalze usw.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen und geometrischen Isomere und auf die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Struktur der geometri-

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sehen Isomere ist in den allgemeinen Formeln (IA) und (IB) dargestellt.

Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch das Formelschema (A) veranschaulicht, wobei in den Formeln die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben ist· ,

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen neu, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:

R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

Wasserstoff, nie« Carboxylderivat,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder.

R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl,

3 R Aralkyl oder Halogenatom,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenen-

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falls einfach oder mehrfach substituierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CH₂) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet, R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl,

oder aber die Verbindungen, bei denen R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, oder

R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder

Carboxylderivat,

R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl,

3 R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel -(CHg)-COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,

R- eine Gruppe der Formel -(CH₂)_m~Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,

R^ Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder

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R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder

Carboxylderivat, ρ

R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel -(CHp)-COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl, oder dessen kondensiertes Derivat,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CHp) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,

R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl-, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;:

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie der pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven, geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen wird durchgeführt, in dem man Verbindungen der allge-

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meinen Formel (II), worin die Bedeutung von R, R , R und R-^ die gleiche, wie oben ist, und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin die

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Bedeutung von R und R die gleiche, wie oben ist, umsetzt.

In Verbindungen der Formel (II) bedeutet X vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. In der Reaktion v/erden die Verbindungen der Formel (III) vorzugsweise im 1 bis 3 Molverhältnis verwendet. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel werden vorzugsweise Alkalicarbonate, z.B. Natrium-, oder Kaliumcarbonat, •Alkalihydrogencarbonate, z.B. Natrium-, oder Kaliumhydrogencarbonat, die Alkalisalze schwacher organischer Säuren, z.B. Natriumacetat, organische Basen, z.B. N-Methylanilin, Triethylamin.oder Pyridin oder der Überschuß der Ausgangsverbindung (III) verwendet. Die Reaktion kann in einem innerten Lösungsmittel erfolgen. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester z.B. Äthylacetat, Alkohole z.B. Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichloräthan oder Chlorbenzol, Verwendung. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von O⁰C bis 200 ⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, jedoch auch unter Erwärmen oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Salz oder das Hydrat der Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch aus und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt v/erden. Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch, nicht ausscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, usw. ausgeschlagen werden oder durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels gewonnen wer-, den.' Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

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können gewünschtenfalls durch Umkristallisieren, Umschlagen oder auf chromatographischem Wege, oder durch Umkochen mit einem Lösungsmittel gereinigt v/erden.

Diejenige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die als R und/oder R andere Substituenten als Wasserstoff aufweisen, erhalten ein Asymmetriazentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemate vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z.B. erhalten v/erden, indem man optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) einsetzt oder indem man eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt. Dies kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können von Verbindungen der Formel (IV) durch Halogenierung hergestellt werden. (Arzneimittelforschung 22 815 (1972)). Als Halogenierungsmittel können Halogene, z.B. Brom, Säurehalogenide, z.B. Sulfurylchlorid, organische Halogenderivate, z.B. IT-Brom-Succiynimid, usw. verwendet werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel z.B. Essigsäure, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. Natriumacetat, durchgeführt.

Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen wirken in den unterschiedlichen Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet das Dinatriumchromoglycat 1,3-bis-(2-Carboxy-chromon-6-yl-o:xy)-2-hydroxy- -propan (Intal¹ ) angewendet, welches jedoch oral nicht verabreichbar ist, sondern nur durch Inhalieren, unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden, daß die Verbin-

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düngen der allgemeinen Formel (I)* sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation wie auch, bei Inhalation die allergischen Symphtome mit ausgezeichnetem Ergebnis heilen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen v/urde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung dienenden Standard-Tests nachgewiesen. Bei dem PCA-Test (Ovary: J. Immun. 81_, 355 (1958)) und dem Church-Test (British J. Pharm. 46, 56-66 (1972), Immunology 2£, 527-534 (1975)) wurde als Vergleichssubstanz Dinatrium-chromoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1. zusammengefaßt.

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Tabelle 1.

Verbindung . PCA-Test

A. 9-(Phenyl-hidrazono)-6-methyl-4-oxo- 0,60 -6,7»8,9-t e trahydro^H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäu.re

B. (+)-9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo- 0,29 -6,7 j 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

C. 9-(4-Äthoxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl- 0,87 4-0X0-6,7 * 8 s 9-tetrahydro-4H-pyrido/_1 ,2- -a7pyriniidin-3-carbonsäure

D. 9-(2-Carboxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl- 0,48 -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2- -a/pyrimidin-3-carbonsäure

E. 9-(4-Carboxy-phenyl-hydrazono)-6-me_thyl-4- 7,60

-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1 ,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure

?. 6-Methyl-9-(3-nitro-phenyl-hydrazono)-4- 0,52 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/.1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure

G. 9-(3-Chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4- 0,61 . -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/.1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure

H. 9-(4-Chlor-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4- 0,53 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure

I. 9-(4-Brom-phenyl-hydrazono)-6-meth2;l-4- 0,82 -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure

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Fortsetzung Tabelle 1

Verbindung PCA-Test

/Ulvl/kg i.v.

J. 9-(3-!^>yridyl-hydrazono)-6-methy_l-.4-oxo- 0,54 -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

K. 6-Methyl-9-(3-methyl-phenyl-hydrazone»)- 0,42

-4-oxo6,7J8,9-tetra}lydro-4H-pyrido/1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure

L. Dinatrium-chromoglycolat 1,00

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Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, daß repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind. Auch bei intravenöser Applikation sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksamer als die bekannte Vergleichsverbindung.

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering, bestimmt an Ratten und Mäusen liegt sie bei LD₁-Q 500 mg/kg

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden nach in der Arzneimittelherstellung üblichen Methoden hergestellt.

Die Präparate.können in zur oralen oder parenteralen Verabreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form formuliert werden, z.B. als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wäßrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, sterile wäßrige Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süß-stoffe und Seschmacksstoffe zugesetzt werden.

Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff z.B. Lactose, Hatriumcitrat, Galciumcarbonat, ferner Sprengmittel, z.B. Stärke oder Alginsäure und Gleitmittel z.B. Talkum, Hatriumlaurylsulfat oder Magnesiumstearat, enthalten.

Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglycol sein. Die wäßrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungs-

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mitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungsmittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten.

Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium, z.B. Erdnußöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder Wasser bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes. Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wäßrigem Medium bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Glycoselösung bereitet werden.

Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen dem Organismus zugeführt werden.

Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005 und 90 %,

Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt vom Alter, vom Gewicht und vom Zustand des Patienten, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Y/irkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,05 bis 15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt - zwischen 0,001 und 5 mg/kg liegt. Diese Angaben haben orientierenden Charakter, den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.

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Ausführungsbeispiele:

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1.

0,73 g (0,002 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 2 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,2 ml (0,002 Mol) Phenylhydrazin und 0,5 ml (0,004 Mol) υ,ΙΓ-Dimethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Methanol gewä-, Bchen. Das Produkt wird durch säure-basischen Umschlag gereinigt. Es werden 0,4 g (64 %) 9-(Phenyl-hydrazono)- -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhalten. Schmp. 254 bis 255 °C. Analyse für C^H^IT.O-

Berechnet: C 61,53 % H 5,16 % Έ 17,94 % Gefunden: C 61,42 % H 5,07 % Ή 17,85 %.

Beispiel 2.

Es wird nach der im Beispiel 1. beschriebenen Y/eise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt ϋΤ,Ν-Diinethylanilin Triäthylamin als Säurebindemittel verwendet wird. Die erhaltene 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure zeigt mit dem gemäß Beispiel 1. hergestellten Produkt keine Schmelzpunktdepression.

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Beispiel 3.

4,0 g (0,001 Mol) 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/T,2-a7pyi*imidin-4-on v/erden in 10 ml Dimethyleulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 2,8 ml (0,03 Mol) Phenylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, wonach 20 ml Wasser zugegeben werden, über das ausgeschiedene Produkt wird das Lösungsmittel dekantiert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,3 g (34,7 %) 3-3rom-9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on erhalten. Schmp. 190 bis 192 ⁰C. . Analyse für C₁₅H₁₅H₄OBr .

Berechnet: C 51,89 % H 4,35 % Έ 16,14 % Br 23,01 % Gefunden: C 51,77 % H 4,43 % H i6,32 % Br 23,31 %.

Beispiel 4.

2,0 g (0,005 Mol) 9t9--'Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7_f8,9-tetrahydro^H-pyrido/T^-^pyrimidin^-carbonsäure-äthylester und 0,9 g (0,005 Mol) Pyperonylsäurehydrazid v/erden in 80 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird zwei Tage lang stehen gelassen, wonach das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert wird. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser gegeben. Nach kurzem Stehen werden die Kristalle filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Ss werden 0,5 g (24,2 %) 6- -Methanol-9-(3,4-methy1endioxybenzoyl-hydrazono)-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7 pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester erhalten. Schmp. 183 bis 185 °G. Analyse für ^C20^H20^Ii4°6

Berechnet: C 58,25 % H 4,89 % Έ 13,59 % Gefunden: * C 57,95 % H 4,81 % IT 13,42 %.

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Beispiel 5«

Es wird nach der im Beispiel 4. beschriebenen ?/eise gearbeitet, mit dem Unterschied, d-aß statt Pyperonylsäurehydrazid Benzoesäurehydrazid verwendet wird. Man erhält 9-(Benzoyl-hydrazone»)-6-methyl-4-οχο-β,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester. Ausbeute: 24,7 % Schmp. 209 bis 210 ⁰C.

Analyse für C₁₉K₂₀H₄O₄

Berechnet: C 61,96 % H 5,47 % U 15,20 % Gefunden: C 61,81 % H 5,39 % H 15,09 %

Beispiel 6. .

Zu 80 ml Methanol werden 11,0 g (0,03 Mol) 9,9-Dibrom-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure gegeben, wonach zu der Suspension unter Rühren schnell 20 ml einer 50 Gewichts%igen Hydrazinhydratlösung gegossen werden. Ss wird eine Lösung erhalten, wobei sich das Reaktionsgemisch erwärmt. Die Lösung wird zwei bis drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert. Das Hydrazoniumsalz wird in 40 ml Wasser aufgelöst und die Säure mit einer äquivalenten Menge von festem Kaiiumhydrogensulfat freigesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit v/enig Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,0 g (56j64 %) 9-Hydrazono-6-m.ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7py^imidin-3-carbonsäure nach Unkristallisierurg aus 50 Volumen^igen wäßrigem Ethanol erhalten. Schmp. 202 bis 203 ⁰C. .

Analyse für ^σ ₁₀ ^Ηΐ2^1Τ4°3 ' Berechnet: . C 50,84 % H 5,12 % Ή 23,72 % Gefunden: C 50,56 % H 5,03 % TS 23,57 %.

- 20 -

- 20 - 22 1 1 06

Beispiel 7.

Zu 140 ml Methanol werden 18,3 g (0,05 Mol) 9,9-Dibrom-

midin-3-carbonsäure und 10,5 ml (0,2 Mol) Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zusammengerührt und dann zwei Tage lang stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit einer 10 Gewichts^igen Salzsäurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 5,6 g (44,8 %) 6-Methyl-9-(methyl-hydrazone)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-earbonsäure erhalten. Schmp. 219 bis 220 ⁰C.

Analyse für C₁₁H₁₄H₄O₃

Berechnet: C 52,79 % H 5,64 % H 22,39 % Gefunden: C 52,61 % H 5,58 % Ή 22,23 %.

Beispiele. 8_{V i} bis 24.

1,83 g (0,05 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml DimethyIsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,005 Mol des in Tabelle 2. angegebenen Hydrazinderivatmonohydrochlorids und 1,3 ml (0,01 BJoI) Ιί,Η-Dimethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle werden aus dem in der Tabelle 2. angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.

Tabelle 2.

Bei- Ausgangsspiel stoff

Hr.

Endprodukt

Ausbeute Schmp« % ⁰C

Umkri^t

Lösurgsm

Brutto . formel

Analyse % berechnet-gefunden CH N

8. 2-Brom- -phenyl- -hydrazin

9-(2-Brom-phenyl-

-hydrazono)-6-

-methyl-4-oxo-

-6,7,8,9-tetra-

h£dro-4H-pyrido-

Ly > 2-a/pyrimidin-

-3-carbonsäure 47,2 265-7 Methanol

49,12; 3,86; 14,32; 49,09; 3,97; 14,29;

9· 3-Brom- 9-(3-Brom-phenyl- -phenyl- -hydrazono)-6-hydrazin -methyl-4-oxo-

-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_J/1,2-a7- -pyrimidin-3-carbohsäure

51,5 260-2 Essig- C

säure

49,12; 3,86; 14,32; 49,01; 3,69; 14,41;

49,12; 3,86; 14,32; |O

24,5 250-2 Dimethyl- C₁^H₁ JSLOJBr „,

formamid ^{1b 1}5. 4 J 48,95; 3,87; 14,34; ^

10. 4-Brom- -phenyl- -hydrazin

9-(4-Brora-phenyl-

-hydrazono)-6-

-methy1-4-oxo-

-6,7,8,9-tetrahyd-

ro-4H-pyrido/1,2-a7-

-pyrimidin-3-carbon-

säure

Tabelle 2. Fortsetzung

Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel stoff

Ausbeute Schrap. Umkrist. Brutto- % ⁰C Lo sung sm.· formel

Analysed

berechnet-gefunden C HH

11. 2-Chlor-

-phenyl- -hydrazin

9-(2-Chlor-phenyl -hydrazono) -6- -methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahyd ro-4H-pyrido/1,2- -pyrimidin-3-carbonsäure

55,42; 4,36; 16,16; 23,1 260-2 Dimethyl- C₁ ,-H_1ςΝ.0-Br

formamid ^{1b Ί5 4} > 55,38; 4,33; 16,25;

12. 3-Ghlor- -phenyl- -hydrazin

9-(3-Chlor-phenyl- -hydrazono)-G- -methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/,1,2-a7- -pyrimidin-3-carbonsäure

53,4 264-5 Essig säure

55,42; 4,36; 16,16; ^ -H. ,-N.O,Cl μ

Ii? 4 3 55,30; 4,13; 16,Ο7; ι

13. 4-Chlor- -phenyl- -hydrazin

9-(4-Chlor-phenyl- -hydrazono)-S- -methyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahyd-· ro-4H-pyrido/1,2-a7- -pyrimidin.3.carbonsäure

72,0 262-4

Dimethyl formamid

55,42; 4,36; 16,16; -*

55,40; 4,22; 16,07; _o

Tabelle 2» Por^vioetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff

Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkristo Brutto- % ⁰G Lösungen, formel

Analyse; % berechnet-gefunden

C H N

14. 2,4-Dichlor- -phenyl- -hydrazin

9-(2,4-Dichlor-phe-

nyl-hydrazono)-6~ 39»3

-methyl-4-oxo-

-6,7,8,9-tetrahyd-

ro.-4H-pyrido/1,2-a7-

-pyrimidin-3-carbon-

säure 241-2 Dimethyl- C₁ ^H₄ M-0,01

•p^T^erv,^ id 14 4 3

formamid

50,41; 3,70; 14,70; 50,60; 3,71; 14,83;

15. 2,6-Dichlor- -phenyl- -hydrazin

9-(2,6-Dichlor-phenyl- -hydrazono)-6-metiiyl- 55,9 230-2 Essig- -4-oxo-6,7,8,9-te_tra- ' säure hydro-4H-pyrido/1,2-:a7- -pyrimidin-3-carbon-50,41; 3,70; 14,70; ι 50,59; 3,58; 14,76; ^

saure

chlor-

-phenyl-

-hj^drazin

9-.(3,4_Dichlor-phe-

nyl-hydrazono)-b- * 64,1 248,9 Essig-

-methyl-4-oxo-6,7,8,9- säure

-t_>etrahydro-4H-pyrido-

[Λ ,2-a7pyrimidin-3-

-carbonsäure 50,41; 3,70; 14,70; IO ³ 50,53; 3,69; 14,66;

Tabelle 2. Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff

Hr.-

Endprodukt

Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto- % ⁰C Lösungsm. formel

Analyse % berechnet-gefunden C . H N

17. 2-Pluor-

-phenyl- -hydrazin

9-(2-Pluor-phe-

nyl-hydrazono)-

-6~methyl-4-o:x:o-

-6,7,8,9-tetra-

hy_dro-4.H-pyrido-

Ly > 2-a/pyrimidin-

-3-carbonsäure 47,7 ' 225-6 Methanol

58,18; 4,58; 16,96; §8,01; 4,50; 16,89;

18. 4-Pluor- -phenyl- -hydrazin

9-("4-Pluor-phenyl-hydrazono)-6- -methy1-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahy_dro-4H-pyi"ido-/1,2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure 48,8 261-2 Methanol

58,18; 4,58; 16,96; ),P »

58,32; 4,.61; 16,98; w

19. 2-Meth- 6-Methyl-9-(2-oxy-phe- -methoxy-phenylnyl-hyd- -hydrazono)-4-razin -oxo-6,7,8,9-te-

trahydro-4H-pyrido- [Λ ,2-a7py^imidin- -3-carbonsäure 48,6 215-7 Essigsäure

59,64; 5,30; 16,37; SO 18 4 4 _{59j52; 5>25; 16>42}.

Tabelle 2. Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff

Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto- Analyse %

% ⁰C Lösungsm. formel berechnet-gefunden

CH Έ

20. 4-Methoxy-phenyl-hydra zin

6-Methyl-9-(4- -methoxy-phenyl- -hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-

-pyrido^i,2-a7-

pyrimidin-3-car-

bonsäure

59,64; 5,30; -16,37; 47,0 212-4 Nitro- C₁₇H_1RN.O.

methan " ^{1Ö 4 4} 59,52; 5,32; 16,28;

21. 4-Methyl- -phenyl- -hydrazin

•6-Methyl-9-(4- -methyl-phenyl- -hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9- -tetrahyd_>ro-4H- -pyrido/1,2-a7-pyrimidin-3-car bonsäure

62,57; 5,56; 17,17; ^

46,0 221-2 Dimethyl- C₁ „Η,,JST.0, · vS formamid ^{τι 1Ö 4} ' * 62,81; 5,59; 16,99; ,

22.: 4-Methyl- -phenyl- -hydrazin

G-Methyl-9-(4- -methyl-phenyl- 62, -hydrazono)-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahydro-^H-pyrido/i,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure

242-3

Essigsäure

62,57; 5,56; 17,17; ^ C₁₇H_1RN,0

18 4 3 _62>31. _5>49. ₁₆,93; -*

Tabelle 2. Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff

ITr.

Bndprodukt

Ausbeute Schmp. % C

Umkrist

Lösung sm.

Brutto- Analyse % formel berechnet-gefunden

CH Έ

23. 3-Methyl- -phenyl- -hydrazin

6-Methyl-9-(3- -Methyl-phenyl- -hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H- -pyrido/_1,2-a7-pyrirnidin-3-carbonsäure

47,2 242-3

Essig säure

62,57; 5,56; 17,17; 62,75; 5,47; 17,26;

24.

4-Ghlor- -phenyl- -hydrazin

(₊)-9_(4-Chlor-

-piienyl-hydrazono·)- 58,0

-b-methyl-4-oxo-

-6,7,8,9-tetrahyd-

ro-4H-pyrido/1,2-a7-

pyrim.idin-3-carbon-

säure

JjJ ¹^ = +190 (o-1, Dimethyl-formaraid) 255-6 Dimethyl-σ formamid

_t55,42; 4,36; 16,16; « '55,32; 4,38; 16,07; "

Umgekocht · '

Statt

(+) -9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-'6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure wird optisch aktive (-)-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure verwendet.

- 27 - 22 1 1 06

Beispiele 25 bis 39. .

1,83 g (0,005 Mol) ^

-tetrahydro-^-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3~carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 0,015 Mol des in der Tabelle 3. angegebenen Hydrazinderivates gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und aus dem in der Tabelle 3. angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert werden. ;₍

- 28 -

Tabelle 3«

Bei- Ausgangsspiel stoff

Endprodukt

Ausbeute Schmp. % C

Umkrist. Lösungsm.

Brutto- Analyse % formel berechnet-gefunden CH -N

25. ' Phenyl- -hydrazin

O-9(Phenvl- -hydrazono;-6- -raethyl-4-oxo- -6,7,8,9-tetrah2;dro-4H-pyrido- [Λ ,2-a/pyriraidin- -3-carbonsäure

88,2 257-8 Methanol³ 61,53; 5,16; 17,94; ³61,64; 5,26; 18,07;

26. Phenyl-

-hydrazin

(+)-9-(Phenyl-hyd- _

razono)-6-methyl- 87,7 255-6 Methanol

-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-^H-

-pyrido/1,2-a7-

pyrimidin-3-car-

bonsäure

BJj) =+ 407° (c=2, Dimethyl-forrnamid)

61,53; 5,16; 17,94; ί

⁵61,61; 5,07; 17,77; ®

Tabelle 3. Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff

Endprodukt Ausbeute Schmp, Urakrist. Brutto- Analyse %

% C Lösungsm. formel berechnet-gefunden

C H Έ

27. Phenyl-. -hydrazin

(-)-9-(Phenyl-hyd-

razono)-6-methyl-

-4-0X0-6,7,8,9-

-tetrahydro-4H-

88,0 258-9 Methanol^ C₁₆H₁₆N₄O

61,53; 5,16; 17,94; 61,62; 5,10; 17,90;

pyriraidin-3-carbonsäure

gLJ 1° * - 407° (0-2,

Dimetliyl-formamid)

28. 4-Äthoxy- -phenyl- -hydrazin

(+)-9-(4-Äthoxy-phenyl-hydrazono-)-6-50,1 -methyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrah^,dro-4H- -pyrido/1,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure 60,67; 5,66; 15,72; ^C18^H20^N4°4 60,50; 5,70; 15,78;

Tabelle 3. Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff Hr.

Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist· Brutto- % ⁰G Lösungsm. formel

Analyse % berechnet-gefunden C H Έ

4-Ä"thoxy- -phenyl- -hydrazin

(+)-9-(4-Äthoxy-

-phenyl-hydrazono)- 49,7

-b-methyl-4-oxo-

-6,7,8,9-tetrahyd-

ro-4H-pyrido/1,2-a7-

-pyrimidin-3-car-

bonsäure 208-9 Dimethyl- -formamid

D (0=0,1,-

Dimethyl-formamid 60,67; 5,66; 15,72; 60,49; 5,61; 15,69;

30. 2-Carboxy- -phenyl- -hydrazin

(±)_9_(2-Carboxy-

-phenyl-hydrazono)- 34,4

-b-methyl-4-oxo-

-6,7,8,9-tetoahydro-

-4H-pyrido_J/1 ,2-a7py-

rimidin-3-carbonsäure 266-7 Dimethyl- C₁₇H /SS -formamid ^{ll Ί0}

57,30;. 4,53; 15,72; 57,49; 4,43; 15,65;

Tabelle 3« Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff

Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto % ⁰C Lösungsm. formel

Analyse %

berechnet-gefunden C- H N

2-Carboxy- -phenyl-

-hydrazin

(+)-9-(2-Carboxy-

phenyl-hydrazono)-öt

yA

-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure

BJ D° = +222,5° .(0-1,

Dirnethyl-formamid) 260-2 Dimethyl- -formarnid

57,30; 4,53; 15,72; 57,52; 4,49; 15,62;

32. 4-Carboxy- -phenyl- -hydrazin

9-(4-Garboxy-phenyl- -hydrazono)-6- 65,5 -methyl-4-oxo-6,7,8,9- -te,trahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure 280-1

57,30; 4,53; 15,72; 57,35; 4,47; 15,61;-

Tabelle 3» Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff

Endprodukt

Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto- Analyse %

% ⁰C Lösungsm. formel berechnet-gefunden

CHN

33. 2-Nitro- -phenyl- -hydrazin

6-Methyl-9-(2- -Mtro-phenyl- -hydrazono)-4- -oxo-6,7,8,9- -tetrahyd.ro-4H-

-pyrido/i,2-a7-

pyrimidin-3-carbonsäure

71,1 270-2 Methanol^ C₁₆H₁₁

53,78; 4,23; 19,60; ⁵53,66; 4,22; 19,63;

34. 3-Nitro- -phenyl- -hydrazin

6-Methyl-9-(3-nit ro-phenyl-hydrazo

no)-4-0X0-6,7,8,9 -tetrahydro-^-H-py rido/1,2-a7pyrimi din-3-carbonsäure - 58,7 263-5 Dimethyl- C₁ ,-

-formamid ^1Ö und Essigsäure (2:1 Gemisch)

53,78; 4,23; 19,60;

'53,57; 4,19; 19,71; ro

35. 4-Mtro- -phenyl- -hydrazin

6-Methyl-9-(4-nit-

ro-phenyl-hydrazo- 51,6 256-8 Methanol"

no)-4-0X0-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/,1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

53,78; 4,23; 19,60; 53,47; 4,11; 19,58;

Tabelle 3. Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel stoff

Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist. Brutto % ⁰C Lösungsm. formel

Analyse % berechnet-gefunden C H N

36. 1-Naphthyl -hydrazin

6-Methyl-9-(1-

-naphthyl-hydra-

zono)-4-0X0-6,7»

8,9-tetrahy.dro-

4H-pyrido/_1,2-a7-

pyrimidin-3-carbon-

säure 62,3 240-1

Essig säure

66,29; 5,01; 15,46; 6_5>9o; 5,19; 15,315

37. 2-Naphthyl -hydrazin

6-Methyl-9-(2- -naphthyl-hydra- 46,7 zono)-4-0X0-6,7, 8,9-tetrahydrο-

-4H-pyrido2i,2-a7-

pyrimidin-3-carbonsäure 172-4

Nitro- -methan

66,29; 5,01; 15,46; 66,13; 4,94; 15,33;

38. 3-Pyridyl -Jaydrazin

6-IvIethyl-9-(3- -Pyridyl-hydrazo- 51,1 no)-4-oxo-b,7,8,9- -tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 236-7 Dimethylformamid

C₁ -H₁

57,50; 4,83; 22,35; 57,27; 4,74; 22,15;

Tabelle 3« Portsetzung: .

Bei- Ausgangs- Endprodukt Ausbeute Schmp. Umkrist. .Brutto- Analyse % spiel stoff % ⁰C Lösungsm. formel berechnet-gefunden

Ur. CHN

39. ' 2-Carboxy- (-)-9-(2-Carboxy- 57,30; 4,53; 15,72;

-phenyl- -phenyl-hydrazono)- 44,0 260-2 Dimethyl- C^H^N.Oj- -hydrazin -b-methyl-4-oxo- -formamid ' ⁴ 57,17; 4,49; 15,61;

-6,7,8,9-tetrahyd-

ro-4H-pyrido/1,2-a7-

pyrimidin-3-carbon- .

säure

IRJ 1° = -247,5° (o=1, Dimethy1-formamid)

Umgekocht.

Statt racemer (+)-93-^Di'b^om-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure v/ird optisch aktive (-)-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido/,1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. ^

Statt racemer ( + )-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyri- «j» midin-3-carbonsäure wird optisch aktive (+)-9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_1,2-a7py^imidin-3-carbonsäure verwendet. ι

VJl *

,35 - 22 1 106

Beispiel 40.

Es wird nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9,9-Dibrom-6-methyl- -4-οχο-β, 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Dibrom-6-methyl-4-o2:o-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet v/ird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H -pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-caxbonitrilmonohydrat. AuüDeute: 41,7 % Schmp. 222 bis 223° C

"j- Analyse für C₁₆H₁₅IT₅O^₂O Berechnet: C 61,73 % H 5,50 % Έ 22,49 % Gefunden: C 61,47 % H 5,42% H 22,67 %.

Beispiel 41.

Es wird nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9,9-Dibrom-6-methyl- -4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/1,2-a7pyrimidin-3-carboxamid verwendet wird. \ Das Rohprodukt wird aus Uitromethan umkristallisiert. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-o2:o-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carboxamid. Ausbeute: 40,5 %. Schmp. 246 bis 247 ⁰C.

Analyse für	C	61	17Ft	-O2	H	5,	50%	IT	22,	49	%
Berechnet:	C	61	,73	%	H	5,	48%	IT	22,	40	%.
Gefunden:		,61	%

- 36 - 221 106

Beispiel 42.

Es wird nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9»9-Dibroin-6-meth.yl- -4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9 ,.9-Dibrom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H~pyrido-/T,2-a7pyrirnidin-3-carbonsäure verwendet wird. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazone-)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure

Ausbeute: 41,7 % Schmp. 267 bis 268 ⁰G.

Analyse für C^H₁ .Έ.0-

Berechnet: C 6o,39 % H 4,73 % N 18,78 %.

Gefunden: G 60,18 % H 4,71 % Έ 18,66 %.

Beispiel 43»

Es wird nach der im Beispiel 25 beschriebenen Y/eise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß^ statt 9j9-Dibrom-6-methyl- -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido_J/1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Pibrom-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/T,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verv^endet v/ird. Man erhält 9-(Phenyl-hydrazono)-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pyrido/_1,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure. Ausbeute: 40,1 %, Schmp. 260 bis 261 ⁰C.

Analyse für G^gH^giJ.O^

Berechnet: G 61,52 % H 5,16 % Έ 17,93 % Gefunden: C 61,69 % H 5,07 % ^ 18,11 %,

- 37 - 22 1 106

Beispiel 44»

Es wird nach, der im Beispiel 3 "beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9>9»9-Tribrom-6- -methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on .

9,9-Dibrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7-pyrimidin-4-on verwendet wird. Man erhält S-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 31»7 %· Schmp. 163 bis, .164 ⁰C.

Analyse für C^H^U.O Berechnet: C 67,15 % H 6,01 % Έ 20,88 %

Gefunden j C 67,33 % H 6,09 % '.'H'20,77 %. ^

Beispiel 45«

Es wird nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 9»9»9-Tribrom-6- -methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a.7pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/1,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. Man erhält 9-(Phenyl- -hydrazono)-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 30,7 %. Schmp. 165 bis 166 ⁰C.

Analyse für C^H^N.O Berechnet: C 68,06 % H 6,43 % II 19,84 %

Gefunden: C 67,81 % H 6,59 % N 19,64 %.

Beispiel 46.

1,8g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-Jiydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 1,8 g (0,015 Mol) H-Phenyl-E-methyl-hydrazin gegeben. Das Reak-

. - 38- 22 1 105

tionsgemisch wird drei Tage lang 'Stehen gelassen, wonach 10 inl Wasser zugegeben werden. Das Lösungsmittel wird dekantiert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es v/erden 0,8 g (49 %) 9-(N-Phenyl-N-methyl-hydrazono)-6- -methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure erhalten. Schmp. 196 bis 198 ⁰C.

Analyse für C^H^N^O«

Berechnet: C 62,57 % H 5,56 % Ή 17,17 %

GefiHiden: C 62,86 % H 5,36 % Έ 17,33 %.

Beispiel 47.

Es ¥ri.rd nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 3,9,9-Tribrom~6- -methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3-äthyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. Man erhält 3-Äthyl-9-(phenyl-hydrazono)-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 40,1 %. Schiap. 135 bis 137 ⁰C

Analyse für C₁₈H₂₂N₄O

Berechnet: C 69,65 % H 7,14 % N 18,05 %

Gefunden: C 69,42 % H 7,09 % N 18,00 %.

Beispiel 48.

Es wird nach der im Beispiel 3 beschriebenen \7eise gearbeitet, mit dem Unterschied, daß statt 3,9,9-Tribrom-6- -methyl-6,7,8,9~tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidin-4-on 9,8-Dibrom-3-phenyl-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrido-/1,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. Man erhält 3-Phenyl- -9-(phenyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-

22 1 1 06

-pyrido/1,2-a7pyrimidin-4~on. Ausbeute: 45,5 Schmp. 146 bis 148 ⁰C.

Analyse für ^C21^20^4^

Berechnet: C 73,23 % H 5,85 % N 16,27 % Gefunden: C 73,00 % H 5,81 % N 16,22 %.

', Λ2 2 Ί Ί üö

Claims (7)

1. Erf indungsanspruch: :

   Verfahren zur Herstellung von 9-Hydrazono-6,7,8,9- -tetrahydro-^-pyrido/T^-aTpyrimidin-A-on-Derivaten der allgemeinen Formel (I), worin

   R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Styryl- oder Carboxylgruppe oder ein Carboxylderivat, 2
   R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte

   niedere Alkylgruppe,

   R-^ Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte

   niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, ein Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel - (CHp)-COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder eine Formylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder deren kondensiertes Derivat,

   Γ bedeutet, und worin ferner

   R für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder für einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierten Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel -(CHg) -Het, worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 und Het ein gegebenenfalls substituierter Heterocyclus ist, steht, und

   R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, eine Formylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroylgruppe steht, oder aber

   -41 - 22 1 106

   AC ' **

   R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden,

   sov/ie zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, -Stereoisomere und Tautomere dieser Verbindungen . gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin die Bedeutung von R, R , R und R"^ die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Pormel (III), worin die Bedeutung von R

   und R die gleiche wie oben ist, umgesetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Pormel (II) verwendet, in der X für ein Chlor- oder Bromatom steht.

   3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Pormel (II) verwendet.
3. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der allgemeinen Pormel (III) oder deren Säureadditionssalz, auf die Verbindung der allgemeinen Pormel (II) bezogen, in 1 bis 3 moläquivalenter Menge verwendet.
4. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß

   die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem organischen Säurenitril durchgeführt wird.

   -42 - 221 106
5. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Dimethylsulfoxyd durchgeführt wird.
6. 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen oder von Pyridin durchgeführt wird.
7. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, worin die Substituenten folgende Bedeutung haben:

   a)

   R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder

   R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes

   R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, nie«
   Carboxylderivat,
   Wasserstoff ode:

   niederes Alkyl,

   R Aralkyl oder Halogenatom,

   R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Heteroeyclus oder eine Gruppe der Formel -(GHp) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,

   R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, ge-, gebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl,

   oder aber Verbindungen, bei denen a 5

   R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls, substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden,
   oder

   .43- 221106

   R Y/asserstoff oder niederes Alkyl,

   R V/asserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder

   Carboxylderivat,

   R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes

   niederes Alkyl,
   3
   R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CHg) -COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht, oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Pormyl, oder niedreres Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,

   R eine Gruppe der Formel -(CHp) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,

   R Y/asserstoff, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder

   R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, nie< Carboxylderivat,

   R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl, oder

   R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes

   niederes Alkyl,
   3
   R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CHo) -COOH, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl oder niederes Alkanoyl, oder dessen kondensiertes Derivat,

   - 44 -

   - 44 - 22 1 106

   Δ. ·*

   R Y/asserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl,

   gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CHg) -Het, worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet,

   R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl oder daß man die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere und Tautomere dieser "Verbindungen herstellt.

   Hierzu„.j^ieiien Formeln