DE3017719A1

DE3017719A1 - 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro- 4h-pyrido /1,2-a/pyrimidin-4-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende praeparate

Info

Publication number: DE3017719A1
Application number: DE19803017719
Authority: DE
Inventors: Tibor Dipl Ing Chem Breining; Istvan Dipl Ing Chem D Hermecz; Agnes Dipl Ing Chem Dr Horvath; Jozsef Dipl Chem Dr Koekoesi; Geb Dbreczy Lelle Dipl Vasvari
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1981-02-05
Also published as: FR2456099B1; JPS5622785A; CA1153371A; YU122280A; IT1133088B; IL60027A0; GB2051783B; AU550521B2; NO152750C; FI68826B; GB2051783A; FI68826C; PL127345B1; BE883219A; NO152750B; AU5828080A; AT375937B; NO801380L; LU82438A1; IL60027A

Description

Die Erfindung betrifft teilweise neue 9-Hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-4-on-Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind· in der Pharmazie in erster Linie als Mittel gegen Allergie und Asthma anwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

R⁴— N—

R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder ein

Carboxylderivat,
ο
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

Alkyl,

R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CH₂^-COOH (worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist) oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat odar Formyl oder niederes Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierten Heterocyclus

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oder eine Gruppe der Formel -(CHp) -Het (worin, m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten HeterocycLus bedeutet) und

Ir Wasserstoff, C. --Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroarοyl bedeuten, wobei

R und IV gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen gegegebenfalls substituierten und gegebenem ails weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden können,

sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Hydrate, optisch aktive und geometrische Isomeren, Stereoisomerer, und Tautome ·^%?·α

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "niederes Alkyl" sind - an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "niederes Alkoxy", gerade oder verzweigte, aliphatisch^, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zu verstehen, so z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sec «,-Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "Carboxylderivat" sind die Üblichen Carbonsäurederivate zu verstehen, z.B. niederes Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder andere Estergruppen, gegebenenfalls die durch niederes Alkyl, Aryl oder Aralkyl einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppe, Cyan-, Carborisäurehydrazidogruppe oder Hydroxamsäure (-CO-MHOH).

Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "Aryloxy" - gegebenenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl = pder Naphthyl oder deren substituierte Derivate. '

Der Ausdruck "Aralkyl" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "Aryloxy" - durch Phenyl oder Naphthyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl,

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ß-Phenyl-äthyl, α,β-Diphenyl-äthyl, β,β-Diphenyl-äthyl usw..

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "kondensierte Derivate niederer Alkylgruppen" sind die mit primären oder se- \ cundären Aminen, z.B. Dirnethylamin, F-Methylanilin, usw. konden-^ sierten niederen Alkanoylgruppen zu verstellen.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Alkyl" sind durch Hydroxyl, Halogen, Carb- ' oxyl oder Carboxylderivat, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyloxy substituierte Alkylgruppen zu verstehen, z.B. Trifluormethyl, Hydroxyäthyl, Aminoäthyl, Carboxymethyl, ß-Carboxyaethyl usw.. ^:

Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" bezeichnet die Säüreradikale von Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6, vorzugsweise Λ bis 4- Kohlenstoffatomen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl.

Der Ausdruck "Heteroaroyl" steht für die Säureradikale heterocyclischer Carbonsäuren, z.B. Pyridin-2-, -3- oder -4-carbon-Furancarbonsäure usw..

Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf mono- oder bicyclische, 1 bis M- Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelheteroatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte Singe, z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzizothiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Triazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, · N-Me thylpip erazinyl. ;

Die Gruppe -ER Ir kann weiterhin eine gegebenenfalls kondensier-' te, gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern sein, z.B. die Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-, 1,2,-^; 3,4-Tetrahydrochinolyl-, 1,2,3j4~ Tetrahydroisochinolylgruppe. ^:

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BAD ORIGINAL

Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, z.B. durch folgende Substituenten: Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, niederes Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, niederes Alkoxy, wie Methoxy, Aethoxy usw., niederes Alkylendioxy, wie Methylendioxy, Aethylendioxy oder Propylendioxy, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, wie Trifluormethyl, Amino-, Alkan oyl amino r·, substituiertes Amino-, Carboxyl-- oder Carboxylderivat, Sulfonsäuregruppe oder deren Salz oder Ester, Hydroxyl-, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Mercapto, niederes Alkylthio.

Es ist bekannt, daß die Pyrido/i,2-a7pyrimidin-Deriväte über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem gehende Wirkungen verfugen (G-B-PS 1 209 94-6). Eine der bevorzugsten dieser Verbindungen ist das in der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4-osx)-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidinium-methosulfat (Arneimittelforschung 22, 815, (1972)). Die Pyrido/1,2-a/pyrimidin-Derivate werden aus den entsprechenden (2-Pyridyl-aminomethylen)-malonsäuredialkylestern durch Ringschluß hergestellt. Andere substituierte Pyrido/i,2-a/pyrimidin-Derivate sind in der GB-PS 1 454 312 berschrieben.

Von den Verbindungen der allgemeinen. lOrmel (I) wird besonders denjenigen der Vorzug gegeben, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:

ß Wasserstoff,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Styryl oder niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder

Aethoxycarbonyl, ο
R Wasserstoff, niederes Alkyl, ζ.3. Methyl, ?

R^ Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, Cyano, Pormyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl oder Phenyl,

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E Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxy- ? äthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Trifluormethyl, Benzyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl, Methoxycarbonyl oder Aethoxycarb- · onyl, ■■■"-:■

Έτ Wasserstoff, niederes Alkanoyl, insbesondere Acetyl, Benzoyl oder Nicotinoyl oder die Gruppe -NR R^ Piperidinyl, Pyrro- ; lidinyl, Morpholinyl. :

R steht besonders bevorzugt für eine Phenylgruppe, die in o-, m- und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der ^: folgenden Substituenten trägt: Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, Sulfonsäure, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Alkylendi- ^: oxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro, Irifluormethyl. :

Ueber besonders günstige Eigenschaften verfugen die Verbindungen

der allgemeinen Formel (I), in denen R Wasserstoff, R die 6-Methyl-gruppe,

R Wasserstoff, :

■χ R Carboxylgruppe,

R gegebenenfalls substituiertes Phenyl,

R^ Wasserstoff bedeuten, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojödide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Malate, Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Fumarate, Citrate usw.. '

Aus den eine Carboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, z.B. Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Ammoniumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebildeten Salze, wie Triäthylaminsalze, Aethanolaminsalze usw.. _:

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Die Erfindung bezieht sich auch auf die optischen und geometrischen Isomere und auf die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Struktur der geometrischen Isomere veranschaulichen die allgemeinen Formeln (I A) und (I B)

A'

N R'

Il

(I A)

(I B)

Die Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird durch Formelschema (A) dargestellt

(In den Formeln haben die Substituenten die oben angegebene Bedeutung. )

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen neu, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben: ι) R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxylderivat,

Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl,

Aralkyl oder Halogen,

Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substutuierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CH₂) -Het (worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten

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I - 14- -

i Heterocyclus bedeutet) und

IC

Br Wasserstoff, C._g-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehr-j ; fach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, ge- ! gebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, wobei

/ι 5
j R und Έτ gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms ei-S neu gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weij tere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclisehen He-.' terocyclus bilden können, oder

': b) R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxyl derivat, : R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes [ : Alkyl, · . · \ : Ή/ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niedereß.Alkyl, Aryl, Ar alkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat ; ^: oder eine Gruppe der Formel -(ClIo)-COOH (worin m eine :

Zahl zwischen 1 und 3 ist) oder deren durch fieaktioa der ;

i Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl -oder niede-j

res Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat, ' R eine Gruppe der Formel -(CHp) -Het (worin m eine Zahl zwi-» sehen 1 und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substitu- ; ierten Heterocyclus bedeutet) und

R-⁵ Wasserstoff, C. g-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder

c) R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carb-

oxylderivat,
2
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

Alkyl,

Έ? Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CHp)-COOH (worin m eine Zahl
zwischen 1 und 3 ist) oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl oder niederes
Alkaaoyl oder dessen kondensiertes Derivat,

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E Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substutuierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CHp)_m-Het (worin m eine Zahl zwischen 1
und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet) und

~B? C.g-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl,

sowie die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere
und Tautomere dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sowie der pharmakologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven, geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

XX ₂

(II) ,

12 "6

worin R, R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, und

X Halogen ist,

mit einer Verbindung der allgemeinen Forme.l (III)
⁴ 5

(III)

worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt.

In den Verbindungen der Formel (II) bedeutet X vorzugsweise
Chlor, Brom oder Jod. In der Reaktion werden die Verbindungen
der Formel (III) vorzugsweise im 1 bis 3 Molverhältnis verwendet. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird vorzugsweise

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in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Als Säurebinder werden vorzugsweise Alkalicarbonate, zvB. Natrium- oder .Kaliumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, die Alkali sal ze schwacher organischer Säuren,. z.B. Natriumacetat, organische Basen, z.B. N-Methylanilin, Triäthy'lamin, Pyridin,oder der Ueberschuß der Ausgangsverbindung (III) verwendet. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, oder Ester, z.B. Aethylacetat, Alkohole, z.B. Methanol oder Aethanol,oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichloräthan oder Chlorbenzol Verwendung. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, jedoch auch unter Erwärmen oder beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen !Formel (I) können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Salz oder das Hydrat der Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch ab und kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt werden. Falls sich das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nicht abscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel, z.B. Wasser, Methanol, usw. ausgefällt oder durch Abdestiliieren des organischen Lösungsmittels gewonnen werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewiinschtenfalls durch Umkristallisieren, Umfallen, auf chromatigraphischem Wege oder durch Umkristallisieren mit einem Lösungsmittel gereinigt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),die als R und/ '

1
oder R andere Substituenten als Wasserstoff aufweisen, enthalten ein AsymmetrieZentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemate vorliegen. Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können z.B. in der Weise erhalten werden, daß man optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel- (II) verwendet oder eine racemische Verbindung der allgemeinen For·* mel (I) in die optisch aktiven Antipoden zerlegt. Dies kann in an

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- -17 sich, "bekannter Weise erfolgen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

1 ? -5
worin R, R , S und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, durch Halogenieren hergestellt werden (Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)). Als Halogenierungsmittel können Halogene, z.B. Brom, Säurehalogenide, z.B. Sulfurylchlorid, organische Halogenderivate, z.B. N-Brom-succinimid, usw. verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. Matriumacetat, durchgeführt.

Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich in den verschiedenen Organen und Geweben auf sehr unterschiedliche Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird allgemein das Dinatriumchromoglycat (1,3-bis-(2-Carboxy-chromon-6-yl-oxy)-2-hydroxyl-propan) angewendet, welches jedoch oral nicht verabreicht werden kann, sondern nur über das Inhalieren, unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels (Spinhaler) seine Wirkung ausübt«, Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Applikation wie auch bei Inhalation die allergischen Symptome mit ausgezeichnetem Ergebnis heilen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mittels des Standard-Tests für die Bestimmung der Antiallergie-Wirkung nachgewiesen» Bei dem PGA-Test (Ovary: J.Immun. 81_, 355 (1958)) und dem Church-Test (British J.Pharm 46, 56-66 (1972); Immunology 29, 527-53^ (1975)) wurde als Vergleichssubstanz Dinatriumchromoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen«

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Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1

Verbindung PCA-Test E

A. 9-(Phenyl~hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7_?8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure 0,60

B (+) 9-(I⁾henyl-hydrazono)-6-metliyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure 0,29

C 9-(4-Aethoxy-phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i , 2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure ~ 0,87

D 9-(2-Garboxy-phenyl-hydrazono)-6-met]iyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure 0,48

E 9-(4-Carboxy-phenyl-hydrazono)-6-metliyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrab.ydro-4H-pyrido/i,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure 7»60

Έ 6-Metiiyl-9-(3-nitro-phenyl-hydrazono)-

4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i , 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure ~ 0,52

G 9-(3-Chlor-phenyl-liydrazono)-6-metliyl-

4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure 0,61

H 9- (4-Chlor-phenyl-hydrazono )-6-methjl-

4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carborLsäure . 0,53

9- (4-Brom-phenyl-5iydrazono )-6-methyl-

4-0x0-6,7,8,9-tetrab.ydro-4H-pyrido/1,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure . 0,82

j 9-(3-Pyridyl-hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7 j 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure 0,54

K 6-Methyl-9- ( 3-methyl-phenyl-hydrazono ) -

4-oxo-6_? 7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZi, 2-sJ-pyrimidin-3-carbonsäure 0,42

L Dinatrium-chromoglycolat 1,00

Die Daten der Tabelle zeigen, daß repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind^und bei intravenöser Applikation sind die erfin*- dungsgemäßen Verbindungen wirksamer als die vorbekannte Vergleichsverbindung.

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Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering, bestimmt an Ratten und Mäusen liegt sie bei LD₁-Q 500 mg/kg p.o.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparate verwendet werden. Die Präparate werden in der in der Arzneimittelherstellung üblichen Weise hergestellt.

Die Präparate können in einer für die orale oder parenterale Verabreichung oder für die Inhalation geeigneten Form formuliert werden, z.B. als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wässrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete feste Streck- und Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nicht-toxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vorgesehenen Präparaten können die üblichen Süßstoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.

Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff z.B. Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat, ferner Sprengmittel, z.B. Stärke, Alginsäure, Gleitmittel, z.B. Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat, enthalten. Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylenglycol sein. Die wässrigen Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln hergestellten Suspensionen können als Lösungsmittel Aethanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten.

Die für die parenterale Verabreichung und für die Inhalation geeigneten Präparate stellen Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in einem geeigneten Medium, z.B. Erdnußöl, Sesamöl, PoIypropylenglycol oder Wasser, dar. Die Präparate für die Injektion können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wässrigem Medium hergestellt, wobei ein geeigneter pH-Wert eingestellt wird. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder GIycoselösung bereitet werden.

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Zur Heilung von. Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen dem Organismus zugeführt werden. · " ^;

Der Virkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen \ variieren und liegt zwischen 0,005 bis 90 %*

Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen
variieren, sie hängt von Alter, Gewicht und Zustand des; Kranken, [ ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägli- . ehe Dosis im allgemeinen 0,05 bis 15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell ; auf mehrere Teildosen verteilt - zwischen 0,001 und 5 mg/kg liegt.!

Diese Angaben haben orientierenden Charakter, den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

0,73 g (0,002 Mol) g^-Dibrom-e-methyl-^-oxo-e^iS^-tetrahydro- . 4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäüre werden in 2 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, die erhaltene Lösung mit 0,2 ml (0,002 Mol)
Phenylhydrazin und 0,5 ml (0,004· Mol) N,N-Dimethylanilin versetzt und das Reaktionsgemisch drei Tage stehen gelassen. Die ausge- : schiedenen Kristalle werden abfiltriert 'und mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird durch saure-basische Pällung gereinigt.
Es werden 0,4 g (64 %') 9-(Phenyl-hyd^azono)-6-methyl-4-03CO-6₁7, . r 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-oarbonsäure erhalten. _; Smp.: 254 bis

Analyse für	°16	^H16	4 3	H	5	S\~GL θ/ j IO /ö	N	17	,94	% .·■-■-
berechnet:	C	61	,53 %	H	5	,07 %	Ή	17	,85	Jfr.
gefunden:	C	61	,42 %

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Beispiel 2

Es wird wie in Beispiel 1 gearbeitet, jedoch statt Ν,Ν-Dimethylanilin Triäthylamin als Säurebinder verwendet. Die erhaltene 9- (Phenyl-hydrazone») -ö-methyl^-oxo-ö ,7,8, ^tetrahydro-^H-pyrido-' /ΐ ,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure zeigt mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt keine Schmelzpunktsdepression.

Beispiel 5

4-,Og (0,001 Mol) 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6₁7,8,9-tetrahydro-4-H-pyrido/ΐ^-a/pyrimidin-A-on werden in 10 ml Dirnethylsulfoxyd gelöst, die erhaltene Lösung mit 2,8 ml (0,03 Mol) Phenylhydrazin versetzt und das Reaktionsgemisch drei Tage stehen gelassen, wonach 20 ml Wasser zugegeben werden. Das Lösungsmittel über dem -. ausgefallenen Produkt wird abdekantiert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,3 g (34-,7 %) 3-Brom-9-(phenyl -hydrazono )-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin-4-on erhalten. Smp.: 190 bis 192⁰G.

Analyse für C₁₅H₁₅N₄

berechnet: G 51,89% H 4,35% N 16,14% Br 23,01% gefunden: C 51,77 % H 4,43 % N 16,32 % Br 23,31 % .

Beispiel 4

2,0 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0x0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester und 0,9 g (0,005 Mol) Piperonylsäurehydrazid werden in 80 ml Pyridin gelöst, die erhaltene Lösung zwei Tage stehen gelassen, danach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt. Nach kurzem Stehen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,5 g (24,2 %) 6-Methyl-9-(3,4-methylendioxybenzoyl-hydrazono )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/fi, 2-a/pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester erhalten. Smp.: 183 bis 185⁰C. Analyse für C^H^iLOg

berechnet: G 58,25 % H 4,89 % N 13,59 % gefunden: C 57,95 % H 4,81 % N 13,42 % .

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Beispiel 5

Es wird wie in Beispiel 4 gearbeitet., jedoch, statt Piperonylsäurehydrazid Benzoesäurehydrazid verwendet. So erhält man 9-(Benzoyl-hydrazono )-6-methyl-4—oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-äth.ylester. Ausbeute: 24,7 %. Smp.: 209 "bis 210⁰G.

Analyse für G₁₉H₂₀W₄C₄ berechnet: C 61,96 % H 5,4-7 % Ή 15,20 % gefunden: C 61,81 % H 5,39 % Έ 15,09 % .

Beispiel 6

Zu 80 ml Methanol werden 11,0 g (0,03 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure gegeben, danach die erhaltene Suspension unter Rühren schnell mit 20 ml einer 50' Gew-.%igen Hydrazinhydratlösung versetzt, wobei man eine Lösung erhält, während sich, das Reaktionsgemisch erwärmt. Die Lösung wird zwei bis drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Das Hydrazoniumsalz wird in 40 ml Wasser gelöst und die Säure mit der äquivalenten Menge festem Kaliumhydrogensulfat freigesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,0 g (56,64 %) 9^Hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure nach Umkristallisieren aus 50 Vol.%igem wässrigem Aethanol erhalten. Smp.: 202 bis 203⁰C.

Analyse für C₁₀H₁₂F₄O₅ berechnet: C 50,84 % ■ H 5,12 % Ή 23,72 % gefunden: C 50,56% H 5,03% N '23,57%.

Beispiel 7

Zu 140 ml Methanol werden 18,3 g (0,05 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure und 10,5 ml (0,2 Mol) Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und dann zwei Tage stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der.Lösung mit .einer .

066/0^21

10 Gew.%igen Salzsäurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert," getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 5,6 g (44,8 %■) 6-Methyl-9-(methylhydrazono)-4~oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhalten. Smp.: 219 bis 220⁰C.

Analyse für C₁,	1^H14··	,79	5	%	H	5,	64- %	N 22,	39
berechnet: C	52	,61	%	H	5,	58 %	N 22,	23
gefunden: C	52
Beispiel 8 bis	24-

1»83 g (0,05 Mol) g^
4-H-pyrido/i ,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung mit 0,005 Mol des in der Tabelle 2 angegebenen Hydrazinderivat-monohydrochlorids und 1,3 ml (0,01 Mol) N,N-Dimethylanilin versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird drei Tage stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden aus den in Tabelle 2 angegebenen Lösungsmitteln umkristallisiert.

030066/0621

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030066/0821

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LA

ν-

006

Tabelle 2 - Fortsetzung

ί Bei*- Ausgangs-
;spiel verbindung
'Ni¹.

Endprodukt

Aus- Smp.:
beute ^UC

16

17

18

19

Lb" sung sm. für Umkrist.

Summen
formel

Analyse %

berechnet gefunden C Ή ' N

3,4-Dichlorphenylhydrazin

phenylhydrazin

4-JPluor-

phenyl-

hydrazin

2-Methoxy-

phenyl-

hydrazin

9-(3,^-Oichlor- 64,1 phenyl-hydrazono)-6-me thyl—'+-oxo-6, 7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure

9-(2-Fluor-phenyl- 47,7 hydrazb no)-6-methyl-4-0X0-6,7,8_v 9-tetrahydro-4H-pyrido/^, 2-a7pyrimidin-3-carbon- säure

248-249

Essigsäure

225-226 Methanol

9- (4-Pluor-phenylhydraz.ono )-6-methyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimi din-3-c arbonsäure

6-Methyl-9-(2-methoxy-phenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4Hd/⁷! 27

48,8 261-262 Methanol'

48,6 215-217 Essig

saure

Py/, §7 pyrimidin-3-car bonsäure

^G ₁₆ ^H14^N4⁰3^0l2

50,53 3,69 14,66

58,18 4,58 16,96 58,01 4,50 16,89

58,18 4,58 16,96 58,32 4,61 16,98

59,64 5,30 16,37 59,52 5,25 16,42

Tabelle 2- Fortsetzung

ν, Ό
■ CO

Bei- Ausgangsspiel Verbindung
Nr.

Endprodukt

Aus- Smp.:
beute ⁰C

20

21

22

23

■Lösungsm, für Umkrist.

Summenformel

4-Methoxy-

phenyl-

hydrazin

2-Methyl-

phenyl-

hydrazin

4-Methyl

phenyl-

hydrazin

3-Methyl

phenyl-

hydrazin

6-Methyl-9-(4-

methoxy-phenyl-

hydrazono)-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido/i,2-a7-

pyrimidin-3-car-

bonsäure

6-Methyl-9-(2-

methyl-phenyl-

hydrazono)-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido^1,2-a7-

pyrimidin-3-car-

bonsäure

6-Methyl-9-(4-methyl-phenylhydrazono)-4-oxo-6,7ι8,9-tetrahydro-4H-pyridoZi, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure

6-Methyl-9-(3-

methyl-phenyl-

hydrazono)-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido/i,2-a7-

pyrimidin-3-car-

bonsäure

47,0 212-214

46,0 221-222

62,4 242-243

47,2 242-243

Nitromethan

Dimethylformamid

Essigsäure

Analyse %

berechnet gefunden C JI ' N

59,64 5,30

62,57 5,56
62,81 5,59

62,57 5,56
62,31 5,49

62,57 5,56
62,75 5,47

16,37 'ib,28

17,17 16,99

17,17 16,93

17,17

17,26

Tabelle 2 - Fortsetzung

' Bei- Ausgsngsspiel Verbindung Nr.

Endprodukt

Aus- Smp.: beute ⁰C

Lösungsm« für Umkrist.

Summen
formel

Analyse %
berechnet gefunden

255-256

Dimethylformamid

55,42 4,36 16,16 55,32 4,38 16,07

24³^ 4-Chlor- (+) 9-(4-Ghlor- 58,0
phenyl- phenyl-hydrazone)-hydrazin 6-methyl-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure

(c =1, Dimethylformamid)

χ ;= zum Sieden erhitzt ' '■ '■■

XX = (*) 9,9-Pitrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure wird durch optisch aktive (-) 9,9-Dibrom-6-m■ethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido■//l,2-a/pyrimidin-·3-carbonsäure ersetzt.

Beispiele 23 Ms 39

1,83 g (0,005 Mol) g^-Dibrom-OHnethyl^-oxo-e^S^-tetrahydro-4-H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und der erhaltenen Lösung 0,015 Mol des in der Tabelle 3 angegebenen Hydrazinderivats zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, danach die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und aus dem in der Tabelle 3 angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert.

O3t3-9

Bei- Ausgangs- Endprodukt spiel verbindung

eile Aus	3 Smp.:	Lösungsm.	Summen	-	Analyse %	Έ. ' N"
beute	⁰O	für Um-	formel		53 5,16 17,
%		krist.		berechnet gefunden	64 5,26 18.
88,2	257-258	Methanol*	■ ^G16^H16^N4°3	C
				61,	,94
62,	»07

Phenyl- (*) 9-(Phenyl-

hydrazin hydrazono)-6-m e thy1-4- ο xo 6,7,8,9-tetrahydro^ 4H-pyrido/i, 2-a7~ pyrimidin-3-carbonsäure

Phenyl- (+) 9-(Phenyl-

hydrazin hydrazono)-6-m'e t hyl -4- ο xo 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido//l, 2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure ■

fa]^°= +407° -

(c=2, Dimethylformamid)

Phenyl- (-) 9-Phenyl-

hydrazin hydrazono-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido/i,2-a7-pyrimidin-3-car-,bonsäure

fa]^⁰= -407°

(c=2, Dimethylformamid) 87,7 255-256 Methanol

88,0 258-259 Methanol

^G16^H16^N4°3

61	,53	■5	,16	17,	94
61	,61	5	,07	17,	77

61,53 5,16 61,62 5,10

17,94-17,90

Tabelle 3 - Fortsetzung

Bei- Ausgangsspiel Verbindung Nr.

Endprodukt

Aus- Snrp.: beute ⁰G

Lösungsm. für Umkrist·

Summenformel

- 31 -

Analyse %

berechnet gefunden C Ή ' N

28

29

!30

4-Aethoxyphenyl- hydrazin

(±) 9-(4-Aethoxy- 50,1 phenyl-hydrazono)-

218-219

4~Aethoxyphenyl- hydrazin

6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure

(+) 9-(4-Aethoxy- 49,7 phenyl-hydraζοno)-6-me thyl-4-o χο-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7~ pyrimidin-3-carbonsäure

CaJp⁰= +350° ·'

(c=0,1; Dimethylformamid)

208-209

2-Carboxy- (±) 9-(2-Carboxy_r 34,4 266-267

phenylhydrazin

phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-PyTIdO^, 2-a7-pyrimi din-3-c arbonsäure

Dimethylformamid

^C18^H20^N4°4

60,67 5,66
60,50 5,70

15,72 15,78

60,67 5,66
60,49 5,61

15,72 15,69

57	,30	4	,53	15	,72	co O \
57	,49	4	Λ3	15	,65	•mn*

Tabelle 3 - Fortsetzung

^;Bei- Ausgangsspiel Verbindung Nr,

Endprodukt

Aus- Smp.: beute ⁰C

Lösungsm. für Umkrist·

Summenformel

Analyse %

berech.net gefunden C 2Ϊ " JY

O CO O O

32'

33

2-Garboxy-

phenyl-

hydrazin

4-Carboxy-

phenyl-

hydrazin

2-Hitro-

phenyl-

nydrazin

(+) 9-(2-Carboxy- 50,2 260-262

pnenyl-hydrazono-

ö-methyl-^l—oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido/i,2-a7-

pyrimidin-2-car-

bonsäure

CaJf= +222,5°

(c=1, Dirnethylformamid)

Dirnethylf ormami d

9-(4-Carboxy- 65,5 phenyl-hydrazpno)-6-metb.yl-^-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- ^H-pyrido/^,2-a7-pyrimidin-3-car-•bonsäure

6-Methyl-9-(2-nitro-phenylhydrazono^-^—oxo-6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido/i,2-a7-

pyrimidin-3-ca3?-

bonsäui!E

280-281 Methanol

71,1 270-272 Methanol

57,30 4,53
57,52 4

53,78
53,66

15,72 15,62

57,30 4,53 15,72 57,35 4,47 ;': 15,61

,23 ,22

19,60 19,63

Tabelle 3 - Fortsetzung

Bei- Ausgangs- Endprodukt
spiel verbindung

Nr ο

Aus- Smp.: beute ⁰G

Lösungsm» Summenflir Um- formel krist·

Analyse % berechnet gefunden

σ έ. ' ν

3-Nitro-

phenyl-

hydrazin

030066^	35	4-Nitro- phenyl- hydrazin
O
	!36	1 -ITaphthyl hydrazin

2-lTaphthylhydrazin

6-Methyl-9-(3-

nitro-phenyl-

hydrazonoO—4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-

4H-pyrido/i , 2-a7~

pyrimidin-3-car-

bonsäure

6-Methyl-9-(4-nitro-phenylhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure

6-Methyl-9-(1-naphthyl-hydrazono )-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure

6-Methyl-9-(2-naphthyl-hydras zono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"i, 2-a7-pyrimidin-3-carbonsäure

58,7 263-265

16^H16^N5°5

Dimethyl- σ^Η^Ν,-Ο,
formamid-Essigsäure
ein 2:1 Gemisch von
Dimethylformamid u.
Essigsäure

51,6 256-258 Methanol

62,3 240-241 Essigsäure

46,7 172-174

Mtrömethan

'5 5

C_p H _RN,
20 18 4

53,78 4,23 19,60 53,57 4,19 19,71

53	,78	23	19,	60
53	,47	11	19,	58

66,	29	5	,01	15	,46
65,	90		,19	15	,31

66,29 5,01 15,46 66,13 4,94 15,33

Tabelle 3 - Fortsetzung

Bei- Ausgangs-.spiel verbindung

Endprodukt

Aus- Smp. beute ⁰C

Lösungsm. für Umkrist.

Summen
formel

Analyse %

berechnet gefunden C Έ. · ■ Ή

3-Pyridylhydrazin

2-Garboxy-

phenyl-

hydrazin

51,1 236-237

6-Methyl-9-(3-

pyridyl-hydra-

zono)-4-oxo-

6,7,8,9-tetrahydro-

4-H-pyrido/i , 2-a7-

pyrimidin-3-car-

bonsäure

(-) 9-(2-0arboxy- 44,0 260-262 phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7~ pyrimidin-3-carbonsäure

Γα}2°₌ -147,5°

(c=1, Dimethylformamid)

Dimethylformamid

Dimethyl formamid

57,50 4,83
57,27 4,74

57,30 4,53
57,17 ^

22,35 22,15

15,72 15,61

= Zum Sieden erhitzt

= Statt racemische (ί·) 9J9-Dibröm-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidin-3rcarbonsäure wird optisch aktive (-) 9,9-DibΓom-6-methyl-4-oxo-6,7»8,9-tetrahydro-4H-pyridO"· /1,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure verwendet.

xxx =;Statt racemische (-) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,,2-a7pyrimidin-^: 3rC,äi?bonsäure wird optisch akt.ive (+) 9,9-Dit>rom-6-methyl-4-oxo-6,7»8,9-tetrahydro-4H-pyrido~ /i_i2-a/pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. i

Beispiel 40

Es wird wie in Beispiel 25 gearbeitet, jedoch statt 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i ,2-a7pyi'ii3iidin-3-carbonitril verwendet. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i_t2-&7pyrimidin-3-carbonitrilmonohydrat erhält. Ausbeute: 41,7 %· Smp.: 222 bis 223⁰C.
Analyse für C₁ ,-H₁C-N₁-O. HpO

N 22,49 % N 22,67 % .

Berechnet:	G	61	,73 %	H	5	,50
Gefunden:	C	61	,47 %	H	5	,42
Beispiel 41

Es wird wie in Beispiel 25 gearbeitet, jedoch statt 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ϊ,2-a7pyrimidin-3-carboxamid verwendet. Das Rohprodukt wird aus Mtromethan umVristallisiert, wobei man 9-(Phenyl-hydrazono)-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-3-carboxamid erhält. Ausbeute: 40,5 %„ Smp.: 246 bis 247⁰G. Analyse für G₁₆H₁₇IT₅O₂

Berechnet: G 61,73% H 5,50% N 22,49% Gefunden: G '61,61 % H 5,48 % Ή 22,40 % .

Beispiel 42

Es wird wie in Beispiel 25 gearbeitet, jedoch statt 9,9-Dibrom-6-m ethyl-4-οxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure 9,9-Dibrom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i_r2-a/-pyrimidin-3-carbonsäure verwendet, wobei man 9-(Phenyl-hydrazono)-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-s7pyrimidin-3"-carbonsäure erhält. Ausbeute: 41,7 %· 3mp.: 267 bis 268⁰C. Analyse für C₁₅H₁₄N₄O₃

Berechnet: G 60,39 % H 4,73 % N 18,78 % Gefunden: G 60,18 % H 4,71 % N 18,66 % ►

03Q0&8/0621

- 56 - i

Beispiel 45

Es wird wie in Beispiel 25 gearbeitet, jedoch statt 9,9-Dit>rom- ' 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-3- '. carbonsäure 9,9-Dibrom-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py- ; rido/ΐ ,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet. Man erhält 9-0?henyl-hydrazono )-7-methyl-4-oxo-6,7 ϊ 8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/ΐ,2-a7pyrimidin-5-carbonsäure. Ausbeute: 40,1 %. Smp.: 260 bis 261⁰G. ^:

Analyse für C₁₆H₁₆N₄O₅

Berechnet: G 61,52% H 5,16% Έ 17,93 % ^:

Gefunden: G 61,69 % H 5,0? % N 18,11 % .

Beispiel 44 . !

Es wird wie in Beispiel 3 gearbeitet, jedoch statt 3»9»9-TribroipT 6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a/pyrimidin.-4-on 9*9-Dibrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahy.dro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-4-| on verwendet. Man erhält 9-(|⁾lieiiyl-hydrazono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i ^-a/pyrimidin-^i—on. Ausbeute: 31 »7 %· Smp.: 163 bis 164⁰G.

Ή 20,88 N 20,77

Es wird wie in Beispiel 3 gearbeitet, jedoch statt 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-.4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i , 2-a7pyrimidin-4-on verwendet. Man erhält 9-(I^>lienyl-hydrazono)-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-§7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 30,7 %. Smp.: 165 bis 166⁰G. . \-

Analyse für G₁₆H₁₈K₄O · i.

Berechnet: C 68,06% H 6,43% N 19,84% ;

Gefunden: C 67,81 % H 6,5.9 % ^ 19,64 % . ■ ■ =

Analyse für	°1ϊ	P^H16^K	^Γ4°	H	6,	01
Berechnet:	G	67,	15 %	' H.	6,	09
Gefunden:	G	67,	**z ~z o/*** t>y /°
Beispiel 45

30 088/0621

Beispiel 46

1,8 g (0,005 Mol) 9,9-Dibrom-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrab.ydro-4H-pyrido/i ,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 nil Dimethyl sulfoxyd gelöst, die erhaltene Lösung mit 1,8 g (0,015 Mol) N-Phenyl-N-methyl-hydrazin versetzt, das Reaktionsgemisch drei Tage stehen gelassen, danach 10 ml Wasser zugegeben. Das überstehende Lösungsmittel wird abdekantiert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 0,8 g (49 %) 9-(N-Phenyl-N-methyl-hydrazono)-6-methyl-4-0X0-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/ΐ,2-a/pyrimidin-3-carbonsäure erhalten. Smp.: 196 bis 198⁰C. Analyse für C^H^N^O-,

Berechnet: C 62,57 % H 5,56 % N 17,17 % Gefunden: C 62,86 % H 5,36 % N 17,33 % .

Beispiel 47

Es wird wie in Beispiel 3 gearbeitet, jedoch statt, 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3-äthyl-2,6-dime thyl-6,7,8,9-te trahydro-4H-pyrido.^ /i,2-a7-pyrimidin-4-on verwendet. Man erhält 3-Aethyl-9-(phenyl hydrazono)-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 40,1 %. Smp.: 135 bis 137⁰C. Analyse für C₁₈HppN^O

Berechnet: C 69,65 % H 7,14- % N 18,05 % Gefunden: C 69,42 % H 7,09 % Ή 18,00 % .

Beispiel 48

Es wird wie in Beispiel 3 gearbeitet, jedoch statt 3,9,9-Tribrom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-4-on 9,9-Dibrom-3-phenyl-6-methyl-6,7,8,9-"tetrahydro-4H-pyrido/i, 2-a7-r pyrimidin-4-on verwendet. Man erhält 3-Phenyl-9-(phenyl-hydra- | zono)-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidin-4-on_t Ausbeute: 45,5 %. Smp.: 146 bis 148⁰C. .

Analyse für Cp₁Hp₀IT₄O

Berechnet: C 73,23 % H 5,85 % Ή 16,27 % Gefunden: C 73,00 % H 5,81 % N 16,22 % . ·

3006670621

Claims

Patentansprüche

R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder ein

Carboxylderivat,
ρ
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

Alkyl,
-χ
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_m-0Ö0H (worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist) oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder iOrmyl oder niederes Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierten Heterocyclus

030 066/0021

INSPECTED

oder eine Gruppe der Formel -(CHp)_m-Het (worin m eine zwischen 1 und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet) und

R^ Wasserstoff, O._g-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl bedeuten, wobei

/ι Κ

R und Έτ gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen gegegebenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono— oder bicyclischen Heterocyclus bilden können,

sowie deren physiologisch -verträgliche Salze, Hydrate, optisch aktive und geometrische Isomeren, Stereoisomeren und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

X X

(II)

worin R, R', R^ und Ή? die oben angegebene Bedeutung haben und

X Halogen ist, ~

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

a⁴

(III)

4 5
worin R und Hr die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen lOrmel (II) verwendet, in der X Chlor oder Brom ist.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet.

030066/0621

■■*■·■"· .i*-f^i...-.;·■
BAD ORIGINAL.

4·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder deren Säureadditionssalz - auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bezogen - in 1 bis 3 Mol-äquivalenter Menge verwendet.

5) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol, chloriertem Kohlenwasserstoff oder organischem Säureni tri1 durchführt.

6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Dimethylsulfο xyd durchführt.

7) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Säurebinders, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen oder Pyridin, durchführt.

8) Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

3 ^CI) '

worin die Substituenten folgende Bedeutung haben:

a) R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carb-

oxylderivat,

P
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

Alkyl,

ΈΡ Aralkyl oder Halogen,

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substutuierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CHp) -Het (worin m eine Zahl zwischen und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten

030066/0 821

Heterocyclus bedeutet) und

Ή? Wasserstoff, C. ^-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehr-r fach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, wobei

4-5

R und R- gemeinsam unter Einschluß des Stick stoff atoms einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclisehen Heterocyclus bilden können, oder

b) R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, oxylderivat,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carb-

p
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

Alkyl,

R^ Wasserstoff, -gegebenenfalls substituiertes niederes.Alkyl, Aryl, Ar alkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxyl derivat oder eine Gruppe der Formel -(CHp)-GOOH (worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist) oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl oder niederes Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,

R eine Gruppe der Formel -(CH₂)_m-Het (worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet) und

B? Wasserstoff, C-_g-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Fonayl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder

c) R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, oxylderivat,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carb-

ρ
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

Alkyl, -

3 ■

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl,:

Aryl, Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CH₂)_m-C00H (worin.m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist) oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl oder niederes \ Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat, ^;

030066/0821

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substutuierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CHp) -Het (worin m eine Zahl zwischen 1
und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet ) und

R C.g-Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl,

sowie die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere
und Tautomere dieser Verbindungen.

9) Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
Verbindungen der Formel (I),

worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: a) R Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxyl derivat ,

R² Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

Alkyl,

R^ Aralkyl oder Halogen,

R⁴ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substutuierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CH^-Het (worin m eine Zahl zwischen Λ
und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten

3006.6/06-21

Heterocyclus bedeutet) und

R-⁷ Wasserstoff, C- g-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, wobei

R und Br gemeinsam unter Einschluß .des Sticks to ff atoms einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden können,- oder

b) R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, oxylderivat, Wasser
Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carb-

p
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat oder eine G-ruppe der Formel -(CH₂) -OOOH (worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist) oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl.. oder niederes Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,

R eine Gruppe der I'ormel -(CHp) -Het (worin m eine Zahl zwischen 1 und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet) und

R^ Wasserstoff, C^g-Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, lOrmyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl·, oder

c) R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, oxylderivat, Wasser
Alkyl,

R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carb-

2
R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogen, Carboxyl oder Carbcxylderivat oder eine Gruppe der Formel -(CHp) -COOH (worin m eine Zahl zwischen Λ und 3 ist) oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl oder niederes Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat,

030086/Oiii BAD ORIGINAL

R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substutuierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -(CH„) -Het (worin m eine Zahl zwischen 1

C. Ui

und 3 ist und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet ) und

R CL _,--Alkyl oder gegebenenfalls einfach oder? mehrfach substituiertes Aryl,
sowie deren Salzen und Üblichen Trägerstoffen..

3 0 0 6 6/0821