PL127345B1 - Method of obtaining derivatives of 9-hydrazone-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2,-a/ pyrimidi-4-none - Google Patents
Method of obtaining derivatives of 9-hydrazone-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2,-a/ pyrimidi-4-none Download PDFInfo
- Publication number
- PL127345B1 PL127345B1 PL1980224162A PL22416280A PL127345B1 PL 127345 B1 PL127345 B1 PL 127345B1 PL 1980224162 A PL1980224162 A PL 1980224162A PL 22416280 A PL22416280 A PL 22416280A PL 127345 B1 PL127345 B1 PL 127345B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- acid
- tetrahydro
- methyl
- keto
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical group NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFFWFHCQOSYXBT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;nitromethane Chemical compound CC(O)=O.C[N+]([O-])=O MFFWFHCQOSYXBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-phenylhydrazine Chemical compound CN(N)C1=CC=CC=C1 MWOODERJGVWYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMAELFSJMDWPV-UHFFFAOYSA-N 2-[(pyridin-2-ylamino)methylidene]propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)=CNC1=CC=CC=N1 LHMAELFSJMDWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1 XXNOGQJZAOXWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLKCOOGQYKTQAV-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(2-carboxy-4-oxochromen-6-yl)oxy-2-hydroxypropoxy]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=CC(OCC(COC=3C=C4C(=O)C=C(OC4=CC=3)C(O)=O)O)=CC=C21 CLKCOOGQYKTQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LBGAWFWSIGIGOC-UHFFFAOYSA-N BrC1(CCC(N2C1=NC(=CC2=O)C(=O)O)C)Br Chemical compound BrC1(CCC(N2C1=NC(=CC2=O)C(=O)O)C)Br LBGAWFWSIGIGOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKNBMYRWMMEKHY-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.CN(C=O)C Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.CN(C=O)C RKNBMYRWMMEKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical class F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWQDLBFVSTSIW-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1C(F)(F)F JSWQDLBFVSTSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M ethyl 1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-1-ium-3-carboxylate;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=C[N+](C)=C21 SEISMQVOJUJKGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O hydron;pyrimidine Chemical compound C1=CN=C[NH+]=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- HYDCVYJZTPHAQR-UHFFFAOYSA-N n-methylaniline Chemical compound [CH2]NC1=CC=CC=C1 HYDCVYJZTPHAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229960000416 rimazolium Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 9-hydrazono-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-4-onu, które czesciowo sa nowe. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do stosowania w farmacji, przede wszystkim jako srodki przeciwalergiczne i przeciwastmatyczne.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku przedstawia wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci—j-alkilowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik Ci—i-alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-4-alkilowy, R8 oznacza atom wodoru, chlorowca rodnik Ci—i-alkilowy, fenylowy, grupe karboksylowa, cyjanowa, C2_6-alkoksykarbo- nylowa, karbohydrazydowa, karboksyamidowa ewentualnie podstawiona jedno albo dwukrotnie grupe Ci-4-alkilowa grupe o wzorze —CONH—N= =0/Alk/B w którym Alk oznacza grupe Ci-3-alki- lowa, grupe o wzorze —/CHd/mCOOB, w którym m oznacza liczbe calkowita 1 do 3 B oznacza atom wodoru lub grupe Ci-4-alkilowa, R4 oznacza atom wodoru, rodnik Ci—i-alkilowy, fenylowy, ewentual¬ nie podstawiony grupa Ci-4-alkoksylowa, fenylo- wa, fenoksylowa, cyjanowa, nitrowa, hydroksylo¬ wa, trichlorowcometylowa, reszta kwasu sulfono¬ wego, grupa sulfoaminowa, C2-e-alkanolowa lub karboksylowa, jedno lub kilkakrotnie atomem chlo¬ rowca lub/i grupa Ci-4-alkilowa, naftylowa ewen¬ tualnie podstawiona grupa karboksylowa, grupa pi- rydylowa, benzoilowa, 2-azypinylidenowa albo me- 10 15 25 30 2 tylenodioksy, R5 oznacza atom wodoru albo grupe Ci^alkilowa, R4 i R5 lacznie oznaczaja grupe te- trametylenowa lub pentametylenowa. W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania fizjologicznie dopuszczalnych soli i wodzianów zwiazków o wzorze 1, jak równiez ich stereoizo- merów, izomerów optycznie czynnych i geometry¬ cznych i tautomerów.W niniejszym opisie termin, „rodnik Ci-4-alkilo- wy", uzyty oddzielnie lub jako czlon nazwy, np. grupa Ci—j-alkoksylowa" oznacza alifatyczny, na¬ sycony rodnik weglowodorowy o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, majacy 1—1 atomów we¬ gla, jak np. metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy, n-butylowy, sec-butylowy, tert-butylo- wy, n-pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy itp.Termin „ewentualnie podstawiony rodnik alki¬ lowy" oznacza rodnik alkilowy podstawiony grupa wodorotlenowa, atomem chlorowca, grupa karbo¬ ksylowa lub jej pochodna, grupa aminowa, pod¬ stawiona aminowa, alkoksylowa lub alkanokarbo- nyloksylowa, np. rodnik trójfluorometylowy, hy- droksyetylowy, aminoetylowy, karboksymetylowy, p-karboksyetylowy itp.„Nizsza grupa alkanokarbonylowa" oznacza rod¬ nik kwasowy kwasu alkanokarboksylowego o 1—6, korzystnie 1—4 atomach wegla, np. formylowy, acetylowy, propionylowy lub butyrylowy.Wiadomym jest, ze pochodne pirydo{l,2-a]piry- midyny dzialaja przeciwbólowo lub wywieraja in- 127 345 \127 345 3 4 nego rodzaju wplyw na centralny uklad nerwowy (brytyjski opis patentowy nr 1209 946). Jednym z najkorzystniejszych sposród tych zwiazków jest metanosulfonian 3-/etoksykarbonylo-l,6-dwumety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo|[l,2-a]piry- midyniowy (ProbonR, Rimazolium Arzneimittelfor- schung 22, 815, 1972), który znalazl zastosowanie kliniczne jako srodek przeciwbólowy. Pochodne pirydo![l,2-a]pirymidyny otrzymuje sie z odpowied¬ nich estrów dwualkilowych kwasu /2-pirydyloami- nometyleno/malonowego, przez zamkniecie pierscie¬ nia. Inne podstawione pochodne pirydo[l,2-a]piry- midyny sa przedstawione w brytyjskim opisie pa¬ tentowym nr 1454 312.W opisie patentowym St. Zjednoczonych Amery- ryki nr 4 234 586 równiez f-my „Chinoin..." za¬ strzezona jest reakcja 9-halo-4-keto-6,7,8,9-cztero- Szczególnie korzystnym rodnikiem R4 jest rod¬ nik fenyIowy, majacy ewentualnie w polozeniu o-, m- iAub p- jedeny dwa lub trzy sposród na¬ stepujacych podstawników: grupa wodorotlenowa, atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa sul¬ fonowa, grupa karboksylowa lub jest pochodna, grupa alkoksylowa, alkilenodioksy, aminowa, pod¬ stawiona aminowa, nitrowa lub rodnik trójfluoro- metylowy.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja te zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których R jest atomem wodoru R1 rodnikiem 6-metylowym, R2 atomem wodoru, R8 grupa karboksylowa, R4 rodnikiem fenylowym, ewentualnie podstawionym, R5 atomem wodoru, jak równiez fizjologicznie tolerowane sole tych zwiazków.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna tworzyc sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, np. chloro¬ wodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosforany, maleiniany, jablczany, burszty- niany, octany, winiany, mleczany, fumarany, cytry¬ niany itp.Ze zwiazków o wzorze 1 majacych grupe karbo¬ ksylowa lub sulfonowa mozna otrzymac sole z fi¬ zjologicznie tolerowanymi zasadami, np. sole me¬ tali alkalicznych, jak sodowe i potasowe, sole me¬ tali ziem alkalicznych, jak wapniowe lub magne¬ zowe, sole amonowe i sole z organicznymi amina¬ mi, jak trójetyloamina, etanoloamina itp.Wynalazek dotyczy równiez sposobu wytwarza¬ nia optycznych i geometrycznych izomerów i tau- tomerów zwiazków o wzorze 1. Strukture geome¬ trycznych izomerów przedstawiaja wzory 1A i IB.Tautomerie zwiazków o wzorze 1 przedstawia sche¬ mat 1. Znaczenie podstawników we wzorach 1A i IB oraz na schemacie jest jak wyzej podano.W sposobie wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, jak równiez ich farmakolo- wodoro-4H-pirydoCl,2-a]pirymidyny z hydrazyna albo jej pochodnymi. Reakcja ta sklada sie z dwu etapów alkilowania i autooksydacji jak przedsta¬ wiono na schemacie 2. Aminy i amoniak jako pro¬ dukty uboczne reaguja tu z 9-chlorowco-zwiazka- mi tworzac zanieczyszczenia produktu koncowego, które nie powoduja obnizenia temperatury topnie¬ nia, ale ich obecnosc jest stwierdzona chromato¬ graficznie.W sposobie wedlug wynalazku reakcja 9,9-dwu- chlorowcozwiazku z hydrazyna albo jej pochod¬ nymi przebiega jako pojedyncze alkilowanie przed¬ stawione na schemacie 3 inne niz w sposobie wy¬ zej opisanym. Wydajnosc jest wyzsza oraz czy¬ stosc otrzymywanych zwiazków znacznie lepsza (5—20%). Róznice przedstawiono w ponizszej ta¬ blicy: gicznie tolerowanych soli i wodzianów oraz opty¬ cznie czynnych i geometrycznych izomerów, stereo- izomerów i tautomerów, zwiazek o wzorze 2, w którym R, R1, R2 i R8 maja wyzej podane znacze¬ nia, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, albo z jego sola addycyjna z kwasem.W zwiazkach o wzorze 2, X korzystnie oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Zwiazek o wzorze 3 stosuje sie korzystnie w ilosci 1—3 równowaz¬ ników molowych. Podstawienia zwiazku o wzorze 2 zwiazkiem o wzorze 3 dokonuje sie korzystnie w obecnosci czynnika wiazacego kwas. Jako czyn¬ nik wiazacy kwas stosuje sie korzystnie weglany metali alkalicznych (sodu lub potasu), wodorowe¬ glany metali alkalicznych (np. sodu lub potasu), sole metali alkalicznych slabych kwasów organi¬ cznych (np. octan sodu), zasady organiczne (np.N-metyloaniline, trójetyloamine, pirydyne) lub nad¬ miar zwiazku wyjsciowego o wzorze 3. Zwiazek o wzorze 3 stosuje sie w ilosci X—3 równowazników molowych w odniesieniu do zwiazku o wzorze 2. Reakcje mozna przeprowadzac • w obojetnym rozpuszczalniku. Jako srodowisko reakcji znajdu¬ ja zastosowanie zwlaszcza aromatyczne weglowo¬ dory, np. benzen, toluen lub ksylen lub estry, np. octan etylu, dalej alkohole, np. metanol lub eta¬ nol, dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek i weglowodory chlorowane, np. chloroform, dwuchlo- roetan i chlorobenzen. Reakcje mozna prowadzic w zakresie temperatury od 0 do 200°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, jednak równie w tem¬ peraturze podwyzszonej lub w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodreb¬ niac z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami.W wielu przypadkach sól lub wodzian zwiazku 10 15 30 35 40 50 55 Pat. USA nr 4 234 586 Przyklad 26 68 wydajnosc 60,8 25 temperat. topnienia 202—3 216—8 Sposób wedlug wynalazku Przyklad VI VII wydajnosc °/o 65,4 44,8 temperatura topnienia °C 202—3 219—20127 345 wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej i moze byc wydzielony przez saczenie lub odwirowanie. W przypadku, gdy produkt nie wytraca sie z miesza¬ niny reakcyjnej, to moze byc wydzielony przez wy¬ tracenie innym rozpuszczalnikiem, np. woda, me¬ tanolem itp. lub przez oddestylowanie organicznego rozpuszczalnika. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie oczyszczac, przez krystaliza¬ cje, ekstrakcje zwrotna, chromatografie lub goto¬ wanie z rozpuszczalnikiem.Zwiazki o wzorze 1, które jako R i/lub R1 maja podstawniki inne niz atomy wodoru, maja cen¬ trum asymetrii i moga miec postac zwiazków opty¬ cznie czynnych lub racematów. Optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac np. przez sto¬ sowanie jako produktów wyjsciowych zwiazkowo wzorze 2 optycznie czynnych lub przez rozlozenie na optycznie czynne antypody racemicznych zwiaz¬ ków o wzorze 1. Mozna tego dokonywac ogólnie znanymi sposobami.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac przez chlorowcowa¬ nie zwiazków o wzorze 4 (Arzneimittelforschung, 22,815,1972). Jako srodek chlorowcujacy mozna sto¬ sowac chlorowiec pierwiastkowy, np. brom, halogen¬ ki kwasowe, np. chlorek sulfurylu, organiczne po¬ chodne chlorowcowe, np. N-bromosukcynimid itp.Reakcje przeprowadza sie w organicznym rozpu¬ szczalniku, np. w kwasie octowym, korzystnie w temperaturze pokojowej, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. octanu sodu.Reakcje alergiczne, wynikajace ze wzajemnego oddzialywania antygenu z przeciwcialem przeja¬ wiaja sie w róznych narzadach i tkankach bardzo róznorodnymi sposobami. Jedna z najczestszych po¬ staci alergii jest astma. Jako srodek przeciw ast¬ mie szeroko stosuje sie chromoglikan dwusodowy (l,3-bis-/2-karboksy-chromon-6-yl-oksy/-2-hydro- ksy-propan, IntalR), którego jednak nie mozna po¬ dawac doustnie, lecz jedynie przez inhalacje, przy uzyciu skomplikowanych srodków pomocniczych (inhalatora). Obecnie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 ze znakomitymi wynikami lecza objawy alergiczne zarówno przy stosowaniu doustnym i dozylnym, jak i przez inhalacje.Czynnosc wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku zwiazków wykazano standardowymi pró¬ bami oznaczania czynnosci przeciwalergicznej. W próbie PCA (Ovary: J. Immun. 81, 355, 1958) i w próbie Churcha (British J. Pharm. 46, 56—66, 1972, ImnTunology, 527—534, 1975) jako substancje po¬ równawcza stosowano chromoglikan dwusodowy.Próby przeprowadzono na szczurach. Wyniki zesta¬ wiono w tablicy 1.Z danych przedstawionych w powyzszej tablicy wynika, ze reprezentatywne sposród zwiazków wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku przeja¬ wiaja czynnosc równiez przy podawaniu doust¬ nym. Równiez przy podawaniu dozylnym zwiazki te sa aktywniejsze od znanego zwiazku porów¬ nawczego.Toksycznosc zwiazków o wzorze 1 jeslj niska, oznaczana na szczurach i myszach wartosc LD50 wynosi okolo 500 mg/kg, doustnie.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w farma- Tablica 1 10 15 30 35 45 50 60 Zwiazek A. kwas 9-/fenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowo- doro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 B. kwas (+)-9Vfenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowy-3 C. kwas 9-/4-etoksyfenylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydoIl,,2-a]pirymi- dynokarboksylowy-3 D. kwas 9-/2-karboksyfenylohydra- zono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- | -czterowodoro-4H-pirydotl,2-a]- 1 pirymidynokarboksylowy-3 E. kwas 9-/4-karboksyfenylohydra- zo/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo[l,2-a]piry- midynokarboksylowy-3 F. kwas 6-metylo-9-/3-nitrofenyIo- hydrazono/-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowy-3 G. kwas 9-i/3-chlorofenylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- 1 rowodoro-4H-pirydo(l,2-a]piry- ] midynokarboksylowy-3 H. kwas 9-/4-chlorofenylohydrazo- na/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte* rowodoro-4H-pirydo(l,2-a]piry¬ midynokarboksylowy-3 I. kwas 9H/4-bromofenylohydrazo- | no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- 1 rowodoro-4H-pirydo[l,2-a]piry¬ midynokarboksylowy-3 J. kwas 9-/3-pirydylohydrazono/-r -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirydy- nokarboksylowy-3 K. kwas 6-metylo-9-/3-metylofe- nylohydrazono/-4-keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydoJl,2-a]- pirymidynokarboksylowy-3 L. chromoglikolan dwusodowy Próba PCA, ED50 |ig/kg, do¬ zylnie 0,60 0,29 0,87 0,48 7.60 0,52 0,61 0,53 0,82 0,54 0,42127 345 7 cji w postaci czystej lub w postaci preparatów zawierajacych skladnik czynny lacznie z obojet¬ nym, stalym lub cieklym, nieorganicznym lub orga¬ nicznym nosnikiem. Preparaty sporzadza sie kon¬ wencjonalnymi sposobami wytwarzania leków.Preparaty moga byc formulowane w postacie nadajace sie do stosowania doustnego, pozajelito¬ wego lub w drodze inhalacji, np. tabletki, drazetki, kapsulki, cukierki, mieszaniny proszków, aerozole, wodne zawiesiny lub roztwory, roztwory injekcyj- ne lub syropy. Preparaty moga zawierac odpo¬ wiednie stale wypelniacze, sterylne roztwory wod¬ ne lub nietoksyczne organiczne rozpuszczalniki.Przeznaczone do stosowania ustnego preparaty mo¬ ga zawierac konwencjonalne srodki slodzace i sma¬ kowe.Tabletki doustne moga jako nosnik zawierac np. laktoze, cytrynian sodu, weglan wapnia itp., jako srodki zwiekszajace objetosc skrobie lub kwas al¬ ginowy, a jako srodki smarne talk, laurylosiar- czan sodu lub stearynian magnezu. ¦ l Materialem kapsulek moze byc laktoza i glikol polietylenowy. Wodne zawiesiny moga zawierac srodki emulgujace i zawieszajace. Zawiesiny w or¬ ganicznych rozpuszczalnikach moga jako rozpusz¬ czalnik zawierac etanol, gliceryne, chloroform itp.Preparatami odpowiednimi do stosowania poza¬ jelitowego i do inhalacji sa roztwory sporzadzone w odpowiednich rozpuszczalnikach, jak olej ara¬ chidowy, olej sezamowy, glikol polipropylenowy, lub woda lub zawiesiny skladników czynnych. Pre¬ paraty injekcyjne mozna stosowac domiesniowo, dozylnie lub podskórnie. Roztwory injekcyjne ko¬ rzystnie sporzadza sie w srodowisku wodnym, o odpowiednio doprowadzonym pH. Roztwory moga byc sporzadzane, jezeli to jest konieczne, jako izo- toniczne roztwory soli lub glukozy.W leczeniu astmy preparaty moga byc wprowa¬ dzane do organizmu równiez za pomoca zwyklych urzadzen do inhalacji i rozpylania. Zawartosc skladnika czynnego w preparacie moze zmieniac sie w szerokim zakresie, od 0,005 do 90% Dzienna dawka skladnika czynnego moze zmie¬ niac sie w szerokim zakresie i zalezy od wieku, wagi i stanu chorego, jak równiez od sposobu for¬ mulowania i aktywnosci skladnika czynnego. Przy podawaniu doustnym dawka dzienna wynosi z re¬ guly 0,05—15 mg/kg, a przy podawaniu dozylnym i inhalacji 0,001 do 5 mg/kg. Dawke dzienna moz¬ na ewentualnie dzielic na lcilka czesci.Powyzsze dane maja charakter orientacyjny. Za¬ lecenia w kazdym przypadku musza byc indywi¬ dualnie ustalane przez lekarza, a dawka moze zwiekszac sie lub zmniejszac.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. 0,73 g (0,002 mola) kwasu 9,9- -dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H^pirydo[l,2-a]pirymidynpkarboksylowegOT3 roz¬ puszcza sie w 2 ml dwumetylosulfotlenku. Do roz¬ tworu dodaje sie 0,2 ml (0,002 mola) fenylohydra¬ zyny i 0,5 ml (0,004 mola) N,N-dwumetyloaniliny.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w spoczynku w ciagu 3 dni. Wytracone krysztaly odsacza sie i 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 przemywa metanolem. Produkt oczyszcza sie przez kolejne traktowanie zasada i kwasem. Otrzymuje sie 0,4 g (64% kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydoIl,2-a]piry- midynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 254^-255°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C16H16N4O3: C 61,53%, H 5,16%, N 17,94%; wartosci znalezione: C 61,42%, H 5,07%, N 17,85%.Przyklad II. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I, z tym, ze jako srodek wiazacy kwas za¬ miast N,N-dwumetyloaniliny stosuje sie trójetylo- amine. Otrzymany kwas 9-/fenylohydrazono/-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]- pirymidynokarboksylowy-3 nie obniza temperatu¬ ry topnienia produktu otrzymanego w przykladzie Przyklad III. 4,0 g (0,001 mola) 3,99-trójbro- mo-6-metylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydotl,2-a]- pirymidynonu-4 rozpuszcza sie w 10 ml dwumety¬ losulfotlenku. Do roztworu dodaje sie 2,8 ml (0,03 mola) fenylohydrazyny. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 3 dni w spoczynku, po czym dodaje 20 ml wody. Znad wytraconego produktu zdekantowuje sie rozpuszczalnik, a produkt prze- krystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie 1,3 g (34,71% 3-bromo-9-/fenylohydrazono/-6-metylo-6,7,- 8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynonu-4 o temperaturze topnienia 190—192°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci5Hi5N4OBr: C 51,89%, H 4,35%, N 16,14%, Br 23,01%; wartosci znalezione: C 51,77%, H 4,43%, N 16,32%, Br 23,31% Przyklad IV. 2,0 g (0,005 mola) estru etylo¬ wego kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowódoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksy- lowego-3 i 0,9 g (0,005 mola) hydrazydu kwasu piperonylowego rozpuszcza sie w 80 ml pirydyny.Roztwór utrzymuje sie w spoczynku w ciagu dwóch dni, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Do pozostalosci do¬ daje sie 30 ml wody. Po krótkim staniu odsacza sie krysztaly i przekrystalizowuje je z metanolu.Otrzymuje sie 0,5 g (24,2%) estru etylowego kwasu 6-metylo-9-/3,4-meitylenodioksybenzoilohydrazono/-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydotl,2-a]pirymi- dynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 183—185°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^HajN-iOe: C 58,25%, H 4,89%^ N 13,59%; wartosci znalezione: C 57,95%, H 4,81%, N 13,42%.Przyklad V. Postepuje sie jak w przykladzie IV, z tym, ze zamiast hydrazydu kwasu piperony¬ lowego stosuje sie hydrazyd kwasu benzoesowego.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu 9-/benzoilohy- drazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3. Wy¬ dajnosc 24,7%, temperatura topnienia 209—210^0.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci9HboN404:9 C 61,96%, H 5,47%, N 15,20%; wartosci znalezione: C 61,81%, H 5,39%, N 15,09%.Przyklad VI. Do 80 ml metanolu dodaje sie 11,0 g (0,03 mola) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowego-3, po czym przy mieszaniu zawie¬ sine szybko wylewa sie do 50% (wagowo) roztwo¬ ru wodzianu hydrazyny. Otrzymuje sie roztwór, a mieszanina reakcyjna ogrzewa sie. Roztwór mie¬ sza sie w ciagu 2—3 godzin w temperaturze poko¬ jowej i odsacza wytracone krysztaly. Sól hydrazo- niowa rozpuszcza sie w 40 ml wody i uwalnia kwas równowazna iloscia stalego wodorosiarczanu potasu. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemy¬ wa mala iloscia wody i suszy. Po przekrystalizo- waniu z 50% (objetosciowo) etanolu otrzymuje sie 4,0 g (56,64%) kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidyno- karboksylowego-3 o temperaturze topnienia 202— 203°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C10H12N4O3: C 50,84%, H 5,12%^ N 23,72%; wartosci znalezione: C 50,56%, H 5,03%, N 23,57%.Przyklad VII. Do 140 ml metanolu dodaje sie 18,3 g (0,05 mola) kwasu 9,9-dwubromo-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]piry- midynokarboksylowego-3 i 10,5 ml (0,2 mola) me- tylohydrazyny. Calosc miesza sie, a nastepnie w ciagu dwóch dni pozostawia w spoczynku. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpu¬ szczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w 50 ml wody i za pomoca 10% kwasu solnego doprowadza roz¬ twór do pH 3. Wytracone krysztaly odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z metanolu. Otrzymuje sie 5,6 g (44,8%) kwasu 6-metylo-9-(metylohydrazo- no)-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydoli,2-a] pi- rymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnie¬ nia 219—220°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C11H14N4O3: C 52,79%, H 5,64%, N 22,39%; wartosci znalezione: C 52,61%^ H 5,58%, N 22,23%.Przyklady VIII—XXIV. 1,83 g (0,05 mola) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3 rozpuszcza sie w 5 ml dwumetylosulfotlenku.Do roztworu dodaje sie 0,005 mola podanego w tablicy 2 monoehlorowodorku pochodnej hydrazy¬ ny i 1,3 ml (0,01 mola) N,N-dwumetyloaniliny.Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie w spoczynku w ciagu trzech dni, po czym wytracone krysztaly przekrystalizowuje sie z podanego w tablicy 2 roz¬ puszczalnika.Przyklady XXV—XJXXIX. 1,83 g (0,005 mola) kwasu 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydoli,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3 rozpuszcza sie w 5 ml dwumetylosulfotlenku.Do roztworu dodaje sie 0,015 mola podanej w ta¬ blicy 3 pochodnej hydrazyny. Mieszanine reakcyj¬ na utrzymuje sie w ciagu 3 dni w spoczynku w T345 10 temperaturze pokojowej, po czym odsacza wytra¬ cone krysztaly i przekrystalizowuje je z podanego w tablicy 3 rozpuszczalnika.Przyklad XL. Postepuje sie jak w przykla- 5 dzie XXV, z tym, ze zamiast kwasu 9,9-dwubro- mo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czerowodoro-4H^pirydo- i[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 stosuje sie kwas 9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterqwodo- ro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3. Su- 10 rowy produkt przekrystalizowuje sie z acetónitry- lu. Otrzymuje sie jednowodzian 9-(fenylohydrazo- no)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- da[l,2-a]pirymidyno-3-karbonitrylu. Wydajnosc: 41,7%, temperatura topnienia: 222—223°C. 1 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CieHisNsO^HzO: C 61,73% H 5,50%, N 22,49%; wartosci znalezione: C 61,47%^ H 5,42%, N 22,67%. 20 Przyklad XLI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie XXV, z tym, ze zamiast kwasu 9,9^dwubro- mo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 stosuje sie 9,9-dwubromo-6-metylo-4-ketoJ6,7,8,9-czterowodo- 25 ró-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno-3-karboksyamid.Surowy produkt przekrystalizowuje sie z nitrome- tanu. Otrzymuje sie 9-/fenylohydrazono/-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirymi- dyno-3-karboksyamid o temperaturze topnienia 30 246—247°C!' Wydajnosc: 40,5%.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci6Hi7N502: C 61,73%, H 5,50*/©, N 22,49%; wartosci znalezione: 35 C 61,61%, H 5,48%/ N 22,40%.Przyklad XLII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XXV, z tym, ze zamiast kwasu 9,9- -dwubromo-6-met#lo-4-keto^6,7,8,9-czterowodoro- -4H^pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 sto¬ suje sie kwas 9,9^dwubromo-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo{l,2-a]pirymidynokarboksylowy.Otrzymuje sie kwas 9-/fenylohydrazonp/-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4Hnpirydoil,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3. Wydajnosc: 41,7%. Temperatura topnienia 267—268°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C15H14N4O3: C 60,39%, H 4,73%, N 18,78;% 50 wartosci znalezione: C 60,18%, H 4,71%, N 18,66%.Przyklad XLIII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie XXV, z tym, ze zamiast kwasu 9,9-dwu- bromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- 55 rydo|[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 stosuje sie kwas 9,9-dwubromo-7-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksyJowy-3, otrzymuje sie kwas 9-/fenylohydrazono/-7-metylo- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-r4H-pirydo[l,2-ajjiry- 60 midynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 260—261°C. Wydajnosc: 40,1% Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C16H16N4P3: , C 61,52%, H 5,16%, N 17,93%; 65 wartosci znalezione:C 61,69%, H 7,07%, N 18,11%.Tablica 2 Przy¬ klad nr 1 VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI Material wyjsciowy 2 2-bromofe- nylohydra- zyna 3-bromofe- nylohydra- zyna 4-bromofe- nylohydra- zyna 2-chlorofe- nylohydra- zyna 3-chlorofe- nylohydra- zyna 4-chlorofe- nylohydra- zyna 2,4-dwuchlo- rofenylo- hydrazyna 2,6-dwuchlo- rofenylo- hydrazyna 3,4-dwu- chlorofeny- lohydrazyna Produkt koncowy 3 kwas 9V2-bromofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo(1,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9-/3-bromofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydofl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9-/4-bromofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9-/2-chlorofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo{l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9V3-chlorofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydq[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9V4-chlorofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydq[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9-/2,4-dwuchlorofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a] pirymidynokarboksylowy-3 kwas9-/2,6-dwuchlorofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo,[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas9-/3,4-dwuchlorofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 Wydaj¬ nosc P/# 4 47,2 51,5 24,5 23,1 53,4 72,0 ^9,3 55,9 64,1 Tempe¬ ratura topnienia 5 265—7 j260—2 (250—2 260—2 264^5 2)62^1 241—2 230—2 248—9 Rozpusz¬ czalnik krysta¬ lizacji 6 metanol * kwas octowy dwumety- loforma- mid dwume- tylofor- mamid kwas octowy dwumety- loforma- mid dwumety- loforma- mid kwas octowy kwas octowy Wzór sumaryczny 7 Ci6Hi5N403Br Ci6Hi5N403Br Ci6Hi5N403Br C16H15N4O3CI C16H15N4O3CI C16H15N4O3CI Ci6Hi4N403Cl2 Ci6Hi4N403Cl2 Ci6H14N403Cl2 Analiza, % obliczono/znaleziono C 8 39,12 49,09 49,12 49,01 49,12 48,95 55,42 55,38 55,42 55,30 55,42 50,41 50,60 50,41 50,59 50,41 50,53 H 9 3,86 3,97 3,86 3,69 3,86 3,87 4,36 4,33 4,36 4,13 4,36 3,70 3,71 3,70 3,58 3,70 3,69 N 10 14,32 14,29 14,32 14,41 14,32 14,34 16,16 16,25 16,16 16,07 16,16 14,70 14,83 14,70 14,76 14,70 14,66c.d. tablicy 2 1 XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV 2 2-fluoro- fenylohydra- zyna 4-fluoro- fenylohydra- zyna 2-metoksy- fenylohydra- zyna 4-metoksy- fenylohydra- zyna 4-metylo- fenylohydra- zyna 4-metylo- fenylohydra- zyna 3-metylo- fenylohydra- zyna **4-chloro- fenylohy- drazyna 3 kwas 9V2-fluorofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydQ[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 9-/4-fluorofenylohydrazono/-6- metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo{l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 6-metylo-9H/2-metoksyfenylohy- drazono/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 kwas 6-metylo-9-/4-metoksyfenylohy- drazono/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydofl,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 kwas 6-metylo-9-(/4-metylofenylohy- drazono/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 kwas 6-metylo-9-/4-metylofenylohy- drazono/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydQll,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 kwas 6-metylo-9-/3-metylofenylohy- drazono/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 kwas /+/-9-/4-chlorofenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9~czterowodoro- 4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 Md0 =,+190° (c=1, dwumetyloformamid) 4 | 5 | 6 | 7 8 9 47,7 48,8 48,6 47,0 46,0 62,4 47,2 58,0 255—6 261—2 215—7 212^1 221—2 242—3 (242—3 255—6 metanol * metanol * kwas octowy nitro- metan dwume- tylofor- mamid kwas octowy kwas octowy dwumety- loforma- mid Ci6H15N403F C16H15N4O3F Ci7H18N404 Ci7Hi8N404 Ci7H18N403 Ci7Hi8N403 Ci7Hi8N403 CieHigN.Oja 58,18 58,01 58,18 58,32 59,64 59,52 59,64 59,52 62,57 62,81 62,57 62,31 62,57 62,75 55,42 55,32 4,58 4,50 4,58 4,61 5,30 5,25 5,30 5,32 5,56 5,59 5,56 5,49 5,56 5,47 4,36 4,38 10 16,96 16,89 16,96 16,98 16,37 16,42 16,37 16,28 17,17 16,99 17,17 16,93 17,17 17,26 16,16 16,07 * gotowano * Zamiast kwasu /±/-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 zastosowano optycznie czynny kwas /—/-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3Tabli Przy¬ klad nr XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX* XXX Material wyjsciowy 2 Produkt koncowy Wy¬ daj¬ nosc f/rf fenylo- hydrazyna ??fenylo- hydrazyna I XXXI' XXXII ***fenylo- hydrazyna 4-etoksyfenylo- hydrazyna 4-etoksyfenylo- hydrazyna 2-karboksyfeny- lohydrazyna 2-karboksyfeny- lohydrazyna kwas /±i/-9-/fenylohydrazono-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydofl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas /+/-9-fenylohydrazóno/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 fa]£° =+407° (c=2, dwumetyloformamid) kwas /—tf-9Vfenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydofl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 M d° =—407° (c=2, dwumetyloformamid) kwas /i/-9n/4-etoksyfenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4-pirydo(l,2-a] pirymidynokarboksylowy-31 68,2 87,7 &8,0 kwas ,/+/-9n/4-etoksyfenylohydrazono/- -6-roetylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4-pirydoJl,2-a] pirymidynokarboksylowy-3 Md° =+350° (c=0,1, dwumetylofor¬ mamid) eo,i 49,7 kwas /±/-9-/2-karboksyfenylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksy¬ lowy-3 kwas /+/-9-/2-karboksyfenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4-pirydoJl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 M^0 =+222,5° (c=l, dwumetylofor¬ mamid) 4-karboksyfeny- lohydrazyna kwas 9-/4-karboksyfenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-ezterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylo¬ wy-3 34,4 50,2 65,5 Tempera¬ tura top¬ nienia <°C 5 | 257—8 255—6 258—9 &18—9 1208—9 266—7 260—2 280—1 Rozpusz¬ czalnik krysta¬ lizacji 6 | metanol * | metanol * metanol * dwumety¬ loforma¬ mid dwumety¬ loforma¬ mid dwumety¬ loforma¬ mid dwumety¬ loforma¬ mid metanol* Wzór sumaryczny 7 | Ci6Hi6N403 C16H16N4O3 Ci6Hi6N403 Ci8H2dN404 C18H20N4O4 Ci7Hi6N405 Ci7Hi6N405 C17H16N4O5 Analiza, •/• obliczono/znaleziono C | 8 1 61,53 | 61,64 1 61,53 61,61 i i 61,53, " 61,62 60,67 60,50 60,67 60,49 57,30 57,49 57,30 57,52 57,30 57,35 H | N | 9 | 10 1 5,16 5,26 5,16 5,07 5,16 5,10 5,66 5,70 5,66 5,61 4,53 - 4,43 4,53 4,49 4,53 4,47 17,94 18,07 17,94 17,77 17,94 17,90 15,72 15,78 15,72 15,69 15/72 15,65 1 15,72 15,62 15,72 15,61c.d. tablicy 3 1 XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX*** 2 2-nitrofenylo- hydrazyna 3-nitrofenylo- hydrazyna 4-nitrofenylo- hydrazyna 1-naftylo- hydrazyna 2-naftylo- hydrazyna 3-pirydylo- hydrazyna 2-karboksyfeny- lohydrazyna 3 kwas 6-metylo-9-/2-nitrofenylohydrazo- no/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do![l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 6-metylo-9n/3-nitrofenylohydrazo- no/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- dotl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 6-metylo-9-/4-nitrofenylohydrazo- no/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- doCl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 6-metylo-9-/l-naftylohydrazo- noi/-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 6-metylo-9-/2-naftylohydrazono/- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- 1 do[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas 6-metylo-9-/3-pirydylohydrazono/- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- doj[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 kwas /—/-9-/2-karboksyfenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- ' -4-pirydol[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 'Mg =—247,5° (c=l, dwumetylofor- mamid) 4 71,2 •5B,7 51,6 62,3 40,7 51,2 44,0 5 270—2 263—5 256—8 240—1 172-^ 236—7 1260—2 6 metanol * mieszanina dwumety- loforma- mid) kwas octowy 2:1 metanol * kwas octowy nitro- metan dwumety- loforma- mid dwumety- loforma- mid 7 i CieHieNgOg Ci6Hi6N505 C16Hi6N505 C2oHi8N403 C2oH18N403 C15H15N5O3 Ci7Hi6N405 8 1 53,78 53,66 ' 53,78 53,57 53,78 53,47 66,29 65,90 66,29 57,50 57,27 57,30 57,17 ¦ 9 1 1 4,23 4,22 1 4,23 ' 4,19 4,23 4,11 5,01 5,19 5,01 4,83 4,74 4,53 4,49 10 | 19,60 19,63 19,60 19,71 19,60 19,58 15,46 15,31 j 15,46 22,35 22,15 15,72 15,61 * gotowano '* zamiast recemicznego kwasu /±/-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 uzyto optycznie czynny kwas /—/-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydotl,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 * zamiast racemicznego kwasu /+/-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 uzyto optycznie czynny kwas /+/-9,9-dwubromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3127 345 19 20 Przyklad XLIV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie III, z tym, ze zamiast 9,9,9-trójbromo-6-me- tylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydol[l,2-a]pirymidy- nonu-4 stosuje sie 9,9-dwubromo-6-metylo-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynon-4.Otrzymuje sie 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynon-4 o temperaturze topnienia 163—164°C. Wydajnosc: 31,7*/* Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C15H16N4O: C 67,15%, H 6,01%, N 20,88%; wartosci znalezione: C 67,33%, H 6,09%, N 20,77%.Przyklad XLV. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie III, z tym, ze zamiast 9,9,9-trójbromo-6- -metylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymi- dynonu-4 stosuje sie 9,9-dwubromo-3,6-dwumety- lo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidy- non-4. Otrzymuje sie 9n/fenylohydrazono/-3,6-dwu- metylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydotl,2-a]pirymi- dynon^4 o temperaturze topnienia 165—166°C. Wy¬ dajnosc: 30,7%.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CisHig^O: C 68,06%, H 6,43%, N 19,84%; wartosci znalezione: C 67,81%, H 6,59%, N 19,64%.Przyklad XLVI. 1,8 g kwasu 9,9-dwubromo- -6-metylo-4-keto-6.7.8.9-czterowodoro-4H^pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 (0,005 mola) roz¬ puszcza sie w 5 ml dwumetylosulfotlenku. Do roz¬ tworu dodaje sie 1,8 g (0,015 mola) N-fenylo-N- metylohydrazyny. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu trzech dni w spoczynku, po czym do¬ daje 10 ml wody. Zdekantowuje sie rozpuszczal¬ nik, a produkt przekrystalizowuje z metanolu. O- trzymuje sie 0,8 g (49%) kwasu 9-l/N-fenylo-N-me- tylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydc{l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 196—198°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CitHi^Os* C 62,57%, H 5,56%, N 17,17%; wartosci znalezione: C 62,86%, H 5,36^/o, N 17,33%.Przyklad XLVII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie III, z tym, ze zamiast 3,9,9-trójbromo-6- -metylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydotl,2-a]piry- midyno-4 stosuje sie 9,9-dwubromo-3^etylo-2,6- dwumetylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pi- rymidynon-4. Otrzymuje Sie 3-etylo-9^fenylohy- drazono/-2,6-dwumetylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynon-4 o temperaturze top¬ nienia 135—137°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C18H22N4O: C 69,65%, H 7,14%, N 18,05%; wartosci znalezione: C 69,42%, H 7,09%, N 18,00%.Przyklad XLVIII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie III, z tym ze zamiast 3,9,9-trójbromo-6- -metylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]piiyimi- dynonu-4 stosuje sie 9,9-dwubromo-3-fenylo-6-me- tylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidy- non-4.Otrzymuje sie 3-fenylo-9Vfenylohydrazono/-6-me- 5 tylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidy- non-4 o temperaturze topnienia 146—148°C. Wy¬ dajnosc: 45,5%.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C21H20N4O: 10 C 73,23%, H 5,85%, N 16,27%; wartosci znalezione: C 73,00%, H 5,81%, N 16,22%. 15 Przyklad XLIX. 3,7 g (0,01 mola) kwasu 9,9- -dibromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pi- rydofl,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 20 ml acetonitrylu. Do tego roztworu dodaje sie 3,0 ml (0,03, mola) fenylohydrazyny i pozosta¬ wia mieszanine reakcyjna w temperaturze pokojo- 20 wej, przez 3 dni. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywajac je metanolem. Produkt oczyszcza sie przez alkalizowanie-zakwaszanie. Otrzymuje sie 2,1 g co stanowi 67,2% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- 25 -tetrahydro-4H-pirydo[i,2-a]pirymidynókarboksylo- wego-3, który nie daje obnizenia temperatury top¬ nienia z produktem wytworzonym wedlug przy¬ kladu I. Temperatura topnienia: 254—256°C.Przyklad L. 3,7 g (0,01 mola) kwasu 9,9-di- 30 bromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 15 ml chloroformu. Do tego roztworu dodaje sie 3,0 ml (0,03 mola) fenylohydrazyny. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu w czasie 4— 35 5 godzin, nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem a produkt oczy¬ szcza przez alkalizowanie-zakwaszanie. Otrzymuje sie 1,9 g, co stanowi 60,81% wydajnosci teoretycz¬ nej kwasu 9Vfenylohydrazono/-6-metylo-4-keto- 40 -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydoIl,2-a]pirymidynokar- boksylowego-3, który nie daje obnizenia tempera¬ tury topnienia w mieszaninie z produktem wy¬ tworzonym wedlug przykladu I. Temperatura top¬ nienia 254^256°C. 45 Przyklad LI. 1,0 g estru etylowego kwasu 9- -/fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rekrystalizuje sie z 4,0 ml chlorowodoru w etano¬ lu. Otrzymuje sie 0,8 g, co stanowi 70,8% wydaj- 50 nosci teoretycznej chlorowodorku estru etylowego kwasu 9^/fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pirydo[l,2-a]-pirymidynokarboksy- lowego-3, o temperaturze topnienia 183—184°C.Analiza dla C18H21N4O3CI: 59 wyliczono: C 57,37%; H 5,61%; N 14,93%; Cl 9,40% znaleziono: C 57,00%; H 5,42%; N 14,81%; Cl 9,66%.Przyklad LII. 0,5 g (1,60 mmola) kwasu 9- 60 -/fenylóhydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 250 ml acetonu przy, podgrzaniu.Do tego roztworu wkrapla sie roztwór etanolanu sodu przygotowany z 0,4 g (1,60 mmola) sodu i 5 05 ml bezwodnego etanolu. Nastepnie mieszanine su-127 345 21 szy sie ze stanu zamrozenia. Otrzymuje sie 0,5 g, co stanowi 93,5% wydajnosci teoretycznej soli so¬ dowej kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokar- boksylowego-3, o temperaturze topnienia 225— 227°C.Analiza dla CieHisN^Na: wyliczono: C 57,48%; H 4,52%; N 16,76%; Na 6,88% znaleziono: C 57,12%; H 4,41%; N 16,69%; Na 7,00%.Przyklad LIII. 0,73 g kwasu (0,002 mola) kwasu 9,9-dibromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 rozpuszcza sie w 2 ml dwumetylosulfotlenku. Do tego roztworu dodaje sie 0,2 g (0,002 mola) N-ami- no-piperydyny i 0,5 ml (0,004 mola) N,N-dwumety- loaniliny i pozostawia mieszanine reakcyjna na 3 dni, po czym dodaje 6 ml wody. Roztwór ekstra¬ huje sie trzykrotnie 3 mililitrowymi porcjami ben¬ zenu. Polaczone ekstrakty benzenowe suszy sie bez¬ wodnym siarczanem sodu, oddestylowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu i do tego roztworu do¬ daje sie 0,2 ml 70% wagowo kwasu nadchloro¬ wego. Wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa metanolem. Otrzymuje sie 0,45 g, co stanowi 55,6% wydajnosci teoretycznej nadchloranu kwasu 6-metylo-9-/l-piperydinyloimino7-4-keto-6,7,8,9-te- trahydro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3, o temperaturze topnienia 176—177°C.Analiza dla CisHaoN^s-HClO^ wyliczono: C 44,51%; H 5,23%; N 13,84%; Cl 8,78% znaleziono: C 44,62%, H 5,25%; N 13,79%; Cl 8,60%.Przyklad LIV. 1,9 g (0,005 mola) kwasu 9,9- -dibromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidynylooctowego-3 rozpuszcza sie w 6 ml dwumetylosulfotlenku i do tego roztworu dodaje sie 1,5 ml (0,015 mola) fenylohydrazyny.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 3 dni, po czym dodaje sie 20 ml wody. Wytracone krysz¬ taly odsacza sie i oczyszcza przez alkalizowanie- -zakwaszanie. Otrzymuje sie 0,8 g, co stanowi 49,0% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-/fenylohy- drazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pi- rydo|[l,2-a]pirymidynylooctowego-3, o temperaturze topnienia 207—208°C.Analiza dla CnHigNiOs: wyliczono C 62,57%; H 5,56%; N 17,17%; znaleziono: C 62,33%; H 5,52%; N 17,09%.Przyklad LV do LVIII. 0,005 mola materialu wyjsciowego podanego w tablicy 4 rozpuszcza sie w 5 ml dwumetylosulfotlenku i do tego roztworu dodaje sie 1,5 ml (0,015 mola) fenylohydrazyny.Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w tempera¬ turze pokojowej przez 3 dni, po czym dodaje sie 15 ml wody. Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie 5 mililitrowymi porcjami chloroformu. Polaczone fazy organiczne suszy sie bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc oczyszcza sie z rozpuszczalników wymienio¬ nych w tablicy 4.Przyklad LIX. Postepuje sie w sposób opi- 15 20 sany w przykladach XXV—XXXIX ale zastepujac pochodne hydrazyny wymienione w tablicy 3 hy- drazonem kaprolaktami i poddajac wytworzony produkt rekrystalizacji z wody. Otrzymuje sie z 5 wydajnoscia 45,1% kwas 9i/2-acepinylidenohydra- zono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3, o temperatu¬ rze topnienia 166—170°C.P r z y k l a d y LX do LXXII. Postepuje sie w 19 sposób opisany w przykladach XXV—XXXIX ale zastepujac pochodne hydrazyny wymienione w ta¬ blicy 3 przez pochodne hydrazyny wymienione w tablicy 5. Otrzymuje sie produkty przedstawione równiez w tablicy 5.Przyklady LXXIII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie LV ale zastepujac pochod¬ na hydrazyny amidem kwasu 4-hycJrazynobenze- nosulfonowego i rekrystalizuje sie surowy pro¬ dukt z etanolu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 65,5% jednowodzian estru etylowego kwasu 9-^/4-amino- sulfonylofenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksy- lowego-3, o temperaturze topnienia 210—212°C. 25 Analiza dla CiaHaiNsOsS-HzO: wyliczono: C 49,42%; H 5,30%; N 16,01%; S 7,33% znaleziono: C 49,12%; H 5,19%; N 16,12%; S 7,30%. 30 Przyklad LXXIV. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXV ale zastepujac kwas 9,9-dibromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 amidem kwasu 9,9-dibromo-2,6-dimetylo-4-keto-6,7,8,9-te- 35 trahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidokarboksylowego-3 i rekrystalizuje surowy produkt z nitrometanu.Otrzymuje sie z wydajnoscia 85% amid kwasu 9-/fenylohydrazono/-2,6-dimetylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksy- 40 lowego-3,o temperaturze topnienia 234—235°C.Analiza dla C17H19N5O2: wyliczono: C 62,76%; H 5,89%; N 21,52% znaleziono: 45 C 62,85%; H 5,81%; N 21,43%.Przyklad LXXV. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XXV, ale zastepuje kwas 9,9- -dibromo-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pi- rydo![l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3, kwasem 9,9- 50 dibromo-6,8-dimetylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydO|[l,2-a]pirymidynokarboksylowym-3 i rekry¬ stalizuje surowy produkt z acetonitrylu. Otrzymu¬ je sie kwas 9^/fenylohydrazono/-8,9-dimetylo-3-ke- to-e^jS^-tetrahydro^H-pirydotl^-alpirymidyno- 55 karboksylowy-3, o temperaturze topnienia 183— 184°C.Analiza dla Ci7Hi8N403: wyliczono: C 62,57%; H 5,56%; N 17,17% 60 znaleziono: C 62,42%; H 5,58%; N 17,08%.Przyklad LXXVI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XXV ale zastepujac po¬ chodna hydrazyny 4-bromo-3-metyloanilina i re- 65 krystalizuje sie surowy produkt z nitrometanu.Tablica 4 Przy¬ klad LV LVI LVII LVIII Material wyjsciowy 9,9-dibromo-6- -metylo-4-keto- -6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidy- no-3-karbohy- drazyd 9,9-dibromo-2N- -izpropylideno- -6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-piry- da[l,2-a]piry- midyno-3-karbo- hydrazyd ester etylowy kwasu /9,9-di- bromo/-6-me- tylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro- 4H-pirydo[l,2-a]- pirymidyno-3- -ylo-propiono- wego 9,9-dibromo-6- metylo-4-keto- -6,7,8,9-tetrahy- dro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidy- no-3-/N-metylo- karboksyamid/ Produkt koncowy 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7- 8,9-tetrahydro-4H-pirydofl,2-a]pirymi- dyno-3-karbohydrazyd 2N-izopropylideno-9-/fenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo(l,2-a]pirymidyno-3-karbohydra- zyd ester etylowy kwasu [9-(/fenylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-3-ylo]-pro- pionowego 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,- 8,9-tetrahydro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidy- no-3-/N-metylokarboksyamid/ Wydaj¬ nosc P/o 85 65 61 54 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 205—207 293—294 102—103 153—154 Rozpusz¬ czalnik krystali¬ zacji etanol chloro- form- etanol metanol aceto- nitryl Wzór sumaryczny Ci6Hi8N602 CisHaNeOg C20H24N4O3 Ci7Hi9N502 Analiza obliczono/znaleziono C 58,89 59,06 62,29 62,28 65,27 65,25 62,76 62,43 H 5,56 5,47 6,05 6,14 6,57 6,70 5,89 5,81 N 25,75 25,52 22,93 23,10 15,21 14,98 21,52 21,23Tablica 5 Przyklad 1 LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII Material wyjsciowy 2 4-bifenylo- hydrazyna 4-fenoksy- fenylohydrazyna kwas 4-hydra- zyno-ben- zeno-sufonowy 4-cyjano- fenylo- hydrazyna 4-jodofenylo- hydrazyna 2,6-dietylofeny- lohydrazyna 2-trifluoro- metylofenylo- hydrazyna 3-etoksy- fenylo^ hydrazyna 2-acetylo- fenylo- hydrazyna Produkt koncowy 3 kwas 9-/4-bifenylohydrazono/-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-piry- do|[l,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 kwas 9-/4-fenoksyfenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydofl,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 kwas 6-metylo-4-keto-9-./4-sulfofenylo- hydrazono/-6,7,8,9-tetrahydro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 kwas 9V4-cyjanofenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pi- rydof1,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 kwas 9-/4-jodofenylo-hydrazonoi/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydror4H-pi- rydo(l,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 kwas 9-/2,6-dietylofenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pi- rydo{l,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 kwas 9-/2-trifluorometylofenylohydra- zono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydof1,2-a]pirymidyno-karboksy¬ lowy-3 kwas 9n/3-etoksyfenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydQ[l,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 kwas 9-/2-acetylofenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-tetfahydro-4H- -pirydofl,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 Wy- paj- tnosc 4 80 30 10 ,61 75 )30 82 50 55 Tempera¬ tura topn. 5 160—161 B20—221 ponad (290 223—224 245—246 162—163 268—270 . 210—211 245—246 Rozpusz¬ czalnik krysta¬ lizacji 6 kwas octowy nitro- metan 75"°/owodny roztwór metanolu nitro- metan etanol benzen kwas octowy nitro- metan nitro- metan Wzór sumaryczny 7 CsAoN^ CaH^oN^ Ci6Hi6N406S Ci7H15N503 Ci6H15N403l CtfH^Os Ci7Hi5N403F3 ClgH^C^ C18H18N404 Analiza (%) obliczono/znaleziono C 8 |68,03 68,24 65,34 65,68 48,98 49,11 60,53 60,76 43,85 43,46 65,20 65,13 53,69 53,76 60,67 61,00 61,01 61,00 H 9 5,19 5,23 4,98 4,89 4,U 4,10 4,48 4,44 3,45 3,30 6,57 6,63 3,98 3,80 5,66 5,7* 5,12 4,96 N 10 14,42 14,28 13,85 13,74 14,28 14,21 20,76 20,40 12,78 12,79 15,21 15,30 14,73 14,76 15,74 15,74 t 15,81 15,81LXIX LXX LXXI LXXII 4-hydroksy- fenylo- hydrazyna 3,4-metyleno- -dihydroksy- fenylo- hydrazyna kwas 3-hydra- zyno-2-nafta- lenowy 2-pirydylohy- drazyna kwas 9-/4-hydroksyfenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 kwas 6-metylo-9-/3,4-metyleno-dihydro- -ksyfenylohydrazono/-4-keto-6,7,8,9-tetra- hydro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno-kar- boksylowy-3 kwas 9^/2-karboksy-3-naftylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno-karboksy- lowy-3 kwas 6-metylo-4-keto-9-/2-pirydylohy- drazono/-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidyno-karboksylowy-3 * wrzenie c.d. tablicy 5 4 84 84 ^ 240—241 226—227 1 6 kwas octowy kwas octowy i 7 H16H15N4O3 CnH18N406 1 8 59,03 59,08 54,54 54,21 9 4,85 4,85 4,85 4,88 10 16,86 17,00 i 14,97 | 15,00 j 51 261—262 metanol* C2iHi8N405 68 233^234 aceto- C1.5H15N5O3 i nitryl 62,07 61,80 57,50 57,83 4,46 4,27 4,83 4,86 13,76 13,51 22,35 22,05 to co 1 Ul 00127 345 20 30 Otrzymuje sie z wydajnoscia 60*/o kwas 9-/4-bromo- -3-metylofenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -tetrahydro-4H-pirydofl,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3, o temperaturze topnienia 250—251°C.Analiza dla CnHn^OsBr: wyliczono: C 50,38*/©; H 4,23%; N 13,93%; Br 19,72% znaleziono: C 50,42%; H 4,15%; N 14,09%; Br 20,04%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 9-hydrazono- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidyn- -4-onu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub rodnik Ci—l-alkilowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-4-alkilowy, R2 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik Ci—4-alkilowy, R8 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik Ci-4-alkilowy, fenylo- wy, grupe karboksylowa, cyjanowa, CV-e-alkoksy- karbonylowa, karbohydrazydowa, karboksyamido- wa, ewentualnie podstawiona jedno albo dwukrot¬ nie grupa Ci-4-alkilowa, grupe o wzorze—CONH— —N=C/Alk/2 w którym Alk oznacza grupe Ci_3- -alkilowa, grupe o wzorze —/CH^/mCOOB, w któ¬ rym m oznacza liczbe calkowita 1 do 3, 8 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe Ci—i-alkilowa, R4 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik Ci-4-alkilowy, fenylowy ewentualnie podstawiony grupa Ci—i-alkoksylo- wa, fenylowa, fenoksylowa, cyjanowa, nitrowa, hy¬ droksylowa, trichlorowcometylowa, reszta kwasu sulfonowego, grupa sulfonaminowa, C^-s-alkanoilo- wa lub karboksylowa, jedno lub kilkakrotnie ato¬ mem chlorowca lub/i grupa Ci^-alkilowa, nafty- lowa ewentualnie podstawiona grupa karboksylo¬ wa, grupa pirydylowa, benzoilowa, 2-azepinylide- nowa albo metylenodioksy, R5 oznacza atom wo¬ doru albo grupe Ci-j-alkilowa, R4 i R5 lacznie ozna¬ czaja grupe tetrametylenowa lub pentametyleno- wa, oraz fizjologicznie tolerowanych soli i wodzia- 5 nów tych zwiajzków, jak równiez izomerów opty¬ cznie czynnych ii geometrycznych, stereoizomerów i tautomerów, znamienny tym, ze iraceimiiiczny albo optycznie czynny zwiazek o wizorze 2, w którym R, R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaiczeniila, a X 10 oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji ze zwiaakiiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, albo z jego sola addy¬ cyjna z kwasem. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru luib bromu, a R, R1, R2 i R8 maja znaczeniie podane w zastrz. 1. fi. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 zwiazek o wzorze 3 lub addycyjna sód. takliego zwiazku z kwasem, w którym R4 i R5 imaja zna¬ czenie podane w zastrz. 1 stosuje sie w ilosci 1—3i równowazników molowych w odniesieniu do zwiatzku o wzorze 2, w którym R, R1, R2, R8 i X 2s maja znaczenie podane w zastrz. ii. 4. Slposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzil sie w obojetnym rozpuBzczalni- ku organicznym, korzystnie w alkoholu, chlorow¬ cowanym weglowodorze luib organicznym nitrylu 30 kwasowym. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze •reakcje prowadzi sie w dwiumetyilosuilifoitlenkiu, ja¬ ko rozpuszczalniku. 6. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 reakcje prowadzi sie w obecnosci czynnika wia¬ zacego kwas, korzysftnie w obecnosci trzeciorzedo¬ wej aminy luib pirydyny.127 345 \/ N I N ,N_R R R 1-N^R: O WZÓR R^ X .K\ N./R' PA o R^ N, N' V O IN WZÓR 1A WZÓR 1 B RM .R* N I NH R\ /' N R R N 2 1/ ' N¥^R3 O R SCHEMAT 1127 345 ^ R2 N^K / N^Ar1 2 V R R~ N R' NH O R ;Vr2 Ny^R1 O ^N ¥2 Ny^R1 o R- .R1 NH R yA N. J* R '' HNV NN' l N O R " SCHEMAT .2 + NH3 HL9 . .Hl9 £ R* R O V N I N N R 2 N R R1 O SCHEMAT 3 PL PL PL
Claims (6)
1.Zastrzezenia patentowe 1.
2.Sposób wytwarzania pochodnych 9-hydrazono- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo|[l,2-a]pirymidyn- -4-onu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub rodnik Ci—l-alkilowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-4-alkilowy, R2 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik Ci—4-alkilowy, R8 oznacza atom wodoru, chlorowca, rodnik Ci-4-alkilowy, fenylo- wy, grupe karboksylowa, cyjanowa, CV-e-alkoksy- karbonylowa, karbohydrazydowa, karboksyamido- wa, ewentualnie podstawiona jedno albo dwukrot¬ nie grupa Ci-4-alkilowa, grupe o wzorze—CONH—2. —N=C/Alk/2 w którym Alk oznacza grupe Ci_3- -alkilowa, grupe o wzorze —/CH^/mCOOB, w któ¬ rym m oznacza liczbe calkowita 1 do 3, 8 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe Ci—i-alkilowa, R4 ozna¬ cza atom wodoru, rodnik Ci-4-alkilowy, fenylowy ewentualnie podstawiony grupa Ci—i-alkoksylo- wa, fenylowa, fenoksylowa, cyjanowa, nitrowa, hy¬ droksylowa, trichlorowcometylowa, reszta kwasu sulfonowego, grupa sulfonaminowa, C^-s-alkanoilo- wa lub karboksylowa, jedno lub kilkakrotnie ato¬ mem chlorowca lub/i grupa Ci^-alkilowa, nafty- lowa ewentualnie podstawiona grupa karboksylo¬ wa, grupa pirydylowa, benzoilowa, 2-azepinylide- nowa albo metylenodioksy, R5 oznacza atom wo¬ doru albo grupe Ci-j-alkilowa, R4 i R5 lacznie ozna¬ czaja grupe tetrametylenowa lub pentametyleno- wa, oraz fizjologicznie tolerowanych soli i wodzia- 5 nów tych zwiajzków, jak równiez izomerów opty¬ cznie czynnych ii geometrycznych, stereoizomerów i tautomerów, znamienny tym, ze iraceimiiiczny albo optycznie czynny zwiazek o wizorze 2, w którym
3. R, R1, R2 i R8 maja wyzej podane znaiczeniila, a X 10 oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji ze zwiaakiiem o wzorze 3, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, albo z jego sola addy¬ cyjna z kwasem. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru luib bromu, a R, R1, R2 i R8 maja znaczeniie podane w zastrz. 1. fi. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 zwiazek o wzorze 3 lub addycyjna sód. takliego zwiazku z kwasem, w którym R4 i R5 imaja zna¬ czenie podane w zastrz. 1 stosuje sie w ilosci 1—3i równowazników molowych w odniesieniu do zwiatzku o wzorze 2, w którym R, R1, R2, R8 i X 2s maja znaczenie podane w zastrz. ii.
4. Slposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzil sie w obojetnym rozpuBzczalni- ku organicznym, korzystnie w alkoholu, chlorow¬ cowanym weglowodorze luib organicznym nitrylu 30 kwasowym.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze •reakcje prowadzi sie w dwiumetyilosuilifoitlenkiu, ja¬ ko rozpuszczalniku.
6. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 reakcje prowadzi sie w obecnosci czynnika wia¬ zacego kwas, korzysftnie w obecnosci trzeciorzedo¬ wej aminy luib pirydyny.127 345 \/ N I N ,N_R R R 1-N^R: O WZÓR R^ X .K\ N./R' PA o R^ N, N' V O IN WZÓR 1A WZÓR 1 B RM .R* N I NH R\ /' N R R N 2 1/ ' N¥^R3 O R SCHEMAT 1127 345 ^ R2 N^K / N^Ar1 2 V R R~ N R' NH O R ;Vr2 Ny^R1 O ^N ¥2 Ny^R1 o R- .R1 NH R yA N. J* R '' HNV NN' l N O R " SCHEMAT .2 + NH3 HL9 . .Hl9 £ R* R O V N I N N R 2 N R R1 O SCHEMAT 3 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1934A HU178453B (en) | 1979-05-11 | 1979-05-11 | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL224162A1 PL224162A1 (pl) | 1981-02-13 |
| PL127345B1 true PL127345B1 (en) | 1983-10-31 |
Family
ID=10994749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980224162A PL127345B1 (en) | 1979-05-11 | 1980-05-10 | Method of obtaining derivatives of 9-hydrazone-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2,-a/ pyrimidi-4-none |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4456752A (pl) |
| JP (1) | JPS5622785A (pl) |
| AT (1) | AT375937B (pl) |
| AU (1) | AU550521B2 (pl) |
| BE (1) | BE883219A (pl) |
| CA (1) | CA1153371A (pl) |
| CH (1) | CH648847A5 (pl) |
| DE (1) | DE3017719A1 (pl) |
| DK (1) | DK205080A (pl) |
| ES (1) | ES491769A0 (pl) |
| FI (1) | FI68826C (pl) |
| FR (1) | FR2456099B1 (pl) |
| GB (1) | GB2051783B (pl) |
| GR (1) | GR68519B (pl) |
| HU (1) | HU178453B (pl) |
| IL (1) | IL60027A (pl) |
| IT (1) | IT1133088B (pl) |
| LU (1) | LU82438A1 (pl) |
| NL (1) | NL8002685A (pl) |
| NO (2) | NO151464C (pl) |
| PL (1) | PL127345B1 (pl) |
| PT (1) | PT71215A (pl) |
| SE (1) | SE441749B (pl) |
| SU (1) | SU980622A3 (pl) |
| YU (1) | YU122280A (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141043A (en) * | 1961-03-24 | 1964-07-14 | Purdue Research Foundation | Cyclopentadienylimines, process for their production and condensation products thereof |
| HU178496B (en) * | 1977-12-29 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity |
| HU178453B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 9-hydrazino-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4h-p-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
| HU178452B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
| HU179443B (en) * | 1979-05-11 | 1982-10-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted geminal dihalogeno-derivatives of pyrido-square bracket-1,2-a-square closed-pyrimidines,pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines and pyrimido-square bracket-1,2,-a-square bracket closed-asepines |
-
1979
- 1979-05-11 HU HU79CI1934A patent/HU178453B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-05-03 GR GR61853A patent/GR68519B/el unknown
- 1980-05-08 SE SE8003481A patent/SE441749B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-05-08 YU YU01222/80A patent/YU122280A/xx unknown
- 1980-05-08 SU SU802923401A patent/SU980622A3/ru active
- 1980-05-08 IL IL60027A patent/IL60027A/xx unknown
- 1980-05-09 AT AT0247680A patent/AT375937B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 CH CH3665/80A patent/CH648847A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FR FR8010478A patent/FR2456099B1/fr not_active Expired
- 1980-05-09 GB GB8015419A patent/GB2051783B/en not_active Expired
- 1980-05-09 DK DK205080A patent/DK205080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 NL NL8002685A patent/NL8002685A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 IT IT67739/80A patent/IT1133088B/it active
- 1980-05-09 LU LU82438A patent/LU82438A1/de unknown
- 1980-05-09 AU AU58280/80A patent/AU550521B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-05-09 NO NO801380A patent/NO151464C/no unknown
- 1980-05-09 CA CA000351676A patent/CA1153371A/en not_active Expired
- 1980-05-09 NO NO80801379A patent/NO152750C/no unknown
- 1980-05-09 DE DE19803017719 patent/DE3017719A1/de not_active Withdrawn
- 1980-05-09 PT PT71215A patent/PT71215A/pt unknown
- 1980-05-09 FI FI801513A patent/FI68826C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 BE BE0/200552A patent/BE883219A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 PL PL1980224162A patent/PL127345B1/pl unknown
- 1980-05-10 ES ES491769A patent/ES491769A0/es active Granted
- 1980-05-12 JP JP6266880A patent/JPS5622785A/ja active Pending
-
1981
- 1981-12-04 US US06/327,689 patent/US4456752A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| PL136217B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4-amino-6,7-dimetoxy-2-piprazinoquinazoline | |
| BRPI0009446B1 (pt) | composto derivado de pirimido [6,1-a] isoquinolin-4-ona, processo para preparar p mesmo, composição, e, uso de um composto | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| CA2658404A1 (en) | Selective antagonists of a2a adenosine receptors | |
| FI62085B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)pyrimidinderivat | |
| EP0243311B1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives | |
| HU201057B (en) | Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ541049A (en) | Use of 2-amino-2H-quinazoline derivatives for producing therapeutic agents | |
| NZ207981A (en) | Pyrimidones and pharmaceutical compositions | |
| PL127345B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 9-hydrazone-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2,-a/ pyrimidi-4-none | |
| WO2009097709A1 (zh) | 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
| EP0244352B1 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3776911A (en) | 2-amino-5-oxo-5,6-dihydro-s-triazolo(1,5-c)pyrimidines | |
| US4395549A (en) | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones | |
| US6949652B2 (en) | Crystalline forms of 3-isopropyl-6-[4-(2,5-difluoro-phenyl)-oxazol-5-yl]-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]pyridine | |
| JP2988683B2 (ja) | イミダゾキノロン誘導体 | |
| JPS635392B2 (pl) | ||
| FI71147C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolo/2',3':3,4/pyrido/2,1-b/kinazolin-5-oner | |
| JPS5924992B2 (ja) | ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体およびその製法 | |
| EP0093515A1 (en) | Tricyclic triazino compounds, their use and formulation as pharmaceuticals and processes for their production | |
| Weber et al. | Synthesis of tricyclic pyrido [2, 3‐b][1, 4]‐thiazines via nucleophilic substitution of activated precursors | |
| IE43551B1 (en) | Naphthyridine derivatives |