FI68826C - Foerfarande foer framstaellning av 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivat - Google Patents

Description

KUULUTUSJULKAISU n »tSllP 8 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT O O 82 6 C ruorit! v li 11 1935

(45) . _ L

^ ^ ^ (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 D 1*71/0*4 // (C 07 D 1*71/0*4, C 07 D 221:00, C 07 D 239:00) SUOMI—FINLAND (21) Patenttihikemus“Patentan$ökning 801513 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag /C|\ uy.u^.ou * * (23) Alkupäivä — Giltighetsdag ^ ^ (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig

Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—

Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31 .07.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet^ ^ gg yg

Unkari-Ungern(HU) Cl-193¾ Toteennäytetty-Styrkt (71) Ch inoin Gyögyszer 6s Vegyeszeti Termdkek Gyära R.T., 1-5, To utca, 10**5 Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvän Hermecz, Budapest,, Tibor Breining, Budapest,^ Lelle^Vasväri näe Debreczy, Budapest, Agnes Horväth, Budapest, Jozsef Kökösi,

Budaörs, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*+) Menetelmä 6,7,8,9-tetrahydro-^H-pyr ido/1,2-a/py r imid in-**-oni -johdannai s-ten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 6,7,8,9-tetrahydro--**H-py r ido/Ί ,2~a7py r im id i n-*»-on-der i vat

Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään 6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-4-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R4 R5

•N

A

R "f A 'L

R1^ N^R1 1 2 0 jossa R, R ja R tarkoittavat kukin vetyä tai alempaa alkyyliä; R tarkoittaa vetyä; alempaa alkyyliä; fenyyliä; halogeenia; karboksyyliä; karboksyylijohdannaista; kaavan -(CI^)m~COOH mu kaista ryhmää, jolloin m on kokonaisluku välillä 1 ja 3 tai 2 68826 sen reaktion avulla karboksyyliryhraän kanssa muodostettua johdannaista; karbamoyyliä; N-(alempialkyyli)-karbamoyyliä; syaania; karbohydratsiinia tai 2N-isopropyleenikarbohydratsiinia ja joko 4 R tarkoittaa vetyä; alempaa alkyyliä; mahdollisesti kerran tai useammin halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksil-la, karboksilla, nitrolla, fenoksilla, sulfolla, syaanilla, hyd-roksilla, asetyylillä, aminosuflonyylillä ja/tai 3,4-metyleeni-dioksilla substituoitua fenyyliä; bifenyyliä; bentsoyyliä; 3,4- metyleenidioksi-bentosyyliä; naftyyliä; 2-karboksi-naftyyliä; 5 pyridyyliä tai 2-asepinylideeniä ja R tarkoittaa vetyä tai 4 5 alempaa alkyyliä tai R ja R muodostavat yhdessä viereisten typpiatomien kanssa 1-piperidinyyli-iminon, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, optisesti aktiivisten ja geometristen isomeerien, stereoisomeerien ja tautomeerien valmistamiseksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia ensisijassa farmasiassa lääkeaineina allergiaa ja astmaa vastaan. Ne ovat tulleet tunnetuiksi FI-patenttijulkaisusta 66 614 (vastaa DE-hakemusjulkaisua 2 854 115).

Termillä "alempi alkyyli", kuten myös yhdistelmissä esimerkiksi "alempi alkoksi" tarkoitetaan suoraketjuisia tai haaroittuneita, ai ifaattisia, tyydytettyjä, 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyryhmiä, kuten esimerkiksi metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyy-li-, sek.-butyyli-, tert.-butyyli-, n-pentyyli-, neopentyyli-, n-heksyyli-ryhmää jne.

Termillä "karboksyylijohdannainen" tarkoitetaan tavanomais-sia karboksyylihappojohdannaisia, kuten esimerkiksi alempia al-koksikarbonyyli-, aryylioksikarbonyyli-, aralkoksikarbonyyli-tai muita esteriryhmiä.

On tunnettua, että pyrido/i,2^a7pyrimidiini-johdannainen omaa kipua lievittäviä ja muita keskushermostoon kohdistuvia vaikutuksia (GB-patenttijulkaisu nro 1 209 946) . Eräs suosituimmista näistä yhdisteistä on kliinisessä praktiikassa analgeet-tisena aineena käytetty l-6,dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-6-metyy-li-4-okso-4H-pyrido/T’, 2-a7pyrimidiini-metosulf aatti (PROBOli^, 3 6 C 8 2 6

Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22 (1972) 815. Pyrido^I ,2-47-pyrimidiini-johdannaisia valmistetaan vastaavista (2-pyridyyli-aminometyleeni)-malonihappodialkyyliestereistä sulkemalla rengas. Muita substituoituja pyrido/l,2-a7pyrimidiini-johdannaisia on esitetty GB-patenttijulkaisussa 1 454 312.

Yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat erikoisen suositeltavia ne, joissa substituenteilla on seuraava merkitys: R on vety; R^ on vety tai alempi alkyyli, erikoisesti metyyli; 2 R on vety tai alempi alkyyli, esimerkiksi metyyli; 3 R on karboksyyli, alempi alkoksikarbonyyli, erikoisesti metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli, karbamoyyli, syaani, formyyli, alempi alkyyli, erikoisesti metyyli, tai fenyyli; 4 R on vety, alempi alkyyli, erikoisesti metyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyli, naftyyli tai 2-, 3- tai 4-pyri-dyyli; on vety tai alempi alkyyli.

4 R tarkoittaa erikoisen edullisesti fenyyliryhmää, jossa o-, m- ja/tai p-asemassa on mahdollisesti yksi, kaksi tai kolme seuraavista substituenteista: hydroksi, halogeeni, alempi alkyyli, sulfo, karboksi, alkoksi 3,4-metyleenidioksi, aminosulfo-nyyli tai nitro.

Erikoisen edullisia ominaisuuksia omaavat ne yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R tarkoittaa vetyä, R^ 6- 2 3 4 metyyliryhmää, R vetyä, R karboksyyliä, R mahdollisesti subs- 5 tituoitua fenyyliä, R vetyä sekä näiden yhdisteiden fysiologista hyväksyttävät suolat.

Yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan fysiologisesti hyväksyttävien happojen kanssa valmistaa suoloja, esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, nitraatti, fosfaatti, maleaatti, malaatti, sukkinaatti, asetaat-ti, tartraatti, laktaatti, fumaraatti, sitraatti jne.

Karboksyyliryhmä tai sulfonihapporyhmän sisältävistä yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa muodostaa suoloja, esimerkiksi alkalimetallisuoloja, kuten natrium- tai kaliumsuoloja, maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsium- ja magnesiumsuoloja, am-moniumsuoloja, edelleen orgaanisten amiinien kanssa muodostettuja suoloja, kuten trietyyliamiinisuoloja, etanoliamiinisuoloja jne.

4 68826

Geometrisen isomeerin rakennetta esittävät yleiset kaavat IA ja IB: c

R5 - - ' R

'"'"N N’" R U .. R2 S m R r2

| ^ IA f j ,B

R "l N k -3 R X M ‘ 1 r1 " rl i!

o O

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden tautomeriaa esit

tää kaavaryhmä A

4 5 4 5 „4

R R R R R

X ' N

Ψ „2 S R2 ^ R2

f" r^V '"'V V

R 'I .Tt R I . · Λ R ‘ n k- X ‘'--'"'-Xv' X 'Ύ ^'R3 R1' i1 R1 £ H' 0 (R5 = H)

Keksinnön mukaisella menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi sekä näiden yhdisteiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, optisesti aktiivisten, geometristen ja stereoisomeerien ja tautomeerien valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteen, jolla on yleinen kaava II

XX „

f f i II

R ! · ! il i ί N - R3

Rr

R O

jossa X tarkoittaa halogeenia, edullisesti klooria tai bromia 12 3

ja R, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida hydratsiinin tai sen johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava III

5 68826 R4 R5

N " III

nh2 4 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin yleisen kaavan III mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa käytetään edullisesti 1-3 mooliekvivalenttinen määrä yleisen kaavan II mukaisesta yhdisteestä laskettuna, ja reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, edullisimmin tertiäärisen amiinin tai pyridiinin läsnäollessa.

Happoa sitovana aineena voidaan käyttää alkalikarbonaat-tia (natrium- tai kaliumkarbonaattia), alkalivetykarbonaattia (esim. natrium- tai kaliumvetykarbonaattia), heikkojen orgaanisten happojen alkalisuoloja (esim. natriumasetaattia), orgaanisia emäksiä (esim. N-metyylianiliinia, trietyyliamiinia, pyridiiniä) tai lähtöyhdisteen III ylimäärää. Reaktio voidaan suorittaa iner-tissä liuottimessa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää erikoisesti aromaattisia hiilivetyjä, esimerkiksi bentseeniä, toluee-nia, ksyleeniä tai estereitä esimerkiksi etyyliasetaattia, alkoholeja esimerkiksi metanolia tai etanolia tai dimetyyliforma-midia, dimetyylisulfoksidia tai kloorattuja hiilivetyjä, esimerkiksi kloroformia, dikloorietaania tai klooribentsolia- Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 0-200°C, edullisesti huoneen lämpötilassa, kuitenkin myös lämmittäen tai reaktioseoksen kiehumispisteessä .

Saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla. Useissa tapauksissa yleisen kaavan I mukainen yhdiste saostuu reaktioseoksesta suolana tai hydraattina ja se poistaa suodattamalla tai linkoamalla. Jos tuote ei saostu reaktioseoksesta, voidaan tuote mahdollisesti erottaa muuta liuotinainetta (esim. vettä, metanolia jne.) käyttäen tai ottaa talteen poistamalla orgaaninen liuotin tislaamalla. Saatuja yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan haluttaessa puhdistaa uudelleenkiteyttämällä, saostamalla tai kromatografista menettelyä käyttäen tai keittämällä liuotinaineen kanssa.

Niissä yleisen kaavan I mukaissa yhdisteissä, joissa R ja/tai R tarkoittaa muuta substituenttia kuin vetyä, on epäsym- 6 63826 riakeskus ja ne voivat olla optisesti aktiivisina yhdisteinä tai rasemaatteina. Yleisen kaavan I mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan saada esimerkiksi siten, että käytetään optisesti aktiivisia yleisen kaavan II mukaisia lähtöaineita tai että raseeminen yleisen kaavan I mukainen yhdiste jaetaan optiseksi antipodeikseen. Tämä voidaan tehdä sinänsä tunnetulla tavalla .

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yhdisteistä, joilla on yleinen kaava IV

r"/'VNN/R2 IV

R f- Γ ! 1 . · -R3 R1 h 0 12 3 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I, halo-genoimalla julkaisussa Arzneimittelforschung 22 (1972) 815 esitetyllä tavalla.

Myös FI-patenttihakemuksessa 801512 kuvataan tätä kaavan IV mukaista yhdisteiden halogenointia kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi. Halogenointiaineina voidaan käyttää halogeeneja, esimerkiksi bromia, happohalogenideja, esimerkiksi sulfuryyliklo-ridia, orgaanisia halogeenijohdannaisia, esimerkiksi N-bromisuk-kinimidiä jne. Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi etikkahapossa, edullisesti huoneen lämpötilassa haluttaessa happoa sitovan aineen, esimerkiksi natriumasetaatin läsnäollessa.

Esillä olevan hakemuksen mukaisen menetelmän uutuuden ja yllättävyyden toteamiseksi hakija on verrannut esillä olevaa menetelmää hakijan suomalaisesta patenttijulkaisusta 66 614 tunnettuun menetelmään. Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa .

7 68826 I Keksinnön mukainen j FI-patenttijulkaisun 66 614 j _menetelmä __mukainen menetelmä_1

Esim. j Saanto Sp. Esim. | Saanto (%) i Sp. (°C) | no ._; ( %)__(°C)__no._|_J_| ! 6 i 65,4 202-3 26 \ 60,8 ’ 202-3 j ;_7_| 44,8 219-20 68_; 25_; 216-8 1

Todetaan, että keksinnön mukaisella yksinkertaisemmalla menetelmällä saadaan paremmat saannot kuin tunnetulia menetelmällä .

Suomalaisessa patenttijulkaisussa 66 614 esitetään menetelmä, jossa 9-halogeeni-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do/^r,2-a_7pyrimidiini saatetaan reagoimaan hydratsiinin tai sen johdannaisen kanssa (ks. esimerkit 26, 30 ja 64-69). Tämä menetelmä käsittää sekä alkylointivaiheen että hapetusvaiheen: R3 R4 R3.s ^R4

Hal SH Nfi ' Λ.Η

R2 R4 λ. s N R2 Λ A- ^R

' ,· f'' 'V . " _^ I Cp* ^ j i * H N-N » I jj 1 . X j

'—N·· "V ^ R^' Ύ ^ il R

R 7 0 0 0 3 4 R R4 • NH 3 N 2

I M R2 R Jt R

/'h,.·'4 R / ^ G J —ut ν“'

R R1 R R λ R

O 0

Reaktiossa syntyy sivutuotteina ammoniakkia ja amiineja,jotka sivutuotteet reagoivat 9-halogeeniyhdisteiden kanssa. Näiden sivutuotereaktioiden reaktiotuotteet likaavat lopputuotteet.

Tämä likaantuminen ei kuitenkaan alenna lopputuotteen sulamispistettä, vaikka se onkin kromatografisesti havaittavissa.

8 68826

Esillä olevassa hakemuksessa esitetään uusi menetelmä, jossa 9,9-dihalogeeniyhdiste saatetaan reagoimaan hydratsiinin tai sen johdannaisen kanssa. Tämä menetelmä käsittää vain alky-lointivaiheen: R3 R4 ' N ^

Hal Hal R2 R3 1 R2 zR r v N y" r ' !i + H„N-N -> I ! L· X k , 2 \ 4 S-'*· ’ \R1

^ Y X R1 R R' S; R

r o 0

Lisäksi on todttu, että keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan puhtaampia lopputuotteita kuin suomalaisesta patenttijulkaisusta 66 614 tunnetulla menetelmällä; ero puhtaudessa on 5-20 %.

Antigeenien ja vasta-aineiden vuorovaikutuksen aiheuttamat allergiset reaktiot ilmenevät eri elimissä ja kudoksissa hyvin eri tavoin. Eräs yleisimmistä allergiamuodoista on astma. Lääkeaineena astmaa vastaan käytetään dinatriumkromogly- kaatti/1,3-bis7~2-karboksi-kromon-6-yyli-okso-2-hydroksipropaa- (6) nia, IntalY jota kuitenkaan ei voida annostella oraalisesti, vaain vain sisäänhengittämällä monimutkaista apulaitetta (in-halaatiolaite) saadaan se vaikuttamaan. Nyt on havaittu, että yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet annosteltaessa sekä oraalisesti että suonensisäisesti että myös sisäänhengittämällä parantavat allergiset oireet erinomaisin tuloksin.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkuus osoitettiin määräämällä antiallergisen vaikutuksen mittaavan standarditestin avulla. PCA-testissä /Ovary: J. Immun. 81 (1958) 3557 ja Church-testissä /British J. Pharm. 46 (1972) 56-55, Immunology 29 (1975) 527-534/ käytettiin vertailuaineena dinatrium-kromogly-kaattia. Kokeet suoritettiin rotilla. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

9 68826

Taulukko 1

Yhdiste PCA-testi ED^q yU mol/kg i.v.

A. 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tet- rahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo 0,60 B. (+)-9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a./pyrimidiini-3-karboksyylihappo 0,29 C. 9-(4-etoksi-fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3- karboksyylihappo 0,87 D. 9-(2-karboksi-fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3- karboksyylihappo 0,48 E. 9-(4-karboksi-fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3- karbcksyylihappo 7,60 F. 6-metyyli-9-(3-nitro-fenyylihydratsono)-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3- karboksyylihappo 0,52 G . 9-(3-kloori-fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3- karboksvylihappo 0,61 H. 9-(4-kloori-fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l, 2-a_7pyrimidiini-3- karboksyylihappo 0,53 I. 9-(4-bromi-fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l, 2-a^7pyrimidiini-3- karboksyylihappo 0,82 J. 9-(3-pyridyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo 0,54 K. 6-metyyli-9-(3-metyylifenyylihydratsono)-4-okso- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3- karboksyylihappo 0,42 L. Dinatrium-kromoglykolaatti 1,00 10 68826

Taulukon arvoista voidaan havaita, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita myös oraalisesti annosteltaessa. Myös suonensisäisesti annosteltaessa ovat kaavan I mukaiset yhdisteet tehokkaampia kuin tunnettu vertailuyhdiste.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on vähäinen, rotilla ja hiirillä määrättynä on LD^Q-arvo 500 mg/kg p.o.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmasiassa vaikutusainetta sekä inerttejä kiinteitä tai nestemäisiä, epäorgaanisia tai orgaanisia kantajia sisältävissä valmisteissa. Valmisteet muodostetaan lääkeaineiden valmistuksessa yleisesti käytetyllä tavalla.

Valmisteet voidaan muotoilla oraaliseen, parenteraaliseen annostukseen tai sisäänhengitettäväksi sopivaan muotoon, esimerkiksi tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, karamelleiksi, jauheseokseksi, aerosoli-ruiskeeksi, vesisuspensioksi tai liuokseksi, injektioliuokseksi tai siirapiksi. Valmisteet voivat sisältää sopivia kiinteitä jatko- tai kantaja-aineita, steriiliä vesipitoista liuotinainetta tai myrkyttömiä orgaanisia liuottimia. Oraaliseen annostukseen tarkoitettuihin valmisteisiin voidaan lisätä tavanomaisia makeutus- ja makuaineita.

Oraalisesti annosteltavat tabletit voivat kantaja-aineina sisältää esimerkiksi laktoosia, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaat-tia, edelleen jatkoaineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa, liu-kastusaineita, esimerkiksi talkkia, natriumlauryylisulfaattia, mag-nesiumstearaattia.

Kapseleihin käytetty materiaali voi olla laktoosia ja poly-etyleeniglykolia. Vesisuspensiot voivat sisältää emulgointi- ja suspendointianeita. Orgaanisten liuottimien kanssa valmistetut suspensiot voivat liuottimina sisältää etanolia, glyseriiniä, kloroformia jne.

Parenteraaliseen annostukseen tai sisäänhengitettäviksi sopivat valmisteet ovat sopivaan väliaineeseen, esimerkiksi maapähkinäöljyyn, seesamiöljyyn, polypropyleeniglykoliin tai veteen valmistettuja vaikutusaineen liuoksia tai suspensioita. Injektoitavia valmisteita voidaan annostella lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai ihonalaisesti. Injektoitavat liuokset valmistetaan edullisesti

II

11 6 0 8 2 6 vesipitoiseen väliaineeseen, jonka pH-arvo säädetään sopivaksi. Liuokset voidaan tarvittaessa valmistaa isotoniseksi suola- tai glykoosiliuokseksi.

Astman parantamiseen voidaan valmisteita myös sisäänhengit-tämällä johtaa tavanomaisten inhalaatio- ja sumutuslaitteiden avulla elimistöön.

Valmisteiden vaikutusainepitoisuus voi vaihdella laajoissa rajoissa ja on se välillä 0,05-90 %.

Vaikutusaineen päivittäistä annosta voidaan vaihdella laajoissa rajoissa ja se riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta, edelleen valmisteen laadusta ja kulloisenkin vaikutusaineen tehokkuudesta. Oraalisesti käytettäessä on päivittäinen annos yleensä 0,05- 15 mg/kg, kun taas suonensisäisesti annosteltaessa ja sisäänhengitettäessä päivittäinen annos - mahdollisesti jaettuna useampaan osa-annokseen - on välillä 0,001-5 mg/kg. Näillä arvoilla on suuntaa-antava luonne, yksittäistapauksissa ja lääkärin ohjeiden mukaan voidaan niistä poiketa kumpaankin suuntaan.

Keksintöä esitellään seuraavassa tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 9- (fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9 - tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 0,73 g (0,002 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 2 ml : aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 0,2 ml (0,002 mol) fenyylihydratsiinia ja 0,5 ml (0,004 mol) N,N-dimetyy-lianiliinia. Reaktioseoksen annetaan seistä kolme vuorokautta. Erottuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään metanolil-la. Tuote puhdistetaan happo-emäskäsittelyn avulla. Saadaan 0,4 g (64 %) otsikon tuotetta. Sulamispiste 254-255°C.

Analyysi kaavalle c^gH^gN4°3:

Laskettu: C 61,53 H 5,16 N 17,94 %

Havaittu: C 61,42 H 5,07 N 17,85 %.

Esimerkki 2 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Menetellään esimerkissä 1 esitetyllä tavalla sillä erolla, että happoa sitovana aineena käytetään N,N-dimetyylianiliini·- 12 68826 trietyyliamiinia. Saadussa otsikon tuotteessa ei yhdessä esimerkin 1 mukaan valmistetun tuotteen kanssa esiinny sulamispisteen alenemista.

Esimerkki 3 3-bromi-9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/i,2a-7pyrimidin-4-oni 4.0 g (0,001 mol) 3,9,9-tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tet- rahydro-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidin-4-onia liuotetaan 10 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 2,8 ml (0,03 mol) fe-nyylihydratsiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä kolme vuorokautta, minkä jälkeen lisätään 20 ml vettä. Saostunut tuote erotetaan liuottimesta dekantoimalla ja tuote kiteytetään uudestaan metanolista. Saadaan 1,3 g (34,7 %) otsikon tuotetta.

Analyysi yhdisteelle C^^H^^N^Br:

Laskettu: C 51,89 H 4,35 N 16,14 Br 23,01 %

Havaittu: C 51,77 H 4,43 N 16,32 Br 23,31 %.

Esimerkki 4 6-metyyli-9-(3,4-metyleenidioksidibentsoyylihydratsono)- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karbok- syylihappoetyyliesteri 2.0 g (0,005 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo-etyy-liesteriä ja 0,9 g (0,005 mol) pyperonyylihappohydratsidia liuotetaan 80 ml:aan pyridiiniä. Liuoksen annetaan seistä kaksi vuorokautta, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä. Jäännös liuotetaan 30 mitään vettä. Lyhyen seisomisajan jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudestaan metanolista. Saadaan 0,5 g (24,2 %) otsikon tuotetta. Sulamispiste 183-185°C.

Analyysi kaavalle C20H20N4°6:

Laskettu: C 58,25 H 4,89 N 13,59 %

Havaittu: C 57,95 H 4,81 N 13,42 %.

Esimerkki 5 9-(bentsoyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo-etyyyliesteri

Menetellään esimerkissä 4 esitetyllä tavalla paitsi, että pyperonyylihappohydratsidin asemesta käytetään bentsoehappohyd-

II

i3 6 8 8 2 6 ratsidia. Tällöin saadaan otsikon tuotetta. Saanto 24,7 %, sulamispiste 209-210°C.

Analyysi kaavalle ci9H20N4°4:

Laskettu: C 61,96 H 5,47 N 15,20 %

Havaittu: C 61,81 H 5,39 N 15,09 %.

Esimerkki 6 9-hydratsono-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-ridoZl,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 80 ml:aan metanolia lisätään 11,0 g (0,03 mol) 9,9-dibro-mi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidii-ni-3-karboksyylihappoa, minkä jälkeen suspensio kaadetaan sekoittaen nopeasti 20 ml:aan 50-paino-%:ista hydratsiinihydraattiliuos-ta. Saadaan liuos ja reaktioseos lämpenee. Liuosta sekoitetaan 2-3 tuntia huoneen lämpötilassa ja saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla. Hydratsiinisuola liuotetaan 40 ml:aan vettä ja happo vapautetaan ekvivalentilla määrällä kiinteää kaliumvety-sulfaattia. Sasotuneet kiteet poistetaan suodattamalla, pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan. Saadaan 4,0 g (56,64 %) otsikon tuotetta uudelleenkiteyttämisen jälkeen 50-tilavuuspro-senttisesta etanolin vesiliuoksesta. Sulamispiste 202-203°C.

Analyysi kaavalle C..-H.. „N .0,.: 10 12 4 5

Laskettu: C 50,84 H 5,1 N 23,72 %

Havaittu: C 50,56 H 5,03 N 23,57 %.

Esimerkki 7 6-metyyli-9-(metyylihydratsono)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-aVpyrimidiini-3-karboksyylihappo 140 ml:aan metanolia lisätään 18,3 g (0,05 mol) 9,9-dibro-mi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZl,2-a7pyrimi-diini-3-karboksyylihappoa ja 10,5 ml (0,2 mol) metyylihydratsii-nia. Reaktioseosta sekoitetaan ja sen annetaan seistä kaksi vuorokautta. Liuotin poistetaan sitten tislaamalla tyhjössä, jäännös liuotetaan 40 ml:aan vettä ja liuoksen pH säädetään 10-paino-?iisella suolahappoliuoksella arvoon 3. Saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla, kuivataan ja kiteytetään uudestaan metanolista. Saadaan 5,6 g (44,8 %) otsikon tuotetta. Sulamispiste 219-220°C. Analyysi kaavalle cnH^4N4°3:

Laskettu: C 62,79 H 5,64 N 22,39 %

Havaittu: C 52,61 H 5,58 N 22,23 %.

14 68826

Esimerkit 8-24 1,83 g (0,05 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Tähän liuokseen lisätään 0,005 mol taulukossa 2 ilmoitettua hydratsiinijohdannaisen mo-nohydrokloridia ja 1,3 ml (0,01 mol) N,N-dimetyylianiliinia. Reaktioseoksen annetaan seistä kolme vuorokautta ja saostuneet kiteet kiteytetään uudelleen taulukossa 2 ilmoitetusta liuotti-mesta.

is 6 8 8 2 6 OJ Ον OJ I—I W J VO LA VD t- 3 m oj m a mm I—I cvi ho ^ ft #> r\ r\ ft r\ r* r\ rv **

P a a a a a a VO VO VO VO

•3 H I—I I—( I—I I—I )—I (—I H I—( H

3 £ ' ® \D t- w ft vo p— vo m vd on H P3 CO Ov CO VO CD oo moo mn JQ ****^ Jx «“> #*r> t\ #\ f\ e\ r< )¾ 3 mm mm mm a a a a

t>> P Η -P

3 Φ OJ Ov cm H OJ la OJ CO cm o c Λ ho ho h on am am JQ (J r>*> r> e> «« «1 r\ *» #> <s 1! ο\θ\ o\ ov ov co la la la la ft a a a a a a LA LA 1Λ ΙΛ

3 3 3 H I—I

3 cq pq pq O O

> m m m m m

3 o O o O O

cd m -3- a a a as a a a a

0 LA Lf\ LA LA LA

-Pi—I I—I I—I 1—I I—I

•p a a a a a

3 VO VO VO VO VO

OH H H H H

pq 0 0 0 0 0

I I

1 ϊ*ί ·Η ·Η ·Η ·Η CO *Η I—( i—I t3

P's 3 1 I f P-a · Η 1¾ · H I

-P-HO cd kg ^lä cd k p 3 a o p 3 p 3 a o φ 0 3 aft Φ g Φ g aft P 3 P -oft go go · H ft •Η -Η Φ -p Cd -HO -HO -p Cd a h s w a q ft qq w a 0

OH C\J OJ OJ LA

I I I I I

oj · Lp\ 0 0 0 a ft vo vo to vo vo

O CO OJ OJ C\J OJ OJ

n

3 O

rH -P

3 3 CM LTN LT\ iH ^f CÖ CD * *» * λ λ

Eh 3 P— H H- m m

CO H LA OJ OJ LA

I il il I o I <b I

011a 011a 011a wiia in 1 1 a

M P- O 3 en H O 3 id P O P p P- O 3 p p 0 P

p ·> Ό 3 p * Ό 3 p * a 3 3^^3 a) »3d 3 vo -π a 3νο·Η a 3 vo ή a pvo ·η a 3 vo ·η a

3 13 1 ft I ft I 3 13 1 τ=ί I ft I Ό I 3 I

aosm H o >a m Ό 0 >a oo i>aOP>>m :¾ 0 :¾ m

>> cn ft I p-a ω ft I P-a cn ft I a cn ft I a w ft I

a a 1 ή a a 1 -π a a 1 ·η -h a i ·η -h a 1 ·η •Hoac ·η 0 a 3 ·η ο κ e h 0 a 3 h 0 a 3 h 1 a ·η h I a ·η h I a ·η >» i a ·η f>j i a ·η >aa 1 ·η SP· 1 *h Sa 1 ·η ka 1 ·η Sa 1 ·η k ι o a k 1 0 a k 1 0 a 310a 3 1 0 a 3 Ή 3 Ή 3 ·Η 3 ·Η 3 *Η 3 Ή φ ·Η 3 ·Η φ ·Η 3 ·Η φ h a g ο φ h a g ο φ h a g ο ft h a g ο ft h a g o ft P>a Pv *H ft ft k P>a*H ft ft f>) i>> *H ft *H P>j*H ft *H b>> *H ft φ .rj^a3ft-Hi»,a3ft-Hka3ft 3^a3ft 3Sa3ft P gP3P>icö ga3P>i3 g p 3 3 Op3>>3 OP3S3 o oo3fta oo3fta oo3fta o33fta ο φ 3 ft a

0 3 g prP^.H 3 g pr^.-H 3 g p h g P*S-3 H g p r^.-H

p a I φ3η ai φ3η ai Φ3Η ai φ3η ai φ3η

0 I VO P I >, IVOPl>i IVOPI>5 I VO P I ί>> I VO P I

ft ojiiojp^miioji^aiioji^ojiiojl^miiojp»! ft — —- σν »«i '—- -—-σν "(Λ ^— ον "en — ^ ον " ω — σ\ ·> e» o i o *H a i o -.h a i o ah a ι o -,η a i o ",h a

a CP flcON O Ον βΦΗ O D\ CCOM O Ον βφ'νΙ O Ov CCONO

I I

I I I · H H

• H ·Η · H ι—I H

t i i & &

r>J*H *H Pi *H 3 H 3 *H

33 33 33 Φ 3 Φ3 Φ Φ Ή φ ·Η Φ Ή ft ·Η ftp 3 ftf *H ft) ·Η ft Ή ·3 ·γΗ ·Η ·Η •η ·η ω ρ μ ·η ω 3 ω 3 ω

3 g Ρ SP gp OP OP

:0 03 03 03 03 03 P 3 3 33 33 H 3 H3 a aa aa aa aa aa =3 I S I I P>> 11¾ I >, H oj a ma aa oj 3 ma g o

•H 3 CO Ov O

M 3 H H OI

W H H

68826 16

VO A- CO CO OVD OVD VDOV VO CO

HO C— CO A- A- A- vo ONCO Ov CT\

/1 λ n fi r» r a ft AM

VO VO -3- VO VO vo VO

I—! r~H 1—! rH I—I (—| f—I I—I t—I r—| (—I i—I

VO CM OH O CO O CO OOO CO H

OOCVJ D-— t"~ t-— LT\ C— LT\ LTV IT\ LTV vo

A r Λ ft A A A A A A A A

j--a- 3 on on ιη on 33 3 3

OJO HO H CT\ HOD CO H CD OJ

3 3 -3 VO 3 ΙΛ 3 LA HO HOD

n ft n ¢, * * A n n «. r h uv l/λ oo oo oo COCO CO 00 LTV LTV LTV LTV LT\ LT\ L/Λ LT\ LT\ L/Λ L/Λ LT\

OJ OJ CM

I—) I—! I—I 1—I

o o o o p p oo on oo co oo oo o o o o o o -3-3-3-3-3-3 s s a s a « L/Λ 3 3 3 LTV L/Λ H H I—1 H H i—( ® tH ffi W Ä ffi

VO VO VO VO VO VO

I—I I—I )—I I—I (—( I—! 0 o o o o o

1 I

•H -H -H -H XX

f—I H I—I Η *H *H

As'H Aa'G I I )—I I—!

Aa E Aa E cd cd O O

P 3 -pro AO AO G G

roe <d E -¾ p. x Pi 3 ro

EG B G Ή Pi · r I Pi -P P

ho -ho pro pro φ <d

'-'OO Q P PH Ö H S iS

ro o

a; -3 CVJ CVJ CJV VO CM

PI I I I I I

ro CM H O OO LTV rH

•o VO -3 CO -3 CM VO

'— CVJ CM CM CM CM CM

CM

O O CO Ον H A- CO

A " " " " " "

Ai CM CT\ IP 3 A- CO

3 A- CO LTV VO 3 3

I—I

3 I I I

cd O I G G I

Eh Μ I I H Hill Hill Hill I II I I

Pf-OG iv O >)tn !>, Ο ί>,ΡΊ X O XtD P As CO P As ro " h ro i m ft I π cn ρ ι π cn ρ ι cdiPii ro ι ρ ι G VO -H a: ·ιΗ A! I ·η ή M I ·η ·η ai I ·Η G O I ·Η G O I ·Η

H I G I H O K G HOWG H O K G H cn IH G H tn PC G

Aa O As CO As I -3 ·Η As I 3 -H S I 3 -H As A! 3 -H As A 3 -G

M «I Pi I Aa3 I -H Aa3 I ·H ί>,3 I Ή H O I -H Π O I ·Η •h A I -h G I OH G I OH GIOH -ηΙΟΗ ·Η I O Hl o —I O PC G PJ Ή G Ή Φ ·Η G *H CD Ή G ·Η i—I -3 G ·Η i—I -3 G Ή p

Aa I -3 ·Η Ρ H H B O Ρ H H β O 'η H H B O >s I H β o As I H E P

— s —3 I ·Η ·Η As Aa ·Η P) M f>) ίν·Η Pi ·Η Aa As *G Pt As Ή As *H p i>s*H As*G Cd

GIOTj GAsrGGp G As H G p G As -G G P G H H G p G H H G H

ph G H OPcdAstd O P ro Astd OproAscd P A «! Asjj <D As cd As-h

H H H g o O CD G Pn O ID G PH O <D G PH H As G PH H As G PrH

H As As * H r H β P ''H · H H B p *^01G H B Ρ · H · G -Ρ p r-'-,. H · H -P -p r^.

G As H G n] All <D cd1 H Ali <D cdS-H A I CD cd’H G <D <D cd h G <D <D cd a, o p ro Asi? -hvopias-hvopias -hvopias obpias o e ρ i tn 0 tD G PJ- Hl I P As hi I P Aa HI I P As 3 1 I W A, 31 I P a h b p ^>h I ^ σ\ " <n ΐ'-'Ον'-ω I ^Ov *in Hvoov^cn hco o\ ·ο

A I <D ro p 3 O •'.Hi A O ",HA 3 O "HA H I "Ha Ρ I ",H H

ivdpIa, · cco Vi o · e (d^ho " ero Vo i rOOHo ι 'Ooh^ 3i ipC po "oh po "Oh ro o "oh Po "Oh 30 " o ro '—"-'(Js "m ^ cn C— H G — en A- H G —- cn C— H G — G t— H G '-'GHHa 1 o ".Hv- ι p " · h ro ι p "-nro ι p "·η ro ι o "·η ro ι o «·η i

Cl\ G® H-g Os cd VO G A Ov cd VO G A Q\ cd VO G A CO cn VO G A OvtnVOGoo

I »H Ή · H I I

H I G ι-C I G -G -H

H CD -H CD *H dj *H ι—I H

As H.H Sh Ή H -H A> As

As *g u] *g en ή m As Aa

G Ή G h G p G p G ·H G *H

cd e oro o ro o ro cdc <dg

Sh ·η O G O G O G Sh *h Gh ·η •H ·Η ι—I H H H ι—I H *G · rH ·Η ·Η

Gen A As A As AAa Gen Gen

Op ·Η η ·Η Η -HH OP Op oro h.h η·η η·η 3ro 3 ro

ι—IG I I—ι li—I I ,—I (—I G HG

AH 3 As VO As -3 As PH PH

IAs "As "Aa "Aa IAa IAa

3Π PC CMC ro β PH 3H

CO 3 UV VO D- CO

ι—I ι—1 ι—I ι—I Η ι—I

1? 03826 t- oj t— cvi σ\ h on σ\ vo ro n- m -=! Η ch h on h w rt ft «« a ft r\ <\ «t ft r· VO vo VO vo t-~VO t— \D t— b-

H I—i r—I I—1 I-H H t—I H '—I H

O ir\ O LPv VO G\ VO C7\ VO h- oo oj on oj tj'N ltn ltn p- i r\ ft rt r> rt rt ft ft ft ft ft

LTV ϋ'λ Lf\ iJO LT\ LT\ LTV LTV LT\ LA

cvj p cm t— «H h h t- ir\ VO Lf\ VC LA LTN CO LT\ 00 LT\ t'- ft ft n rt η η λ a o ft cr\Ot σ\αν oj oj oj oj oj oj LTNLTN LONLOv vovo vo vo vo vo p- p on oo on o o o o o p- -d- -3· p- _3- s a a s s

CO CO oo CO CO

I—I I—I I—1 I—I I 1

*—M—< »-T-t t-T-H t-f-l l-F-H

t-J-l »-A-» t-P* v-l—t t-1—I

o— c—- c— tr-— tr—

r—( I—If—I rH rH

0 o o o o

• Η · H

r—1 T3

1 *H ί>5 ή I I

cd Id ^ B cd cd X O O CO -P cd X O X 0 x ft dcd ω ύ x cu x π •h P« -p -P Eh ·η ·η -P cd -ho ή o -p cd -p cö

W Jd B OCh W p: WP

cd 0 H -rf oj oo oo

W I I I I I

-PLTV OJ rH OJ OJ

cd H H OJ P P

' Ό3 OJ OJ OJ OJ OJ

OJ

VO O o OJ

O ft ft ft ft ft A! CO C— vo CM C— λ; -4- -p -p vo -p 3

3 . I I I I

cd c I I αιι aii a ι i a ι i EH o S on a> s oo ¢) s m a) ϊ>>οη ω S on

CmIPhI Ph I ft I <HIP<l Pi I (¾ I cp I Pr I

•H O I ·Η ·Η O I ·Η Ή O I ·Η ·Η O I ·Η ·Η O I *H

ωωκα m «ι k a Hrataa h a w a η ω w a

Λ) » ,Ρ -Η μ4 μ4-P -Η S ,kj-P ·Η S A) _p ·Η S Αί-P -H

ο ο ι ·η ο ο ι ·η V ο ι ·η V ο ι ·η V ο ι ·η -p I Ο τα -p I Ο Ό P1 I Ο Ό ΟΙΟΤ3 -Ρ I O Td 0-3- α ·η ο _ρ ρ ·η <υ _ρ ρ ·η «4 |η·η <υ ,ρ ρ ·η E I β ο S I Ή S Ο β ι Ο 0 Ο 0 ι τι 0 Ο E I 'ϋ Ε Ο I S*H Pr ι ^ ί>3 Ή Pr I -—^ S Ή pr I 1---- S Ή (¾ I ·- * S*H η.

cvo.apar_po,cpo4p-o,cpp<-po,appr m ο ,α ρ '—' a a s cd ^^ a cd s cd 1 c cd s cd -—' a cd s a v—' a rö s a ι o a P<o! ι o a Ρι,α ι o a p^ i o u a<,a ι o h p<^

Oi n -μ '^vP σν ω o <^·η On m -p ρ^,-ρ Ot ίο μ ρ>·η σ\ m -P t\.H

IPOCdrH I -p CD cd H I O dl cd1 H l-Pd) cd’rH I -P (LI Cd ,-H

•Hcd-pl^-Hcd-Pl>>-Pcdp>l>a-Hcd+c)t^ ·ηπ)-ΡΙ>,

h a ι cm >s mpicm>5 h a i cm hhicm>j hhicmC

Sd Ον "(Λ Si d) Ct -m SmOCJs * w SOOt ''m Sd 0\ ♦'m -poicxj^o μ ico'sio μ dio'vi o μ aco'Mo μ ^pViq ρ·ρ - οο α)·Η - oo» ο·η - Οο ο·η - οο <υ ·η - Οο E Η Ρτ) h EHS-Op EHf-dda ErHf-Tdp ÖHC-Όο, I V - ·η cd ι ip» - *h cd I r-i - *h cd I V - *h cd I rt -*h ^ vo Vvo a x vo Vvo vo >3vo Η χ vo Vvo H ,.¾ vo Vvo u ^

I I I I I

^•H ^·Ρ ^·Ρ ^·Ρ ^·Η aa aa aa aa aa

d) *H QJ · H (D ·H QJ ·H d) *iH

H »H H H <+H ·Η H ·H H *H

*H m H CO -H CO ·Η CO ·Η CO

co-p CO-p H-P H-p H-P

^cd A)cd >,cd S,cd PjS)

OP OP SP Sp SP

pjTd μ t) μ fl ρ>Ή -ρΌ OS <u>) <u>5 a)i>, ois.

E Λ E rP Eä Sä Eä I ·Η I ·Η I ·Η I ·Η I ·Η

CM ι—I -4 ι—I -P" ι—I -P ι—I CO ι—I

Ot O rH CM on

rH CM CM CM CM

ie 68826 >> VO D— s Cd 1—I O r^d, vo vo cd

rH I—I +J

m cd

VO cO H

en co <u

* Λ LO

~=t cd C\J OJ o -q· ro Ph 5

" " cd O

un lts n ft u~\ un ,H ft - 3

S? H

rsri i—I O -*> O nm

PO G

0 td o

-j· ·£ -O

S I G

un m ti

H I M

« -H I

VO e PO

i—f · H I

C_) * H · H

Td G • H · H

1 G ·Η • H · H ' H Td

rH T3 G -H

>3'H >5 E

rn E pH · H

P ä G

o e td >> E £ I Ph HO OJ r-H.

O tn r Cö — .rH | cd —h evi o vo o "

HP I Td .rH

-P LTV -H 1

G LO GO

•oi c\j >3 Td -— Ph Ή

I G

CM 3d >-3 O h* Oh O " Il 34 CO O 3d 34 LT\ G -=t p Td l rH I !>j ΟΛ 0 G 3d ·> cd Td i i i G oo

Ei S O i>3 PO G ή ί «1 Ph I -P tr— •H 34 I -H r 4) *>

f—I O 3d G rH P VO

>3 I hJ -H II

tn — I -H II _ Ov O

G I O Td · H "tn <L' -H G ·Η Cd Td CO 34

e i—i Td a o ^ ‘H "O

H d>3 >3 -H Ph a e— I

G tn 3J G Ph O cd "ni O p cd >n cd o G voi

0 0) G Ph 3d Ov G I -H

1—I a 40 ^P"»· —I 1—I O Oi—I

34 I OJ cd H E 01 >3 1 VO P I >3 + Ή 3d tn

-P I I CM >3 H OP

CG ·> tn II >3 I Φ l O ".rl n >3 P- a

OL PCONO O P I I

I O " O p CM O 4> -H VO

'-'cno-TdG^a i I 1

-+ p * · H cd .o ή i>3 H

— cd vo G ^ Td S G

P o

I OJ G

t>3 G rQ

>3 I Ή G -H VO Td

4) C II

P Ή H Ov •H Ή G " G CU O Ov

OP G I

0 cd G ,P —

i—I G P · H I

3d Td P Td

1 >3 <U I

p- 3d PO’

X -H 0 " G

X rl cd Ov :cd 3d I :cd 0> —' p •H *f I 4) 3d -- p

Hj X

CM XX

II

i9 68826

Esimerkit 25-3^ 1,83 g (0,005 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 5 mlraan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 0,015 mol taulukossa 3 ilmoitettua hydratsiinijohdannaista. Reaktioseoksen annetaan seistä kolme vuorokautta huoneen lämpötilassa ja saostuneet kiteet poistetaan sitten suodattamalla ja kiteytetään uudestaan taulukossa 3 mainitusta liuottimesta.

20 6 8 8 2 6

4 ^4 H -40 CM CO

3 O'. O GV C— a\ ON c— c— 4J n r\ Λ»» Λ n * *

-p C~— CO t"- H H c— LT\LTN

15-¾. ·Η I—) 1—I 1—I i—I 1—I 1—I (—I I—I

CÖ r. > • h cd vo vc vo r— vo 0 voo

W H CM HO HH VO H

K " « * * * -

>5 j3 LT\ Lf\ LT\ lf\ U"\ LTN IT\ L/V

Η -P CÖ -P

q <D O'M _4 CO H on c\j h 0 <; Λί LT\ vo LTV vo LT\ vo vo ltn CQ O r f» λ»\ «x*» e *

CÖ H <—I t—I H c—i 1—I O O

ft VO VO VD \ΰ VO VD VO VO

(d > on on ro vc

cd O O O O

Cd ft ft ft ft 0 Vd vo Vo o

ft 1—I ft r—( CM

-P SC ft ft ft d vo vo vo co

Sh I—I <—I I—I I—1 ft o co ο o IX X X ft ft CO * Η ft -H r-t rod

i>5 d 1—I 1—I 1—I !>} · H

p -n o o o S β S -p d d d -pro o o cd cd cd ο Θ p d -p -p p β d

i—I ·Μ O O O ‘ r~i O

id ft S S S OP

O

O CO VO 0\ CM

II I I

• t— LA co or;

0 LO LTV LA H

CO CO CM CM CM CM

o

Ai 0 ,χ -p cm t-— 0 1—1

d d -wc *· *· r- ΓΗ £Tj S'- CO A- OO O

d Cd CO CO CO LA

ώ ω EH 1 1

Il II d ·Η II -—' I ft -—- I ft Old >>ΓΟ O CM d OOd >iO>5

I ft I c ·< cd d * ro ρ ω ft I

0 I ft O OO ,¾ * O U) Λ ft ft I CO

in I ft d 0 «- I I a w « I I ·> 1-1 o w I

-p C ft ft ft f- O CO ft t— O CO CM i>, I ft ft td LO I ft β " rod I II --- cd > rod I -- pro. ft I d d ft Ο ft d VO Ή Ή Ή d VO ·Η·Η II ft d I Oft ft o d -h rd I d d o ft ft i d d Ή ω ·ρ d ·η >> I ft e o ft O ft·H ,H ft O ft-H O ·H p ft Ό Td o -d Ai- ft · r—1 ft ft LO ft * H β ft LO ft · H "— β · Η ft ft H d* • Hiftdft-HrXiTd o 3 ·η ft I ft ro coftftgft I—! ft cd ft cd .—I O ft Ή C β I—10 ft ο Ο β ft p cd *H CÖ

ftftdftft ftl-ΡβΟ O d ftl-ΡβΟ ft- d O O d d P

ft ftPT-A-P >->ft I -H ft -P O ftp^ I -H ft O O P β P ft-H

01 dftocdr-t diodft Cm dlOdft-PP CJIOftrH

P CL' P P I ft (d · m d Ift cd ~h · H Ο * H d ft cd I · H I VO P ftw- ft 0 p o I cm ft p γη ft p ft r—I p I—I ft o· ft ft pi I cd ft d -go - CO — ft ftftw-H II ft — ft fti'-j-H II ft —----- CM I p p I I ·< ft I ft λ sr ft ftiftrdsrft ftio-ccj^: d omocc^ 0 cApcdifto p opcdifto p cxdoo -o

PL II "ΟΡ I O d CM ft CM Q O I O d CM ft CM Ω O lO^.ftP

p '^-'t—Tdd— βρ^οο A, β -—- β p ''in tp β -- m A ft S

Ο + I O " -H cd + I 0 .ft Λί -H I I CD-i—I -X , >r · H + I p *· O Cd

P — dvod-X —vop^mo — > t3 vop^O p, >cj ^ cd vo Td -X

• rH

1-1 ft 1 ft

Ο -H I ·Η C -H

rod Id Ή d O d

O ft Ή Ή i—ΙΉ ft *—I

d P '—I · H ft · Η Ή ft

ft ft ft ft CO ft CO CO CO

cdftd ftp dp PP

:0 ft-H dcd ocd Ocd p ^Mft Old P d pd

p dco Prod Xrod OP

:cd OP Xft Xft Ift PPcd Xp XP P.d

Β O

ft d LA vo C— CO

CO Ö CM C\J CM CM

ta 21 6 88 2 6

CM σ\ CM IT\ CM CM CM H

t—VO t—VO t—VO C— VO

fi 1¾ «> A A A (t A

IT\ l/V ΙΓλ LTN ltnla ir\ ιγλ

H H rH f—I H H I—I I—I

vo H on m on os on c— VO VO LTV LT\ -if Lf\ -Of η «\ #> r> λ η λ ^

Lev ltn -=t -m- (^σ\ ο σ\ o cm o Lpv vo-M- on _zj m la on on f\ #» #* *» oo t— e— t— o— t'— c—

vo VO LT\ LTV LP\ LT\ LTN l/V

VO l/V LTN MV

O O O O

~=t -rj- -=t -=t

5 H S

O VO VO VO

CM I—I —I I—I

tC K ffi K

co t- t— [τι—I I—I <—I H

0 ου o

1 I I

Η Ή ·Η ·Η ·H ·Η l*i

rH H I—I Η I—1 H *H

i>i*H 5>a *H 1>n Ή I—I

>5 s V g V e o p 3 p 3 +> 3 c CD S CD g CD E cd a e a fi a e p

'-'•HO ·ΗΟ ·Η o (D

CÖ Q 1h Q (Η Ω ^ Sv O Ai

p On t- CM H

cd I II I

ή co vo o o ^ O VO vo 00

CM CM CM OJ

00 o

Λ! h P CM L/V

Ai - * *

E On p O l/V

rH -3- OO LTN VO

2

cd I

Eh E

Hill I I III

i>i O -HI I ο ·Η I I O E O tH

P en Pk I H4 O I ft H4 O I ft " H CO E

•H Ai I -H i>) I E ·Η ft l>il h Ή ft H >5 Ai I ·Η

HOWE - h'ri d 3 oj ί>ιΉ t) g i) p O W · H

t»j I P -H rH E Η >>·Η p EH >,·Η pll ·Η I P 'Ö >)4 I · Η ^ CD >} p E ·Η CD [=-, p E ·Η H -4 I ·Η

El OH ΙΙ·Η'Μ>ϊΕ>3Η<ΗΡΝ>σ)ί>)Η O-H folOEO CD ·Η E ·Η Η •HPEftL>i-H-pEft>>^-' H IvH ή ft 'h H H g o E ·Η ω CD P >> en <D p S, >, -h E H tj E ft - e ,ϋ g id ti1 a g m n) m o g cd i>> !>» S cd tn h a 3 O I P I Ai O I ρ I Ai L/v 3 ft >n, p ft p

Ai P cd |>> ST ° S p vo I CM O P VO | CM o - E Ή p cd ι^,-Η

O CD E ft h O E E I Ον - P E I Ον - P CM E li Hl E Hl H

p g p t γΗ LO O cd —--.HE ί- *H E CM O Ai g Ρ I >> 0 i o cd _h oo <p a! o co ^ a) M Ocokud cm ft oi cd cm >> IVOPlV. + -H I E 'OM I E - O Ai + -H PLOP * 1)

Hi· | | CM K H CM O t~- H I CM O t— H I H El I /H Ai '-"—'Ον -m II i' ω » ·η m —-en -·η m II. |>j o)'' Ovh o

1 O -.H o VlPVOEl IPVOEI toAiO-OP

OvEOO^hoO P Ovcdl >>·Η OnCÖI >»·η O P I E CO P E

I O - O o CM Q CD I E O ft E I E O ft E CM Q (1) PO "H cd r- m pdt r\ g -—- H co I -H '-'TJwl-H k. g —- en t— E Ai

+ p "'rl Jj ,>r ·Η + I !>> Ai W Ή + >, Ai K -H .& Ή lp - >5 I

—- edLO E^ Pi H ^ p O p H P O P H fti H O, cd VO EP OO

• H ·Η Ή * H

e aie a • H * H d) · Η ·Η

I "H | ·H ·Η I *H

(D [/) a> to · H CO dJtn ^h+j Cm -p Who Cm -p •h cö ή cö ^ cö »h cd wa oe wu 6 X Ti ^ o>, Oi>, u >>> o>> -P X! rOx: cd x; X»xs

OJ · H · H · H · H

I i—| cd i—| I i—i g} i—l

"7* >> CMS -¾ S

^ S IS ^ s is isä cm a x a -m- a

Ολ OH CM

cm on on on 22 68826

OH OH O CO VO H VO H) UV UV

VO VD VO Η VO U\ H H H H (H H

<"i r» n f\ rv rv n r> rv r, rv rv C7\ Ον Ov Ov σν O uv U\ uv um oj cm

H H Hi—! i—I r—I i—li—I i—| i—1 CM CM

H OJ Hi OV H H H On H -M" H ut

Cvj OJ C\! H OJ i—I Oi—I O On CO t rv rv rv rv rv rv rv rv rv r> rv rv x- -=r uj _t h- u\ uv uv ut —r _t JO VO CO H CO H O O O PO O C—

H- VO t— UV f— -zr CM O CM H LT\ CM

o cv r\ rv cv cv cv rv cv rv cv cv Η en ro ro ro cm VO uv vo VO t·— t*— U\ UV UV UV I uv u\ VO VO VO VO uv uv cti λ; • o

-P

O H

UV UV CÖ CM l/V CO H (O

O O -O) O O O o UV uv cö UV H- uv

S X e, tn x, H ^ S

vo νο·πωνο co cc u\

)—i i—IHl)i—! i—I i—I H

X X * o o x Ή X X

VO VOE-PVO O O U\

H i—1 CO rC i—I CM CM rH

O O g ^ O O O O

P ω

O O

I I pL, n W J

X ·Η ·Η ·Η O X *H Ό

•H H H ctf H OJ -H H H

l—I i>^s * '—I U*n! ϊ>5 C/j I—I I · H * H

O CÖ I Ö >>S

e -p c6 ^ -p e e c^io o cd -p 3 cd o^^oocd x Ph Ped dig

H E G · H P* -p · H Ρι H -P ES

(U · h o p · h cd o ped Ή 1) * H o

Q H a; Q .e S XX, X E o H

cd

O CM UV X; H -=r H

P ! I I II I

PO o ^ vo e:· cm vo

cd H VO X H H CO

OJ OJ CM CM H CM

CO

H H- VO CO H H

O rv r> r> e rv rv

X H CO i—I OJ O Ό H O

X tr— | uv | X, vo put u\ p P On I ovi ON I 1 ft 1 ft h "Γ-~. HV Mr---. 1 cd i 1 Oi ® d I CO ti1 I I CO cdl I I m cd! I Ολ cd' ρ σ\ I d\ cd' p cd d> ·> I -H ft .. | -h >. M I -H - I -h · P I ·> I .h

Eh !> f- CV) ft t CVI .—! >; Cvl |—I I CO C\J I—s ICO in · H CO CNJ ,—( e - H ö « ·> |>> π V, »ij h * * ft -h " ώ ft " " O vc IH, V ^ \βΙΗ Λ CU vo lft| V t—IE— H ^ H f- -M >, ft I ·Ό m >H I \Ib ft , M tn ft -ft-ι m >> " I I ^ -U. £> O O O p O o O J4 O n O M Svo O p S>jVO O oo ft VC O p O K Td O O H ft O Ih » tJ O Ρ I ft q Ρ I ft I ·Η| ft Td

P ft -H P Pv- -HP P dn -H P ft O -H P ftO-H-H O O ·Η P

•H o O O Ή o h -h ft o O di »1 ^ in cd tn O C Roinin 0 I ft cd d I S dl O | ft cd e Λ! S Cd β Λ! >vH Pd ft ft cd 1 p- ftp i A ftp i V ftp i o ftp i o ft-π i o ftp OJ I I I m | I | ft- , | | Hill CNJ I I ft mill -'-'Koi —Am m ρ- p on —p k-h ^pmpo iopi lopi lopi iipi ι ι p g o ι ι ρ i

O' ö I ·Η Ον β I H CO C I H Ον I *H O'. —- I ·Η ft ^ ^ 1 -H

i o o a i o o e iooc ιοοπ ιοο^ρ, iooc *HC0J-t'H -rl ö] d ·Η Ή [f) d ·Η ·Η d d Ή ΉίΚ^Ϊ>3α3 *Η^^η·Η

ft P ft -H rl p d-rl ft P ft H i—I O ft ·H H O tl ftp i—I O ft H

>cd>>Td >5Cd>iTd >>Kj>>Td dv ui i>i tn >5^·^ k dvo

d> d K Ή >i d β·Η Λ d ί ·Η >iPp-H t>5pp Cd p S>J P p -H

PTdadGO p Td cd S O pftaJSO PededS pcdcdi^ pededg ttJ>jdc-Hft OJd.jfH.Hft O-f-dn-H OJfHfHOJft <D Se d ·Η EPPJhPh E p +) d ft gppinP, e Td p iH S Td p » w E Td P ^ i.H<ud>jcd I ή o >1 i) i ή m s j) id->ai>j id>jaj.ftp i^aid^j

Np i—lp ftp VOHPftP VO H p Oh p VOPpOnVOpp'-PO VCÄPft

I · H I · H I · H

d>H Ο ί>ί C >H O I

d>> · H d-.j * H d'H Ή I *H I*H ·Η ·Η e ·η ο ·η α ·η ·η e ·η ο η ο

Qd tn Ρ tn Gj tn ι—l · h i—I h ft · h

ftp ftp ftp ft ‘H ft *H ft*H

Oed Oed Oed ft on fttn Tdtn ÖÖ f-fn d d pp pp ·Η p PTd 4-JTd PTd fted fted Oed •Hft Hft *Hft cdfn cdO do 0 op ap a.a dTd OTd ft ft I *H I *H I *H I ft I ft I ft OJ H 00 p P rd rd P Cel ,C on p on ft un vo t— oo on on on on on on 6 8826 CM rH G Ö

t-— MD O O

r* tv m ir\ cö cd 1 \ rH rCn

•H · H

i—Il <—Il

CO O O >a O

ccn-P· St) S Td

·> ·> CO *H CO -H

Gt Ai G 44 G

0 S OS

ft ft ft Ph

Oft- G I G I

co H cö M tri ffi " " 44-4-44-4·

f- ft- I I I I

LC\ LO ro O CO O

1 G I G

• h Td ·Η Td

G S G S

•G Ä -H ft •H cd ·Η cd

Td G Td G

•G ft> ·Η 4-> LO g <D g CL>

O *G ft ·Η -P

-=t G I G I

S s On S CJ\ MD ft * 1¾ *· H Ift, CO ft-. oo ffi ctT « cd* f- I t— I t— «—! CM " CM *>

0 « MO ·> MD

i—I I »i—I I

Si O Sj o

I O CO O CO

•H -H Td 44 Td 44

i—I Td *G O -G O

S'G G I G I

S § S -3 S -=f

-pro ft I ft I

—- Dg I *G I *G

cd g fi κ ft w h

o -h o j- S pt S

λ: ft ft I S I S

-p ο -ρ ο -ρ

Cd GO GO

•o CM Td g Td g

-—- I S I S I

O ft MO ft MO

CO MO cd I CÖ I

CM G *G G *G

O -P g -P g

44 o D O O O

44 -P G -P G

PJ- I ft I ft

pH -4" On Ή On *G

0 ·> Td * Td

cd I I CO I CO I

EH G Cd " On ’ On

Td G I ft * ft * S ft ·Η O "On -On

Λ O G ft MD I MD I

•H ft S ft I p-' I ^ H I ft cd OI o + s On ft-. ft - CO —- CO —- S ·> cd' -h h 44 λ: βο3 I H O cd O cö II “(M Il ^ Ift Ift ft t— ·> S -g _-t to cd Gt co cd

•H ft—I CO O Td I ·Η O | -H O

CO MO Si ft —- -H -G t> ft -H > Pc ft I O O g i—I Ή ft I—I *H ft ooTdfto ro S-HnJS,rHcd

ft CO -G G LTN g Sft-GSftrG

G M G dl »G -Ρ 44 -G -Ρ 44 -G

<d o s 44 ft o a> cd ft d cd ft λ I ft I -ft ft g s g s I 4 I ΓΟ R] Ή i -g S ι ·η s

CM I K I ft MD -P CO VO ft -CO

-—- '-ft *H It S I 10 X I CO 44 ioic S -hdo-pdo ONCO-HO ft g CO ft g CO ft

I O G -G CM Ω O O-hGO-HG

^ b tj >d n fi G-pcdGftcd I ft S-H .8* -H ft ft 44 ft ft 44

^-'CdftgSjrft -HOI -HOI

Td co Td co •H till C ON G ·Η ON C ·Η •H ·> :cd c « !Cd c 1 ·Η On ccd -H On :£d ·Η

D CO I ft ·Η I ft -H

ft-P p-'CiTd-'-'OiTd

•H Cd + I ft ·Η + I ft *H

COG . --- g '—' S Θ

44 Td p :cd -H :cd -G

OS ft G 44 G G 44 G

ft -G ft D S D S

G-h w to cd ft co cd ft cd ft ft *h -p *h ft ft.

44 S pgcocd· gcocd1

IS cd <D 0> I (D 0) I

CM G ft CD g CM (D g CM

(D CO <U « CO (D ·» •G Cd CO ,ft Cd CO jft « CG cd fti pp cd 'S,

On X

oo XX

XX X

24 68826

Esimerkki 40 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoβ.,2-a7pyrimidiini-3-karbonitriilimonohydraatti

Menetellään esimerkissä 25 esitetyllä tavalla, paitsi että 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihapon asemesta käytetään 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoTl , 2-a7py~ rimidiini-3-karboksyylihappoa. Raaka tuote kiteytetään asetonit-riilistä. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 41,7 %, sulamispiste 222-223°C.

Analyysi kaavalle CL rNr0*H„0: 161552

Laskettu: c 61,73 H 5,50 N 22,49 %

Havaittu: C 61,47 H 5,42 N 22,67 %.

Esimerkki 41 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-aZ?pyrimidiini-3-karboksiamidi

Menetellään esimerkissä 25 esitetyllä tavalla, paitsi että 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/1,2-aJ7pyrimidiini-3-karboksyylihapon asemesta käytetään 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£L ,2-a7~ pyrimidiini-3-karboksiamidia. Raaka tuote kiteytetään nitrome-taanista. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 40,5 %. Sulamispiste 24 2-24 7°C.

Analyysi kaavalle ..H, _N,_0_ : 16 17 5 2

Laskettu: C 61,73 H 5,50 N 22,49 %

Havaittu: C 61,61 H 5,48 N 22,40 %.

Esimerkki 42 9-(fenyylihydratsono)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/J_, 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Menetellään esimerkissä 25 esitetyllä tavalla, paitsi että 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-ä,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon asemesta käytetään 9,9-dibromi-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido71,2-a7pyrimidiini- 3-karboksyylihappoa. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 41,7 %, sulamispiste 267--268°C.

Analyysi kaavalle ci5H^4N4°3:

Laskettu: C 60,39 H 4,73 N 18,78 %

Havaittu: C 60,18 H 4,71 N 18,66 %.

25 68 826

Esimerkki 43 9-(fenyylihydratsono)-7-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/I,2-ä7pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Menetellään esimerkissä 25 esitetyllä tavalla, paitsi että 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py-rido^T,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihapon asemesta käytetään 9.9- dibromi-7-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7-pyrimidiini-3-karboksyylihappoa. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 40,1 %, sulamispiste 260-261°C.

Analyysi kaavalle 16 16 4 3

Laskettu: C 61,52 H 5,16 N 17,93 %

Havaittu: C 61,69 H 5,07 N 18,11 %.

Esimerkki 44 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_i, 2-a7pyrimidin-4-oni

Menetellään esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, paitsi että 3,9,9-tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/f,2-a/-pyrimidin-4-onin asemesta käytetään 9,9-dibromi-6-metyyli- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/X,2-a7pyrimidin-4-onia. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 31,7 %, sulamispiste 163-164°C.

Analyysi kaavalle C^H^N^O:

Laskettu: C 67,15 H 6,01 N 20,88 %

Havaittu: C 67,33 H 6,09 N 20,77 %.

Esimerkki 45 9-(fenyylihydratsono)-3,6-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-oni

Menetellään esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, paitsi että 3,9,9-tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido7J,2-a.J-pyrimidin-4-onin asemesta käytetään 9,9-dibromi-3,6-dimetyyli- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-onia. Tällöin saadaan otsikon tuotetta. Saanto 30,7 %, sulamispiste 165-166°C.

Analyysi kaavalle cigH2gN4®:

Laskettu: C 68,06 H 6,43 N 19,84 %

Havaittu: C 68,06 H 6,59 N 19,64 %.

26 68826

Esimerkki 46 9-(N-fenyyli-N-metyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZI^-aypyrimidiini-S-karboksyyli- happo 1,8 g (0,005 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/jL,2-af/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 1,8 g (0,015 mol) N-fenyyli-N-metyylihydratsiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä kolme vuorokautta, minkä jälkeen lisätään 10 ml vettä. Liuotinaine poistetaan dekantoimalla ja tuote kiteytetään metanolista. Saadaan 0,8 g (49 %) otsikon tuotetta. Sulamispiste 196-198°C.

Analyysi kaavalle C^H^gN^O^:

Laskettu: C 62,57 H 5,56 N 17,17 %

Havaittu: C 62,86 H 5,36 N 17,33 %.

Esimerkki 47 3-etyyli-9-(fenyylihydratsono)-2,6-dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZ.l, 2-a7pyrimidin-4-oni

Menetellään esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, paitsi että 3,9,9-tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-sJ-pyrimidin-4-onin asemesta käytetään 9,9-dibromi-3-etyyli-2,6- dimetyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZT,2-a7pyrimidin-4-onia. Tällöin saadaan otsikon tuotetta. Saanto 40,1 %, sulamispiste 135-137°C.

Analyysi kaavalle <-'iqH22N4^:

Laskettu: C 69,65 H 7,14 N 18,05 %

Havaittu: C 69,42 H 7,09 N 18,00 %.

Esimerkki 48 3-fenyyli-9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-6,7,8,9-tetra-hydi-Q-4H-pyrido71,2-a7pyr intidin-4-oni

Menetellään esimerkissä 3 esitetyllä tavalla, paitsi että 3,9,9-tribromi-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/0L ,2-a/-pyrimidin-4-onin asemesta käytetään 9,9-dibromi-3-fenyyli-6-metyyli-6,7,8,9-tetrahydropyridoZl ,2-4.7pytimidin-4-onia. Tällöin saadaan otsikon tuotetta. Saanto 45,5 %, sulamispiste 146-148°C.

Analyysi kaavalle C2iH20N4O:

Laskettu: C 73,23 H 5,85 N 16,27 %

Havaittu: C 73,00 H 5,81 N 16,22 %.

6 8 826

Esimerkki 49 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8, 9-tetrahyd-ro-4H-pyridoZI,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 3.7 g (0,01 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_l, 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 20 ml:aan asetonitriiliä. Liuokseen lisätään 3,0 ml (0,03 mol) fenyylihydratsiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään metanolilla. Tuote puhdistetaan emäs-happo-käsittelyllä. Saadaan 2,1 g (67,2 %) otsikon tuotetta, jonka sulamispiste ei alene, kun saatua yhdistettä ja esimerkin 1 mukaisesti valmistettua yhdistettä sekoitetaan keskenään. Sulamispiste 254-256°C.

Esimerkki 50 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 3.7 g (0,01 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 15 ml:aan kloroformia. Liuokseen lisätään 3,0 ml (0,03 mol) fenyylihydratsiinia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen noin 4-5 tuntia. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja saatu tuote puhdistetaan emäs-happo-käsittelyllä. Saadaan 1,9 g (60,8 %) otsikon tuotetta, jonka sulamispiste ei alene, kun saatua yhdistettä ja esimerkin 1 mukaisesti valmistettua yhdistettä sekoitetaan keskenään. Sulamispiste 254-256°C.

Esimerkki 51 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoetyyliesterihydro-kloridi 1,0 g 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyy-liesteriä kiteytetään uudelleen etanolista, jossa on 4,0 ml kloorivetyhappoa. Saanto 0,8 g (70,8 %) otsikon tuotetta, sulamispiste 183-184°C.

Analyysi kaavalle ci8H21N4^3<"'*‘:

Laskettu: C 57,37 H 5,61 N 14,93 Cl 9,40 %

Havaittu: C 57,00 H 5,42 N 14,81 Cl 9,66 %.

28 68826

Esimerkki 52

Natrium-L3~ (fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZΓ,2-¾7pyrimidiini-3-karboksylaatti/, 0,5 g (1,60 mmol) 9-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l, 2-a_7pyrimidiini-3-karboksyylihap-poa liuotetaan kuumentaen 250 ml:aan asetonia. Tähän liuokseen lisätään tipoittain natriumhydraattiliuos, joka on valmistettu 0,04 g:sta (1,60 mmol) natriumia ja 5 ml:sta kuivaa etanolia.

Saatu seos pakastekuivataan. Saanto 0,5 g (93,5 %) otsikon tuotetta, sulamispiste 225-227°C.

Analyysi kaavalle C^^H^^N^O^Na:

Laskettu: C 57,48 H 4,52 N 16,76 Na 6,88 %

Havaittu: C 57,12 H 4,41 N 16,69 Na 7,00 %.

Esimerkki 53 6-metyyli-9-(1-piperidinyyli-imino)-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoperkloraatti 0,73 g (0,002 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 2 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään liuos, jossa on 0,2 g (0,002 mol) N-amino-piperidiiniä ja 0,5 ml (0,004 mol) Ν,Ν-dimetyylianiliinia. Reaktioseoksen annetaan seistä kolme vuorokautta, minkä jälkeen siihen lisätään 6 ml vettä. Liuos uutetaan kolme kertaa 3 ml :11a bentseeniä. Orgaaniset faasit yhdistetään ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan metanoliin ja saatuun liuokseen lisätään 0,2 ml 70-painoprosenttista perkloorihappoa. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään metanolilla. Saanto 0,45 g (55,6 %) otsikon tuotetta, sulamispiste 176-177°C.

Analyysi kaavalle C^^H^qN^O^-HCIO^:

Laskettu: C 44,51 H 5,23 N 13,84 Cl 8,78 %

Havaittu: C 44,62 H 5,25 N 13,79 Cl 8,60 %.

Esimerkki 54 /3-(fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4 H-pyrido/1,2-a,7pyrimidin-3-yy liyetikkahappo 1,9 g (0,005 mol) 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^I,2-a7pyrimidin-3-yyli-etikkahappoa liuo- 68826 29 tetaan 6 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 1,5 ml (0,015 mol) fenyylihydratsiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä kolme vuorokautta, minkä jälkeen siihen lisätään 20 ml vettä. Saostuneet kiteet suodatetaan ja puhdistetaan emäs-happo-käsit-telyllä. Saanto 0,8 g (49,0 %) otsikon tuotetta, sulamispiste 207-208°C.

Analyysi kaavalle ci7HiqN4^3:

Laskettu: C 62,57 H 5,56 N 17,17 %

Havaittu ? C 62,33 H 5,52 N 17,09 %.

Esimerkit 55-58 0,005 mol taulukossa 4 esitettyä lähtöainetta liuotetaan 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 1,5 ml (0,015 mol) fenyylihydratsiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta, minkä jälkeen siihen lisätään 15 ml vettä. Seos uutetaan kolme kertaa 5 ml :11a kloroformia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan taulukossa 4 esitetystä liuottimesta.

Esimerkki 59 9-(2-asepinylideenihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Menetellään esimerkeissä 25-39 esitetyllä tavalla, paitsi että taulukossa 3 esitetty hydratsiini korvataan kaprolaktaami-hydratsonilla ja saatu tuote kiteytetään uudelleen vedestä. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 45,1 %, sulamispiste 166-170°C.

Esimerkit 60-72

Menetellään esimerkeissä 25-39 esitetyllä tavalla, paitsi että taulukossa 3 esitetyn hydratsiinijohdannaisen asemesta käytetään taulukossa 5 esitettyä hydratsiinijohdannaista. Lopputuotteet esitetään taulukossa 5.

30 68 82 6 mesi mo --<oo (sjm •2 ο- m σι .-< cn σι mesi > ' - - - - <0 mm cn m m^r *h —< -C cn m CN CN cn esi

H

tn me— m sj i^o os --< >< Π3 m ·=τ o--< m r- aooo >1 s- - -· - - » <—< mm mm mm mm eO · e ^ m <0 en ao r~ m mm iti Vt COO cnics] cn cn sr nj O ·· * - - --- H co en esiesi mm tsj oi mm mm mm mm esi esi m cn 0 O O o <0 m m sr m

> z 2 2 S

fö co CN ^ CT^ fO «—ι CN CN *h S3 35 S3 ® m σι o --1.-( £S| --< υ u u u

•P

I <“* 1 ·ρ Ί-Ι

Cl R "P

ω in m -h m

Φ >i G -P O H rH P

<—I Ρ -P r—I l|_) r-H 0 "H

<H >1 -P 0 OO C G

o o o c pc m o Ό P 3 <3 O <3 P p 3 -Ρ ·Ρ p i—( 4J QJ fl) 2 Ai *-< φ Ai Φ E in <0 ft It''· IT im I sr tn υ mo m oi esio mm O o cn oi m O-ή m-n '—' esi i cn I - i --il o ST 4-> G --- m m --< τ o (ö oo m m co -X (0 — w

Ai in 3

<P I I il II

3 I I -H OI ~ | G I I -H Ai

<3 - 33 -Ρ 'H I - I I O S3 H | — S3 H O

EP O τ Ό Ό en ι oo o m C τ Ό a. O T Ό Λ

C I -Ρ -H I m - Ό I O | -H in C I -Ρ P

o o ε ·ρ -ρ ι r- -ρ -p roiosi* o o s <0 iniP-PMC — 'PG.POP-pii M I P -P >! ΡΟΌΡΡ ai o m >< p H <e in <o P e p o τ3 ρ ι <u in >, >, hj ai c ι ft -p 'o ρ ,y >, >, p; <e tn >. >t -p <V p ,y .C ft Ρ Ό 0 0 I Ό -Ρ Ό 0 -G ft -P p .y .C ft >p p OOnjeSO -P <n in S3 -H -P >i I m ^ Qj P Ό 0 <3 'N ίΡ o >iipis>iiPp.yTEw .c τ ρ n? ίν a> >, ι p <3 >i

2 _CTPI,C>iieOl-PP-PIPIijp.CTPlP

p ·ρ ι ai cn o ftpiopu i—i -h <u (m q. in ·ρ ι ai <n <u 2 <-· -H P » Λ O 'd T Ρ >< P >i <P P - <U <P ‘Ρ P ' E_

ft >, -Ρ ι »h p P >c | <d ft Ό >1 I ^-· I -H

ft >s><oiVi<ej ft .c -p >, in^ >i e >, cn Mp \ .p >- >, cn 2 -p o c><'0*v ο ρ p x: <e ,c <i)P'0-h>i g >i - o w τί ρ (DPcooi m^siptdiOPaiooOiHs οιροοόι-ρ μη oi - -pm ·ρ c >i P (N Λ '-β > -ρ £» P Ή a> - ·ρ m g — gr-pi i a) ρ p » P ιΐΓ-ρζρφ'-'βο-Ρΐιο il * >i -P 2Pa)ai,-->n}pim'>ilo ιι » >* -p -p σι m m a c cn ^ s p ni .y ^»imftcift oimmftcin 1 il lii i 10 >iO, >|00 101 >1 ΌΙ, I >1 Ό I . >1 Ό ft >1 Ol-y

>1 I -P -P -rl o P I -P -H ·ή Ρ I -P . ft >1 I -P ·Ρ O

POipctJ intucnpCTo a> cn ρ l <3 poipcp

J3 3p -Ρ -P -P E * ’p *P S ' N Ϊ- C (1)W><PP

<S S CO ft -P -P I I 00 ft -P P I CO ft -H -H E 00 ft ·Ρ <0 C i'iOw2m'iOtnm'i'OC ι * ι <a ,y p mr-ffi-PpcNimK-pp ι r- b -p o mt^ffi-pi 5 i - •sr e to ι-Ρ'^ΕΌ ·ρ * ^ B -p -h i * m1 e -p !9 -p m i -P p -P c m i -P p E m ι -p ft ρ -p m ι ·ρ ή y Slop’d ΕαιιοΡΌ οιοροφ Ειορ>< Ρ Ο Ο Ρ >ι >ι ΟΟΙΟΡ>1>< Ρ Ο Ρ >1 Ρ 4-1 ΟΟΡ>ι>ι n pinOftx: P-dinOftÄXiinOftatn ρμόλ-ρ^ ρ ΛΛί^'ν,Ο ^-P^Sp^O ·Ρ X >, Ν, Λ- HI Λ J< >< \ Φ ·4 •ΡΟΛπίΛ ΡΡΟΛιιίΧΙ ΌΟΧ3η3 ·Ρ ·Ρ •POXtnJ E'd ΌιιΟιρ TJ>ii<oiP ι inJir-irH Όΐ<οι ι -ρ isTPmnJ ift-TPcNnj oistpcn>i>i irrpesiäs σι ι -Ρ ».y σι ο ι -p - λ; ~ t -μ ~>ι>ι οιιρ ·- ·ρ m --< ι ^ ρ -ρ ο) ,·—* ι σι ·ρ οι *--< ι ρ ^ ·ρ ο> ι—< ι ·ρ oiHpv.m σι ft ·ρ ρ m '-'ppVtmai σ>.ρρ m w 0 Ή cn d) LO kd Γ** co m m m ^n 31 68826 (noo in··» co «o vo o co σι Ν' CN ΟΟΓ' CN CN Ν' Γ- Γ-

Ν' Ν' roro Ν' O' OO CNCN

-—- ^ r—1 i—1 *-H -—I *—1 *—I CN CN *”H -—t df (0 2

— P

CTv co CO CTs ·—t o CO Ν’ (ΠΟ -P <-i cn σι 00 N1 O' n ro W - - - -- -- - - -- >ιΒ (O U0 NO· O' O' O' O' roro 5-1 I—I ·

ίΰ X ro O' Ν' CO CO P CO vD ιπ vD

C cn o cN ro cd (Ti.-, m r- oo n ro CC - - - » - - p U 00 00 in in οοσι OO roro VO (O νονο Ν' Ν' vOvD Ν' Ν' 01 Η ro N· (D ro ro

O O O O O

CÖ Ν' Ν' Ν' ΙΟ Ν’ 5- 2 2 2 2 Ζ (0 o o co m m

ίϋ CN CN rH ιΗ ι—I

2 Π3 Κ μ 2

CN cn \D Γ' (D

CN CN .Ή ·—t ι ο υ υ υ υ Ο ·Ρ I 01 -Ρ ι a c o o c c ι a co c ί ro row ro ro m ρ ro

Φ 5-i C P Ρ 40 ·—I P

.—ι -M -.-t ro ro α)ι-( a) -p ρ 5-1 p a; a a cn a ρ ro ro o a: ο α) o o T! P 2 -P P dP> e c 2 -p -p -p ρ il p ro

3 a; ρ ro -p m -p -p P

C r- p c ro • U I t-η I i O I Ν'

aO OVD O CN -P (Tt ro (N IVO

(0-- ID «-Η CNCN P CN CNCN VO Ν'

-ι I CN I >, CN I Ν' CN

CN I

0 P — C <# o o o -h m (0(0-- co ro ,-ι vO r- ro o cn x I ι

X I P I I I I I I I

3 O OI (0 -P I -P P >1 ΓΟ O -H

ρ c - pic c ro ι a ι m c

3 0 00 Ό O I -P I O I -P P O I p P I -H

ro co ~ ι ι >, m a -h N-cffi-p rowiffic roiK-p

Eh P I— 0 ro ΛΛίΝ'Ό — ΟΝ'Ό 5-, ai Ν' -P PONort ro - Ό ι -p ο ι -P ι m ι -ρ ρ ο i -p ό cn i -p PVD-P-P PIOaOOCpOSO-PIOT) >i a: o o (1) Ό I P C p-i Ν' Ρ -P a I id Ρ -P a Ρ Ν' Ρ -Ρ P 0 P-H Οι

P >i 0 5-i -P O PilOPaOPOPapplOBO -PlOpS

o p cn a -p a c-pp-iipro « ro p, >i ro 5-, -p 5-1 -p a p n· p -p a: ι to a ro ρ p a p a: 5-1 p a p e ρ ρ p a 5-1 ι p 5]¾ p p o z -p ro cpfpro^-p ο p ro »n-, -p ro >. ro 5-1 ro >1 -p roi03

p PiiN-e-p-p^iMrorHi-pprorPpippaxicpp roH

a PiN'I-p-p WPPip-iN'PPlpH-PPP’S-P (UPiPip-,.

a cioprHi»i(DCDCNP,ipi<ucN><ca)roro,<HppH cdcn bo 0 ro -ρ p 5-1 5p o S P - cn -p p-t P - tn λβ-ριγρ-ρ-ρ-ρ.-ο) <p prHroa>i ci 1 .-h a; p c 1 .-h roi icNp^-acoi Ha; •P >1 >4 W (OVDOlViO PiOICTiViO piVDCTC »01 OB OV-sJg

Ρ 5-i P <d a< MH I -OP 5-i M-C -OP CO I - .<-i a! -rol - OP

iproio i—cotop ΡΟ00ΌΡ ι ^ co *--» o ivd £0(¾¾ Ν’ φ p cn p ν' o «-pro φρ --pro n· o - op ni --p m — BP - P — c Γ" ρ a; g p i^ ρ a: —-cr-OP - — r- pj? ι ι ro ,«-i ro ίο-pii ic->ii ι o - -p ro to- b-ii oivdpV»a; cricnvoaco vocnvoarN cncncDP^; cneco Qro ι ι ι PIPO Ό ro -p c a ι to p a φ a -p p φ Ό >. pro p -p

C >i >. IP 5-1 P

•P P C O -P 5-1 5-1 ro -p φ -p c c c -p 5-1 p ‘0 p pc -po roc cc

P >i -p -p cn p p -p ro -P

P 5-1 cn -P P p -p -p p -p =ro c alen roc cw -pen p ro op pen rop tip p-p ero tj-p roro oro •PC d)P >iC >iP np λ -p po Pro wo 1¾ I -P I 5-1 I ro 15-1 N* 5-1

N*cn N1 P Ν·Μ Ν' P P

a Ή ω d) o «-» CN ro

Vi) vO c£) \Q VD

68826 32 ν' O ro ιχ> *9 ,η .h cm ro r- i" cooo 2 - - -. - m ιίΐ 'd· mm mm

• < «-H τ—i *—i «-H »-H

— > <#> (Ö “ -G in ro coo m o imu) r~ m oi co m r" ,-ι σ» HB ' ~ -s 0) il) lO roro inin in^f >1 >o p · on oi m r-~ o ήο <0 AS CM h m r- m O oo c in u - - - ..

ro fO mm roro Op ,η ,-ι p mm mm mix» mm ro tn ro ro ,-j,

O O o O

H3 Ό1 ^3* •d’ *31 >2 2 2 2 ίο ^ m O oo

Id CM P CM *-i

^ 03 3J B B

O O' CO CO

O·» ν' »n ' 0 u υ υ

o I I

I O' <0 (0 c I ·η Oi id id 0» 0) G (0 p p to >1 c o» x <u a»

P p -H a» id S E

p >. p in a: o o ιυ <υ ο p as p p

Ό P 3 C Ή p 4J

3 -Η -Η α» P -Η -Η -Η -H

3 PS P Λ a» CC GC

1 ro I O I h I m • u in it) cop' Ovi m'd' D< o m ή m cm h n Oiosi

in —' h I IN I CM I CM I

id 0

AS

-0 <o o o cm o m •n +J v. ro CO oi •p C <*> id — m <o

in I I I I

o P I >i I -H TJ

PS P I «S ίΡ I O' I I P I >Ml M >ι P I UT W -HI *11 Ό I Ό ΪΡ P XT I Ό |

3 >i I—I rd I AS P m CO O ro Sh ·νΤ >i Q< P P "d· >, I AS

P C >1 P IN 0 >1 I ' Ό I XS I XS >, ιΡ I XS Cv, 0 3 (U >1 -Ο·· Λ >ιν.Γ^ ·Η·Η H Hid<d >i >i -P (0 «J* X)

Id ip p a> p p P O ' P C P P P I 01 Pp P p I p Η I <U P (0 (UGmpP-POSpSPPCMAS C >i P CM (0 ρ Ξ ι o a: EoiO'-HD' >1 >m α» * ο φ>ι<ι)·-α; p i O' Ό i -HinoiOOj C μ *» ,Η ί m Ρ ρ ,ρ ι 0» >, m ~ P ro p P in B P (0 οι ιυ i Vi ρ -hq»i \l ro p >1 I oo ^ I θ3ΑίΌ·Βχ:ι*-ιεσιθιο p e σ> ο i g ρ » >ι ρ 3οοι·η·η·ηι'Όα; >, i * ό ρ 3 a’Ot'-QjG —I ό I o p p inmoo-Hi tomoo-nco •fcj -HC'I-H PSp'd'PiPinASl'pro Ρ I * p p & 3 ό o m ss ρ •Ηχ;ιτ)θ'>ιθν^Γ'>,ι a» ~ >, p o, O' itni'd'OO ρ p p >, r-v, οι ρ O * O) p tn O » 0< Ό <o O' m-POi-HO'-prHrHxjid'AS mcmic id c m i p x: 0 » id in O E O' I >i >i id I 0 I O I K P Q ioibs-h

ή cm P AS p P <d cm ip p rs» X3 rotnO'd'PQ'CMUlO'd'PP

'V'OOOOX: G P P ' p '-'•Pin ΙΌΟ< ^ P 0) I p >, I >1 1 ί>ι >1 -Η 1 <0 <U d» H id I id AS O P id I id AS O >1 >1 o x: χ: Οι ρ ιπρερ^α: σ' ρ o p E as σ' p ο p Oi w

I I

SP P P I

S>1 P C p C >1 H I Ή (U >, P -H >t P P in p >,

<U I P (UP Ph C

C -H C E Π5 >, <U

P I—1 P -HP G -P P *P

s >1·Ρ ΡΌ a»G PC

*0 >1 in o >m p -p p -p p P P 3 P H P >1 -p Λ a»id <—I -P min inin no -HP pp ASP pp p OTJ Pin Old 0)(0 I >1 p >1 P P in p m Λ pg αΐΈ idt) - -p I Id I >1 I >·.

CMP CMP rox: cm x s

•H

ϋ) LO \Q r- CO

CD vi) v£i vD νχ> 33 68826

Γ-* *-» <D *-· LO LA

LO o σι LO Γ" LO ro O

Z coo ' - ~ - »a· ro ro ro cn cn

^ Ό [— .-H «-I CN CN

£#P > T~i r-Λ - <0 rC io r- lo r- m vo P LO LO ® IN <f (N CO 00 m Z oocd - - - >i - ' O' ^31¾1 -d· >i ^ M·

rH

03 · ^ <-t r^ o o ro

CM ro CO LO cn O CO lO CO

(H U) O O O * * ·*·* ^ ra ·* -* ^ (N *-h f—\ σ σ> to lO lolo iolo m m ro l£) lO ro o o o o

O' LO

£ Z Z Z Z

> LO 00 00 LO

ία o-H t—< r-Η rH

ό z z z z

Ai LO Γ— LO

pH *—I CN t υ υ υ υ o o

I ft a I

c I a a — p a) cn id id ρ ns ρ <o >i c: απ .c p > c

Ρ Ρ P (0 (0 0 3 OP

ρ >. p ai a; g,c ρ p (uoo a; a; io φ φ p ό ρ 3 p p P p tn p 3 p p p p φ a: <o p 3 a; p φ <u S — — ip I r- I cn I nt • U Ont locn plo mm

a 0 NT CN CN CN LOCN CO CN

cn — CN I CN I CN I CN I

Id 0 a: p o id Ρ ·3· «O' p 00

n C CO CO lO LO

·— id <#> id —-

LO cn I

I CO I I

Ο I rv, I I >ι I I lip a: ipiidi >ιΌοοιι S>iP I cnizpo a: PPrdlAi P >i » O co Ρ >ι Φ ro — — ·3· Ό a 3 P >i p CN Ο Φ ,C r- Ό I *P Ρ P I 101 pa P >ι >ι P - Λ β P - Ρ ρ Ι0ΦΙΙΡ 03 G O E Ό 3 ΪΡ Ρ φ .ρ p I P LO p G C E σι O G I 0 Ρ P £

3 C Φ Ρ \i <0 >ι I >1 P O I I -ΌΡΟ Ο 0) Ό Ρ P

e-ι φΒιοα; - >i o a p a <0 lo co p p a mp>,>-,p •p 1 σ ό 1 coctniTia 11 - ρ ό a a; <0 z: a >, Φ p lo - p ro — ΦΑίΖΡΦΡ — r- >, p id 0 P id N >1 P w 1 00 p 1 iPO'd’B.C w 0 - a Θ -C 1 Ό P <d w 0 a: — - >1 p σ\ p I I p p a; c lO I p p ·<τ >, p i a;

3 oor-aco I W Ο Ρ P O O I Z Ρ P l ,G Φ cn O

p PG-IPa PAilPiPpP.QWO-d'lPt-i Ρ p p - 05 3 ό 0 LO z p a po—.-oas ρ p w 1 a >1 ρ p 1 «- p a >, W I t* Ό (0 >1 P O >1 ''j 01 rdidAiO’Scn >, >, <33 *-N id a λ p o I p ä ^-ocoiitfAiAPOpidA; >1 >1 ' 0 a:

O irdcnOSPP POidIO ΙΌΙΌΙΟ Ρ Ό 00 Ό I

p ^ ρ a: ρ ρ ρ φβο)ΡγνΛ<ν>ιτΤ>ι<νΛ φρ-pcn

— Ό Ο Ό P So ΒΦΡΡ - P —' .G I .C - p BPI^PI

I >1 I >1 >1 >1 I Φ <0 Φ f-i <0 I P P Id «Ρ Id I So - So P

<33 z: Lr ä a w lO ρ ρ p —j Ai ctipppVia; lo a ό a c I <d

P P

I wp ρ I

P Ai G Id P

P OP G id

>1 -HP I P

>1 Ό W cn Ό G Ρ Ρ I So φ c id o z:

Φ Ρ Ρ Φ p C P

CPC φ Ό Ρ p P 0) Ρ P W An <0 a; p >1 03 p >1 :0 O W P P Id Ο Ό ppp φρ pa ρ S Old s >i Oa pp

!(0 I >1 >1(0 >iG

p -C Ό G Λ Λ ap

I >1 “ Φ I P IP

Lf O Cl IH COP CN in 0 •ri cn

Φ (Τι O *-h CN

LO I— Γ- O' 34 6 8 8 2 6

Esimerkki 73 9- (4-aminosulfonyyli-fenyylihydratsono) -6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZT, 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihap-po-etyyliesterimonohydraatti

Menetellään esimerkissä 55 esitetyllä tavalla, paitsi että esimerkissä käytetyn hydratsiinijohdannaisen asemesta käytetään 4-hydratsinobentseenisulfonihappoa ja että raakatuotteen uudelleenkiteytys suoritetaan etanolista. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 65,5 %, sulamispiste 210-212°C.

Analyysi kaavalle C^gl^^N^O^S·B^O:

Laskettu: C 49,42 H 5,30 N 16,01 S 7,33 %

Havaittu: C 49,12 H 5,19 N 16,16 S 7,30 %.

Esimerkki 74 9-(fenyylihydratsono)-2,6-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9-tet-rahydro-4H-pyrido/ll, 2--a7pyrimidiini-3-karboksiamidi

Menetellään esimerkissä 25 esitetyllä tavalla, paitsi että 9,9-dibromi-6-metyyli-4 -okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l, 2-aiJ-pyrimidiini-3-karboksyylihappo korvataan 9,9-dibromi-2,6-dime-tyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksiamidilla ja että raakatuotteen uudelleenkiteytys suoritetaan nitrometaanista. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 85 %, sulamispiste 234-235°C.

Analyysi kaavalle :

Laskettu: C 62,76 H 5,89 N 21,52 %

Havaittu: C 62,85 H 5,81 N 21,43 %.

Esimerkki 75 9-(fenyylihydratsono)-6,8-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9-tet-rahydro-4H-pyrido/i, 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo

Menetellään esimerkissä 25 esitetyllä tavalla, paitsi ett" 9,9-dibromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo korvataan 9,9-dibromi- 6,8-dimetyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimi-diini-3-karboksihapolla ja että raakatuotteen uudelleenkiteytys suoritetaan asetonitriilistä. Saadaan otsikon tuotetta. Sulamispiste 183-184°C.

Analyysi kaavalle C^H^gN^Og:

Laskettu: C 62,57 H 5,56 N 17,17 %

Havaittu: C 62,42 H 5,58 N 17,08 %.

Il 35 63826

Esimerkki 76 9-(4-bromi-3-metyyli-fenyylihydratsono)-6-metyyli-4-okso-6,7,8/9-tetrahydro-4H-pyrido/i,2-a7pyrimidiini-3-karboksyyli-happo

Menetellään esimerkissä 25 esitetyllä tavalla, paitsi että fenyylihydratsiini korvataan 4-bromi-3-metyylianiliinilla ja että raakatuotteen uudelleenkiteytys suoritetaan nitrometaa-nista. Saadaan otsikon tuotetta. Saanto 60 %, sulamispiste 250-251°C.

Analyysi kaavalle C17H17N403Br:

Laskettu: C 50,38 H 4,23 N 13,93 Br 19,72 %

Havaittu: C 50,42 H 4,15 N 14,09 Br 20,04 %.

Claims (1)

1. 68826 Patenttivaatimus Menetelmä 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l ,2-a/pyrimidin- 4-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I o 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat kukin vetyä tai alempaa alkyyliä; 3 R tarkoittaa vetyä; alempaa alkyyliä; fenyyliä; halogeenia; kar-boksyyliä; karboksyylijohdannaista; kaavan -(CI^)ro~COOH mukaista ryhmää, jolloin m on kokonaisluku välillä 1 ja 3 tai sen reaktion avulla karboksyyliryhmän kanssa muodostettua johdannaista; karbamo-yyliä; N-(alempialkyyli)-karbamoyyliä; syaania; karbohydratsiinia 4 tai 2N-isopropyleenikarbohydratsiinia ja joko R tarkoittaa vetyä; alempaa alkyyliä; mahdollisesti kerran tai useammin halogeenilla, alemmalla alkyylillä, alemmalla alkoksilla, karboksilla, nitrolla, fenoksilla, sulfolla, syaanilla, hydroksilla, asetyylillä, amino- sulfonyylillä ja/tai 3,4-metyleenidioksilla substituoitua fenyyliä; bifenyyliä; bentsoyyliä; 3,4-metyleenidioksi-bentsoyyliä; naftyyliä; 2-karboksi-naftyyliä; pyridyyliä tai 2-asepinylideeniä ja tar- 4 5 koittaa vetyä tai alempaa alkyyliä tai R ja R muodostavat yhdessä viereisten typpiatomien kanssa 1-piperidinyyli-iminon, sekä näiden yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, optisesti aktiivisten ja geometristen isomeerien, stereoisomeerien ja tautomeerien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on yleinen kaava II II 37 63826 jossa X tarkoittaa halogeenia, edullisesti klooria tai bromia, 1 2 3 ja R, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, annetaan reagoida hydratsiinin tai sen johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava III 4 5 R yV nh2 4 5 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin yleisen kaavan III mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa käytetään edullisesti 1-3 mooliekvivalenttinen määrä yleisen kaavan II mukaisesta yhdisteestä laskettuna, ja reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa, edullisimmin tertiäärisen amiinin tai pyridiinin läsnäollessa. 38 6 8 8 2 6 Förfarande för framställning av 6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/J,2-a7pyrimidin-4-on-derivat med den allmänna formeln I 4 5 R ,R \ .' N N R2 k 4 r 1 - R3 R1 !i 0 12 3 väri R, R och R vardera betyder väte eller en lägre alkyl, R betyder väte, en lägre alkyl; fenyl; halogen; karboxyl; karboxyl- derivat; en grupp med formeln - (C^^-COOH, väri m är ett heltal mellan 1 och 3 eller dess genom reaktion med karboxylgruppen bil- dade derivat; karbamoyl; N-(lägre alkyl)-karbamoyl; cyan; karbo- hydrazin eller 2N-isopropylenkarbohydrazin och antingen betyder R^ väte; en lägre alkyl; en fenyl eventuellt en eller flera ginger substituerad med halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, karboxi, nitro, fenoxi, sulfo, cyan, hydroxi, acetyl, aminosulfonyl, och/ eller 3,4-metylendioxi; bifenyl; benzoyl; 3,4-metylendioxiben- zoyl; naftyl; 2-karboxinaftyl; pyridyl eller 2-acepinyliden och 5 4 5 R betyder väte eller en lägre alkyl eller R och R bildar till- sammans med angränsande kväveatomer en 1-piperidinylimino, samt framställning av dessa föreningarnas fysiologiskt godtagbara sal- ter, hydrater, optiskt aktiva och geometriska isomerer, stereo- isomerer och tautomerer, kännetecknat därav, att en föxening med den allmänna formeln (II) X X R G S iJ^ s R1 11 R O