LU82438A1 - 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidin-4-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

G Ο / 7" ΛGRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG L-2513

Brevet N* Q C.....H.......J ÿ du .....09 .. 05.19 8,O................... Monsieur le Ministre pffiïSb de l’Économie et des Classes Moyennes

Titre délivré......................................... Service de la Propriété Intellectuelle

'ûfiÆ? LUXEMBOURG

Demande de Brevet d’invention I. Requête / ' s s s CHINO.XN.....GYOG.Y.SE.ER....ES..,..VEG.y.E.SZE.T.I.....TE.RMEKEK....GYÂRA....R.,..T....T.......................................... (1) T.O...U.......1-.5.,......1045 Budapest, Hongrie, représentée par..............................................................

Jean Waxweiler,21-25 Allée Scheffer/Luxembourg,agissant en ^ qualité de mandataire.......................................................................................................................................................................................

' ' déposent) ce neuf mai mil neuf cent quatre-vingt........................................ (3) à ...15 „,.00 heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ........................................................................................................................................................................................................................................................ (4) 9-Hydrazono-6,7,8.9-Tetrahydro-4H-Pyrido [ï, 2-a] -Pyriiaidin-4-on-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

2. la délégation de pouvoir, datée de............B.uda,pe.s.t....................... le ..........2„„mai„„„198.0_____________ 3. la description en langue..................allemande.................de l’invention en deux exemplaires; 4.............................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, j neuf mai mil neuf cent quatre-vingt déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : ............................... (5) (voir annexe) revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6).............................................................déposée(s) en (7)..........Hongrie_______________________________________________________________________________________ le.....onz.e....ma.i....mll.....n.eu.f.....cent.....s.Qixant.e ..jdix.-rneu.f.....sous.....lé-no_____________________ (8) .

............ÇI.-1.9..34......................................................................................,............................................*...........................^______________________________________________________ an nom dPCHINQIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA R.T. (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg__________________________________ y Jean Waxweiler, 21-25 Allée Schef fer/Luxembourg _______________________(10) - « . sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexés susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à..................../............................... ... mois. (Il) , Le .....i........mandataire........................

..........— ' ' Π. Procès-verbal de Dépôt i La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes^Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : 09.05.1980 . Br. le Ministre à 13.00 jjeures / J?' * de l’ÉconomieÆdessalasses Moyennes, f r~. Tl 1$ \ t ·.

le -.sii '·££ v / .··?

Af ’ ! A 68007 \% " J/ Ÿ S

PRIORITÄTS-BEANSPRUCHUNG

der Patent-Anmeldung hl Ungarn il.Mai 1979 unter Nr. CI-1934

BESCHREIBUNG

ZU EINER PATENTANMELDUNG IM

GROSSHERZOGTUM LUXEMBURG

s s / CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI / / TERMEKEK GYARA R.T.

9-HYDRAZONO-6,7,8,9-TETRAHYDRO-4H-PYRIDO Jl, 2-aJ -PYRIMIDIN-4-ON -DERIVATE ' UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG.

V- » af .

* ' )

9-HÏDRAZ0N0-6,7,8,9-TETRAHÏDR0-4H-PYRID0/1, 2-a7PYRIMIDIN--4-ON-DERIVATE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft teilweise neue 9-Hydrazono--6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-on-Deriva-te sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.Die erfindungs-gemässen Verbindungen sind in der Pharmazie in erster Liriie als Mittel gegen Allergie und Asthma anwendbar.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel /1/ KN/*5 : «Λγ

A 1901-77 FG

worin R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R^· für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe,Styryl-gruppe, Öarboxylgruppe oder Carboxylderivat steht, 2 R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe steht, t Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, ’ Halogenatom, Öarboxylgruppe, oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel - /ΟΗ^/^ΟΟΟΗ /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht/ oder deren durch Reaktion der Öarboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl- oder eine niedere Alkanoy1gruppe oder deren kondensiertes Derivat bedeutet, ZJ.

R für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, gegebenenfalls, substituierte Aralkylgruppe oder für einen gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierten Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel -/OH^/^Het /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und. Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/ steht, R^ für Wasserstoff, Alkylgruppe mit l-ώ Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, Formylgruppe, niedere Alkanoy1gruppe, gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder ueteroaroyl- gruppe steht, oder aber 4 5 R und Ir zusammen mit dem benachbarten dtick 'toffatom - 3 - / einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden· In den Schutzumfang der allgemeinen Formel /1/ fallen ferner die physiologisch verträglichen - Salze, Hydrate, Stereoisomere, optisch aktiven und geomet rischen Isomere und Tautomere der Verbindungen der allge- . meinen Formel /1/.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "niedere Alkylgruppe" sind - an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B. "niedere Alkoxygruppe" gerade oder verzweigte, aliphatische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen,

- ÏI

so z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Sec.-Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-gruppe usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "carboxylderivat" sind die üblichen Öarbonsäurederivate zu verstehen, z.B. niedere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbo-nyl-, Aralkoxycarbonyl-, oder andere Esterngruppen, gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylgruppe : einfach oder zweifach substituierte Carbamoylgruppe,

Gyano-, Carbonsäurehydrazidogruppe, oder Hydroxamsäure [ /-CO-NHOH/.

Der Ausdruck "Arylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich. : wie auch in Zusammensetzungen, z.B.Aryloxygruppe - gegebe nenfalls substituierte aromatische Gruppen mit 6-lo Kohlenstof fatomen, /z.B. Phonyl- oder Naphthylgruppe, oder deren subs t itui er t e Derivat e/.

- 4 -

Der Ausdruck "Aralkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, z.B.Aryloxygruppe, -durch Phenyl oder Naphthyl substituierte Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl-, /5-Phenyl-äthyl-, <X ,^-Diphenyl-äthyl, f> ,|$-Diphenyl-äthyl-gruppe, usw.

Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "kondensierte Derivate niederer Alkylgruppen" sind die mit primären oder secundären Aminen /z.B, Dimethylamin, : N-Methylanilin, usw./ kondensierten niederen Alkanoyl- gruppen zu verstehen.

I Unter dem in der Beschreibung gebrauchten Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe" sind durch Hyd-roxyl, Halogen, Carboxyl oder Carboxylderivat, Amino, substituiertes Amino, Alkoxy oder Alkanoyloxy substituierte Alkylgruppen zu verstehen, z.B. Trifluormethyl, Hydroxy- ' äthyl, Aminoäthyl, Oarboxymethyl, ^-Garboxymethy1, usw.

Der Ausdruck "niedere Alkanoy1gruppe" bezeichnet die Säureradikale von Alkanparbonsäuren mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyrylgruppe.

/ Der Ausdruck "Heteroaroylgruppe" steht für die Säureradikale heterocyclischer Carbonsäure, z.B.Pyridin--2-, -3- oder -4-carbonsäure, Furancarbonsäure usw.

, Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bezieht sich auf mono- oder bicyclische, 1-4 Stickstoff-, Sauerstoff-, und/oder Schwefelheteroatomen enthaltende gegebenenfalls substituierte aromatische oder teilweise oder vollständig gesättigte Ringe z.B. fhienyl,Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl, - 5 -

Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl,

Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Cxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazo- ï lyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzizothia- zolyl, Tetrazolyl, l’hiadiazolyl, Triazinyl, Piperidinyl,

Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl# i. s

Die Gruppe -HR R^ kann weiterhin eine gegebenenfalls ' kondensierte, gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten de Gruppe mit 5 oder 6 Gliedern sein /z.B. Pyrrolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrrolinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thio-morpholinyl-, 1,.-:,3,4-Tetrahydrochinolyl-, 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinolylgruppe/.

Die Arylgruppen, der Arylring der Aralkylgruppen und die heterocyclischen Gruppen können gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiert sein, z.B. durch folgende Substituenten: Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor nie-

II

deres Alkyl z.B. Methyl- oder Athylgruppe, niederes Alkoxy,

II

wie Methoxy, Äthoxy usw., niederes Alkylendioxy, z.B.

II

Methylendioxy, Athylendioxy oder Propylendioxygruppe, Mono-, Di- oder Trihalogenalkyl, z.B. ïrifluormethyl, Amino-.Alka-noylamino-, substituiertes Amino-, Carboxyl-, oder Carbo2çyl-* dérivât, Sulfonsäuregruppe oder deren Salz, oder Ester, Hyd- roxyl-, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Heteroaroyloxy, Nitro, Mer-capto, niederes Alkylthio.

Es ist bekannt, dass die Pyrido^L, .-a/pyrimidin-Deri-vate über schmerzstillende und andere, auf das Zentralnervensystem ausgeübte Wirkungen verfügen /britische Patentanschrift Nr. 1 2o9 946/. Eine der bevorzugsten dieser Verbindungen ist· das in der klinischen Praxis als Analgetikum angewendete 1,6-Dimethyl-3-äthoxycarbonyl-b-methyl-4-oxo-4H-pyrido^l, ;-â7py~

R

— b — rimidinium-methosalfat /PROBON , Rimazolium/ /Arzneimittelr forschung 22, 815, 1972/. Die Pyrido^l,2-a7pyrimidin-Deri-vate werden aus den entsprechenden /2-ïyridyl-aminomethylen/--malonsäuredialkyl-estern durch Ringschluss hergestellt.

Andere substituierte Pyrido^/I,2-a7pyriraidin“Derivate sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 454- 312 beschrieben·

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ sind ‘ besonders diejenigen bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben: R Wasserstoff R"*· Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl,

Styryl oder niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere n

Methoxycarbony1 oder Athoxycarbonyl, 2 R Wasserstoff, niederes Alkyl, z.B. Methyl, 5 R Carboxyl, niederes Alkoxycarbonyl, insbesondere Meth-

II

oxycarbonyl, oder Athoxycarbonyl, Carbamoyl, Oyano,

Formyl, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, oder

Phenyl, 4 R Wasserstoff, niederes Alkyl, insbesondere Methyl, Hydroxyäthyl, Carboxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Raphthyl, Trifluormethyl, Benzyl, 2-, 5- oder 4-Pyridyl-, Benzothiazol-2-yl, Methoxy-

II

* çarbonyl oder Athoxycarbonyl, 5 R^ Wasserstoff, niederes Alkanoyl, insbesondere Acetyl,

Benzoy1 oder Nicotinoy1 oder die Gruppe 4 5 -NR R^ Piperidmyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl.

4 R steht besonders bevorzugt fur eine Phenylgruppe, - 7 - die in o-, in- und/oder p-Stellung gegebenenfalls einen, zwei oder drei der folgenden Substituenten trägt:

Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl, Sulfonsäure, Carboxyl oder Carboxylderivat, Alkoxy, Alkylendioxy, Amino, substituiertes Amino, Nitro, Trifluormethyl.

Über besonders günstige Eigenschaften verfügen die-,

Jenigen Verbindungen der allgemeinen Formel /1/, in denen • . 1 2 R fur Wasserstoff, R für 6-Methyl-gruppe, R für Wasser- stoff, R für Oarboxylgruppe, R für gegebenenfalls substi- -♦ tuierte Phenylgruppe, R^ für Wasserstoff steht, sowie, die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ können mit physiologisch verträglichen Säuren Salze gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Maleate, Malatej Succinate, Acetate, Tartrate, Lactate, Fumarate, Citrate usw.

Aus den eine Oarboxylgruppe oder Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ können mit physiologisch verträglichen Basen Salze gebildet werden, z.B. Alkalimetallsalze wie die Natrium- und Kaliumsalze,

Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, ' Ammoniumsalze, ferner die mit organischen Aminen gebil.de- » j ten Salze, wie Triäthylaminsalze, Athanolaminsalze usw.

. Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optischen und geometrischen Isomere und auf die Tautomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel /1/· Die Struktur der . geometrischen Isomere ist in den allgemeinen Formel /IA/ - 8 - und /IB/ gezeigt:

Rv· /R* ’POC “ /χχ ~ P- 0 R1 ο

Me Tautomerie der Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ wird durch das Formelschema A/ veranschaulicht: RVRr RVRf ** ’

&£ £0* -ÙX

0 ” η jf = H ) 0 /In den Formeln ist die Bedeutung der Substituenten die gleiche wie oben·/

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ sind diejenigen neu, in denen die Substiuenteh folgende Bedeutung haben: a/ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1. Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxylderivat, R^ Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, - 9 -

Z

R^ Aralkyl oder Halogenatom,

Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Hetero-cyclus oder eine Gruppe der Formel -/Ct^/^-Het/worin .

* m für eine Zahl zwischen 1 und 2 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/, R^ Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder aber zl 5 R und ür zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen ' Heterocyclus bilden, oder b/ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Garboxylderivat, 2 * . R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes ,Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Oarboxylgruppe oder Oarboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel -/C^/jjj-OOOH /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 5 steht/ oder deren durch Reaktion der Oarboxylgruppe gebildete- Derivat, oder Formyl, oder ui -ores Alkanoyl - Ιο - 4 oder dessen kondensiertes Derivat, R eine Gruppe der Formel -/OIL^/ ~Ret /worin m für eine ; Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenen falls substituierten Ileterocyclus bedeutet/, R . Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder c/ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R^· Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Garboxylderivat, o R1- Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, * Ήτ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe oder Oarboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel -/CHp/ -COOH /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht/ oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl, oder dessen kondensiertes Derivat, R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter ileterocyclus oder eine Gruppe der Formel -/CH. /^-het /worin m für eine Zahl zwischen 1 und steht und hot einen gegebenenfalls substiL'uiortun jheterocyclus bedeutet/, 5 - 11 -

Ir Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl- sowie die pharmakologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel /1/, sowie der pharmakologisch verträglichen Salze, Hydrate,, optisch aktiven, geometrischen und Stereoisomeren und Tautomeren dieser Verbindungen wird durchgeführt, in dem man Ver- bindungen der allgemeinen Formel /11/, R 1 /11/

p-l T

o 12-5 worin die Bedeutung von R, R , R und die gleiche, wie oben ist, und X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel /111/, R4 ,r5 NH2 /111/

h R

worin die Bedeutung von R und R die gleiche, wie oben ist, umsetzt.

- 12 -

In Verbindungen der Formel /11/ bedeutet X Vorzugs-, weise Chlor, Brom oder Jod. In der Reaktion werden die Verbindungen der Formel /111/ vorzugsweise im 1-3 Molvorhältnis verwendet. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel /11/ mit Verbindungen der allgemeinen Formel /111/ wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel werden vorzugsweise Alkali-carbonate /Natrium-, oder Kaliumcarbonat/, Alkalihydrogen-carbonate /z.B· Natrium-, 1er Kaliumhydrogencarbonat/, die Alkalisalze schwacher organischer Säuren /z.B. Natriumacetat/, organische Base /z.B. N-Methylanilin, Triäthylamin, Pyridin/ oder der Überschuss der Ausgangsverbindung /111/ verwendet. Die Reaktion kann in einem innerten Lösungsmittel vorgenommen werden. Als Reaktionsmedium finden besonders aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol,Xylol',

II

oder Ester z.B. Athylacetat, Alkohole z.B. Methanol oder

II

Äthanol, oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder chlorierte Kohlenwasserstoffe z.B. Chloroform, Dichloräthan oder Chlorbenzol Verwendung. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von 0°0 - 200°C, vorzugsweise‘bei Raum·? temperatur, jedoch auch unter Erwärmen oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. In vielen Fällen scheidet sich das Salz oder das Hydrat der Verbindung der allgemeinen Formel /1/ von dem ßeaktionsgemiacli aus un.: kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren entfernt werden. Falls sich - 13 - das Produkt von dem Reaktionsgemisch nicht ausscheidet, kann das Produkt gegebenenfalls mit einem anderen Lösungsmittel /z.B. Wasser, Methanol, usw./ ausgeschlagen werden, oder durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels, herausgewonnen werden. Die erhaltenen Verbindungen der .. allgemeinen Formel /1/ können gewünschenfalls durch Umkristallisieren, Umschlagen oder auf kromatographischem Wege, .oder durch Umkochen mit einem Lösungsmittel gereinigt werden.

Diejenige Verbindungen der allgemeinen Formel./1/ die als R und/oder R"*· andere Substituenten als Wasserstoff • aufweisen, erhalten ein Asymmetriazentrum und können als optisch aktive Verbindungen oder als Racemate vorliegen.

Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ können z.B. erhalten werden, in dem man optisch aktive Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel /11/ einsetzt, oder in dem man eine raceme Verbindung der allgemeinen Formel /1/ in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegt. Dies kann in an sich bekannter Weise erfolgen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ können von Verbindungen der Formel /IV/ durch Halogenierung hergestellt werden. /Arzneimittelforschung 22 815 /1972// Als Halögenierungs-mittel können Halogene z.B. Brom, Säurehalogenide, z.B. Sulfurylchlorid, organische Halogenderivate z.B. N-Brom-Succynimid usw. verwendet werden. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel z.B. Bssis.ure, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines - 14 - Säurebindemittels, z.B. Natriumacetat durchgeführt.

Die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper erzeugten allergischen Reaktionen manifestieren sich in den unterschiedlichen Organen und Geweben auf sehr verschiedene Weise. Eine der häufigsten Formen der Allergie ist das Asthma. Als Mittel gegen Asthma wird verbreitet . das Dinatriumchromoglycat /1,3-bis-/2-0arboxy-chromon-6- Ο -yl-oxy/-2-hydroxy-propan, Intal / angewendet, welches jedoch oral nicht verabreichbar ist, sondern nur durch Inhalieren, unter Verwendung eines komplizierten Hilfsmittels /Spinhaler/ seine Wirkung ausübt. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ sowohl bei oraler oder intravenöser Applikation wie auch bei Inhalation die allergischen Symphtome mit ausgezeichnetem Ergebnis heilen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wurde mit den zur Bestimmung der Antiallergie-Wirkung dienenden Standard-Tests nachgewiesen. Bei dem PCA-Test /Ovary: J.Immun. 81, 355 /1950// und dem Ghurch-Test /British J. Pharm. 46, 56-66 /1972/, Immunology 2£, 527-534-/1975// wurde als Vergleichssubstanz Dinatrium-chromoglycat verwendet. Die Tests wurden an Ratten vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1. zusammengefasst.

- 15 -

Tabelle 1.

PCA-Test ÜDt-

Verbindung ö /LMAg i.v.

' 9-/Phenyl-hidrazono/-6-methyl-4-oxo- 0,60 A. -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ï,2-a7py-rimidin-3-carbonsaure /+/“9“/Phenyl-hydrazo:no/-6-niethyl-4-oxo- B. -6,7,8,9~tetrahydro-4H~pyrido^I,2-a7pyri-· 0,29 midin-5-carbonsäure "" I! 9-/4-Athoxy-phenyl-hydrazono/-6-methyl-0. 4-oxo-6,7»8,9-tetrahydro-4H-pyrido£l,2- 0,87 "ä7pyrimidin-3“carbonsäure 9-/2“Carboxy-phenyl-hydrazono/-6-methyl- D. -4-oxo-6,7,8,9“tetrahydro-4H-pyrido77»2- 0,48 -a7pyrimidin-3“Carbonsäure 9-/4“Carb0xy-phenyl-hydraz0n0/-6-methyl-4- E. -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,^-a7py- 7»80 rimidin-3-carbonsäure 6-Methyl-9-/3-nitro-pheny1-hydraz ono/-4- E. -oxo-6,7,8,9-tötrahydro-4H-pyrido77»2~a7py- 0,52 rimidin-3-carbonsäure ~ 9-/3-Chlor-phenyl-hydrazono/-6-methyl-4- G. -oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^I,2-a7py- 0,61 rimidin-3“Carbonsäure 9-/4-Chlor-phenyl--hydrazono/-6-methyl-4-„ -oxo-6,7»8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T,2-a7py- 0,53 rimidin-3-carbonsäure 9-/4-Brom-phenyl-hydrazono/-6-methy;l-4-T -oxo-6,7»8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2- Q g^ la -ej7pyrimidin-3-carbonsäure ” ’ 9-/5-Pyridyi-hydrazono/-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-t:e'fcrahydro-4H-pyrido/l,2-a7py- 0,54 J * rimidin-3-carbonsäure “ 6-Methyl-9-/3-methyl-phenyl-hydrazono/--4-OXO-6,7,8,9-'b etrahydro-4H-pyrido/T, 2- 0,42 -£7pyrimidin-3~carbonsäure L. Dinatrium-chromoglycolat 1,00 — lü —

Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, dass repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen auch bei oraler Verabreichung wirksam sind. A.uch bei intravenöser Applikation sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksame!' als die bekannte Vergleichsverbindung·

Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist gering, bestimmt an Ratten und Mäusen liegt sie bei LD^o 5oo mg/kg p.o.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel /1/ können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwenö b werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.

Die Präparate können in zur oralen, parenteralen Verabreichung oder in zur Inhalation geeigneter Form formuliert werden, z.B. als Tablette, Dragee, Kapsel, Bonbon, Pulvergemisch, als Aerosol-Spray, wässrige Suspension oder Lösung, Injektionslösung oder als Sirup. Die Präparate können geeignete fesue Streck- und Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nichttoxische organische Lösungsmittel enthalten. Den zur oralen Verabreichung vor- . gesehenen Präparaten können die üblichen Süss-stoffe und Geschmacksstoffe zugesetzt werden.

t

Die oral verabreichbaren Tabletten können als Trägerstoff z.B. Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, ferner Sprengmittel /z.B. Stärke, Alginsäure/, Gleitmittel /z.B. Talkum, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat/ enthalten.

- 17 -

Das Material der Kapseln kann Lactose und Polyäthylen-glycol sein. Die wässrigen Suspensionen können Emulgier-und Suspendiermittel enthalten. Die mit organischen Lösungsmitteln bereiteten Suspensionen können als Lösungs-!( mittel Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. enthalten.

Die zur parenteralen Verabreichung und zur Inhalation geeigneten Präparate sind die in einem geeigneten Medium /z.B. Erdnussöl, Sesamöl, Polypropylenglycol oder : Wasser/ bereiteten Lösungen oder Suspensionen des Wirk stoffes. Die Injektionspräparate können intramuskulär, intravenös oder subcutan appliziert werden. Die Injektionslösungen werden vorzugsweise mit wässrigem Medium bereitet, der pH-Wert wird geeignet eingestellt. Die Lösungen können notwendigenfalls als isotonische Salz- oder Gly-coselosung bereitet werden.

Zur Heilung von Asthma können die Präparate auch durch Inhalation mittels der üblichen Inhalier- und Vernebelungsvorrichtungen dem Organismus zugeführt werden.

Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90 #· = _ Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Bei oraler Anwendung beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,05-15 mg/kg, während bei intravenöser Verabreichung und Inhalation die Tagesdosis - eventuell auf mehrere Teildosen verteilt - zwischen 0,001 und 5 mg/kg liegt.

- 18 -

Biese Angaben haben orientierenden Charakter, den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele * näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele be schränkt^, λ._.

- 19 -

Beispiel 1.

o,73 g /o,oo2 Mol/ 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo--6,7,8,9-tetrahydro-4-H-pyrido/î, 2-a7pyrimidin-5-carbonsäure werden in 2 ml Dimethylsulfoxyd gelöst* Zu der Losung werden o,2 ml /o,oo2 Mol/ Phenylhydrazin und o,5 ml /o,oo4- Mol/ Ν,Ν-Dimethylanilin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird durch säuren-basischen Umschlag gereinigt. 3s werden o,4 g /64- ’/o/ 9-/Phenyl-hydrazono/-6-methy 1-4—oxo-6,7,8,9” -tetrahydro-4-H-pyrido/ï,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure erhalten. Schmp. 254—255°C·

Analyse für

Berechnet: 0 61,53 # H 5,16 # N 17,94- #

Gefunden: C 61,4-â# H 5,07# N 17,85'#

Beispiel 2.

Es wird auf die im Beispiel 1. geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt N,N-Dimethyl-anilin Triäthylamin als Säurebindemittel verwendet wird.

Die erhaltene 9-/Phenyl-hydrazono/-6-methyl-4— oxo-6,7,8,9- -tetrahydro-4-H-pyrido/T,i-a7pyrimidin-3-carbonsäure zeigt mit dem gemäss Beispiel 1. hergestellten Produkt keine Schme1zpunkt sdepre s si on· - :'.o -

Beispiel 5.

4.0 g /ο,οοί Mol/ 5,9,9-Tribrom-6-methyl-8,7,8,9-· tetrahydro-4H-pyrido/l,J:-a7pyrimidin-4-on werden in lo ml Dimethylsulfoxyd gelöst.· Zu der Losung werden 2,8 ml /0,02 Mol/ Phenylhydrazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen gelassen, wonach 2o ml Wasser zugegeben werden. Über das ausgeschiedene Produkt wird das Lösungsmittel dekantiert und das Produkt aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,3 g /54,7 #/ 5“Brom-9“/phenyl--hydrazono/-6-methyl-6,7 » 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/py- ; rimidin-4-on erhalten. Schmp. 19o-l9s:°0.

Analyse für G15H15N40Br

Berechnet: 0 51,89 / H 4,35 / N 16,14 ja Br 23, ol %

Gefunden: 0 51,77 % H 4,43 % N 16,52 jo Br 23,31 %

Beispiel 4.

2.0 g /0,005 Mol/ 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9* -t etrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-äthyl-ester und 0,9 g /0,005 Mol/ Ityperonylsäurehydrazid werden in 80 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird zwei Tage lang stehen gelassen, wonach das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert wird. Zu dem Rückstand werden 3o ml Was’ser gegeben. Nach kurzem Stehen werden die Kristalle filtriert und aus Methanol umkristallisiert. Es werden o,5 g /-4,;. /0/ 6- -Methy1-9-/3,4-me thy lendioxybenzoy lfhy'drazono/-4-oxo-b,7,8,9“ -tetrahydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure-äthyl-ester erhalten. Schmp. 18^-185° 0.

Analyse für C2oH2oK4°6

Berechnet: 0 58,25 / H 4,89 N li',59 >

Gefunden: C 57,95 j'° H 4,81 N 1.-,42 Ô - 2.1 -

Beispiel 5·

Es wird auf die im Beispiel 4. geschriebene Weise gearbeitet mit dem Jntorschied, dass statt Pyperonylsäure-hydrazid Benzoe s&.urshydrazid verwendet wird. 3o erhält man * 9-/Benzoyl-hydrazono/-5-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- -4H-pyrido^X, d-a/p.yj'imidin-p-earbonsäure-äth.y lester.

Ausbeute: 24,7 J Schmp. ;o9-21o° C.

Analyse für C-j^H -:-0¾.¾.

Berechnet: 0 :-1,96 ,-> H 5,4-7 / N 15,ho /

Gefunden: C 61,81 1 H 5,99 9 H 15,o9 9

Beispiel 6.

Zu 8o ml Methanol werden 11,0 g /o, oy Hol/ 9,9--Dibrom-5-methyl-4-oxo-S,7,6,9-tetrahydro-iH-pyrido/1,2-a7py-rimidin-..-carbonsäure gegeben, wonach zu der Suspension unter Bühren, schnell to ml einer 5o Gev/ichtsd-igen Hydrazinhydratlösung gegossen werden. Es wird eine Lösung erhalten, währen sich das Ueaktionsgemisch aufwärmt. Die Lösung wird zwei-drei ßtunaen lang bei Bäumtemperatur gerührt und die ausgeεchiwdenen Kristalle werden, filtriert.

, Das Hydrazoniumsalz wird in 4o ml 'Jasser aufgelöst und die .

oäure mit äquivalenter Menge von festem Kaliumhydrogensulfat freigesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden i filtriert, mit wenig Jasser gewaschen und. getrocknet. Es werden 4,o g /56,64 .1/ 9-Hydrazono—;>-mefchyl-4-o::o-ö,7,6*9--tetrahydro-4II-pyrido/I, -a/py ri mi( i i n-c a r bon ;> dure nach Umkristallisiorung aus 5o Volumen .--igen wässrigem Ethanol erhalten, dchmp. Bo'.-: o.'-° 0.

mm *’-Ό ^

Analyse für ^χ0ΗχοΝζμ°^

Berechnet : 0 5o,84 / H 5,1./ N :5,71 '/>

Gefunden: 0 5o,5·· / H 5,o5 / N 13,57 %

Beispiel 7·

Zu 14o ml Methanol werden 18,3 g /o,o5 Mol/ 9*9--Dibrom-6-me thyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/I,2--a7pyrimidin-3-carbonsüure und lo,5 ml /o,.:. Mol/ Methylhydrazin gegeben. Das Reaktionäre misch wird zusammengerührt und dann zwei Tage lang stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand e in 5o ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung mit einer lo Gewichts.j-igen Galzsäurelösung auf 3 eingestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Ls werden 5,8 g /44,8 // 6-Methyl-9-/methyl-hydrazono/-4-oxo—S ,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido/l, 3-a7pyrimidin-3-carbonsdure erhalten.

Schmp. -219-220° 0.

Analyse für 8χχΗχζμΝζμΟ^

Berechnet: ö 52,79 / H 5,84 / N 22,59 /°

Gefunden: 0 52,61 / H 5,58 ,5 N 22,23 /

Beispiele 8-24.

1,83 g /o,o5 Mol/' 9,9-Bibrom-ö-methy1-4-oxo-ö,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin-3-carbonsaure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Losung 'werden o,oo5 Mol des in der 'Tabelle 2. angegebenen Hydrazinderivatmonohydrochlorids und 1,3 ml /o,ol Mol/ N,N-Dimethylanilin gegeben. Das 1? aktionsriomisch wi rd drei Tage lang stehen ge .-23- lassen, und die ausgeschiedonen Kristalle werden aus dem in der Tabelle 2. angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert* - Tabelle 2. - .- 24 - 1-,. ,, Il td H3

j-j pf , Λ Il CD (D

, ο Vû · CO II μ. o* * · · Il (0 (0 il -a h « H· μ*

Il <0 ®

Il H

il ro l I ro w, . N » g* · 54¾ Jk «! I *<! I tö I w II e ^ Pf 2 h W 1—1 tri I h £*££ 1¾ 1“ H-fe 35 ο £g £g egg »*· »V £? af 5? |] £g K 1 £ % 1--111¾¾ p 05 P> ce jr 1 π h, ta

g ® » λ pr η S

H* I H* I ‘g 11 (S

P* B D, ο o 2* rl 'P μ μ I μ VD hl H 1 HVD μ JT | * ; *.

" ï È · ^ J H· O O CD I H· O O (D I u.c<j 4îb | m il

BlUdN ëiMN< 00.1 iri g*w 1 » 1 ûifliBi il a

1 I ^ P H* I en o bd H· I en o td μ· ι o h i i cL

o μ en o pr }3t3«\n p*d» ö φ» 1 tu μ « >a

£h« PH I *<! -J I o | -0 I Ο I KCTitJ “ Il H

' Ϊ3·Λ*^·5.δ U3H- on£3 vo ht «· en S υι* oo t o 1 h· co ι 1 1 μ· ce, 1 ιό-οββ 11 o, 2 Vi® Xn J, C3 °-*· ê O O-w 3¾ Ol II c m Bjovorofr movocdb· ω^οοΝ^ il & î2.t,i VJi lîT ht^N.! ci- 0) htPsl c+ (D μ μ.» | JT || 3* 2' ^ i. S 2 crH't&'P cr· t-ici- tr B σ* o,v£> en® h

C.l cl·® P O ** CD ^«4 *<i O ** ® VJ *<ί o O I I Ö II

S^lSlÎÎ'Îui B Γ\) et-h H ö Γ0 C+ H H Ϊ3|ν,«+Β^ Il V Σ.J» £ ! L mJ ht I I w H(® ® h il ^ h'<t I Ω) 4=» à {d:|û3 ω 42» jt p:» d- c+ | π g 'HPf i *< pi "Sît i ^ ß rv>ht tr jî

μ PP I μ *B *<4 O* μ Ό c<J O, R | mW H

ίί*< β^ο* I »Μα ι ®|ω i

g. S* Il II N l II

5 *Ö II

* ? *< II t*> 1 I II e w W vn h cr ^ 4» μ* —j h cd * * "* <· « ci H vn VT1 Γ0 II eilt <0 w ro ro ro ü 5Γ1 vji en en · u ca V O O vn n oo l l l I il O br ro ro ro -o h g « *σ Π) b H> td ro W g i! * OH* OH* fû: ta ro il £ B h B pim o- il bc; B © B » μ μ· fr n ο:5

2? C* 0) et· ® 0$ 03||03fV

g & B ö* I B ‘ il ß μ μ·<^ μ.^ ο ιι Β μ· ο, Η 0>Η Η II CQ'rn I I Μ II ω et il s · ο ο ο Ο II · .

μ- μ* μ* Η ιι en en en en u w a a a « a μ* μ* μ- μ» il ο μ

Ol vjl VJ3 VJI II μ Ρ a a a a u . g «* 4a» -fa. 42» 4!» Il Φ et

O O O O II H O

VO Va) Va) Va) Il 1 & w to ω u

H μ μ μ II

VJI VJI 42.42» 4a -n- 42.42» H

e vji vji 00 ko vovo v£> ko ιι Ο σ'

» <* « W V»* N» »· U CD

30)4=* VOH OH OH II μ CD ro VJI to HfO VO Γ0 || . CD tî»

»« v» w» wi u* », v· 1#· H O B

u fret)

-ta 42=» Va) Va) Vü VO Va) Va) Il a B H

··«· tt w « « » <· H © *<

Va) Va) COCO CnOO VO CD II c+ tû

Va) en -o en vo en -3 en 11 1 ®

u· u« .· u. »« ut» v* wi H

Il 0¾ H H μ- μ* μι }~> μ· μ< Il a <ö /η λ\ κ, ν. ». μ. vk.it U» o t ; _ Η Η Μ Μ (_ι Γ . ^ VO Ι\) Η • Ο σ' L1 Λ,· & w JI Ο Μ I I 1 U) {1

Ult fp-Pm 5¾¾. 3¾¾ 5¾. λ sr s|§è BSSfe BSSA sie Hi ^

Sm'Y* 0)¾ i h· S^O ω<§ο 1°.

B 1 B'1 B1 B1 1 B ' ' -V

4 ff i i vo h ff i H

g"|Îf-L g-Sttf &££-§? S.^il.'f j

H· 4 O CbVU H- 4 O ^ \ 3Û.|H< gcLî§A H

O'OXp'M H· 4 Ο I ΓΟ μ·Η O H'40G*W et

H* L 9 ïï H· I O 4« 0*0 H ff * QjoM4| ao Μ H I CD

? È JL K L p -> | ω en h* I 0¾ μ·|οωο μ·1οωο ® 1 PI CT\ Ο Ο I tQ CT>N I P Ψ'Ί Cb I Ηψ| 8ÎJ ΝΑ ι μ ιγ -* VJ, *,5 λ vo I « ο U I Ρ ΟΛΗ ϋ ι κ en ο η* I tr} όλο Η* · η I S g £ VJI - ω η- \oi-bo ùioo g g w Tr, iS P £. I Ή -4N Ο I ΐΜΟ 4 1*0004 Β 2 ΰ 00 JL tr ρ 4 Co^tr ο ρ » ο. ι ον|, \ ι (¾ 4 t!*'· JLH 0> 4 OOP Η QJhtCDIO ω Η CD I Ό V.

o'Ojvpihs ce eu ko ο>ο 4 μ— ο ο 4 μ·» σνρ* 4 μ*«· ô>ff 21$ 1 ^ JL I I 4 o*Oj VO 'ά 4 σ' Cb V.O I CD O'C^VOIw m BlV-é * ο ο ι ι ι ο ο ι Ρ ρ ο ο ι 3 ö

Ηω £ ff α Hffl-ΦΌ pfo.c+ cnv3 ph^ct ο =¾ pr^t+oQ

£2‘Tiw ·£Γ 2 52^ ff 5t ^ ω Hco I p' ω M(t> e+i-i mH® et h £ ‘Pti Vl<5 g fo 4 ff a> fo:<# et p cd p:» et ff ι g» cf- ff ι « ml 2 7¾ 4 l ω «3 p p ro 4 π> ι croH^ g ro 4 1 ® Ιώ,Ι » H ®|®,i H«<3 4 | Ci et N I 01 H 410t-* ^ 1 ^ 1 V «isti'fi· ®l”.' ' »'V > 'f ^ OM >ö *0 I | <<! I <k| ^

I I I

^ VH VO ο VJ1 ui vo ro vo ’f. » » v. » VO VO o 4a w ΓΟ ΓΟ Γ0 e vo -μ· en cn ο° ο h ro 4a vo rv> ro X . ΰι tobd |ü Hi ü Wtx) 2* ® PK ra *-b μ* ο μ· îb: m g 2 oe 4P pm 4 μ· 4 μ· 4 <ΰ 3® ζμ.

®0? 00¾ pc+ Met 00¾ ι I ω ff p ff ι P <k| μ·«ζ

μ*Η Οι H

Ο Ο ^ .λ Μ° Η Η Η Η ΟΛ σ' ολ ολ ολ tü w a a a μ H h H» H VJ1 •ïv, -μ ui a J2! a a a >

•PV ^ 4s. 4a O

O O O O V*>

^ VjJ U) VjO O

P, ο ο ο μ» μ* h μ1 μ>

.010 Μ M

'JI'JI VJ1U1 UlUi VJIVJ1 VJ1 ui oo oo oo υι vji vjivji I* *· <« «« «· <# v « v « VD 4^ Ul > φ 4> 4A4A VO 42» vo μ1 vo h* ο μί o ro oro ‘ *·· ** <É« ·«« i·· hé· IM %· Ml vo vo vo vo vo vo ·$*·(*

^ "· V «* VI Mk V V

cr»~j vn-j -4 --] ro vo h υ vo o co o ho rocr\ vo en **+ V»· VI· V« «·· V· «·· ··

HH v-i I-J l-i M HH H H

4^-fb. 4a 4a 4a 4a ΟΛΟΛ CTi 0Λ «•o* %ê *Ê V V * V· I« «

ΟΛ-4 -0-4 CD —3 OH OH

en o cno voo -oen -o en - έυ - |\} ΙΟ Ï*J ι_f Η-1 Ο vo rrj __] • · · * „ · JL JL ^ Η Β Ρ HÖOW ι ι μ I I Μ ω -Η Ή, I ffitilM I οι <η μ ι tvir< t ‘ ' h-J-. ι zi,

cL'Sf g* 2^^ N *·**< K ?B·^ SfB^ O

' Sw ä P Jtpô rt P b^-a «h- h ö pi hôî JH

NIH«? ^ {3Ί3* 01¾ ο ro S ο λ μ ι μ 91 <? · G>0)| ΝΗΝ N Η4 bl 11 ‘ ' g' 1 1 g* « ' Μ I. I I D"' Oi ι ι ι en Oj ι ι ι en hs ρ* ι ι νο η tr1 ι ι ιω -w ΗΦΟΌ JI μ·μοΤ3 I μ-μοιΛ 1' M.vd A. Η I μΰΐιγ, ? « £Γ Ϊλ btüMiTr^ ρ td X {y Κ g Qj ι Sf go.i^'v, ro .1 J, ? 2 2. •,!0!*!05 l ι οφο μ·Η o aji μ·Η o Djio · VS JUS rr VS ,US Æ VOS ,Öä Û* Ο X HC | Dj Ο X H | tej I *< cnvg | 0^(¾ jy I t-j (tsc** jy Η· | o 0) ^ ul η ffi N . ö

Ö H» Ο H » 1-1¾ Ο Ηί » 1-1¾ ö A I NH ö-t^INH H

2^1^ S U‘1. U* iw^oc Τώσ>οΡ ä , JT * Hi Dj» |y | Hi Dj» fy | VH I » P O VH I » Ho rn °\P 00 ο, V V σ* O 00<U4 vo I W-JO H ΙΌ-40ΗΙ ® O rv Dj J ο hv· Dj | ο l'v.» Dj I o 'kJ » ^1 r)U« S, | j*

S M V m ^ S ^ 4 a H 00 I »Ö Û)HC00|*Ô N

ro » ι ω μ ro » l ω μ ro » j οι ιο Η μ·» cnp- η μ·» cnty c g: i\) «t n ι ro: ro d- tsj | cj*Djvo | cd er Djvo i cd 5 FUJ 2.2 5 P, i cd o p P, I cd o p ο ο ι p b ο ο ι P p <5q

Htlcpcr-p® H|o) c+ö ro Ηΐοΐί+ρφ p Γν. <π- φ S prUA· φS · V,

φ -2 £ Φ'vjh! O C+ Φ ''-jHe O et ID H|(l) d-μ W H|(D rtH

S 2-*o “ ^-P^ *X3 to ^tr D:» cf p- | fo:» c+ ix | ° ^ B Lh ^ £f l p «i fcri o p ro ht p ro hj £3

2 ^ i"“ V He ^ μ X l-J «<i μ X HS | £0 H H,| 01 H

gg11 g'g1^ g'g"'? “'-V 1 1 μ. Ο μ. ο μ. O £j ' ι ι JU μ -μ -μ υ --3 œ œ -o ’î-, » », » » ^ o en oo w M ro ro ro h h en ro h ro vji h vji

* I l I I

μ -μ -o ro en tL g) ι fei oq t?d m g „ H· ρμ· p: m φ φ 2 ^ Def p ro e+ d- S '® Ηί μ· tr P· ë ä Pt> cd 0¾ ω οι

g B 2' I p .P

μ· μ» p ° B

a v ^ -g o o Q o o

H H H H H

—3 —j -o en en W W K « W ·

H H H H H

C0 00 - 00 VJI VJI

a fei P! si a •μ μ Φ» μ μ ο ο ο ο ο

νο μ μ \χ> VH

te) te)

VJI

σν en vji vji . vo vji vji ui vji vji ro ro vo vo * vo œoo oo oo ^ ** c* « VJI v» « «· «· « 00 vji vji en ro cn voH ο h

H —3 ro μ ». μ ro 00 HOO

<·· '·· v· V· <#· %φ^ V»* «·· *0·

VJI

vji VJi vji vji »VJi μ μ μ μ » » »» ro» »» » » vji vji vovo vji vo er» VJI VJI vji vo en ro o ». ο h cd oco «#· *** «φ · u« <«« u* v· *1« V·

H

HH H '-* σι Η Η Η Η H

cn-o enen »cn cjvcn en cn » » »» μ»·»» «» vo H ro vo ro vo vo vo oo vo vo -4 00-4 ». -j oo en vo cn «I« *·· U# Ul· ««Ι tfl v* · '·* K ., « ' ΓΟ ΙΌ Μ Μ il - -h- Va» ro . , Il « » r, ) 1 o ^ c4 h H :

O ►a 14- C03 il M W

M et-‘Ns ¢^¾ H . m N H· I MD « I I Φ* IIVjJ | . ^ Z.

tr œ vo ct-v.· Il a·» I a-o I trvj 1 §f o O - «+D ,( «d J-s- 6 g- £, q Æ 4« 2.

P P'p '5 II CL φ a CL (D CD O» il) n>‘ |_j

iï iL ^ I* H! - tS I—1 H a et- H !*1 d- CO

g:roü η- η »yo . m«da £«d a H S d " g F *? N M«<j N H«d ΓΟ

ro H· n II B B I a T

•dO II ^ K» 1 H '

d ro 0 II V

CD v I II « , H sn» CA » ülSftH I |\ QilllON CL I I 1 CT» .

5s J I il H· Λ I H· O -tN a* + H* 4n O *0 I μ. Λ- <n»ö I »d 2 ii § ,9-· a 1 1 Ba-aà o δ * ® ' 2. L II 1 È S Dj * I I O CD CD IM»® 4 • £ «iS V1 W W μ MD u|q I Ö et U)O·* a d d 2. B* ü rq 1 ο ω 1 M my U 1 «d oo«d a4 a> d vp«d 11¾ OOti 1 CJ\ OH·* M«d O H * M«d Φ • JL, *7^ Il H II ffl «<1 ΟΛ ο 4n m μ·-4 I μ D) I H d a * 11 A. .4 4- ai a ο··· a* i a ο» i a* i ta a·-^· IIH) + er1 H· -d O O cr\p 00«d VO σ* O dVJ v£) £

θ' 1 HO I—10 CL«· \a OfNs- CL I οΜ-Φ ο, I H

a o il a çotioffii h a mKo h \ ô.h|*h\ çq

2 M il P O roMo* cno ta·· 1 ®u cq ·* H ω 4^ S

0 0 H g ca: hKû 1 H p: ro d n t p): ro ω n 1

Il ΙΙΘ fl» I S I CI (DOS P I a* O 0

* <n en II μ* μ ΓΌ <Η- α> »£j Hf.|G3. d a cd Η|ώ 'd a CD

1 ·* Il Oi ^ν,Φ | CD d a* CD 'NJht O d φ SlQi n d 0 -d il 'n, o Im.dacD ό cd "Nsa* w h \.ô· cd « n «da «d a 1 «d d o 1 y

«+ 00 j| Il fd ω 1-1¾ H «d Φ· M H | 4L. H

a·* Il I-* «d a I H μ. CL I I μ. i I

®d vC lt - H «d I P H b O ·

h1 I il μ* cl μ. ο μ· M

1 H· Il PI II To

p* a> 11 μ* Y

I d II <| VJI φ» CT) 0 h n ω -o ro X 03 U <* >* «* O? J Ο ΓΟ Φ*

C) CL II

·* a n ro ro ro -0 O II VJI 4N 4L.

·» I il ui ro ro - a>£ 11 1 · 1 1 - K II en Va) Va)

VO 1 II

1 Ό II

d«d II I fcj B) H eu |?j Φ a il H) μ· îd: cq ω: en dH· n o S p ra ρ ω H CL U H CD HH* HH'

0) O II Bd . Φ 0Q OOQ

aiS n ω a 1 ι «d H II B «d CL·» Il H* 1—1

H ro n cl I

0,1 II o o o

I Ιω, Il H H H

n en -d -d .

ww n a a a I d II M H M .

•a H il . vu œ CD

«d μ· 11 ' a a a H B II JL. 4L. 4L.

μ· η· η ο ο o CL CL II Va) Va) Va) x> a· 11 o h>a 11 h* m:*i h -, Va) Il ro 1 11 vnvn en en en en I o n vnvji ro ro ro ro |fDiQ) Il «·· «* <* vw sslH II Va) 4=a -4Vn Va) VJ) Ό o* il ro ro ui -0 m -j

‘ y o 11 V« «*· I V· «Μ I Ml· I

h a n

H· CD II

B a: 11 4l4l ui vji vjivji P* Cl II »«Ml M M «

OjR il υ υ Φ- ui Φ* ui μ* φ 11 enen -sien voen ö II V* » *»· SD· <M «M «#·

I Ï- II

Va) Η· Il

I H II MM MM MM

pu n enen ~j ~j en ~j H v v <# *· >»

Il O H1 ro M VO M

Il ~J CA 0' -d Va) -0

Il 4« 4* 4· «44 «44

II

II

- 28 -

Beispiele 25-39· 1,83 S /o,oo5’Mol/ 9»9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-· -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^ï,^-a7pyrimidin-3-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden o,ol5 Mol des in der Tabelle 3· angegebenen Hydrazinderivates gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage, lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und aus dem in der Tabelle 3. angegebenen Lösungsmittel umkristallisiert werden.

- Tabelle 3. -

Il

Il ·Λ ifs ·Λ. ifs ··

Ö II ^ *4- O· ·ς|- O

Q) Il OS Ο ΟΛ C- CT. ΟΛ *O il' «1 ^ a a ·* ·* d II C- CO O-O- 0-0- 3¾ Il Hl Ι-i |—I r-l r-l r-l

«H H

0 II

£0 Il ··* ·* ·#» t«s ·* ·*> n va sû sx> c— vo o 1 II rl W r-l O r-l r-l

Il * Λ «s iS «I . A.

^¾. -h* îxj II in ers irsirs ursin ω 11 o ö 11 m H II fis »fs »fs »fs ffs ··»

hü II f\ -st en H C-Λ CM

η ω il ifs sx> insx) itssjo co P ο II ** ·* · *> *· ·* « 00 111-11-1 1—I r-l 1—I r-l <3 -Q Il VX> CX> v£> sJD c£ KO *

II II II

Il ΟΛ Γ-'s çr\

HO O O

ι· Il "-d* «3· sJ· 0 H ü £5 £5 &

+3 (U H VO vo vO

jj ö II iH r-l r-l - q £ » « w w ïj o H vjD oO sj3

m «H . " r-l H H

HO O O

♦ Il ° a n* +3 03 11

01 öp II M

•H q II r-l K M

u d II O Γ-l r-4

Jx{ 03 II . Ö O O

a :o n 0 ö ü ίο XI 11 x| ro co • n 40 xj xj

Il 0 43 43 h ;.4 0 0 • n s a A II .

g II

Λ O H CD VD CT\

00 II I I I

CO II C*- Ifs CD

Il Ifs LTs Ifs 0) il w -¾ Il

fi II CVJ C- O

0 . * ·> Vk

Il CD Γ- 00 ω |J cd 00 ω O! Il I II ►

Il I ·Η ο ·Η λ I -H

HOlU N t *4 CM |0|ïh «

! ' Ö P P 10 I Oh® Il <0 K ο p-3 0 CM

ro ο M aq u o q o 11 v.

** l'Pl'N 3 Ό K tiN. 3 V. rQ I rçjk^ rj Ο Ό

b> «W ? £? ?Ι;α1 ό fci'sf P* ro|:cO \ H

Il >&IXll03 XjlXllm ·Η Xî l Xî I ω Ö

P II Xi r-l CO CM q I CDW H O Q | H CO CM R CO

•Μ I ^ * O r-t I H ·* O C— 0 H *0 Ο S

rl J! *~l ·Ρ|ι—I rû Î>jr4 -Ρ|γ-| XJ O R r*jXÎ 43|(—I X3 C— m 'O J) ro\|H R !>s ro'v^Jq «3* R R +3 (BsJm o o ? Il 004j>O«J 0 xî +» O CO O .00430(0

o ® 9 ·'O Ç) xl 43 I o + ch xlölOO V

3 Xî I ers·Η I P4 ®(5SH I II I P4 I CTs·Η I I r-l -O il PhVD ·> 14 <Λ \ S ·> m c^s O i—l ν^νχ) t* Μ Ο-Λ 0 H ^ I CO t I l CO hl CSI q >»' Ύΐω^ι il j? W I CTv\ “ ft Ö · <Xss£) ·* (¾ à XI (jsv ·* Qj Û O 43 I JS-tiAâ is +* iVi’SbÎ Γ> 9 *5 ό w »td o | 0 «v. q «m ro i«<7 a t! Si’T'd + ovx> -t-π V a v) -h 1 u^Niia •^ôiiai1'^ ι i a p ω II ^ Q · , Où II ^ C II Ö ro-H II ·Η Ü Ci .OÛ«H II I tq I .H .5 ω o n h ro h n in B m lî r-l ro «s œ c<ô fiiH >>m * 0T3 Cin 11??'? ω->3 0 r-l iS ^ ‘ *7 g-f r-l 0 II bd ‘ H ·Η II · w Π ® Pi · Il « m s Û .

^raqilL-S VD Mrs!

ro -H S II CM CM CM

E4 0 II CM

m n - 3.0 - . , U> M t ΙΌ

-VJ o ° VD M CO

Γ P * · » LJ, ^ I I M Ij4s» I I k μ3 1¾ «ÈT&A. ffg-i, <g"g.£- » g&g· S5S· £·§£ 34 g· p

Fl Fl Fi F* · I 3 7 3 I P I u> * » u? 9.* îii, L> Q*l I μ*^1 θι| i |\ cl. i * | —^ s.

lèliîS ht, ??§*? ε #_ WJ5 i Hu) vo*oi4vo o «5 iiÄw^S'L I ^ σνω i «<j b M | «<i moi | i «<j cnm i n Ζλ 2ίί ,ηΜ Oh!«» N \ M 0 0 4« N \ 04«. N ^ ch V + n Sr3 mV “ w—3 0 ro I n ω μ· -ο o -£· ω μ. <ι ο ·ί^ m Ο M ois.03“ ffl 8 + «^OOOOsLa tf o Otto ta 2- 8 K Sy'SV. . ÏÏ orv» ^05 4 νο οΓ\«* \<rt- ο ν«· \pr m B «V 8 Jr*f mit S M^P LÜ 3 Ul 8 HKo i &* PHdi o Ei

I ^iHis IVFs § 0°Γγο-Γ° I*~awi I

1 i<iÜi £ “iis-ïi < < nlli s*w ï-VgsB· vsgg· η m 8*1 sT ^ ^ II «i cd m tr^ ö r Rg-Hl h i&iï. g-sir

Sf? ' Ï yo I M .. yo 11 yo I

o1 ' U) ^ 01

® VO O

* "· * - ^

w Φ* -J M

m ro μ n 2^ Oh-1 V ολ co co

Λ 1 II

M -«3 VO VO

% P I t> I ü I ü OH* Hj LJ. Hj μ. Η, H*

Bro 2 3 2Θ 03 gg g 3. §3 g S- 15" §5* 15* ί-Μ-1 μ. μι μ. j_i μ, j—i I Cb I Cb | Cb |

J3 Ο O

I“ H H* h*· tu "i. œ ω t.,*1' ta ta tc σ\ ο ο J2* .¾ fei fei 4*· -Η Φ-

t-° ° O O

Ul VJ1 -H -H

Ul Ul uivji cn σν σνσν

“^^->3-^ OO OO

* * O O s· S· Ο M

ui vo ^ vo 4b. σν vjicyv fU ° VO O VO —4 0-3 *· <·· <·« v* «* i«« «· «· VJRVJl VJ1VJ1 ·* «* «· . «. « «· 4=* Ul 4b. VJ1 cn -j cr\ ui vo co vo η* σν o er.

"** *** V« Ml« O* ·«· v»| <«·

H HJ μι Η Η Η Η H

UlVJlyjivji VJ1VJ1 U1VH

«·»· « Μ Ο Μ Ο M

CT\ —J rr\^i rr\_i ~ 31 - m ^ νΛ) . y1 .ru t-3

, * · · · CD

. EL -f* I I u | | Γ0 I I S" EL g*?* i 5lri «üfg.^ £ si h-hS s^g s^g g^g y» ££ b1 1 E’1 1 £14 u I ^

I M

mi<* ϋΑΑΪ AiAAT iKAA? Ü^IA·1? S

g£gL I PM Fë I tdSS-K lÈKB·^ ïo.t-S< S

S. 2. o § 2 J. 9 2 2. O i ο σ» φ ο i ο Φ Λ μΗοαΦ» 3·

H* c+ Oj (D CD *ô I P et· (B Ό I jj d- CD*ö|öd- a Ο Μ H I IB

a 4 4 c+ 4 cn«<! b* ^ tr 4¾ ov§ t? Sioœô g ££“£ £2- HVt tfH. Η<§! SiîSffi 2

b & O M'-J I H Ο Η·«4 | H ο Η·Μ I H I £0 (Xv O h! M

1¾ oh b a- b* I b a» b*i b a» b*i ùi i- a 3* S

V&'rtiU CD O OOVJ VD CD O 00¾ VD I W ΊΟ O B

1 4 p vo Jftlx- a i foix- ou | pi:|\- d i n^» \X oo

o O X I g hTo 4 X g hÎvo NS b H Ko 4 — ta 4 03 I ^ X

2 1 1 lT 4 - | CD 4¾. 4 » | CD VjJ 4-10300 4 H— <T> | -1 ΐϊ . ^ ® WcM9 I (ttl'Jd-N I (D ΓΟ c+ N I O* a VO I 43 ‘ £ w i. i il 2.2 R ,ι ® o b ,100¾ ο,ο i s b* 2 J. g £ H‘ Ιω <+ y h· loa.ci-bP· blx.«+<o ® b £3 Μ ω Nh o c+ x|4 o e+ xj4 o c+ ω η|φ et b 2.^9¾. OIDNH *omX4 ¢:- eHb*C4 gin i b *<ί i o ^tn o «< b* i o b ro4^ h

’ P μ· (Tv et- 4M 4^ I 4¾ ·> I 4 «<! 4> | 4IQ3HI

4 Di- b- F-ai h·cl | Uû| φ|ά I I 1 « o^( B 4 i 4 54 XJ 1 ΓΝ* H H· O H· O H· O *rj H 03 I Di I Di I Di | 1¾ - - μ. μ. μ. .

WU3 b b b I®, <n vn * vn * -o en X| K> H 00 M vji 43 - - « - » *<1 VjJ ers -3] {-* \J\ ro ro ro ro ro -fs» ui en -o oo 0 en VjJ ο o

H 00 VJI fô H

W ü Λ rat*) g ιιμμ o i i ö g g ω:η> Φ co B b P: ® H» π· ca Φ P ra et· μ· φ p ® o B c+ ct- 4 H* b* 0Ώ «+ ΓΟ 4 CD 4 Φ b* b·

(00¾ 01 CD b* ·· CD H* 0 et· CD CD

1 b p:<«4 h 0¾ cd b* b b O P H | P «<{ o o

H, 4.H»« η·η H H

H φ ο φ ai M H

4 B I

B F*

CD CO

ή Λ So λ ο μ· b4 ο ο ο „ ΓΟ Η Di Μ Μ μ* ο en 4 en <η -ο w « b ο tn bi. a Η Η 5 b Η- Η Η οο σι a en en en fci a te} te{ te{ 4*· un vn vn ^

O O O O O

VjJ <J1 VJI \J1 VJ1 en en vn vji vn vn vn vn vn vn vji en vo vo vo vo vo vo -o-o — — — — — — — — — —

VO ΓΟ 4^ -0 VO -3 <n —4 VjJ VjJ

o vd ~o oo -o œ en oo vn o i#· M« W« «· —· —· —· — · —· —· vji vn 4» -P* φ»4^ 4^45* * * *0 té « « «· « ® ® ho h ro h ro ro ro vn

VD H I—' VJ VD VjJ M W —3 VjJ

V»t V· *· VM <il «*· VI« *·· V»*

Uil-J i_· I—· Mt-J I—J I—I HH

-32- j ' g ö M‘ u,

pW VO

„ I ^ Co cj * ^ Kji | 03 Ο μ. eh Ö . T3 ^ 1 (5 <t l" H û) W I ô ÿ 01 II) (il d· (D tj'ltV) ii. , . .

T35s ? lii kl K l £§« B.ïS & 2gg g"Î5 si S? lvï:o & œ g Γ h· MO g £ g g

Mtg Φ H O B SI h 2.« M.M y* • HB O tro c3 Κλ Cö · IV) (D CD j* PV “ 7*

.1 . <i a S 4 1 V

|m 3 cd pr |+ 1 ^ 'vjp· \ H e+v. |M. | I | I 'v, 9&|+|ΪΑ g .5' YÈm i,iUÎ au? t, &OVÎ. R·«. Ski S4?g-φ Ä'ä-v.US &MS s

Βτ *<έ se-œss ssb s I

£ ™ . . * Er ^ B B I O Nui OH | tej ο H cf « Ç O H· vo 4 I ιωοΟΟΟΟ B Hl I- B I vo Oj B | m , ^2f w Q Hs ro i»:l'-'v· ‘'mcd to* c+ovo i ht o vo c

V M ^ 'f Ö ο φ» B hKo i h cj: ro cd \ | oo<i B

* £L 8 JL* 4 Ml N >· | ma1 ¢,1 rt)\ CD I I \ (¾ • S ÜCT\ 5 » OMeriO 4 |θ) ht 4&»Va) hi 4a. ro M* ÏÏrîJL 4· I OJ VJ1 I CD B W CD ''vjffl II 0^03 I |

ïitl’T' 5*É Ö o lôd-œ^ Ό Ce ο Ό ο I OB

i 4 H* '"'Iht Ch I «<*, «<i H«! 13¾ X a 2 ro g 8 £ P* ^ a ω B*a h ao H ω «<ί o a fc* ® 3 te \\?<j ^¾ ce H· ht i h· pi: ht I b* £.>£ I *< O H^mcd g o û, ΒΗ·σ>5- S- 4*£f >—* il p· Oj i b μ. I c<j h o.* te stü èi r äst? “ê t ®is^a “fi Si S1 1 ?' Hto. · m ^-p * té W B ro vo CD I O *4 O | I l H Ö H (—* I Iq> :» H· ο I cr* Ml CD ce I 4=*- *3 B 4 CP» I MJ Φ* vn td4s» P4 g - O » Φ>» H | CT» CD 5 Ml M CO « « „ «+ I » O *· O (—1 -o « cr» co | vo J, » cr» i 0 KO ,. eh

CD | Ml CD f\> Γ0 H

£ g" ^ Û ^ \a> Ml te cd cio 4 ο σ\ ro N rt ». CD I -l i H 4 CO B* ro Ml Λ 1 m | «<$ Φ» ce et- o» I ^ CD 4 I ü I Ö I Ë$ O O. eh Ο H) Μ· H, p. B H·

Mu 4 1 OB O J3 CD ch

0 O 0) Φ* H CD H CD eh hS

IIB'W 0 ch B eh ceo σ»Φ- «<î i ω ce cd te ω i

» a Cb|rt B«<! BV| B

Ml I B <<j p. M p. h->

« *0- O 4 Oû» I O Oj I O

00¾ | P· H M (O

I. ht 4¾ Oj mi vn Ö co p· ko a a a .

1 CL I fM. 1-J Μ M

<rh Ο Ό I CT» vn 00 cdj\ mm a a a .

Ch H H » -Φ» vji Φ»

h! - p» (O O O O

' CD ro CL | VJ1 Va» Va) a, i?a

Oj^I Hra hl *o 1.¾ vjivjivjiui ολ cr» 0¾ ro ht -O M! Ml Ml CT» CT\ I Ht I P* «.«. ».». ». ».

4=»h· |cd,P h Va> ro ui h ro

as "-Jh· Ml O -MO VO VO

I μ W Qi «· %·· I V· I ««t «·· I

Oj <<Γρ·

Η· H B

BP·! Φ* 4^ φΑ φ. VJ) I 0 Va) ». u ». ». ». ».

Va) H· I Φ* VJ1 Ml 00 VO O

I Ολ O VO Va) Φ' Va) Φ» H1 |-*· 0) le· v»· *** C·· «f* Vf B 4 i ce

VO o HH ro Γ0 HH

IB vn vn ro ro vn vn - 33 - i

Beispiel 4o.

Es wird auf die im Beispiel 25. geschriebene V/eise gearbeitet mit dem Nnterschied, dass statt 9,9-Bibrom-6-’ -methyl-4-oxo-ö,7,8,, 9-tetrahydro-4Hlpyrido£f, 2-a7pyrimidin- -3-carbonsäure 9,9-Bibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-* -^H-pyrido^,—a7pyrimidin-5-carbonsäure verwendet wird. .

Das Rohprodukt wird aus Acetonitril kristallisiert. Man 6 erhält 9-/Phenyl-hydrazono/-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-* hydro-4H-pyrido/T,2~a7pyr imidin-;/-carbonitri1monohydrat.

Ausbeute: 41,7 'p 8chmp. 222-.·23° 0.

Analyse für C^gH^-N^O.E^O

Berechnet: ö 61,73 % Η 5»5o p N 22,49 'p

Gefunden: 0 61,47 /0 H 5,4° 'p N 22,67 °/o

Beispiel 41.

Es wird auf die im Beispiel 25. geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9-Dibrom-6--methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^I,2-a7pyrimi-din-5-carbonsäure 9 , 9-Dibrom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/I,2-a7pyrimidin-3“Carboxamid verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan kristallisiert. Man erhält 9-/Ehenyl-hydrazono/-6~methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido^T,c:-a7pyrimidin-3-carboxamid. Ausbeute; 4o,5 (/o. Schmp.; 246-247° G.

Analyse für ?

Berechnet: G 61,73 ρ Η 5,5o p N 22,49 fo

Gefunden: G 61,61 p H 5,48 3 N 22,4o % - -A -

Beispiel 4:.

• Es wird auf die im Beispiel 25* geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9»9“Bibrom-6--methyl-4-oxo-6,7 » 8,9-tetrahyclro-4H-pyrido1/l, :'-a7pyrimidin--3-carbonsäure 9 » 9“Dibrom-4-oxo-6,7» 8,9-tetrahydro~4H--pyrido£l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird. Man erhält 9VEhenyl-hydrazono/-4-oxo-6,7»8,9“tetrahydro-4H--pyrido/T, 2-a7pyrimidin-3-carbonsäure.

Ausbeute: 41,7 $ Schmp. 267-268° 0.

Analyse für

Berechnet: 0 6o,39 # H 4,73 $ N 18,78 #

Gefunden: C 6o,18 % H 4,71 $ N 18,66 #

Beispiel 43*

Es wird auf die im Beispiel 25· geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9»9-Dibrom-6--methyl-4-0XQ-6,7,8,9-t e t rahydr o-4H-pyridoi/l, 2-a7pyrimidin--3-carbonsäure 9 » 9-Bibrom-7-methyl-4-oxo-6,7 » 8,9-tetrahydro--4H-pyrido^X,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure verwendet wird.

Man erhält 9“/Bhenyl-hydrazono/-7-methyl-4-oxo-6,7»8,9--tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidin-3-carbonsäure.

Ausbeute: 4o,l Schmp. 26o-261° 0.

Analyse für

Berechnet: C 61,52 .'> H 5 »16 N 17»93 /*> .

Gefunden: 0 61,69 b H 5»o7 N 18,11 # ' - 35 - j

Beispiel 44.

Es wird auf die im Beispiel 3· geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9,9-Tribrom--6-methy1-6,?,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a7pyrimidin--4-on 9 , 9-Dibr om-6-methy 1-6,7 » 8,9-tetrahydro-4H-pyrido(/1,2- -a7pyrimidin-4-on verwendet wird. So erhält man 9-/Ehenyl--hydrazono/-6-methy1-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T»2-a/py-rimidin-4-on. Ausbeute: 31,7 #· Schmp. 163-164° C.

Analyse für

Berechnet: 0 67,15 7 H 6,ol ;& H 2o,88 c/o

Gefunden: C 67,33 % H 6,o9 % N .80,77 fo

Beispiel 45*

Es wird auf die im Beispiel 3. geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 9,9,9-Tribrom--5-methy 1-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido£C, ä-a/pyrimidin--4-on 9,9-Dibrom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-py- rido/I,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. So erhält man 9-/Bhenyl-hydrazono/-3,6-dimethy1-6,7,8,9-tetrahydro-4H--pyrido^/1,2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 3o,7 'p· Schmp. 165-166°C.

Analyse für 8χ6%8Ν4^

Berechnet: C 68,06 .S H 6,43 % N 19,84 %

Gefunden: G 67,81 Ά H 6,59/¾ N 19,64 % - 36 -

Beispiel 46.

1,8 g /o,oo5 Mol/ 9,9-Dibrom-6-methyl-4-oxo--6,7,8,S-tetrahydro^H-pyrido^/T, 2-a7pyrimidin-3-carbon-säure werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu der Lösung werden 1,8 g /o,ol5 Mol/ N-Phenyl-N-methyl-hydrazin gegeben. Das 'Reaktionsgemisch wird drei Tage lang stehen . gelassen, wonach lo ml Wasser zugegeben werden. Das Lösungs mittel wird dekantiert und das Produkt aus Methanol kristallisiert. Es werden o,8 g /49 // 9-/H-Phenyl-N-methyl--hydrazono/-6-methyl-4-oxo-ö,7,8,S-tetrahydro-AH-pyrido/T, 2--g^pyrimidin-J-carbonsäure erhalten. Schmp, 196-198° 0. Analyse für

Berechnet: C 62,57 % H 5,56 % N 17,17 p

Gefunden: G 62,86 # H 5,36 % N 17,33 %

Beispiel 47*

Es wird auf die im Beispiel 3. geschriebene Weisegearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 3,9,9-Tribrom--6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin--4-on 9,9-Dibrom-3-äthyl-2,6-dimethyl-o,7,8,9-tetrahydro- ’ - -4H-pyrido/l,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. So erhält

H

man 3-Athyl-9/p henyl-hydrazono/-2,6-dimethyl-S,7,8,9--tetrahydro-4H-pyrido/X,2-a7pyrimidin-4-on. Ausbeute: 4o,l. 9ό· Schmp. 135-137° G.

Analyse für C18H22M4°

Berechnet: G 69,65 p H 7,14 / W 18,o5 /

Gefunden: 0 69,42 / Il 7,o9 / N 18,oo p - 37 -

Beispiel 48.

Es wird auf die im Beispiel 3. geschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, dass statt 3,9,9-Tribrom--ö-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/r, 2-a7pyrimidin--4-on 9»9-Dibrom-3-phenyl-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro--pyrido^[,2-a7pyrimidin-4-on verwendet wird. So erhält man 3-Phenyl-97fe henyl-hydrazono/-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro--4H-pyrido/T, 2-a7pyrimidin-4-on.Ausbeute : 45» 5 f°

Schmp. 146-148° 0.

Analyse für C21H2oN4°

Berechnet: G 73*23 % H 5*85 % N 16,27 %

Gefunden: 0 73»oo # H 5*81 W 16,22 %

Claims (9)

1· Verfahren sur Herstellung von Pyridopyrimidijnen der allgemeinen Formel /1/ X r^V‘N'vRl ^ ! I /1/ worin * ^ R für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R^ für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Styryl- gruppe, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat steht, 2 · R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe steht, 3 R 7/asserstoff, eine gegebenenfalls substituierte niedere Alkylgruppe, Arylgruppe, Aralkylgruppe, Halogenatom, Carboxylgruppe, oder Carboxylderivat oder eine Gruppe der Formel - /CHg/^COOH /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht/ oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat oder Formyl - oder eine niedere Àlkanoÿlgruppe oder deren kondensiertes Derivat bedeutet, R^ für Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder für einen gegebenenfalls einfach oder . mehrfach substituierten Heterocyclus oder für eine Gruppe der Formel -/CH2/m-Het /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het- einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/ steht, - 39 - c R für Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierte Arylgruppe, Formylgruppe, niedere Alkanoylgruppe, gegebenenfalls substituierte Aroyl- oder Heteroaroyl- gruppe steht, oder aber 4 5 R und R' zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, sowie deren physiologisch verträglichen Salzen, Hydraten,· optisch aktiven und geometrischen Isomeren, Stereoisomeren und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel /11/ M I /11/ 0 12 3 worin die Bedeutung von R, R , R und R die gleiche wie oben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel /111/ R4 R? \H/ /HI/ hh2 • 4 5 worin die Bedeutung von R und R die gleiche wie oben ist, umgesetzt werden. - 4ο »

2. Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel /11/ verwendet, in der X für Chlor- oder Bromatom steht·

3. Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel /11/ verwendet.

4· Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel /111/ oder deren Säureadditionssalz, auf die Verbindung der allgemeinen Formel /11/ bezogen, in 1-3 moläquivalenter Menge verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol, chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem organischen Säurenitril durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Dimethylsulfoxyd durchgeführt wird«,

7. Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Aminen oder Pyridin durchgeführt wird.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel /1/, worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: a/ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxylderivat, R^ V/asserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, - 41 - R Aralkyl oder Halogenatom, R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach öder mehrfach substituierter Heterocyclus s oder eine Gruppe der Formel -/CHg/^-Het /worin m für , eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/, c R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder aber 4 5 R und R zusammen mit dem benachbarten Strckstoffatom. einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, oder b/ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R*^ Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxylderivat, 2 R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, ; R*' Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes .Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe, oder Carboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel -/CH0/ -COOH /worin m für eine Zahl zwischen 1 und c m 3 steht/ oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl - 42 - 3 oder dessen kondensiertes Derivatj R^ eine Gruppe der Formel -/CH?/ -Het /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/, 5 R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, 5 gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes . Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder c/ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, 1 — R Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl, oder Garboxylderivat, p R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, 3 R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe oder Carbcxylderiv8t, oder eine Gruppe der Formel -/CH2/m-C00H /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht/ oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl, oder dessen kondensiertes Derivat, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebe- » nenfalls einfach oder mehrfach substituierter Heterocyclus oder eine Gruppe der Formel -/CH2/m-Het /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/, - 43 - Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebénenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, sowie die physiologisch verträglichen Salze, Hydrate, optisch aktiven und geometrischen Isomere, Stereoisomere und Tautomere dieser Verbindungen.

9. Arzneimittelpräparate, gekennzeichnet durch einen % Gehalt an Verbindungen der Formel /1/, worin die Substituenten folgende Bedeutung haben: a/ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R*· Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxylderivat, 2 R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, 3 R Aralkyl oder Halogenatom, R^ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Hetero-cyclus oder eine Gruppe der Formel -/C^/^-Het /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/., R Wasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes -Aryl, Formyl, niederes Alkanoy 1, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder aber 4 5 R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltenden mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, oder - 44 - b/ R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R·*· Y/asserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxylderivat, 2 R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, r< R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenatom, Carboxylgruppe, oder Carboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel -/CHg/^-COOH /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht/ oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat-, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl oder dessen kondensiertes Derivat, R^· eine Gruppe der Formel -/CH2/m-Het /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/, R-' Yvasserstoff, Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, Formyl, niederes Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl oder Heteroaroyl, oder c/ . R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R“*· Wasserstoff, niederes Alkyl, Styryl, Carboxyl oder Carboxylderivat, 2 R Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, 3 R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Iialogenatom, Carboxylgruppe oder Carboxylderivat, oder eine Gruppe der Formel - 45 - \ -/CHg/jjj-COOH /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht/ oder deren durch Reaktion der Carboxylgruppe gebildetes Derivat, oder Formyl, oder niederes Alkanoyl, oder dessen kondensiertes Derivat, R^. Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes * Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituierter Hetero-cyclus oder eine Gruppe der Formel -/CHg/^-Het /worin m für eine Zahl zwischen 1 und 3 steht und Het einen, gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeutet/, R Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl, sowie deren Salzen und den üblichen Trägerstoffeno