Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, skondensowanych pochodnych piry¬ midyny a wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a R1 atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rs oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karbo¬ ksylowa albo pochodna grupy karboksylowej, albo grupe o wzorze -(CH2)m-COOH, w którym m oz¬ nacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utworzona przez reakcje grupy karboksylowej, R4 oznacza ewentualnie podstawiona grupe arylowa o 6—10 atomach wegla, lub ewentualnie podstawiona gru¬ pe heteroarylowa, oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli, wodzianów, steroizomerów, optycz¬ nie czynnych i geometrycznych izomerów oraz odmian tautomerycznych.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „nizsza grupa alkilowa" jako taka albo wchodzaca w sklad na przyklad „nizszej grupy alkoksylowej", rozumie sie proste albo rozgalezione, alifatyczne, nasyco¬ ne grupy weglowodorowe o 1—6 zwlaszcza i—4 atomach wegla, na przyklad grupe taka jak mety¬ lowa, etylowa, n-propylowa, rzopropylowa, n-bu- tylowa, Il-rzed.-butylowa, Ill-rzed.-butylowa, n- -pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „pochodna grupy karboksylowej" rozumie sie zwykle po- 10 15 20 25 30 chodne kwasu karboksylowego, na przyklad nizsze grupy, alkoksykarbonylowe,- aryloksykarbonylowe, aryloalkoksykarbonylowe albo inne grupy estrowe, ewentualnie pojedynczo albo dwukrotnie podsta¬ wiona przez nizsze grupy alkilowe, arylowe lub aryloalkilowe grupe «karbamylowa, cyjanowa, hy- dnazyrnokanbonylowa albo kwas hydroksamowy (—CO—NHOH).Wyrazenie „grupa arylowa", jako taka oraz wchodzaca w sklad na przyklad grupy aryloksy- lowej, oznacza ewentualnie nie podstawione gru¬ py aromatyczne o 6—10 atomach wegla, na przy¬ klad grupe fenylowa lub naftylowa, albo ich pod¬ stawione pochodne.Wyrazenie „grupa aryloalkilowa", jako taka al¬ bo wchodzaca w sklad na przyklad grupy arylo- alkoksylowej, oznacza ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub naftylowa grupy alkilowe o 1—3 atomach wegla, na przyklad grupe benzylo¬ wa, p-fenyloetylowa, P, (3-dwufenyloetylowa itd.Okreslenie „nizsza grupa alkanoilowa" oznacza rodniki kwasowe kwasów alkanokarboksylowych o 1—6, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylowa, propionylowa lub butyrylowa.Pod pojeciem „grupa aroilowa" rozumie sie rod¬ niki kwasowe aromatycznych kwasów karboksy- lowych, na przyklad ewentualnie podstawiony kwas benzoesowy. 122 9653 122 965 4 Wyrazenie „grupa heteroaroilowa" oznacza rod¬ nik kwasowy heterocyklicznego kwasu karboksylo- wego, na przyklad kwasu pirydynokarboksylowe- go-2, -3 albo -4, kwasu furanokarboksylowego itd.Pod uzytym w opisie wyrazeniem „grupa hete- roarylowa" rozumie sie jedno- albo dwucykliczne, ewentualnie podstawione pierscienie aromatyczne zawierajace 1—4 atomów azotu, tlenu i/albo siar¬ ki, na przyklad grupy takie jak tienylowa, furylo- wa, pirolilowa, pirydylowa, pirymidynylowa, pira- zynylowa, pirydazynylowa, chinolilowa, izochino- lilowa, benzofuranylowa, benzoksazolilowa, oksa- zolilowa, oksadiazolilowa, inidazolilowa, benzimida- zolilowa, indolilowa, benzotiazolilowa, benzoizotia- zolilowa, tetrazolilowa, tiadiazolilowa i triazonylo- Grupy arylowef pierscien aryIowy grup arylo- alkilowych oraz {grupy heteroarylowe moga byc równiez,.-ewentualne pojedynczo albo kilkakrotnie podstawione, .na* przyklad przez nastepujace pod- "' stawniKT takie ~jak: atom chlorowca, np. chloru, bromu, jodu albo fluoru, nizsza grupa alkilowa, np. grupa metylowa lub etylowa, nizsza grupa al- koksylowa, np. metoksylowa lub etoksylowa itd. nizsza grupa alkilenodioksylowa, np. metylenodio- ksylowa, etylenodioksylowa albo propylenodioksy- lowa, grupa jedno- dwu- albotrójchlorowcoalkilo- wa, np. trójfluorometylowa, grupa aminowa, alki- noiloaminowa, podstawiona grupa aminowa, grupa karboksylowa albo pochodna grupy karboksylo¬ wej, grupa sulfonowa albo jej sól lub ester, gru¬ pa hydroksylowa, alkanoiloksylowa, aroiloksylo- lowa, heteroaroiloksylowa, nitrowa, merkaptano- wa albo nizsza grupa alkilotio.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja dziala¬ nie farmaceutyczne, a w pierwszym rzedzie prze¬ ciw uczuleniom i astmie.Wiadomo, ze pochodne pirydo[l,2-a]pirymidyny poprzez usmierzanie bólu i inne wywieraja dzia¬ lanie na osrodkowy uklad nerwowy, np. brytyj¬ ski opis patentowy nr 1 209 946.Najkorzystniejszym z tych zwiazków, stosowa¬ nym w praktyce klinicznej jako srodek przeciw¬ bólowy jest metylosiarczan, l,6-dwumetylo-3-eto- ksykarbonylo-6-metylo-4-keto-4H-pirydo[l,2-a]pi- rymidyniowy/PROBONR, Rimazolium; Arzneimit- telforschung 22, 815, 1972). Pochodne pirydo[l,2-a]- pirymidyny wytwarza sie z odpowiednich estrów dwualkilowych kwasu /2-pirydyloaminometyleno/- -malonowego przez zamkniecie pierscienia. Inne podstawione pochodne pirydo{l,2-a]pirymidyny o- pisane sa w brytyjskim opisie patentowym nr 1 454 312.Z wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 wyrózniaja sie zwlaszcza zwiazki, w których R oznacza atom wo¬ doru, R1 atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, grupe styrylowa albo nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksykar- bonylowa albo etoksykarbonylowa, R2 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, na przyklad metylowa, R8 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, zwlaszcza metoksy- karbonylowa albo etoksykarbonylowa, grupe kar- bamylowa, cyjanowa, formylowa, nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, albo grupe fenylo- wa, R4 oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa albo naftylowa, trójfluorometylowa, ben¬ zylowa, 2-, 3- albo 4-piirydylowa, beinzotiazolilo- wa-2, metoksykarbonylowa albo etoksykarbonylo¬ wa, Podstawnik R4 oznacza najkorzystniej grupe fe¬ nylowa, która w pozycji orto, meta Valbo para wykazuje jeden, dwa albo trzy podstawniki takie jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, nizsza grupa alkilowa, grupa sulfonowa, grupa karboksy¬ lowa albo pochodna grupy karboksylowej, gru¬ pa alkoksylowa, alkilenodioksylowa, aminowa, podstawiona grupa aminowa, nitrowa lub trój¬ fluorometylowa.Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru R1 grupe metylowa, R2 atom wodo¬ ru, R8 grupe karboksylowa, R4 ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 ewentualnie wytwarza sie sole z fizjologicznie dopuszczalny¬ mi kwasami, na przyklad chlorowodorki, bromo- wodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, fosfo¬ rany, melainiany, bursztyniany, octany, winiany, mleczany, fumarany, cytryniany itd.Ze zwiazków o wzorze ogólnym 1 zawieraja¬ cych grupe karboksylowa albo sulfonowa wytwa¬ rza sie sole z fizjologicznie dopuszczalnymi zasa¬ dami, na przyklad sole z metalami alkaliczny¬ mi, jak sodem i potasem, oraz sole z aminami organicznymi jak trojetyloamina, etanoloamina itd.Wynalazek obejmuje równiez optyczne i geome¬ tryczne izomery oraz odmiany tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1. Budowa geome¬ trycznych izomerów pokazana jest na wzorach 1A i IB. Tautomeria zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawiona jest na schemacie 1. W zwiaz¬ kach o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa, moze wystepowac takze zja¬ wisko tautometrii keto-anolowej, które przedsta¬ wia schemat 2. We wzorach 1A, IB oraz wzorach w schematach 1 i 2 podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenia.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, optycznie czyn¬ nych i geometrycznych izomerów, stereoizomerów oraz odmian tautomerycznych tych zwiazków po¬ lega na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, R8 oraz przerywana linia ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola dwuazoniowa o wzorze ogólnym +N2—Ar, w którym Ar oznacza ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona grupe arylowa albo he- teroarylowa, albo z jej reaktywna pochodna, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie poddaje sie reakcjom takim jak podstaw¬ niki R1, R2, R8, R4 tfalbo rs wymienia sie w zna¬ ny sposób na inne podstawniki R1, R2, R3, R4 V /albo R5; zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawiera¬ jace grupy kwasowe poddaje sie reakcji z fizjo¬ logicznie dopuszczalnymi zasadami otrzymujac 80- 10 15 20 sz 30 35 40 45 50 55 60122 965 5 6 le; zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace cha¬ rakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologi¬ cznie dopuszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addycyjne; uwalnia sie zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 z utworzonych przy uzyciu kwasów albo zasad soli; zwiazek racemiczny o wzorze ogól¬ nym 1 rozdziela sie na antypody optyczne.Sposobem wedlug wynalazku poddaje sie re¬ akcji zwiazek o wzorze ogólnym 2 z sola dwuazo- niowa o wzorze ogólnym +N2—Ar, albo jej reak¬ tywna pochodna. Jako sól dwuazoniowa mozna stosowac na przyklad zwiazek o wzorze ogólnym 4, .w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, albo jeden ze zwiazków opisanych w Org. Reactions tom 10, 147 (1959) (John Wilens and Sons Inc.London).Reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 50°C, zwlaszcza w 0—20°C. Przy tym albo zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2 dodaje sie do kwasnego roztworu soli dwuazoniowej, albo odwrotnie. Re¬ agenty stosuje sie przewaznie w równomolowym stosunku, ale moze takze jeden z reagentów wy¬ stepowac w malym nadmiarze. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, na przyklad octanu sodowego. Jako srodo¬ wisko reakcji stosuje sie uzywane w reakcjach z solami dwuazoniowymi srodowisko wodne.Wytwarzane zwiazki o wzorze ogólnym 1 wy¬ odrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób. W wielu przypadkach zwiazek o wzorze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli albo wodzianu i oddziela sie go przez saczenie albo odwirowanie. Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym- produkt kon¬ cowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej przez wytrzasanie jej z odpowiednim rozpuszczal¬ nikiem organicznym, na przyklad benzenem, chlo¬ roformem albo eterem, i nastepnie oddestylowa¬ nie rozpuszczalnika z ekstraktu organicznego.Jezeli reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, zwiazek' o wzorze ogólnym 1 wy¬ odrebnia sie przez usuniecie rozpuszczalnika. O- trzymane zwiazki o wzorze ogólnyrn 1 oczyszcza sie ewentualnie przez przekrystalizowanie albo ria drodze chromatograficznej.Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 prze¬ prowadza sie ewentualnie w inny zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, co polega na przeksztalceniu grup R1, R2, R3, R4 i/albo R5. Te dodatkowe przeksztal¬ cenia prowadzi sie w znany sposób, w warunkach stosowanych dla tego typu reakcji.Grupe karboksylowa wystepujaca jako R1, R2 albo R3 wzglednie grupe R4 ewentualnie estryfi¬ kuje sie w znany sposób do grupy alkoksykarbo- nylowej, aryloksykarbonylowej albo aryloalkoksy- karbonylowej. Estryfikacje prowadzi sie przykla¬ dowo droga reakcji z odpowiednim alkoholem albo fenolem w obecnosci kwasowego katalizatora albo przez traktowanie dwuazoalkanem, na przyklad dwuazometanem albo dwuazoetanem.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie dekarboksyluje sie przez ogrzewanie, przy czym powstaje odpowiednia pochodna zawie¬ rajaca zamiast grupy karboksylowej atom wodoru.Dekarboksylacje prowadzi sie korzystnie w obec¬ nosci kwasu, na przyklad fosforowego.Pochodna zawierajaca grupe karboksylowa ewentualnie przeprowadza sie w ewentualnie pod¬ stawiony amid kwasowy przez reakcje z odpo¬ wiednia amina. Podstawione amidy kwasowe wy¬ twarza sie w znany sposób, przez aktywny ester, na przyklad aktywny ester utworzony z chloro- mrówczanem etylu.Grupe estrowa wystepujaca jako R1, albo R3 wzglednie w grupie R4 ewentualnie poddaje sie transestryfikacji przez ogrzewanie z nadmiarem odpowiedniego alkoholu. Estry o wzorze ogólnym 1 przez traktowanie kwasem albo zasada przepro¬ wadza sie w odpowiednie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 1. Hydrolize zasadowa prowadzi sie przez ogrzewanie z wodorotlenkiem metalu al¬ kalicznego w srodowisku wodnym albo alkanolo- wym, po czym przez zakwaszenie z soli alkali¬ cznej uwalnia sie kwas. Przy hydrolizie mineral¬ nymi kwasami otrzymuje sie bezposrednio wolny kwas karboksylowy.Ester o wzorze ogólnym 1 przez reakcje z amo¬ niakiem w wodno-alkoholowym srodowisku prze¬ prowadza sie w odpowiedni amid kwasowy o wzo¬ rze ogólnym 1, a przez traktowanie ewentualnie podstawiona hydrazyna, na przyklad hydrazyna, metylohydrazyna albo fenylohydrazyna, w odpo¬ wiedni hydrazyd o wzorze ogólnym 1.Grupe cyjanowa wystepujaca jako R1, albo R3 wzglednie w grupie R4 przez ewentualnie trakto¬ wanie stezonym kwasem siarkowym albo stezo¬ nym kwasem solnym, albo przez ogrzewanie ze stezonym roztworem wodorotlenku metalu alkali¬ cznego przeksztalca sie w grupe karboksylowa, wzglednie przez kwasowa hydrolize w niskiej temperaturze albo przez hydrolize alkaliczna w temperaturze okolo 50°C otrzymuje sie Odpowied¬ nie amidy kwasowe o wzorze ogólnym 1. Przy hydrolizie alkanicznej stosuje sie przewaznie 0- becnosc nadtlenku wodoru.Zwiazek d wzorze ogólnym 1 zawierajacy jako R1, albo R3 wzglednie w grupie R4 grupe karba- mylowa ewentualnie przez ogrzewanie w kwaso¬ wym albo zasadowym srodowisku przeksztalca sie w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze ogól¬ nym 1. Trudno ulegajace hydrolizie amidy kwa¬ sowe o wzorze ogólnym 1 poddaje sie hydrolizie na przyklad w obecnosci kwasu azotowego.Hydrazydy kwasu karboksylowego o wzorze 0- gólnym 1 przez ogrzewanie w temperaturze wrze¬ nia w srodowisku kwasowym albo zasadowym hydrolizuje sie do odpowiednich kwasów karbo¬ ksylowyeh o wzorze ogólnym 1.Wystepujaca jako R4 grupe aryIowa ewentual¬ nie poddaje sie jednemu albo kilku znanym prze¬ ksztalceniom. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza niepodstawiona grupe feny Io¬ wa, ewentualnie nitruje sie mieszanina kwasu azotowego i siarkowego, przy chlodzeniu; wytwo¬ rzona pochodna nitrowa ewentualnie.redukuje sie, na przyklad katalitycznie, i otrzymana pochodna aminowa ewentualnie poddaje sie alkilowaniu albo acylowaniu. Te dodatkowe przeksztalcenia naleza równiez do przedmiotu wynalazku. 10 15 20 25 30 35 4» 90 Bi7 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie uwal¬ nia sie w znany sposób z soli utworzonych z kwa¬ sami albo lugami. Z zasadowych zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 ewentualnie wytwarzi sie sole ad¬ dycyjne przez reakcje z nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi kwasami. Wytwarzanie soli prowadzi sie w znany sposób, a mianowicie przez reakcje w obojetnym rozpuszczalniku organicznym odpo¬ wiedniego zwiazku o wzorze ogólnym 1 z równo¬ wazna iloscia albo nadmiarem stosowanego kwa¬ su.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe, na przyklad grupe karboksylowa albo sulfonowa, ewentualnie przeprowadza sie w sole z zasadami, na przyklad z wodorotlenkami metali alkalicznych, wodorotlenkami metali ziem alka¬ licznych albo aminami organicznymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace jako R i/albo R1 inne podstawniki niz atom wodoru po¬ siadaja centrum asymetrii i moga wystepowac ja¬ ko optycznie czynne zwiazki albo jako mieszani¬ na racemiczna. Optycznie czynne zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wytwarza sie na przyklad w ten sposób, ze stosuje sie optycznie czynna substancje wyjsciowa o wzorze ogólnym 2, albo tak, ze mie¬ szanine racemiczna o wzorze ogólnym 1 rozklada sie na optycznie czynne antypody. Przeprowadza sie to w znany sposób. Zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 zawierajace grupy karboksylowe rozdziela sie na optycznie czynne izomery w ten sposób, ze mieszanine racemiczna poddaje sie reakcji z op¬ tycznie czynnymi zasadami, na przyklad treo-l-/p- -nitrofenylo/-2-aminopropanodiolem-1,3-, utworzo¬ ne sole diastereoizomeryczne oddziela sie od sie¬ bie na podstawie róznych wlasciwosci fizycznych, na przyklad przez krystalizacje i oddzielone od siebie antypody optyczne o wzorze ogólnym lv u- walnia sie z soli przez traktowanie silna zasada.Stosowane jako substancje wyjsciowe skonden¬ sowane uklady pierscieni sa czesciowo znane.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, mozna wytwarzac w sposób znany z literatury (Arzneimittelforsch- ung 22, 815, 1972) albo analogiczny.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja szereg wlasciwosci farmakologicznych, a mianowicie dzia¬ laja przeciwzapalnie, usmierzajaco ból, przeciw miazdzycy naczyn i przeciwzakrzepowo, reguluja krazenie oraz czynnosc serca, dzialaja na osrod¬ kowy uklad nerwowy, wykazuja dzialanie uspa¬ kajajace, poza tym PG-antagonistyczne, przeciw- bakteryjne oraz przeciwgrzybicze ponadto przeciw¬ dzialaja owrzodzeniu. Z tego wzgledu zwiazki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie sa do stosowania w medycynie czlowieka i weterynaryjnej. Wyróz¬ nia sie zwlaszcza dzialanie przeciw uczuleniu i astmie.Powodowane przez wzajemne oddzialywanie an¬ tygenów i przeciwcial reakcje uczuleniowe ujaw¬ niaja sie w róznych narzadach i tkankach w bar¬ dzo róznorodny sposób. Najczestsza odmiana u- czulenia jest astma. Jako srodek przeciw astmie jest szeroko stosowana sól dwusodowa kromogli- gatu [sól dwusodowa kwasu 5,5'-/2-hydroksytrój- metyleno/-dwuoksy/-bis-/4Tketo/-4H-l-benzopirano- karboksylowego-2/. IntalR] której jednak nie moz- 2 965 8 na podawac doustnie, a tylko przez inhalacje przy zastosowaniu skomplikowanego urzadzenia ulat¬ wiajacego inhalacje. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 lecza uczuleniowe objawy z 5 doskonalym skutkiem i to zarówno przy stosowa¬ niu doustnym albo dozylnym, jak tez przez inha¬ lacje.Skutecznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 oz¬ naczono za pomoca testu standardowego sluzace- 10 go do okreslania dzialania przeciwuczuleniowego.Przy tescie PCA (Ovary: J. Immun, 81, 355 (1958) (i tescie Church'a (British J. Pharm. 46, 56—66 (1972); Immunology 29, 527—534 (1975)) jako sub¬ stancje porównawcza stosowana sól dwusodowa 15 kromoglikatu. Test prowadzono w sposób naste¬ pujacy.Szczury gatunku Sprague Dawley Q ± 200 g u- czulano przez podskórne wstrzykniecie 50 mikro- litrów roztworu surowicy aktywnej antyowalbu- 20 miny z obu stron. Zwykle wstrzykiwano jednemu szczurowi 1/4 rozcienczona surowice z jednej stro¬ ny i 1/16 z drugiej strony, a drugiemu szczurowi 1/8 rozcienczona z jednej strony, a 1/64 z drugiej strony. Jest to powtarzane i stosowana jest do 25 testu jedna dawka zwiazku.Po 72 godzinach przerwy zwierzeta otrzymywaly zwiazek dozylnie albo doustnie i jesli dozylnie- -dzialanie (owalbumina + blekit Ewansa) wyste- Irowalo po 30 sekundach, jesli doustnie — to 30 dzialanie wystepowalo po 30 minutach. Po pól go¬ dzinie dzialania szczury zabijano i mierzono po¬ wierzchnie plamek po wewnetrznej stronie skó¬ ry.Dla kazdej grupy 4 szczurów sumowano obser- 35 wowana powierzchnie dla 1/4 i 1/16 rozcienczenia aktywnej surowicy i obliczono procentowe zmia¬ ny wobec grupy kontrolnej. Mierzono takze ich wzajemny stosunek.Uzyskane wyniki przedstawione sa w tablicach 40 I, II i III.Tablica I Testowany zwiazek Przyklad Nr XII XXVIII sól dwu¬ sodowa | kromogli¬ katu ED50 Test PCA Lv. jjimoli/kg p.o. 0,60 1,2 0,29 1,0 1,00 nieczynna ED50 Test Church'a jimoli/kg i.v. 0,31 0,14 * 0,84 Z danych zawartych w tablicach widac, ze re¬ prezentowane zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku dzialaja takze przy podaniu do- 66 ustnym, a przy podaniu dozylnym sa bardziej czynne niz znany zwiazek porównawczy.Toksycznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest nieznaczna, oznaczana na szczurach i myszach LDso500 mg/kg p.o. 65 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac w i122 965 9 Tablica II 10 Testowany zwiazek Przyklad Nr XV XVI XXI XXVI XXXII f XLI XXXVI XXXIV ED50 Test PCA i.v. iimoli/kg 0,48 0,53 0,54 1,00 \ 1,00 0,42 0,61 0,57 Uwolniona histamina fin vitro EC50 limoli/litr 100 120 Tablica III Testowany fcwiazek Przyklad Nr XXVI XIV XXXII XLIV XLI XXXVI XXXIV Test PCA; pro¬ centowa skutecz¬ nosc jedynej dawki 320 |Amoli/kg 100 100 100 100 100 100 100 Uwolniona hi¬ stamina in vitro EC50 fimoli/litr 17,6 17,6 2 100 100 73 312 100 farmacji w postaci substancji czynnej oraz w po¬ staci preparatów zawierajacych obojetne stale al¬ bo ciekle, nieorganiczne albo organiczne nosniki.Preparaty przygotowuje sie w sposób stosowany do przyrzadzania srodków leczniczych. Preparaty moga wystepowac w postaci odpowiedniej do po¬ dawania doustnego, pozajelitowego albo do inha¬ lacji, na przyklad jako tabletki, drazetki, kapsul¬ ki, cukier, proszki, aerozol, wodna zawiesina albo roztwór, roztwór do wstrzykiwania albo jako sy¬ rop. Preparaty moga zawierac odpowiednie stale napelniacze nieaktywne i nosniki, sterylny rozpu¬ szczalnik wodny albo nietoksyczne rozpuszczalni¬ ki organiczne. Do preparatów przeznaczonych do podawania doustnego mozna dodawac zwykle sub¬ stancje slodzace i smakowe.Tabletki do podawania doustnego moga zawie¬ rac nosniki takie jak laktoza, cytrynian sodowy, weglan wapniowy, poza tym srodki rozkruszajace, na przyklad skrobie albo kwas alginowy, srodki smarujace, na przyklad talk, laurylosiarczan sodo¬ wy albo stearynian magnezowy. Jako material na kapsulki mozna stosowac laktoze i glikol polie¬ tylenowy. Wodne zawiesiny moga zawierac srodki emulgujace i rozpraszajace. Zawiesiny przyrzadza¬ ne z rozpuszczalnikami organicznymi moga za¬ wierac jako rozpuszczalnik etanol, gliceryne, chlo¬ roform itd.Jako preparaty odpowiednie do podawania po¬ zajelitowego i do inhalacji stosuje sie roztwory albo zawiesiny substancji czynnej w odpowiednim 10 15 20 25 30 35 40 45 60 55 60 srodowisku, na przyklad oleju z orzechów ziem¬ nych, oleju sezamowym, glikolu polipropyleno¬ wym albo wodzie.Preparaty do wstrzykiwania mozna stosowac do¬ miesniowo, dozylnie albo podskórnie. Roztwory do wstrzykiwania przygotowuje sie przewaznie w srodowisku wodnym, przy ustawieniu odpowied¬ niej wartosci pH. W razie potrzeby roztwory mo¬ zna przygotowac jako izotoniczne roztwory solo¬ we albo glikozowe. Przy leczeniu astmy prepa¬ raty mozna wprowadzac do organizmu przez in¬ halacje za pomoca zwyklych urzadzen do inhala¬ cji i rozpylania mglawicowego.Zawartosc substancji czynnej w preparacie mo¬ ze wahac sie w szerokich granicach, a mianowi¬ cie 0,005—90%.Dzienna dawka substancji czynnej moze wahac sie w: szerokich granicach i zalezy od wieku, cie¬ zaru; i stanu chorego, poza tym od rodzaju pre¬ paratu oraz od aktywnosci kazdorazowej substan¬ cji czynnej. Przy stosowaniu doustnym dzienna dawka wynosi na ogól 0,05 — 15 mg/kg, nato¬ miast przy podawaniu dozylnym i przy inhalacji dzienna dawka, podzielona ewentualnie na kilka dawek czasteczkowych, wynosi 0,001 — 5 mg/kg.Dane te maja charakter orientacyjny; moga one odbiegac w góre albo w dól, zaleznie od wymagan poszczególnego przypadku i przepisu lekarskiego.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do mieszaniny skladajacej sie z 18,6 g (0,2 mola) aniliny i 100 ml rozcienczone¬ go w stosunku 1:1 wodnego kwasu solnego wkra- pla sie powoli, przy mieszaniu w temperaturze 0—5°C roztwór 13,8 g (0,2 mola) azotynu sodowe¬ go w 100 ml wody. Nastepnie, przy intensywnym mieszaniu, wkrapla sie powoli roztwór 47,2 g (0,2 mola) estru etylowego kwasu 6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowego-3 w 100 ml wody. Calosc miesza sie w temperaturze 0—5°C przez 2—3 godzin, po czym pozostawia przez noc w lodówce. Odsacza sie wydzielone krysztaly i przemywa je mala iloscia wody. Do otrzymanej substancji dodaje sie 500 ml wody i 500 ml chloroformu, a przez do¬ danie 5°/o roztworu wodnego weglanu sodowego ustawia sie pH fazy wodnej na wartosci 7.Oddziela sie faze organiczna, a faze wodna wy¬ trzasa 2 razy z 500 ml chloroformu. Polaczone fa¬ zy organiczne suszy sie nad wyprazonym siarcza¬ nem sodowym, po czym oddestylowuje rozpusz^ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci czerwonego oleju krystalizuje z dwu- do trzykrotnej ilosci etanolu. Tak otrzymuje sie 48,7 g, czyli 63,0°/o wydajnosci teoretycznej, pro¬ duktu o temperaturze topnienia 86—87°C.Zwiazek krystalizuje z jednym molem etanolu, który mozna usunac przez suszenie w temperatu¬ rze 90—100°C, pod zmniejszonym cisnieniem, nad pieciotlenkiem fosforu. Wysuszony ester etylowy kwasu 9Vfenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarbo¬ ksylowego-3 topnieje w temperaturze 138—139°C.122 965 11 Analiza C18H20N4O3: obliczano: C 63,51% H 5,92% N 16,45% znaleziono: C 63,53% H 6,03% N 16,60%.Przyklad II. Postepuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast ani¬ liny stosuje sie p-bromoaniline. Wytworzony ester etylowy kwasu 9-/p-bromofenylohydrazono/-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pi- rymidynokarboksylowego-3 topnieje w temperatu¬ rze 188—189°C.Analiza Ci8Hi9N403Br: obliczono: C 5)1,69!% H 4,3#/« N 1(3,39% Br 10,10% znaleziono: C 51,84% H 4,54% N 13,26% Br 19,13%.Przyklad III. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I z ta róznica, ze zamiast aniliny stosuje sie m-toluidyne. Otrzymuje sie ester ety¬ lowy kwasu 9-/m-metylofen£lohydrazono/-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodOTo-4H-pirydó{l,2-a]piry?- midynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 159—160°C.Analiza Ci9HfcN403: obliczono: C 64, 39% H 6,25% N 15,80% znaleziono: C 64,30% H 6,22% N 15,85%.Przyklad IV. Do mieszaniny skladajacej sie z 2,5 g (0,02 mola) p-chloroaniliny i 10 ml roz¬ cienczonego w stosunku 1:1 wodnego kwasu sol¬ nego wkrapla sie powoli, przy mieszaniu 1,4 g (0,01 mola) azotynu sodowego w 10 ml wody.Potem do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie w kilku porcjach 12,0 g stalego octanu sodowego, a nastepnie przy intensywnym mieszaniu wkrapla sie powoli 4,7 g (0,02 mola) estru etylowego kwa¬ su 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2-a]pirymidynokarboksyIowego-3 w 10 ml wody.Mieszanine reakcyjna miesza si^ przez 2—3 godzin w temperaturze 0—5°C, po czym pozostawia przez noc w lodówce. Odsacza sie wydzielone krysztaly i przemywa je mala iloscia wody. Przez przekry- stalizowanie z etanolu otrzymuje sie 4,2 g czyli 56,0% wydajnosci teoretycznej, , estru etylowego kwasu 9-/p-chlorofenylolohydrazono/-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodOTC^HHpdr^ nokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 177—178°C.Analiza C18H19N4O3CI: obliczono: C 57,67% H 4,30% N 14,90% Cl 9,45% znaleziono: C 57,35% H 4,40% N 15,04% Cl 9,57%.Przyklad V. Do mieszaniny zlozonej z 2,9 g (0,02 mola) jednochlorowodorku p-toluidyny i 6 ml rozcienczonego w stosunku 1:1 wodnego kwa¬ su wkrapla sie powoli, przy mieszaniu w tempe¬ raturze 0—5°C roztwór 1,4 g (0,02 mola) azotynu sodowego w 10 ml wody. Dalej postepuje sie w sposób opisany w przykladzie III.Tak otrzymuje sie 4,0 g, to jest 56,4*/» wydaj¬ nosci teoretycznej estru etylowego kwasu 9-/p- -metylofenylohydrazonQ/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarbo- ksylowego-3 o temperaturze topnienia 147—149°C.Analiza CigH^N^: obliczono: C 64,39% H 6,25% N 15,80% znaleziono: C 64,05% H 6,34% N 15,71%.W nastepnych przykladach VI—IX postepuje sie 12 w sposób podany w przykladzie IV, stosujac jed¬ nak kazdorazowo inne aminy jako substancje wyj- 5 Przyklad VI. Wychodzac z 2,6-dwuchloro- aniliny otrzymuje sie ester etylowy kwasu 9-/2,6- -dwuchlorofenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8, 9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarbo- ksylowego-3 o temperaturze topnienia 153—154°C. 10 Analiza C18H18N4O3CI2: obliczono: C 52,82% H 4,43% N 13,68% Cl 17,32% znaleziono: C 52,52% H 4,47% N 13,75% Cl 17,26%.Przyklad VII. Wychodzac z o-toluidyny wy- 15 twarza sie ester etylowy kwasu 9Vo-metylofeny- lohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoiXN -4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 185°C.Analiza C^H^NiO*: 30 obliczono: C 64,39% H 6,25% N 15,80% znaleziono: C 64,45% H 6,01% N 15,75%.Przyklad VIII. Wychodzac z 3,4-metyleho- dioksyaniliny wytwarza sie ester etylowy kwasu 85 9-/3,4-metylenodioksyfenylohydrazono/-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymi- dynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 172—173°C.Analiza C19H20N4O5: 30 obliczono: C 58,02% H 5,38% N 14,23% znaleziono: C 58,22% H 5,39% N 14,35%.Przyklad IX. Wychodzac z o-nitroaniliny o- trzymuje sie ester etylowy kwasu 9Vo-nitrofeny- X lohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydotl,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 190—192°C.Analiza C18H19N5O5: obliczono: C 56,10% H 4,96%j N 18,17% 40 znaleziono: C 56,12% H 5,04% N 18,12%.Przyklad X, Wychodzac z p-nitroaniliny o- trzymuje sie ester etylowy kwasu 9-/p-nitrofeny- lohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o 45 temperaturze topnienia 218—219°C.Analiza C18H19N5O5: obliczono: C 56,10% H 4,96% N 18,17% znaleziono: C 55,98% H 4,80% N 18,03%. 50 Przyklad XI. Wychodzac z amidu kwasu sul- fanilowego-wytwarza sie ester etylowy kwasu 9- ^p-aminosulfonylo/-fenylohydrazono/-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydoIl,2-a]pirymi- dynokarboksyIowego-3 w postaci jednowodzianu u o temperaturze topnienia 210—213°C.Analiza, C18H21N5O5S5 • H^O obliczono: C 49,42% H 5,30% N 16,01% S 7,33% , znaleziono: C 49,01% H 5,11% N 15,74% S 7,52%.Przyklad XII. Do mieszaniny zlozonej z 60 93,1 g (1,0 mol) aniliny oraz 480 ml rozcienczone¬ go w stosunku 1:1 wodnego kwasu solnego wkya- pla sie powoli, przy mieszaniu w temperaturze 0—5°C roztwór 68,9 (1,0 mol) azotynu, sodowego w 500 ml wody. Nastepnie mieszanine reakcyjna • zadaje sie powoli 65,0 g stalego octanu^sodowego.122 965 13 14 Do 208,2 g (1,0 mol) kwasu 6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirydynokar- boksylowego-3 dodaje sie 500 ml wody i nastep¬ nie 10*/© wodny roztwór weglanu sodowego do uzyskania pH 7. Roztwór ten wkrapla sie powoli- przy intensywnym mieszaniu do przyrzadzonego uprzednio roztworu soli dwuazoniowej. Calosc miesza sie przez 2—3 godzin w temperaturze 0—5°C, po czym pozostawia przez noc w lodów¬ ce. Wydzielone krysztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia wody. Surowy produkt rozpuszcza sie w wodnym roztworze lugu sodowego i roztwór klaruje przy uzyciu wegla aktywowanego.Nastepnie zakwasza sie roztwór i odsacza wy¬ dzielone krysztaly. Tak otrzymuje sie 293,0 gy dzielone krysztaly. Tak otrzymuje sie 293,0 g, (czyli 93,8% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-/fe- nylohydrazono/-6-metylo-4-ketq-6,7,8,9-czterowo- doro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 255—256°C. Po przekry- stalizowaniu z dwumetyloformamidu temperatura topnienia wynosi 267—268°C.Analiza Ci6HidN403: obliczono: C 61,531% H 5,16% N 17,94% znaleziono: C 61,62% H 5,26% N 18,10%.Przyklad XIII. Do roztworu 0,6 g (0,015 mo¬ la) wodorotlenku sodowego w 25 ml wody doda¬ je sie 3,4 g (0,01 mola) estru etylowego kwasu 9-i/fenylonydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo(l,2-a]pirydynokarboksylowego-3.Zawiesine miesza sie przez 4—5 godzin w tempe¬ raturze 50—60°C, przy czym calosc przechodzi do roztworu. Dodaje sie rozcienczony w stosunku 1:1 wodny kwas solny az do uzyskania pH 2. Wy¬ dzielone krysztaly odsacza sie i przemywa mala iloscia wody. Tak otrzymuje sie 2,7 g czyli 86,4% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-/fenylo-hydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 267—268°C. Produkt ten nie wykazuje obnizenia temperatury topnienia z produktem wy¬ tworzonym wedlug przykladu XIV.W nastepnych przykladach XIV—XXI postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII, wycho¬ dzac jednak kazdorazowo z innych amin.Przyklad XIV. Wychodzac z p-bromoanili- ny wytwarza sie kwas 9-/bromofenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 250—252°C.Analiza CitHigNjO*: obliczono: C 49,12% H 3,86% N 14,32M Br 20,43% znaleziono: C 48,90% H 3,86% N 14,36% Br 20,66%.Przyklad XV. Wychodzac z kwasu antrani- lawego wytwarza sie kwas 9-/o-karboksyfenylohy- drazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo£l,2ra]pirymidynokarboksylowy-3 o tempe¬ raturze topnienia 266—268°C.Amofliiza CnHieN^Os: obliczono: C 57,30% H 4,53% N 15,72% znaleziono: C 57,87% H 4,40% N 15,62%.Przyklad XVI. Wychodzac z p-chloroanili- ny wytwarza sie kwas 9-/p-chlorofenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 o temperaturze 5 topnienia 262—264°C.Analiza C15H15N4O3CI: obliczono: C 55,42% H 4,36% N 16,16% Cl 10,22% znaleziono: C 55,40% H 4,21% N 16,02% Cl 10,21%. 10 Przyklad XVII. Wychodzac z o-toluidyny otrzymuje sie kwas 9-/o-metylofenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 221—223°C. 0 15 Analiza: C17H18N4O3: obliczono: C 62,57% H 5,56% N 17,17% znaleziono: C 62,83% H 5,55% N 16,83%.Przyklad XVIII. Wychodzac z 2,6-dwumety- 20 loaniliny otrzymuje sie kwas 9/-2,6-dwumetylofeny- lohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo{l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 o tem¬ peraturze topnienia 192—193°C.Analiza C18H20N4O3: 25 obliczono: C 63,14% H 5,881% N 16,36% znaleziono: C 63,14% H 5,93% N 16,15%.Przyklad XIX. Wychodzac z 2,4,5-trójmety- loaniliny otrzymuje sie kwas 9-/2,4,5-trójmetylofe- 30 * nylohydrazono//-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 224—226°C.Analiza CigH^^Os: obliczono: C 62,78% H 6,28% N 15,81% 35 znaleziono: C 62,43% H 6,07% N 15,32%.Przeklad XX. Wychodzac z 2,4,6-trójmety lo¬ aniliny wytwarza sie kwas 9/2,4,6-trójmetylofeny- lohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 40 -4H-pirydo[l,2-a]pirymidykarboksylowy-3 o tempe¬ raturze topnienia 195—197°C.Analiza CigH^^Os: obliczono: C 62,78% H 6,26% N 15,81% znaleziono: C 63,29% H 6,17% N 15,68%. 43 Przyklad XXI. Wychodzac z 3-aminopirydy- ny wytwarza sie kwas 9-/3-pirydylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l12- -a]pirymidynokarboksylowy-3 o temperaturze top¬ nienia 236—237°C. eo Analiza C15H15N5O3: obliczono: C 57,50% H 4,83% N 22,35% znaleziono: C 57,81% H 4,83% N 22,27%. ~ Przyklad XXII. 1,8 g (0,01 mola) 2,4-dwuni- troaniliny rozpuszcza sie w mieszaninie zlozonej 55 z 15 ml lodowatego kwasu octowego i 1,1 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego. Roztwór ten chlodzi sie do temperatury 10—15°C i przy mieszaniu za¬ daje stopniowo 0,7 g (0,01 mola) azotynu sodowe¬ go.W Utworzona sól dwuazoniowa wytraca sie ete¬ rem, oddziela przez dekantacje i rozpuszcza w 10—15 ml wody z lodem. Dalej mieszanine reak¬ cyjna przerabia sie w sposób opisany w przy¬ kladzie XII z ta róznica, ze nie dodaje sie octa- •5 nu sodowego.122 905 15 Surowy produkt przekrystalizowuje sie z aceto- nitrylu. Tak otrzymuje sie 0,8 g, czyli 20,0% wy¬ dajnosci teoretycznej, kwasu 9-/2,4-dwunitrofeny- lohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo/l,2-a/pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 257—258°C.Analiza CisHi^N^Ot: obliczono: C 47,88% H 3,26% N 20,94% znaleziono: C 47,74% H 3,39% N 20,66%.Przyklad XXIII. Roztwór 1,9 g (0,01 mola) kwasu sulfanilowego, 0,8 g (0,01 mola) wodorowe¬ glanu sodowego i 0,7 (0,01 mola) azotynu sodo¬ wego w 10 ml wody wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze 0—5°C do 5 ml rozcienczonego w stosunku 1:1 wodnego kwasu solnego. Dalej po¬ stepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII.Surowy produkt przekrystalizowuje sie z 75%, uwodnionego metanolu. Tak otrzymuje sie 0,3 g, czyli 7,6% wydajnosci teoretycznej kwasu 9-/p- -sulfofenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo[l,2-a] pirydynokarboksylowe- go-3 o temperaturze topnienia powyzej 290°C.Analiza Ci6Hi6N406S: obliczono: C 48,98% H 4,11% N 14,28% S 8,17% znaleziono: C 49,11% H 4,10% N 14,21% S 8,25%.Przyklad XXIV. Do zawiesimy 34,0 g i(iQ,14mo¬ la) kwasu 9-hydrazono-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylo- wego-3 w 700 ml bezwodnego etanolu wprowadza sie w temperaturze 10—15°C, przy mieszaniu su¬ chy, gazowy chlorowodór. Po nasyceniu roztwór pozostawia sie przez noc w lodówce.Nastepnego dnia oddestolywuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 50 ml wody, roztwór zobojetnia 5% wodnym roztworem weglanu sodowego i wytrzasa 4 razy ze 100 ml chloroformu. Polaczone fazy or¬ ganiczne suszy sie nad prazonym siarczanem so¬ dowym, po czym zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z meta¬ nolu. W ten sposób otrzymuje sie 18,0 g, czyli 48,6% wydajnosci.Analiza C16H17N5O2: obliczono: C_61,73% H 5,50% N 22,49% znaleziono: C 61,51% H 5,58% N 23,17%.Przyklad XXV. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie IV z ta róznica, ze zamiast wodnego roztworu estru etylowego kwasu 6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo(l,2-a]piry- midynokarboksylowego-3 stosuje sie acetonowy roztwór nitrylu kwasu 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowe- go-3. Tak otrzymuje sie jednowodzian nitrylu kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksy- lowego-3 o temperaturze topnienia 223—224°C.Analiza Ci6Hi5N50«H20: obliczono: C 61,73% H 5,501% N 22,49% znaleziono: C 61,40% H 5,32% N 22,76%.Przyklad XXVI. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XII z ta róznica, ze zamiast 16 p-fenetydyne. aniliny stosuje sie p-fenetydyne. Otrzymuje sie 7,6 g, czyli 53,3% wydajnosci teoretycznej, kwasu 9-/p-etoksyfenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksy- 5 lowego-3 o temperaturze topnienia 218—219°C.Analiza C18H20N4O4: obliczono: C 60,67% H 5,66% N 15,72% znaleziono: C 60,52% H 5,73% N 15,74%. 10 Przyklad XXVII. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII, wychodzac jednak z kwasu /—/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3/Ax/ ^ = =—113,7° c=2, metanol/. Otrzymuje sie 91,0% wy- 13 dajnosci teoretycznej kwasu /—/-9-/fenylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo- [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 258—259°C. //vi/2£ =407,5°, c=2, dwume- tyloformamid/. 20 Analiza Ci6H1bN403: ¦¦*¦ obliczono: C 61,53% H 5,16% N 17,94% znaleziono: C 61,48% H 5,04!% N 17,82%. 25 30 35 50 55 60 Pr zy k l a d XXVIII. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I stosujac kwas /+/-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo-[l,2-a]piry- midynokarboksylowego-3 l/aJ™ = + 110°, c=2, me¬ tanol/. Otrzymuje sie z wydajnoscia 92,5% kwas /+/-9-fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydoIl,2-a]pirymidynokarbo- ksylowy-3 o temperaturze topnienia 255—256°C. /a/JJ =+407,5° /c=2, dwumetyloformamid/.Analiza C16H16N4O3: obliczono: C 61,53% H5,16% N 17,94% znaleziono: C 61,72% H 5,22% N 18,01%.Przyklad XXIX. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I, stosujac jako substancje wyjsciowa kwas 7-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3.Otrzymuje sie kwas 9n/fenylohydrazono/-7-metylo- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4IJ-pirydO;[l,2-a]piry- midynokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 255—256°C.Analiza obliczono: C 61,53% H 5,16% N 17,94% znaleziono: C 61,27% H 5,17% N 17,78%.Przyklady XXX—LIII — ogólny przepis. 0,03 mola pochodnej aniliny podanej w tablicy III rozpuszcza sie w 14,4 ml 18% kwasu solnego. Roz¬ twór chlodzi sie do temperatury 0—5°C i wkrapla don roztwór 2,1 azotynu sodowego w 15 ml wo¬ dy. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 18 g oc¬ tanu sodowego. Do otrzymanego w ten sposób roz¬ tworu soli dwuazoniowej wkrapla sie w tempe¬ raturze ponizej 5°C mieszanine zlozona z 0,03 mo¬ la kwasu 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro^4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowegoT3, 30 ml wódy i 7 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Calosc miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 0—5°C.Nastepnie odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa je woda i przekrystalizowuje z rozpusz¬ czalnika podanego kazdorazowo w tablicy IV.122 965 17 18 Analiza elementarna o W O Wzór sumaryczny Rozpuszczal¬ nik do prze- krystalizo- wania Tempera¬ tura top¬ nienia °C Wydaj¬ nosc Produkt koncowy Wyjsciowa anilina Przy¬ klad co co co" co" 00 O LO CO 58,18 58,03 d CO o metanol absolutny 216—217 LO kwas 9-(2-fluorofenylohy- drazono)-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a]-pirymidyno- karboksylowy-3 2-fluoro- anilina XXX o co L 00 O Oi c- co co" co" 50,41 50,62 O O co o dwumetylo- formamid 242—244 kwas 9-(2,4-dwuchlorofeny- lo-hydrazono)-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 2,4-dwu- chloro- anilina XXXI O lO" o o o^ I^ co" co" 50,41 50,62 O d co o kwas octowy 248—250 90,5 kwas 9-(3,4-dwuchlorofeny- lo-hydrazyono)-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 3,4-dwu- chloro- anilina XXXII 19,60 17,00 lo Oi co co Tt<" t^" 59,03 58,80 d co w CO u dwumetylo- formamid 252—254 kwas 9-:(2-hydroiksyf enylo - hydrazono)-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a] -pirymidynokar- boksylowy-3 o-amino- fenol XXXIII O co co, Oi" Oj" CO C^ CNI 53,78 53,26 O CD U dwumetylo- formamid: kwas octo¬ wy 2:1 268—270 67,2 kwas 9-(3-nitrofenylohydra- zono)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo [1,2-a] -pirymidynokarboksy- lowy-3 3-nitro- anilina XXXIV C5 O CD, I^ <£ Oi" CO CO CM i-H ^" TH~ 53,78 53,27 d CO u CO 'o cO ¦+* a 270—274 65,8 kwas 9-(2-nitrofenylohydra- zono)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo [l,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 o-nitro- anilina XXXV co co r± O cp~ co" co Oi co o 55,42 55,27 i—i o CO o kwas octowy 263—265 64,9 kwas 9-(3-chlorofenylohy- drazono)-6-metylo-4-keto-6, 7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do[l,2-a] -pirymidynokarbo- ksylowy-3 m-chloro- anilina XXXVI19 122 965 20 d. tablicy IV d Analiza elementarna o e W o Wzór sumaryczny Rozpuszczal¬ nik do prze- krystalizo- wania Tempera¬ tura top¬ nienia Wydaj¬ nosc Produkt koncowy Wyjsciowa anilina Przy¬ klad oo o C LO O co" co" 43,85 43,46 O ¦tf1 U co 'o fi cd o 245—246 70,7 kwas 9-(4-jodofenylohydra- zono)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo [l,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 p-jodo- anilina XXXVII co co ^ c^ lo" lo" i-H CO \o lo" 66,29 66,10 O 00 o o kwas octowy 240—242 63,5 kwas 9-(l-naftylohydrazo- no)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo ,[l,2-a]pirymidynokarboksy- lowy-3 1-naftylo- amina XXXVIII CM CO L^ lO^ lo" lo" CM LO ^ T^" TjT 57,30 57,50 co W o C3 'o fi cd CU a 280—281 84,2 kwas 9-(4-karboksyfenylo- hydrazono)-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a] -pirymidynokar- boksylowy-3 kwas p- aminoben- zoesowy XXXIX C<] i-H LO^ ^ LO" LO" 4,75 4,53 56,59 56,34 6 d O kwas octowy 205—207 kwas 9-(6-metylo-2-chloro- fenylohydrazono)-6-metylo- 4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pirydo[l,2-a]pirydymino- karboksylowy-3 2-chloro- 6-metylo- anilina X [" L" CO LO LO^ ^ LO" LO" 62,57 62,60 O co u metanol absolutny 242—244 00 co kwas 9-(3-metylofenylohy- drazono)-6-metylo-4-keto-6, 7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2-a]-pirymidynokarboksy- lowy-3 m-tolui- dyna XLI co co ^" ^m" 00 O co" co" 53,69 53,76 d o kwas octowy 268—269 o 00 kwas 9-/2-(trójfluorometylo)- -fenylohydrazono/-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 .XLII CO CN t- CO tJh" t*<" 00 O co" co" 53,69 53,72 co ° o metanol absolutny 273—274 co kwas 9-/3-(trój fluorometylo) - -f eny lohydrazono/-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 a,a,a-trój- fluoro-m- toluidyna XLIII21 Analiza elementarna W O Wzór sumaryczny Rozpuszczal¬ nik do prze- krystalizo- wania Tempera¬ tura top¬ nienia °C i •i—» cd ^cj ¦3 v£ ¦«£ Produkt koncowy Wyjsciowa anilina , Przy¬ klad 15,21 15,30 c- co LO CO^ co' co" 65,20 65,13 eo O U benzen 160—163 co kwas 9-(2,6-dwuetylofenylo- -hydrazono)-6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynokar- boksylowy-3 2,6-dwu- etylo- XLIV 16,96 16,86 1 1 00 LO lO ^ tp" Tt<" 58,18 58,00 co O CO metanol absolutny 246—248 ° P5 kwas 9-(4-fluorofenylohy- drazono)-6-metylo-4-keto-6, 7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do[l,2-a] -pirymidynokarbo- ksylowy-3 p-fluoro- anilina XLV 17,17 16,99 5,56 5,49 62,57 62,41 6 eo X o kwas octowy 242—244 , LO co kwas 9-(4-metylofenylohy- drazono)-6-metylo-4-keto-6, 7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do[l,2-a] -pirymidynokarbo- ksylowy-3 p-tolui- dyna XLVI 16,86 17,00 lo lo 00 00 59,03 59,08 6 C© co o kwas octowy 240—242 co kwas 9-(4-hydroksyfenylo- hy drazono) -6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a] -pirymidynokar- boksylowy-3 p-amino fenol XLVII 14,70 14,78 O 00 t-^ lo^ co" co" 50,41 50,89 i—i O co q co U kwas octowy 230—232 co la kwas 9-(2,6-dwuchlorofeny- lohydrazono)-6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a]-pirymidyno- karboksylowy-3 2,6-dwu- chloro- anilina XLVIII 14,97 15,00 LO 00 00 00 ^" ^" 54,54 54,21 oo o kwas octowy 226—227 i-H CO jednowodzian kwasu 9-(3,4- -metylenodioksyfenylohydra- zono)-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo [l,2-a]pirymidynokarboksy- lowego-3 3,4-dwu- metyleno- dioksy- anilina XLIX122 965 23 24 Analiza elementarna 1 e e W o Wzór sumaryczny Rozpuszczal¬ nik do prze- krystalizo- wania Tempera¬ tura top¬ nienia C i 'cd o -3 vg ^ Produkt koncowy Wyjsciowa anilina Przy- 1 klad 13,16 13,20 CO^ CO^ * co" co" : 45,15 45,29 i-H O u PQ (5 co O kwas octowy 245—247 00 00 a i 2 S o ¦+¦» ^ ^ --h CU O '£ ¦g S i* g £ g o cd w 2 S « ^ ^ S ° « 9* S ^ cu ^ ^ S 4-bromo- 2-chloro- anilina J 15,80 15,70 Cl CO '"1 °- io" m" 61,01 60,99 oo o kwas octowy 245—247 kwas 9-(4-acetylofenylohy- drazono)-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydoi[l,2-a]pirymidynokarbo- ksylowy-3 p-amino- aceto- fenon I-H I-H 16,00 16,00 o co CO^ Cn^ 59,64 59,30 O **< 00 o kwas octowy 216—218 co Oi kwas 9-(2-metoksyfenylohy- drazonoj-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodor-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidynokarbo- ksylowy-3 o-meto- ksyanili- na LII 16,00 16,00 O rH co^ co^ in irf 59,64 59,37 O 00 o nitrometan 212—214 Oi kwas 9-(4-metoksyfenylohy- drazono)-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo,[l,2-a]pirymidyno- -karboksylowy-3 p-meto- ksyanili- na LIII122 965 25 26 Przyklad IV. Roztwór 7,8 g (0,02 mola) estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazyno/-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo{l,2-a]pirymi- dynokarboksylowego-3 w 100 ml etanolu zadaje sie 6,0 ml 98% wodzianu hydrazyny i nastepnie ogrzewa przez 2 godziny do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna. Po ochlodzeniu zaczynaja wydzielac sie krysztaly, które odsacza sie i przemywa eta¬ nolem. Tak otrzymuje sie 5,4 g, czyli 82,7e/o wy¬ dajnosci teoretycznej, hydrazydu kwasu 9-/feny- lohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo-[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 205^207°C.Analiza CtfHiaNsOa' obliczono: C 58,89% H 5,56% N 25,75% znaleziono: C 59,06% H 5,47% N 25,52%.^ Przyklad LV. Wytwarza sie kwas 9-/fenylo- hydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3 w spo¬ sób opisany w przykladzie XII z ta róznica, ze do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie octan sodo¬ wy. Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 256—257 i nie wykazuje obnizenia temperatury topnienia z produktem wytworzonym wedlug przykladu XII.Analiza C16H16N4O3: obliczono: C 61,53% H 5,16% N 17,941% znaleziono: C 61,48% H 5,01% N 17,80%.Przyklad LXVI. Z aniliny i estru etylowego kwasu 7-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo(l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie V z 60% wy¬ dajnoscia ester etylowy kwasu 9-/fenylohydrazo- no/-7-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo [l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 165—167°C.Analiza CisHaoN^: obliczono: C 63,51% H 5,92% N 16,45% znaleziono: C 63,24% H 5,80% N 16,35%.Przyklad LXVII. Z aniliny i estru etylowe¬ go kwasu 8-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 wytwa¬ rza sie w sposób opisany w przykladzie IV z 61,5% wydajnoscia ester etylowy kwasu 9-/fenylohydra- zono/-8-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3 o tempe¬ raturze topnienia 108—110°C.Analiza CtfHao^Os: obliczono: C 63,51% H 5,92% N 16,45% znaleziono: C 63,30% H 6,01% N 16,52% P r z y:kl ad LVIII. Z aniliny i roztwór 1 ami¬ du kwasu 2,6-dwumetylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo(l^-a]pirymidynokarboksylowego-3 w dwumetylosuLfotlenku wytwarza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie IV z 49,2% wydajnoscia amid kwasu 9-/fenylohydrazono/-2,6-dwumetylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo£l,2-aJpirymidyno- karboksylowego-3 o temperaturze topnienia 235— —237°C.Analiza C^HuNsO*: obliczono: C 62,76% H 5,89% N 21,52% znaleziono: C 62,84% H 5,77% N 21,51%.Przyklad LIX. Do mieszaniny skladajacej sie z 0,45 ml (0,005 mola) aniliny i 2,5 ml rozcienczo¬ nego w stosunku 1:1 wodnego kwasu solnego do¬ daje sie powoli w temperaturze 0—5°C roztwór 0,3T g (0,005 mola) azotynu sodowego w 2,5 ml wody. Potem do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 5 3,0 g stalego octanu sodowego, a nastepnie dodaje powoli, przy energicznym mieszaniu roztwór 1,2 g (0,005 mola) estru etylowego kwasu /6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo-{l,2-a]pirymi- midynylo-3/-octowego w 2,5 ml wody. 10 Calosc miesza sie w temperaturze 0—5°C przez 2—3 godzin, po czym pozostawia przez noc w lo¬ dówce. Dekantuje sie faze wodna, pozostala zól¬ tawa gume przekrystalizowuje z metanolu. Tak otrzymuje sie 0,5 g czyli 25,9% wydajnosci teore- 15 tycznej, estru etylowego kwasu [9-/fenylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/ [l,2-a]-pirymidynylo-3]-octowego. Produkt krysta¬ lizuje z 1 równowaznikiem molowym metanolu.Temperatura topnienia 100—102°C. 20 Analiza C19H22N4O3 • CH3OH: obliczono: C 62,16% H 6,78% N 14,50% znaleziono: C 62,34% H 6,69% N 14,73%.Przyklad LX. Postepuje sie w sposób opisa¬ ny w przykladzie LXXVII, stosujac jako substan- 25 cje wyjsciowa kwas [6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-pirydo/l,2-ai/frirymidynylo-3]-octowy.Otrzymany surowy produkt rozciencza sie dziesie¬ ciokrotna iloscia wody, doprowadza pH do warto¬ sci 8 przy uzyciu roztworu wodorotlenku sodowe- 30 go, a nastepnie otrzymany roztwór zakwasza do pH=3 kwasem solnym. Wydzielone krysztaly od¬ sacza sie i przemywa woda. Tak otrzymuje sie z wydajnoscia 59,5% kwas [9-i/fenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo/l,2-a/ 35 /pirymidynylo-3]-octowy' o temperaturze topnienia- 160—162°C.Analiza C17H18N4O3: obliczono: C 62,57% H 5,56% N 17,17% znaleziono: C 63,11% H 5,49% N 16,98%, 40 Przyklad LXI. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie LXIII, stosujac jako substan¬ cje wyjsciowa 6-metylo-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo/l,2-a/pirymidynon-4. Tak otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia 52$% 9-/fenylohydrazono/-6-metylo- 45 -6,7,8,9-cztórowS'dG^o-4H-pirydo/l,2-a/pirymidyrion-4 o temperaturze topnienia 163—165°C.Analiza C15H16N40: obliczono: C 67,15% H 6,01% N 20,88% znaleziono: C 66,92% H 5,98% N 21,00%. 50 Przyklady LXII—LXIX. Analogicznie do spo¬ sobów opisanych w przykladach. XXX—LIII wy¬ twarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, przedsta¬ wione szczególowo w, tabliojr V.Przyklad LXXXIII. #5 g 9n/fenylohydrazo- ^ no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidynokarbohydrazyny-3 rozpuszcza sie w 20 ml acetonu. Mieszanine; reakcyjna utrzy¬ muje sie, przy silnym mieszaniu, we wrzeniu w czasie 3 godzin, po czym chlodzi ja, saczy wytra- 90 cone krysztaly, przemywajac je acetonem. Otrzy¬ muje sie 0,35 g N-izopropylideno-9-/fenylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowdoro-4H-pirydo- -[l,2-a]pirymidynokarbohydrazyny-3, która po prze- krystalizowaniu z mieszaniny chloroform-etanol •5 wykazuje temperature topnienia 293—295°C.122 965 27 28 Analiza elementarna 1 obliczono/znaleziono * W O Wzór sumaryczny Rozpusz¬ czalnik do przekrysta- lizowania Tempera- nienia Wydaj¬ nosc •/o Produkt koncowy Substancja Wyjsciowa Przy¬ klad 14,42 14,28 O) CO '""1 ^1 m" m" 68,03 68,24 o kwas octowy 160—162 28,3 kwas 9-(4-dwufenylohydra- zono/6-metylo-4-ketb-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo- /1,2-a/pirymidynokarbo- ksylowy-3 4-amino- dwufenyl LXII 13,85 13,74 4,98 4,89 65,34 65,68 d o o nitro metan 220—222 29,7 00 . " 1 § 5 3 ^ ^ 5 m cc O -H 1 O £ S P £ ° g o & 8 i ££" cc kj cc £ Jh o i MT3 l N l 4-fenoksy- anilina LXIII 15,46 15,17 l-H ^ O O) lO" TfH" 66,29 66,14 O co o nitro- metan 172—174 47,8 kwas 9-/2-naftylohydrazo- no/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,- 2-a]pirymidynokarboksylo- wy-3 2-naftylo- amina LXIV 13,79 13,51 co c- TJH CS] ^ Tjn" 62,07 61,80 lO O eo o CU 'o c a •+* s 260—262 49,8 kwas 9-/2-karboksy-3-nafty- lohydrazono/-6-metylo-4-ke- to-6,7,8,9-czterowodoro-4H- -pirydo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 kwas 3- -amino- -naftale- nokarbo- ksylowy-2 LXV 16,46 16,40 CS] 00 io" irf 63,52 63,14 00 O metanol8 208—210 73,4 kwas 9-(4-etylofenylohydra- zono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9- czterowodoro-4H-pirydo[l,- 2-a]pirymidynokarboksylo- wy-3 4-etylo- anilina LXVI 20,76 20,40 00 Th" 60,53 60,76 O nitro- metan 223—225 59,3 ikwas 9-(4-cyjanofenylohy- drazono/-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidynokarbo- ksylowy-3 4-cyjano- anilina LXVII29 122 965 30 Analiza elementarna obliczono/znaleziono fc W O Wzór sumaryczny Rozpusz¬ czalnik do przekrysta- Tempera- tura top¬ nienia Wydaj¬ nosc •/a Produkt koncowy Substancja wyjsciowa Przy¬ klad 15,81 . 15,81 CN CO i-H O 61,01 61,00 9, 00 00 o nitro- metan 245—246 53,6 kwas 9-,/2-acetylofenylohy- drazono/-6-metylo-4-keto-6,- 7,8,9-czterowodoro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidynokarbo- ksylowy-3 2-amino- acetofe- non LXVIII 15,81 15,71 w co r"L '"1 co © O eo kwas octowy 238—240 36,7 . kwas 9-/3-acetylofenylohy- drazono/-6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidynokar- boksylowy-3 3-amino- acetofe- non LXIX o T3 & fi cd N U W) O122 965 31 32 Analiza elementarna obliczono/znaleziono X O wzór sumaryczny rozpusz¬ czalnik do przekry- stalizo- wania Tempera¬ tura top¬ nienia °C g^3 cl Produkt koncowy Substancja wyjsciowa Przyklad o co t co lO ** co CNI i-H 14,73 14,66 00 Ol co" co" 53,69 53,54 d w u l-H O cd CU s 238—240 75,7 Kwas-6-metylo-9[4/- tr ó j f luoromety lo] -f e- nylohydrazono/-4-ke- to-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo[l,2-a]pi- rymidynokarboksylo- wy-3 p-/trój- fluorome- tylo/anili- na LXX 16,16 16,22 CO OJ 00 CN ^" Tj<" 55,42 55,36 U O DMF 260—262 23,1 Kwas 9-/2-chlorofe- nylohydrazono,/-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 o-chloro- anilina LXXI 14,32 14,23 3,86 3,77 49,12 49,02 (H Ph O lO o X5 'o cd -4- CU s 265—267 47,0 Kwas 9-/2-bromofeny- lohydrazono/-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 o-bromo- anilina LXXII 14,32 14,43 CO 00 00^ CO^ co" co" 49,12 49,00 PQ 6 w u kwas octowy 260—62 56,2 Kwas 9-y3-bromofeny- lo-hydrazono/-6-mety- lo-4-keto-6,7,8,9-czte- rowodoro-4H-piry- do[l,2-a]pirymidyno- karboksylowy-3 m-bromo- anilina LXXIII33 122 965 34 dalszy tablicy VI ciag Ol co t co m !* co CSI i »H 12,78 12,78 m rH CO" CO" 43,85 .44,11 *- eo kwas octowy 246—248 59,3 Kwas 9-/2-jodofenylo- hydrazono/-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo[l,- 2-a] pirymidynokarbo- ksylowy-3 o-jodo- anilina LXXIV 12,78 12,61 3,45 3,28 43,85 43,56 •"3 M O co u kwas octowy 258—260 22,8 Kwas 9-/3-jodofenylo- hydrazono/-6-metylo- -4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo[l,- 2-a] piry midynokarbo- ksylowy-3 m-jodo- anilina LXXV 15,72 15,67 CSI OJ fo CO 57,30 57,50 ¦o O co W r-1 cd ¦** g 263—265 50,5 Kwas 9-/3-karboksyfe- nylohydrazono/-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pi_ rymidynokarboksylo- wy-3 kwas m- -amino- benzoeso- wy LXXVI 15,72 15,67 CO CA CO^ T^ J£f_.J& 60,67 69,55 O U nitro- metan 225—27 64,5 Kwas 9-/2-etoksyfe- nylohydrazono/-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 o-fenety- dyna LXXVII 15,72 | 15,74 co o co^ t-^ 60,67 61,00 O W eo O nitro- metan 210—11 47,7 Kwas 9-/3-etoksyfe- nylohydrazono/-6-me- tylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 m-fenety- dyna LXXVIII O rH* 2 °" ^ s ii a + sp 15,72 15,62 CO O) co ^ uf uf 60,67 60,23 O DMF 208—9 50,5 Kwas ,/+/-9-/4-etoksy- fenylohydrazono/-6- -metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pi- rydO![l,2-a]pirymidy- nokarboksylowy-3 p-fenety- dyna LXXIX122 965 35 36 »-H i O Xl CG 13 txO cxr •rH o o 00 o «o LO <• co (N rH o lo S p fa a II § + 3P CN O ^ r~- lo" lo" rH rH CN CO LO lO -* *L O rH CO CO t D- LO LO. w O *l £ to E t- o rH S Q rH T o CD CN *! r-T LO Kwas /+/-9-/2-karbo- ksyfenylohydrazono/- -6-metylo-4-keto-6,7, 8,9-czterowodoro-4H- -pirydq[l,2-a]pirymi- L S| w .-a ca fi £ 2 X hH sylowy-3 dynokarboki o LO ^ II S 1 3P CN Oi C- CD LO LO rH rH CN Tf LO -^ -^ O LO CO rH L I LP LO W O ¦* £ to w c- u fa 2 Q CN CO 1 rH CO cq co^ LO" ^ co -(/2-karibo- drazono/- ¦keto- iwodoro- L,2-a]piry- oksylowy- Kwas /—^-9 ksyfenylohy -6-metylo-4- 6,7,8,9-cztero -4H-pirydo[] midynokarb ¦ S| ot & cd fi 1 2 ?—' X ¦hH o § ^ ^ 2 II 2 + 30 CO O rH r-{ CO CO rH rH CO rH CO CN .^t TjT CN CO ^ co^ LO" LO~ LO LO 0 o *" % w to o .D O fi CD S CO LO 1 LO LO CN 1-^ a* LO i -/4-chloro zono/-6- Bto-6,7,8,9- ro-4H-pi- irymidy- owy-3 Kwas /+,/-9 fenylohydra -metylo-4-k( -czterowodó rydo[l,2-a]p] | nokarboksyl i o ° S rfi ^ V fi a cc rH R j o .a rH cd M o fi a » .£h rS cd o » 'a o I O -O £ T3 O CD fi ¦(-» CU* $-i M OT O lew » ¦p 3 73 O rH A + 0) fi ¦p o* u OT ^ A 1 ano -M 0 s ;s m • rH fi CU N U Z o T3 Cl) fi £ 0) a b ° II g II37 122 96S 38 Analiza CigHaNeOji obliczono: C 62,29% H 6,05% N 22,93% znaleziono: C 62,28% H 6,14% N 23,10%.Przyklad LXXXIV. 4,3 g (0,012 mola) estru etylowego kwasu 9-/fenylohydrazono/-6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymi- dynylo-3-octowego miesza sie w roztworze 2,15 g (0,036 mola) wodorotlenku potasu w -50 ml wody, w czasie 4 godzin w temperaturze pokojowej. Roz¬ twór ziaikwiaisza sie do wartosci jpH=3 110% (wa¬ gowo) roztworem kwasu solnego. Wytracone kry¬ sztaly odsacza sie i przemywa woda. Otrzymuje sie 2,95 g co stanowi 75,6% wydajnosci kwasu 9-/ /fenylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowo- doro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynylo-3-octowego, o temperaturze topnienia 161—162°C. Nie wykazuje on obnizenia temperatury topnienia z produktem wytworzonym wedlug przykladu LX.Przyklad LXXXV. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII ale stosujac zamiast kwasu 6-metyIo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowego-3, kwas 8- -metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2- -a]pirymidynokarboksylowy-3. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z acetonitrylu otrzymujac kwas 9-/fenylohydrazono/-8-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarbo- ksylowy-3, o temperaturze topnienia 234—236°C z wydajnoscia 52,1%.Analiza C16H16N4O3: obliczono: C 61,53% H 5,161% N 17,94% znaleziono: C 61,48% H 5,13% N 18,03%.Przyklad LXXXVI. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XII, ale stosuje zamiast aniliny p-nitroaniline. Tak otrzymuje sie kwas 6- -metylo-9-/4-nitrofenylohydrazono/-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarbo- ksylowy-3, o temperaturze topnienia 242—244°C, z wydajnoscia 55,5%.Analiza C16H15N5O5: obliczono: C 53,78% H -4,23% N 19,60% znaleziono: C 53,25% H 3,94% N 19,40%.Przyklad LXXXVII. Postepuje sie w spo¬ sób opisany w przykladzie XII, ale stosuje za¬ miast aniliny kwas 2-amino-4-chlorobenzoesowy.Tak otrzymuje sie kwas 9-/2-karboksy-5-chlorofe- nylohydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodo- ro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidynokarboksylowy-3, o temperaturze topnienia 275—276°C, z wydajnoscia 61,2%.Analiza CnHis^OsCl-HaO: obliczono: C 49,85% H 4,19% N 13,71 % Cl 8,67% znaleziono: C 50,65% H 4,221% N 13,64% Cl 9,03%.Przyklad LXXXVIII. Postepuje sie w spo¬ sób opisany w przykladzie I, ale stosuje sie za¬ miast estru etylowego kwasu 6-metylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno- karboksylowego-3, 6-metylo-4-keto-6,7,8,9-cztero- wodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno-3-/N-metylo- karboksyamid. Surowy produkt przekrystalizowu¬ je sie z acetonitrylu. Tak otrzymuje sie 9-/fenylo- hydrazono/-6-metylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno-3-N-metylokarbamyl, który jest mieszanina Z-E geometrycznych izome- 10 15 25 35 40 45 50 56 65 rów, z wydajnoscia 53,1%, o temperaturze topnie¬ nia 153—1540C< ; Analiza CnHi9Nfc02 obliczono: C 62,76% H 5,89% N 21,52% znaleziono: C 62,43% H 5,81% N 21,23%.Przyklad LXXXIX. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie LXIII *ale zamiast aniliny stosuje sie kwas antranilowy. Surowy produkt o- czyszcza sie przez alKaliczno-kwasowa obróbke.Tak otrzymuje ^sie kwas 2- {6-metylo-4-keto-6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyn-9-ylidy- nohydrazyno).-benzoesowy, z wydajnoscia 64,8%, o temperaturze topnienia 170—172°C.Analiza C16H16N4O3: obliczono: C 61,513% H 5,li6% N 17,94% znaleziono: C 61,40% H 5,00% N 17,91%.Przyklad XC. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie LXIII ale zamiast aniliny sto¬ suje sie kwas 3-aminobenzoesowy. Surowy pro¬ dukt oczyszcza sie przez alkaliczno-kwasowa 0- bróbke. Tak otrzymuje sie kwas 3-{6-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymi- dyn-3-ylidynohydrazyno} -benzoesowy, z wydajno¬ scia 57,6%, o temperaturze topnienia 260—262°C.Przyklad XCI. 0,93 g aniliny rozpuszcza sie w 10 ml 15% (objetosciowo/wagowo) kwasie sol¬ nym. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempe¬ ratury 0°C, po czym wkrapla sie najpierw 0,7 g azotynu sodu w 5 ml wody, potem roztwór 2,06 g 3-etylo-2,6-dwumetylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidyny, 6 g trzywodzianu oc¬ tanu sodu, 20 ml wody i 10 ml etanolu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w czasie 24 godzin w temperaturze 0°C. Wydzielone oleiste krople de- kantuje sie z mieszaniny reakcyjnej i faza oleista krystalizuje z wodnym metanolem. Otrzymuje sie 0,8 g (25,8%) produktu w postaci zóltych kryszta¬ lów. Z mieszaniny reakcyjnej wytracone krysztaly odsacza sie i przemywa je woda, tak otrzymuje sie dalsze 1,3 g (41,9%). Calkowita wydajnosc pro¬ duktu wynosi 67,7%.Polaczony produkt przekrystalizowuje sie z oc¬ tanu etylu. Otrzymana 3-etylo-9-fenylo-2,6-dwume- tylo-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pi- rymidyna posiada temperature topnienia 135— 137°C i stanowi mieszanine Z i E izomerów.Analiza C18H22N4O: obliczono: C 69,65% H 7,141% N 18,05% znaleziono: C 69,34% H 7,06% N 17,93%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych skondensowa¬ nych pochodnych pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru albo grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, a R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa albo alkanoilowa o 1—4 atomach wegla, grupe arylowa, grupe karboksylowa albo pochod¬ na grupy karboksylowej albo grupe o wzorze —/CHa/m—COOH, w którym m oznacza liczbe 1—3, lub jej pochodna utworzona przez reakcje grupy122 965 39 40 karboksylowej, R4 oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe aryIowa o 6—10 atomach wegla, lub ewentualnie podstawiona grupe heteroarylowa, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli, wodzianów, stereoizomerów, optycznie czynnych i geometry¬ cznych izomerów oraz odmian tautometrycznych tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym R, R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z so¬ la dwuazoniowa o wzorze ogólnym +Na—R4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie i ewen¬ tualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, poddaje sie reakcji hydrolizy estryfikacji i amido- wania i ewentualnie zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawierajace grupy kwasowe podddaje sie reakcji z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami lub zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazujace charakter zasadowy poddaje sie reakcji z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami wytwarzajac sole addy¬ cyjne; uwalnia zwiazki o wzorze ogólnym 1 z ich soli utworzonych z kwasami albo zasadami; zwia¬ zek racemiczny o wzorze ogólnym 1 rozdziela na 5 antypody optyczne. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 50°C, zwlaszcza 0^20°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 2. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem solnym, bro- mowodorowym, siarkowym, fosforowym, azotowym, mlekowym, octowym, meleinowym, fumarowym, jablkowym, winowym, cytrynowym albo z kwasem bursztynowym. 10 15122 965 R - NH I N &£ *L2 3 . N R R' WZÓR 2 WZÓR 1 R< \ R- N \ N N R R1 R 3 O WZÓR 1 A RL N NH / ,A' R^nJCr3 R WZÓR 1B RL \ NH I N & O R~ R4 I NH II N R ¦I*-1* R \ R NH I NH R1 5 R^H N R R~ O 2 N R R SCHEMAT 1 R \ NH I N R R N.^OH ,3 O R \ NH I N R R1 N./.O O H SCHEMAT 2 PL PL PL PL PL