DE1909407B2 - Tricyclische Verbindungen - Google Patents
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Description
5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,djcycloheptene
mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende
Psychopharmaka bekannt, z.B. 10,ll-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
(Amitriptylin).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
Hai R
(I)
CH,
(H)
CHCH2CH2N
CH,
CH,
Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet,
oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln
(IV)
10
15
CHCH2CH2N
O CH3
in der R ein Chlor- oder Fluoratom und Hai ein Brom- oder Chloratom bedeuten und die gestrichelte
Bindung hydriert sein kann, sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen,
die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgnippe durch die Anwesenheit
eines Chlor- oder Fluoratoms in 1-Stellung, eines am Stickstoff gebundenen Sauerstoffatoms sowie eines
Brom- oder Chloratoms in 10- oder 11-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive
Wirkung auszeichnen.
In der obigen Formel I bedeuten R und Hai bevorzugt Chloratome. Ein besonders interessanter Vertreter von
Verbindungen der Formel I ist das l,10(bzw.l 1)-Dichlor-S-ß-dimethyl-aminopropylidenJ-SH-dibenzofa.djcyclohepten-N-oxyd.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit tricyclische Verbindungen der Formel I, sowie Isomere und
Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich
bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
CHCH2CH2N(CH3J3A-
oder
(VI)
CHCH=CH2
in denen R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben, Z Chlor, Brom
oder einen substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellen,
mit Dimethylhydroxylamin umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
45
50
(VII)
CHCH2CH2N
CH,
OH
in der R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben
gegebene Bedeutung haben,
oxidiert,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel R
in der R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben
gegebene Bedeutung haben,
mit einem Methylierungsmittel umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Methylierungsmittel umsetzt, oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Ill) CH3
CHCH2CH2N
Y2 O CH3
in der R und Hal die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Yi und Y2 ein
(VIII)
CH3
CHCH2CH2N
O CH3
in der R die oben gegebene Bedeutung hat und die
gestrichelten Bindungen hydriert sein können, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung chloriert
bzw. bromiert, worauf man, in beliebiger Reihenfolge,
gegebenenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und gegebenenfalls eine
erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überfahrt
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird em tertiäres Amin der
allgemeinen Formel II oxidiert. Als Oxidationsmittel dienen verschiedene, Sauerstoff leicht abgebende
Verbindungen, wie organische Peroxide, z. B. mouosubstituierte
organische Peroxide, wie Cr bis CVAlkyl- oder -Alkanoylhydroperoxide, wie t-Butylhydroperoxid,
Perameisensäure, Peressigsäure; sowie phenylsubstituierte Derivate dieser Hydroperoxide, wie Cumolhydroperoxid,
Perbenzoesäure. Der Phenylsubstituent kann gegebenenfalls eine weitere niedere Gruppe, z. B.
Cr bis C4-Alkyl- oder -Alkoxyigruppe, Halogen oder Carboxygruppe, tragen, z. B. 4-Methylperbenzoesäure,
4-Methoxyperbenzoesäure, 3-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure. Als Oxidationsmittel können auch
verschiedene anorganische Oxydationsmittel verwendet werden, z. B. Wasserstoffperoxid; Ozon; Hypochlorite,
wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhypochlorit; Peroxymono- oder Peroxydischwefelsäure. Bevorzugt
ist die Verwendung von Wasserstoffperoxid. Die Oxidation erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel,
wie Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Chloroform und bei einer Temperatur zwischen etwa — 500C und
+ 1000C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise unter
Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels erhält man das entsprechende N-Oxid der Formel I. Letzteres
wird zweckmäßig in Form eines Säureadditionf-alzes
gewonnen.
Das in der obigen Umsetzung eingesetzte tertiäre Amin der Formel II kann nach verschiedenen Methoden
hergestellt werden. Ein exocyclisch ungesättigtes Amin der Formel II wird zweckmäßig wie folgt hergestellt:
1 -Chlor(bzw. Fluor)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
wird mit Chlor bzw. Brom unter gleichzeitiger Belichtung behandelt. Das resultierende 1-Chlor(oder
Fluor)-10,11 -dichlor(oder dibrom)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a>d]cyclohepten-5-on
spaltet nach Zugabe von Alkali ein Molekül Chlorwasserstoff (bzw. Bromwasserstoff)
ab, wobei ein 1-Chlor(oder Fluor)-10(bzw. 1 l)-chlor(oder brom)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
entsteht. Das erhaltene Keton wird mit einem Dimethylaminopropylmagnesiurnhalogensd umgesetzt.
Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z. B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wird das
erhaltene 5-Carbinol zur Dehydratisierung mit Mineralsäure, z. B. mit äthanloischer Salzsäure, erhitzt. Man
erhält dabei eine Verbindung der Formel Il mit einer exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung.
Die Herstellung von exocyclisch gesättigten Aminen der Formel II erfolgt z. B. wie folgt:
1-Chlor(oder Fluor)-10(bzw. ll)-chlor(oder brom)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
wird zur entsprechenden 5-Hydroxy-Verbindung durch Behandeln mit Natriumborhydrid in Dioxan-Wasser reduziert; letztere
Verbindung geht nach dem Behandeln mit einem Halogenwasserstoff in die entsprechende 5-Halogen-Verbindung
über. Diese kann, z. B. in Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Siedehitze, durch Umsetzen
mit einem Dimethylaminoproipylmagnesiumhalogenid in eine exocyclisch gesättigte Verbindung der Formel II
übergeführt werden.
Nach einer weiteren Ausfilhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Carbinol der
allgemeinen Formel Hi dehydratisiert. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formel III, in
denen Yi eine Hydroxylgruppe und Y2 Wasserstoff
darstellen.
Die Dehydratisierung der Verbindungen der Formel III führt zu Verbindungen der Formel I mit einer
exocyclischen Doppelbindung in 5-Stellung. Diese Dehydratisierung wird zweckmäßig unter Verwendung
von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder
wäßrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer
Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches
ausgeführt Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z. B. bei 50°C bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise bei
Rückflußtemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere
übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B. Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid,
Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in
Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem
Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Ausgangscarbinole der Formel HL in denen Yi
Hydroxyl und Y2 Wasserstoff darstellen, sind durch
Oxidieren von 1 -Chlor-(oder Fluor)-10(bzw. 1 l)-chlor(oder brom)-5-(3-diniethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten
erhältlich. Die Oxidation erfolgt durch Behandeln mit einem der oben
erwähnten Oxidationsmitteln, bevorzugt durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel,
z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Chloroform
bei etwa Zimmertemperatur. Nach Zerstören des überschüssigen Wasserstoffperoxids mit z. B. Platinschwarz
kann die gewünschte Verbindung der Formel III nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen
werden. Manchmal kann man das Produkt durch kräftiges Rühren, z. B. bis zu einer Temperatur zwischen
ca. —20° und 00C, zum Kristallisieren bringen, und
anschließend durch einfaches Filtrieren und Nachwaschen gewinnen.
Ausgangscarbinole der Formel III, in denen umgekehrt Yi Wasserstoff und Y2 Hydroxyl bedeuten, erhält
man beispielsweise dadurch, daß man ein entsprec'nendes tricyclisches 5-Keton mit Äthylmagnesiumbromid
umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert Die entstandene 5-Hydroxy-5-äthyl-Verbindung wird mit
Acetylchlorid dehydratisiert und anschließend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt Es
entsteht eine 5-Hydroxy-5-(l-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche mit wäßriger Schwefelsäure zu der
entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid
erhält man eine 5-Dimethylaminopropionyl-Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid
in das entsprechende Carbinol übergeht Dieses wird anschließend, wie oben für die Herstellung
der Carbinole der Formel IH, in denen Yi Hydroxyl und
Y2 Wasserstoff darstellen, beschrieben, oxidiert
bo Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formeln IV, V oder VI mit Dimethylhycii'oxylamin
behandelt.
In der obigen Formel IV stellen substituierte Sulfonyloxyreste Z vor allem niedere Alkylsulfonyloxyreste,
wie Mesyloxy; Phenylsulfonyloxy; niedere Alkyllphenylsulfonyloxyreste wie Tosyloxy; oder phenylniedere
Alkylsulfonyloxyreste wie Phenylmesyloxy, dar.
Das Anion A der Formel V leitet sich bevorzugt von einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, ab.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln IV, V und VI mit Dimethylhydroxylamin wird vorzugsweise in
Gegenwart eines Überschusses an Dimethylhydroxylamin durchgeführt. Zweckmäßig arbeitet man in
Anwesenheit eines basischen Katalysators, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumamid oder Kaliumamid. Die Umsetzung
kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol oder Toluol,
erfolgen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, sie liegt jedoch zweckmäßig zwischen 00C und dem
Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die Ausgangsverbindung der Formel IV läßt sich beispielsweise durch Umsetzen des entsprechenden
tricyclischen 5-Ketons mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid, anschließende Hydrolyse, Reduktion
oder Dehydratisierung des entstandenen Carbinols und Behandeln des entstandenen Produktes mit einem
Überschuß an einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Bromwasserstoffsäure, herstellen, wobei die entsprechende
Halopropyl(iden)-Verbindung der Formel IV entsteht. Wird die Methoxypropyl(iden)-verbindung mit
verdünnter Halogenwasserstoffsäure behandelt, kann man die entsprechende Hydroxypropyl(iden)-verbindung
gewinnen. Diese kann mit einem substituierten Sulfonylhalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt werden,
wobei eine entsprechend substituierte Sulfonyloxypropyl(iden)-verbindung der Formel IV entsteht. Das
ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbare quaternäre Salz der Formel V kann durch Quaternisieren der
entsprechenden Dimethylamino-Verbindung mit einem Methylierungsmittel, wie Methylchlorid, Methylbromid,
Methyljodid oder Dimethylsulfat, erhalten werden. Die Ausgangsverbindung der Formel VI ist z. B. durch
Umsetzen einer Allyl-Grignardverbindung mit dem
entsprechenden tricyclischen 5-Keton und anschließende Hydrolyse und Dehydratisierung erhältlich.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird so vorgegangen, daß
man ein tricyclisches Hydroxylamin der Formel VII mit einem Methylierungsmittel umsetzt. Geeignete Methylierungsmittel
sind z. B. Verbindungen der Formel CH3Z, in der Z ein Halogenatom, bevorzugt Chlor,
Brom oder Jod, oder auch einen substituierten Sulfonyloxyrest, z. B. einen niederen (Cyclo-)alkylsulfonyloxyrest,
wie Mesyloxy, Cyclopropylsulfonyloxy; den Phenylsulfonyloxyrest; einen niederen Alkylphenylsulfonyloxyrest,
wie Tosyloxy; oder einen phenylniederen Alkylsulfonyloxyrest, wie Phenylmesyloxy darstellt. Es
kann als Methylierungsmittel auch Dimethylsulfat verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig
in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, z. B. Aceton, Methanol, Dimethylformamid und bei einer
Temperatur zwischen ca. O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Das als Ausgangsmaterial dienende, tricyclische Hydroxylamin der Formel VII kann z. B. durch folgende ho
Reaktionskette gewonnen werden:
Das entsprechende tricyclische 5-Keton wird mit einem Methylbenzylarninopropyl-magnesiumhalogenid
umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z. B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung,
wird das erhaltene 5-Carbinol mit Chlorameisensäurcäthylester umgesetzt. Die so erhaltene 5-Hydroxy-5-[3-(methyl-carbäthoxy-amino)-propyl]-Verbin
dung wird nun alkalisch hydrolysiert, z. B. durch Kochen mit wässeriger Kaliumhydroxidlösung. Eine Decarboxylierung
tritt dadurch ein, und es bildet sich die entsprechende 5-Hydroxy-5-(3-methylaminopropyl)-Verbindung.
Diese kann durch Behandeln mit naszierendem Wasserstoff, z. B. Zink in Eisessig, oder mit
Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von rotem Phosphor zu der entsprechenden 5-(3-Methylaminopropyl)-Verbindung
reduziert werden. Wird hingegen mit Mineralsäure erhitzt, z. B. mit äthanolischer Salzsäure, so
entsteht die entsprechende 5-(3-Methylaminopropyliden)-Verbindung. Das Reaktionsprodukt wird nun in
der oben beschriebenen Weise oxidiert, zweckmäßig durch Behandeln bei ca. 00C mit Benzoylperoxid in
einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform. Die so erhaltene Methylber.zoyioxy-ainino-propyl(iden)-Verbindung
kann durch einfaches Verseifen mit Alkali, z. B. äthanolischer Kalilauge, in das
erwünschte, tricyclische Hydroxylamin der Formel VII übergeführt werden.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in Chlorieren bzw. Bromieren
von Ausgangsverbindungen der Formel VIII, wobei ein Chlor- bzw. Bromatom in 10- oder 11-Stellung
eingeführt wird. Eine vorhandene unsubstituierte Vinylengruppe in 10,11-Stellung lagert durch Behandeln
mit z. B. gasförmigem Chlor oder flüssigem Brom, bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff,
und unter Zufuhr von Licht zwei Chlor- bzw. Bromatome an. Die Temperatur ist nicht
kritisch, sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Sitzt in 10,11-Stellung eine Äthylengruppe, dann kann diese mit einem Überschuß an Halogenierungsmittel,
wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid behandelt werden,
wodurch zwei entsprechende Halogenatome gegen zwei Wasserstoff atome in 10,11-Stellung ausgetauscht
werden. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Benzol,
Heptan, Chloroform oder Tetrahydrofuran und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 500C bis zum Siedepunkt
des Reaktionsgemisches. Es ist sehr vorteilhaft, eine kleine Menge eines Reaktionsbildners, wie Azo-bis-butyronitril
oder Dibenzoylperoxid, zuzusetzen, sowie einen Halogen wasserstoffakzeptor, z. B. Pyridin, Triäthylamin,
Collidin, Allylchlorid oder ein Epoxid. Durch Behandeln einer in der angegebenen Weise erhaltenen
10,11-Dichlor(bzw. Dibrom)-10,11 -dihydro-Verbindung
mit einer anorganischen oder organischen Base, z. B. Natronlauge, Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, wird
ein Molekül Chlor(bzw. Brom)-Wasserstoff abgespalten, und es entsteht eine Verbindung der Formel I mit einer
Chlor(bzw. Brom)-substituierten Vinylengruppe in 10,11-Stellung. Die Temperatur hierfür ist nicht kritisch,
sie liegt jedoch bevorzugt zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden, tricyclischen N-Oxids der Formel VIII kann analog zu
den oben beschriebenen Methoden zur Herstellung der Endprodukte der Formel I erfolgen. Zum Beispiel wird
1 -Chlor(bzw. Fluor)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (oder die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung) mit
einem Dimethylaminopropyl-magnesiumhalogenid umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z. B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung,
wird das erhaltene 5-Carbinol zur Dehydratisierung mit Mineralsäure, z. B. mit äthanolischer Salzsäure,
erhitzt. Nach dem Oxidieren der erhaltenen Dimethylaminopropylidenverbindung,
z. B. mit wäßriger Wasserstoffperoxidlösung, erhält man eine Ausgangsverbindung der Formel VIII mit einer exocyclischen
Doppelbindung in 5-Stellung.
Die Herstellung von exocyclisch gesättigten Ausgangsverbindungen der Formel VIII erfolgt z. B. wie
folgt:
Das oben erhaltene 5-Carbinol wird mit naszierendem
Wasserstoff, z. B. Zink in Eisessig, oder mit Jodwasserstoffsäure in Anwesenheit von rotem Phosphor
reduziert. Eine andere Methode, die besonders geeignet ist, um exocyclisch gesättigte, 10,1 !-ungesättigte
Verbindungen der Formel VIII zu erhalten, ergibt sich aus dem folgenden: 1-Chlor(bzw. Fluor)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
(oder die entsprechende 10,11-Dihydroverbindung) wird zur entsprechenden 5-Hydroxy-Verbindung
durch Behandeln mit Natriumborhydrid in Dioxan-Wasser reduziert; letztere Verbindung geht
nach dem Behandeln mit einem Halogenwasserstoff in die entsprechende 5-Halogenverbindung über. Diese
kann, z. B. in Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, und bei Siedehitze, durch Umsetzen mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid
und anschließendes Oxidieren, z. B. mit Wasserstoffperoxid, in eine exocyclisch gesättigte Verbindung der Formel VIII übergeführt
werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. x-
bzw. JJ-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden
sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation
der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, ζ. Β.
Methanol/Diäthyläther.
Erhaltene Verbindungen der Formel I und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in
seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie
Weinsäure oder Camphersulfonsäure, und anschließende Kristallisation aufgetrennt werden.
Die Trennung der geometrischen und bzw. oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe
vorgenommen werden, so daß in dieser Weise das erfindungsgemäße Verfahren mit geometrisch bzw.
optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien der Formeln II-VIII ausgeführt wird.
Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze
übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure,
Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline,
feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas
weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petroläther, relativ unlöslich sind.
Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I eine überragende antidepressive Wirkung.
Zum Beispiel wurden Gruppen von je 10 Mäusen das Präparat l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopro-
pylidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
subcutan injiziert. 16 Std. später erhielten die Tiere 5 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,10-di-
methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid
(Substanz A) subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 10 nicht
vorbehandelten Mäusen verabreicht. Nach weiteren 30 Minuten wurde allen Tieren, sowie einer zusätzlichen
Gruppe von 10 Mäusen, Äthanol in der Dosis von 3,75 g/kg i. p. appliziert. In jeder Gruppe der so
behandelten Tiere wurde die durchschnittliche Schlafdauer ermittelt. Die prozentuale Abschwächung der
Schlafdauer im Vergleich zu dem durch die Substanz A verstärkten Äthanoi-Schlaf dient als Maß für die Stärke
ίο der antidepressiven Wirkung.
Bei Verabreichung von 5 bis 20 mg/kg s. c. des Präparates l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylamino-
propylidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
gemäß den obigen Angaben wurde eine entsprechende Abschwächung der Schlafdauer von 75
bis 96% ermittelt. 20 mg/kg s. c. von Amitriptylin zeigten eine Abschwächung der Schlafdauer von 30%.
Die übrigen unter die allgemeine Formel fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate
Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder
parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial,
wie Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Gummi arabicum,
Polyalkylenglykole und Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,
z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes
oder Puffer.
Zweckmäßige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel
I. Zweckmäßige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag.
Zweckmäßige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 1 mg/kg pro Tag.
Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellern
Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
2,5 g l,10(bzw. 11)-DichIor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
(vorwiegend das jJ-Isomere) werden in 30 ml Methanol gelöst, in einer
Argonatmosphäre mit 2,7 g 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung
versetzt und 20 Std. unter Rühren bei 50°C gehalten. Anschließend wird unter Kühlung
durch Zugabe von Platinschwarz noch vorhandener
Überschuß an Wasserstoffperoxid zerstört. Die Lösung wird filtriert, mit methanolischer Salzsäure angesäuert
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol/Äther kristallisiert. Man erhält
l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid,
das bei 138 bis 16O0C schmilzt. Die Verbindung, die vorwiegend aus /Msomeren besteht, enthält gemäß
Microanalyse noch etwa 2% Wasser.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,10(bzw.
b5 1 l)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
kann wie folgt hergestellt werden:
51,6 g l-ChIor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden
in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter
Erwärmen auf etwa 6O0C und Belichten mit einer
500-W-Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine 18%ige (Gewicht pro Volumen) Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff
eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschließend
abgekühlt. Das auskristallisierende 1,10,11-Trichlor-10,1
l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird abfiltriert, getrocknet, dann sofort in 760 ml Äthanol
gelöst und mit 33 g Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflußbe- ι ο
dingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform
aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach
Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l,10(bzw. llJ-Dichlor-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-S-on als lange
Nadeln, die bei 143 bis 145° C schmelzen.
6,04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Äther mit einer Spur Jod und einem Tropfen Methyljodid
erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 21,9 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran
langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 2 Stunden auf 500C erhitzt. Nach
dem Abkühlen auf 00C wird eine Lösung von 33 g l,10(bzw. UJ-Dichlor-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-S-on
in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter
Rückflußbedingungen erhitzt, dann auf O0C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung
versetzt und anschließend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten
Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyO-S-hydroxy-SH-dibenzota.dJcyclohepten,
Schmelzpunkt 92 bis 940C.
25 g l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden mit 100 ml abs. Äthanol und 150 ml äthanolischer, 30%iger Salzsäure während 15 Stunden unter Rückflußbedingungen
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in
Wasser gelöst, mit 2 η-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Methylenchlorid-Auszug
wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als eine gelbes öl. Dieses
öl wird zur Reinigung in Benzol aufgenommen und an 200 g Aluminiumoxid (Aktivierungsstufe II) filtriert. Das
erhaltene Produkt stellt ein Gemisch der «- und /Msomere im Verhältnis von ca. 1:1 dar. Durch
Überführung dieses Produktes in das entsprechende Hydrochlorid und Umkristallisieren aus Aceton fällt
zuerst ein Produkt vom Schmelzpunkt 222 bis 224° C aus, das aus 94% des «-Isomeren und 6% des
jj-lsomeren von l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden^SH-dibenzofa.dJcyclohepten-hydrochlorid
besteht. Aus der Mutterlauge gewinnt man ein Produkt mit Schmelzpunkt 132 bis 14O0C, bestehend aus
17% «-Isomeren und 83% /Msomeren. Durch wiederholte
Kristallisationen ist eine weitere Anreicherung des j3-Isomeren möglich.
B e i s ρ i e I 2
Wird im Beispiel 1 das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,IO(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten
durch 1-Chlor-10(bzw. 1 l)-brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
ersetzt, so entsteht unter sonst gleichen Bedingungen das 1 -Chlor- 10(bzw. ll)-brom-5-(S-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-Chlor-10(bzw.
1 l)-brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
kann wie folgt hergestellt werden:
21,3 g l-Chlor-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-S-on werden
in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit einer Lösung von 14 g Brom in 40 ml Tetrachlorkohlenstoff
im Laufe von etwa 45 Minuten versetzt. Während dieser Zeit wird das Reaktionsgemisch mit einer
500-W-Lampe belichtet. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten weiter
belichtet, anschließend 12 Stunden weiter gerührt und alsdann filtriert. Der feine Niederschlag wird mit
Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das erhaltene l-Chlor-lO.ll-dibrom-lO.lldihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
wird sofort in 300 ml Äthanol suspendiert, mit einer Lösung von 5,5 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt und
während 4 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck
zur Trockene eingedampft, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene ätherische Lösung wird auf 500 ml eingeengt. Das zurückbleibende, kristalline 1-Chlor-10(bzw.
11 )-brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei
125bisl27°C.
2,76 g Gilman-Legierung werden in 10 ml abs. Äther mit einer Spur Jod und ein paar Tropfen Methyljodid
erhitzt. Anschließend wird innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 10,5 g Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml
abs. Tetrahydrofuran eingetropft. Darauf wird eine Stunde unter Rückflußbedingungen erhitzt. Zu der
erhaltenen, auf 0 bis 50C abgekühlten Suspension wird innerhalb 40 Minuten eine Lösung von 17,3 g 1-Chlor-10-(bzw.
ll)-brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und das
Ganze noch 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen mit
20 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und anschließend filtriert. Der Rückstand wird mit
Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das rohe 1-Chlor-10(bzw. ll)-brom-5-(3-dimethylami-
nopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 150 ml hochsiedendem Petroläther bei 117 bis 1180C.
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 150 ml hochsiedendem Petroläther bei 117 bis 1180C.
11,9g 1-Chlor-10(bzw. ll)-brom-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden in 100 ml äthanolischer, 32%iger Salzsäure während 15 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohgemisch, bestehend aus den <x-
und jJ-Isomeren von 1 -Chlor- 10(bzw. ll)-brom-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJcycloheptenhydrochlorid
erhalten wird. Dieses wird in Wasser gelöst, durch Zugabe von 2 η-Natronlauge alkalisch
gestellt und mit Chloroform ausgezogen, Der Chloroformextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an der 30fachen Menge Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, mit
methanolischer Salzsäure angesäuert und erneut eingedampft.
Aus Aceton kristallisiert reines 1-Chlor-10(bzw.
11 )-brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid,
das aus 96,5% «-Isomeren und 3,5% /9-Isomeren besteht und bei 221 bis
224° C schmilzt. Das /Msomere kann aus der Mutterlauge
gewonnen werden. Das 1-Chlor-10(bzw. ll)-brom-5-(S-dimethylaminopropyliden^SH-dibenzofa.dJcyclohepten
kann aus dem entsprechenden Hydrochlorid durch Kristallisieren mit Natriumhydroxidlösung gewonnen >o
werden.
5 g l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzota,d]cyclohepten-N-oxid
werden in 20 ml abs. Methanol gelöst und mit 2 ml 24%iger (Gewicht/Volumen) methanolischer Salzsäure 2 Stunden
unter Rückflußbedingungen erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Äther versetzt.
Es kristallisiert das l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.djcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid.Smp.
138 bis 160° C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte l,10(bzw.
11 )-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid
kann wie folgt hergestellt werden:
51,6 g l-Chlor-SH-dibenzofa.djcyclohepten-S-on werden
in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Erwärmen auf etwa 60°C und Belichten mit einer
500-W-Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine 18%ige (Gewicht pro Volumen) Lösung von Chlor in Tetra1-chlorkohlenstoff
eingetropft. E>as Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschließend
abgekühlt. Das auskristallisierende 1,10,11-Trichlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cydohepten-5-on
wird abfiltriert, getrocknet, dann sofort in 760 ml Äthanol gelöst und mit 33 g Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser
versetzt. Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden
Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man l,10(bzw.
ll^Dichlor-SH-dibenzota.dJcyclohepten-S-on als lange
Nadeln, die bei 143 bis 145°C schmelzen.
6,04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Äther mit einer Spur ]od und einem Tropfen Methyljodid
erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 21,9 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran
langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach
dem Abkühlen auf 0°C wird eine Lösung von 33 g 1,10(bzw. 1 l^Dichlor-SH-dibenzol^dJcyclohepten-S-on
in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter in
Rückflußbedingungen erhitzt, dann auf O0C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung
versetzt und anschließend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten
Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert wi
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus
hochsiedendem Petroläther 1,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheDten:SchmclzDunkt92bis94°C.
bi
40g l,10(bzw. 11)-Dichlor-5-{3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden in einem Liter Methane! geJöst, mit 61 ml 30%iger
wäßriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und Ί50
Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Mit vorsichtiger Zugabe von Platinschwarz wird anschließend der
Überschuß an Wasserstoffperoxid zerstört. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach dem Zusatz
von Äther fällt das Hydrochlorid von l,10(bzw.
11 )-Dichloro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxidaus.
2 g N.N-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid werden
in 10 ml Nitromethan gelöst und mit 1,8 g Natriummethylat (95%ig) sowie einer Lösung von 1 g l,10(bzw.
llJ-Dichlor-S-^-brompropylidenJ-SH-dibenzota.dJcyclohepten
in 6 ml Nitromethan versetzt Man rührt anschließend 24 Stunden bei 30 bis 35° C und engt unter
vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
getrocknet, mit methanolischer Salzsäure angesäuert und wieder unter vermindertem Druck eingedampft
Die Kristallisation aus Methanol-Äther gibt l,10(bzw. 11 )-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzofa.dJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid.
Das als Ausgangsverbindung verwendete l,10(bzw. 11 J-Dichlor-S-ß-brompropylidenySH-dibenzofa.dJcyclohepten
kann wie folgt hergestellt werden:
10 g l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
werden mit 17 g Bromwasserstoffsäure-Lösung in Eisessig (30%ig) 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wird unter
vermindertem Druck eingeengt, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft
Das unreine Produkt wird an 30 g Silikagel in Benzol Chromatographien. Die ersten Fraktionen enthalten das
reine l,10(bzw. ll)-Dichlor-5-(3-brompropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Das 1,l0(bzw. 11)-Dichlor-5-(3-methoxypropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
erhält man durch Grignard-Reaktion aus l,10(bzw. 11)-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on
und 3-Methoxy-propylchIorid analog wie in Beispiel 1 beschrieben.
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
l,10(bzw. 11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclo-
hepten-N-oxid-hydrochlorid 28,05 g
Milchzucker 110 g
Maisstärke 57,95 g
Talkum 3,40 g
Magnesiumstearat 0,6 g
200,00 g
Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt.
Anschließend werden sie mit Äthylcellulose und Carbowax überzoeen.
Claims (4)
1. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
(D
10
15
in der R ein Chlor- oder Fluoratom und Hai ein Brom- oder Chloratom bedeuten und die
gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. l,10(bzw. 1 l)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cycIohepten-N-oxid,
geometrische Isomere hiervon und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
3. Verfahren zur Herstellung von Acyclischen Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
25
Hai
(H)
CH3
CHCH2CH2N
30
35
CH3
in der R, Hai und die gestrichelte Bindung die oben gegebene Bedeutung haben,
oxidiert,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
45
(III)
50
CH3 CHCH2CH2N
Y2 O CH3
in der R und Hai die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole Yi und Y2 ein
Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet,
oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert, oder daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formeln .
(IV)
65
CHCH2CH2N(CHj)3A-
(VI)
CHCH=CH2
in denen R, Hai und die gestrichelte Bindung die
oben gegebene Bedeutung haben, Z Chlor, Brom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest
und A das Anion einer Säure darstellen,
mit Dimethylhydroxylamin umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Hai
(VII)
CHCH2CH2N
CH3
OH
in der R, Hai und die gestrichelte Bindung die
oben gegebene Bedeutung haben,
mit einem Methylierungsmittel umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
mit einem Methylierungsmittel umsetzt,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
in der R die oben gegebene Bedeutung hat, und die gestrichelten Bindungen hydriert sein
können,
oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung chloriert bzw. bromiert, worauf man, in beliebiger
Reihenfolge, gegebenenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und gegebenenfalls
eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt
4. Pharmazeutisches Präparat mit Wirksamkeit auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem pharmazeutischen Träger.
CHCH5CH7Z
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