SK3212004A3 - Spôsob prípravy Oxykodonu - Google Patents

Spôsob prípravy Oxykodonu Download PDF

Info

Publication number
SK3212004A3
SK3212004A3 SK321-2004A SK3212004A SK3212004A3 SK 3212004 A3 SK3212004 A3 SK 3212004A3 SK 3212004 A SK3212004 A SK 3212004A SK 3212004 A3 SK3212004 A3 SK 3212004A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxycodone
hydroxycodeinone
preparation
acid
formula
Prior art date
Application number
SK321-2004A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286087B6 (sk
Inventor
Vladislav �Nup�Rek
�Ubica Ratkovsk�
Bohumil Proksa
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Priority to SK321-2004A priority Critical patent/SK286087B6/sk
Priority to CZ20050507A priority patent/CZ2005507A3/cs
Priority to US10/569,423 priority patent/US7619087B2/en
Priority to SI200530007T priority patent/SI1658293T1/sl
Priority to DE602005000334T priority patent/DE602005000334T2/de
Priority to PL05776280T priority patent/PL1658293T3/pl
Priority to UAA200702812A priority patent/UA86094C2/ru
Priority to ES05776280T priority patent/ES2273328T3/es
Priority to PT05776280T priority patent/PT1658293E/pt
Priority to EP05776280A priority patent/EP1658293B1/en
Priority to PCT/SK2005/000014 priority patent/WO2006019364A1/en
Priority to AT05776280T priority patent/ATE348102T1/de
Priority to EA200600129A priority patent/EA009392B1/ru
Priority to DK05776280T priority patent/DK1658293T3/da
Priority to NO20060476A priority patent/NO20060476L/no
Publication of SK3212004A3 publication Critical patent/SK3212004A3/sk
Publication of SK286087B6 publication Critical patent/SK286087B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutickej výroby, prípravy Oxykodonu (I), ktorý je silný analgetický prostriedok, vo forme hydrochloridu používaný v terapeutickej praxi, alebo sa používa ako medziprodukt pri výrobe morfínových antagonistov ako sú napr. Naloxon alebo Naltrexon.
Doterajší stav techniky
Oxykodon (I) sa vyrába principiálne dvoma spôsobmi:
a) Transformáciou tebainu (Π), prírodného alkaloidu izolovaného z rastliny Papaver somniferum L., alebo jeho analógov (ΙΠ), kde R značí alkoxy alebo amino-alkylový zvyšok. Pri tomto postupe (Schéma 1) tebain (Π) v kyslom prostredí reaguje s peroxidom vodíka, peroxokyselinami, alebo inými oxidačnými látkami za vzniku 14p-hydroxykodeinonu (IV), ktorý hydrogenáciou poskytne Oxykodon (I).
II r = och3 iv i
III R = XCnH2n+l X = O, alebo N
Schéma 1
Tebain rozpustený v horúcej koncentrovanej kyseline octovej reakciou s 30 %ným peroxidom vodíka sa transformuje na 14p-hydroxykodeinon (Freund M., Speyer E.: J.Prakt. Chem. 94, 135 (1916); Lutz R.E., Small L.: J.Org.Chem. 4,220-233 (1939); DE 286431) s výťažkom cca 30 %. Približne rovnaký výťažok sa získal aj oxidáciou tebainu (I) s kyselinou chrómovou (DE 286431; DE 411530), alebo octanom manganitým (Viebôck F.: Chem. Ber. 67, 197 (1934)). Podstatne vyšší výťažok (cca 75 %) sa zaznamenal pri reakcii tebainu (I) s peroxidom vodíka v kyseline octovej pri teplote nepresahujúcej 40° C (Feldmann I.Ch., Liutenberg A.I.: Ž. Prikl. Chim. 18, 715 (1945)), alebo v zmesi kyseliny sírovej a 88%-nej kyseliny mravčej (Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch.Pharm. 329, 325 (1996)).
Zrovnateľné výsledky sa dosiahli pri reakcii tebainu (I) s peroxokyselinami, napr. m-chlórperbenzoovou v zmesi kyseliny octovej a trifluóroctovej (Hauser F.M., Chen T-Κ., Carroll F.I.: J.Med.Chem. 17, 1117 (1974)); ale Ijima a spol. konštatovali, že táto reakcia neposkytuje reprodukovateľné výťažky (cca 25 %) a vzniká veľa nežiadúcich produktov (Iijima I., Rice K.C., Brossi, A.: Helv. Chim. Acta 60, 2135 (1977)).
Pri modifikovanom postupe namiesto tebainu (I) možno použiť aj kodein (V), Schéma 2, ktorý sa najprv oxiduje na kodeinón (VI), ktorý buď reakciou s acylačnými, alebo alkylačnými činidlami poskytne enoléter/ester VII (EP 889045, US 5869669, US 4639520) v podstate analóg tebainu, ktorý sa v ďalšom postupe transformuje na 14βhydroxykodeinon (IV) niektorou z vyššie uvedených metód.
vi vii
Schéma 2
Do tejto skupiny možno zaradiť aj postup Sankyo (GB 1260699) vychádzajúci z kodeinonu (VI), ktorý s pyrolidínom v aprotických rozpúšťadlách poskytne kodeínon pyrolidinylenamín (VIL), Schéma 3. Následná reakcia s peroxidom vodíka, kyselinou chrómovou, organickými perkyselinami (peroctovou, perbenzoovou) alebo manganistanom, v prostredí vodnej kyseliny octovej, fosforečnej atď. poskytne 14hydroxykodeinon (IV).
Schéma 3
b) Oxidáciou kodeinonu (VI), pôsobením peroxokyselín, kombinácie organických kyselín a peroxidu vodíka, alebo anorganických oxidačných látok (napr. soli Co3+) s maximálnym výťažkom výťažok 57 % 14p-hydroxykodeinonu, ktorý sa hydrogenuje na Oxykodon (I) (Coop A., Rice K.C.: Tetrahedron 55,11429 (1999)).
C-7-C-8 dvojitá väzba 14p-hydroxykodeinonu sa hydrogenovala katalytický podľa CH 75110 (US 1468805) na Pt čemi, koloidnom Pd, alebo v prítomnosti PdCh (US 1485673) v zriedenej kyseline octovej. Ijima použil na túto reakciu ako katalyzátor
1/
Pd/BaSCL (J. Med. Chem. 21, 398 (1978)) rovnako ako Lutz R.E. a Small L. ( J.Org. Chem. 4, 220 (1939)); je známe i použitie 10 % Pd/C v koncentrovanej kyseline octovej (Krassnig R., Hederer Ch., Schmidhammer H.: Arch.Pharm. 329, 325 (1996)) s výťažkom cca 70 %. Feldmann a Liutenberg (Ž. Prikl. Chim. 18, 715 (1945)) hydrogenovali hydrochlorid 14p-hydroxykodeinonu na Raney-Ni v horúcom etanole s výťažkom 74 % hydrochloridu Oxykodonu.
Všetky uvedené spôsoby prípravy Oxykodonu (I) majú nedostatok v tom, že reakcia peroxidu/peroxokyselín s tebainom alebo jeho analógmi neposkytuje jednoznačne reprodukovateľné výsledky, vzniká zmes zle separovateľných vedľajších produktov a poskytuje nízky výťažok.
Tieto nedostatky sa odstránili postupom podľa vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy Oxykodonu vzorca I reakciou tebainu (H) alebo jeho analógov vzorca ΙΠ, kde R značí alkyl s počtom uhlíkov C? až C5, alkylaryl s výhodou benzyl, alebo metoxybenzyl, alyl,
i
n
m s peroxidom vodíka alebo peroxokyselinami ako je kyselina peroctová, perbenzoová, alebo m-chlórperbenzoová, v prítomnosti kyseliny šťavelovej a ďalšej organickej kyseliny, napr. mravčej alebo octovej, pričom vzniká kryštalická zrazenina šťavelanu 14hydroxykodeinonu, z ktorého sa prídavkom bázy uvoľní 14-hydroxykodeinon vzorca IV, ktorý sa hydrogenuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora za vzniku Oxykodonu (I).
h,o
-CH,
IV
Reakciou tebainu, alebo jeho analógov vzorca ΠΙ s peroxidom vodíka alebo peroxokyselinami v prítomnosti kyseliny šťavelovej a ďalšej organickej kyseliny vzniká 14hydroxykodeinon, ktorý s kyselinou šťavelovou vytvorí ťažko rozpustnú kryštalickú zrazenina šťavelanu 14-hydroxykodeinonu. Týmto spôsobom sa posúva rovnováha konverzie tebainu a sú potlačené následné a vedľajšie nežiadúce reakcie ako je oxidácia tebainu na trans- 10-hydroxytebain, alebo adícia vody na 14-hydroxykodeinon za vzniku (8S)-hydroxyoxykodonu atď.
Pri známom postupe (napr. Árch. Pharm. 329, 325 (1996) reakcie tebainu s peroxidom vodíka v prítomnosti kyseliny sírovej a mravčej sa dosiahol výťažok 14hydroxykodeinonu 74,3 %, čistota produktu 88,3 % °C, resp. výťažok 78,5 % , čistota
90.1 % (25 °C).
Pri postupe podľa patentu pri molámom pomere zúčastnených zložiek tebain : kyselina šťavelová : kyselina mravčia : peroxid vodíka 16 : 8.6 : 22 : 21 sa dosiahol výťažok 91,3 %, čistota produktu 93,3 % (25° C).
Reakčnú zmes, ktorú tvorí suspenzia šťavelanu 14-hydroxykodeinonu v reakčnom médiu, po konverzii vloženého tebainu možno spracovať tak, že suspenzia sa oddelí odstredením, dekantáciou, alebo filtráciou, šťavelan 14-hydroxykodeinonu sa za tepla rozpustí vo vode, úpravou pH prídavkom bázy sa vylúči 14-hydroxykodeinon, ktorý sa oddelí, premyje a vysuší. Iný spôsob izolácie 14-hydroxykodeinonu predstavuje postup pri ktorom sa reakčná zmes, v ktorej je dispergovaný šťavelan 14-hydroxykodeinonu sa alkalizuje prídavkom bázy na hodnotu pH 9 - 10, 14-hydroxykodeinon sa oddelí odstredením, alebo filtráciou, prípadne sa extrahuje z alkalického prostredia organickým rozpúšťadlom.
Týmto postupom pripravený 14-hydroxykodeinon sa hydrogenuje známym postupom v prítomnosti katalyzátora zo skupiny vzácnych kovov, ako Pt alebo Pd, prípadne Ni v prostredí vodného roztoku organickej kyseliny, napr. kyseliny octovej. Pripravený Oxykodon sa z reakčného média vyzráža úpravou pH prídavkom alkálie, zrazenina sa oddelí filtráciou alebo odstredením a produkt sa vysuší.
Oxykodon sa rozpustí v zriedenej kyseline chlorovodíkovej pri teplote 70 až 90 °C, a pomalým ochladzovaním sa začne vylučovať hydrochlorid Oxykodonu. Týmto postupom sa získa produkt Oxykodon hydrochlorid vo forme kryštálov charakterizovaných RTG difrakčnou analýzou, ktorej výsledky sú uvedené v Tab. 1.
Tab. 1 Charakteristické piky RTG difraktogramu hydrochloridu Oxykodonu
20° RI [%] 20° RI [%] 20° RI [%] 20° RI [%]
8,30 85 17.68 78 27.64 29 35.66 21
10,04 37 18.24 73 28,10 44 36.84 18
10,70 79 19,10 79 28.92 33 38.18 20
11,34 39 20.26 82 29.32 26 38.98 18
12,06 96 21.54 41 29.98 44 40.36 18
12,86 34 23.48 44 31.14 21 42.96 18
13.94 56 23.98 53 33.28 29 44.10 27
14.52 34 25.14 58 33.72 26 44.88 19
16.20 100 26.00 35 34.26 25 45.84 16
17.16 44 27,10 34 35.06 36 47,56 17
Výhodou uvedeného postupu je, že umožňuje získať produkt s nízkym nečistôt vo výťažkoch vysoko prevyšujúcich údaje opísané v stave techniky.
Nasledujúce príklady podrobnejšie opisujú spôsob podľa vynálezu, v žiadnom prípade však neznamenajú vymedzenie jeho rozsahu.
Príklady uskutočnenia patentu
Príklad 1
a) 18,66 kg kyseliny šťaveľovej sa rozpustí vo vode, pridá sa 84.8 kg tebainu, apo rozpustení sa pridá 19,50 kg 88%-nej kyseliny mravčej a 42,4 kg 30%-ného peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa pri teplote 25° C mieša až do úplnej konverzie tebainu (hodnotí sa kapilárnou elektroforézou; kapilára 50 cm x 0.05 mm, elektrolyt 100 mM TRIS/fosfát, pH 2.7, 5 mM dimetoxy-p-cyklodextrínu, teplota 25 °C 30 kV; migračný čas tebainu 5.6 min). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5° C, za miešania sa pridáva 10 %-ný vodný KOH, kým pH nedosiahne hodnotu 9.2. Vylúčené kryštály 14hydroxykodeinon sa odstredia, premyjú vodou a vysušia. Získa sa cca 76 kg 14hydroxykodeinonu (89 %).
b) 72,50 kg 14-Hydroxykodeinonu sa rozpustí v 10%-nom vodnom roztoku kyseliny octovej, pridá sa katalyzátor 5 % Pd/C a hydrogenuje sa pri pretlaku elektrolytického vodíka 104 až 106 kPa a teplote 30 až 35 °C. Reakčná zmes sa zriedi 200 1 vody, prefiltruje sa, filtrát sa ochladí na teplotu 5° C, a úpravou pH prídavkom etanolového roztoku amoniaku na hodnotu 9,2 sa vyzráža báza oxykodonu. Suspenzia sa odstredí, Oxykodon sa premyje vodou, a vysuší pri teplote 70 až 80 °C. Získa sa min. 67 kg (92 %, čistota 98,5 %) Oxykodonu.
c) Vodný roztok HCI (87,0 kg vody a 13,00 kg kone. HCI) sa mieša s bázou Oxykodonu 48 kg pri 80° C, pridá sa karborafín a kremelina, po 15 min miešania sa suspenzia prefiltruje, filtrát sa postupne ochladí až na konečnú teplotu 1 až 3 ° C. Vylúčený kryštál sa odstredí, premyje etanolom a Oxykodon hydrochlorid sa vysuší pri teplote cca 70 až 80 °C. Získa sa 51,2 kg (91 %) hydrochloridu Oxykodonu, t.t. 219 °C, [a]D 20 -145°, obsah vody 6.0 %, čistota 99.4 % (kolóna RP C8, 150 x 3.9 mm, 5 /xm, s predkolónou RP C8, 20 x 3.9 mm, 5 /xm, mobilná fáza 0.005 mol/1 hexánesulfonan sodný methanol - kys. Fosforečná - trietylamín (v/v) (900:100:5:2), pH =2.5 nastavené s NaOH; prietok 1.5 ml/min; teplota 50°C; UV, λ=206 nm), obsah 100,03 % (titračne).
Príklad 2
Tebain (1 kg) sa rozpustí vo vodnom roztoku kyseliny šťavelovej (0,21 kg v 1 1 vody) pridá sa 0,23 kg 88 %-nej kyseliny mravčej a 0,81 kg kyseliny peroctovej (39 %-ná). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25° C za spotrebovania tebainu (hodnotí CZE). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 5° C, za miešania sa pridáva 10%-ný vodný roztok hydroxidu sodného do pH 9.2. Vylúčené kryštály 14-hydroxykodeinon sa odstredia, premyjú vodou a vysušia. Získa sa cca 0,92 kg 14-hydroxykodeinonu (91.8 %). Ďalší postup prípravy hydrochloridu Oxykodonu podľa príkladu lb) a lc).
Príklad 3
6-benzyloxy-4,5a-epoxy-3-metoxy-17-metylmorfina-6,8(14)-dién (52.5 g) sa rozpustí v roztoku pripravenom rozpustením 9,8 g kyseliny šťaveľovej v 35 ml vody, pridá sa 10 ml kyseliny octovej a 21.2 ml 30%-ného peroxidu vodíka. Reakčná zmes sa pri teplote 20° C mieša až do úplnej konverzie benzylanalógu tebainu, reakčná zmes sa ochladí na teplotu 2° C, za miešania sa pridáva 8 %-ný vodný NaOH, do pH 9.2, Vylúčené kryštály 14-hydroxykodeinonu sa odfiltrujú, premyjú vodou a vysušia. Týmto postupom sa získa cca 37 g 14-hydroxykodeinonu (82 %). Ďalší postup prípravy hydrochloridu Oxykodonu je rovnaký ako v príklade lb) a lc).
Príklad 4
4,5a-epoxy-6-etoxy-3-metoxy-17-metyImorfina-6,8(14)-dién (22,1 g) sa rozpustí v roztoku (10 g kyseliny šťavelovej v 35 ml vody), pridá sa kyselina mravčia (9,8 ml, 88%-ná) a peroxid vodíka 21,2 ml. Zmes sa mieša pri teplote 30° C po dobu 30 h, ochladí sa na 10° C, vylúčený šťavelan 14-hydroxykodeinonu sa odfiltruje a premyje. Vlhký šťavelan 14-hydroxykodeinonu sa rozpustí v 80 ml vody pri teplote 65° C, pridá sa 10%-ný hydroxid draselný do pH 9.3, suspenzia 14-hydroxykodeinonu sa ochladí na teplotu 15° C, tuhý podiel sa odfiltruje, premyje a vysuší. Získa sa cca 17,6 g 14hydroxykodeinonu (výťažok 83 %, čistota 93.2 %).
Priemyselná využiteľnosť patentu
Výroba Oxykodonu vzorca I a jeho hydrochloridu podľa patentu predstavuje podstatnú výhodu, čo do ekonomickej náročnosti a záťaže na životné prostredie, oproti známym postupom. Oxykodon hydrochlorid je používaný na výrobu farmaceutických prípravkov s analgetickými účinkami.
h3c

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy Oxykodonu vzorca I vyznačujúci sa tým, že tebain vzorca II, alebo jeho analóg vzorca ΠΙ, kde R značí alkyl s potom uhlíkov C2 až C5, alkylaryl s výhodou benzyl, alebo metoxybenzyl, alyl, π m sa mieša s peroxidom vodíka, alebo peroxokyselinami v prítomnosti kyseliny šťavelovej a ďalšej organickej kyseliny, zo vzniknutej kryštalickej zrazeniny šťavelanu 14-hydroxykodeinonu sa prídavkom bázy uvoľní 14-hydroxykodeinon vzorca IV, ktorý sa hydrogenuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora za vzniku Oxykodonu (I).
    IV
  2. 2. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že ako ďalšia organická kyselina sa použije kyselina mravčia, alebo octová.
  3. 3. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nároku 1 a 2 vyznačujúci sa tým, že koncentrácia kyseliny mravčej je 80 až 90 %, s výhodou 88 %.
  4. 4. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že koncentrácia peroxidu vodíka je 25 až 33 %.
  5. 5. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že ako peroxokyselina sa použije kyselina peroctová, perbenzoová, alebo mchlórperbenzoová.
  6. 6. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že teplota pri reakcii tebainu alebo jeho analógov s peroxidom vodíka alebo peroxokyselinami je 0 až 35 °C, s výhodou 15 až 25 °C.
  7. 7. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že kryštalická zrazenina šťavelanu 14-hydroxykodeinonu sa oddelí filtráciou, odstredením alebo dekantáciou, tuhý podiel sa rozpustí vo vode, prídavkom bázy sa uvoľní 14<0, !
    hydroxykodeinon, alebo reakčná zmes obsahujúca šťavelan 14hydroxykodeinonu sa alkalizuje prídavkom bázy a vylúčený 14- hydroxykodeinon sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo odstredením.
  8. 8. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nárokov 1 a 5 vyznačujúci sa tým, že pH pri alkalizácii reakčnej zmesi obsahujúcej šťavelan hydroxykodeinonu je 9 až 10, s výhodou 9,2 až 9,6.
  9. 9. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že 14hydroxykodeinon rozpustený vo vodnom roztoku organickej kyseliny sa hydrogenuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora.
  10. 10. Spôsob prípravy Oxykodonu podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že Oxykodon sa použije na prípravu hydrochloridu Oxykodonu.
  11. 11. Farmaceutické prípravky s obsahom Oxykodonu alebo jeho hydrochloridu pripravených podľa nároku 1.
SK321-2004A 2004-08-18 2004-08-18 Spôsob prípravy oxykodonu SK286087B6 (sk)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK321-2004A SK286087B6 (sk) 2004-08-18 2004-08-18 Spôsob prípravy oxykodonu
CZ20050507A CZ2005507A3 (cs) 2004-08-18 2005-08-09 Způsob přípravy Oxykodonu
US10/569,423 US7619087B2 (en) 2004-08-18 2005-08-16 Method of preparation of oxycodone
SI200530007T SI1658293T1 (sl) 2004-08-18 2005-08-16 Postopek za pripravo oksikodona
DE602005000334T DE602005000334T2 (de) 2004-08-18 2005-08-16 Verfahren zur herstellung von oxycodon
PL05776280T PL1658293T3 (pl) 2004-08-18 2005-08-16 Sposób wytwarzania oksykodonu
UAA200702812A UA86094C2 (en) 2004-08-18 2005-08-16 Method for the preparation of oxycodone
ES05776280T ES2273328T3 (es) 2004-08-18 2005-08-16 Metodo de preparacion en oxicodona.
PT05776280T PT1658293E (pt) 2004-08-18 2005-08-16 Método de preparação de oxicodona
EP05776280A EP1658293B1 (en) 2004-08-18 2005-08-16 A method of preparation of oxycodone
PCT/SK2005/000014 WO2006019364A1 (en) 2004-08-18 2005-08-16 A method of preparation of oxycodone
AT05776280T ATE348102T1 (de) 2004-08-18 2005-08-16 Verfahren zur herstellung von oxycodon
EA200600129A EA009392B1 (ru) 2004-08-18 2005-08-16 Способ получения оксикодона
DK05776280T DK1658293T3 (da) 2004-08-18 2005-08-16 Fremgangsmåde til fremstilling af oxycodon
NO20060476A NO20060476L (no) 2004-08-18 2006-01-30 En metode for fremstilling av oksykodon

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK321-2004A SK286087B6 (sk) 2004-08-18 2004-08-18 Spôsob prípravy oxykodonu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3212004A3 true SK3212004A3 (sk) 2006-03-02
SK286087B6 SK286087B6 (sk) 2008-03-05

Family

ID=34993096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK321-2004A SK286087B6 (sk) 2004-08-18 2004-08-18 Spôsob prípravy oxykodonu

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7619087B2 (sk)
EP (1) EP1658293B1 (sk)
AT (1) ATE348102T1 (sk)
CZ (1) CZ2005507A3 (sk)
DE (1) DE602005000334T2 (sk)
DK (1) DK1658293T3 (sk)
EA (1) EA009392B1 (sk)
ES (1) ES2273328T3 (sk)
NO (1) NO20060476L (sk)
PL (1) PL1658293T3 (sk)
PT (1) PT1658293E (sk)
SI (1) SI1658293T1 (sk)
SK (1) SK286087B6 (sk)
UA (1) UA86094C2 (sk)
WO (1) WO2006019364A1 (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5923827B2 (ja) * 1981-12-16 1984-06-05 フエザ−安全剃刀株式会社 安全かみそり刃
WO2007137785A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Alpharma (Bermuda) Investments Ltd Process useful in the preparation of morphinan antagonists
KR100780932B1 (ko) * 2006-05-30 2007-11-30 엠텍비젼 주식회사 컬러 보간 방법 및 장치
JP2010511726A (ja) 2006-12-04 2010-04-15 ノランコ・インコーポレーテツド １４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低いオキシコドンの製造方法
WO2008070656A2 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Noramco, Inc Process for reducing impurities in oxycodone base
JP2010522189A (ja) † 2007-03-23 2010-07-01 マリンクロッド・インコーポレイテッド オリパビンからのオキシモルホンの改善された調製
GB2450691A (en) * 2007-07-02 2009-01-07 Alpharma Aps One-pot preparation of oxycodone from thebaine
ES2586439T3 (es) * 2008-09-18 2016-10-14 Purdue Pharma Lp Formas farmacéuticas de dosificación que comprenden poli (E-caprolactona)
EP2377866B1 (en) 2010-03-23 2014-02-26 Siegfried AG Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
WO2012003468A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Johnson Matthey Public Limited Company Process for the synthesis and purification of oxycodone
CN104470928B (zh) 2012-07-16 2017-08-11 罗德科技公司 用于改进的阿片样物质合成的方法
JP6236446B2 (ja) 2012-07-16 2017-11-22 ローズ テクノロジーズ 改善されたオピオイド合成方法
HUE042762T2 (hu) * 2012-08-03 2019-07-29 Johnson Matthey Plc Eljárás oxikodon elõállítására
US10227354B2 (en) 2013-12-18 2019-03-12 Cody Laboratories, Inc. Conversion of oxycodone base to oxycodone hydrochloride
US9062062B1 (en) 2013-12-18 2015-06-23 Cody Laboratories, Inc. Synthesis of oxycodone hydrochloride
US8846923B1 (en) 2013-12-18 2014-09-30 Cody Laboratories, Inc. Preparation of 14-hydroxycodeinone sulfate
WO2015095585A2 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Cody Laboratories, Inc. Sysnthesis of oxycodone hydrochloride
KR101868724B1 (ko) 2014-01-15 2018-06-18 로드스 테크놀로지즈 개선된 옥시모르폰 합성을 위한 방법
CN106029670A (zh) 2014-01-15 2016-10-12 罗德科技公司 改进的羟考酮合成的方法
US20160052932A1 (en) * 2014-08-25 2016-02-25 Johnson Matthey Public Limited Company Processes for Making Opioids Including 14-Hydroxycodeinone and 14-hydroxymorphinone
WO2016100113A2 (en) * 2014-12-17 2016-06-23 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Conjugates for assays for oxycodone and oxymorphone
WO2018234748A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Johnson Matthey Public Limited Company HYDROGENATION PROCESS FOR THE PREPARATION OF OXYCODONE HYDROCHLORIDE FROM 14-HYDROXYCODEINONE

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone

Also Published As

Publication number Publication date
EP1658293A1 (en) 2006-05-24
EP1658293B1 (en) 2006-12-13
NO20060476L (no) 2006-03-14
US7619087B2 (en) 2009-11-17
DE602005000334D1 (de) 2007-01-25
EA009392B1 (ru) 2007-12-28
UA86094C2 (en) 2009-03-25
PL1658293T3 (pl) 2007-03-30
DK1658293T3 (da) 2007-01-29
CZ2005507A3 (cs) 2007-01-31
PT1658293E (pt) 2007-01-31
ATE348102T1 (de) 2007-01-15
US20070088162A1 (en) 2007-04-19
SK286087B6 (sk) 2008-03-05
EA200600129A1 (ru) 2006-06-30
ES2273328T3 (es) 2007-05-01
WO2006019364A1 (en) 2006-02-23
DE602005000334T2 (de) 2007-04-12
SI1658293T1 (sl) 2007-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3212004A3 (sk) Spôsob prípravy Oxykodonu
EP2073636B1 (en) Process for preparing oxymorphone
CA2674915C (en) Process for preparing oxymorphone
US8921557B2 (en) Preparation of low impurity opiates in a continuous flow reactor
RU2401270C2 (ru) Способ очистки соединений нороксиморфона
AU2007329453A1 (en) Process for preparing oxycodone having reduced levels of 14-hydroxycodeinone
AU2007329451A1 (en) Process for reducing impurities in oxycodone base
SK286047B6 (sk) Spôsob prípravy derivátov 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfínanu
CN115160321B (zh) 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用
AU2002224086B1 (en) Indole derivatives and use thereof in medicines
US8299258B2 (en) Method of making piperidine derivatives
AU2014404332A1 (en) Improved processes for making opioids including 14-hydroxycodeinone and 14-hydroxymorphinone
KR101485418B1 (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
SK3952004A3 (sk) Spôsob izolácie 14-hydroxykodeinonu
KR102389718B1 (ko) 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법
DE60006026T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 8-cyclopentyl-6-ethyl-3 (substituierten)-5,8-dihydro-4H-1,2,3A,7,8-penta aza-as-Indacenen und dafür geeigneter Zwischenprodukte
CN115703767A (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法
JP2009532348A (ja) アポモルヒネおよびアポコデインの製造方法
TW200305418A (en) Process for the manufacture of optically active 3-substituted lactams by asymmetric hydrogenation of 3-alkylidenelactams

Legal Events

Date Code Title Description
TE4A Change of owner's address

Owner name: ZENTIVA, A.S., BRATISLAVA, SK

Effective date: 20130927

PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: SANECA PHARMACEUTICALS A. S., HLOHOVEC, SK

Free format text: FORMER OWNER: ZENTIVA, A.S., BRATISLAVA, SK

Effective date: 20131002

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130818