JP2009532348A - アポモルヒネおよびアポコデインの製造方法 - Google Patents
アポモルヒネおよびアポコデインの製造方法 Download PDFInfo
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Abstract
アポモルヒネおよびアポコデインなどのアポルフィン類の、対応するモルヒネまたはコデイン誘導体の転位による、改善された便利な合成方法が提供される。酸に触媒されるモルヒネ誘導体の転位における適する水捕捉剤の使用は、予想外に、生成物を犠牲にせずに製造工場での操作に便利な反応温度をもたらす。本発明の方法は、また、反応混合物から水を高温で除去するために先行技術で用いられた厄介な操作を軽減する。この方法は、対応するモルヒネ同類物からの他のアポルフィン類の一般的製造に適合させ得る。
Description
発明の背景
アポモルヒネ(5,6,6a,7−テトラヒドロ−6−メチル−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−10,11−ジオール)およびアポコデイン(Apocodeine)(5,6,6a,7−テトラヒドロ−10−メトキシ−6−メチル−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−11−オール)は、偶発的中毒のための催吐剤として使用できる非麻酔性モルヒネ/コデイン誘導体である。アポモルヒネは、パーキンソン病患者の「オフ」エピソードの処置に使用されるドーパミン作動性アゴニストである。アポモルヒネは、また、商品名 Uprima(登録商標)で46ヶ国において男性の勃起機能不全の処置用に販売されている。近頃、女性の性機能不全などのアポモルヒネの可能性のある他の適応症が開示された。
アポモルヒネ(5,6,6a,7−テトラヒドロ−6−メチル−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−10,11−ジオール)およびアポコデイン(Apocodeine)(5,6,6a,7−テトラヒドロ−10−メトキシ−6−メチル−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−11−オール)は、偶発的中毒のための催吐剤として使用できる非麻酔性モルヒネ/コデイン誘導体である。アポモルヒネは、パーキンソン病患者の「オフ」エピソードの処置に使用されるドーパミン作動性アゴニストである。アポモルヒネは、また、商品名 Uprima(登録商標)で46ヶ国において男性の勃起機能不全の処置用に販売されている。近頃、女性の性機能不全などのアポモルヒネの可能性のある他の適応症が開示された。
酸により触媒されるモルヒネ/アポモルヒネ型転位は、先行技術で知られている。1970年より以前の伝統的合成反応では、適する酸触媒溶液には、濃HCl、シュウ酸、氷酢酸、リン酸、85%リン酸と無水HClガス流、85%リン酸と窒素ガス流混合物、並びに、水性濃塩化亜鉛が含まれた。不都合なことに、これらの方法の各々は、収率が低いという欠点を有し、それは、使用する特定の酸触媒およびモルヒネ誘導体に依存して、0.6%ないし46%の範囲にあった。さらに、これらの方法の各々は、反応混合物を高温、典型的には約150℃に加熱することを必要とした。
モルヒネ/アポモルヒネ型転位では、水1モルが転位の過程で排除される。先行技術では、転位を促進したリン酸中のこの水の副生成物は、無水HClの電流または窒素の電流を反応混合物に通すことにより、高温(125ないし150℃)で除去された。窒素の使用は、酸素を含まない雰囲気のために、より純粋な反応を導き、HClを用いる場合に通常観察される酸化副生成物およびクロロモルフィド(chloromorphide)類の形成を回避した。アポモルヒネまたはアポコデインの収率は、20%ないし42%の範囲にあった。
米国特許第4,162,361号は、55%ないし70%の範囲であるとする改善された収率のアポモルヒネまたはアポコデインの製造方法を開示している。この方法では、モルヒネまたはコデインの転位は、オルトリン酸の存在下、部分的な真空下で起こるが、125ないし140℃の反応温度を必要とする。
1つの既知方法であるメタンスルホン酸に触媒されるモルヒネ/アポモルヒネの転位は、より低い約100℃の温度で有効であると示された。しかしながら、この反応は、32%ないし35%の範囲の収率しかもたらさない点で限定されている。
従って、モルヒネ/アポモルヒネ型転位について先行技術で報告された全ての方法の欠点には、生成物の低い収率、125℃ないし150℃の範囲の高い反応温度のいずれかまたは両方が含まれる。さらに、これらの方法は、製造工場規模での製造設備におけるユニット操作の立場から厄介である。従って、この化学をより容易に達成できる反応温度で実施する、より効率的な方法を開発する必要がある。本発明は、アポモルヒネ、アポコデインおよびそれらの誘導体のそのような容易な製造方法を開示する。
発明の概要
本発明の多数の態様のある実例では、式Iで示される化合物を、少なくとも1種の酸および少なくとも1種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること;および、反応混合物を、式Iで示される化合物が式IIで示される化合物に変換される温度に加熱することを含む方法が提供される;
式中、R1は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび1−アリールテトラゾリルからなる群から選択され;そして、
R2は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび1−アリールテトラゾリルからなる群から選択される。
本発明の多数の態様のある実例では、式Iで示される化合物を、少なくとも1種の酸および少なくとも1種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること;および、反応混合物を、式Iで示される化合物が式IIで示される化合物に変換される温度に加熱することを含む方法が提供される;
R2は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび1−アリールテトラゾリルからなる群から選択される。
本発明の他の例示的態様では、式Iはコデインまたはモルヒネであり、式IIは各々アポコデインまたはアポモルヒネである。
詳細な説明
アポモルヒネおよびアポコデインなどのアポルフィン類の、対応するモルヒネまたはコデイン誘導体の転位による、改善された便利な合成方法が提供される。リン酸に触媒されるモルヒネ誘導体の転位における適する水捕捉剤の使用を含む実験法は、生成物を犠牲にせずに製造工場での操作に便利な反応温度が達成され得るという、予期されなかった観察を導いた。本発明の方法は、また、反応混合物から水を高温で排除するために先行技術で用いられた厄介な操作を軽減する。この方法は、対応するモルヒネ同類物からの他のアポルフィン類の一般的製造に適合させ得る。
アポモルヒネおよびアポコデインなどのアポルフィン類の、対応するモルヒネまたはコデイン誘導体の転位による、改善された便利な合成方法が提供される。リン酸に触媒されるモルヒネ誘導体の転位における適する水捕捉剤の使用を含む実験法は、生成物を犠牲にせずに製造工場での操作に便利な反応温度が達成され得るという、予期されなかった観察を導いた。本発明の方法は、また、反応混合物から水を高温で排除するために先行技術で用いられた厄介な操作を軽減する。この方法は、対応するモルヒネ同類物からの他のアポルフィン類の一般的製造に適合させ得る。
一般反応スキームは、以下のものである:
式中、R1、R2は、同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルまたは1−アリールテトラゾリルからなる群により代表されるが、これらに限定されない。置換メチル基は、シクロアルキル、フラニル、チエニルおよびアルキルエーテルを含むがこれらに限定されない群から独立して選択される。
式Iの化合物を、酸および水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させる。次いで、反応混合物を、式Iの化合物の実質的な部分が式IIの化合物に変換される温度に加熱する。例示的実施態様では、反応混合物を約85℃ないし110℃に加熱し、約55%ないし約75%の式IIの化合物の収率をもたらす。他の例示的実施態様では、反応混合物を不活性雰囲気下に維持し、酸化副生成物の形成を防止する。
本発明における使用に適する酸には、当分野で知られている通り、モルヒネ型アルカロイドの脱水的転位を促進する任意の酸が含まれる。実例には、リン酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物が含まれる。
適する水反応性捕捉剤には、反応条件下で水と不可逆的に反応する物質が含まれる。実例には、五酸化リン、ポリリン酸、無水フタル酸などの酸無水物、オルトエステル類、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化チタンが含まれる。
非限定的な実例では、アポモルヒネまたはアポコデインを、モルヒネまたはコデインを、リン酸中、五酸化リンなどの適する水反応性捕捉剤の存在下で加熱することにより製造する。五酸化リンは、水と反応してリン酸を生成させる、非常に効率的な乾燥剤であると見出された。リン酸はこの例示的反応の媒体であるので、五酸化リンは、リン酸により促進されるモルヒネ/アポモルヒネ型転位に好ましい。反応中に産生される水を消費するのに十分であると算出される量の五酸化リンの使用は、約110℃、より好ましくは100℃より高い温度の使用を不要にし、収率を少なくとも約55%の範囲に改善する。必要とされる五酸化リンの量は、モルヒネアルカロイドが1モルの水を水和水として含有し、モルヒネ/アポモルヒネの変換がさらに1モルの水を生成させることに基づく。1モルの五酸化リンは、3モルの水と反応して2モルのリン酸をもたらす。従って、本反応混合物中では、2/3モルの五酸化リンが、2モルの水と反応するのに十分である。
実施例
実施例1
アポモルヒネの製造
モルヒネ一水和物(1.00g)、リン酸(5.01g)および五酸化リン(0.48g)の混合物を、90℃ないし100℃に、不活性雰囲気下で徐々に加熱した。得られる溶液をその温度で2時間撹拌し、アポモルヒネを63.22%の非単離収率で得た。反応混合物を加水分解に付し、塩析し、pHを調節して遊離塩基を遊離させ、遊離塩基を抽出し、塩酸塩に変換することにより、純粋なアポモルヒネ塩酸塩を単離した。MSデータ:[M+H]=268。H1およびC13 NMRデータは、アポモルヒネの構造的割当てを実証し、これらのスペクトルは、Aldrich Library of NMR に記録されている参照スペクトルと完全に一致した。
H-1 NMR ( DMSO-d6 ) δ 8.30 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.34 ppm (2JH,H t, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.14 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.79 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.67 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), δ 4.29-2.50 (多重線, 脂肪族-H, 7H) および δ 3.02 ppm (一重線; N-CH3, 3H).
C-13 NMR ( DMSO-d6 ) δ 145.0, 143.2, 132.2, 129.9, 128.6, 124.5 および 119.7 ppm (四級炭素, 7C), δ 127.3, 126.8, 126.7, 118.5 および 114.3 ppm (メチン炭素, 5C), δ 51.0, 30.5, 25.5 ppm (脂肪族メチレン炭素, 3C), δ 61.2 ppm (N-メチル炭素) および δ 40.8 (N-メチン炭素).
実施例1
アポモルヒネの製造
モルヒネ一水和物(1.00g)、リン酸(5.01g)および五酸化リン(0.48g)の混合物を、90℃ないし100℃に、不活性雰囲気下で徐々に加熱した。得られる溶液をその温度で2時間撹拌し、アポモルヒネを63.22%の非単離収率で得た。反応混合物を加水分解に付し、塩析し、pHを調節して遊離塩基を遊離させ、遊離塩基を抽出し、塩酸塩に変換することにより、純粋なアポモルヒネ塩酸塩を単離した。MSデータ:[M+H]=268。H1およびC13 NMRデータは、アポモルヒネの構造的割当てを実証し、これらのスペクトルは、Aldrich Library of NMR に記録されている参照スペクトルと完全に一致した。
H-1 NMR ( DMSO-d6 ) δ 8.30 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.34 ppm (2JH,H t, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.14 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.79 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.67 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), δ 4.29-2.50 (多重線, 脂肪族-H, 7H) および δ 3.02 ppm (一重線; N-CH3, 3H).
C-13 NMR ( DMSO-d6 ) δ 145.0, 143.2, 132.2, 129.9, 128.6, 124.5 および 119.7 ppm (四級炭素, 7C), δ 127.3, 126.8, 126.7, 118.5 および 114.3 ppm (メチン炭素, 5C), δ 51.0, 30.5, 25.5 ppm (脂肪族メチレン炭素, 3C), δ 61.2 ppm (N-メチル炭素) および δ 40.8 (N-メチン炭素).
実施例2
アポコデインの製造
コデイン一水和物(1.00g)、リン酸(5.05g)および五酸化リン(0.5g)の混合物を、90℃ないし100℃に、不活性雰囲気下で徐々に加熱した。得られた溶液をその温度で1時間撹拌し、アポコデインを73.45%の非単離収率で得た。反応混合物を加水分解に付し、塩析し、pHを調節して遊離塩基を遊離させ、エタノールで再結晶することにより、純粋なアポコデイン一エタノレートを単離した。MSデータ:[M+H]=282。
H-1 NMR (CDCl3 ) δ 8.25 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.26 ppm (2JH,H t, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.05 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.75 ppm (多重線, 2 Ar-H), 6.5 ppm (幅広, フェノールの水酸基のプロトン), 3.68 ppm (q, 脂肪族 2H), 1.22 (t, 脂肪族 3H) δ 3.75-2.35 (多重線, 脂肪族-H, 7H), 3.88 (一重線, O-CH3, 3H), δ 2.55 ppm (一重線; N-CH3, 3H) および 2.19 ppm (幅広, 1H).
C-13 NMR (CDCl3) δ 146.0, 143.2, 134.5, 132.6, 131.6, 129.8 および 120.5 ppm (四級炭素, 7C), δ 127.5, 126.2, 126.1, 118.5 および 109.1 ppm (Ar メチン炭素, 5C), δ 58.2, 53.1, 34.6, 29.2 ppm (脂肪族メチレン炭素, 4C), δ 62.6 ppm (O-メチル炭素), δ 53.1 ppm (N-メチル炭素), δ 44.1 (N-メチン炭素) および δ 18.4 ppm (脂肪族メチル炭素).
アポコデインの製造
コデイン一水和物(1.00g)、リン酸(5.05g)および五酸化リン(0.5g)の混合物を、90℃ないし100℃に、不活性雰囲気下で徐々に加熱した。得られた溶液をその温度で1時間撹拌し、アポコデインを73.45%の非単離収率で得た。反応混合物を加水分解に付し、塩析し、pHを調節して遊離塩基を遊離させ、エタノールで再結晶することにより、純粋なアポコデイン一エタノレートを単離した。MSデータ:[M+H]=282。
H-1 NMR (CDCl3 ) δ 8.25 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.26 ppm (2JH,H t, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 7.05 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H), 6.75 ppm (多重線, 2 Ar-H), 6.5 ppm (幅広, フェノールの水酸基のプロトン), 3.68 ppm (q, 脂肪族 2H), 1.22 (t, 脂肪族 3H) δ 3.75-2.35 (多重線, 脂肪族-H, 7H), 3.88 (一重線, O-CH3, 3H), δ 2.55 ppm (一重線; N-CH3, 3H) および 2.19 ppm (幅広, 1H).
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Claims (18)
- a)式Iで示される化合物を、少なくとも1種の酸および少なくとも1種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること;および、
b)反応混合物を、式Iで示される化合物が式IIで示される化合物に変換される温度に加熱すること;
R2は、水素、アルキル、置換メチル、ベンジル、置換ベンジル、シクロアルキル、アリール、アシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ニコチニルおよび1−アリールテトラゾリルからなる群から選択される]
を含む方法。 - R1およびR2の置換メチルが、シクロアルキル、フラニル、チエニルおよびアルキルエーテルからなる群から独立して選択される、請求項1に記載の方法。
- 酸が、リン酸、メタンスルホン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 水反応性捕捉剤が、五酸化リン、ポリリン酸、酸無水物、オルトエステル、ヘキサメチルジシラザンおよび塩化チタンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 式Iがモルヒネであり、式IIがアポモルヒネである、請求項1に記載の方法。
- 式Iがコデインであり、式IIがアポコデインである、請求項1に記載の方法。
- 温度が110℃を超えない、請求項1に記載の方法。
- 反応混合物を不活性雰囲気中で維持することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 酸がリン酸であり;水反応性捕捉剤が五酸化リンであり;そして、温度が約100℃である、請求項1に記載の方法。
- 式IIで示される化合物の収率が、少なくとも約55%である、請求項1に記載の方法。
- a)モルヒネを少なくとも1種の酸および少なくとも1種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること;および、
b)反応混合物を、モルヒネがアポモルヒネに変換される温度に加熱すること、
を含む、アポモルヒネの製造方法。 - 酸がリン酸であり;水反応性捕捉剤が五酸化リンであり;そして、温度が約100℃である、請求項11に記載の方法。
- 反応混合物を不活性雰囲気下で維持することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- モルヒネが、少なくとも約55%の収率でアポモルヒネに変換される、請求項11に記載の方法。
- a)コデインを少なくとも1種の酸および少なくとも1種の水反応性捕捉剤と混合し、反応混合物を形成させること;および、
b)反応混合物を、コデインがアポコデインに変換される温度に加熱すること、
を含む、アポコデインの製造方法。 - 酸がリン酸であり;水反応性捕捉剤が五酸化リンであり;そして、温度が約100℃である、請求項11に記載の方法。
- 反応混合物を不活性雰囲気下で維持することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- コデインが、少なくとも約55%の収率でアポコデインに変換される、請求項11に記載の方法。
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