PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR APOMORFINA Y APOCODEINA ANTECEDENTES DE LA INVENCION La apomorfina, 5 , 6 , 6a, 7-tetrahidro-6-metil-4H-dibenzo [de, g] uinolin-10 , 11-diol y la apocodeína, 5, 6,6a, 7-tetrahidro-10-metoxi-6-metil-4H-dibenzo [de, g] quinolin-ll-ol , son derivados no narcóticos de la morfina y la codeína, que se pueden usar como agentes pro-eméticos en caso de envenenamiento accidental . La apomorfina es un agonista dopaminérgico utilizado para tratar episodios inusuales en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La apomorfina también se vende en 46 países con el nombre comercial Uprima® para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. Más recientemente, se han descrito otras posibles indicaciones de la apomorfina, como la disfunción sexual femenina. Las reestructuraciones catalizadas por ácido de tipo morfina/apomorfina son conocidas en la técnica anterior. En las reacciones de síntesis convencionales anteriores a 1970, las soluciones catalizadoras ácidas adecuadas incluían HC1 concentrado, ácido oxálico, ácido acético glacial, ácido fosfórico, ácido fosfórico al 85% con HC1 anhidro fluyendo, ácido fosfórico al 85% con flujo de nitrógeno a través de la mezcla, así como cloruro de zinc acuoso concentrado. Desafortunadamente, cada uno de estos procedimientos tenía muy bajo rendimiento, que variaba entre 0.6% y 46% dependiendo del catalizador ácido y del derivado de la Ref. 195008
morfina particulares utilizados. Además, cada uno de estos procedimientos requería el calentamiento de las mezclas de reacción a una temperatura elevada, típicamente de aproximadamente 150°C. En las reestructuraciones tipo morfina/apomorfina, se elimina un mol de agua en el transcurso de la reestructuración. En la técnica anterior, el agua, subproducto de los reestructuraciones promovidas por el ácido fosfórico, se eliminaba a temperaturas elevadas (125aC a 150°C) haciendo pasar una corriente de HC1 anhidro o una corriente de nitrógeno a través de la mezcla de reacción. El uso de nitrógeno dio lugar a una reacción más limpia debido a la atmósfera exenta de oxígeno y evitó la formación de productos secundarios de oxidación y cloromorfidos que se observaban en general cuando se empleaba HC1. El rendimiento de apomorfina o apocodeína variaba entre 20% y 42%. La patente de los Estados Unidos N2 4,162,361 describe un método para la preparación de apomorfina o apocodeína con un mayor rendimiento, que se afirma que está en el rango de 55% a 70%. En este método, la reestructuración de morfina o codeína tiene lugar en presencia de ácido ortofosfórico en vacío parcial, pero requiere temperaturas de reacción entre 1252C y 140°C. Se demostró que un método conocido, la reestructuración de morfina/apomorfina catalizada por ácido
metansulfónico es eficaz a temperaturas más bajas, de aproximadamente 100°C. Sin embargo, esta reacción es limitada ya que solo alcanza rendimientos en el rango de 32 % a 3 5 % . Las desventajas de todos los procedimientos reportados en la técnica anterior para la reestructuración tipo morfina/apomorfina incluyen, por consiguiente, o bien bajos rendimientos del producto o bien altas temperaturas de reacción que varían entre 125°C y 150°C , o ambas. Además estos procedimientos son molestos desde el punto de vista de operaciones unitarias en equipo de procedimiento a escala industrial. Por lo tanto, se necesita desarrollar un procedimiento más eficaz para llevar a cabo esta reacción química a una temperatura de reacción que se pueda alcanzar fácilmente. La presente invención describe un procedimiento fácil de este tipo para preparar apomorfina, apocodeína y sus derivados . BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un ejemplo ilustrativo de muchos aspectos de la presente invención, se proporciona un método que comprende mezclar un compuesto de acuerdo con la fórmula I con al menos un ácido y al menos un eliminador que reacciona con agua para formar una mezcla de reacción; y calentar la mezcla de reacción hasta una temperatura a la cual el compuesto de acuerdo con la fórmula I se convierte en un compuesto de acuerdo con la fórmula II;
Fórmula I Fórmula II
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, metilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, cicloalquilo , arilo, acilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiranilo, nicotinilo y un 1-ariltetrazolilo ; y R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, metilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, cicloalquilo, arilo, acilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, nicotinilo y un 1-ariltetrazolilo. En otro aspecto ilustrativo de la presente invención, la fórmula I es codeína o morfina y la fórmula II es apocodeína o apomorfina, respectivamente. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se proporciona un procedimiento mejorado y conveniente para la síntesis de aporfinas, como la apomorfina y la apocodeína, mediante la reestructuración de los derivados de morfina o codeína correspondientes . La experimentación que involucra el uso de un eliminador de agua
adecuado en la reestructuración catalizada por ácido fosfórico del derivado de la morfina, conduce a la observación inesperada de que podría alcanzarse una temperatura de reacción conveniente para llevar a cabo el procedimiento en una fábrica sin sacrificar producto. El método de la presente invención también mitiga las operaciones molestas que se empleaban en la técnica anterior para eliminar agua de la mezcla de reacción a temperaturas elevadas. Este procedimiento se puede adaptar para la preparación general de otras aporfinas a partir de los congéneres de morfina correspondientes. El esquema de reacción general se indica a continuación :
Fórmula I Fórmula II en donde R1 y R2 son iguales o diferentes y están representados, pero no se limita a, por el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, metilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, cicloalquilo , arilo, acilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, nicotinilo y un 1-ariltetrazolilo . Los
grupos metilo sustituidos se seleccionan independientemente del grupo que incluye, pero no se limita a, cicloalquilo, furanilo, tienilo y éter alquílico. Un compuesto de fórmula I se mezcla con un ácido y un eliminador que reacciona con agua para formar una mezcla de reacción. Después la mezcla de reacción se calienta a una temperatura a la cual una porción considerable del compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto de fórmula II. En una modalidad ilustrativa, la mezcla de reacción se calienta desde aproximadamente 85°C a 110°C y produce un rendimiento entre aproximadamente 55% y aproximadamente 75% del compuesto de fórmula II. En otra modalidad ilustrativa, la mezcla de reacción se mantiene en una atmósfera inerte para evitar la formación de productos secundarios oxidantes . Los ácidos adecuados para usar en la presente invención incluyen todos los ácidos que promoverán la reestructuración deshidratante de los alcaloides tipo morfina, como los conocidos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos incluyen ácido fosfórico, ácido metansul fónico y sus mezclas . Los eliminadores que reaccionan con agua adecuados incluyen los reactivos que reaccionarán irreversiblemente con agua en las condiciones de reacción. Los ejemplos ilustrativos incluyen pentóxido fosforoso, ácidos polifosfóricos , anhídridos como el anhídrido ftálico,
ortoésteres, hexametildisilazano y cloruro de titanio. En ejemplos ilustrativos no limitantes, la apomorfina o la apocodeina se preparan calentando morfina o codeína en ácido fosfórico en presencia de un eliminador que reacciona con agua adecuado como el pentóxido fosforoso. Se encontró que el pentóxido fosforoso es un desecante muy eficaz, que reacciona con agua para generar ácido fosfórico. Puesto que el ácido fosfórico es el medio de esta reacción ilustrativa, se prefiere el pentóxido fosforoso para la reestructuración tipo morfina/apomorfina promovida por el ácido fosfórico. El uso de una cantidad calculada de pentóxido fosforoso, suficiente para consumir el agua producida en la reacción, evita el uso de temperaturas por encima de aproximadamente 110°C, más preferentemente de 100°C, y aumenta los rendimientos al menos al entorno de 55%. La cantidad de pentóxido fosforoso requerida se basa en el hecho de que el alcaloide morfina contiene un (1) mol de agua como agua de hidratación y la transformación morfina/apomorfina genera otro mol de agua. Un (1) mol de pentóxido fosforoso reacciona con tres (3) moles de agua para obtener dos (2) moles de ácido fosfórico. Por consiguiente, dos tercios de (2/3) mol de pentóxido fosforoso es suficiente para reaccionar con dos (2) moles de agua en la mezcla de reacción actual .
EJEMPLOS Ejemplo 1 Producción de apomorfina Una mezcla de monohidrato de morfina (1.00 g) , ácido fosfórico (5.01 g) y pentóxido fosforoso (0.48 g) se calentó gradualmente entre 90°C y 100°C en atmósfera inerte. La solución resultante se agitó a esa temperatura durante 2 horas para proporcionar apomorfina sin aislar en una cantidad del 63.22%. Se aisló la sal pura de clorhidrato de apomorfina se sometió la mezcla de reacción a hidrólisis, se colocó una capa de sal, se ajustó el pH para liberar la base libre, se extrajo de la base libre y se convirtió en la sal de clorhidrato. Datos de MS : [M+H] = 268. Los datos Hl y C13 NMR corroboraron la asignación estructural de la apomorfina y estos espectros se correspondieron perfectamente con el espectro de referencia registrado en la biblioteca de NMR de Aldrich . H-l NMR ( DMSO-d5 ) d 8.30 ppm (2J"H,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H) ; 7.34 ppm (2J"H,H t, 7.8 Hz, 1 Ar-H) ; 7.14 ppm (2JH,h d, 7.8 Hz, 1 Ar-H); 6.79 ppm (2J"H,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H) ; 6.67 ppm (2JH,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H); d 4.29-2.50 (muí tipletes , H-alifático, 7H) y d 3.02 ppm (singlete; N-CH3, 3H) . C-13 NMR (DMSO-de) d 145.0; 143.2; 132.2; 129.9; 128.6; 124.5 y 119.7 ppm (Carbono cuaternario, 7C) , d 127.3; 126.8; 126.7; 118.5 y 114.3 ppm (carbono metínico, 5C) , d
51.0; 30.5; 25.5 ppm (carbono metilénico alifático, 3C) , d 61.2 ppm (carbono metílico-N) y d 40.8 (carbono metínico-N) . Ejemplo 2 Producción de apocodeína Una mezcla de monohidrato de codeína (1.00 g) , ácido fosfórico (5.05 g) y pentóxido fosforoso (0.5 g) se calentó gradualmente entre 90°C y 100°C en atmósfera inerte. La solución resultante se agitó a esa temperatura durante 1 hora para producir apocodeína sin aislar en una cantidad del 73.45%. Se aisló monoetanolato de apocodeína pura sometiendo la mezcla de reacción a hidrólisis, se colocó una capa de sal, se ajustó del pH para liberar la base libre y se recristralizó con etanol . Datos de MS : [M+H] = 282. H-l NMR (CDC13 ) d 8.25 ppm (2J"H,H d, 7.8 Hz, 1 Ar-H) ; 7.26 ppm (2JH,H t, 7.8 Hz , 1 Ar-H) ; 7.05 ppm (2_7?>? ?· 7·8 Hz, 1 Ar-H) ; 6.75 ppm (multipletes , 2 Ar-H) ; 6.5 ppm (ancho, protón hidroxilo fenólico) ; 3.68 ppm (q, 2H alifático) ; 1.22 (t, 3H alifático) d 3.75-2.35 (multipletes, H-alifático, 7H) ; 3.88 (singlete, 0-CH3, 3H) ; d 2.55 ppm (singlete; N-CH3( 3H) y 2.19 ppm (ancho, 1H) . C-13 NMR (CDC13) d 146.0; 143.2; 134.5; 132.6; 131.6; 129.8 y 120.5 ppm (carbono cuaternario, 7C) , d 127.5; 126.2; 126.1; 118.5 y 109.1 ppm (Ar carbono metínico, 5C) , d 58.2; 53.1; 34.6; 29.2 ppm (carbono metilénico alifático, 4C) , d 62.6 ppm (carbono metílico-O) , d 53.1 ppm (carbono
metílico-N) , d 44.1 (carbono metínico-N) y d 18.4 ppm (carbono metílico alifático) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.