JP2010511726A - １４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低いオキシコドンの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、１４−ヒドロキシコデイノンが１０ｐｐｍ未満のオキシコドン塩基、１４−ヒドロキシコデイノンが５０ｐｐｍ未満の塩酸オキシコドンおよび１４−ヒドロキシコデイノンが７５ｐｐｍ未満の塩酸オキシコドンを製造する方法に向けたものである。
【選択図】 なし

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年１２月４日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／８７２，６５４（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。

本発明はオキシコドン製剤中の１４−ヒドロキシコデイノンの量を低くする方法に関する。

オキシコドンは、明確な作動薬特性を有する半合成のμ−オピオイド受容体特異的リガンドである（非特許文献１）。ヒトでは、オキシコドンは鎮痛を包含するいろいろな効果の中のいずれかをもたらし得る。主に急性術後痛の治療では主に非経口オキシコドンが用いられる一方、中程度の痛みの場合には組み合わせ、例えばオキシコドンとアセトアミノフェンの組み合わせなどが用いられる。

オキシコドン含有即効型（ＩＲ）製品の例には、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ^（Ｒ）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ^（Ｒ）、Ｒｏｘｏｃｅｔ^（Ｒ）およびこれらのノーブランド相当品が含まれる。持続放出（ＳＲ）投薬形態物の例には、Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ^（Ｒ）およびこれのノーブランド相当品が含まれる。

オキシコドンは最も一般的にはテバイン、即ちケシに含まれる主要ではないアロカロイドおよびコデイノンから調製されたテバイン類似物から誘導される。１４−ヒドロキシコデイノンはそのような合成におけるオキシコドンの直接的前駆体である。

テバインをケシ植物から抽出することで得ることは可能である。しかしながら、モルヒネがケシ植物の鞘の中に蓄積する主要なアロカロイドであることから、そのような源によるテバインの供給はモルヒネの需要の数分の１に制限される。天然のテバインの主要な源は現在のところ安定に再生するケシ植物から濃縮したポピーストロー（ＣＰＳ）であり、これは、ケシ植物を突然変異誘発剤に前記ストローが含有するテバインとオリパビンがモルヒネ、コデイン、デバインおよびオリパビンから成るアロカロイド組み合わせの約５０重量％以上を構成するように接触させたものである（特許文献１、２、３および４）。

テバインの調製はまた全体が合成の手段でも実施されてきたが、これは困難でありかつ高価である（特許文献５および６）。テバインの調製はまたコデイノンにメチル化を強塩基の存在下で受けさせ（非特許文献２、特許文献７、８）そしてコデインメチルエーテルを酸化させることで実施することでも行われた（特許文献９）。

オキシコドンを生じさせる変換では一般に精製されたテバインが用いられるが、また、テバインＣＰＳをオキシコドンの製造で直接用いることも開示された（特許文献１０、１１）。

別法として、テバインの酸化を酢酸中の二クロム酸カリウム（非特許文献３）、過蟻酸（非特許文献４）、酢酸中の過酸化水素（非特許文献３）または過酢酸（特許文献１２）を用いて実施することも可能である。しかしながら、ｍ−クロロ過安息香酸を用いた酸化を酢酸−トリフルオロ酢酸混合物中で行うと収率が向上することが報告された（非特許文献５および特許文献１３）。

１４−ヒドロキシモルフィナンの調製はまたテバイン中間体を用いないでコデインから誘導されたテバイン類似物を用いることでも実施された（特許文献１４および非特許文献６）。オキシコドンの前駆体である１４−ヒドロキシコデイノンの調製がコデイノンジエノールアセテート（特許文献１５）、コデイノンのエチルジエノールエーテルおよびｔ−ブチルジメチルシリルジエノールエーテルを用いて実施された（特許文献７、８）。

１４−ヒドロキシコデイノンからオキシコドンを生じさせる最も一般的な変換方法は、貴金属触媒、好適にはパラジウムと水素ガスを用いた接触水添である（非特許文献３）。１４−ヒドロキシコデイノンからオキシコドンを生じさせる還元はまたジフェニルシランとＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）／ＺｎＣｌ_２を用いるか或は重亜燐酸ナトリウムをＰｄ／Ｃ触媒と一緒に酢酸水溶液中で用いることでも実施された（特許文献１６）。テバインを用いたオキシコドンの調製は、テバインを蟻酸水溶液に溶解させてそれに３０％の過酸化水素を用いた酸化処理を受けさせ（非特許文献７）、アンモニア水溶液を用いた中和を行うことで１４−ヒドロキシコデイノンを生じさせそして１４−ヒドロキシコデイノンに水添を酢酸中でパラジウム−炭触媒を用いて受けさせることで実施可能である（非特許文献８）。

オキシコドンの調製はまた重酒石酸テバインおよびコデイノンエチルジエノールエーテルに過酸化水素を用いた酸化を蟻酸とイソプロパノール中で受けさせた後に接触水添を受けさせることでも実施された（特許文献７、８）。オキシコドンの調製はまたコデイノンジエノールシリルエーテルに過酢酸を用いた酸化を有機溶媒中で受けさせて１４−ヒドロキシコデイノンを生じさせた後に接触水添を酢酸溶液中で受けさせることでも実施された（特許文献１６）。

テバインから１４−ヒドロキシコデイノンを生じさせる酸化を実施している間に数種の副生成物が生じる。特に、スキーム１に示すように、１４−ヒドロキシコデイノンが酸触媒による加水分解を水中で受けることで７，８−ジヒドロ−８，１４−ジヒドロキシコデイノン（ＤＨＤＨＣ）が生じる。

ＤＨＤＨＣが容易に１４−ヒドロキシコデイノンに変化することが以前に注目された（非特許文献９）。この変換はオキシコドン塩基を塩酸オキシコドンに変化させている間に起こり、従って１４−ヒドロキシコデイノンが最終的塩酸オキシコドン中に存在する。塩酸オキシコドンはＮｏｒａｍｃｏ Ｉｎｃ．およびＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔを包含する数多くの供給業者から入手可能である。現在商業的に入手可能な塩酸オキシコドンＡＰＩおよび公知手順を用いて調製された塩酸オキシコドンの１４−ヒドロキシコデイノン濃度は１００ｐｐｍ以上である。

最近のＩＣＨ指針は、塩酸オキシコドン組成物が含有する１４−ヒドロキシコデイノンの量を現在商業的に入手可能な塩酸オキシコドンのそれよりも低くする必要があることを提案している。

１４−ヒドロキシコデイノンは、α，β−不飽和ケトンとして知られる化合物の種類に属する。α，β−不飽和ケトンとして知られる種類の化合物は、ミハエル付加反応（求核剤がα，β−不飽和ケトンの１（β）位に付加）（非特許文献１１）を起こし易いことが理由で、潜在的遺伝子毒であると表示されている（非特許文献１０）。

Ｅｕｒｏ−Ｃｅｌｔｉｑｕｅに譲渡された最近の特許出願に、生成物に元々の水添の条件と同様な条件を再び受けさせることで塩酸オキシコドンに入っている１４−ヒドロキシコデイノンの濃度を低くすることが開示されている（特許文献１７）。水添による還元に加えて、カルボニル官能基に隣接して位置するα，β−二重結合は還元を他の手段、例え
ば移動水素化（蟻酸、イソプロピルアルコール、シクロヘキセン、インドリン、ホウ水素化ナトリウム、テトラヒドロキノリン、２，５−ジヒドロフラン、燐酸またはこれらの組み合わせを使用）およびヒドロ亜硫酸ナトリウムによる還元などによっても受け得る（特許文献１８）。金属還元剤（亜鉛またはマグネシウム［Ｃｌｅｍｍｅｎｓｏｎ還元］）を溶解させると１４−ヒドロキシコデイノンがいろいろな生成物に変化し、そのような生成物には主にジヒドロヒドロキシテバイノンが含まれる（非特許文献１２、１３）。加うるに、最初にα，β−不飽和ケトンが潜在的遺伝子毒を示すようにする種類の反応（ミハエル付加）をそれらに受けさせておくことで、それらが示す潜在的遺伝子毒活性を軽減することも可能である。生物学的系の中で最も効力のある求核剤の中の１つはチオール基（−ＳＨ）であり、これはアミノ酸であるシステインに存在し、そのシステインは蛋白質中に普通に存在しかつ蛋白質の折り畳み、従ってそれの生物学的活性にとってしばしば重要である。システインはα，β−不飽和ケトンと二重結合の１（β）位の所で反応して前記二重結合を飽和状態にすることでそれがさらなる求核剤を前記位置の所に受け入れることができないようにし、従って、もはや遺伝子毒性を示さないようにすることが示された（非特許文献１４）。

１４−ヒドロキシコデイノンはまたオキシコドン塩基から塩酸オキシコドンを生じさせる変換を実施している時にも生じる可能性がある、と言うのは、ＤＨＤＨＣは脱水によって１４−ヒドロキシコデイノンに変化するからである（スキーム１を参照）。その変換は過剰量の塩酸によって助長されそしてその結果として生じた１４−ヒドロキシコデイノンが接触水添によって塩酸オキシコドンに変化することがＥｕｒｏ−Ｃｅｌｔｉｑｕｅの特許に教示されている（特許文献１７）。

Ａ．Ｊ Ｆｉｓｔ、Ｃ．Ｊ．ＢｙｒｎｅおよびＷ．Ｌ．Ｇｅｒｌａｃｈ、ＵＳ２００４／０１９７４２８ 米国特許第６７２３８９４ 米国特許第６３７６２２１ 米国特許第６０６７７４９ 米国特許第４６１３６６８ 米国特許第４７９５８１３ Ｂ．Ｍｕｄｒｙｋ、Ｃ．Ｓａｐｉｎｏ、Ａ．Ｓｅｂａｓｔｉａｎ、ＥＰ０８８９０４５ Ａ１ 米国特許第６３６５７４２ Ｂ１ Ｒ．ＢａｒｂｅｒおよびＨ．Ｒａｐａｐｏｒｔ、米国特許第４０４５４４０ Ａ．Ｊ．Ｆｉｓｔ、Ｃ．Ｊ．Ｂｙｒｎｅ ＆ Ｗ．Ｌ．Ｇｅｒｌａｃｈ、米国特許第６３７６２２１ Ｂ１の請求項９および１０ Ｃ．Ａ．Ｆｒａｎｃｉｓ、Ｚ．Ｌｉｎ、Ｃ．Ａ．Ｋａｌｄａｈｌ、Ｋ．Ｇ．Ａｎｔｃｚａｋ、Ｖ．Ｋｕｍａｒ、米国特許第７０７１３３６ Ｓｎｕｐｅｒａｋ他、ＷＯ２００６／０１９３６４ Ａ１ Ｓｃｈｗａｒｔｚ、米国特許第４７９５８１３ Ｓｃｈｗａｒｚ ＆ Ｓｃｈｗａｒｔｚ、米国特許第４４７２２５３ Ｂ−Ｓ．Ｈｕａｎｇ、Ｙ．Ｌｕ、Ｂ−Ｙ．Ｊｉ、Ａ．Ｓ．Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｏｕ 米国特許第６００８３５５ Ｆ−Ｔ Ｃｈｉｕ、Ｙ．Ｓ．Ｌｏ 米国特許第６１７７５６７ Ｒ．Ｃｈａｐｍａｎ、Ｌ．Ｓ．Ｒｉｄｅｒ、Ｑ．Ｈｏｎｇ、Ｄ．ＫｙｌｅおよびＲ．Ｋｕｐｐｅｒ、ＵＳ２００５／０２２２１８８ Ａ１ Ｍ．Ｆｒｅｕｎｄ、Ｅ．Ｓｐｅｙｅｒ、米国特許第１４７９２９３

Ｅ．Ｋａｌｓｏ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２９巻、Ｉｓｓｕｅ、Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １、２００５年５月、４７-５６ Ａ．ＣｏｏｐおよびＫ．Ｒｉｃｅ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、４９、１９９８、４３-４７ Ｆｒｅｕｎｄ他、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ、９４、１３５、（１９１６） Ｋｒａｓｓｎｉｇ、Ｈｅｄｅｒｅｒ、Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３２５ Ｈａｕｓｅｒ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１７、１１１７（１９７４） ＮＤ Ｗａｌｌａｃｅ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２４、１５２５-１５２８、１９８１ Ｓｅｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１８、６７１-６７６（１９７０） Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１０４１、（１９７５） Ｗｅｉｓｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２２、１５０５、（１９５７） "Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ"、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙに２００５年１２月５日出版許可 Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｅｒｒｙ ＭａｒｃｈおよびＭｉｃｈａｅｌ Ｂ Ｓｍｉｔｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００１、１０２２−１０２４頁 Ｒ．Ｅ．Ｌｕｔｚ、Ｌ．Ｓｍａｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ４、２２０（１９３９） Ｂａｎｅｒｊｅｅ、Ａ．Ｋ．；Ａｌｖａｒｅｚ、Ｊ．；Ｓａｎｔａｎａ、Ｍ．；Ｃａｒｒａｓｃｏ、Ｍ．Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８６、４２、６６１５ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｏｎｅ：Ｎａｇａｍａｔｓｕ、Ｋｕｎｉｓｕｋｅ；Ｋｉｄｏ、Ｙａｓｕｍａｓａ；Ｔｅｒａｏ、Ｔａｄａｏ；Ｉｓｈｉｄａ、Ｔａｋａｓｈｉ；Ｔｏｋｉ、Ｓａｔｏｓｈｉ；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９８３）、１１（３）、１９０−４

発明の目的および要約
本発明の特定態様の目的は、オキシコドン塩基または塩酸オキシコドン組成物に入っている１４−ヒドロキシコデイノンの量を１００ｐｐｍ未満、好適には５０ｐｐｍ未満、より好適には１０ｐｐｍ未満、最も好適には５ｐｐｍ未満の量にまで低下させる方法を提供することにある。

過酢酸を酢酸水溶液中で用いた後にパラジウム触媒を用いた水添を実施することで、テバインまたはテバインＣＰＳからオキシコドン塩基を生じさせることができる。

本発明の１つの態様では、そのようにして生じさせたオキシコドン塩基から塩酸塩への変換を溶媒としての水とアルコール（例えばブタノール、メタノール、２−プロパノール）中で起こさせた後、亜鉛またはマグネシウム金属を還元剤として用いることで、その残存する１４−ヒドロキシコデイノンを２５−１００ｐｐｍから約５ｐｐｍ未満にまで減少させる。

本発明の別の態様では、-ＳＨ官能基含有化合物（例えばシステイン、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重合体結合アルキルチオール）との反応でチオール化合物に変化させることで、オキシコドン塩基にある濃度で残存する１４−ヒドロキシコデイノンが遺伝子毒性を示さないようにする。

発明の詳細な説明および好適な態様
本発明者らは、塩酸オキシコドンをテバインＣＰＳから生じさせるいろいろな手段を用いた実験をかなりの量で行うことで、１４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低い（ＮＭＴ
１００、好適にはＮＭＴ １０ｐｐｍの）塩酸オキシコドンを産業的に満足される収率で製造する方法を見いだした。本発明は、１４−ヒドロキシコデイノンの濃度が高い（１０００から３０００ｐｐｍ）ことに関連した従来技術の問題の多くを克服するものである。

本発明者らは、１４−ヒドロキシコデイノン含有量が低い最終的生成物である塩酸オキシコドンに変化させるに適したオキシコドン塩基または塩酸オキシコドンを製造する２つの方策を見いだした。１番目として、生じるＤＨＤＨＣと１４−ヒドロキシコデイノンの両方の濃度が低く（５００ｐｐｍ未満に）なるような様式で粗オキシコドン塩基の調製を行う必要がある。これを、単離段階中の不純物の除去が選択的に起こるように、テバインからオキシコドン塩基を生じさせ（スキーム１を参照）た後の混合物にｎ−ブタノールを添加することで達成する。

２番目として、下記の方法の中の１つまたは組み合わせを用いて１４−ヒドロキシコデ
イノンとＤＨＤＨＣの両方の濃度を低くする精製段階：
・オキシコドン塩基を水とアルコール（例えばブタノール、メタノール、２−プロパノール）に過剰量の塩酸と一緒に溶解させた後に亜鉛またはマグネシウム金属を用いた還元で１４−ヒドロキシコデイノンの濃度を更に低くすること。
・オキシコドン塩基を溶媒としての熱ｎ−ブタノールに溶解させた後、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、システインまたは重合体結合アルキルチオールを用いた処理で１４−ヒドロキシコデイノン濃度を更に低くすること。

本出願全体に渡って用いる省略形に以下に示す如き意味を持たせる：
ＣＯＢ ：粗オキシコドン塩基
ＤＨＤＨＣ：７，８−ジヒドロ−８，１４−ジヒドロキシコデイノン
ＨＰＬＣ ：高性能液クロ
ＩＣＨ ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎ
ｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ
ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ
ＮＭＴ ：以下
ＵＳＰ ：Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ

より正確な説明を行う目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す全ての量は実際に得られた値を指すことを意味し、かつまたそれは当該技術分野における通常の技術を基にして妥当に推測されるであろう前記得られた値の近似値（前記得られた値に関する実験および／または測定条件による近似値を包含）を指すことも意味すると理解する。

本発明は、１４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低い（例えば５０ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満の）オキシコドン塩基および／または塩酸オキシコドンを製造する方法に向けたものであり、この方法は、（ａ）１４−ヒドロキシコデイノンが１００ｐｐｍ以上のオキシコドン塩基出発材料とヒドロ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムから成る群より選択した亜硫酸塩化合物が約０．００５から約０．０５重量の範囲の混合物を塩基性条件下のアルコール／水溶媒中で少なくとも約８５℃の温度に少なくとも約３０分間加熱し、そして（ｂ）１４−ヒドロキシコデイノンが５０ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満のオキシコドン塩基を単離することを含んで成るが、但し前記出発材料がオキシコドン塩基の場合には段階（ａ）を塩基性条件（例えば重炭酸ナトリウムを添加することによる）下で実施することを条件とする。

好適には、前記亜硫酸塩化合物はヒドロ亜硫酸ナトリウムであり、前記アルコール／水溶媒はｎ−ブタノール／水またはイソプロパノール／水でありそして前記段階（ａ）の混合物を少なくとも約１時間加熱する。別法として、前記段階（ａ）の混合物を約９０℃に約２時間加熱する。前記段階（ｂ）のオキシコドン塩基の単離は前記段階（ａ）の混合物を冷却して１４−ヒドロキシコデイノンが１０ｐｐｍ未満のオキシコドン塩基を沈澱させることで実施可能である。前記亜硫酸塩化合物の量を好適には前記オキシコドン塩基または塩酸オキシコドン出発材料と比較して約０．０３から約０．０５重量の範囲にする。１つの態様において、前記段階（ａ）のオキシコドン塩基出発材料が有する１４−ヒドロキシコデイノンの量は２４００ｐｐｍ以下である。

１つの態様において、本発明は、１４−ヒドロキシコデイノンが７５ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満の塩酸オキシコドンを製造する方法に向けたものであり、この方法は
、（ａ）１４−ヒドロキシコデイノンが１００ｐｐｍ以上のオキシコドン塩基出発材料と塩酸と亜鉛粉末およびマグネシウム粉末から成る群より選択した金属粉末が約０．００５から約０．０５重量、好適には約０．０３から約０．０５重量の範囲の混合物をアルコール／水溶媒中で約１から約５時間撹拌し、そして（ｂ）１４−ヒドロキシコデイノンが７５ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満の塩酸オキシコドンを単離することを含んで成る。好適には、前記金属粉末は亜鉛粉末であり、そして前記段階（ａ）の混合物を約３から約４時間撹拌する。前記段階（ａ）のオキシコドン塩基出発材料が含有する１４−ヒドロキシコデイノンの量は約４９００ｐｐｍであってもよい。

更に別の態様において、本発明は、１４−ヒドロキシコデイノンが７５ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満の塩酸オキシコドンを製造する方法に向けたものであり、この方法は、（ａ）塩酸オキシコドン出発材料と亜鉛粉末およびマグネシウム粉末から成る群より選択した金属粉末が約０．００５から約０．０５重量、好適には約０．０３から約０．０５重量の範囲の混合物をアルコール／水溶媒中で約１から約５時間撹拌し、そして（ｂ）１４−ヒドロキシコデイノンが７５ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満の塩酸オキシコドンを単離することを含んで成る。好適には、前記金属粉末は亜鉛粉末であり、そして前記段階（ａ）の混合物を約３から約４時間撹拌する。前記段階（ａ）のオキシコドン塩基出発材料が含有する１４−ヒドロキシコデイノンの量は約５０００ｐｐｍであってもよい。

本発明のさらなる態様は、１４−ヒドロキシコデイノンが７０ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満の塩酸オキシコドンを製造する方法を包含し、この方法は、（ａ）１４−ヒドロキシコデイノンが１００ｐｐｍ以上の塩酸オキシコドン出発材料とシステインが約０．００５から約０．０５重量の範囲の混合物をアルコール／水溶媒中で約７０から約９０℃の範囲の温度に約３から約６時間加熱し、そして（ｂ）１４−ヒドロキシコデイノンが７０ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満の塩酸オキシコドンを単離することを含んで成る。好適には、前記システインはＬ−システインであり、そして前記Ｌ−システインの量を約０．０３から約０．０５重量の範囲にする。別の態様において、前記アルコールはｎ−ブタノールであり、そして前記段階（ｂ）で単離した塩酸オキシコドンが有する１４−ヒドロキシコデイノンの量は１０ｐｐｍ未満である。

本発明の別の態様は、１４−ヒドロキシコデイノンが５０ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満のオキシコドン塩基を製造する方法に向けたものであり、この方法は、（ａ）１４−ヒドロキシコデイノンが１００ｐｐｍ以上のオキシコドン塩基出発材料と重合体結合アルキルチオール、好適にはＳｉＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨが約０．１から約０．５重量の範囲の混合物をｐＨが約１から約７（好適には約５および約６の範囲）の水中で約２０から約１００℃（好適には約７０℃）の温度に少なくとも約１時間加熱し、そして（ｂ）１４−ヒドロキシコデイノンが５０ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満のオキシコドン塩基を単離することを含んで成る。好適な態様では、前記段階（ａ）の混合物を約１から約５時間、好適には約３時間加熱する。前記段階（ｂ）のオキシコドン塩基の単離を好適には前記段階（ａ）の混合物のｐＨを約９から約１０の範囲に調整しそして冷却して１４−ヒドロキシコデイノンが５０ｐｐｍ未満、好適には１０ｐｐｍ未満のオキシコドン塩基を沈澱させる。

この上に記述した本発明の方法では、オキシコドン塩基または塩酸オキシコドン出発材料が１４−ヒドロキシコデイノンを不純物として含有する。そのオキシコドン塩基または塩酸オキシコドン出発材料に含まれる１４−ヒドロキシコデイノンの量は１００ｐｐｍ以上から約２５００ｐｐｍ、５０００ｐｐｍまたは１０，０００ｐｐｍにさえ及ぶ。

本発明の方法では、指定する反応体（例えばヒドロ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリ
ウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、システイン、亜鉛粉末、マグネシウム粉末、重合体結合アルキルチオール）の量をオキシコドン塩基または塩酸オキシコドン出発材料と不純物（１４−ヒドロキシコデイノン、ＤＨＤＨＣ）の重量を基準にした量である。

オキシコドン塩基または塩酸オキシコドン組成物に入っている１４−ヒドロキシコデイノンの量を低くする目的で本明細書に記述する方法では、１４−ヒドロキシコデイノンが１００ｐｐｍ未満、好適には５０ｐｐｍ未満、より好適には１０ｐｐｍ未満、最も好適には５ｐｐｍ未満のオキシコドン塩基または塩酸オキシコドン生成物を生じさせる。

本発明の方法でアルコール／水溶媒を用いる時には如何なるアルコールも使用可能である。適切なアルコールの例には、ブタノール（ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、プロパノール（イソプロパノール、ｎ−プロパノール）、エタノール、メタノールなどが含まれる。好適にはｎ−ブタノールを用いる。本発明の方法（本方法では１４−ヒドロキシコデイノンの濃度が低いオキシコドン塩基または塩酸オキシコドンを得る目的で亜硫酸塩化合物、亜鉛またはマグネシウム金属、システインまたは重合体結合アルキルチオールを用いる）では、そのオキシコドン塩基または塩酸オキシコドン出発材料をアルコール／水溶媒に溶解（段階（ａ）で）させるべきである。本発明の方法で用いるべきアルコールの選択およびアルコールと水の量を通常の当業者は容易に決定することができるであろう。

本発明は、また、オキシコドン塩基組成物に含まれる不純物を減少させる方法にも向けたものであり、この方法は、オキシコドン塩基とｎ−ブタノールを混合し、温度を約２５℃未満に維持しながらｐＨを約８．５から約１２．０の範囲に調整しそしてオキシコドン塩基組成物を単離することを含んで成る。オキシコドン塩基出発材料を基準にしたｎ−ブタノールの量を約０．５から約５当量、好適には約１当量以上から約５当量、最も好適には約２から約３当量の範囲にする。ｎ−ブタノールを添加すると結果として２相混合物が生じそしてその反応混合物のｐＨをアルカリ性に調整するとオキシコドン塩基が沈澱してくる。結果として、オキシコドン塩基が前記混合物の水相と有機相の両方で洗浄されることで、水溶性不純物およびブタノール溶解性不純物の両方が除去される。そのｎ−ブタノールを添加する時期は、当該化学（テバインまたはテバインＣＰＳから１４−ヒドロキシコデイノンを生じさせる酸化およびオキシコドン塩基を生じさせる水添）の全部が完了した後である。それをオキシコドン塩基単離前に添加することで、テバインまたはテバインＣＰＳに由来する不純物および着色物の除去を向上させるばかりでなく工程中に生じた不純物（例えば１４−ヒドロキシコデイノン、ＤＨＤＨＣ）の濃度も低下させる。この工程は特にオキシコドン塩基製造で用いる出発材料が精製テバインである時に比べてテバインＣＰＳである時の方が不純物を除去するに有効である。１つの態様では、テバインＣＰＳにポピーストローの濃縮液を含めてもよく、それのテバイン含有量は湿潤もしくは乾燥重量を基準にして約３０から約８５重量％、好適には乾燥重量を基準にして約５０から約８３重量％である。

以下の実施例１に、ｎ−ブタノールの添加なしに精製テバインを用いて出発してオキシコドン塩基を製造する典型的な方法を記述する。分かるであろうように、実施例１の方法に従って単離したオキシコドン塩基生成物が含有する総不純物量は少なくとも５．０％である。実施例２に、実施例１の精製テバイン出発材料が含有する不純物の量よりも多い量で不純物を含有するテバインＣＰＳを用いて出発してｎ−ブタノールを用いてオキシコドン塩基を製造する本発明の方法を記述する。驚くべきことに、実施例２の本発明の方法を用いると、精製テバインではなくテバインＣＰＳ出発材料を用いたにも拘らず、総不純物含有量が有意に低い、即ち３．５％未満のオキシコドン塩基がもたらされた。

本発明の方法では、生成物であるオキシコドン塩基または塩酸オキシコドンの単離を公知方法に従って実施する。例えば、溶媒を蒸発させ、沈澱を起こさせ（例えば反応混合物
を冷却することで生成物を沈澱させ）、濾過を行い、抗溶媒（即ち生成物の沈澱に影響を与える溶媒）を反応混合物に添加するか或は他の適切な方法を用いてそれを単離してもよい。単離後の生成物を通常の方法、例えば真空オーブン内で加熱することなどで乾燥させてもよい。

以下の実施例は、本発明の理解に役立つように示すものであり、決して本明細書の以下の請求項に示す本発明を限定することを意図したものでなくかつそのように解釈されるべきでない。

精製テバインを用いて生産規模のバッチの粗オキシコドン塩基を製造
反応槽に水（４２１ｋｇ）、９０％の蟻酸（２５６ｋｇ）およびテバイン（３００ｋｇｓ；含有率＞９８％）を加えた。その混合物の温度を＜２５℃に調整した。前記反応槽に３０％の過酸化水素（１２３ｋｇｓ）を４-６ｋｇ／分で加えた。そのバッチを５０℃に加熱しそして４８-６０℃に４時間±１５分間保持した。次に、そのバッチをサンプリングして反応の完了に関してＨＰＬＣで試験した後、温度が＜１５℃になるまで冷却した。

その混合物に触媒（５０％の水で湿っている５％のＰｄ／Ｃを６．７５ｋｇｓ；Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙが供給）を加えた後、そのバッチに水添を圧力設定点を２５ｐｓｉｇにして＜２５℃の温度で６０±５分間受けさせた。そのバッチの温度を２３±２℃にまで上昇させて水添を更に６０±５分間継続した。追加的触媒（１．８７５ｋｇｓ）を加えて水添を水素の吸収が止むまでか或は最長で８時間±１５分間継続した。そのバッチをサンプリングしてＨＰＬＣで完了に関して試験し、そして実験室の結果を待っている間、水添を再開して最長で４時間±１５分間実施した。

水添が完了した後のバッチをスパークラーフィルターに通して濾過してポータブルの中間バルク容器（ＩＢＣ）に入れることで使用済み触媒を除去した。そのバッチを結晶化用槽に移した。そのバッチの半分（パートＢ）を２番目の結晶化用槽に移した。残りのバッチ（パートＡ）の温度を＜３０℃に調整した。パートＡのｐＨを１８％の水酸化ナトリウムで１０．０-１１．０に調整した。パートＡを＜１５℃になるまで６０±１５分かけて冷却しそして＜１５℃に最低限で６０分間保持した。沈澱してきた生成物（ＣＯＢパートＡ）を遠心分離で単離した後、各処理物を水で洗浄した。

パートＢの温度を＜３０℃に調整した。パートＢのｐＨを１８％の水酸化ナトリウムで１０．０-１１．０に調整した。パートＢを＜１５℃になるまで６０±１５分かけて冷却しそして＜１５℃に最低限で６０分間保持した。沈澱してきた生成物（ＣＯＢパートＢ）を遠心分離で単離した後、各処理物を水で洗浄した。

粗オキシコドン塩基の収率は８４％であった。パートＡおよびＢに関して測定した総不純物濃度は無水ベースでそれぞれ５．０および５．３％であった。

テバインＣＰＳを用いて実験室規模のバッチの粗オキシコドン塩基を製造
反応槽に水（１７６ｍｌ）、９０％の蟻酸（８８ｍｌ）およびテバインＣＰＳ（１５５．２ｇ；テバインの正味重量１２４．５ｇ）を加えた。その反応混合物を濾過することで不溶な材料を除去した。その混合物の温度を＜２５℃に調整した。前記反応槽に３０％の過酸化水素（５０ｍｌ）を１０から１５分間かけて加えた。そのバッチを５０℃に加熱して５０℃に４時間保持した。次に、そのバッチをサンプリングしてＨＰＬＣで反応の完了に関して試験した後、＜１５℃に冷却した。その混合物に活性炭（１２ｇ）を加えて３０℃で３０分間撹拌した。この時間が終了した時点で活性炭を濾過で除去した。

その混合物に触媒（５０％の水で湿っている５％Ｐｄ／Ｃを２．８ｇ；Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｍａｔｔｈｅｙが供給）を加えた後、そのバッチに水添を圧力設定点を２５ｐｓｉｇにして１５℃で６０±５分間受けさせた。そのバッチの温度を２３±２℃に上昇させて水添を更に６０±５分間継続した。追加的触媒（０．５ｇ）を加えた後、水添を水素の吸収が止むまでか或は最長で８時間±１５分間継続した。そのバッチをサンプリングしてＨＰＬＣで完了に関して試験し、そして実験室の結果を待っている間、水添を再開して最長で４時間±１５分間実施した。

水添が完了した後のバッチを濾過することで使用済み触媒を取り出した後、その触媒を追加的に４０ｍｌの水で洗浄した。そのバッチを結晶化用槽に移し、ｎ−ブタノール（１３５ｍｌ）を加えた後の混合物を３５℃に加熱した。水酸化ナトリウム溶液（水中５０％重量／重量）をｐＨが１０になるまでゆっくり加えることで生成物を沈澱させた。その混合物を２時間かけて１５℃に冷却し、１５℃に３０分間保持した後、生成物を濾過で集めた。その生成物を水（１００ｍｌ）で洗浄することで湿った状態のオキシコドン塩基を１３６ｇ（無水ベースで１０７．４ｇ；８５％の収率）得た。その生成物が含有する総不純物濃度は３．４１％（無水ベース）であった。

ＣＰＳテバイン（１７０．５７ｇ、含有率８８．８％、テバイン含有量１５１ｇ）を水道水（１０５ｍＬ）と５６％の酢酸（１０３ｍＬ）に溶解させた。その溶液を濾過することでセライトを除去し、そのセライトを６０ｍＬの水道水で濯いだ。その濾液を撹拌機、Ｎ２および熱電対が備わっているジャケット付き１Ｌの４口反応槽に仕込んだ。その濾液を前記反応槽に移している間に追加的水道水（１０ｍＬ）を濯ぎ液として用いた。その溶液を〜−１０℃に設定した浴で〜−２から−５℃に冷却した。次に、前記反応槽に３２％の過酢酸（１１１ｍＬ、テバインに対して１．１当量）を約１ｍＬ／分の添加速度で〜１．５から２時間かけて添加した（この添加速度を反応温度が２−５℃に未満に維持されるように必要に応じて調整してもよい）。前記過酢酸の添加が終了した時点で前記反応混合物を１５−２０℃に温めた。その反応混合物に水酸化パラジウム（２．００ｇ）を加えた後、２時間撹拌することで過酸化物を分解させた。その結果として得た混合物を水添槽に移した。ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）を用いて前記反応槽を濯ぎかつ発泡が起こらないようにした。水添を５０Ｐｓｉ下２０−２５℃で３時間継続した。使用済み触媒を濾過で除去した。その濾液をジャケット付き２Ｌの４口反応槽に仕込んだ。次に、その溶液に活性炭（１５ｇ）およびセライト（４．５ｇ）を加えて撹拌を２０−２５℃で１時間実施した。その炭とセライトを濾過で取り出した後、水（１０−１５ｍＬ）を用いて前記炭とセライトのケーキを洗浄した。その濾過を別のジャケット付き２Ｌの４口反応槽に仕込んだ。その溶液にｎ−ブタノール（２００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１５℃に冷却した後、その溶液のｐＨを５０％のＮａＯＨ溶液（〜２００ｇ）で〜４．０から１１−１１．５に調製した（その苛性を添加する速度を〜１５ｍＬ／分に設定した。しかしながら、温度が２５℃に到達した時点で苛性の添加を止めそして温度が〜２０℃に戻った時点で再開した）。その結果として得た混合物を更に１５−３０分間撹拌した。次に、固体を濾過で取り出した後、水（１５０ｍＬ）に続いてｎ−ブタノールＸ２（１５０ｍＬＸ２）で洗浄した。その生成物を真空下〜６５℃で一定重量（１２９．７２ｇ）になるまで乾燥させた。収率：８６％。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は１４１４ｐｐｍでありそしてＤＨＤＨＣの濃度は１５８ｐｐｍであった。

実施例３に概略を示した手順で調製したオキシコドン塩基（３６．２ｇ）［これは面積
で表して１４−ヒドロキシコデイノンを０．２４％およびＤＨＤＨＣを０．１２％含有していた］、ｎ−ブタノール（２４１ｍＬ）および水（２０．６ｍＬ）を冷却器、機械的撹拌機、滴下漏斗、熱電対および窒素導入アダプタが備わっているジャケット付きフラスコに仕込んだ。その混合物を還流温度（８５℃）に加熱すると透明な溶液が生じた。重炭酸ナトリウム（１．０ｇ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（１．５ｇ）を水（３０ｍＬ）に入れて前記ブタノール溶液に加えた。その結果として得た混合物を還流下で１時間撹拌した。反応が完了した後の反応混合物を２０−２５℃になるまで２時間かけて冷却することで生成物を析出させた。その生成物を濾過で取り出した後、水（５０ｍＬ）で洗浄した。その精製したオキシコドン塩基を真空下５０−６０℃の温度で一定重量になるまで一晩乾燥させることで２２．７ｇのオキシコドン塩基を得た。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は２ｐｐｍでありそしてＤＨＤＨＣの濃度は５ｐｐｍであった。

面積で表して１４−ヒドロキシコデイノンを０．１６％およびＤＨＤＨＣを０．１６％含有する塩酸オキシコドン（３４．４６ｇ）をジャケット付き反応槽内で水（２５ｍＬ）とイソプロピルアルコール（１３８ｍＬ）も溶解させた。その溶液にヒドロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４、１ｇ）を加え、その混合物を９０℃に加熱して２時間撹拌した。次に、その溶液を２０−２５℃で３日間撹拌した。固体を濾過で取り出した後、オーブンに入れて真空下で一定重量になるまで乾燥させた。収率＝７０％。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は４５ｐｐｍでありそしてＤＨＤＨＣの濃度は３ｐｐｍであった。

１４−ヒドロキシコデイノンを４８６９ｐｐｍおよびＤＨＤＨＣを１３．７ｐｐｍ含有するオキシコドン塩基（４０．０７ｇ）をジャケット付き反応槽内で１−ブタノール（２５０ｍＬ）と水（１８０ｍＬ）に入れて懸濁させた。窒素下１５℃で反応させながら塩酸水溶液（３７％）を加えることで２．８６のｐＨを達成した。２５℃で亜鉛末（１ｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を３時間撹拌した（注：亜鉛粉末を添加するとｐＨが〜５．８６にまで上昇した）。前記反応槽に活性炭（Ｎｏｒｉｔ ＫＢ−Ｇ、４ｇ）を加えた後、その溶液を４０分間撹拌した。次に、その反応混合物を濾過することで亜鉛と炭を除去した。その濾液を奇麗な反応槽に仕込んだ。その溶液のｐＨをピリジン（１５ｍＬ）で６．１７に調製した。水を真空下６０℃で留出させた。次に、その溶液を２０℃に冷却して１５分間撹拌した。固体を濾過で取り出した後、１−ブタノール（２０ｍＬｘ２）で洗浄した。その生成物を真空下〜６５℃で一定重量になるまで乾燥させることで４２．１４ｇの粗塩酸オキシコドンを得た。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は７０．７ｐｐｍでありそしてＤＨＤＨＣの濃度は５２．９ｐｐｍであった。

実施例３に示した手順で調製したオキシコドン塩基（２０．０ｇ）を１００ｍＬの丸底フラスコ内でメタノール（８１ｍＬ）と水（８ｍＬ）に入れて懸濁させた。周囲温度で３７％のＨＣｌ（〜６．２ｇ）を加えることで２−３のｐＨを達成した。次に、亜鉛末（０．３ｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を３−４時間撹拌した（注：亜鉛粉末を添加するとｐＨが〜６．５まで上昇した）。次に、その反応混合物を濾過することで前記亜鉛末および亜鉛処理中にいくらか有意な量で析出した固体を除去した。その濾液に活性炭（２．００ｇ）を加えて周囲温度で１時間撹拌した。その炭を濾過で除去した後、メタノールを真空下２０−２５℃で留出させることで除去した。２−プロパノール（１５０ｍＬ）を添加することで塩酸オキシコドン固体を沈澱させた。その固体を濾過で取り出した後、真空下〜６５℃で一定重量になるまで乾燥させた。収率：８３−８５％。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は１．５ｐｐｍでありそしてＤＨＤＨＣの濃度は５０．７ｐｐｍであった。

実施例３に示した方法で調製したオキシコドン塩基（３０．０グラム）［１４−ヒドロキシコデイノンを２，５００ｐｐｍ含有］、水（１９．５ｍＬ）および１−ブタノール（１５０ｍＬ）を機械的撹拌機と熱電対が備わっているジャケット付き反応槽に窒素下で仕込んだ。その混合物を撹拌しながら７２℃の温度に加熱した。その溶液のｐＨを塩酸（３７％）で３．７１に調整した。前記反応槽にＬ−システイン（１．５ｇ、（Ｒ）−（＋）−システインまたはＬ−システイン、Ｃ_３Ｈ_７ＮＯ_２Ｓ、９７％）を加えるとｐＨが３．０１にまで降下した。その溶液を前記温度で５．７５時間撹拌した後、更にＬ−システイン（０．５ｇ）を加えた。その溶液を５０℃に冷却して５０℃に一晩保持した。朝、その溶液を７５℃に加熱した。水（１１ｍＬ）を真空下の共沸蒸留で除去した後、その溶液を２０℃に冷却した。固体を濾過で取り出した後、オーブンに入れて真空下６０℃で一定重量になるまで乾燥させた（乾燥塩酸オキシコドンを２９．９７ｇ）。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は２．５ｐｐｍでありそしてＤＨＤＨＣの濃度は３３ｐｐｍであった。

面積で表して１４−ヒドロキシコデイノンを０．１６％およびＤＨＤＨＣを０．１６％含有する塩酸オキシコドン（３０．９ｇ）、水（２５ｍＬ）および２−プロパノール（１３８ｍＬ）を機械的撹拌機と熱電対が備わっているジャケット付き反応槽に仕込んだ。前記反応槽にＬ−システイン（１ｇ、（Ｒ）−（＋）−システインまたはＬ−システイン、Ｃ_３Ｈ_７ＮＯ_２Ｓ、９７％））を加えた後、その混合物を撹拌しながら９０℃の温度に加熱した。その溶液を前記温度で３時間撹拌した後、２０℃に冷却した。固体を濾過で取り出した後、オーブンに入れて真空下６０℃で一定重量（２５．７９ｇ）になるまで乾燥させることで乾燥塩酸オキシコドンを得た。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は６０ｐｐｍでありそしてＤＨＤＨＣの濃度は５ｐｐｍであった。

１４−ヒドロキシコデイノンを０．６面積％含有するオキシコドン塩基（１５．０３ｇ）、水（２７ｍＬ）および酢酸（３．７ｍＬ）を磁気撹拌子と熱電対が備わっているジャケット付き反応槽に仕込んだ。その混合物を撹拌しながら７０℃の温度に加熱した。その混合物に濃Ｈ_２ＳＯ_４（１滴）を加えることでｐＨを〜５−６に調整した。その混合物にＳｉ−Ｔｈｉｏｌ^ＴＭ（４．８４ｇ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＣｏｍｐａｎｙのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｔｈｉｏｌ^ＴＭ、Ｒ５１０３０Ｂ、ＳｉＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ、１．２ミリモル／ｇ）を加えた。Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ^ＴＭ は、標準的フラッシュシリカゲル上に官能化された反応性チオール基を有する。前記溶液を前記温度で３時間撹拌した後、濾過でＳｉ−Ｔｈｉｏｌを除去した。その固体を水で濯いだ。その濾液を奇麗な反応槽に仕込んだ後、その溶液に１−ブタノール（２０ｍＬ）を加えた。その混合物に５０℃で水酸化ナトリウム（５０％）を加えることでｐＨを９．０に調整した。生成物を濾過で取り出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、オーブンに入れて真空下６０℃で一定重量（１４．２１ｇ）になるまで乾燥させることでオキシコドン塩基を得た。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は４６ｐｐｍであった。

１４−ヒドロキシコデイノンを３７ｐｐｍ含有するオキシコドン塩基（１４．６９ｇ）、水（１５ｍＬ）および酢酸（３．７ｍＬ）をガラス瓶に仕込んだ後、全部が溶解するまで撹拌した。Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ^ＴＭ カラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ^ＴＭ（７ｇ）と水のスラリー）を調製した後、７０℃の温度に加熱した。ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＣｏｍｐａｎｙのＳｉｌｉａＢｏｎｄ Ｔｈｉｏｌ^ＴＭ（またはＳｉ−Ｔｈｉｏｌ^ＴＭ、Ｒ５１０３０Ｂ、ＳｉＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）は標準的フラッシュシリカゲル上に官能化された反応性チオール基を有する。前記ガラス瓶に入っている溶液に濃Ｈ_２ＳＯ_４（２滴）を加えた。その溶液を前記Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌカラムに仕込んだ後、重力で前記カラムの中を通過させた（２時間）。濃Ｈ_２ＳＯ_４（２滴）および水（６ｍＬ）を用いて前記ガラス瓶を濯いだ後、その溶液を前記Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ^ＴＭ カラムに仕込んだ。前記カラムから集めた溶液を奇麗な反応槽に仕込んだ後、その溶液に１−ブタノール（２０ｍＬ）を加えた。その溶液を５０℃に加熱した後、その混合物にＮａＯＨ（５０％）を加えることでｐＨを９．５に調整した。１５℃に冷却した後、生成物を濾過で取り出し、水（１０ｍＬ）で洗浄した後、オーブンに入れて真空下６０℃で一定重量（１４．１７ｇ）になるまで乾燥させることでオキシコドン塩基を得た。

１４−ヒドロキシコデイノンの濃度は３ｐｐｍであった。

分析方法
以下に記述する分析方法を用いて、実施例３−１１で調製したオキシコドン塩基および塩酸オキシコドン組成物の各々に含まれる１４−ヒドロキシコデイノンの量を測定した。この方法を用いてまたＤＨＤＨＣ不純物濃度を示す場合（実施例３−９）にはいつでも前記オキシコドン塩基および塩酸オキシコドン組成物に含まれるＤＨＤＨＣの濃度も測定した。

材料および装置
・ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル
・ＨＰＬＣグレードの水
・水酸化アンモニウム（２８％）
・酢酸
・カラム：Ｖａｒｉａｎ、Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８、３ミクロン、２．０ｍｍ Ｘ １５０ｍｍ、３ミクロン、パート＃Ａ２００１−１５０Ｘ０２０（ｗｗｗ．ｖａｒｉａｎｉｎｃ．ｃｏｍ）
・Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ ＨＰＬＣまたは相当品。質量分析検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｏｎ Ｔｒａｐ ＸＣＴまたは相当品）を装備
・分析用てんびん
・参照標準固体−

・塩酸オキシコドンおよびオキシコドン塩基の試験サンプル

６．０ 手順

６．１ 操作パラメーター
・質量分析計、ＡＰＩエレクトロスプレー源設定：キャピラリー-３０００Ｖ、エンドプレートオフセット-５００Ｖ、ネブライザー４０ｐｓｉ、乾燥ガス９ ｌ／分、乾燥温度３５０ Ｃ
・質量分析計、レンズおよび関連電圧を最初にＳＰＳ（Ｓｍａｒｔ Ｐａｒａｍｅｔｅｒ
Ｓｅｔｔｉｎｇ）設定でｍ／ｚ ３１４に設定した後、直接導入またはオキシコドン背景シグナルを観察することで最適にしてもよい
・最良の結果に関しては、主オキシコドンピークをエレクトロスプレー源から時間窓に関して約３から５分そらすべきである。この窓を１４−ヒドロキシコデイノンピークが示す滞留時間に応じて調整する必要があり、そして逸らし終点と１４−ヒドロキシコデイノンピークの間が少なくとも０．５分になるように設定する。
・質量分析計、シグナル検出：イオントラップをフラグメンテーションの電源を切った状態でｍ／ｚ ２９０−５００まで走査するように設定。ＤＨＤＨＣに関しては一般にｍ／ｚ ３３２（ＭＨ＋）で引き出されたイオンクロマトグラムを用い、他の付加体が見られる場合には追加的ｍ／ｚ値３５４（ＭＮａ＋）および３７０（ＭＫ＋）をｍ／ｚ３３２によるシグナルに加える。１４−ヒドロキシコデイノンに関しては一般にｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）で引き出されたイオンクロマトグラムを用い、他の付加体が見られる場合には追加的ｍ／ｚ値３３６（ＭＮａ＋）および３５２（ＭＫ＋）をｍ／ｚ３１４に加える。
・注入体積：２μＬ
・カラム温度：８０℃
・溶離様式：定組成
・流量：０．６ｍＬ／分
・流す時間：１０分間
・カラム使用日毎に１００％のアセトニトリルを用いて日に１回それを使用中に１０分間フラッシュ洗浄

６．２ 可動相の調製（酢酸を０．０５％添加したアセトニトリル水／水酸化アンモニウムを５／９５）
２００ｍＬのＨＰＬＣグレードアセトニトリルと２ｍＬの水酸化アンモニウム（２８％）と２ｍＬの酢酸と３８００ｍＬのＨＰＬＣグレード水を一緒にすることで可動相を４リットル調製

６．３サンプル希釈液（アセトニトリル／水中０．１Ｎの酢酸を２０／８０）
この希釈液の調製を約６．０グラムの酢酸を１０００ｍＬのメスフラスコに加えた後に２００ｍＬのＨＰＬＣグレードアセトニトリルを加えそしてＨＰＬＣグレードの水を加えることで体積が１０００ｍＬの印の所に来るようにすることで実施する。

６．４オキシコドンサンプル溶液
オキシコドン塩基またはＨＣｌ塩を正確に１．００＋１０％の量で計り取って１００ｍＬのメスフラスコに移す。希釈液である体積に希釈した後、充分に混合することでサンプルが完全に溶解することを確保する。サンプルの重量および溶液の体積を変えてもよいが、但しサンプルを少なくとも１００ｍｇ用いかつそのような体積に対する重量の比率（即ち２ｇ／２００ｍｌ、または０．５ｇ／５０ｍｌ）を維持することを条件とする。

不純物原標準液の調製（ＳＩＳ；０．５ｍｇ／ｍＬ）
各標準物を正確に２５ｍｇ（±２ｍｇ）計り取り、普通の５０ｍＬのメスフラスコに移した後、サンプル希釈液を用いてある体積になるまで希釈する。充分に混合することで完全な溶解を確保する。

実用不純物標準液の調製（ＷＩＳ；０．００５ｍｇ／ｍＬ）
前記不純物原標準液をピペットで１ｍＬ取り出して１０００ｍＬのフラスコに入れた後、サンプル希釈液を用いてある体積になるまで希釈する。充分に混合することで完全な溶解を確保する。実用不純物標準液に入っている指定不純物各々の含有量が約０．０００５ｍｇ／ｍＬになるようにするが、これは調製したサンプル中の不純物濃度が５０ｐｐｍであることに相当する。

６．５ 計算
・サンプル溶液が示したクロマトグラムをＷＩＳ溶液が示したクロマトグラムと比較することでピークの同定を実施し、それによって、実測ＭＷが参照標準のそれと合致することを立証する。
・ブランクピークの除去
・実用不純物標準液（ＷＩＳ）が示したクロマトグラムの中のＤＨＤＨＣおよび１４−ヒドロキシコデイノン分析物のピーク面積を測定
・サンプル溶液が示したクロマトグラムの中の分析物のピーク面積を測定
・オキシコドン塩基サンプルに関しては、サンプルに入っている分析物の濃度（％重量／重量）の計算を式：

［式中、ａ_ｃ，ｓ＝サンプル溶液に入っている分析物が示したピーク面積
ａ_ｃ，ｒ＝参照溶液に入っている分析物が示したピーク面積
ｃ_ｃ，ｒ＝参照溶液に入っている分析物の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
ｃ_ａ，ｓ＝サンプル溶液に入っているサンプルの濃度（ｍｇ／ｍＬ）
・オキシコドンＨＣｌサンプルに関しては、サンプルに入っている分析物の濃度（％重量／重量）の計算を式：
不純物の重量パーセント
％Ｉ＝（Ｃ_ｓｔｄ．／Ｃ_ｓｐｌ．）^＊（Ｒ_ｉ．／Ｒ_ｓｔｄ．）^＊（ＭＷ−ＨＣＬ Ｉｍｐ／ＭＷ−Ｂａｓｅ Ｉｍｐ）^＊１００％
［式中：
％ＳＩ＝不純物のパーセント
Ｃ_ｓｔｄ．＝塩基として計算した不純物標準調製液の濃度、ｇ／Ｌ
Ｃ_ｓｐｌ．＝不純物サンプル調製液のサンプルの濃度、ｇ／Ｌ
Ｒ_ｉ＝個々の不純物が示したピーク面積応答
Ｒ_ｓｔｄ．＝不純物標準調製液が示したピーク面積応答
ＭＷ ＨＣｌ Ｉｍｐ＝ＨＣＬ形態の不純物の分子量（以下の表を参照）
ＭＷ Ｂａｓｅ Ｉｍｐ＝塩基形態の不純物の分子量（以下の表を参照）

６．６ 装置の適切性

６．６．１ 装置の正確さ：実用不純物標準液（ＷＩＳ）を６回連続的に注入することでクロマトグラムを取得する。ＵＳＰ＜６２１＞に見られる式に従って１４−ヒドロキシコデイノンおよびＤＨＤＨＣが示したピーク面積の間の相対標準偏差を計算する。
ピーク面積の間の相対標準偏差は１０％でなければならない。

６．６．２ テーリング係数：ＤＨＤＨＣおよび１４−ヒドロキシコデイノンのピークに関するテーリング係数の計算をＵＳＰ＜６２１＞に見られる式に従って実施する。
それらのピークに関する平均テーリング係数は２．０以上であってもよい。

６．６．３ 解像度：オキシコドンＮ−オキサイドおよび１４−ヒドロキシコデイノンおよび７，８ ジヒドロ，１４−ジヒドロキシコデイノンおよび７，８ ジヒドロ８，１４−ジヒドロキシコデイノンのピークの間の解像度の計算をＵＳＰ＜６２１＞に見られる式を用いて実施する。
オキシコドンＮ−オキサイドおよび１４−ヒドロキシコデイノンおよび７，８ ジヒドロ，１４−ジヒドロキシコデイノンおよび７，８ジヒドロ８，１４−ジヒドロキシコデイノンのピークの間のＵＳＰ解像度は＞１．０である。実用不純物溶液（ＷＩＳ）を用いて解像度の結果を得る。

６．６．４ Ｓ／Ｎ比：ＤＨＤＨＣおよび１４−ヒドロキシコデイノンのピークに関するＳ／Ｎ比を計算する。それらのピークの平均Ｓ／Ｎ比は１０に等しいか或はそれ以上でなければならない。

この上に示した明細で例示の目的で示した実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は以下に示す請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (22)

1. １０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩基を製造する方法であって、
   （ａ）１００ｐｐｍ以上の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩基出発材料と、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムから成る群より選択される約０．００５から約０．０５重量の範囲の亜硫酸塩化合物との混合物を、塩基性条件下のアルコール／水溶媒中で少なくとも約８５℃の温度に少なくとも約３０分間加熱し、そして
   （ｂ）１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩基を単離する、
   ことを含んで成る方法。
2. 前記亜硫酸塩化合物がヒドロ亜硫酸ナトリウムである請求項１記載の方法。
3. 前記アルコール／水溶媒がｎ−ブタノール／水である請求項１記載の方法。
4. 前記段階（ａ）の混合物が少なくとも約１時間加熱される請求項１記載の方法。
5. 前記塩基性条件が重炭酸ナトリウムの添加により得られる、請求項１記載の方法。
6. 前記亜硫酸塩化合物の量が約０．０３から約０．０５重量の範囲である請求項１記載の方法。
7. 前記段階（ａ）のオキシコドン塩基出発材料が、２４００ｐｐｍ以下の１４−ヒドロキシコデイノンを有する、請求項１記載の方法。
8. 前記段階（ｂ）のオキシコドン塩基が、前記段階（ａ）の混合物を冷却して１０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩基を沈澱させることにより単離される、請求項１記載の方法。
9. ５０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドンを製造する方法であって、
   （ａ）１００ｐｐｍ以上の１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドン出発材料と、ヒドロ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムから成る群より選択される約０．００５から約０．０５重量の範囲の亜硫酸塩化合物との混合物を、アルコール／水溶媒中で少なくとも約８５℃の温度に少なくとも約３０分間加熱し、そして
   （ｂ）５０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドンを単離する、
   ことを含んで成る方法。
10. 前記亜硫酸塩化合物がヒドロ亜硫酸ナトリウムである請求項９記載の方法。
11. 前記ヒドロ亜硫酸ナトリウムの量が約０．０３から約０．０５重量の範囲であり、そして前記段階（ａ）の混合物が約９０℃に約２時間加熱される請求項１０記載の方法。
12. 前記アルコール／水溶媒がイソプロパノール／水である請求項９記載の方法。
13. 前記アルコール／水溶媒がｎ−ブタノール／水である請求項９記載の方法。
14. 前記段階（ａ）の混合物が少なくとも約１時間加熱される請求項９記載の方法。
15. 前記亜硫酸塩化合物の量が約０．０３から約０．０５重量の範囲である、請求項９記載の方法。
16. 前記段階（ａ）の塩酸オキシコドン出発材料が１６００ｐｐｍ以下の１４−ヒドロキシコデイノンを有する、請求項９記載の方法。
17. 前記段階（ｂ）の塩酸オキシコドンが、前記段階（ａ）の混合物を冷却して５０ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドンを沈澱させることにより単離される、請求項９記載の方法。
18. ７５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドンを製造する方法であって、
    （ａ）１００ｐｐｍ以上の１４−ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩基出発材料と、塩酸と亜鉛粉末およびマグネシウム粉末から成る群より選択される約０．００５から約０．０５重量の範囲の金属粉末との混合物を、アルコール／水溶媒中で約１から約５時間撹拌し、そして
    （ｂ）７５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドンを単離する、
    ことを含んで成る方法。
19. 前記金属粉末が亜鉛粉末である請求項１８記載の方法。
20. 前記金属粉末の量が約０．０３から約０．０５重量の範囲である、請求項１８記載の方法。
21. 前記段階（ａ）のオキシコドン塩基出発材料が４９００ｐｐｍ以下の１４−ヒドロキシコデイノンを有する、請求項１８記載の方法。
22. 前記段階（ａ）の混合物が約３から約４時間撹拌される請求項１８記載の方法。