MXPA06015274A

MXPA06015274A - Un procedimiento mejorado para la preparacion de 5,6-dihidro-4h-4(s)-etilamino-6(s)-metiltieno [2,3-b] tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido y sus sales.

Info

Publication number: MXPA06015274A
Application number: MXPA06015274A
Authority: MX
Inventors: Anand Mohan Chandavarkar; Rajaram Uday Bapat; Anand Atul Bade; Anand Pandurang Chavan
Original assignee: Fdc Ltd
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2005-07-06
Publication date: 2007-09-27
Also published as: CA2570415C; AU2005290855A1; EP1765828B1; DE602005003672D1; US8198316B2; CA2570415A1; WO2006038222A1; EP1765828A1; US20090264662A1; AU2005290855B2; ZA200609816B; DE602005003672T2; ATE380190T1

Abstract

La presente invencion se refiere a la resolucion de (cis, trans) 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonam ida-7, 7- dioxido que utiliza acido dibenzoil-L- tartarico monohidratado o acido di-ptoluoil-L- tartarico monohidratado como un agente de resolucion quiral en presencia de metanol para obtener la sal hemitartarato, purificandola para obtener la sal hemitartarato de 5,6-dihidro-4H-4 (S) -etil amino-6(S) metiltieno [2,3-b] tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido con de de >99%, pureza quimica de >99.5% con un contenido isomero cis de <0.1% y convirtiendo ademas en sus sales farmaceuticamente aceptables, preferiblemente sal clorhidrato.

Description

UN PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE 5.6- DIHIDRO-4H-4(S)-ETILAMINO-6 (S)-METILTIENO Í2.3- bl TIOPIRAN-2- SULFONAMIDA-7,7-DIOXIDO Y SUS SALES CAMPO TÉCNICO Esta ¡nvención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilam¡no-6 (S)-metiltieno [2, 3-b] tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido con una pureza química y óptica elevada que comprende resolución de (cis, trans) 5,6-d¡h¡dro-4H-4-et¡lamino-6-metilt¡eno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióx¡do utilizando ácido di-O-benzoil-L-tartárico monohidratado o ácido di-O-toluoil-L-tartárico monohidratado como agente de resolución quiral.

ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR DE LA INVENCIÓN El incremento en la presión intraocular es una de las causas de enfermedad en los ojos conocida como glaucoma. Si no se trata a tiempo la presión intraocular elevada puede dar como resultado la pérdida de la visión. Entre los últimos agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento de glaucoma se encuentran los inhibidores de anhidrasa carbónica tópicamente activo. Tienen como objetivo el tejido oftálmico deseado y por lo tanto tiene muy pocos efectos secundarios en comparación con sus contrapartes sistémicas, que inhiben la anhidrasa carbónica a través de todo el cuerpo. El 5,6-dih¡dro-4H-4(S)-et¡lamino-6-(S)-metiltieno [2,3-b] tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido se utiliza en el tratamiento de presión intraocular elevada, especialmente cuando está acompañada por daño patológico tal como la enfermedad conocida como glaucoma. Entre los inhibidores de anhidrasa carbónica tópicamente activa principales se encuentra una sal de clorhidrato de 5,6-dihidro-4H-4(S)-et¡lamino-6(S)-met¡ltieno[2,3-b]tiop¡ran-2-sulfonam¡da-7,7-dióx¡do generalmente conocida como clorhidrato de Dorzolamida (I) que se describe originalmente en la patente de E.U.A. No. 4,797,413.

(O La patente de E.U.A. Nos. 5688968, 5441722 y 5157129 describe procedimientos mejorados para preparar (I). HCl de dorzolamida (I) contiene dos centros quirales y puede existir en cuatro formas diastereoisoméricas.

La patente de E.U.A. No. 4,797,413 describe un procedimiento para preparar la versión racémica de (I) y un procedimiento para la resolución de trans-5,6-d¡hidro-4H-4-etilam¡no-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonam¡da-7,7-dióxido. El procedimiento de resolución de la técnica anterior, en donde trans 5,6-d¡hidro-4H-4-etilamino-6-met¡lt¡eno[2,3-b]t¡op¡ran-2-sulfonam¡da-7,7-dióxido se resuelve empleando dos agentes de resolución quiral viz ácido di-p-toluoil-D-tartárico monohidratado y ácido di-p-toluoil-L-tartárico monohidratado en un n-propanol del medio solvente. El (S,S) diastereoisómero requerido se aisla de la solución madre después de separar el diastereoisómero no deseado en un procedimiento de resolución de dos etapas. El procedimiento total para resolución descrito en la técnica anterior es tedioso y no favorable para intensificación. El uso de un derivado de ácido tartárico no natural que es costoso eleva el costo a este procedimiento. Además, no existe mención sobre la pureza química del compuesto (I) obtenido. El resultado sorprendente de la presente invención se logra al obtener el diastereoisómero requerido 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6 (S)-metilt¡eno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-d¡óxido que tiene una pureza química y óptica elevada únicamente al utilizar el ácido dibenzoil-L-tartárico o ácido di-p-toluoil-L-tartárico como un agente de resolución quiral en presencia de un solvente orgánico preferiblemente metanol como un solvente, iniciando a partir de (cis, trans) 5-6, dihidro-4H-4-etilamino-6 metiltieno[2,3-b]tiopiran-2- sulfonamida-7,7-dióxido en un procedimiento de resolución de una etapa. Hasta ahora, 5,6-dihidro-4H-4(S)-et¡lamino-6(S)-metiltieno[2,3-b]t¡op¡ran-2-sulfonamida-7,7-dióxido no se ha obtenido al resolver (cis, trans) 5-6, dihidro-4H-4-etilamino-6metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido utilizando un agente de resolución quiral individual. El procedimiento de la presente invención también permite la separación selectiva de la sal hemihidrato del isómero (s,s)-trans de alta pureza como un intermediario para obtener el producto final (s,s) dorzolamida y sus sales farmacéuticamente aceptables. De este modo, el procedimiento de la presente invención utilizado para la resolución es novedoso e inventivo sobre el procedimiento de la técnica anterior.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente ¡nvención es preparar 5,6-dihidro-4H- 4(S)-etilamino-6(S)-metiltieno[2,3-b]t¡opiran-2-sulfonamida-7,7-dióx¡do mediante resolución de (cis, trans) 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido utilizando un ácido dibenzoil-L-tartárico o ácido di-p-toluoil-L-tartárico como un agente de resolución quiral y un solvente orgánico preferiblemente alcohol metílico como solvente. Otro objetivo de la presente ¡nvención es proporcionar un compuesto 5,6-dihidro-4H-4(S)-et¡lamino-6(S)-met¡lt¡eno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-d¡óxido que tiene una pureza química y óptica elevada.

Incluso otro objetivo de la presente ¡nvención es proporcionar 5,6-dihidro-4H-4(S)-et¡lamino-6(S)-met¡ltieno[2,3-b]t¡op¡ran-2-sulfonam¡da-7,7-dióxido que tiene un contenido de isómero de 5,6-dihidro-4H-4(R)-etilamino-6(R)-metilt¡eno[2,3-b]tiop¡ran-2-sulfonam¡da-7,7-dióx¡do de menos de 0.5% p/p. Incluso otro objetivo de la presente ¡nvención es proporcionar un 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilam¡no-6(S)-metiltieno[2,3-b]tiop¡ran-2-sulfonam¡da-7,7-dióxido así obtenido que tiene un contenido de isómero cis de menos de 0.1 % p/p, impurezas totales a un nivel de menos de 0.3% p/p y pureza de más de 99.5% por medio de HPLC. Incluso otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para resolución que sea simple, económico partiendo de (cis, trans) 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6(S)-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido con una pureza química y óptica elevadas que comprenda resolución de (cis, trans) 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido al tratar con agentes de resolución quiral de ácido di-O-benzoil-L tartárico monohidratado o ácido di-O- toluoil-L-tartárico monohidratado en un solvente orgánico, preferiblemente metanol para obtener una sal hemitartarato intermediaria, que en purificación adicional produce una base libre de (s,s) Dorzolamida, que se convierte a su clorhidrato al tratar con cloruro de isopropanol seguido por cristalización de isopropanol.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN De acuerdo con el objetivo, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de clorhidrato de 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6(S)-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido que comprende los pasos de: a) poner en contacto (cis, trans) 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido con ácido L-tartárico di-O-sustituido en un solvente orgánico, b) obtener la sal hemitartarato intermedia de fórmula (IV) IV c) someter a reflujo la sal hemitartarato del paso b) con metanol para obtener sal hemitartarato purificada tratando la sal hemitartarato purificada del paso c) con acetato de etilo y solución de bicarbonato alcalino acuoso, separando el acetato de etilo y la capa acuosa, d) extraer la capa acuosa del paso d) con acetato de etilo, separando la capa de acetato de etilo, e) combinar las capas de acetato de etilo del paso d) y e), lavando con agua, recolectando la capa de acetato de etilo lavada con agua para obtener 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6(S)-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido, f) ajustar el pH entre 1.0 a 2.0 de la capa de acetato de etilo con solución de ácido clorhídrico-isopropanol, y g) separar el sólido precipitado y cristalizar el sólido de isopropanol. Una modalidad del procedimiento utiliza un metanol de solvente orgánico en el paso a). Otra modalidad del procedimiento en donde el ácido L tartárico di-O-sustituido del agente de resolución quiral utilizado se selecciona de un grupo que consiste en ácido di-O-benzoil-L tartárico monohidratado y ácido di-O-p-toluoil-L tartárico monohidratado. Incluso otra modalidad del procedimiento en donde el ácido L tartárico di-O-sustituido utilizado es preferiblemente ácido di-O-benzoil-L tartárico monohidratado.

Incluso otra modalidad del procedimiento utiliza solución de carbonato alcalino acuoso seleccionado del grupo que consiste en carbonato de potasio acuoso y solución de carbonato de sodio acuosa, preferiblemente solución de carbonato de sodio acuosa. El procedimiento de resolución novedoso de la invención utilizado para resolver (cis, trans)5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido en 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6(S)-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido requerido como se muestra a continuación: ESQUEMA 1 Metanol R=C6H5CO- R= P-CH3C6H4CO- (V) IV Varios solventes principalmente metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, agua o sus mezclas se utilizaron para resolución. La mejor resolución posible se logra utilizando una combinación del ácido di-O-benzoil-L tartárico del agente de resolución quiral y metanol como el solvente. Un procedimiento de resolución de esta invención comprende hacer reaccionar (cis, trans)5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido con ácido dibenzoil-L tartárico monohidratado o ácido di-p-toluoil-L tartárico monohidratado en metanol como solvente. La solución resultante se filtra y se agita para obtener la sal hemitartarato de 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6(S)-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido con de de >95%. La sal en purificación produce sal hemitartarato pura que tiene de de >99% y pureza quiral de >99.5% con el contenido de isómero cis de <0.1 %. La purificación de la sal hemitartarato se lleva a cabo de manera útil en un aparato tipo soxhlet. El d.e-dihidro^H^SJ-etilamino-eíSJmetiltieno^^-bjtiopiran^-sulfonamida-7,7-dióxido obtenido del hemitartarato purificado además se convierte en sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sal clorhidrato. Las características de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción del concepto inventivo y la descripción de las modalidades preferidas y reivindicaciones anexas.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Una solución de ácido Dibenzoil-L-tartárico (16.30 gms) en metanol (35 ml) &(cis, trans)5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (14 gms) en metanol (125 ml) se agitaron de 25°C a 30°C hasta obtener una solución clara. La solución clara además se agitó durante 24 horas, los sólidos separados se separaron por filtración, se secaron y recristalizaron de metanol (~ 100 ml). El material recristalizado se trató dos veces con metanol (~150 ml) en un aparato soxhlet. El material purificado así obtenido se trata además con una mezcla de acetato de etilo (35 ml) y solución de carbonato de sodio al 2% (35 ml). Las capas fueron separadas, la capa acuosa se extrajo de nueva cuenta con acetato de etilo (20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml). El pH del extracto orgánico lavado se ajustó entre 1.0 a 2.0 con IPA/HCI, se separó el sólido mediante filtración para obtener el filtrado de acetato de etilo y el sólito se secó para producir 2.4 gms de una sal clorhidrato de (s,s)dorzolamida (2.4 gms). La sal clorhidrato obtenida (2.4 gms) se recristalizó de IPA(15 ml) para dar 2.4 gms de clorhidrato de 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6(S)metiltieno[2,3-b]-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido. El filtrado de acetato de etilo se mantuvo aparte para recuperación de (cis, trans)5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido.

EJEMPLO 2 Recuperación de (cis,trans)5,6-dihidro-4H-4-etilamino-metiltieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido del filtrado de acetato de etilo. El filtrado de acetato de etilo del ejemplo 1 se lavó con solución de carbonato de sodio al 2% hasta que se logró un pH de alrededor de 8. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron y lavaron con agua. La capa de acetato de etilo lavada se concentró a alrededor del 15% del volumen original para producir 4.6 gms de (cis,trans)5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltier?o[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido, que además se resolvió utilizando el mismo procedimiento del ejemplo 1 para obtener (s,s)dorzolamida y su sal.

Ventajas principales de la invención 1 ) El procedimiento utiliza únicamente agente de resolución quiral natural. 2) El procedimiento es simple y económico.

Referencias a. US 5011942 b. US 4797413 c. US 5157129 d. US 5441722 e. US 5574176 f. US 4968814 g. US 5760249 h. US 4677115 i. US 5688968 j. JOC 1993, 58, 1672-1679 k. JOC 1991 , 56, 763-769 I. JOC 1993, 58, 2880-2888.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento mejorado para la preparación de clorhidrato de 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6(S) metiltieno [2, 3-b] tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido que comprende: a) poner en contacto (cis, trans) 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-metiltieno [2, 3-b] tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido con ácido L tartárico di-O-sustituido en un solvente orgánico para obtener la sal hemitartarato intermedia de fórmula IV, IV b) someter a reflujo la sal hemitartarato con metanol para obtener la sal hemitartarato pura, c) tratar la sal hemitartarato purificada con acetato de etilo y una solución de carbonato alcalino acuoso, separar el acetato de etilo y la capa acuosa, d) extraer la capa acuosa con acetato de etilo, separar la capa de acetato de etilo, e) combinar las capas de acetato de etilo de (d) y (e), lavar con agua, recolectar la capa de acetato de etilo lavada con agua para obtener 5,6-dihidro-4H-4(S)-etilamino-6(S) metiltieno [2,3-b] tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido, f) ajustar el pH de la capa de acetato de etilo entre 1.0 y

2.0 con solución de ácido clorhídrico-isopropanol, y g) separa el sólido precipitado y cristalizar a partir de isopropanol. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el solvente orgánico utilizado es metanol.

3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ácido L tartárico di-O-sustituido utilizado se selecciona del grupo que consiste en ácido di-O-benzoil-L tartárico monohidratado y ácido di-O-p-toluoil-L tartárico monohidratado.

4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ácido L tartárico di-O-sustituido utilizado es preferiblemente ácido di-O-benzoil-L tartárico monohidratado.

5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la solución de carbonato alcalino acuoso se selecciona del grupo que consiste en carbonato de potasio acuoso y solución de carbonato de sodio acuosa.

6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la solución de carbonato alcalino preferido es solución de carbonato de sodio acuosa.