JP3528699B2 - ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方法 - Google Patents
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヘキサヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−
４−ペンタン酸の製造方法に関する。
−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−
４−ペンタン酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエ
ノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸は、ビ
タミンＨ（ビオチン）とも呼ばれ、成長促進、皮膚疾患
予防治療効果等に有効な化合物であり、飼料添加物等に
用いられている。かかるヘキサヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン
酸の製造方法としては、例えばヘキサヒドロ−２−オキ
ソ−１，３−ジベンジル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］
イミダゾール−４−ペンタン酸をメタンスルホン酸に代
表されるアルカンスルホン酸類で処理する方法が知られ
ている（特公昭６３−８９５４号公報）。しかしなが
ら、この方法は、高価なアルカンスルホン酸類を比較的
大量に使用するため、工業的、経済的には必ずしも十分
満足できるものではなく、用いたアルカンスルホン酸の
回収も困難であった。
ノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸は、ビ
タミンＨ（ビオチン）とも呼ばれ、成長促進、皮膚疾患
予防治療効果等に有効な化合物であり、飼料添加物等に
用いられている。かかるヘキサヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン
酸の製造方法としては、例えばヘキサヒドロ−２−オキ
ソ−１，３−ジベンジル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］
イミダゾール−４−ペンタン酸をメタンスルホン酸に代
表されるアルカンスルホン酸類で処理する方法が知られ
ている（特公昭６３−８９５４号公報）。しかしなが
ら、この方法は、高価なアルカンスルホン酸類を比較的
大量に使用するため、工業的、経済的には必ずしも十分
満足できるものではなく、用いたアルカンスルホン酸の
回収も困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このようなことから、
本発明者らはより工業的なヘキサヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタ
ン酸の製造方法について、鋭意検討したところ、芳香族
炭化水素類の存在下、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，
３−ジベンジル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−４−ペンタン酸を、安価な硫酸で処理することに
より、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，
４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸が得られること
を見出し、本発明に至った。
本発明者らはより工業的なヘキサヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタ
ン酸の製造方法について、鋭意検討したところ、芳香族
炭化水素類の存在下、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，
３−ジベンジル−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−４−ペンタン酸を、安価な硫酸で処理することに
より、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，
４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸が得られること
を見出し、本発明に至った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、芳香
族炭化水素類の存在下、一般式（１） （式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子またはベンジル基を表
わす。ただし、Ｒ1およびＲ2が同時に水素原子であるこ
とはない。Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基を表わ
す。）で示される化合物を、硫酸で処理することを特徴
とする下式（２） で示されるヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方
法を提供するものである。
族炭化水素類の存在下、一般式（１） （式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子またはベンジル基を表
わす。ただし、Ｒ1およびＲ2が同時に水素原子であるこ
とはない。Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基を表わ
す。）で示される化合物を、硫酸で処理することを特徴
とする下式（２） で示されるヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方
法を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】以下、本発明について詳細に説明
する。 一般式（１） の式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子またはベンジル基を表
わすが、Ｒ1およびＲ2が同時に水素原子であることはな
く、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基を表わす。
する。 一般式（１） の式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子またはベンジル基を表
わすが、Ｒ1およびＲ2が同時に水素原子であることはな
く、Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基を表わす。
【０００６】かかる一般式（１）で示される化合物とし
ては、例えばヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベ
ンジルチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタ
ン酸、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−ベンジル−３Ｈ
−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン
酸、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチ
エノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（４−ヒドロキ
シカルボニル）ペンタン酸等が挙げられる。かかる一般
式（１）で示される化合物には、光学活性体が存在する
が、本発明には、光学活性体、ラセミ体、いずれか一方
の光学活性体が過剰である混合物のいずれであっても用
いることができる。
ては、例えばヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベ
ンジルチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタ
ン酸、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１−ベンジル−３Ｈ
−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン
酸、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチ
エノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（４−ヒドロキ
シカルボニル）ペンタン酸等が挙げられる。かかる一般
式（１）で示される化合物には、光学活性体が存在する
が、本発明には、光学活性体、ラセミ体、いずれか一方
の光学活性体が過剰である混合物のいずれであっても用
いることができる。
【０００７】硫酸の使用量は、一般式（１）で示される
化合物に対して、通常１モル倍以上である。その上限
は、特にないが、実用的には２０モル倍、好ましくは１
０モル倍である。硫酸濃度としては、収率の面から９０
重量％以上が好ましい。
化合物に対して、通常１モル倍以上である。その上限
は、特にないが、実用的には２０モル倍、好ましくは１
０モル倍である。硫酸濃度としては、収率の面から９０
重量％以上が好ましい。
【０００８】芳香族炭化水素類としては、例えばアルキ
ルベンゼン類、アルキルナフタレン類等およびこれらの
混合物が挙げられる。アルキルベンゼン類としては、例
えばトルエン、キシレン、メシチレン、１，２，４−ト
リメチルベンゼン、デュレン、ペンタメチルベンゼン、
シメン、クメン、ジイソプロピルベンゼン等の１〜５個
の炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されたベンゼン
類が挙げられ、アルキルナフタレンとしては、例えばメ
チルナフタレン、ジメチルナフタレン、トリメチルナフ
タレン、ジイソプロピルナフタレン等の１〜７個の炭素
数１〜３の低級アルキル基で置換されたナフタレン類が
挙げられる。なかでもアルキルベンゼン類が好ましく、
とりわけメシチレンが好ましい。かかる芳香族炭化水素
類の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対し
て、通常２モル倍以上、好ましくは５モル倍以上であ
る。その上限は、特に制限はないが、実用的には３０モ
ル倍、好ましくは２０モル倍である。
ルベンゼン類、アルキルナフタレン類等およびこれらの
混合物が挙げられる。アルキルベンゼン類としては、例
えばトルエン、キシレン、メシチレン、１，２，４−ト
リメチルベンゼン、デュレン、ペンタメチルベンゼン、
シメン、クメン、ジイソプロピルベンゼン等の１〜５個
の炭素数１〜３の低級アルキル基で置換されたベンゼン
類が挙げられ、アルキルナフタレンとしては、例えばメ
チルナフタレン、ジメチルナフタレン、トリメチルナフ
タレン、ジイソプロピルナフタレン等の１〜７個の炭素
数１〜３の低級アルキル基で置換されたナフタレン類が
挙げられる。なかでもアルキルベンゼン類が好ましく、
とりわけメシチレンが好ましい。かかる芳香族炭化水素
類の使用量は、一般式（１）で示される化合物に対し
て、通常２モル倍以上、好ましくは５モル倍以上であ
る。その上限は、特に制限はないが、実用的には３０モ
ル倍、好ましくは２０モル倍である。
【０００９】処理温度は、あまり低いと反応が進行しに
くいため、通常５０℃以上、好ましくは７０℃以上、よ
り好ましくは９０℃以上である。その上限は、あまり高
いとタール化等副反応が進行しやすくなるため、通常１
２０℃、好ましくは１００℃である。
くいため、通常５０℃以上、好ましくは７０℃以上、よ
り好ましくは９０℃以上である。その上限は、あまり高
いとタール化等副反応が進行しやすくなるため、通常１
２０℃、好ましくは１００℃である。
【００１０】処理終了後、処理マスについて、そのまま
後処理を行ってもよいが、通常処理マスは、芳香族炭化
水素類層とヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸を含む硫
酸層に分液しているため、芳香族炭化水素類層を分液除
去した後のヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸を含む硫
酸層について、下記の後処理を行うことが好ましい。な
お、芳香族炭化水素類層を分液除去する際に、トルエ
ン、キシレン等の疎水性有機溶媒を加えておいてもよ
い。また分液して得られた該硫酸層はそのまま後処理に
用いてもよいし、疎水性有機溶媒を加えて洗浄処理した
後、用いてもよい。
後処理を行ってもよいが、通常処理マスは、芳香族炭化
水素類層とヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸を含む硫
酸層に分液しているため、芳香族炭化水素類層を分液除
去した後のヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸を含む硫
酸層について、下記の後処理を行うことが好ましい。な
お、芳香族炭化水素類層を分液除去する際に、トルエ
ン、キシレン等の疎水性有機溶媒を加えておいてもよ
い。また分液して得られた該硫酸層はそのまま後処理に
用いてもよいし、疎水性有機溶媒を加えて洗浄処理した
後、用いてもよい。
【００１１】ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸を含む硫
酸層を水で処理することにより、ヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−
ペンタン酸の結晶が得られる。該硫酸層を水に加えても
よいし、水に該硫酸層を加えてもよい。かかる処理を、
ギ酸、酢酸等の低級カルボン酸類の共存下に行うことに
より、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，
４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結晶がスムー
ズに析出し、濾過性のよい結晶が得られる。低級カルボ
ン酸類は、硫酸層に加えておいてもよいし、水に加えて
おいてもよい。また上記反応の際に加えておいてもよ
い。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸を含む硫
酸層を水で処理することにより、ヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−
ペンタン酸の結晶が得られる。該硫酸層を水に加えても
よいし、水に該硫酸層を加えてもよい。かかる処理を、
ギ酸、酢酸等の低級カルボン酸類の共存下に行うことに
より、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，
４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結晶がスムー
ズに析出し、濾過性のよい結晶が得られる。低級カルボ
ン酸類は、硫酸層に加えておいてもよいし、水に加えて
おいてもよい。また上記反応の際に加えておいてもよ
い。
【００１２】低級カルボン酸類の使用量は、特に制限は
ないが、あまり多すぎると経済的に不利になるため、実
用的には、一般式（１）で示される化合物に対して、１
０モル倍以下である。
ないが、あまり多すぎると経済的に不利になるため、実
用的には、一般式（１）で示される化合物に対して、１
０モル倍以下である。
【００１３】また、該硫酸層をアルカリ処理し、活性炭
処理した後、酸析することにより、ヘキサヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４
−ペンタン酸の結晶を得ることもできる。アルカリ処理
に用いられるアルカリとしては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水溶液が挙げられ、酸析に用い
られる酸としては、例えば硫酸、塩酸等の鉱酸類、ギ
酸、酢酸等の低級カルボン酸類等が挙げられる。鉱酸類
を酸析処理に用いる場合、上記した低級カルボン酸類を
共存させることにより、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン
酸の結晶をよりスムーズに析出させることができ、濾過
性のよい結晶が得られる。
処理した後、酸析することにより、ヘキサヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４
−ペンタン酸の結晶を得ることもできる。アルカリ処理
に用いられるアルカリとしては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水溶液が挙げられ、酸析に用い
られる酸としては、例えば硫酸、塩酸等の鉱酸類、ギ
酸、酢酸等の低級カルボン酸類等が挙げられる。鉱酸類
を酸析処理に用いる場合、上記した低級カルボン酸類を
共存させることにより、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン
酸の結晶をよりスムーズに析出させることができ、濾過
性のよい結晶が得られる。
【００１４】かかる後処理により得られた結晶は、例え
ば水から再結晶するか、アルカリ水溶液で処理し、活性
炭処理し、酸析することによりさらに精製することがで
きる。この場合も、低級カルボン酸の存在下に、酸析処
理することにより、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の
結晶がスムーズに析出し、濾過性のよい結晶が得られ
る。
ば水から再結晶するか、アルカリ水溶液で処理し、活性
炭処理し、酸析することによりさらに精製することがで
きる。この場合も、低級カルボン酸の存在下に、酸析処
理することにより、ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の
結晶がスムーズに析出し、濾過性のよい結晶が得られ
る。
【００１５】なお、芳香族炭化水素類層に、例えば蒸留
等通常の処理を施すことにより、用いた芳香族炭化水素
類を回収することができ、回収した芳香族炭化水素類は
本発明の処理に再使用することができる。
等通常の処理を施すことにより、用いた芳香族炭化水素
類を回収することができ、回収した芳香族炭化水素類は
本発明の処理に再使用することができる。
【００１６】かくして、芳香族炭化水素類の存在下、一
般式（１）で示される化合物を、硫酸で処理することに
より、下式（２） で示されるヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸が得られ
る。また、一般式（１）で示される化合物として、光学
活性体を用いた場合には、光学活性なヘキサヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−
４−ペンタン酸が得られる。
般式（１）で示される化合物を、硫酸で処理することに
より、下式（２） で示されるヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸が得られ
る。また、一般式（１）で示される化合物として、光学
活性体を用いた場合には、光学活性なヘキサヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−
４−ペンタン酸が得られる。
【００１７】
【発明の効果】本発明の方法によれば、安価な硫酸を使
用して、一般式（１）で示される化合物からヘキサヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−４−ペンタン酸が容易に得られるため、工業的、
経済的に有利である。
用して、一般式（１）で示される化合物からヘキサヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾ
ール−４−ペンタン酸が容易に得られるため、工業的、
経済的に有利である。
【００１８】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明がこれら実施例により限定されるもの
ではない。なお、分析は、高速液体クロマトグラフィに
より行った。
明するが、本発明がこれら実施例により限定されるもの
ではない。なお、分析は、高速液体クロマトグラフィに
より行った。
【００１９】実施例１
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸１００．
４６ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン２７７．６８
ｇおよび９６重量％硫酸１５５．５１ｇからなる混合物
を、内温１００℃で２時間攪拌、保持した。その後、ト
ルエン３７３．７８ｇを加えて攪拌、静置して、トルエ
ン層を分液、除去した。トルエン層を除去した後の硫酸
層を、１１重量％水酸化ナトリウム水溶液１２４２．０
５ｇに加え、さらに活性炭３．６１ｇを加え、攪拌し
た。活性炭を濾別した後の濾液に、３５重量％塩酸１７
３．２４ｇを加えてｐＨ１に調整した後、内温０℃に冷
却した。析出したヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チ
エノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結
晶を濾取し、洗浄、乾燥した。得量５４．７６ｇ（収
率：９０．７％、純度：９４．２重量％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸１００．
４６ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン２７７．６８
ｇおよび９６重量％硫酸１５５．５１ｇからなる混合物
を、内温１００℃で２時間攪拌、保持した。その後、ト
ルエン３７３．７８ｇを加えて攪拌、静置して、トルエ
ン層を分液、除去した。トルエン層を除去した後の硫酸
層を、１１重量％水酸化ナトリウム水溶液１２４２．０
５ｇに加え、さらに活性炭３．６１ｇを加え、攪拌し
た。活性炭を濾別した後の濾液に、３５重量％塩酸１７
３．２４ｇを加えてｐＨ１に調整した後、内温０℃に冷
却した。析出したヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チ
エノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結
晶を濾取し、洗浄、乾燥した。得量５４．７６ｇ（収
率：９０．７％、純度：９４．２重量％）。
【００２０】実施例２
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸３００．
００ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン８３３．１６
ｇ、酢酸３０４．５２ｇおよび９６重量％硫酸４９７．
７１ｇからなる混合物を、内温１１５℃で８時間攪拌、
保持した。その後、トルエン１１２１．０３ｇを加え、
攪拌、静置後、トルエン層を除去した。トルエン層を除
去した後の硫酸層を、１４重量％水酸化ナトリウム水溶
液４６０１．１７ｇに加え、さらに活性炭１０．８３ｇ
を加え、攪拌した。活性炭を濾別した後の濾液に、３５
重量％塩酸８８７．１７ｇを加えてｐＨ１に調整した
後、内温０℃に冷却し、析出したヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−
ペンタン酸の結晶を濾取し、洗浄、乾燥した。得量１６
４．８７ｇ（収率：９１．６％、純度：９４．１重量
％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸３００．
００ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン８３３．１６
ｇ、酢酸３０４．５２ｇおよび９６重量％硫酸４９７．
７１ｇからなる混合物を、内温１１５℃で８時間攪拌、
保持した。その後、トルエン１１２１．０３ｇを加え、
攪拌、静置後、トルエン層を除去した。トルエン層を除
去した後の硫酸層を、１４重量％水酸化ナトリウム水溶
液４６０１．１７ｇに加え、さらに活性炭１０．８３ｇ
を加え、攪拌した。活性炭を濾別した後の濾液に、３５
重量％塩酸８８７．１７ｇを加えてｐＨ１に調整した
後、内温０℃に冷却し、析出したヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−
ペンタン酸の結晶を濾取し、洗浄、乾燥した。得量１６
４．８７ｇ（収率：９１．６％、純度：９４．１重量
％）。
【００２１】実施例３
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸２５．０
３ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン６９．４９ｇ、
ギ酸５．３２ｇおよび９６重量％硫酸３８．５９ｇから
なる混合物を、内温１００℃で２時間攪拌、保持した。
メシチレン層を分液除去後、トルエン９３．５８ｇを加
え、攪拌、静置後、トルエン層を除去した。トルエン層
を除去した後の硫酸層に、内温８０℃で、水３００．５
６ｇを加えた後、内温０℃に冷却し、析出したヘキサヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダ
ゾール−４−ペンタン酸の結晶を濾取した。結晶の濾過
性は良好であった。濾取した結晶を洗浄し、乾燥した。
得量１２．８１ｇ（収率：９０．６％、純度：９９．６
重量％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸２５．０
３ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン６９．４９ｇ、
ギ酸５．３２ｇおよび９６重量％硫酸３８．５９ｇから
なる混合物を、内温１００℃で２時間攪拌、保持した。
メシチレン層を分液除去後、トルエン９３．５８ｇを加
え、攪拌、静置後、トルエン層を除去した。トルエン層
を除去した後の硫酸層に、内温８０℃で、水３００．５
６ｇを加えた後、内温０℃に冷却し、析出したヘキサヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダ
ゾール−４−ペンタン酸の結晶を濾取した。結晶の濾過
性は良好であった。濾取した結晶を洗浄し、乾燥した。
得量１２．８１ｇ（収率：９０．６％、純度：９９．６
重量％）。
【００２２】実施例４
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸５０．０
７ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン１３８．８５
ｇ、ギ酸３６．２４ｇおよび９６重量％硫酸７７．１５
ｇからなる混合物を、内温１１５℃で２時間攪拌、保持
した。メシチレン層を分液除去後、トルエン１８６．５
３ｇを加え、攪拌、静置後、トルエン層を除去した。ト
ルエン層を除去した後の硫酸層に、酢酸６０．０８ｇを
加え、内温８０℃で、水６００．９８gを加えた。その
後、内温０℃に冷却し、析出したヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−
ペンタン酸の結晶を濾取した。結晶の濾過性は良好であ
った。濾取した結晶を洗浄し、乾燥した。得量２７．２
５ｇ（収率：９１．７％、純度：９５．０重量％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸５０．０
７ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン１３８．８５
ｇ、ギ酸３６．２４ｇおよび９６重量％硫酸７７．１５
ｇからなる混合物を、内温１１５℃で２時間攪拌、保持
した。メシチレン層を分液除去後、トルエン１８６．５
３ｇを加え、攪拌、静置後、トルエン層を除去した。ト
ルエン層を除去した後の硫酸層に、酢酸６０．０８ｇを
加え、内温８０℃で、水６００．９８gを加えた。その
後、内温０℃に冷却し、析出したヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−
ペンタン酸の結晶を濾取した。結晶の濾過性は良好であ
った。濾取した結晶を洗浄し、乾燥した。得量２７．２
５ｇ（収率：９１．７％、純度：９５．０重量％）。
【００２３】実施例５
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸５０．０
２ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン１３８．９７
ｇ、ギ酸１０．６５ｇおよび９６重量％硫酸４５．３６
ｇからなる混合物を、内温１２０℃で４時間攪拌、保持
した。メシチレン層を分液除去後、トルエン１８６．９
７ｇを加え、攪拌、静置後、トルエン層を除去した。ト
ルエン層を除去した後の硫酸層に、酢酸６０．０３ｇを
加え、内温８０℃で、水５９９．８９ｇを加えた。その
後、内温０℃に冷却し、析出したヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−
ペンタン酸の結晶を濾取した。結晶の濾過性は良好であ
った。濾取した結晶を洗浄し、乾燥した。得量２７．９
１ｇ（収率：９１．２％、純度：９２．２重量％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸５０．０
２ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン１３８．９７
ｇ、ギ酸１０．６５ｇおよび９６重量％硫酸４５．３６
ｇからなる混合物を、内温１２０℃で４時間攪拌、保持
した。メシチレン層を分液除去後、トルエン１８６．９
７ｇを加え、攪拌、静置後、トルエン層を除去した。ト
ルエン層を除去した後の硫酸層に、酢酸６０．０３ｇを
加え、内温８０℃で、水５９９．８９ｇを加えた。その
後、内温０℃に冷却し、析出したヘキサヒドロ−２−オ
キソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−
ペンタン酸の結晶を濾取した。結晶の濾過性は良好であ
った。濾取した結晶を洗浄し、乾燥した。得量２７．９
１ｇ（収率：９１．２％、純度：９２．２重量％）。
【００２４】実施例６
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸５０．０
０ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン１３９．０３ｇ
および９６重量％硫酸７７．１１ｇからなる混合物を、
内温１００℃で２時間攪拌、保持した。メシチレン層を
分液除去後、トルエン１８６．９５ｇを加え、攪拌、静
置後、トルエン層を除去した。トルエン層を除去した後
の硫酸層に酢酸６０．３５ｇを加え、内温８０℃で、水
６００．３８ｇを加えた。その後、内温０℃に冷却し、
析出したヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結晶を
濾取した。結晶の濾過性は良好であった。濾取した結晶
を洗浄し、乾燥した。得量２６．５８ｇ（収率：９３．
５％、純度：９９．２重量％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸５０．０
０ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン１３９．０３ｇ
および９６重量％硫酸７７．１１ｇからなる混合物を、
内温１００℃で２時間攪拌、保持した。メシチレン層を
分液除去後、トルエン１８６．９５ｇを加え、攪拌、静
置後、トルエン層を除去した。トルエン層を除去した後
の硫酸層に酢酸６０．３５ｇを加え、内温８０℃で、水
６００．３８ｇを加えた。その後、内温０℃に冷却し、
析出したヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結晶を
濾取した。結晶の濾過性は良好であった。濾取した結晶
を洗浄し、乾燥した。得量２６．５８ｇ（収率：９３．
５％、純度：９９．２重量％）。
【００２５】実施例７
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸５０．１
０ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン１３９．００ｇ
および９６重量％硫酸５６．７８ｇからなる混合物を、
内温１００℃で５時間攪拌、保持した。メシチレン層を
分液除去後、トルエン１８６．８２ｇを加え、攪拌、静
置後、トルエン層を除去した。トルエン層を除去した後
の硫酸層に酢酸６０．６３ｇを加え、内温８０℃で、水
６００．６６ｇを加えた。その後、内温０℃に冷却し、
析出したヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結晶を
濾取した。結晶の濾過性は良好であった。濾取した結晶
を洗浄し、乾燥した。得量２６．７３ｇ（収率：９２．
２％、純度：９７．５重量％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸５０．１
０ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン１３９．００ｇ
および９６重量％硫酸５６．７８ｇからなる混合物を、
内温１００℃で５時間攪拌、保持した。メシチレン層を
分液除去後、トルエン１８６．８２ｇを加え、攪拌、静
置後、トルエン層を除去した。トルエン層を除去した後
の硫酸層に酢酸６０．６３ｇを加え、内温８０℃で、水
６００．６６ｇを加えた。その後、内温０℃に冷却し、
析出したヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結晶を
濾取した。結晶の濾過性は良好であった。濾取した結晶
を洗浄し、乾燥した。得量２６．７３ｇ（収率：９２．
２％、純度：９７．５重量％）。
【００２６】実施例８
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸２５．０
３ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン６９．４１ｇ、
および９６重量％硫酸３８．６０ｇからなる混合物を、
内温１００℃で２．５時間攪拌、保持した。メシチレン
層を分液除去後、トルエン９３．５２ｇを加え、攪拌、
静置後、トルエン層を除去した。トルエン層を除去した
後の硫酸層を、内温８０℃で水３００．００ｇに投入し
て、内温０℃に冷却した。析出したヘキサヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４
−ペンタン酸の白色結晶を濾取し、洗浄、乾燥した。得
量１３．７４ｇ（収率：９３．９％、純度：９６．８重
量％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸２５．０
３ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン６９．４１ｇ、
および９６重量％硫酸３８．６０ｇからなる混合物を、
内温１００℃で２．５時間攪拌、保持した。メシチレン
層を分液除去後、トルエン９３．５２ｇを加え、攪拌、
静置後、トルエン層を除去した。トルエン層を除去した
後の硫酸層を、内温８０℃で水３００．００ｇに投入し
て、内温０℃に冷却した。析出したヘキサヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４
−ペンタン酸の白色結晶を濾取し、洗浄、乾燥した。得
量１３．７４ｇ（収率：９３．９％、純度：９６．８重
量％）。
【００２７】実施例９
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸２５．０
６ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン６９．７７ｇ、
および９６重量％硫酸３８．８６ｇからなる混合物を、
内温１００℃で２時間攪拌、保持した。メシチレン層を
分液除去後、トルエン９４．０８ｇを加え、攪拌、静置
後、トルエン層を除去した。トルエン層を除去した後の
硫酸層に、内温８０℃で、水３００．００ｇを加え、内
温０℃に冷却した。析出したヘキサヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペン
タン酸の結晶を濾取し、洗浄、乾燥した。得量１３．１
４ｇ（収率：９２．９％、純度：９９．７重量％）。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸２５．０
６ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン６９．７７ｇ、
および９６重量％硫酸３８．８６ｇからなる混合物を、
内温１００℃で２時間攪拌、保持した。メシチレン層を
分液除去後、トルエン９４．０８ｇを加え、攪拌、静置
後、トルエン層を除去した。トルエン層を除去した後の
硫酸層に、内温８０℃で、水３００．００ｇを加え、内
温０℃に冷却した。析出したヘキサヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペン
タン酸の結晶を濾取し、洗浄、乾燥した。得量１３．１
４ｇ（収率：９２．９％、純度：９９．７重量％）。
【００２８】実施例１０
ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベンジルチエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸７７．３
１ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン２１４．６７ｇ
および９６重量％硫酸１１９．３６ｇからなる混合物
を、内温１００℃で２時間攪拌、保持した。メシチレン
層を分液除去し、該メシチレン層を、常圧から０．３ｋ
Ｐａ（２Ｔｏｒｒ相当）まで徐々に減圧しながら、内温
８０℃で単蒸留処理し、回収メシチレン１３５．５ｇを
得た。メシチレン回収率：６３％。
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸７７．３
１ｇ（純度：９８重量％）、メシチレン２１４．６７ｇ
および９６重量％硫酸１１９．３６ｇからなる混合物
を、内温１００℃で２時間攪拌、保持した。メシチレン
層を分液除去し、該メシチレン層を、常圧から０．３ｋ
Ｐａ（２Ｔｏｒｒ相当）まで徐々に減圧しながら、内温
８０℃で単蒸留処理し、回収メシチレン１３５．５ｇを
得た。メシチレン回収率：６３％。
【００２９】ヘキサヒドロ−２−オキソ−１，３−ジベ
ンジルチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタ
ン酸２５．０９ｇ（純度：９８重量％）、上記回収メシ
チレン６９．４６ｇ、および９６重量％硫酸３８．５２
ｇからなる混合物を、内温１００℃で３時間攪拌、保持
した。メシチレン層を分液除去後、トルエン９３．４１
ｇを加え、攪拌、静置後、トルエン層を除去した。トル
エン層を除去した後の硫酸層を、内温８０℃で水３０
０．５６ｇに投入した後、内温０℃に冷却した。析出し
たヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結晶を濾取し、洗
浄、乾燥した。得量１３．４５ｇ（収率：９３．２％、
純度：９７．９重量％）。
ンジルチエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタ
ン酸２５．０９ｇ（純度：９８重量％）、上記回収メシ
チレン６９．４６ｇ、および９６重量％硫酸３８．５２
ｇからなる混合物を、内温１００℃で３時間攪拌、保持
した。メシチレン層を分液除去後、トルエン９３．４１
ｇを加え、攪拌、静置後、トルエン層を除去した。トル
エン層を除去した後の硫酸層を、内温８０℃で水３０
０．５６ｇに投入した後、内温０℃に冷却した。析出し
たヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の結晶を濾取し、洗
浄、乾燥した。得量１３．４５ｇ（収率：９３．２％、
純度：９７．９重量％）。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭58−124791（ＪＰ，Ａ)
特公 昭63−8954（ＪＰ，Ｂ２)
特公 昭53−27279（ＪＰ，Ｂ１)
特表 平４−501269（ＪＰ，Ａ)
国際公開98／43979（ＷＯ，Ａ１)
欧州特許出願公開564723（ＥＰ，Ａ
１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 495/04 103
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】芳香族炭化水素類の存在下、一般式（１） （式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子またはベンジル基を表
わす。ただし、Ｒ1およびＲ2が同時に水素原子であるこ
とはない。Ｒ3は水素原子またはカルボキシル基を表わ
す。）で示される化合物を、硫酸で処理することを特徴
とする下式（２） で示されるヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方
法。 - 【請求項２】芳香族炭化水素類が、アルキルベンゼン類
である請求項１に記載のヘキサヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン
酸の製造方法。 - 【請求項３】アルキルベンゼン類が、メシチレンである
請求項２に記載のヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チ
エノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製
造方法。 - 【請求項４】処理温度が、５０〜１２０℃である請求項
１に記載のヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方
法。 - 【請求項５】硫酸濃度が、９０重量％以上である請求項
１に記載のヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ
［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方
法。 - 【請求項６】硫酸の使用量が、一般式（１）で示される
化合物に対して、１〜２０モル倍である請求項１に記載
のヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−
ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方法。 - 【請求項７】芳香族炭化水素類の使用量が、一般式
（１）で示される化合物に対して、２〜３０モル倍であ
る請求項１に記載のヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の
製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25141399A JP3528699B2 (ja) | 1998-12-24 | 1999-09-06 | ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方法 |
| FR0004460A FR2795413B1 (fr) | 1999-09-06 | 2000-04-07 | Procede de production d'hexahydrothieno[3,4-d]imidazole-2,4 -diones |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10-367060 | 1998-12-24 | ||
| JP36706098 | 1998-12-24 | ||
| JP25141399A JP3528699B2 (ja) | 1998-12-24 | 1999-09-06 | ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000239279A JP2000239279A (ja) | 2000-09-05 |
| JP3528699B2 true JP3528699B2 (ja) | 2004-05-17 |
Family
ID=26540186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25141399A Expired - Lifetime JP3528699B2 (ja) | 1998-12-24 | 1999-09-06 | ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3528699B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN105461734A (zh) * | 2014-09-09 | 2016-04-06 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种d-生物素的制备方法 |
| CN105198901B (zh) * | 2014-06-11 | 2017-08-15 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种脱苄合成d‑生物素的改进方法 |
-
1999
- 1999-09-06 JP JP25141399A patent/JP3528699B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| JP2000239279A (ja) | 2000-09-05 |
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