CZ308698A3 - Způsob přípravy opticky aktivních derivátů kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové - Google Patents

Způsob přípravy opticky aktivních derivátů kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové Download PDF

Info

Publication number
CZ308698A3
CZ308698A3 CZ983086A CZ308698A CZ308698A3 CZ 308698 A3 CZ308698 A3 CZ 308698A3 CZ 983086 A CZ983086 A CZ 983086A CZ 308698 A CZ308698 A CZ 308698A CZ 308698 A3 CZ308698 A3 CZ 308698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino acid
acid amide
attached
amino
formula
Prior art date
Application number
CZ983086A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelmus Hubertus Joseph Boesten
Quirinus Bernardus Broxterman
Marcus Joseph Maria Plaum
Original Assignee
Dsm N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=19765731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ308698(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dsm N. V. filed Critical Dsm N. V.
Publication of CZ308698A3 publication Critical patent/CZ308698A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivního derivátu kyseliny 2-amino-u>-oxoalkanové obecného vzorce 1,
Rx-0 0 \ /
CH-(CH2)n-CH-C (!) / A \
R2-0 NH2 OH ve kterém :
n se rovná 0, 1, 2, 3, nebo 4, a R1 a R2 každé nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo společně s atomy kyslíku, které jsou na ně vázány, a s atomem uhlíku, ke kterému jsou tyto atomy kyslíku připojeny, tvoří kruh se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Dosavadní stav techniky
Postup přípravy racemické směsi derivátu kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové obecného vzorce (1) je popsán v publikaci : Bioorg. & Med. Chem. (1995), 1237-1240. Postup přípravy popisovaný v této publikaci však probíhá postupem s osmi kroky, přičemž se vychází ze 3,4-dihydro-2H-pyranu s různými kroky ochrany a odstraňování chránících skupin a je tedy velmi pracný.
• · • · • ·
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nové jednoduché pojetí přípravy derivátů kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové.
Podle vynálezu se toho dosahuje způsobem, při kterém se odpovídající aldehyd obecného vzorce (2)
0
II II
HC— (CH2)n—CH (2) ve kterém n má stejný význam jako je uvedeno výše, převede na odpovídající acetalem chráněný aldehyd obecného vzorce (3) :
Ri-0 0 \ II
CH- (CH2)n-CH / (3) ve kterém mají n, a R2 stejný význam jako je uvedeno výše, tento acetalem chráněný aldehyd se převede na odpovídající aminonitril obecného vzorce (4) :
Rí-0 \
CH- (CH2)n-CH-CsN / I r2-o nh2 (4) ve kterém mají n, a R2 stejný význam jako je uvedeno výše, tento aminonitril se převede na odpovídající amid aminokyseliny obecného vzorce (5) :
Rx-0 0 \ II (5)
CH- (CH2)n-CH-C-NH2 / I r2-o nh2 ve kterém mají n, a R^ stejný význam jako je uvedeno výše, tento amid aminokyseliny se podrobí enzymatické enantiomerně selektivní hydrolýze, při které R-enantiomer amidu aminokyseliny zůstává ve své formě a S-enantiomer se převede na S-aminokyselinu, přičemž tato S-aminokyselina se potom izoluj e.
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že přes skutečnost, že selektivita v prvém kroku způsobu je relativně nízká, může být nicméně tento postup ekonomicky přitažlivý.
Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce (1) představují nové sloučeniny, které jsou zvláště vhodné pro použití v přípravě například allysinu, což je důležité zesífovací činidlo v bílkovinách, jak je popsáno v publikaci : Int. J. Pept. Protein Res. (1988), 307-20, a při přípravě léčiv, jak je například popsáno v publikaci : EP-A-629 627, které zde představují odkazové materiály.
« · · ·
• · · ·
Při provádění postupu podle vynálezu se jedna ze dvou aldehydových funkcí v aldehydu obecného vzorce (2) nejprve chrání přeměnou na acetal způsobem o sobě známým. Tuto reakci je možno provést například pomocí alkoholu, například alkoholu obsahujícího 1 až 5 atomů uhlíku, jestliže a R2 představují alkylovou skupinu, nebo pomocí diolu, zejména
1.2- ethandiolu nebo 1,3-propandiolu, substituovaných či nesubstituovaných například alkylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, například 1,2-ethandiolu,
1.2- propandiolu, 1,3-propandiolu nebo 2,3-butandiolu, jestliže a R2 tvoří část struktury kruhu; nebo reacetylací, například pomocí esterů orthomravenčanů.
Tuto acetalizaci je možno provést například uvedením aldehydu obecného vzorce (2) do styku s alkoholem nebo diolem za acidických podmínek, například v přítomnosti sulfonové kyseliny, zejména kyseliny p-toluensulfonové. Tato acetalizace se případně provádí v přítomnosti rozpouštědla. Jako rozpouštědlo se v zásadě může použít každé rozpouštědlo, které neovlivňuje nepříznivým způsobem danou reakci, například to mohou být aromatické uhlovodíky, zejména benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky,, například dichlormethan; estery, výhodně bráněné estery, zejména isopropylacetát nebo isobutylacetát, a ethery, zejména methyl-t-butylether (MTBE). Acetalizace pomocí alkoholu, nebo diolu, se výhodně provádí při zvýšené teplotě, například při teplotě mezi 50 a 150 °C, výhodně při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Získaný acetalem chráněný aldehyd se následně převede na odpovídající aminonitril, například reakcí podle Streckera, která je z dosavadního stavu techniky všeobecně známa. Za tímto účelem se acetalem chráněný aldehyd • · · · • · • · například může převést na aminonitril v přítomnosti čpavku pomocí kyanidové sloučeniny, například kyanovodíku HCN, kyanidu sodného NaCN nebo kyanidu draselného KCN.
Aminonitrilové sloučeniny obecného vzorce (4), vzniklé jako meziprodukt, představují samy o sobě nové sloučeniny. Do rozsahu předmětného vynálezu tedy náleží rovněž tyto meziprodukty.
Aminonitril se následně převádí na odpovídající racemický amid aminokyseliny, což se provede například postupem známým patentu Velké Británie č. GB-A-1 548 032, přeměnou aminonitrilu při hodnotě pH mezi 11 a 14, výhodně v rozmezí od 12,5 do 14, v přítomnosti zásadité látky a ketonu nebo aldehydu, přičemž potom případně následuje hydrolýza Schiffovy báze, vzniklé ihned jako meziprodukt v přítomnosti vody. Jako bazické látky se výhodně použije hydroxid draselný KOH nebo hydroxid sodný NaOH, nebo jiné odpovídající bazické činidlo, a jako keton nebo aldehyd se výhodně použije alifatický keton, například aceton, methylethylketon nebo cyklohexanon, nebo aromatický aldehyd, například benzaldehyd.
Po konverzi aminonitrilu na amid aminokyseliny se reakční směs nejprve výhodně podrobí zpracování s aldehydem, například s benzaldehydem, při němž se získá Schiffova báze amidu aminokyseliny a případně vytvořená racemická aminokyselina zůstane v roztoku. Takový postup představuje výhodu v tom, že požadovaná (S) aminokyselina se může získat ve vyšším enantiomerním přebytku.
Pro tvorbu Schiffovy báze amidu aminokyseliny se výhodně používá benzaldehyd.
Výhoda použití benzaldehydu spočívá v tom, že se snadno oddělí Schiffova báze a benzaldehyd se získá nazpět. Jinou výhodou použití benzaldehydu je to, že není mísitelný s vodou, v důsledku čehož je rovněž daleko výhodnější než jiné prostředky k extrakci, protože vzniklá Schiffova báze opticky aktivního amidu aminokyseliny se v benzaldehydu rozpouští a další složky reakčni směsi se rozpouštějí ve vodné fázi. Podle předmětného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že hydrolýza Schiffovy báze amidu aminokyseliny, vedoucí k soli amidu aminokyseliny, se může provádět aniž by se významně zhoršila acetalová funkce.
Pod pojmem benzaldehyd se rovněž rozumí, že zahrnuje substituované benzaldehydy, jako jsou nižší alkylbenzaldehydy obsahuj ící v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, halogenbenzaldehydy, nitrobenzaldehydy a nižší alkoxybenzaldehydy obsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku.
Reakce s benzaldehydem, vedoucí k tvorbě Schiffovy báze, se může provádět například při teplotách mezi 20 a 60 °C, výhodně v rozmezí od 35 do 45 °C. Jestliže se pro přípravu Schiffovy báze bez použití jiného dalšího rozpouštědla pro amid Schiffovy báze použije ekvimolární množství benzaldehydu, například množství odpovídající 0,9 až 2 ekvivalenty, zejména 0,95 až 1,1 ekvivalentu, vůči amidu aminokyseliny, potom se získá sraženina Schiffovy báze amidu aminokyseliny. Ostatní složky zůstanou rozpuštěné v matečném louhu. Jestliže se použije přebytek benzaldehydu, působí benzaldehyd nejen jako reakčni činidlo, ale též jako rozpouštědlo, přičemž se získají dvě vrstvy. Rovněž je možné použít směs benzaldehydu a jiných rozpouštědel, například • ·
směsi s aromatickými uhlovodíky, například s toluenem, s ketony, například s methylisobutylketonem, s halogenovanými uhlovodíky, například s chloroformem nebo dichlomethanem; s estery, například s ethylacetátem a butylacetátem. Organická fáze se pak může použít v následné fázi jako taková pro hydrolýzu Schiffovy báze amidu aminokyseliny na amid aminokyseliny, nebo se může zkoncentrovat, přičemž se Schiffova báze amidu aminokyseliny vysráží.
Amid aminokyseliny se z odpovídající Schiffovy báze může získat jednoduchým způsobem okyselením silnou kyselinou, například kyselinou sírovou, při dosažení hodnoty pH mezi 3 a 5, výhodně mezi 3,5 až 4,5, kdy se Schiffova báze rozloží za vzniku aldehydu a odpovídající soli amidu aminokyseliny.
Volný amid aminokyseliny se pak může ze soli získat působením bazické látky, jako je například triethanolamin. Konverze soli na volný amid aminokyseliny se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí pomocí silného zásaditého iontoměniče, jako je například Amberlyst 26, nebo IRA 900.
Amidy aminokyselin obecného vzorce (5) a jejich Schiffovy báze obecného vzorce (6) :
Ri-0
CH- (CH2)n-CH-C-NH2 r2-o (6)
II
CH které se získají jako meziprodukty, představují samy o sobě nové sloučeniny. Do rozsahu předmětného vynálezu tedy nálež i tyto meziprodukty, jak v racemické formě tak i v opticky aktivní formě, zejména amidy aminokyselin s hodnotou e.e. vyšší než 80 %, výhodně vyšší než 90 %, ještě výhodněji vyšší než 95 %, nejvýhodněji vyšší než 98 %, zejména vyšší než 99 %.
Tento amid aminokyseliny se v následující fázi podrob: enantiomerně selektivní enzymatické hydrolýze, při které se S-enantiomer selektivně převádí na odpovídající kyselinu a enantiomer R zůstává nedotčen. Tímto způsobem je možno získat derivát kyseliny (S)-2-amino-omega-oxoalkanové s hodnotou e.e. vyšší než 90 %, výhodně vyšší než 95 %, výhodněji vyšší než 98 %, zejména vyšší než 99 %.
Enantiomerně selektivní enzymatická hydrolýza se výhodně provádí ve vodném prostředí. Rovněž je však možné použít organické rozpouštědlo. Teplota není zvláště kritická, například je možno použít teploty v rozmezí od 0 do 60 °C, výhodně mezi 20 a 50 °C. Enzymatická hydrolýza se výhodně provádí při hodnotě pH v rozmezí od 5 do 10,5, zejména mezi v rozmezí od 8 do 9,5. Jako enzym je vhodná amidáza, například amidása získaná z kmenů Aspergillus,
Mycobacterium, Aeromonas, Bacillus, Pseudomonas nebo Ochrobactrum. Výhodně se používá amidása z Pseudomonas putida, nebo z Ochrobactrum anthropi.
Opticky aktivní derivát kyseliny (S)-2-amino-omegaoxoalkanové se může získat například odstraněním (R)-enantiomerů amidu aminokyseliny ve formě Schiffovy báze, nebo zkoncentrováním a zpracováním alkoholem, například isopropanolem. Schiffova báze (R)-enantiomerů amidu aminokyseliny se může případně převést na volný amid aminokyseliny, který se zase může případně hydrolyzovat za mírných podmínek, například postupem (nestereoselektivní) enzymatické hydrolýzy pomocí Rhodococcus erythropolis, nebo extraktu z něj, což je podrobněji popisováno v EP-A-179 523, přičemž účelem je získání derivátu kyseliny (R)-2-amino-omega-oxoalkanové. Tyto opticky aktivní deriváty kyseliny (R)-2-amino-omega-oxoalkanové představují nové sloučeniny s různým velmi zajímavým použitím. Sloučeniny obecného vzorce (7) :
Rí-0 0 \ // CH- (CH2)n-CH-C / Á \
R2-0 NH2 OH (7) jsou například velmi vhodné pro použití při přípravě derivátů kyseliny D-pipekolové, jak bylo například popsáno v J.O.C. (1990), 5551-3, a v Bioorg. & Med. Chem. (1995), 1237-1240, které jsou zde uvedeny jako odkazové materiály, přičemž tyto látky se zase používají při přípravě různých farmaceutických přípravků, což je například popisováno v EP-A-672 665, v německém patentu DE-A-3 702 943 a v patentu Spojených států amerických č. US-A-5 409 946, které zde slouží jako odkazové materiály. Jiným zajímavým použitím sloučenin obecného vzorce (7) je jejich použití jako meziproduktů při přípravě D-prolinu, který se například používá při přípravě Elitriptanu, jak je to uvedeno v publikaci : Drugs of the Future (1997), 221-223, která zde slouží jako odkazový materiál. Vynález se také vztahuje na tyto nové sloučeniny, zejména na deriváty opticky aktivní (R)-2-amino-uj-oxoalkanové kyseliny, které mají hodnotu e.e. vyšší než 80 %, výhodně vyšší než 90 %, zejména vyšší než 95 %.
Příklady provedení vynálezu
Postup přípravy opticky aktivních derivátů kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové bude v dalším podrobněji vysvětlen na konkrétních příkladech provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1
Příprava 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-butanalu pomocí acetalizace glutardialdehydu ethylenglykolem
Podle tohoto provedení byly toluen (1 litr), ethylenglykol (155 gramů, 2,5 molu) a kyselina p-toluensulfonová (1 gram) postupně dávkovány do 50 %-ního roztoku glutardialdehydu ve vodě (500 gramů, 2,5 molu). Tato reakční směs byla potom zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem (teplota refluxu). Voda se azeotropicky odstranila pomocí Dean-Starkova přístroje. Jakmile byla voda odstraněna pomocí Dean-Starkova přístroje (přibližně 6 hodin), roztok se ochladil na teplotu místnosti.
K takto získanému roztoku se přidal hydrogenuhličitan sodný (2,1 gramu) a voda (250 mililitrů). Po půlhodině intenzivního míchání se vrstvy oddělily. Toto vypírání toluenové fáze se opakovalo dvakrát. Toluenová fáze se odpařila v rotační filmové odparce, přičemž se získal světle žlutý olej.
Obsah 4-(1,2-dioxolan-2-yl)-1-butanalu činil 50 % (G.C.). Výtěžek = 35 %.
Příklad 2
Příprava Schiffovy báze amidu kyseliny 2-amino-5-(1,3dioxolan-2-yl)-pentanové pomocí Streckerovy reakce za použití 4-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-butanalu
Podle tohoto postupu se kyanid sodný (49 gramů, 1 mol) a octan amonný (77 gramů, 1 mol) se postupně přidaly do 25 %-ního roztoku amoniaku ve vodě (500 mililitrů). Během jedné hodiny se po kapkách přidával do tohoto roztoku olej, získaný v příkladu 1 (288 gramů, 1 mol). Po 5 hodinách dalšího míchání se do tohoto roztoku postupně přidal aceton (100 mililitrů) a 45 %-ní roztok hydroxidu draselného ve vodě (10 mililitrů). Po třech hodinách se přidala ledová kyselina octová (7 mililitrů). Roztok se zkoncentroval na asi 400 gramů v rotační filmové odparce. Do takto získaného koncentrátu se přidala voda (600 mililitrů) a toluen (150 mililitrů). Po půlhodině míchání se vrstvy oddělily. Do vodné fáze se pomalu přidával benzaldehyd (74 gramů) za intenzivního míchání. Vzniklá bílá sraženina se odfiltrovala a promyla vodou. Po sušení činil výtěžek Schiffovy báze amidu kyseliny 2-amino-5-(1,3- dioxolan-2-yl)-pentanové 195 gramů (výtěžek 70 %).
Čistota > 98 % (1H-NMR).
Příklad 3
Příprava kyseliny (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl)pentanové enzymatickým štěpením amidu kyseliny
2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-pentanové.
Podle tohoto příkladu byla použita Sehiffova báze amidu kyseliny 2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-pentanové (240 gramů, 0,87 mol), která byla suspendována v toluenu (1000 mililitrů) a vodě (1500 mililitrů). Za intenzivního • · • · · · promíchávání byla potom do této suspenze zvolna přidávána koncentrovaná kyselina sírová (44,5 gramů. 0,44 molu) tak, aby hodnota pH zůstávala nad 4,0. Po přidání kyseliny sírové se vrstvy oddělily, Vodná fáze se pak převedla přes silné zásaditý iontoměnič (typ IRA 900). Hodnota pH této vodné fáze, která neobsahovala sírany, byla potom upravena na 9,0 pomocí kyseliny octové. Do tohoto roztoku byl potom přidán Pseudomonas putida (40 gramů). Po 8 hodinách míchání při teplotě 37 °C byl do této suspenze postupně přidáván decalit (30 gramů) a po kapkách benzaldehyd (51 gramů, 0,48 molu). Vzniklá sraženina se oddělila filtrací. Získaný filtrát se zkoncentroval na asi 450 gramů v rotační filmové odparce. Po zahřátí na teplotu 65 °C se do roztoku přidal isopropanol (900 gramů). Po pomalém ochlazení na teplotu -5 °C se vzniklé bílé krystaly odfiltrovaly a postupně promývaly ledovou vodou a isopropanolem.
Výtěžek kyseliny (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl)pentanové.: 42 gramů (26 %).
Teplota tání : 258 °C.
Čistota > 99 % (titračně)
E.E. > 99 % (HPLC)
Příklad 4
Příprava kyseliny (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl).pentanové enzymatickým štěpením amidu kyseliny
2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl)pentanové.
Podle tohoto příkladu byla použita vodná fáze, získaná po extrakci toluenem (viz příklad 2), ke které byla přidávána ledová kyselina octová do dosažení hodnoty pH 9,0. K této vodné fázi se při teplotě 37 °C přidal Pseudomonas pwtida. Po 8 hodinách míchání se tato vodná fáze zpracovala stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 3.
• · · · · · ·· ·· • · · ···· · · · ·
-f Q ···· ···· · * · ·
- - « · · · · ··· · ··· · ·
Výtěžek kyseliny (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl) pentanové : 11 %.
Čistota : 95 %, e.e. > 99 % (HPLC).
Příklad 5
Příprava kyseliny (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl)pentanové enzymatickým štěpením amidu kyseliny
2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-pentanové.
Podle tohoto příkladu byla použita vodná fáze, získaná po hydrolýze Schiffovy báze kyselinou sírovou (viz příklad 3), jejíž hodnota pH byla upravena triethanolaminem na 9,0. Potom se při teplotě 37 °C k tomuto roztoku přidal Pseudomonas putzda a po 8 hodinách míchání se tato vodná fáze zpracovala stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu
3. Výtěžek kyseliny (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolan-2-yl)pentanové = 24 %.
Čistota = 76 %, e.e. > 99 % (HPLC).
- 14 Al·, ·**.,·* ' · ‘ · • · · · # « • · · · · • · · ···· · · * • · · « • · · · · »

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy opticky 2-amino-eo-oxoalkanové obecného derivátu kyseliny aktivního vzorce (1)
    Rx-0 0 \ //
    CH-(CH2)n-CH-C (1) / A \ ’
    R2-0 NH2 OH ve kterém :
    n se rovná 0, 1, 2, 3 nebo 4, a
    Rl a R2 každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo společně s atomy kyslíku, na které jsou vázány a s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny tyto atomy kyslíku, tvoří kruh se 3 nebo 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se odpovídající aldehyd obecného vzorce (2) :
    0 0 li li
    HC—(CH2)n—CH (2) ve kterém n má stejný význam jako je uvedeno výše, převede na odpovídaj ící acetalem chráněný aldehyd obecného vzorce (3) :
    99 9 9 9 9
    9 9
    Ri-0 O \ II
    CH-(CH2)n-CH (3) /
    r2-o ve kterém mají n, a R2 stejný významfjako je uvedeno výše, tento acetalem chráněný aldehyd se převede na odpovídající aminonitril obecného vzorce (4) :
    Ri-0 \
    CH- (CH2)n-CH-C=N (4),
    R2-0 NH2 ve kterém mají n, a R2 stejný význam jako je uvedeno výše, tento aminonitril se převede na odpovídající amid aminokyseliny obecného vzorce (5) :
    Ri-0 0 \ II
    CH-(CH2)n-CH-C-NH2 (5) / I r2-o nh2 ve kterém mají n, a stejný významjako je uvedeno «« · ·*· i # • ·*· • φ • · · * · · · výše, tento amid aminokyseliny se podrobí enzymatické enantiomerně selektivní hydrolýze, při které R-enantiomer amidu aminokyseliny zůstává ve své formě a S-enanťiomer se převede na (S)-aminokyselinu, přičemž tato (S)- aminokyselina se potom izoluje.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakční směs, získaná po konverzi aminonitrilu na amid aminokyseliny, podrobí zpracování s benzaldehydem, při kterém se vytvoří Schiffova báze amidu aminokyseliny, a tato Schiffova báze se oddělí a převede se na volný amid aminokyseliny.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že amid (R)-aminokyseliny se hydrolyzuje za vzniku (R)-aminokyseliny a tato (R)-aminokyselina se oddělí.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že R^ a R2 tvoří spolu s atomy kyslíku, ke kterému jsou vázány a s atomem uhlíku, ke kterému jsou tyto atomy kyslíku vázány, kruh se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
  5. 5. 2-aminonitril obecného vzorce (4) :
    Ri-0 \
    CH- (CH2)n-CH-C=N (4)/
    R2-0 nh2 • · • » • · ve kterém :
    n se rovná 0, 1, 2, 3 nebo 4, a R| a R2 každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahujíc! 1 až 10 atomů uhlíku, nebo společně s atomy kyslíku, ke kterému jsou připojeny a s atomem uhlíku, ke kterému jsou tyto atomy kyslíku vázány, tvoří kruh se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
  6. 6. Amid 2-aminokyseliny obecného vzorce (5) :
    Ri-0
    CH- (CH2)n-CH-C-NH2 (5)
    R2-0 nh2 nebo obecného vzorce (6) :
    Ri-0
    CH- (CH2)n-CH-C-NH2
    1 |
    R2-0 N
    CH (6), ve kterém :
    n se rovná 0, 1, 2, 3 nebo 4, a
    Rl a R2 každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo tvoří společně s atomy kyslíku, ke kterému jsou připojeny a s atomem uhlíku, ke kterému jsou tyto atomy kyslíku vázány, kruh se 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
    R1 představuje 1 až 4 skupiny, přičemž každá z těchto skupin je nezávisle zvolená ze souboru zahrnujícího halogen, nitroskupinu, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
  7. 7. Derivát kyseliny (R)-2-amino-tu-oxoalkanové obecného vzorce (7) :
    Ri-0 \
    //
    CH- (CH2)n-CH-C / A \ r2-0 NH2 OH (7) ve kterém :
    n se rovná 0, 1, 2, 3 nebo 4, a
    R-£ a R2 každý nezávisle představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, nebo tvoří společně s atomy kyslíku, ke kterému jsou připojeny a s atomem uhlíku, ke kterému jsou tyto atomy kyslíku vázány, kruh se 3 nebo 4 atomy uhlíku spolu s atomy kyslíku.
  8. 8. Opticky aktivní sloučenina podle nároku 6 nebo 7, která má e.e. > 95 %, výhodně > 98 %.
  9. 9. Sloučeniny podle některého z nároků 5 až 8, ve kterých n se rovná 2 nebo 3.
  10. 10. Sloučeniny podle některého z nároků 5 až 9, ve kterých a R2 tvoří společně s atomy kyslíku, ke kterému jsou připojeny a s atomem uhlíku, ke kterému jsou tyto kyslíku vázány, kruh se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
  11. 11. Použití sloučenin podle některého z nároků 5 10, nebo získaných způsobem podle některého z nároků 1 4, pro přípravu farmaceutických přípravků.
    atomy až až
    Zastupuj e\j
    Dr. Milošvséstečka
CZ983086A 1997-09-25 1998-09-25 Způsob přípravy opticky aktivních derivátů kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové CZ308698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1007113A NL1007113C2 (nl) 1997-09-25 1997-09-25 Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ308698A3 true CZ308698A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=19765731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983086A CZ308698A3 (cs) 1997-09-25 1998-09-25 Způsob přípravy opticky aktivních derivátů kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0905257B2 (cs)
JP (1) JPH11236361A (cs)
KR (1) KR19990030181A (cs)
CN (1) CN1218797A (cs)
AT (1) ATE267265T1 (cs)
CA (1) CA2247952A1 (cs)
CZ (1) CZ308698A3 (cs)
DE (1) DE69823941T3 (cs)
ES (1) ES2221974T5 (cs)
HU (1) HU220580B1 (cs)
IL (1) IL126313A (cs)
NL (1) NL1007113C2 (cs)
NO (1) NO984447L (cs)
SG (1) SG74077A1 (cs)
TW (1) TW430641B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999041249A1 (fr) * 1998-02-17 1999-08-19 Daicel Chemical Industries, Ltd. Procedes de production de monoacetals de dialdehyde
US6174711B1 (en) 1998-07-05 2001-01-16 Mitsubishi Gas Chemical Company Method for producing L-allysine acetal
KR20010071895A (ko) 1998-07-15 2001-07-31 스티븐 비. 데이비스 신규 디옥솔란을 통한 (ｓ)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산메틸 에스테르의 제조 방법
US6620600B2 (en) 2000-09-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Co. Enzymatic resolution of aryl and thio-substituted acids
JP4851668B2 (ja) * 2001-09-13 2012-01-11 株式会社日本ファインケム ジアルデヒドモノエチレンアセタールアミノニトリルの製造方法
JP2003081964A (ja) * 2001-09-13 2003-03-19 Japan Hydrazine Co Inc α−アミノ酸アミドの製造方法
DE10155065A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Degussa Verfahren zur Kristallisation von Oxonorleucinacetal
TW200500328A (en) * 2003-04-02 2005-01-01 Tanabe Seiyaku Co Method for producing optically active α-aminonitrile compound
CN114988989A (zh) * 2021-03-02 2022-09-02 汉淇生医科技有限公司 戊二醛与1,6-己二醇之加成物、包含其之医药组合物及应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5142111B2 (cs) * 1971-10-02 1976-11-13
DE3043252C2 (de) * 1980-11-15 1982-12-02 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure -γ- semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE3043159C2 (de) * 1980-11-15 1982-12-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyclische Acetale des Glutaminsäure-γ-semialdehyds, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
JPH02501531A (ja) * 1987-08-17 1990-05-31 ノヴオ―ノルデイスク　アー／エス 有機化学品の製法
EP0383403A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-22 Stamicarbon B.V. Process for preparation of organic chemicals
US5332826A (en) * 1993-10-13 1994-07-26 Eastman Kodak Company Process for preparing aminoacetonitriles in one vessel
JPH10295392A (ja) † 1997-04-22 1998-11-10 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｌ−アルリジンアセタールの製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1218797A (zh) 1999-06-09
EP0905257B1 (en) 2004-05-19
CA2247952A1 (en) 1999-03-25
EP0905257A1 (en) 1999-03-31
ES2221974T5 (es) 2007-10-16
DE69823941D1 (de) 2004-06-24
HUP9802146A3 (en) 1999-09-28
DE69823941T2 (de) 2005-08-11
NO984447D0 (no) 1998-09-24
SG74077A1 (en) 2000-07-18
EP0905257B2 (en) 2007-02-21
IL126313A (en) 2001-04-30
DE69823941T3 (de) 2007-10-18
NL1007113C2 (nl) 1999-03-26
IL126313A0 (en) 1999-05-09
HU9802146D0 (en) 1998-12-28
ATE267265T1 (de) 2004-06-15
HUP9802146A2 (hu) 1999-04-28
NO984447L (no) 1999-03-26
JPH11236361A (ja) 1999-08-31
TW430641B (en) 2001-04-21
ES2221974T3 (es) 2005-01-16
HU220580B1 (hu) 2002-03-28
KR19990030181A (ko) 1999-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Effenberger Enzyme-catalyzed preparation and synthetic applications of optically active cyanohydrins
CZ308698A3 (cs) Způsob přípravy opticky aktivních derivátů kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové
EP0089886B1 (fr) Procédé de préparation d'un alpha-amino-acide libre L
US6222052B1 (en) Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
EP0915858B1 (fr) Intermediaires pour la preparation de 2-imidazoline-5-ones
CZ290435B6 (cs) Způsob přípravy alfa-aminokyselin
CA1098541A (en) Process for the resolution of racemic alpha- aminonitriles
Beulshausen et al. Asymmetric Syntheses via Heterocyclic Intermediates, XLV. Asymmetric Synthesis of Diastereomerically and Enantiomerically Pure 3‐Substituted (2R, 3S)‐serine Methyl Esters
JP3714964B2 (ja) 光学活性アミン類の製造方法
RU2225859C2 (ru) Синтез 3-амино-3-арилпропаноатов
CA2776833A1 (fr) Procede de synthese de la 2-thiohistidine et analogues
JPH11508567A (ja) β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸及びその誘導体の製造方法
FR2561645A1 (fr) Procede de preparation d'acides hydroxyalkylaminoacetiques
JP2000514283A (ja) 光学活性アミンの製造方法
EP0955310B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'acide (3,4,7,8,9,10) -hexahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazino /1,2-a/ /1,2/ diazépine-1-carboxylique, leur procédé de préparation et leur application à la préparation de médicaments
KR0152258B1 (ko) (-)2-치환 오르니틴의 제조방법
CA1129886A (fr) Procede de preparation de n-alcoylamino benzophenones
HK1018952A (en) PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE 2-AMINO-ω-OXOALKANOIC ACID DERIVATIVES
EP1244646B1 (en) Dinitrile intermediates for the synthesis of omapatrilat and methods for producing same
EP0837843B1 (fr) Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique
EP0683236B1 (fr) Procédé enzymatique pour la préparation de dérivés tétraliniques optiquement actifs
JPS62178556A (ja) α−アミノ−α−水素カルボン酸アミドの製法
JPS5989653A (ja) ４−ヒドロキシフエニルアセトニトリルの製造方法
JP2000032996A (ja) 光学活性１，２−ジオール環状炭酸エステルの製造法
JPH06733B2 (ja) 光学活性３−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブチロニトリルの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic