KR20010085182A - 탈보호 및 재결정화 방법 - Google Patents

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KR20010085182A
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데이비드 알. 크로넨탈
데오도르 덴젤
방-치 젠
제임스 에이취 심손
라젠드라 피. 데쉬팬드
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스티븐 비. 데이비스
브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

이황화물의 양을 최소화하는 제제를 포함시킴으로써 염기성 조건하에서 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르 또는 산을 상응하는 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르 또는 산으로 전환시킨다. 적합한 제제에는 비스메르캅탄, 포스핀 또는 포스파이트 환원제, 아연 금속 분말 및 하이드로아황산나트륨이 있다. 이와 같은 제제는 또한 메르캅토알카노일아미노 락탐산을 재결정화하고 재처리하는데 사용된다.

Description

탈보호 및 재결정화 방법{Deprotection and Recrystallization Processes}
메르캅토알카노일아미노 락탐은 효소 억제제 및 중성 금속엔도펩티다아제 억제제를 전환시키는 이중 안지오텐신으로서의 그들의 활성의 효과로써 유용한 심장혈관 특성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 락탐은 미국 특허 제 5,552,397호에서 카라네푸스키(Karanewsky)등, 미국특허 제 5,504,080호에서 카라네푸스키, 미국특허 제 5,508,272호에서 로블(Robl), 미국특허 제 5,525,723호에서 로블, 미국특허 제 5,362,727호에서 로블, 미국특허 제 5,587,375호에서 로블, 1995. 5. 27일 출원된 미국 제 443,278호 및 유럽특허 제 744,319호에서 로블 등, 미국특허 제 5,635,504호에서 리오노(Ryono) 등 및 미국특허 제 5,650,408호에서 카라네푸스키 등에 의해 알려진 바와 같이 일환, 융합 이환 또는 융합 삼환일 수 있다.
이들 참조문헌은 아실메르캅토알칸산 측쇄를 아미노 락탐 에스테르에 커플링시킨 다음, 수성 알코올 또는 테트라히드로푸란중에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬으로 처리하여 탈보호시키고, 이어서 수성 산으로 처리하여 목적하는 메르캅토알카노일아미노 락탐 생성물을 수득하는 것을 개시하고 있다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산 또는 에스테르를 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산 또는 에스테르로 전환하는데 사용되는개선 탈보호법 및 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 람탐 에스테르를 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산으로 전환시키는데 사용되는 개선 탈보호법에 관한 것이다.
이들 탈보호반응은 염기성 조건하에서 수행된다. 이와 같은 조건하에 있는 화학식 1의 락탐산 또는 에스테르중의 메르캅토기는 화학식 3의 이황화물을 형성하기 쉽다.
이와 같은 이황화물은 그 자체가 화학식 1의 약학적으로 활성인 메르캅토알카노일아미노 락탐산에서 원치않은 불순물이다. 또한, 화학식 3의 이황화물은 다른 원치않던 부산물로 전환될 수 있다. 특히, R1이 수소가 아닌 경우, 화학식 3의 이황화물은 메르캅토알카노일 측쇄내의 광활성 탄소에서 원치않은 키랄성을 갖는 화학식 1의 메르캅토알카노일 락탐으로 전환할 수 있다.
유사하게, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 생성물을 재결정화하는 동안에도 화학식 3의 이황화 불순물이 형성될 수 있다.
본 발명은 상기 탈보호 및 재결정화법에서 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고, 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 제제(agent)를 포함시켜 이를 개선한 것이다.
이 목적을 위한 바람직한 제제에는 포스핀 및 아인산염과 같은 환원제, 아연 금속 분말, 및 하이드로아황산나트륨외에 비스메르캅탄이 있다.
상기 아미노 락탐산 및 에스테르 X1은 하기 화합물 4 - 23을 포함한다:
상기식에서, 각종 기호는 하기 열거된 정의를 갖는다.
R1및 R2는 독립적으로 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴, 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택된다.
m은 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
n은 0 또는 1이다.
R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m- 아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R4및 R5중 하나는 수소이고 다른 하나는 히드록시이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R4및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 케토 치환기를 형성한다.
R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택된다.
R7, R9및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m- 아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R6및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R8및 R9는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성한다.
b는 0 또는 1이다.
d는 0 또는 1이다.
q는 1 내지 4의 정수이다.
r은 1 또는 2이다.
t는 1 내지 3의 정수이다.
v는 1 또는 2이다.
w는 1 또는 2이다.
Y1은 -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-, -S-, -CH2-O-, 또는 -CH2-S-이다.
Y2는 -CH2-, -S-, 또는 -O- 이다.
Y3는 -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-, 또는 -CH2-O- 이다.
z는 0 또는 2개의 수소이다.
R17은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이다.
Y5는 -CH2-, -S-, 또는 -O-이고 다만, d가 1일 때, Y5는 -S- 또는 -O- 이다.
Y6은 -S- 또는 -O-이다.
점선 - - - - 은 2개의 탄소원자사이의 임의의 이중결합을 나타낸다.
은 하기 화합물로부터 선택된 방향족 헤테로원자 함유 고리를 나타낸다:
,
및
Y7은 -S- 또는 -NH- 이다.
Y8은 -S-, -O- 또는 -NH- 이다.
R18및 R19는 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)m-아릴로부터 선택되거나, 또는 R18및 R19는 이들이 부착된 탄소원자 및 질소원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
R12는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질과 같은 산보호기이다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 7개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 직쇄라디칼 또는 분지라디칼을 의미한다.
"치환 알킬"이라는 용어는 1 내지 3개의 수소가 히드록시, 아미노, 시아노, Cl, Br, F, 트리플루오로메틸, -NH(1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬), -N(1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬)2, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오, 또는 카르복시로 치환된 1 내지 7개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 바람직한 "치환알킬"은 1개의 수소가 히드록시, 아미노, Cl 또는 Br로 치환된 1 내지 4개의 탄소를 갖는다.
"알케닐"이라는 용어는 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 말한다. 바람직한 "알케닐"은 1개의 이중결합을 갖는 3 내지 5개의 탄소를 갖는 직쇄 라디칼이다.
"시클로알킬"이란 3 내지 7개의 탄소를 갖는 포화고리, 바람직하게는 시클로알킬, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 말한다.
"아릴"이란 용어는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸, 바람직하게는 페닐을 말한다.
"치환 아릴"이란 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시, 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬티오, Cl, Br, F, 히드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, -NH(1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬) 또는 -N(1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬)2로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 의미하거나, 또는 상기 치환기가 메틸, 메톡시, Cl, Br, 메틸티오, 히드로기 또는 아미노로부터 선택된 것인 디 및 트리-치환 페닐, 1-나프틸, 또는 2-나프틸을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 1 또는 2개의 O 및 S 원자 및(또는) 다만, 고리내의 헤테로원자의 총수가 4 이하인 경우, 1 내지 4개의 N 원자를 함유하는 5 또는 6개의 원자의 불포화고리를 의미한다. 헤테로아릴 고리는 유효한 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착된다. 바람직한 헤테로아릴기는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 4-이미다졸일, 4-티아졸일, 2- 및 3-티에닐, 및 2- 및 3-푸릴를 포함한다. 헤테로아릴이라는 용어는 또한 상기에서 정의한 바와 같은 O, S 및 N 원자 함유 5 또는 6원 고리가 벤젠 또는 피리딜 고리에 접합된 두고리성 고리를 포함한다. 바람직한 두고리성 고리는 2- 및 3-인돌일 및, 4- 및 5-퀴놀린일이다.
화학식 2의 아실메트갑토아미노 락탐 에스테르는 화학식 24의 측쇄 함유 아실메르캅토를 화학식 25의 아미노 락탐 에스테르와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다.
H-X1
상기 반응은 메틸렌 클로라이드와 같은 유기용매중, 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 커플링 시약의 존재하에서 수행할 수 있다. 별법으로, 커플링에 앞서 화학식 24의 아실메르캅토 카르복시산은 산 클로라이드, 혼합 무수물, 대칭성 무수물, 활성 에스테르 등과 같은 활성화된 형태로 전환할 수 있다.
화학식 24 및 25의 출발물질, 및 화학식 2의 생성 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르는 선행기술에 기술되어 있다. 예를 들어, 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 4 내지 14에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 미국 특허 제 5,552,397호에서의 카라네프스키 등에의해 기술되어 있다. 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 15에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 미국 특허 제 5,508,272호에서의 로블에의해 기술되어 있다. 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 16에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 미국 특허 제 5,504,080호에서의 카라네프스키에의해 기술되어 있다. 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 17에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 미국 특허 제 5,525,723호에서의 로블에의해 기술되어 있다. 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 18에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 미국 특허 제 5,362,727호에서의 로블에의해 기술되어 있다. 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 19 및 20에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 미국 특허 제 5,587,375호에서의 로블에의해 기술되어 있다. 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 21에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 미국 특허 제 5,635,504호에서의 리오노(Ryono) 등에의해 기술되어 있다. 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 22에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 미국 특허 제 5,650,408호에서의 카라네프스키에의해 기술되어 있다. 상기 화합물(여기서 X1은 화학식 23에서 정의한 바와 같음)은 본 명세서에 그 내용이 전부 참고문헌으로서 채택된 1995. 5. 17일 출원된 미국 제 443,278호 및 유럽특허 제 743,319호에서의 로블 등에의해 기술되어 있다.
본 발명의 탈보호법은 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산 또는 에스테르를 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐으로 전환하는 것을 포함한다.이 방법에서 개량점은 아실 작용기 R2-C(O)-를 제거하는 염기성 가수분해반응에서 화학식 3의 이황화물의 양, 및 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 제제를 포함시키는데 있다.
화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐이 카르복시산인 경우, 즉 화학식 2에서 X1의 정의중 R12가 수소인 경우, 아실 보호기 R2-C(O)-는 화학식 1의 약학적으로 활성인 락탐을 형성하기 위해 단일공정으로 제거된다. 이 탈보호법은 화학식 2의 락탐 카르복시산을 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리 금속 히드록사이드 또는 알칼리 토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 또는 아민으로 처리하는 것을 포함한다. 이 목적에 적합한 제제에는 포스핀 또는 아인산염 환원제, 아연 금속 분말 및 소디움 히드로술파이트외에 비스메르캅탄을 포함한다. 이와 같은 제제는 반응 혼합물중에 약 1 내지 약 20 몰%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 몰%의 양으로 존재할 수 있다. 이 탈보호반응은 약 -20℃ 내지 약 45℃의 온도에서 수행할 수 있다. 탈보호반응 완료후, 화학식 1의 약학적으로 활성인 락탐을 침전시키기 위해 반응물은 HCl 아세트산, 프로파노산, 황산, 인산 도는 옥살산과 같은 수성산으로 산성화될 수 있다.
이 탈보호법에 적합한 알칼리금속 히드록사이드 및 알칼리 토금속 히드록사이드 및 알칼리금속 탄산염 및 알칼리토금속 탄산염에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산리튬 등이 있다. 이 탈보호법에 유용한 아민에는 H2N-알킬, H2N-(CH2)m-아릴 및 히드록시알킬아민(여기서 알킬, 아릴 및 m은 상기에서 정의한 바와 같음) 등이 있다. 메틸아민, 에틸아민, 벤질 아민 및 에탄올 아민이 바람직한다. 이 탈보호법에 적합한 용매에는 메탄올, 수성 메탄올, 에탄올, 수성 에탄올, 테트라히드로푸란, 수성 테트라히드로 푸란, 이소프로판올, 수성 이소프로판올, 아세토니트릴, 수성 아세토니트릴 및 물 등이 있다.
화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐이 카르복시산 에스테르일 경우, 즉 화학식 2에서 X1의 정의중 R12가 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질과 같은 산 보호기일 경우, 아실 보호기 R2-C(O)- 및 카르복시산 보호기는 화학식 1의 약학적으로 활성인 락탐을 얻기 위해 단일 공정 또는 2공정으로 제거될 수 있다. 단일 공정 탈보호법에서, 화학식 2의 락탐 카르복시산 에스테르는 수성 조건하에서 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리된다. 이 목적에 적합한 제제에는 포스핀 또는 아인산염 환원제, 아염 금속 분말 및 소디움 히드로술파이트외에 비스메르캅탄이 있다. 이와 같은 제제는 반응 혼합물중에 약 1 몰% 내지 20 몰%, 바람직하게는 약 5 몰% 내지 약 10 몰%의 양으로 존재할 수 있다. 약 -20℃ 내지 약 45℃의 온도에서 이 탈보호반응을 수행할 수 있다. 탈보호반응 완결후, 반응은 화학식 1의 약학적으로 활성인 락탐을 침전시키기 위해 HCl, 아세트산, 프로파노산, 황산, 인산 또는 옥살산과 같은 수성 산으로 산성화된다.
이 단일공정 탈보호법에 적합한 알칼리 금속 히드록사이드 및 알칼리토금속 히드록사이드 및 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리토금속 탄산염은 상기한 바와 같다. 이 단일공정 탈보호법에 적합한 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란 등이 있다. 이 반응은 물이 용매 및(또는) 시약중에 존재하는 것을 의미하는 수성 조건하에서 수행된다.
본 발명의 개선된 탈보호법은 또한 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르가 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르로 전환되는 것을 포함한다. 이 방법은 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐을 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고, 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 충분한 양의 제제를 포함하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염, 또는 아민으로 처리함으로써 아실기 R2-C(O)-를 제거하는 것을 포함한다. 이 목적에 적합한 제제에는 포스핀 또는 아인산염 환원제, 아염 금속 분말 및 소디움 히드로술파이트외에 비스메르캅탄을 포함한다. 이와 같은 제제는 반응 혼합물중에서 약 1 몰% 내지 약 20 몰%, 바람직하게는 약 5 몰% 내지 약 10 몰%의 양으로 존재할 수 있다. 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염이 사용될 경우, 반응은 비수성 조건하에서 수행된다. 아민이 사용될 경우, 반응은 수성 조건하에서 수행된다. 이 탈보호반응은 약 -20℃ 내지 약 45℃의 온도에서 수행된다. 이탈보호반응이 완료된 다음, 반응물은 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 침전시키기 위해 HCl, 아세트산, 프로파노산, 황산, 인산 또는 옥살산과 같은 수성산으로 산성화된다.
이 제 1차 탈보호 단계에 적합한 알칼리금속 히드록사이드 및 알칼리 토금속 히드록사이드 및 알칼리금속 탄산염 및 알칼리토금속 탄산염, 및 아민은 상기에서 정의한 바와 같다. 적합한 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란 등이 있다.
본 발명의 개선된 탈보호법은 또한 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 화학식 1(여기성 R12는 수소임)의 약학적으로 활성인 메르캅토알카노일아미노 락탐으로 전환시키는 것을 포함한다. 이 방법은 화학식 1의 락탐 에스테르를 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고, 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중의 적합한 조건하에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리함으로써 카르복시산 보호기를 제거하는 것을 포함한다. 이 목적에 적합한 제제에는 포스핀 및 아인산염 환원제, 아연 금속 분말외에 비스메르캅탄을 포함한다. 이와 같은 제제는 반응 혼합물중에서 약 1 몰% 내지 약 20 몰%, 바람직하게는 약 5 몰% 내지 약 10 몰%의 양으로 존재할 수 있다. 이 탈보호반응은 약 -20℃ 내지 약 45℃의 온도에서 수행된다. 이 탈보호반응이 완료된 다음, 반응물은 화학식 1의 약학적으로 활성인락탐을 침전시키기 위해 HCl, 아세트산, 프로파노산, 황산, 인산 또는 옥살산과 같은 수성산으로 산성화된다.
이 탈보호 단계에 적합한 알칼리금속 히드록사이드 및 알칼리 토금속 히드록사이드 및 알칼리금속 탄산염 및 알칼리토금속 탄산염은 상기에서 정의한 바와 같다. 적합한 용매에는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란 등이 있다.
본 발명의 개선된 재결정화 및 재처리(reprocessing) 방법에서는, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 생성물을 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고, 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매에 첨가한다. 이 목적에 적합한 제제에는 포스핀 또는 아인산염 환원제, 아연 금속 분말 및 소디움 히드로술파이트외에 비스메르캅탄을 포함한다. 이와 같은 제제는 재결정화 혼합물중에 약 1 몰% 내지 약 20 몰%, 바람직하게는 약 5 몰% 내지 약 10 몰%의 양으로 존재할 수 있다. 생성 슬러리에 온도 및(또는) pH의 변화를 가하고, 임의로 여과한 다음, 추가로 온도 및(또는) pH 변화를 주어 재결정화를 달성할 수 있다. 예를 들어, 슬러리를 약 25℃ 내지 환류온도를 가열하여 고체를 용해시킨 다음, 이 용액을 여과하고, 이어서 혼합 추출물을 약 실온까지 냉각시키고 목적하는 생성물을 모은다. 별법으로, 슬러리에 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염을 첨가하여 pH를 최소한 8 이상으로 높이고, 이어서 pH를 최소한 약 8 이하, 바람직하게는 약 6.0 이하로 낮추고, HCl, 아세트산,프로파노산, 황산, 인산 또는 옥살산와 같은 산을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 생성물을 여과시키고, 물 및 t-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공건조시킨다.
재결정화법에 적합한 용매에는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 그의 혼합물이 있다.
상기 탈보호 및 재결정화 과정에서 사용되는 적합한 비스메르캅탄은 화학식 3의 이황화물의 존재하에서 안정한 고리를 형성함으로써 이황화물을 분열(cleaving)시키는 화합물이다. 적합한 비스메트캅탄은 화합식 26의 화합물이다:
상기식에서, k는 1 내지 4의 정수이고, 각각의 X2는 독립적으로 1,2-벤젠디메탄티올, 1,3-부탄디티올 메소-α,α'-디메르캅토아디프산, 디소디움 염, 및 듀렌-α(1), α(2)-디티올외에 수소 및 히드록시로부터 선택된다. 바람직한 비스메르캅탄은 디티오트레이톨 및 디티오에리트레이톨이다. 적합한 포스핀 환원제에는 트리부틸 포스핀 및 트리페닐 포스핀이 있다. 적합한 아인산염 환원제에는 트리에틸 포스파이트가 있다. 본 발명의 탈보호 및 재결정화반응에 사용하기 위한 바람직한 제제에는 디티오트레이톨이 있다.
본 발명의 개선된 탈보호 및 재결정화법에 따른 반응 혼합물중의 화학식 3의화합물의 이황화물의 양을 최소화함으로써 화학식 3의 이황화물의 부산물은 또한 최소화된다. R1이 수소가 아닌 경우, 이와 같은 부산물은 측쇄내의 광활성화된 탄소에서 원치않은 키랄성을 갖는 화학식 1의 메르캅토알카닐아미노를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산 또는 에스테르중의 X1은 화학식 4 또는 화학식 15이고, n은 0이고, R1은 벤질이고 R2는 메틸이다. X1이 화학식 4인 경우, q는 바람직하게 2이고, R4, R5, R10및 R11은 바람직하게 수소이고, b는 바람직하게 0이고, R12는 바람직하게 수소 또는 에틸이고, R6및 R7은 바람직하게 독립적으로 수소 및 1 내지 4개의 탄소를 갖는 알킬로부터 선택되고, 특히 R6및 R7은 둘다 메틸이다. X1이 화학식 4인 경우, v는 바람직하게 2이고, d는 바람직하게 1이고, Y5는 바람직하게 -CH2-이고, Y6은 바람직하게 -S-이고, R12는 바람직하게 수소 또는 메틸이다.
화학식 1, 2 및 24에서 별표(*)는 아실메르캅토알카노일 및 메르캅토알카노일 측쇄에서 비대칭 탄소를 나타낸다. 바람직한 화합물에서, 이 비대칭 중심은 절대배열 S를 가진다. 화학식 4 내지 23에서 나타난 바와 같이, 다른 비대칭 중심은 다양한 아미노 락탐 고리에서 존재한다.
화학식 1(여기서 R12는 수소임)의 약학적으로 활성인 화합물은 고혈압 및 울혈성심부전의 치료에 특히 유용한 심장약이다. 약학적으로 활성인 화합물은 미국특허 제 5,552,397호에서의 카라네푸스키 등, 미국 특허 제 5,504,080호 및 제 5,650,408호에서의 카라네푸스키, 미국 특허 제 5,508,272호, 제 5,525,723호, 제 5,587,375호 및 제 5,362,727호에서의 로블, 1995. 5. 17일 출원된 미국 제 443,278호 및 유럽특허 제 743,319호에서의 로블, 및 미국 특허 제 5,635,504호에서의 리오노(Ryono) 등에 의해 기술된 바와 같이 고혈압 또는 울혈성심부전의 치료에 효과적인 양으로 제제화될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다.
실시예 1
[4S-[4α(R*), 7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산
[4S-[4α(R*), 7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[(2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카프복시산, 메틸 에스테르(5.0 g, 10.76 mmole)(미국 특허 제 5,508,272호의 실시예 3(c), 11(i), 22(b), 23(i) 또는 24중 하나에서 기술한 것처럼 제조됨)를 첨가용 깔대기(addition funnel), 내부온도 탐침(probe) 및 아르곤 흡입기가 장착된 250 ml 플라스크내의 메탄올(45 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 DL-디티오트레이톨(83 mg, 0.538 mmole)을 첨가하였다. 이 용액을 아르곤으로 15분간 분모(sparging)하고, 이어서 아르곤하에서 유지하였다. 이 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 첨가용 깔대기에서, 1N 수산화나트륨 용액(65 ml, 64.57 mmole)을 아르곤으로 30 분간 분모하였다. 내부온도가 5℃를 초과하지 않도록 하기 위해 분모된 용액을 반응 플라스크에 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 빙조를 제거하고 반응물이 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 추가로 TLC가 반응이 종결되었다는 것을 알 수 있게 하는 시점인 추가적인 2 시간에 걸쳐 실온에서 반응물을 교반하였다. pH 탐침 및 환류 응축기를 반응 플라스크에 부착하였다. 반응물을 사전에 아르곤으로 분모된 3N HCl 용액을 사용하여 pH 8 내지 pH 9로 산성화하였다. 이 혼합물을 40℃로 가온시키고(내부 온도 탐침), 추가로 격렬한 교반과 함께 pH 2로 산성화하였다. 생성 슬러리는 40℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 1 시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 모으고, 세척수가 질산은 용액으로 염화물에 대해 음성으로 나타날 때 까지 증류수(80 ml 부피)로 세척하였다. 생성물을 추가로 물(2 x 25 ml)로 세척하고, 30 분간 공기 건조시켰다. 생성물을 t-부틸 메틸 에테르(2 x 10 ml) 및 헥산(2 x 10 ml)으로 세척하고, 공기 건조시키고, 하룻밤 동안 고진공 건조시켜 4.00 g의 표제화합물(94% 수득율)을 수득하였다(흰색 결정고체; m.p. 205-207°(분해); [ α]D= -68.0°)(c = 1, 디메틸포르마미드). TLC: Rf= 0.63(실리카 겔, 2% 아세트산/에틸 아세테이트; UV 광 및 세릭 술페이트/암모늄 몰리브데이트에 의해 보임).
분석. C19H24N2O4S2 1.1 H2O에 대해 측정됨:
C, 55.25; H, 5.98; N, 6.78; S, 15.52
결과: C, 55.10; H, 5.87; N, 6.74; S, 15.33.
실시예 2
[S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-에세트산
[S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[[2-아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-에세트산, 에틸 에스테르(2.0 g, 4.46 mmole)(미국 특허 제 5,552,397호의 실시예 66(g)에서 기술한 것처럼 제조됨)를 첨가용 깔대기, 내부온도 탐침 및 아르곤 흡입기가 장착된 100 ml 플라스크내의 메탄올(9 ml)에 용해시켰다. 이 용액에 D,L-디티오트레이톨(34 mg, 0.22 mmole)을 첨가하였다. 이 용액을 아르곤으로 15분간 분모하고, 이어서 아르곤하에서 유지하였다. 생성 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 첨가용 깔대기에서, 1N 수산화나트륨 용액(26.8 ml, 26.8 mmole)을 아르곤으로 30 분간 분모하였다. 내부온도가 5℃를 초과하지 않도록 하기 위해 분모된 수산화나트륨 용액을 반응 플라스크에 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 빙조를 제거하고 반응물이 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 추가로 TLC가 반응이 종결되었다는 것을 나타내는 시점인 1.5 시간에 걸쳐 실온에서 반응물을 교반하였다. pH 탐침을 반응 플라스크에 부착하였다. 반응물을 사전분모된 3N HCl 용액을 사용하여 pH 6 으로 산성화하였다. 모결정을 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 추가로 pH 2로 산성화하였다. 생성 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 모으고, 세척수가 질산은 용액으로 염화물에 대해 음성으로 나타날 때 까지 증류수로 세척하였다. 생성물을 30 분간 공기 건조시키고, t-부틸 메틸 에테르(2 x 4 ml) 및 헥산(2 x 4 ml)으로 세척하고, 공기 건조시키고, 고진공 건조시켜 1.5 g의 표제생성물을 수득하였다(흰색 결정고체(89% 수득율), m.p. 176-177℃; [ α]D= -18.1°(c = 1.0, 클로로포름). TLC: Rf= 0.51(실리카 겔, 2% 아세트산/에틸 아에테이트; UV 광 및 세릭 술페이트/암모늄 몰리브데이트에 의해 보임).
분석. C19H26N2O4S2.6 H2O에 대해 측정됨:
C, 60.30; H, 6.92; N, 7.40; S, 8.47
결과: C, 60.02; H, 6.81; N, 7.34; S, 8.60
실시예 3
[4S-(4α(R*)-7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르
[4S-(4α(R*)-7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르 (700 g, 1.51 mmoles)를 내부온도 탐침 및 아르곤 흡입기가 장착된 10 l 플라스크내의 메탄올(7.7 l)에 용해시켰다. 이 용액에 D,L-디티오트레이톨(24.6 g, 0.16 moles)을 첨가하였다. 이 용액을 아르곤으로 30 분간 완전히 정제하였다. 이 용액을 -15℃로 냉각시키고, 교반하면서 미세 분말 탄산칼륨(311.6 g, 2.25 moles)을 첨가하였다. 반응 완결후(출발물질은 TLC 또는 HPLC로 탐지되지 않았다), 탄산칼륨을 여과하여 제거하였다. 여과 케이크를 메탄올(400 ml)로 세척하였다. 여과물이 다른 10 l 플라스크에 옳겨질 동안 여과물의 온도는 0℃로 유지하였다. 아르곤으로정제된 농축 HCl(280 ml)을 교반하면서 신속히 첨가하였다. 목적하는 생성물은 즉시 결정화되었고, 생성 현탁액을 10℃에서 30 분간 교반하였다. 얼음물(3.5 l)을 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다 결정을 여과하여 모았다. 생성물을 0℃에서 1.8 l의 메틸올/물(2:1), 이어서 1 l의 냉수로 세척하고, 끝으로 1 l 씩의 메틸-t-부틸 에테르로 2회 세척한 다음, 건조시켜 고체상태의 표제화합물 594 g(93.5%)을 수득하였다.
실시예 4
[4S-[4α(R*), 7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(525 ml)중의 [4S-[4α(R*), 7α, 10αβ]]-4-아미노옥타히드로-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르, 히드로이오딘(150 g, 0.388 mol) 및 α-(아세틸티오)벤젠프로파노산, 디시클로헥실아민 염(181.2 g, 0.447 mol)의 슬러리를 약 -20℃로 냉각시키고, 포트(pot) 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 메틸렌 클로라이드(500 ml)중의 N-에틸-N'-디메틸아미노프로필카르보디이미드(100.5 g, 0.524 mol)로 처리하였다. 카르보이미드의 전환반응을 완결하기 위해 메틸렌 클로라이드(175 ml)를 추가로 사용하였다. HPLC에 의해 정해지는 완결까지 -5℃ 내지 -12℃에서 반응물을 교반하였다(약 18 시간). 차가운 반응물을 여과하여 묽은 인산(450 ml, 85% 인산 대 물은 1:3 v/v)에 넣고, 필터 케이크를 메틸렌 클로라이드(3 x 100 ml)로 세척하였다. 여과물의 상을 분리하고, 메틸 t-부틸 에테르(1000 ml)를 유기층에 첨가하였다. 용매를 진공하에서 제거하여약 900 ml의 포트 부피로 만들고, 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 t-부틸 에테르(3 x 55 ml)로 세척하고, 여과물을 추가로 메틸 t-부틸 에테르(750 ml)로 희석시켰다. 유기상을 묽은 인산(450 ml, 85% 인산 대 물은 1:3 v/v), 수성 아황산수소나트륨(3% w/v, 450 ml) 및 5% 수성 염화나트륨(450 ml)으로 세척하였다. 유기층을 여과하여 특정의 불용성물질을 제거하고, D,L-디티오트레이톨(6 g)으로 처리하였다. 탈기체화된 메탄올(2000 ml)을 첨가하고, 포트 부피가 약 2200 ml가 될 때 까지 약 20 mm의 수은에서 용매를 증류하였다. 4S-[4α(R*), 7α, 10αβ]] -옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]트리아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르의 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 포트 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 40% 수성 메틸아민(150 ml)으로 처리하였다. 반응물을 약 30 분간 교반하였고, D,L-디티오트레톨(2% w/v) 함유 농축 HCl(155 ml)을 사용하여 pH를 7.5 내지 8.3으로 조정하였다. 5℃에서 30 분간 생성 슬러리를 교반하고, 필요하다면 pH를 7.5 내지 8.3으로 조정하고, 생성물을 여과하고, 차가운, 탈기체화된 3:1 메탄올/물(3 x 300 ml)로 세척하였다. 진공 건조에 의해 표제화합물 134.1 g을 얻었다.
상기 과정은 또한 하기 변형과정을 사용하여 수행하였다. D,L-디티오트레이톨로 처리하기 전에 중탄산나트륨 세척을 이용하고, D,L-디티오트레이톨로 처리한 후 아세토니트릴을 메탄올 대신 도입하고, 농축 HCl 대신 아세트산중의 D,L-디티올트리이톨을 사용하여 pH를 조정하였다.
실시예 5
[S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-에세트산
a)[S-(R*,R*)-6-[[2-(아세틸티오-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]헥사히드로-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(11 ml)중의 (S)-6-아미노헥사히드로-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(0.781 g, 2.8 mmole)를 빙조에서 냉각시키고, 분말화된 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산(0.641, 2.86 mmole)을 첨가하였다. 1 분후 투명한 용액을 얻었다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보이미드 히드로클로라이드(0.642 g, 3.351 mole)를 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(25 ml) 및 1N HCl(15 ml)에 흡수하였다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(25 ml)로 추출하였다. 혼합 유기추출물을 연속적으로 1N HCl(2 x 15 mL), 염수, 포화 수성 중탄산나트륨(2 x 10 ml) 및 염수(10 ml)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 흰색 거품으로서의 표제화합물 1.32 g(93% 수득량)을 수득하였다. [ α]D= -48.9°)(c = 1, 에틸아세테이트).
분석. C25H36N2O5S0.4 H2O에 대해 측정됨:
C, 62.06; H, 7.67; N, 5.79; S, 6.63
결과: C, 62.28; H, 7.63; N, 5.75; S, 6.44.
b)[S-(R*,R*)-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]헥사히드로-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
트리플루오로아세트산(9.0 ml, 126 mmole)을 메틸렌 클로라이드(30 ml)중의 실시예 5(a)(3.75 g, 7.88 mmole)로부터의 생성물 용액에 첨가하였다. 5 시간후, 이염기성 인산나트륨(8.4 g, 59.1 mmole)을 빙조에서 냉각된 반응혼합물에 첨가하였다. 혼합물의 pH는 1.4로 낮아지고, 10 N 수산화나트륨을 사용하여 2.9로 조정하였다. 층을 분리하고, 농축 HCl을 사용하여 pH를 2.9로 조정한 다음, 수성층을 물(25 ml)중의 이염기성 인산나트륨(0.5 g) 용액으로 세척하였다. 층을 메틸렌 클로라이드(5 ml)로 재세척하였다. 혼합유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(6 ml)에 용해시키고, 20분에 걸쳐 교반하면서 헵탄(24 ml)을 천천히 첨가하였다. 이로부터 얻어지는 결정덩어리를 하룻밤 동안 교반하고, 여과하고, 메틸렌 클로라이드/헵탄(1:9), 및 헵탄으로 세척한 다음, 진공 건조시켜 무색의 결정고체로서의 표제 생성물 3.08 g(93% 수득량)을 수득하였다;
[ α]D= -46.6°(c = 0.7, 클로로포름).
분석. C21H26N2O5S0.023 H2O에 대해 측정됨:
C, 59.47; H, 6.67; N, 6.59; S, 7.54
결과: C, 59.25; H, 6.61; N, 6.55; S, 7.56.
c)[S-(R*,R*)-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-에세트산
첨가용 깔대기, 내부온도 탐침 및 아르곤 흡입기가 장착된 100 ml 플라스크에 실시예 5(b)로부터의 표제생성물(2.0 g, 4.76 mmole) 및 D,L-디티오트레이톨(0.037 g, 0.24 mmole)을 메탄올(6.4 ml)중에서 교반하였다. 현탁액을 아르곤으로 10 분간 교반하고, 1℃로 냉각시키고, 이어서 아르곤하에서 유지하였다. 첨가용 깔대기에서, 1 N 수산화나트륨(19 ml, 19 mmole)을 아르곤으로 15 분간 분모하였다. 내부온도가 5℃를 초과하지 않도록 분모된 수산화나트륨 용액을 반응 플라스크에 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 1℃에서 30분간 교반한 다음, 빙조를 제거하여 반응물이 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. pH 탐침 및 환류 응축기를 반응 플라스크에 부착하였다.다. 반응물을 사전분모된 3N HCl 용액을 사용하여 pH 6 으로 산성화하였다. 반응물을 40℃(내부 온도 탐침)로 가온하였다. 바람직한 생성물의 몇 몇 모결정을 첨가하고, 혼합물을 교반하면서 3 N HCl을 사용하여 추가로 pH 2로 산성화하였다. 생성 슬러리를 40℃에서 30 분간 교반한 다음, 1 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 모으고, 세척수가 질산은 용액으로 염화물에 대해 음성으로 나타날 때 까지 증류수(약 30 ml)로 세척하였다. 생성물을 30 분간 공기 건조시키고, t-부틸 메틸 에테르(2 x 4 ml) 및 헥산(2 x 4 ml)으로 세척하고, 공기 건조시키고, 하룻 밤동안 고진공하에서 건조시켜 실시예 2에서와 동일한 분석치를 갖는 흰색 고체로서의 표제생성물(93% 수득율) 1.67 g을 수득하였다.
실시예 6
[4S-[4α(R*), 7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산
D,L-디티오트레이톨(10.4g)을 메탄올(3250 ml)중에 용해시키고, 불활성 기체로 정제하여 산소를 제거하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시키고, 실시예 4로부터의 메틸 에스테르 생성물(296 g)을 첨가하였다. 고반하면서, 온도가 0-5℃로 유지되는 속도로 3N 수산화나트륨(1400 ml)을 첨가하였다. 추가로 30 분 더 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응이 완결되었을 때, 3N HCl(1500 ml)을 첨가하여 pH를 1.6 - 2.0으로 조정하고, 생성물을 결정화하였다. HCl의 첨가중 온도를 30-35℃로 높였다. 이어서 물(2800 ml)을 첨가하고, 슬러리를 약 1 시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 추가로 1 시간 더 교반하였다. 생성물을 여과하고, 물(4 x 500 ml) 및 t-부틸 메틸 에테르(4 x 500 ml)로 세척하였다. 이어서 생성물을 건조시켜 실시예 1에서와 동일한 분석값을 갖는 표제생성물 272.4 g을 수득하였다.
실시예 7
[4S-[4α(R*), 7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카프복시산
모든 조작은 아르곤분위기하에서 수행되고, 모든 전환은 기질(substrate) 및 생성물이 대기중의 산소에 노출되는 것을 최소화하기 위해 캐뉼러를 사용하여 수행되었다.
탈기체화된 1N 히드록사이드(376 g, 용존산소량은 5% 이하임)을 실시예 4로부터의 메틸 에스테르 생성물(50 g) 및 D,L-디티오트레이톨(1.8 g)을 함유하는 기계적 교반기, pH 전극, 열전기쌍(thermocouple) 및 아르곤 흡입기가 장착된 1 l의목이 4개인 플라스크에 첨가하였다. 가수분해반응이 완결되었다고 판단될 때 까지(HPLC 시험, 가수분해반응은 수산화나트륨의 첨가가 완결된 다음, 약 1 시간 후 완결됨) 반응용액을 20 ±10℃에서 교반하였다. 생성용액을 폴리쉬(polish) 여과하여 어느 입자를 제거하고, 가수분해 용기 및 폴리쉬 필터를 물(50g)로 세척하였다. 여과액을 기계적 교반기, pH 전극, 열전기쌍 및 아르곤 흡입기가 장착된 1 l의 목이 4개인 플라스크에서 혼합하였다. 격렬한 교반과 함께, 탈기체화된 1N 아세트산(401g, 용해산소량은 5% 미만임)을 첨가하여 최종 pH를 5.5 ±0.5로 함으로써 표제화합물을 20 ±10℃에서 결정화하였다. 결정 슬러리를 최소한 1 시간 동안 20 ±10℃에서 교반하고, 필터(불활성 분위기는 더 이상 사용되지 않았음) 상에 모으고, 젖은 케이크를 물(3 x 100 g)로 세척하였다. 젖은 케이크를 진공 건조시켜 실시예 1에서와 동일한 분석값을 갖는 흰색 결정 분말로서의 표제생성물 45.1 g을 수득하였다.
실시예 8
[4S-[4α(R*), 7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카프복시산의 재결정화
모든 조작은 아르곤 분위기하에서 수행되고, 모든 전환은 생성물이 대기중의 산소에 노출되는 것을 최소화하기 위해 캐뉼러를 사용하여 수행되었다.
탈기체화된 알코올 용액(5% 이하의 산소를 함유하는 순수한 에탄올 302 g 및 메탄올 87 g)을 [4S-[4α(R*), 7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카프복시산(11 g) 및D, L-디티오트레이톨(1.1 g)을 함유하는 기계적 교반기, 환류 응축기, 열전자쌍 및 아르곤 흡입기가 장착된 1 l 플라스크에 첨가하였다. 생성용액 슬러리를 약 2 시간 동안 환류(약 75℃)에서 가열하여 고체를 용해시켰다. 용액을 약 60℃로 냉각시킨 후, 이것을 기계적 교반기, 환류 응축기, 열전자쌍 및 아르곤 흡입기가 장착된 1 l의 목이 4개인 플라스크로 폴리쉬 여과하였다. 용해용 용기 및 폴리쉬 필터를 메탄올(5 g)로 세척하였다. 교반하면서, 혼합추출물을 20 ±10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 최소한 1 시간 동안 유지하였다. 생성물을 필터(불활성 분위기는 더 이상 필요하지 않음)상에 모으고, 젖은 케이크를 메탄올(3 x 15 g)로 세척하였다. 젖은 케이크를 진공 건조시켜 흰색 결정 분말로서의 표제생성물 8.74 g을 수득하였다.
실시예 9
[S-(R*,R*))]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산의 재처리
[S-(R*,R*))]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산(5 g, 13.2 mmole, HPLC 99.6 면적%) 및 D,L-디티오트레이톨(180 g, 1.67 mmol)을 목이 3개인 플라스크에 채웠다. 플라스크를 질소로 세척하고, 빙조에 담그었다. 반응온도를 10℃ 이하로 유지하면서 차갑고(2℃) 탈산소화된 수산화나트륨 용액(1.22 N, 40 ml)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 냉각을 멈추고, 생성 용액을 실온으로 가온하였다. 용액을 약 45℃로 가열하고, 혼합물의 온도를 약 45℃로 유지하면서 탈산소화된 아세트산 용액(1.06 N, 50 ml)을 첨가하였다. 결정 슬러리를 약 45℃에서 30 분간 교반시키고, 이어서실온으로 냉각시켰다. 실온에서 30 분간 교반한 다음, 생성물을 여과하고, 물(50 ml)로 세척하고, 51℃/4.1 inch Hg의 진공 오븐에서 건조시켜 99.9 면적%의 실험실 HPLC를 갖는 표제화합물 4.65 g을 수득하였다.
실시예 10
[S-(R*,R*))]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
[S-(R*,R*)]-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]헥사히드로-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산(10 g, 23.78 mmole) 및 D,L-디티오트레이톨(390 mg, 2.5 mmoles)을 목이 3개인 플라스크에 채웠다. 플라스크를 질소로 세척하였다. 탈산소화된 물(20 ml)을 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 1℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도를 1℃ 내지 4℃로 유지하면서 차갑고(1℃) 탈산소화된 수산화나트륨 용액(1.22 N, 총 70 ml, 84 mmoles)을 천천히 첨가하였다. 초기의 10 v/v%의 수산화나트륨 용액의 첨가를 완료한 후, 반응온도를 -2℃ 내지 3℃로 유지하면서 나머지 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -2℃ 내지 6℃에서 30 분간 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 결정용 플라스크에 폴리쉬 여과하고, 45℃로 가열하였다. 반응온도를 41℃ 내지 46℃로 유지하면서 탈산소화된 아세트산 용액(1.06 N, 90 ml, 95 mmole)을 첨가하였다. 결정 슬러리를 41℃ 내지 46℃에서 20 분간 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 30 분간 교반한 다음, 생성물을 여과하고, 물(100 ml)로 세척하고, 51℃/4.1 inch Hg의 진공 오븐에서 건조시켜 99.75 면적%의 실험실 HPLC를 갖는 표제생성물 8.45 g을 수득하였다.
실시예 11
[S-(R*,R*))]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
a)[S-(R*,R*))]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르
불활성 분위기하에서, (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로파노산(4.8 g)의 메틸렌 클로라이드 용액(25 ml)을 -11℃로 냉각시키고, (클로로메틸렌)디메틸-암모늄 클로라이드(3.9 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -14℃ 내지 -5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. (S)-6-아미노헥사히드로-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제피닌-1-아세트산의 캠포르술폰산염, 에틸 에스테르(10 g), 중탄산칼륨(12 g), 메틸렌 클로라이드(25 ml) 및 물(50 ml)을 별개의 반응 용기에 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 이상성 용액을 얻고, 이것을 0℃로 냉각시켰다. 격렬한 교반과 함께, 6.8 내지 8.5의 pH 범위 및 0℃ 내지 5℃의 온도를 유지하면서 (S)-2-(아세틸티오)벤젠프로판오일 클로라이드의 메틸렌 클로라이드 용액을 이상성 반응 혼합물에 첨가하였다. 과정간 HPLC 시험을 사용하여 일단 반응이 완결되었다고 판단되면, 상을 분리하고, 생성물이 풍부한 유기상을 감압하에서 오일상 잔류물로 농축시킨다. 오일상 잔류물을 이소프로판올(50 ml)에 용해시키고, 다시 잔류물로 농축시키고, 생성 잔류물을 이소프로판올(40 ml)에 용해시켰다. 생성 용액을 0℃로 냉각시키고, 질소로 최소한 15 분간 분무하여 탈산소화시켰다. D,L-디티오트레이톨(220 mg) 및 에탄올아민(4 ml)을 채우고, HPLC 분석을 통해 교반이 완결되었다고 판단될 때 까지 0℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. 반응혼합물의 pH(10℃에서 측정됨)를 탈산소화된 1 N 아세트산 용액(40 ml)을 사용하여 8.56으로 조정하였고, 결정 슬러리를 얻었다. 추가로 결정 슬러리의 pH를 빙초산(6 액적)을 사용하여 7.36으로 조정하였다. 추가로 냉각한 다음, 결정 슬러리를 0℃에서 30 분간 교반하고, 여과하고, 젖은 케이크를 차가운(3℃) 수성 이소프로판올(1:1, 44 ml)으로 세척하였다. 초기에 질소분위기하에서 1.5 시간 동안 생성물을 흡입 건조시키고, 최종적으로 41℃의 진공 오븐하에서 건조시켜 표제화합물 7.51 g(87.6 M%)을 수득하였다.
b)[S-(R*,R*))]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산
상기 실시예 11의 a)로부터의 생성물(5 g), D,L-디티오트레이톨(130 mg) 및 탈산소화된 물(18 ml)을 반응 용기에 채웠다. 불활성 분위기하에서, 혼합물을 주위온도에서 교반하고, 온도를 21℃ 내지 25℃로 유지하면서 수산화나트륨 용액(17.5 ml, 약 2.2 N)을 채웠다. 수산화나트륨 용액을 첨가한 후, 투명한 용액을 5 분간 관찰하고, HPLC 시험을 통해 반응이 완결되었다고 판단될 때 까지 반응 혼합물을 교반하였다. 용액을 45℃로 가열하고, 탈산소화된 아세트산(43 ml, 약 1 N)을 첨가하여 생성물 슬러리의 pH를 5.9로 조정하였다. 생성물 슬러리를 45℃에서 30 분간 교반하고, 주위온도로 냉각시키고, 여과시키고, 물(50 ml)로 세척하였다. 젖은 케이크를 61℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제화합물 4.2 g(90.3 M%)을 수득하였다.
실시예 12
[4S-(4α(R*)-7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산의 재결정화
[4S-(4α(R*)-7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[[2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산(50.42 g, 123.42 mmol) 및 D,L-디티오트레이톨(1.915 g, 12.41 mmole)을 함유하는 플라스크를 탈산소화하고, 탈산소화된 수산화나트륨 용액(0.5 N, 1.3 당량)으로 처리하였다. 생성물을 3 내지 5분 후 용해시켜 pH가 8 내지 8.5인 용액을 얻었다. 이로부터 얻어지는 무색 내지 연한 핑크색 용액을 질소하에서 여과하여 결정화장치에 넣고, 용해용 플라스크 및 필터를 탈산소화된 물로 세척하였다. 탈이온화된 물(175. 7 ml)에 빙초산(11.11 g, 10.59 ml, 186.8 mmol)을 용해시켜 미리 제조한 탈산소화된 수성 아세트산(1.5 당량)을 첨가하여 생성물을 결정화하고, 이어서 질소로 버블링하여 탈산소화하였다. 아세트산 용액을 10 내지 15분에 걸쳐 첨가하고, pH를 8.1 내지 7.2로 떨어뜨렸다. 초기 결정화 후, 추가로 탈산소화된 1N 아세트산을 10 내지 15분에걸쳐 첨가하여 결정화반응을 완결하였다. 슬러리의 최종 pH는 5.3 이었다. 생성물 슬러리를 15℃ 내지 25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물 및 t-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 목적하는 생성물을 35℃ 내지 45℃에서 16 시간 동안 진공 건조시켜 99% 보다 높은 순도를 갖는 생성물 49.39 g(98% 중량 수득량)을 수득하였다.

Claims (16)

  1. a) 화학식 2에서 X1의 정의중 R12가 수소인 경우, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산을 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염, 또는 아민으로 처리하고, 이어서 화학식 1의 원하는 락탐산을 침전시키기 위해 수성산으로 처리하거나, 또는
    b) 화학식 2에서 X1의 정의중 R12가 산보호기인 경우, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 수성조건하에서 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리하고, 이어서 화학식 1의 원하는 락탐산을 침전시키기 위해 수성산으로 처리하거나, 또는
    c) 화학식 2에서 X1의 정의중 R12가 산보호기인 경우, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 비수성 조건하에서 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리하거나, 또는 수성 조건하에서 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 아민으로 처리하여 산보호기 R2-C(O)-를 제거하고 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 얻거나, 또는
    d) 화학식 1의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르를 수성 조건하에서 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 적합한 용매중에서 알칼리금속 히드록사이드 또는 알칼리토금속 히드록사이드 또는 알칼리금속 탄산염 또는 알칼리토금속 탄산염으로 처리하고, 이어서 화학식 1의 원하는 메르캅토알카노일아미노 락탐산을 침전시키기 위해 수성산으로 처리하는 것을 포함하는,
    화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산 또는 에스테르를 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산 또는 에스테르로 전환하거나, 또는 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 람탐 에스테르를 화학식 1의 상응하는 락탐산으로 전환시키는 탈보호법.
    <화학식 3>
    <화학식2>
    <화학식1>
    상기식에서,
    X1은 하기 화합물로부터 선택되는 락탐이고,
    <화학식 4>
    <화학식 5>
    <화학식 6>
    <화학식 7>
    <화학식 8>
    <화학식 9>
    <화학식 10>
    <화학식 11>
    <화학식 12>
    <화학식 13>
    <화학식 14>
    <화학식 15>
    <화학식 16>
    <화학식 17>
    <화학식 18>
    <화학식 19>
    <화학식 20>
    <화학식 21>
    <화학식 22>
    <화학식 23>
    R1및 R6은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴, 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나,
    m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
    n은 0 또는 1이고,
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m- 아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R4및 R5중 하나는 수소이고 다른 하나는 히드록시이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R4및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 케토 치환기를 형성하고,
    R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되고,
    R7, R9및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m- 아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나,또는 R6및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R8및 R9는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하고,
    b는 0 또는 1이고,
    d는 0 또는 1이고,
    q는 1 내지 4의 정수이고,
    r은 1 또는 2이고,
    t는 1 내지 3의 정수이고,
    v는 1 또는 2이고,
    w는 1 또는 2이고,
    Y1은 -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-, -S-, -CH2-O-, 또는 -CH2-S-이고,
    Y2는 -CH2-, -S-, 또는 -O- 이고,
    Y3는 -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-, 또는 -CH2-O- 이고,
    z는 0 또는 2개의 수소이고,
    R17은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴, 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고,
    Y5는 -CH2-, -S-, 또는 -O-이고, 다만 d가 1일 때, Y5가 -S- 또는 -O- 이고,
    Y6은 -S- 또는 -O-이고,
    점선 - - - - 은 2개의 탄소원자사이의 임의의 이중결합을 나타내고,
    은 하기 화합물로부터 선택된 방향족 헤테로원자 함유 고리를 나타내고,
    Y7은 -S- 또는 -NH- 이고,
    Y8은 -S-, -O- 또는 -NH- 이고,
    R18및 R19는 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)m-아릴로부터 선택되거나, 또는 R18및 R19는 이들이 부착된 탄소원자 및 질소원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성하고,
    R12는 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질로부터 선택된 산보호기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 제제가 화학식 26의 비스메르캅탄이거나, 또는 제제가 포스핀 또는 포스파이트 환원제이거나, 또는 제제가 아연 금속 분말이거나, 또는 제제가 하이드로아황산나트륨인 방법:
    <화학식 26>
    상기식에서, k는 1 내지 4의 정수이고, 각각의 X2는 독립적으로 수소 및 히드록시로부터 선택되거나, 또는 비스메르캅탄은 1,2-벤젠디메탄티올, 1,3-부탄디티올 메소-α,α'-디메르캅토아디프산, 이나트륨염 또는 듀렌-α(1), α(2)-디티올이다.
  3. 제 2항에 있어서, X1이 화학식 4의 락탐이고, R4및 R5가 모두 수소이고, R6및 R7이 모두 메틸이고, R10및 R11이 모두 수소이고, b가 0이고, q가 2이고, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐중의 R12가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질이고, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐중의 R12가 수소이고, n이 0이고, R1이 벤질이고, 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고, 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 제제가 비스메르캅탄 디티올트레이톨 또는 디티오에리트리톨인 방법.
    <화학식 4>
  4. 제 3항에 있어서,
    a) 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산이 메탄올중에 용해되고,D,L-디티오트레이톨 및 수산화나트륨으로 처리되는 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산이고,
    b) 반응완료후, 상기 반응혼합물을 수성 염산으로 처리하여 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산을 침전시키거나, 또는
    a) 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르가 메탄올중에 용해되고, 수성조건하에서 D,L-디티오트레이톨 및 수산화나트륨으로 처리되는 [S-(R*,R*)-헥사히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르이고,
    b) 반응완료후, 상기 반응혼합물을 수성 염산으로 처리하여 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산을 침전시키거나, 또는
    a) 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐산이 물중에서 슬러리화되고, D,L-디티오트레이톨 및 수산화나트륨으로 처리되는 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산이고,
    b) 반응완료후, 상기 반응혼합물을 수성 아세트산으로 처리하여 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산을 침전시키거나, 또는
    a) 화학식 2의 아실메르캅토알카노일 락탐 에스테르가 이소프로판올중에 용해되고, 수성 조건하에서 D,L-디티오트레이톨 및 에탄올아민으로 처리되어 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 에틸 에스테르를 형성하는 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산 에틸 에스테르이고,
    b) 상기 a)로부터의 생성물을 물중에서 슬러리화하고, D,L-디티오트레이톨 및 수상화나트륨으로 처리하고, 반응완료후, 상기 반응혼합물을 수성 아세트산으로 처리하여 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산을 침전시키는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, X1이 화학식 4의 락탐이고, Y6이 S이고, Y5가 CH2이고, d가 1이고, v가 2이고, 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐중의 R12가 수소 또는 메틸이고, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐중의 R12가 수소인 방법.
    <화학식 15>
  6. 제 5항에 있어서,
    a) 화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르가 메탄올중에 용해되고, 수성조건하에서 D,L-디티오트레이톨 및 수산화나트륨으로 처리되는 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]-옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르이고,
    b) 반응완료후, 상기 반응물을 수성 염산으로 처리하여 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산을 침전시키는 방법.
  7. 제 2항에 있어서, X1이 화학식 4의 락탐이고, Y6이 S이고, Y5가 CH2이고, d가 1이고, v가 2이고, 화학식 1 및 화학식 2의 락탐 에스테르중의 R12가 동일하고, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질이고, n이 0이고, R1이 벤질이고, 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 제제가 비스메르캅탄 디티오트레이톨이거나 또는 디티오에리트리톨인 방법.
    <화학식 15>
  8. 제 7항에 있어서,
    화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르가 메탄올중에 용해되고, 수성조건하에서 D,L-디티오트레이톨 및 탄산칼륨으로 처리되어 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르인 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르를 형성하는 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[[(2-아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르이거나 또는,
    화학식 2의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르가 메탄올 또는 아세토니트릴중에 용해되고, 수성조건하에서 D,L-디티오트레이톨 및 메틸아민으로 처리되어 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르인 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸에스테르를 형성하는 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[[2-(아세틸티오)-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르인 방법.
  9. 제 2항에 있어서, X1이 화학식 4의 락탐이고, Y6이 S이고, Y5가 CH2이고, d가 1이고, v가 2이고, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르중의 R12가메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 벤질이고, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산중의 R12가 수소이고, n이 0이고, R1이 벤질이고, 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 제제가 비스메르캅탄 디티오트레이톨이거나 또는 디티오에리트리톨인 방법.
    <화학식 15>
  10. 제 9항에 있어서,
    a) 화학식 1의 아실메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르가 메탄올중에 용해되고, 수성조건하에서 D,L-디티오트레이톨 및 수산화나트륨, 이어서 수성 아세트산 또는 염산으로 처리되어 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산을 침전시키는 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르이거나 또는,
    b) 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐 에스테르가 물중에서 슬러리화되고, D,L-디티오트레이톨 및 수산화나트륨, 이어서 수성 아세트산 또는 염산으로 처리되어 [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산을 침전시키는 [4S-[4α( R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산, 메틸 에스테르인 방법.
  11. 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산을 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하는 충분한 양의 제제를 함유하는 용매에 첨가하고, 이어서 생성 슬러리의 온도 및(또는) pH를 변화시키고, 임으로 여과한 다음, 온도 및(또는) pH를 변화시켜 재결정화하는 것을 포함하는, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산의 결정화 및 재처리 방법.
    <화학식 3>
    <화학식1>
    상기식에서,
    X1은 하기 화합물로부터 선택되는 락탐이고,
    <화학식 4>
    <화학식 5>
    <화학식 6>
    <화학식 7>
    <화학식 8>
    <화학식 9>
    <화학식 10>
    <화학식 11>
    <화학식 12>
    <화학식 13>
    <화학식 14>
    <화학식 15>
    <화학식 16>
    <화학식 17>
    <화학식 18>
    <화학식 19>
    <화학식 20>
    <화학식 21>
    <화학식 22>
    <화학식 23>
    R1및 R6은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴,-(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나,
    m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고,
    n은 0 또는 1이고,
    R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m- 아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R4및 R5중 하나는 수소이고 다른 하나는 히드록시이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R4및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 케토 치환기를 형성하고,
    R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되고,
    R7, R9및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m- 아릴, -(CH2)m-치환 아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R6및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R8및 R9는 이들이 부착된 탄소와 함께 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 고리를 형성하고,
    b는 0 또는 1이고,
    d는 0 또는 1이고,
    q는 1 내지 4의 정수이고,
    r은 1 또는 2이고,
    t는 1 내지 3의 정수이고,
    v는 1 또는 2이고,
    w는 1 또는 2이고,
    Y1은 -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-, -S-, -CH2-O-, 또는 -CH2-S-이고,
    Y2는 -CH2-, -S-, 또는 -O- 이고,
    Y3는 -CH2-, -(CH2)2, -(CH2)3-, -O-, 또는 -CH2-O- 이고,
    z는 0 또는 2개의 수소이고,
    R17은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, -(CH2)m-시클로알킬, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-치환 아릴, 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고,
    Y5는 -CH2-, -S-, 또는 -O-이고, 다만 d가 1일 때, Y5가 -S- 또는 -O- 이고,
    Y6은 -S- 또는 -O-이고,
    점선 - - - - 은 2개의 탄소원자사이의 임의의 이중결합을 나타내고,
    은 하기 화합물로부터 선택된 고리 함유 방향족 헤테로원자를나타내고,
    ,
    및
    Y7은 -S- 또는 -NH- 이고,
    Y8은 -S-, -O- 또는 -NH- 이고,
    R18및 R19는 독립적으로 수소, 알킬, -(CH2)m-아릴로부터 선택되거나, 또는 R18및 R19는 이들이 부착된 탄소원자 및 질소원자와 함께 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
  12. 제 11항에 있어서, 화학식 3의 이항화물의 양을 최소화하고, 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 제제가 화학식 26의 비스메르캅탄이거나, 또는 제제가 포스핀 또는 포스파이트 환원제이거나, 또는 제제가 아연 금속 분말이거나, 또는 제제가 하이드로아황산나트륨 화합물인 방법.
    <화학식 26>
    상기식에서, k는 1 내지 4의 정수이고, 각각의 X2는 독립적으로 수소 또는 히드록시로부터 선택되거나, 또는 비스메르캅탄은 1,2-벤젠디메탄티올, 1,3-부탄디티올 메소-α,α'-디메르캅토아디프산, 이나트륨염 또는 듀렌-α(1), α(2)-디티올
  13. 제 12항에 있어서, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산이 [4S-[4α( R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산이고, 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고, 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 제제가 비스메르캅탄 디티오트레이톨 또는 디티오에리트리톨인 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산을 수성 수산화나트륨 및 D,L-디토트레이톨로 처리하여 약 8을 초과하는 pH를 만들고, 용액을 여과하고, 수성 아세트산을 첨가하여 pH를 약 8 이하로 조정하여 원하는 생성물을 결정화하고, 이어서 생성물을 여과하고, 세척하고, 건조하거나, 또는
    [4S-[4α(R*)-7α,10αβ]]옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복시산을 D,L-디티오트레이톨 함유 알코올 용액에 용해시키고, 고체를 용해시키기 위해 생성 슬러리를 환류온도에서 가열하고, 이어서 여과하고, 혼합 여과액을 냉각시키고 원하는 생성물을 모으는 방법,
  15. 제 12항에 있어서, 화학식 1의 메르캅토알카노일아미노 락탐산이 [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산이고, 화학식 3의 이황화물의 양을 최소화하고 또한 화학식 1의 약학적으로 활성인 화합물의 원치않은 에피머의 형성을 최소화하는 제제가 비스메르캅탄 디티오트레이톨 또는 디티오에리트리톨인 방법.
  16. 제 15항에 있어서, [S-(R*,R*)]-헥사히드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산을 약 10℃ 이하의 온도에서 수성 수산화나트륨 및 D,L-디티오트레이톨로 처리하고, 반응혼합물을 실온으로 가온하고, 여과하고, 가열시키고, 실온으로 냉각된 아세트산 용액으로 처리하여 원하는 생성물의 결정화를 발생시키고, 생성물을 여과하고, 세척하고, 건조시키는 방법.
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