JPH0587060B2 - - Google Patents

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JPH0587060B2
JPH0587060B2 JP63188577A JP18857788A JPH0587060B2 JP H0587060 B2 JPH0587060 B2 JP H0587060B2 JP 63188577 A JP63188577 A JP 63188577A JP 18857788 A JP18857788 A JP 18857788A JP H0587060 B2 JPH0587060 B2 JP H0587060B2
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amino
boc
acid
cyclohexyl
renin
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Efu Shuuda Hooru
Jee Guriinrii Uiriamu
Kee Chakurauaatei Purasan
Esukora Fuiritsupu
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Merck and Co Inc
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Publication date
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Publication of JPH0587060B2 publication Critical patent/JPH0587060B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、（3S，4S）−（Ｎ−α−BOC）−４−
アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペ
ンタン酸エチルエステルを、（Ｓ，Ｓ）異性体を
高収率で得るように大量生産するための方法に係
るものである。この方法によつて、変性ミノ酸の
アシルイミダゾール活性化誘導体が、マロン酸モ
ノエチルエステルのマグネシウム塩とカツプリン
グしてβ−ケトエステルを与える。次にこのβ−
ケトエステルが氷酢酸中でNaCNBH3／テトロ
ヒドロフラン（THF）を用いて還元され、3Sお
よび3R3−ヒドロキシ（4S）−４−（Ｎ−α−
BOC）アミノ−５−シクロヘキシルペンタン酸
の１：１混合物が得られ、この混合物は対掌体と
して純粋な（3S，4S）体に再結晶および例えば
シリカゲルクロマトグラフイーで精製されうる。 この（3S，4S）−（Ｎ−α−BOC）−４−アミノ
−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン
酸エチルエステル（BOC−保護ACHPAエチル
エステル）は、有効なペプチドレニン抑制剤にお
ける10，11ペプチド結合（基質と同じ番号）に代
用されて来た。 レニンは腎の糸球体傍細胞により生産排泄され
るエンドペプチダーゼ（分子量約40000）であり、
血漿基質アンギオテンシノーゲンを特に10，11ペ
プチド結合のところで切るものであり、即ち馬類
の基質ではLeu10とLeu11の間で切り、これはス
ケツグスおよび共同者が実験医学雑誌（J.Exper.
Med.）1957年、106巻、439頁に発表していると
ころであり、またはヒトのレニン基質ではLeu10
とVal11の間で切ることがチユウクスブリイおよ
び協同者によりサーキユレーシヨン
（Circulation）59，60，supp.：132、Oct.1979
で明らかにされたとおりである。レニンはアンギ
オテンシノーゲンを切つてデカプペチトのアンギ
オテンシン−を生成し、このアンギオテンシン
がアンギオテンシン−変換酵素で変換されて強
力な昇圧物質アンギオテンシンになる。従つて
レニンーアンギオテンシン系は、正常の心循環器
恒常性およびある種の高血圧において重要な役割
を演じている。 アンギオテンシン変換酵素の抑制剤は、レニ
ン−アンギオテンシン系の調節、従つて究極的に
アンギオテンシン生成を調節する限られた酵素
工程の特殊な抑制剤として有用であることが証明
されており、更にまた効果的な研究手段としてお
よび高血圧および充血性心臓疾患の治療剤として
求められてきている。 レニン抗体、ペプスタチン、ホスホリピドおよ
びテトラペプチド、オクタペプチドからトリデカ
ペプチドまでを含む基質類似体等で、抑制恒数
（Ki）が10-3から10-6Ｍまでの範囲にある各種物
質が、研究されてきている。 ウメザワ（Umezawa）およい共同者は、抗生
物質・雑誌（J.Autibiot.（Tokyo））23：259−
262、1970において、放線菌属からペプチド、ペ
プスタチンの分離を報告しており、ペプスタチン
はペプシン、カテプシンＤ、およびレニン等のア
スパルチルプロテアーゼ（aspartyl protease）
の抑制剤であるとしている。グロス（Gross）お
よび共同者は、サイエンス（Science）175：656、
1972においてペプスタチンが腎摘除されたラツト
に豚レニンを注射した後での血圧をインビボで低
下させることを報告しているが、しかしペプスタ
チンは溶解度が限られており、レニンの他に他の
各種酸プロテアーゼ類を抑制するためには実験例
のような非常に広範囲の応用を見出すことができ
ないとされている。 豚レニン基質類似物に基づいた特殊レニン抑制
剤を製造するために多くの努力がなされてきてお
り、この豚レニン基質類似物はヒトのレニン抑制
活性とよく対応していて、ヒトのレニン抑制活性
を示すことができる。ヒスチジン−６からチロジ
ン−13まで伸びているオクタペプチドアミノ酸配
列 （−６ His−７ Pro−８ Phe−９ His−10 Leu−11 Leu−12 Val−13 Tyr−） が、完全なテトラデカペプチドレニン基質と本質
的に同じ機作パラメータを有していることが示さ
れている。 コクブ（kokubu）および共同者は、Biochem.
Pharamcol.，22，3217−3223，1973において、
アミノ酸基10から13までのテトラペプチドの多く
の類似体を合成したことを報告し抑制効果が示さ
れているが、抑制恒数は僅かに10-3Ｍであつた。
レニン基質のより大きな分子錯誘導体類が合成さ
れていて、例えばバートン（Burton）および共
同者のBiochemistry14：3892−3898、1975およ
びプールセン（Poulsen）および共同者の
Biochemistry12：3877−3882、1973の発表があ
るが、しかし溶解度に欠けており弱い結合（抑制
恒数大）であることが、効果的なレニン抑制剤を
得るために重要な欠点となつていることが明らか
になつている。 速やかに溶解度を増加しようとする変換では、
ペプチドの抑制性が著しく各種アミノ酸残基の疎
水性に関係しているので、親リポイド性アミノ酸
を親水性の等配電子体基で置換して溶解度を増加
することが抑制効果について反作用になることを
明らかにしている。溶解度を増加しようとする他
の方法は、未だ成功していない。 レニンへの結合を増加しようとする変性方法も
実施されているが、ここでもまた結果が目的に合
つていない。 パワーズ（Powers）および共同者が、アシツ
ド・プロテアーゼ、その構造、機能および生物学
（Acid Proteases，Structure，Function and
Biology）、プレムナムプレス社、1977、141−
157において、ペプスタチンの場合にスタチンが
ペプシン基質の切断両側の２個のアミノ酸の間隔
を占めていると暗示しており、タング（Tsng）
および共同者が、Trends in Biochem.Sci.，
１：205−208（1976）およびJ.Biol.Chem.，251：
7088−94，1976において、ペプスタチンのスタチ
ン基がペプチド結合のペプシン加水分解の中間状
態に似ていると提案している。アミノ酸スタチン
を含むレニン抑制剤が、次の文献に開示されてい
る： ベーバー（vaber）および共同者米国特許第
4384994号；欧州特許出願公告第77029号； エバンスおよび共同者米国特許第4397786号； ベーバーおよび共同者欧州特許公開第77028
号； ボガー（Boger）および共同者Nature、1983、
303、81−84；米国特許第4470971号；欧州特許公
開第114993号および第157409号；米国特許第
4485099号； 松枝および共同者欧州特許公開第128762号、第
152255号； 森沢および共同者欧州特許公開第186977号； リニカー（Riniker）および共同者欧州特許公
開第111266号； ビンドラ（Bindra）および共同者欧州特公開
第1554809号； スタイン（Stain）および共同者、Fed.
Proc.1986、45、869；および西ドイツ特許公開第
3438−545号である。 他のペプチド結合等配電子体を含み、還元され
たカルボニルペプチド結合等配電子体を含むレニ
ン抑制剤が、エム．スゼルケ（M.Szelke）およ
び共同者によつて、欧州特許出願公告第45665号、
第104041号、米国特許第4424207号およびPCT国
際特許出願WO84／03，044号；Nature299、555
（1982）；Hypertension、４、Supp.2、59、
1981；英国特許第1587809号に開示されており、
そして第８回アメリカペプチドシンポジウム会報
（Proceedings of the Eighth American
Peptide Symposium）のペプチド、構造と機能
（Peptides，Structure and Function），編集者
ブイ．ジエー．フラビイ（V.J.Hurby）およびデ
イー．エツチ．リツチ（D.H.Rich）579頁、ピア
スケミカル社（Pierce Chemical Co.，ロツクフ
オード、イリノイ）1983年では、等配電子体置換
によつてレニン開裂のLeu−Leuサイトへの置換
が、優れた効果の化合物を得る効果となつたと記
述されている。他のペプチド結合等配電子体が、
ブールメイヤー（Buhlmayer）および共同者に
よる欧州特許公開第144290号および第184550号、
ヘスター（Hester）および共同者による欧州特
許公開第173481号、ラダツツ（Raddatz）の欧州
特許公開第161588号、ダン（Dann）および共同
者のBiochem.Biophys.Res.Commun.1986、134、
71−77、フーラー（Fuhrer）および共同者の欧
州特許公開第143746号、上条および共同者の欧州
特許公開第181110号、サイスリボングス
（Thaisrivongs）および共同者のJ.Med.Chem.，
1985、28、1553−1555、リヨウノ（Ryono）およ
び共同者の欧州特許公開第181071号、およびエバ
ンス（Evans）および共同者の米国特許第
4609641号に開示されている。 これらの非スタチン（non−statine）ペプチド
結合等配電子体の内で、（3S，4S）−４−アミノ
−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン
酸（ACHPA、スタチンの同族化合物でスタチン
のイソブチル基がシクロヘキシルメチル基で置換
されている）が、レニン抑制剤中のスタチンに代
つて置換されると、対応するスタチン含有同族体
の50倍以上の効力の抑制剤になることが屡々認め
られている。しかしながら、これらの有用なレニ
ン抑制剤を製造するために光学対掌体として純粋
なACHPAの必要な官能基保護誘導体を合成する
ための従来の方法は、限られている。例えば、ボ
ジヤー（Boger）および共同者のJ.Med.Chem.，
1985，28，1779−1790を参照されたい。ここで
は、製造される還元誘導α−アミノアルデヒドの
ラセミ化し易いこと、低収量でスケールアツプが
困難なこと等が、有効で経口活性のあるレニン抑
制剤の開発を妨げていることが示されている。 デシヤンプス（Descamps）および共同者は、
欧州特許出願公告第165226号（1985）において、
（3S，4S）−（Ｎ−α−BOC）−４−アミノ−５−
シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸エチ
ルエステルの合成法を記述しており、ここではマ
ロン酸モノメチルエステルのマグネシウム塩がケ
トエステル中間体を製造するのに用いられてお
り、この中間体は次に還元されて、（3S，4S）と
（3R，4S）ジアステレオマーの混合物として生成
する。しかしながら、還元工程で目的の（3S，
4S）ジアステレオマーの収率が低く（15％）、還
元に用いられるラネーニツケルは還元工程中にラ
セミ化を引き起こすことになる。更に、光学分割
法には、（3S，4S）および（3R，4S）ジアステ
レオマーの両者を含む粗還元生成物のシリカゲル
クロマトグラフイーが含まれており、この方法は
大量の材料を製造するためのスケールアツプには
限界がある。次に1987年の参照例においては、ジ
ユイン（Jouin）および共同者の欧州特許出願公
告第210896号においては、比較的容易には利用で
きない出発原料のメルドラム酸（Meldrum■ｓ
Acid）から出発してACHPAが製造されてい
た。 従つて本発明の目的は、最少限のラセミ化と、
それによつて光学活性を失うことが最少限である
ACHPAを合成する方法を開発することであつ
た。また光学活性ACHPAを大量生産できるスケ
ールアツプ可能の方法を開発することも、一つの
目的であつた。 本発明は、光学的に純粋な（3S，4S）−（Ｎ−
α−BOC）−４−アミノ−５−シクロヘキシル−
３−ヒドロキシペンタン酸エチルエステル（Ｎ−
α−BOC−（Ｓ，Ｓ）−ACHPA−OEt）の製造法
に係るものであり、変性天然アミノ酸のアシルイ
ミダゾール活性化誘導体をマロン酸モノエチルエ
ステルのマグネシウム塩とカツプリングさせてβ
−ケトエステルを得て、これが次に
NaCNBH3／THFと氷酢酸中で反応還元されて
３−Ｓおよび３−Ｒ誘導体の分離可能の１：１混
合物を与え、これが更に例えば再結晶およびシリ
カゲルクロマトグラフイーによつて光学的に精製
されて対掌体的に純粋な（Ｓ，Ｓ）材料を得るこ
とができる。 特に本発明の方法は、次の製造工程図によつて
示すことができる。
【化】
【化】 本発明の方法によつて、Ｌ−フエニルアラニン
２が98％PtO2によるヘキサヒドロ酸３に還元さ
れ、シヨツテン−バウマン（Schottenn−
Bauman）反応を用いてＮ−α−ｔ−BOC誘導
体として保護した構造の４化合物を生成する
（100％）。次に一度で２炭素ホモローグ化反応と
して、イミダゾリド誘導体の生成が続き、マロン
酸モノエチルエステル／MgCl2（無水）／Et3Ｎの
混合物を転化して標準的な反応でβ−ケトエステ
ル５を稠密油状物として得る（62％収率）。
NaCNBH3／THFを用いて氷酢酸存在下にβ−
ケトエステルを直接ヒドリド還元することで、Ｎ
−α−ｔ−BOC−（Ｓ，Ｓ）−ACHPA−OEt６と
目的としない3R，4S異性体７の１：１混合物が、
最少のＣ−４ラセミ化で得られる。目的としない
異性体７はより容易に結晶化するので結晶化分別
され、これによつて純度の向上した目的とする異
性体６はシリカゲルクロマトグラフイーで精製さ
れて、光学的に純粋な物質を得る（40％）。この
得られた光学的に純粋な対掌体純度は、２，３，
４，６−テトラヒドロ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
グルコピラノシルイソチオシアネート（GITC）
誘導体の高速液体クロマトグラフイー（HPLC）
分析によつて、92.4〜92.7％eeであると測定され
た。 本発明の方法によつて、β−ケトエステル５の
標準的なヒドリツド還元のために、例えば
NaBH4，LiAl（OtBu）3，Zn（BH4）またはこれ
に類する化合物の代りに、シアノ硼化ヒドリツド
NaCNBH3／THF（無水／HOAc）にすることに
よつて、目的としない3R，4S異性体７が主生成
物とならないで寧る異性体６および７の１：１混
合物が得られる。接触還元では（ラネーニツケ
ル／水素／エタノール／65℃）、目的としない異
性体７のこの優位性は異性体６および７の１：１
混合物になり得るが、しかしＣ−４中心の著しい
ラセミ化（約15％）がおこる。このように、有機
金属試薬の添加で、2S−（Ｎ−α−ｔ−BOC）−
２−アミノ−３−シクロヘキシル−プロピオンア
ルデヒドの容易にラセミ化すること、及びそれに
伴う光学活性の喪失が避けられる。かくして、ペ
プチドレニン抑制剤の鍵となる中心官能基を高収
率で得るように、大量生産するためのスケールア
ツプがこれによつて容易に実現できる。 ACHPAの対掌体的に純粋な官能基を保護され
た誘導体を経済的に実行可能な量で製造利用でき
るようになつたので、レニン関連高血圧、アルド
ステロン症およびまたは充血性心臓疾患、または
インビボまたはインビトロの特定患者における疾
患条件の原因または寄与因子としてのレニンの意
義を確かめるための診断方法等の治療関連処置の
ために役立つ経口活性レニン抑制剤のより実用的
な製造が可能になつている。 次の実施例は代表例として示されているもので
あつて、これに限られるものではない。 実施例 １ （3S）−３−ヒドロキシ−（4S）−４−（Ｎ−α
−BOC）アミノ−５−シクロヘキシルペンタ
ン酸の製造 工程Ａ：２−アミノ−３−ヘキサヒドロフエニル
プロピオン酸(3) 200mlの氷酢酸と140mlの水の混合溶剤中にＬ−
フエニルアラニン２の50.00ｇ（0.303モル）を溶
解した溶液が、2.50ｇの酸化白金で処理され、こ
の混合物が水素約3.2Kg／cm2（45psig）、50℃でパ
ルシエーカー（Parr Shaker）装置で還元され
た。反応混合物が室温にまで冷却されて半固体塊
状物になつたとことで酢酸とメタノール（それぞ
れ約100ml）を加えて溶解し、この溶液が小型濾
過材セライト（celite）を通つて濾過され、濾過
材はさらにメタノールで洗浄された。 洗浄メタノールと一緒にされた濾液が完全に真
空蒸発され、蒸発残渣固体が無水エーテル（２×
500ml）中で摩砕され濾過された。白色固体が吸
引濾過で風乾されて、50.80ｇ（98％）の２−ア
ミノ−３−ヘキサヒドロフエニルプロピオン酸(3)
が白色粉末として得られ、融点295−297℃（ハー
ケーブツヒラー（Haake−Buchler）装置、未補
正）で、290℃で昇華し始める。NMR（バリアン
XL−300スペクトロメーターでのプロトン核磁気
共鳴スペクトルが全シフトについて、テトラメチ
ルシランからのppmダウンフイールド）
downfield）として報告されている）（D2Ｏ；
300MHz）δ0.80−1.00（ｍ，2H）、1.05−1.46（ｍ，
4H）、1.50−1.80（ｍ，7H）、3.72（dd，1H）
ppm；IR（パーキンエルマ−283スペクトロメー
ターによる赤外スペクトル、ポリスチレンの1601
cm-1帯に対して較正されている）（CHCI3）3500
−2400（非常に広い）、1580cm-1。 工程Ｂ：Ｎ−α−BOC−アミノ−３−ヘキサヒ
ドロフエニルプロピオン酸(4) ２−アミノ−３−ヘキサヒドロフエニルプロピ
オン酸(3)（45.00ｇ、0.263モル）が、580mlの
0.5N水酸化ナトリウムと450mlのジオキサンの混
合物中に溶解された。ここに得られた溶液が０℃
に冷却されてから、ジ−ターシヤリーブチルジカ
ーボネートの63.11ｇ（66.50ml、0.290モル）を約
30分間かけて滴下して処理し、得られた反応混合
物がそれに適当した室温まで放置して昇温させら
れ（約３時間）、次に続いて17時間激しく攪拌さ
れた。揮発成分の大部分が真空蒸発されてから、
残留溶液が０℃に冷却されて1N・KHSO4でPH１
〜２の酸性に調整された。 得られた混合物が、３回それぞれ200mlの塩化
メチレンで抽出されて抽出液を集めて無水硫酸ナ
トリウムで乾燥してから、揮発分が真空蒸発され
た。これによつて、71.30ｇのＮ−α−BOC−ア
ミノ−３−ヘキサヒドロフエニルプロピオン酸(4)
（100％）が非常に粘稠な無色油として得られ、分
光分析によつて非常に純度が高いことが明らかに
なつた。MMR（CDCI3：300MHz）δ0.75−1.30
（ｍ，6H）、1.42（ｓ，9H）、1.43−1.84（ｍ，7H）、
4.33（ｍ，1H）、4.82（ｄ，Ｊ＝7.5Hz，1H）
ppm；IR（CHCI3）3500−2500（非常に広い）、
3450、2950、1710、1160cm-1。 工程Ｃ：３−オキソ（4S）−４−（Ｎ−α−BOC）
アミノ−５−シクロヘキシル−ペンタン酸
エチルエステル(5) イミダリゾツド溶液：工程Ｂのカルボン酸(4)の
1060ｇ、3.90モルを７のテトラヒドロフランに
溶解した溶液が室温で攪拌されながら、ここに
１，１−カルボニルジイミダゾールの705ｇ
（4.35モル）が約100ｇづつに分けられて添加され
た。強いガス発生が起つたが、反応温度の上昇は
なかつた。 上記の反応溶液が次に室温で20時間攪拌された
が、その攪拌時間の間に溶液は僅かに黄色となつ
た。 マグネシウムマロネート溶液：567ｇ（4.30モ
ル）のマロン酸モノエチルエステルを５のテト
ラヒドロフランに溶解した溶液がメタノール−氷
冷却浴中で０℃に冷却され、225ｇ（2.40モル）
の塩化マグネシウムが一度で加えられた、それに
続いて480ｇ（660ml、4.73モル）のトリエチルア
ミンが約20分を掛けて滴下され、この間に反応温
度が10℃を超えないように注意された。反応混合
物は白色スラリー状となり、この儘で０℃で１時
間攪拌が続けられた。 マグネシウムマロネート溶液からのスラリー
が、次に室温で一度にイミダゾリド溶液に加えら
れた。マロネート溶液からの残渣が、少量のテト
ラヒドロフランで洗われ、混合物が真空濃縮され
て（THFの約90％が除去された）、残渣がエーテ
ル５と水５の混合液中で分配されて、分相分
離された。水層が３回それぞれ３のエーテルで
抽出され、この抽出液とエーテル層が一緒にされ
て、３回それぞれ１の水で洗浄され、次に１回
１の飽和食塩水で洗浄されてから、硫酸ナトリ
ウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥されてから
真空濃縮されて、1261ｇの粘稠物質が粗生成物と
して得られた。 この粗製物が３の塩化メチレンに溶解されて
から、大型ガラスフイルター中のシリカゲル（70
−230メツシユ）の３Kgを通して濾過され、更に
別の25の塩化メチレンを使つてシリカゲルから
目的とするケトンを溶離させた。溶剤を蒸発させ
て、822ｇ（62％）の目的とするケトン(5)が粘稠
油として得られた。 ［α］D＝−38.4°（Ｃ＝１；MeOH）；NMR
（CDCI3；300MHz）δ0.80−1.42（ｍ，δ1.28に於け
る3H ｔを含む、13H）、1.45（ｓ，9H）、1.53−
1.92（ｍ，2H）、3.51（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，1H）、3.58
（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，1H）、4.19（ｐ，2H）、4.39
（ｍ，1H）4.90（ｄ，Ｊ＝7.8Hz，1H）ppm；IR
（CHCI3）2950、1710、1485、1370、1145cm-1。 工程Ｄ：（3S）−３−ヒドロキシ−（4S）−４−（Ｎ
−α−BOC）アミノ−５−シクロヘキシ
ルペンタン酸(6)および（3R）−３−ヒドロ
キシ−（4S）−４−（Ｎ−α−BOC）アミノ
−５−シクロヘキシンタン酸(7) 612ｇ（1.80モル）のケトエステル(5)を６の
テトラヒドロフランに溶解した溶液が氷浴中で冷
却されて、126ｇ（２モル）のナトリウムシアノ
硼化ヒドリツドで処理された。得られた反応溶液
が攪拌されて、355ｇ（340ml、5.90モル）の氷酢
酸を20分間掛けて滴下して処理され、氷浴が除去
された。次に反応混合物が、室温で16時間攪拌さ
れた。 次に同上混合物が減圧濃縮されて元の容量の約
20％にされてから、２の水に加えられた。この
水溶液が１のエーテルで４回、合計４のエー
テルで抽出されエーテル層と合計されて１の水
で洗浄され、次に500mlの飽和重炭酸ナトリウム
液で洗浄水がPH中性になるまで処理された。得ら
れた有機溶液が１の水で洗浄され、次に１の
飽和食塩水で洗浄され、次に硫酸ナトリウムおよ
び硫酸マグネシウム上で乾燥され、真空濃縮され
て濃縮黄金色油717ｇが得られた。 同上油にヘキサン（700ml）が添加されて、透
明黄色溶液が得られるまで、混合物が加熱され
た。得られた溶液が放置冷却されてから、フラス
コ内壁をこすつて結晶生成を促がされて約20時間
冷蔵庫中で冷却された。生成した固体が濾別さ
れ、少量の冷ヘキサンで洗浄され真空乾燥されて
から、400mlのヘキサンで再結晶して176ｇの純
3R，4S化合物(7)を得た。 上述の母液を集めて減圧濃縮し濃縮混合物が、
分離製造用高速液体クロマトグラフイー
（HPLC）により、２塔シリカゲル充填物を使用
しているウオーターズブレツプ（Waters Prep）
500装置を用い、ヘキサン中９％のアセトン液を
溶離液として（流速＝250ml／分）、完全に分離さ
れた。適当な留分が集められ溶剤が減圧蒸発され
て、245ｇ（40％）の目的とする3S，4S異性体(6)
と266ｇ（43％）の3R，4S異性体(7)が得られた。 （3S），（4S）(6)： 融点67−69℃；Rf＝0.35（ヘキサン中20％アセ
トン）；［α］D＝−32°（Ｃ＝1.4；メタノール）（文
献２；−34°）；NMR（CDCI3；300MHz）δ0.80−
1.92（ｍがδ1.28で3H ｔを含み、δ1.44、13Hで
9Hsを含む）、2.40−2.62（ｍ，2H）、3.26−（br
ｓ，1H）、3.60−3.70（ｍ，1H）、4.01（ｄ，Ｊ＝
9.0Hz，1H）、4.18（ｑ，2H）、4.69（ｄ，Ｊ＝9.6
Hz，1H）ppm；IR（CHCI3）3460（br），2940、
1705、1490、1165、cm-1。 （3R），（4S）(7)： 融点81−83℃；Rf＝0.25（ヘキサン中20％アセ
トン）；［α］D＝−16.7°（Ｃ＝1.6；メタノール）；
NMR（CHCI3；300MHz）δ0.70−1.92（ｍ，δ1.28
で3H ｔを含み、δ1.45、13Hで9H ｓを含む）、
2.41−2.52（ｍ，2H）、3.40−（br ｓ，1H）、3.62
−3.78（ｍ，1H）、4.00（ｍ，1H）、4.17（ｑ，2H）、
4.54（ｄ，Ｊ＝10.2Hz，1H）ppm；IR（CHCI3）
3450（br），2930、1700、1485、1445、1370、
1165、1030cm-1。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ （3S，4S）−（Ｎ−α−BOC）−４−アミノ−
    ５−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸
    エチルエステルの製造方法に於て、 (a) 変性天然アミノ酸のアシルイミダゾール活性
    化誘導体をマロン酸モノエチルエステルのマグ
    ネシウム塩とカツプリングさせてβ−ケトエス
    テルを生成する工程； (b) 上記β−ケトエステルをテトラヒドロフラン
    および氷酢酸中でシアノ硼化ヒドリツドナトリ
    ウム（NaCNBH3）を用いて還元して、（3S，
    4S）−（Ｎ−α−BOC）−４−アミノ−５−シク
    ロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸エチル
    エステルと（3R，4S）−（Ｎ−α−BOC）−４
    −アミノ−５−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
    シペンタン酸エチルエステルとの混合物を生成
    する工程； (c) 上記の（3R，4S）化合物を結晶化して分別
    し、残留物を精製して光学異性体として純粋な
    （3S，4S）−（Ｎ−α−BOC）−４−アミノ−５
    −シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン酸
    を得る工程、 を含むことを特徴とする製造方法。 ２ 変性天然アミノ酸が還元されかつ保護されて
    いるフエニルアラニンであることを特徴とする請
    求項１記載の製造方法。 ３ （3R，4S）化合物が結晶化分別された後に
    残る残留物がシリカゲルクロマトグラフイーで精
    製されることを特徴とする請求項２記載の製造方
    法。
JP63188577A 1987-07-31 1988-07-29 Improved manufacture of achpa Granted JPS6442459A (en)

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US07/080,943 US4788322A (en) 1987-07-31 1987-07-31 Process for preparing ACHPA

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JPS6442459A JPS6442459A (en) 1989-02-14
JPH0587060B2 true JPH0587060B2 (ja) 1993-12-15

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EP (1) EP0306143B1 (ja)
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EP0306143B1 (en) 1992-03-25
DE3869522D1 (de) 1992-04-30
CA1313881C (en) 1993-02-23
EP0306143A1 (en) 1989-03-08
JPS6442459A (en) 1989-02-14

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