JPS62126195A - リ−ニン阻害化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明はり−ニン阻害化合物に関する。

（背景技術） リーニンは労糸球体装置と呼ばれる腎臓の一部で合成さ
れ貯庫される蛋白分解＃索である。

３つの異なる状況がリーニンの解放の府因となシうる；
＜ＦＬ））腎臓に入る又は腎臓内の血圧降］、（ｂ）体
内の蒲量減少、又は（ｅ）ナトリウム濃度の低下。

腎臓からり−二ンが血液中に出るとリーニンーアンキオ
テンシン糸が活性化され、血圧を高める。リーニンはア
ンギオテンシノゲンに作用してアンキオテンシンＩ（Ａ
Ｉ）と呼ばれるフラグメントを分裂するりＡＩ自体はわ
ずかな生物活性を持つたけだがアンギオテンシン変換酸
素（ＡＣＥ）によってさらに分裂するとアンギオテンシ
ン＋１（ＡＩＩ）ｔ−形Ｉルする。Ａｌｌの主な生物効
果は血管収縮と副腎皮佃の蓄ｔ、である。Ａｌｌはアミ
ノペプチターゼによって分裂してアンギオテンシン１１
１（Ａｍ）を形成する。

リーニン阻害剤は胃血圧治療剤としてまたリー二ン過剰
による高血圧の同定剤として４！！討されている。

従来ＡＥＣＩＳｉ斉、でリー二ンアンギオテンション糸
が検討された。ＡＣＥはアンキオテンシン１（ＡＩ＞以
外のいくつかのサブストレート上に作用するりそれＦｉ
痛み等の望ましく力い副作用を引き起こすキニン、「漏
泄」キャピラリー、プロスタクランジン放出及び捷々の
行動及び神幻・上の効果である。まｆｃＡＣＥ阻害ｔｉ
ＡＩの蓄積をもたらすＯＡｌはＡＩＩよシもすつど血管
取幅活性が低いが、その存在によシＡ■合威遮断の高血
圧性効果を否定する。

サララシン等の化合物もＡＩｆ活性を遮断しうるがＡｌ
ｒｌの高血圧性効果を滅しないばかシかむしろ高める。

ＩＪ−二ン明害剤の開発は従来から秒々行なわれてきた
〇従来の開発は主にリー二ン抗体、ペプスタチン、燐脂
個。

及びテトラペプチド、オクタペプチド、トリデカペフ”
チド等のサブストレートアナログに向けられてきた。こ
れらの阻害剤はリーニン生成を抑制する活性が低いかり
−ニンのみを抑制する特異性が低いものである。しかし
１３ｏｇｅｒ　的はスタチン含有ペプチドがすぐれた月
つダＪ異的なリーニン阻害活性を持つことを報告した（
ネーチャー（Ｎｅｔｕｒｅ　）、Ｖｏｌ、　　３０３、
ｐ８１．１９８３）Ｑまた３ｇｅｌｋｅ　　等はり−二
ン阻害をもたらし且つ高い特異性をもつ非ペプチド結合
を有するポリペプチドアナログを報告しｆ＜　（１’Ｊ
ｅｔｕｒｅ　。

ＶＱｌ、２９９、ｐ５５５．１９８２）。

これらの発見においてもより高いリーニン阻害性をもつ
ものはより大きなペプチド鎖を持ち経口吸収性に劣るこ
とが認められる。逆にいえばペプチド鎖の知いり一二ン
附害化合物は経口吸収性にすぐれるが活性が低いのであ
る。従って今日まで秤口吸収性と活性にすぐれたり−二
ン阻沓化合物は見出されていない。

（発明の開示） 本発明は、式 但しＡはＮ−保論基、Ｒ１、Ｒ３、ル及び寄は低級アル
キル又は親油性又は芳香族アミノ酸ＩＩＩ＋鎖であって
同一でも異なっていてもよ＜；Ｒ２、也、Ｒ６線水素又
は低級アルキルであって同一でも異なっていてもよく；
Ｘは水素、低級アルキル又は−Ｃ馬０Ｒｓ（ここでＲ８
は水素、低級アルキル又はアルカリルである）；そして
＆は低炉・アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アルコキシ、アリル、アルカリールオキシ又はチオア
ルキルである、で示される化合―及び製薬士許容される
その地にあり、これらは経口吸収性と活性に共にすぐれ
ている。

好ましい化合物はＲ２、Ｒ４、ル及びＸが水素で、Ｒ１
がベンジル、α−又はβ−ナフチルメチルで、Ｒ，がイ
ミダゾール−４−イル−メチル−メチル、２−メチルチ
オエチル又はメチルチオメチルでＲｓがイソブチル、ベ
ンジル又はシクロヘキシルメチルで、Ｒ７がイソブチル
で、Ｒ９がメトキシ、プロピル又はアリルで、Ａがｔ−
ブチルオキシカルボニルの化合物である。

本発明化合物はｒＲＪ、「Ｓ」のいづれの配置ももちう
るが「Ｓ」配向が好ましいり 「Ｎ−保護基」とは合成反応糸での望ましくない反応に
対しＮ末端を保診するか又は最終化合物上のエクソペプ
チターゼの攻１７を防ぐか又は最終化合物の溶解性を増
すための適宜の保饅基であり、たとえばアシル、アセチ
ル、ピバロイル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ
）、カルボベンジルオキシカルボニル、ベンソイル！、
Ｌ−又ＨＤ−アミノアセチル残基吟がある。

「低級アルキル」は炭素数１〜６の直鎖又ｔ′ｉ側鎖ア
ルキルであり、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、Ｂｅｅ−
ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチ
ルブチル、Ｒ２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル
、＆２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシルｓがｓるつ 「アルカリル」はアルキル基を有する（至）換または非
置換芳香環であり、たとえばベンジル、α−又はβ−ナ
フチルメチル、ハロペンシル、アルコキシベンジル’４
ｔがｈる。

「親油性又は芳香族アミノ酸側鎖」とは脂質に対する親
和性をもつか又は芳香環をもつアミノ酸側鎖であり、た
とえば、イソブチル、イソプロピル、５ｅｅ−ブチル、
ベンジル、イミダソール−４−イル−メチル、ｐ−ヒド
ロキシベンジル、α−及ヒβ−ナフチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル等がある。アミノ酸側鎖は天然蛋白中に
あるものでもないものでもま７’ＣＤ一体でもＬ一体で
もよい。

「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ低級アルキルを云
い、たとえばヒドロキシメチル等がある。

「アルコキシ」は式−０Ｒ１ｏをいい、ここでＲ，Ｏは
低級アルキルをいう。これにはたとえばメトキシがある
。

い、ここでｎは１〜４をいう、これにはたとえばベンジ
ルオキシがある。

「チオアルキル」は式−３−Ｒ＋　１をいい、ここでＲ
１１はｔ級アルキルをいう、これにはたとえばチオメチ
ルがある、「アリル」はＲ２Ｃ＝ＣＲ２Ｃ８２−をいう
。

「Ａｌａ」、ｒＨｉｓＪ、「Ｌｅｕ」、［ｐｈｅ　Ｊ、
ｒｓｔａＪはそれぞれアラニン、ヒスチジン、ロイシン
、フェニルアラニン、スタチンをいう。

次に実施例を示すが、これは本発明を例証するもので制
限するものではない。

実施例１ アルゴン雰囲気下で一２０℃にした無水テトラヒドロフ
ラン（２６ｒｎｔ）中のジイソプロピルアミン（７，７
ｇｍ　。

０．０７７　ｍｏｌｅ　）にヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウム（１，４６ｍ１５２．４ｍｊ！、０．０７７　ｍ
ｏｌｅ　）を流加した。溶液を１５ｍ１ｎｌ拌し温度を
一７８℃に下げ、温度を一７５℃以下に作ちつつ無水の
酢酸エチル（６，７？、０．０７７ｍｏｌｅ　）を流加
しｋＯ溶液を１０ｍ１ｎ４ｊ？拌して予備冷却（−７８
℃）した１３ｏｃ　−Ｌ　−ｏインナール（１１５’、
０．０５１　ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン溶液を加
えた。３０ｍ１ｎ後、２ＭＨＣ２（４０ｍ／りを加え混
合物を徐々に１０℃に温めてエーテルを用いて（３Ｘ２
００ｍ）抽ｔ！ｒ：、シｆｃ、。

合併したエーテル抽出物（エキストラクト）を飽、和塩
イヒナトリウム（Ｎａ　ＣＬ　）水浴蔽でｉ＋して薪「
酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）乾燥してｅ過した。ｅ液
の真空蒸発で１４２の粗生成物が得られ、これをフラッ
シュ・カラム・クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０
チエチルアセテート）で精製した。６２のＢｏＣ−Ｓｔ
ａ　−ＯＥｔ　　を得た。

Ｈ’ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３、ｐｐｍ）、０
．９３（ｄ、６Ｈ）、１．２７　（ｔ１３）Ｉ）、１．
３−１．７５　（ｍ、　３Ｈ）、１．４４（Ｓ、９）Ｔ
）、２．５０（ｍ、２Ｔ（）、３．３５　（ｓ、ＩＩ−
Ｔ）、３６３（ｂｒ、　ｍ、　ＩＩ（）、　４．０３　
（ｂｒ、　ｍ、　ＩＨ）、　４．１８　（ｑ、　２Ｈ）
、４．７５（ｂｒ、ｄ、ＩＨ）０ 実施例２ ２４イのジオキサン／水（２：１）中の０．８ｆの１３
ｏｃ　−８ｔａ−ＯＥｔ　　に、０℃で１２０ηの水酸
化リチウムを加えた。ｌＱｍｉｎ　　後、混合物を室温
に加借、した。１ｈｒｆ１．・、混合物を１促１酸カリ
ウムの１０％溶液に良いで、酢酸エチルで抽出（３Ｘ１
００ｍｌ）したり合併した有機相を飽和ＮａＣＬ溶液洸
浄、Ｍｇ　ｓ　Ｏ４乾燥してｔ゛過した。ｆ液の真空蒸
発で０７２の白金固体を得たつエーテル／ヘキサンから
の桝結晶は１１７°〜１１８℃のｍ、ｐ、　　の固体を
与えた。

実施例３ ベンジルアミンのＢｏｃ　−Ｓｔａアミド２５−のテト
ラヒドロフラン中の３４０■のＪ３ｏｃ　−Ｓｔａの溶
液に一２０℃で１８３ｐｔ（１，２５ｅｑ、）のＮ−メ
チルモルホリンを、次に２１６μｔ（１，２５ｅｑ、　
）のインブチルクロロホーメートを加えた。浴沿を５ｍ
１ｎ　　撹拌し、’ｃ　ｆ）ｔｔｉＫ　３００μｔ（過
剰）のベンジルアミンを加えた。

−２０℃に１５ｍ１ｎ　　おいて後、溶液を０℃に３９
ｍ１ｎ加温した。固体をｔ″過し、ｃ−ｅｅ、を真空蒸
発した。残渣油を酢酸エチル（５０ｍ）に溶かして１０
−の１０％升＃Ｌ酸カリウム溶液で洗浄した。水相を酢
酸エチルで抽出（２ｘｓ。

−）シて、合併した酢酸エテル浴液を飽和ＮａＣｔ浴液
で洗浄しＭｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥した。真空蒸発で無色油
状物が得られ、シリカケル・カラムクロマトクラフィー
（５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＨ２Ｃ１２）　　による＃４
製によって３７０■（８２％）の純粋生成物が無色の油
状物として得られた。

マススペクトル：Ｍ＋＝３６４ＮＭＲ（６０ＭＴ（ｚ、
ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）；０．９５　（ｄ、６Ｈ）、１．
４５　（Ｓ、　９Ｈ）、１．３５−１．５５（ｍ、３）
Ｔ）、２４（ｄ、２）１）、３．４−４．４　（ｍ、　
５Ｈ）、４．８（ｂｒｄ、ＩＨ）、６．９　（ｂｒｄ、
　ＩＪ（，１，７，２５（Ｓ、　５）Ｔ）。

実施例４ ベンジルアミンをシクロヘキシルメチルアミンに代えた
実施例３の方法を用いて７−Ｉ［窒化合物（８５％収率
）が得られた。マススペクトル：Ｍ＋＝３７０゜実施例
５ イソブチルアミンの１３ｏｃ　−Ｓｔａアミドベンジル
アミンをイソブチルアミンに代えた実施例３の方法を用
いて斤１望化合物（８７％収率）が得られた。マススペ
クトル：Ｍ＋＝３３０゜ 実施例６ ベンジルアミンをインペンチルアミンに代えた実施例３
の方法を用いて所望（ヒ合物（８１％収率）が得られた
。マススペクトル：Ｍ＋＝３４４゜ 実施例７ ベンジルアミンを２−メチルブチルアミンに代えた実施
例３の方法を用いて所望化合物（８６％収率）が得られ
た。

マススペクトル：Ｎｉ＋＝３４４Ｑ 実施例８ インロイシノールのＢＯ（！　−３ｔａアミドベンジル
アミンをイソロイシノールに代えた実施例３の方法を用
いて所望化合物（８５％収率）を得た０マススペクトル
：Ｍ＋＝３７４゜ 実施例９ ０イシノールのＢｏｃ　−Ｓｔａアミドベンジルアミン
をロイシノールに代えた実施例３の方法を用いて所望化
合竣・（８４％収率）を得た。マススペクトル：Ｍ＋＝
３７４゜ 実施例１０ パリノールのＢｏｃ　−Ｓｔａアミド ベンジルアミンをハリノールに代えた実施例３の方法を
用いて所望化合物（８２％収率）を得た。マススペクト
ル：Ｍ＋＝３６０゜ 実施例１１ アラ二ソールのＢＯＣ−Ｓｔａアミド ベンジルアミンをアラ二ソールに代えた実施例３の方法
を用いて所望化合物（８６％収率）を伶た。マススペク
トル二へ’ｌ＋＝３３２．） 実施例１２ フェニルアラニノールの１３ｏｃ　−Ｓｔａアミドベン
ジルアミンをフェニルアラニノールに代えた実施例３の
方法を用いて所望化合物（８１チ収率）を得た。マスス
ペクトル：　Ｍ＋＝４０８，１ 実施例１−３ メチオニノールの１３ｏｃ　−Ｓｔａアミドベンジルア
ミンをメチオニノールに代えた実Ｔｈｆｌ；　３の方法
を用いてル■望化合物（８３％収率）を得た。マススペ
クトル：Ｍ＋＝３９２゜ 実施例１４ シクロヘキシルアラニノールのＢｏｃ　−Ｓｔａアミド
ベンジルアミンをシクロヘキシルアラニノールに代えた
実施例３の方法を用いて所望化合物（８２チ収率）を得
た０マススペクトル：Ｍ＋＝４１４゜ 実施例１５ ０ライド（アミン塩酸塩） ベンジルアミンのＢｏｃ　−Ｓｔａアミド（１００＊、
０，２７ｍｍｏｌｅ）　　を３−の４ＮＨＣ１に溶かし
１０ｍ１ｎ　　攪拌した。溶媒を真空蒸発させてベンジ
ルアミンの１３ｏｃ　−ＳｔＢ−アミドのＮ−末端を脱
保論したアミンハイドロクロライドを高真空下室温で１
２　ｈｒ乾燥しｆｃｏＰ、＋様にして実施例４乃至実施
例１４の化合物のアミンハイドロクロライドが同一の方
法により製造される。

実施例１６ ４ｄのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のベンジルア
ミンのＢｏｃ　−３ｔａアミドのアミンハイドロクロラ
イド（１００ｖ、０．３４　ｍｍｏｌｅ　）　にトリエ
チルアミン（４７μＬ、　０．３４　ｍｍｏｌｅ　）　
　を加えた。この溶液を０℃に冷却し、Ｂｏａ−Ｐｈｅ
−４（ｉｓ−ＯＨ（１３６Ｎ９ｓ　　Ｏ，３４ｍｍｏｌ
ｅ）を、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７
０ｗＩ９．０．５１　ｍｍｏｌｅ　）を、次にジシクロ
へキシルカルボジイミド（７２■、０．３４　ｍｍｏｌ
ｅ　）を加えた。この溶液を０℃でｇｈｒ、次に学理で
４ｈｒ攪拌した。溶液を沢過し、溶媒を真空蒸発させた
。残漬瞳１体を酢酸エチル（５０ｆｎｔ）に溶かして、
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び次に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥、′ｆ′過して溶
媒を真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（８
％ＭｅＯＨ：９２％ＣＨｚ　Ｃ４）　　精製して１１０
＋１９（５０チ）の生成物を得た。ｍ、　ｐ、　１６９
°−１７０℃。マススペクトル＝Ｍ＋　＝６４８゜元素
分析二計算値（Ｃ３ｓＨ４ｓＮｓＯｓとして）：Ｃ１６
４，７９；　　Ｈ，７，４６；　　Ｎ、１２．９５゜　
実測値：Ｃ１６４，５６：　　Ｈ，７，４０；　　Ｎ、
１２．８１゜実施例１７ Ｓｔａアミド ＴＨＦ（３ｍｊ）中のベンジルアミンのＢｏｃ−８ｔａ
アミドのアミンハイドロクロライド（１００１１９，０
，３４ｍｍｏｌｅ　）にトリエチルアミン（４７μＬ、
１　ｅｑ、）を加えた。この溶液を以下の方法で一２０
°で発生させたＢＯＣ−（α−す７ｆｈ　）　−Ａｌａ
　−Ａｌａ　−Ｏｆ（の混合無水物に加えた；−２０℃
の７ｍｌのＴＨＦ中のＢｏｃ−（α−ナフチル）Ａｌａ
−Ａｌａ−ＯＨ（１３０１１９，０，３４ｍｍｏｌｅ　
）に、Ｎ−メチルモルホリン（０，３４ｍｍｏｌｅ　）
を、次にインブチルクロロフオメー）　（０，３４ｍｍ
ｏｌｅ　）を加えた。混合無水物の発生は５〜１０ｍ１
ｎ　　で完了した。この反尾混合物を一２０℃で２ｈｒ
、次に０℃で３０ｍ１ｎ攪拌した。これを〕倣酸カリウ
ム１０９１ｍ（１０９ｌりに注入して酢酸エチルで抽出
（５０ｍｊＸ３）Ｌ、た。合併した酢酸エチル溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｄ）と次にブライン（４
０ｍｊ）を用いて洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏｓで乾燥してト
過しｆｃ、溶媒を真空蒸発させた。残渣油をシリカゲル
カラム（５％ＭｅＯＨ：９５％ＣＨ２Ｃｌ２）　　によ
り打１製して１４０！の生成物（６５％収率）を得た。

ｍ、ｐ、９５°−９６℃。マススペクトル：　（Ｍ＋Ｈ
）”＝６９９゜ 実施例１８ シクロヘキシルメチルアミンの１３ｏｃ　−３ｔａアミ
ドのアミンハイドロクロライドを用いる実施例１７の方
法を用いて抽象化合物（８０％収率）を得た。ｍ、ｐ、
１０９−１１０℃０マスペベクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”　
＝６３９゜実施例１９ イソブチルアミンのＢｏＣ−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ−８ｔａ
アミドイソブチルアミンの３ｏｃ　−Ｓｔａアミドのア
ミンハイドロクロライドを用いる実施例１６の方接を用
いて所望化合物（６０％収率）を得た。Ｉ７１．９．１
６３−１６４℃；マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　　＝６
１５゜実施例２ｐ Ｓｔａ−アミド イソロイシノールのＢｏｃ　−Ｓｔａ　アミドのアミン
ノ・イドロクロライドを用いる実施例１７の方法を用い
てＢ１望化合物（８１％収率）を得たｏｍ、ｐ、　１８
１°−１８２℃；マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　　＝６
４３゜実施例２１ アミド バニノールの１３ｏｃ　−３ｔａアミドのアミンＩ・イ
ドロクロライドを用いる実施例１７の方法を用いて所望
化合物（７５チ収率）をイ（（た。ｍ、ｐ、１８５°−
１８６℃；マススペクトル：　（Ｍ−１１＝６２９．） 実施例２２ バニノールのＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−８ｔａ−アミド
バニノールのＢｏｃ　−Ｓｔａアミドのアミンハイ下口
゛クロライドを用いる実施例１６の方法を用いて所望生
成物（５９チ収率）を得た。ｍ、ｐ、１０９°−１１０
℃；マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　　　＝６４５゜ 実施例２３ アジ二ノールの１３ｏｃ−（ａ−ナフチル）　Ａｌａ−
、Ａｌａ−８ｔａアミド アジ二ノールのＢｏｃ−３ｔａアミド　のアミン／・イ
ドロクロライドを用いる実施例１７の方法を用いてハ１
望生成物（７６チ収率）を得た。ｍ、ｐ、１７６°−１
７７℃；マススペクトル：（Ｍ＋）Ｔ）　　−６０１つ
実施例２４ Ｓｔａアミド ロイシノールのＢｏｃ　−Ｓｔａアミドのアミンハイド
ロクロライドを用いる実施例１７の方法を用いてＤ【望
生成物（７２％収率）を得た。ｍ、ｐ、１９１°−１９
２℃；マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　　＝６４３゜実施
例２５ シクロヘキシルアラニノールのＢｏｃ　−Ｓｔａアミド
のアミンハイドロクロライドを用いる実施例１７の方法
を用いてＤ［望生成物（７４％収率）を得た。ｍ、ｐ、
　１８６°−１８７℃；マススペクトル：　（Ｍ＋）Ｔ
）　　＝６８３゜実施例２６ メチオニノールの３ｏｃ−（α−ナフチｈ）　Ａｌａ　
−Ａｌａ−８ｔａアミド メチオニノールのＢｏｃ−Ｓｔａ　　アミドのアミンノ
・イドロクロライドを用いる実施例１７の方法を用いて
所望生生物（７６％収率）を得た。ｍ、ｐ、１８３°−
１８４℃：マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　　＝６６１．
）実施例２７ フェネチルアミンのＢｏｃ　−Ｓｔａアミドベンジルア
ミンを７エネチルアミンに代えた実施例３の方法を用い
て所望化合物（７２％収率）を得た０マススペクトル：
　Ｍ＋＝３８０゜ 実施例２８ ベンジルアミンを４−アミノ−１−ベンジルピペリジン
に代えて実施例３の方法を用いて所望化合物（７０チ収
率）ヲ得り。マススペクトル：Ｍ＋＝４４７゜実施例２
９ フェネチルアミンのＢｏｃ　−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　−５ｔ
ａ−アミドフェネチルアミンの１３ｏｃ　−Ｓｔａアミ
ドのアミンハイドロクロライドを用いる実施例１６の方
法を用いて所望化合物（６１％収率）を得た。ｍ、ｐ、
１８８−１９１℃；マススペクトル：（Ｍ十Ｈ）　　＝
６６３ｎ実施例３０ ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンのＢｏｃ　−ｐｈ
ｅ　−）１ｉｓ−３ｔａ−アミド ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンのＢｏｃ−８ｔａ
アミトリアミンハイドロクロライドを用いる実施例１６
の方法を用いてＰＪｒ望化金化合物２％収率）を得た。

ｍ、ｐ、１１８゜〜１１９℃；マヌスペクトル：　（Ｍ
＋Ｔ（）　　＝７３２つ実施例３１ ２−メチルブチルアミンのＢｏｃ　−Ｈｌｓ　−Ｓｔａ
アミド２−メチルブチルアミンのＢｏｃ−８ｔａアミド
のアミンハイドロクロライドを用い、Ｂｏｃ−ｐｈｅ−
ＨｉｓをＢＯＣ−ＨｉＳ−ＯＨに代えた実施例１６の方
法を用いて所望化合物（６０％収率）を得た。ｍ、ｐ、
１１５°−１１６℃；マススペクトル：　Ｍ＋＝６８１
．。

実施例３２ 実施例３１のアミンハイドロクロライドを用い、Ｂｏｃ
−（α−ナフチル）−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨをｔ−ブチ
ルアセチル−Ｐｈｅ−ＯＨに代えた実施例１７の方法を
用いて所望化合物（４５％収率）を伯だｏｍ、ｐ、１８
６°−１８８℃；マススペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）＋　＝
６２７゜実施例３３ ′＃施例３１のアミンノ・イドロクロライドを用い、１
３ｏｃ−（α−ナフチル）−Ａｌａ−Ａｌａを１３ｏｃ
　−ｐ　−ヨード−Ｐｈｅ−ＯＨに代えた実施例１７の
方法を用いて所望化合物（６５チ収率）を得た。ｍ、ｐ
、２１３℃（ｄｅｃｏｍｐ、）；−ｑ、ｘ、スペクトル
：　（Ｍ十Ｈ）”　＝７５　Ｆｌ）実施例３４ チルエステル） １３ｏｃ　−［、−ロイシナールをＢｏｃ−Ｌ−フェニ
ルアクニナールに代えた実施例１の方法を用いてｂ１望
化合物（５２チ収率）を２１４た。マススペクトル：　
Ｍ＋＝３３７０実施例３５ 実施例３４の化合物を用いた実７ｔｓ９１・２の方法を
用いて所望化合物（９５チ収率）を伯た。ｍ、ｐ、８８
℃つ実施例３６ イソペンチルアミンの１３ｏｃ−Ｆ−３ｔａアミド３３
０ｃ　−ＳｔａをＢｏｃ−Ｆ−８ｔａに代え且つベンジ
ル７ミンをイソペンチルアミンに代えた実施例３の方法
を用いてｈ「錯化合物（７５％収率）を得た。ｍ、ｐ、
１５７°＝１５８℃；マススペクトル二Ｍ÷＝３７８０
実施例３フ インペンチルアミンのＢｏｃ−ｐ−８ｔａアミドのアミ
ンハイドロクロライドを用いた実施例１６の方法を用い
て所望化合物（５１％収率）を得た。ｍ、ｐ、２０１°
−２０２℃；マススペクトル：　（Ｍ＋Ｔ（）”　＝６
６３゜実ＴＬ６例３８ ＡＣＨＰＡエチルエステル） ＢＯＣ−ロイシナールをＢＯＣ−シクロヘキシルアラニ
ナールに代えた実施例１の方法を用いて所望化合物を４
０％収率で得た。マススペクトル：　Ｍ”＝３４３゜実
施例３９ 実施例３８からの化合物を用いた実施例２の方法を用い
て所望化合物（１００％収率）を外大。マススペクトル
：Ｍ”＝３１５ 実施例４０ ＢＯＣ−ＳｔａをＢｏｃ−ＡＣＨＰＡに、そしてベンジ
ルアミンをイソペンチルアミンに代えた実施例３の方法
を用いて所望化合物（７０％収率）を得た。マススペク
トル：Ｍ”＝３８４゜ 実施例４１ イソペンチルアミンのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＡＣＨ
ＰＡアミ　ド イソペンチルアミンの１３ｏｃ−ＡＣＨＰＡ　　アミド
のアミンハイドロクロライドを用いた実施例１６の方法
を用いて所望化合物（４２チ収率）を得た。ｍ、ｐ、１
０８°−１１０℃；マススペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）　＝
　６６９　。

実施例４２ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ペンジル
オチルエステル ＢＯＣ−ロイシナールをＢｏｃ−シクロヘキシルアラニ
ナールに代え、且つ酢酸エチルをベンジルオキシメチル
アセテートに代えた実施例１の方法を用いて所望化合物
を１４．５チ収率で得た。マススペクトル：Ｍ”＝４３
５．。

実施例４３ 実施例４２からの化合物を用いた実施例２の方法を用い
て所望化合物（１００％鼎率）を得た。マススペクトル
二Ｍ”＝４２１゜ 実施例４４ ルオキシー３−ヒドロキシー５−シクロへキシルペン酸
アミド １３ｏｃ　−Ｓｔａを実施例４３の化合物に月つベンジ
ルアミンを２−メチルブチルアミンに代えた実施例３の
方法を用いて所望化合物（７２チ収率）を得ｆｃｏマス
スペクトル：Ｍ　　＝４９００ 実施例４５ ２００＋１９のパラジウム黒を加えｆｃ２０−のメタノ
ール中の実施例４４の化合物の４００■の溶液を３気圧
の水素下で１７ｈｒ激しく攪拌した。触媒をＰ別して溶
液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトクラ
フィーで精製して２０３９（６２％収率）の所望生成物
を得た。マススペクトル：Ｍ”＝４００゜ 実施例４６ ０クロライド ベンジルアミンの３３０ｃｍ５ｔａアミドを実施例４４
の化合物に代えた実施例１５の方法を用いてＨ１望生成
物（１００チ収率）を得た。

実施例４７ ベンジルアミンの１３ｏｃ　−５ｔａ−アミドを実施例
４５の化合物に代えた実施例１５の方法を用いて所望生
成物（１００チ収率）を得た。

実施例４８ ２−メチルブチルアミンのＢｏｃ　−ｐｈｅ−アラニル
−４一実施例１７の方法で、ＢＯ（！−（α−ナフチル
）　Ａｌａ　−Ａｌａ−ＯＨをＢｏｃ　−ｐｈｅ　−Ａ
ｌａ　−ＯＨに代え且つ実施例４６のアミンハイドロク
ロライドを用いて所望生成物（５９チ収率）を得た。マ
ススペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝７０９゜実施例４９ 実施例４６のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
１６の方法を用いて所望生成物（４０チ収率）を得た。

マススペクトル：　（Ｍ＋Ｈ）”　＝７７６゜実施例５
０ タン酸アミド Ｂｏｃ−（ｃｒ−ナフチル）Ａｌａ−Ａｌａ−０）Ｔを
１３ｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ａｌａ　−ＯＨに代え且つ実施
例４７のアミンハイドロクロライドを用いた実施例１７
の方法を用いてｆｆｒ望生成物を得たりマススペクトル
：　（Ｍ十Ｈ）”　＝６１９ｎ実施例５１ ンタン酸アミド 実施例４７のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
１７の方法を用いて所望生成物（３５％収率）を得た。

マススペクトル：　（Ｍ十Ｈ）”　＝６８５゜実施例５
２ ４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−メトキシ
−ステル 実施例１の方法を、１３ｏｃ−ロイシナフルをＺ−シク
ロヘキシルアラニナールに代え、且つ酢酸エチルをメト
キシエチルアセテートに代えて用いて所望生成物（３３
％収率）ヲ得りつマススペクトル：Ｍ”＝４０７゜実施
例５３ 実施例５２からの化合物を用いた実施例２の方法を用い
て戸［像生成物（１００％収率）を得たりマススペクト
ル二Ｍ”＝３７９゜ 実施例５４ キシ−３−ヒドロキシ−５−シクロヘキシルペンタン酸
酸アミド Ｂｏｃ　−Ｓｔａ　　を実施例５３の化合物に、そして
ベンジルアミンを２−メチルブチルアミンに代えた実施
例３の方法を用いて所望生成物（８０チ収率）を得た。

マススペクトル：　ＣＭ＋Ｈ）”＝４４９．。

実施例５５ ベンジルアミンの１３ｏｃ−８ｔａアミドを実施例５４
の化合物に代えた実施例１５の方法を用いて所望化合物
（１００チ収率）を得た。

実施例５６ ４−アミノ−２−メトキシ−３−ヒドロキシ−５−シク
ロ実施例５５のアミンハイドロクロライドを用いた実施
例１６の方法を用いて所望生成物（３５％収率）を得た
０マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　　＝６９９゜実施例５
７ １上 ＢＯＣ−ロイシナールをＢＯＣ−シクロヘキシルアラニ
ナールに代え、且つ酢酸エチルをエチル−４−ペンテノ
エートに代えた実施例１の方法を用いて７５ｒ望生成物
を５５チ収率テ得り。マススペクトル：Ｍ”＝３８３０
実施例５８ 一ヒドロキシー５−シクロヘキシルペンタン酸実施例５
７の化合物を用いた実施例２の方法を用いて所望化合物
（１００％収率）を得た。マススペクトル：Ｍ＋＝３５
５゜ 実施例５９ Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ　−ＯＨを実施例５８の化
合物に代え、且つアミンハイドロクロライドの代りに２
−メチルブチルアミンを使用した実施例１６の方法によ
り所望生成物（５０チ収率）を得た。マススペクトル：
　Ｍ＋＝４２４゜実施例６０ ベンジルアミンのＢｏｃ−８ｔａアミドを実施例５９の
化合物に代えた実施例１５の方法を用いて所望化合物（
１００チ収率）を得た。

実施例６１ 実施例６０のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
１６の方法を用いて所望生成物（４０％収率）を得た。

マススペクトル゛：（ＭＷ）　　＝７０９゜実施例　６
２ 木炭担持１０％パラジウムの３′Ｉ９を入れた実施例６
１の化合物の１１ｍ９のメタノール溶液を水素雰囲気下
でＺ　ｈｒ室淵で激しく攪拌した。触媒をＰ別し、Ｐ液
を濃縮して焦合の油状物とした。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製で１１■の純粋生成物（１０
０％収率）を葡た。

マススペクトル：　ＣＭ＋Ｈ）”　＝７１１゜実施例　
６３ Ｂｏｃ−（α−ナフチル）−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨをＢ
ｏｃ　−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨに代え、且つ実施例５５
のアミンハイドロクロライドを用いた実施例１７の方法
を用いて所望化合物（８０％収率）を得た。マススペク
トル：（Ｍ＋Ｈ）”＝６９３゜ 実施例　６４ ２−メチルブチルアミンのＢｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ｓ−メ
チルシスＢｏｃ−（ａ−ナフチル）−Ａｌａ−Ａｌａ−
ＯＨをＢｏｃ−Ｐｈｅ　−Ｓ−メチルシスティンに代え
１つ実施例５５のアミンハイドロクロライドを用いた実
施例１７の方法を用いて所望化合物（６３％収率）を得
た。マススペクトル＝（Ｍ＋Ｈ）”＝６７９゜ 実施例　６５ Ｂｏｃ−（ａ−ナフチル）−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨを１
３ｏｃ　−Ｐｈｅ　−Ａｌ　ａ　−ＯＨに代え且つ実施
例６０のアミンハイドロクロライドを用いた実施例１７
の方法を用いてＤ［色比合物（５６％収率）を得た。マ
ススペクトル：　（Ｍ＋Ｉ（）”＝６４３０ 実施例６６ １３ｏｃ−（α−ナフチル）　−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＦ
ＦをＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−Ｓ−メチルシスティンに代え
且つ実施例６０のアミンハイドロクロライドを用いた実
施例１７の方法を用いて所望化合物（５２％収率）を得
た。マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ）　　−６８９つ 本発明の化合物ね無機又は有機酸から誘導された地の形
態で使用出来る。か＼る塩の内には次のものが包含され
る：アセテート、アジペート、アルキネート、アスパラ
テート、ペンツエート、ペンセンスルホネート、パイザ
ルフェート、ブチレート、サイトレート、カンファーレ
ート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピ
オネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エ
タンスルボネート、フマレート、グルコペプタノエート
、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプトネ
ート、ヘキサノエート、ハイドロクロライド、ハイドロ
ブロマイド、ハイドｏアイオダイド、２−ヒドロキシエ
タンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンス
ルホネー＋−１２−ナフタレンスルホネート、ニコチネ
ート、オキサレート、パモエート。

ペクチネート、パーサルフェート、２−フェニルプロピ
オネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、
サクシネート１１　タータレート、チオシアネート、ト
シレート、及びウンデカノエート、また塩基性窒素含有
基はが＼る剤例えば低馳アルキルハライド、例えはメチ
ル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、７０マイ
ト及びアイオクィド；ジアリルサルフェート例λばジメ
チル、ジエチル、ジブチル；及びシアミルサルフェート
；長傾ノ・ライド例えばデシル、ラウリル、ミリスチル
及びステアリルクロライド、ブロマイド及びアイオダイ
ド、アラルキルノ・ライド％＋λばベンジル及びフェネ
チルブロマイド及びその他によって四級化することが出
来る。水又は油溶性又は分散性の生Ｄｙ物７がその際得
られる。

２＄−発明の新油化合物・は客体のり−ニン関連の高血
圧症の治療ですぐれた活性度と選択性を有する。本発明
の化合物の腎臓リーニン阻害能は様々の濃度の選ばれた
化合物を酸蛋白分解活性の無いヒトの腎臓リーニンと、
そしてヒトのリーニン基質（アンキオテンシノゲン）と
３７℃でｐＨ６で反応させることによって示すことが出
来る０培養終期に形成されたアンキオテンシンＩをラジ
オイムノアッセイ（放射紛免疫検定法）で測定し、５０
％ｌ糖害に必蚤な七ル濃度、ＩＣ５ｏで示す、を算出す
る前述の方法に従った試験では、本発明の化合物は表Ｉ
に示す様に１０−５乃至１０−１０Ｍの範囲のＩ　ｃｓ
ｏを示した。

単−又は分割した用量で客体に投与する総計日用ｆ＃ｈ
、例えば毎日０．００１乃至１０ｑ／に９体重及びより
ｖｒ通にｄＯｏｏｌ乃至ＩＷＩｇの部であろう。用量単
位の組成物は１日の用量を形成するか＼る量又はそれを
分割した亀を含んでいよう。単一の用量をつくυ出すた
めにキャリヤー物！質と複合し得る活性成分の嶺は治療
を受ける客体及びそれぞれの投与方法によって変名う。

然し、特定の患者に対する特定される用量は、使用する
特定された化合物の活性、年令、体重、健康状態、性別
、栄養度、投与時間、投与方法、排出速度、桑の組合わ
せ及び治療を受ける特定の症病のひどさ等を包めた因子
によることを理解されたい０本発明の化合物は経口的に
、非経口的に、吸入スプレーにより、腸管内に又は局所
的に、所望により通常の無毒性の医薬上許容し得るキャ
リヤー、補助剤及びビヒクルを含む用量単位処方として
投与出来る。

注射用製剤例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液、は敗
知の技術に従って、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を
用いて処方出来る。無菌の注射用製剤は無毒の非経口的
に許容し得る稀釈剤又は溶媒例えば１，３−ブタンジオ
ール溶液の形の無菌の注射用溶液又は懸濁液でもあろう
。許容し得るビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液及び
等正塩化す）　ＩＪウム溶液がある。更に無菌の固定油
が従来的に溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目
的には合成モノ−又はジ−クリセライトを含めた温和な
固定油が使用できる０更に脂肪酸例えばオレイン酸が注
射用の製剤で使用できる０薬の直腸内投与用生薬は適切
な非刺戟性賦形剤例えはココアバター及び常温で固体で
胆管内温度で液体となり、そして腸管内でとけて薬物を
放出するポリエチレングリコールと薬とも混合して訓−
、製できる。

経口投与用の固体用量の形にはカプセル、錠剤、丸薬、
粉末及び顆粒が包含される。か＼る固体用量形態では、
活性化合物は少なくとも１種の不活性稀釈剤例えばスク
ロース、ラクトース又はスターチと混合出来る。か＼る
用量形態はまた、常法に従って不活性稀釈剤以外の追加
物如、例えば潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム
）も包首し得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、
用量形態は緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸薬は又腸管用
抜根を用いて製造出来る。

経口投与用の液体用量形態は当業界で通常使用される不
活性稀釈剤例えは水を含む医薬上許容し得るエマルショ
ン、ｈａ、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含し得
る０かかる組成物は助剤例えば湿潤剤、エマルション化
及び懸濁剤、及び甘味剤、芳香剤及び香料も包含し得る
。

以上は本発明をル、に例示したのであって、開示された
化合物に本発明を限定しようと意図するものでは無い。

嚇許請求のか囲で規定されている本発明の範囲と特性の
内で、様々の改良、変更が出来ることは当業者にとって
自明なことであろう。

表　　■ １７　　　４Ｘ１０”’ １６　　　７Ｘ１０−’ １８　　　７Ｘ１０”’ １９　　　５Ｘ１０−’ ２０　　　５Ｘ１０−’ ２１　　　２Ｘ１０−’ ２２　　　１ＸＩＯ”−” ２３　　　１．５　Ｘ　１０”’ 実施例　　　　　　　　活性−ＩＣｓｏ（Ｍ）２４　　
　　　　　　　　　　７Ｘ１０−’２５　　　　　　　
　　　　　４Ｘ１０−’２６　　　　　　　　　　　　
１ＸＩＯ−７２９８Ｘ１０” ３０　　　　　　　１０　　Ｍで４６％３２　　　　　
　　　　　　　１ＸＩＯ−’３７　　　　　　　　　　
　８Ｘ１０−’３３　　　　　　　　　　　　１ＸＩＯ
−’４１　　　　　　　　　　　　５Ｘ１０”９４８　
　　　　　　　　　　　６Ｘ１０−’４９　　　　　　
　　　　　　５Ｘ１０−９５０　　　　　　　　　　１
．５　Ｘ　１０””５１　　　　　　　　　　　　７Ｘ
１０”−’５６　　　　　　　　　　　　３Ｘ１０””
６１　　　　　　　　　　　１．５　Ｘ　１０”−’６
２　　　　　　　　　　　　３Ｘ１０−’実施例　　　
　　　　　活性−ＩＣｓｏ（Ｍ）６３　　　　　　　　
　　　１ＸＩＯ ６４７Ｘ　１０””’

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しＡはＮ−保護基、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿
   ７は低級アルキル又は親油性又は芳香族アミノ酸側鎖で
   あって同一でも異なっていてもよく、Ｒ＿２、Ｒ＿４、
   Ｒ＿６は水素又は低級アルキルであって同一でも異なっ
   ていてもよく；Ｘは水素、低級アルキル又は−ＣＨ＿２
   ＯＲ＿８（ここでＲ＿８は水素、低級アルキル又はアル
   カリルである）；そしてＲ＿９は低級アルキル、ヒドロ
   キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル、アル
   カリールオキシ又はチオアルキルである、で示される化
   合物又は製薬上許容されるその塩。 ２、Ｒ＿２、Ｒ＿４及びＲ＿６が水素である第１項記載
   の化合物。 ３、Ｘが水素、低級アルキル又は−ＣＨ＿２ＯＨである
   第２項記載の化合物。 ４、Ａがｔ−ブチルオキシカルボニルである第２項記載
   の化合物。 ５、Ｒ＿９がメトキシ、プロピル又はアリルである第２
   項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１がベンジル又はα−又はβ−ナフチルメチル
   であり、Ｒ＿５がイソブチル、シクロヘキシルメチル又
   はベンジルであり；Ｒ＿３がイミダゾール−４−イル−
   メチル、メチルチオエチル、メチルチオメチル又はメチ
   ルであり；そしてＲ＿７が低級アルキル又はイミダゾー
   ル−４−イル−メチルである第２項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１がベンジルであり；Ｒ＿５がシクロヘキシル
   メチルであり；Ｒ＿７がイソブチルであり；Ｒ＿９がメ
   トキシ、プロピル又はアリルであり；Ｘが水素であり；
   Ａがｔ−ブトキシカルボニルである第６項記載の化合物
   。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しＡはＮ−保護基、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿５及びＲ＿
   ７は低級アルキル又は親油性又は芳香族アミノ酸側鎖で
   あって同一でも異なっていてもよく；Ｒ＿２、Ｒ＿４、
   Ｒ＿６は水素又は低級アルキルであって同一でも異なっ
   ていてもよく；Ｘは水素、低級アルキル又は−ＣＨ＿２
   ＯＲ＿８（ここでＲ＿８は水素、低級アルキル又はアル
   カリルである）；そしてＲ＿９は低級アルキル、ヒドロ
   キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル、アル
   カリールオキシ又はチオアルキルである、で示される化
   合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分とする高血
   圧治療剤。