JPS62126195A - リ−ニン阻害化合物 - Google Patents

リ−ニン阻害化合物

Info

Publication number
JPS62126195A
JPS62126195A JP60293379A JP29337985A JPS62126195A JP S62126195 A JPS62126195 A JP S62126195A JP 60293379 A JP60293379 A JP 60293379A JP 29337985 A JP29337985 A JP 29337985A JP S62126195 A JPS62126195 A JP S62126195A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
yield
boc
compound
mass spectrum
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP60293379A
Other languages
English (en)
Inventor
ヒング エル サーム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of JPS62126195A publication Critical patent/JPS62126195A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (技術分野) 本発明はり−ニン阻害化合物に関する。
(背景技術) リーニンは労糸球体装置と呼ばれる腎臓の一部で合成さ
れ貯庫される蛋白分解#索である。
3つの異なる状況がリーニンの解放の府因となシうる;
<FL))腎臓に入る又は腎臓内の血圧降]、(b)体
内の蒲量減少、又は(e)ナトリウム濃度の低下。
腎臓からり−二ンが血液中に出るとリーニンーアンキオ
テンシン糸が活性化され、血圧を高める。リーニンはア
ンギオテンシノゲンに作用してアンキオテンシンI(A
I)と呼ばれるフラグメントを分裂するりAI自体はわ
ずかな生物活性を持つたけだがアンギオテンシン変換酸
素(ACE)によってさらに分裂するとアンギオテンシ
ン+1(AII)t−形Iルする。Allの主な生物効
果は血管収縮と副腎皮佃の蓄t、である。Allはアミ
ノペプチターゼによって分裂してアンギオテンシン11
1(Am)を形成する。
リーニン阻害剤は胃血圧治療剤としてまたリー二ン過剰
による高血圧の同定剤として4!!討されている。
従来AECISi斉、でリー二ンアンギオテンション糸
が検討された。ACEはアンキオテンシン1(AI>以
外のいくつかのサブストレート上に作用するりそれFi
痛み等の望ましく力い副作用を引き起こすキニン、「漏
泄」キャピラリー、プロスタクランジン放出及び捷々の
行動及び神幻・上の効果である。まfcACE阻害ti
AIの蓄積をもたらすOAlはAIIよシもすつど血管
取幅活性が低いが、その存在によシA■合威遮断の高血
圧性効果を否定する。
サララシン等の化合物もAIf活性を遮断しうるがAl
rlの高血圧性効果を滅しないばかシかむしろ高める。
IJ−二ン明害剤の開発は従来から秒々行なわれてきた
〇従来の開発は主にリー二ン抗体、ペプスタチン、燐脂
個。
及びテトラペプチド、オクタペプチド、トリデカペフ”
チド等のサブストレートアナログに向けられてきた。こ
れらの阻害剤はリーニン生成を抑制する活性が低いかり
−ニンのみを抑制する特異性が低いものである。しかし
13oger 的はスタチン含有ペプチドがすぐれた月
つダJ異的なリーニン阻害活性を持つことを報告した(
ネーチャー(Neture )、Vol、  303、
p81.1983)Qまた3gelke  等はり−二
ン阻害をもたらし且つ高い特異性をもつ非ペプチド結合
を有するポリペプチドアナログを報告しf< (1’J
eture 。
VQl、299、p555.1982)。
これらの発見においてもより高いリーニン阻害性をもつ
ものはより大きなペプチド鎖を持ち経口吸収性に劣るこ
とが認められる。逆にいえばペプチド鎖の知いり一二ン
附害化合物は経口吸収性にすぐれるが活性が低いのであ
る。従って今日まで秤口吸収性と活性にすぐれたり−二
ン阻沓化合物は見出されていない。
(発明の開示) 本発明は、式 但しAはN−保論基、R1、R3、ル及び寄は低級アル
キル又は親油性又は芳香族アミノ酸III+鎖であって
同一でも異なっていてもよ<;R2、也、R6線水素又
は低級アルキルであって同一でも異なっていてもよく;
Xは水素、低級アルキル又は−C馬0Rs(ここでR8
は水素、低級アルキル又はアルカリルである);そして
&は低炉・アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アルコキシ、アリル、アルカリールオキシ又はチオア
ルキルである、で示される化合―及び製薬士許容される
その地にあり、これらは経口吸収性と活性に共にすぐれ
ている。
好ましい化合物はR2、R4、ル及びXが水素で、R1
がベンジル、α−又はβ−ナフチルメチルで、R,がイ
ミダゾール−4−イル−メチル−メチル、2−メチルチ
オエチル又はメチルチオメチルでRsがイソブチル、ベ
ンジル又はシクロヘキシルメチルで、R7がイソブチル
で、R9がメトキシ、プロピル又はアリルで、Aがt−
ブチルオキシカルボニルの化合物である。
本発明化合物はrRJ、「S」のいづれの配置ももちう
るが「S」配向が好ましいり 「N−保護基」とは合成反応糸での望ましくない反応に
対しN末端を保診するか又は最終化合物上のエクソペプ
チターゼの攻17を防ぐか又は最終化合物の溶解性を増
すための適宜の保饅基であり、たとえばアシル、アセチ
ル、ピバロイル、t−ブチルオキシカルボニル(BOC
)、カルボベンジルオキシカルボニル、ベンソイル!、
L−又HD−アミノアセチル残基吟がある。
「低級アルキル」は炭素数1〜6の直鎖又t′i側鎖ア
ルキルであり、たとえばメチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、Bee−
ブチル、2−メチルヘキシル、n−ペンチル、1−メチ
ルブチル、R2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル
、&2−ジメチルプロピル、n−ヘキシルsがsるつ 「アルカリル」はアルキル基を有する(至)換または非
置換芳香環であり、たとえばベンジル、α−又はβ−ナ
フチルメチル、ハロペンシル、アルコキシベンジル’4
tがhる。
「親油性又は芳香族アミノ酸側鎖」とは脂質に対する親
和性をもつか又は芳香環をもつアミノ酸側鎖であり、た
とえば、イソブチル、イソプロピル、5ee−ブチル、
ベンジル、イミダソール−4−イル−メチル、p−ヒド
ロキシベンジル、α−及ヒβ−ナフチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル等がある。アミノ酸側鎖は天然蛋白中に
あるものでもないものでもま7’CD一体でもL一体で
もよい。
「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ低級アルキルを云
い、たとえばヒドロキシメチル等がある。
「アルコキシ」は式−0R1oをいい、ここでR,Oは
低級アルキルをいう。これにはたとえばメトキシがある
い、ここでnは1〜4をいう、これにはたとえばベンジ
ルオキシがある。
「チオアルキル」は式−3−R+ 1をいい、ここでR
11はt級アルキルをいう、これにはたとえばチオメチ
ルがある、「アリル」はR2C=CR2C82−をいう
「Ala」、rHisJ、「Leu」、[phe J、
rstaJはそれぞれアラニン、ヒスチジン、ロイシン
、フェニルアラニン、スタチンをいう。
次に実施例を示すが、これは本発明を例証するもので制
限するものではない。
実施例1 アルゴン雰囲気下で一20℃にした無水テトラヒドロフ
ラン(26rnt)中のジイソプロピルアミン(7,7
gm 。
0.077 mole )にヘキサン中のn−ブチルリ
チウム(1,46m152.4mj!、0.077 m
ole )を流加した。溶液を15m1nl拌し温度を
一78℃に下げ、温度を一75℃以下に作ちつつ無水の
酢酸エチル(6,7?、0.077mole )を流加
しkO溶液を10m1n4j?拌して予備冷却(−78
℃)した13oc −L −oインナール(115’、
0.051 mole)のテトラヒドロフラン溶液を加
えた。30m1n後、2MHC2(40m/りを加え混
合物を徐々に10℃に温めてエーテルを用いて(3X2
00m)抽t!r:、シfc、。
合併したエーテル抽出物(エキストラクト)を飽、和塩
イヒナトリウム(Na CL )水浴蔽でi+して薪「
酸マグネシウム(MgSO4)乾燥してe過した。e液
の真空蒸発で142の粗生成物が得られ、これをフラッ
シュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン中の20
チエチルアセテート)で精製した。62のBoC−St
a −OEt  を得た。
H’NMR(300MHz、CDCL3、ppm)、0
.93(d、6H)、1.27 (t13)I)、1.
3−1.75 (m、 3H)、1.44(S、9)T
)、2.50(m、2T()、3.35 (s、II−
T)、363(br、 m、 II()、 4.03 
(br、 m、 IH)、 4.18 (q、 2H)
、4.75(br、d、IH)0 実施例2 24イのジオキサン/水(2:1)中の0.8fの13
oc −8ta−OEt  に、0℃で120ηの水酸
化リチウムを加えた。lQmin  後、混合物を室温
に加借、した。1hrf1.・、混合物を1促1酸カリ
ウムの10%溶液に良いで、酢酸エチルで抽出(3X1
00ml)したり合併した有機相を飽和NaCL溶液洸
浄、Mg s O4乾燥してt゛過した。f液の真空蒸
発で072の白金固体を得たつエーテル/ヘキサンから
の桝結晶は117°〜118℃のm、p、  の固体を
与えた。
実施例3 ベンジルアミンのBoc −Staアミド25−のテト
ラヒドロフラン中の340■のJ3oc −Staの溶
液に一20℃で183pt(1,25eq、)のN−メ
チルモルホリンを、次に216μt(1,25eq、 
)のインブチルクロロホーメートを加えた。浴沿を5m
1n  撹拌し、’c f)ttiK 300μt(過
剰)のベンジルアミンを加えた。
−20℃に15m1n  おいて後、溶液を0℃に39
m1n加温した。固体をt″過し、c−ee、を真空蒸
発した。残渣油を酢酸エチル(50m)に溶かして10
−の10%升#L酸カリウム溶液で洗浄した。水相を酢
酸エチルで抽出(2xs。
−)シて、合併した酢酸エテル浴液を飽和NaCt浴液
で洗浄しMg S Oaで乾燥した。真空蒸発で無色油
状物が得られ、シリカケル・カラムクロマトクラフィー
(5%MeOH/95%CH2C12)  による#4
製によって370■(82%)の純粋生成物が無色の油
状物として得られた。
マススペクトル:M+=364NMR(60MT(z、
CDCl3、ppm);0.95 (d、6H)、1.
45 (S、 9H)、1.35−1.55(m、3)
T)、24(d、2)1)、3.4−4.4 (m、 
5H)、4.8(brd、IH)、6.9 (brd、
 IJ(,1,7,25(S、 5)T)。
実施例4 ベンジルアミンをシクロヘキシルメチルアミンに代えた
実施例3の方法を用いて7−I[窒化合物(85%収率
)が得られた。マススペクトル:M+=370゜実施例
5 イソブチルアミンの13oc −Staアミドベンジル
アミンをイソブチルアミンに代えた実施例3の方法を用
いて斤1望化合物(87%収率)が得られた。マススペ
クトル:M+=330゜ 実施例6 ベンジルアミンをインペンチルアミンに代えた実施例3
の方法を用いて所望(ヒ合物(81%収率)が得られた
。マススペクトル:M+=344゜ 実施例7 ベンジルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施
例3の方法を用いて所望化合物(86%収率)が得られ
た。
マススペクトル:Ni+=344Q 実施例8 インロイシノールのBO(! −3taアミドベンジル
アミンをイソロイシノールに代えた実施例3の方法を用
いて所望化合物(85%収率)を得た0マススペクトル
:M+=374゜ 実施例9 0イシノールのBoc −Staアミドベンジルアミン
をロイシノールに代えた実施例3の方法を用いて所望化
合竣・(84%収率)を得た。マススペクトル:M+=
374゜ 実施例10 パリノールのBoc −Staアミド ベンジルアミンをハリノールに代えた実施例3の方法を
用いて所望化合物(82%収率)を得た。マススペクト
ル:M+=360゜ 実施例11 アラ二ソールのBOC−Staアミド ベンジルアミンをアラ二ソールに代えた実施例3の方法
を用いて所望化合物(86%収率)を伶た。マススペク
トル二へ’l+=332.) 実施例12 フェニルアラニノールの13oc −Staアミドベン
ジルアミンをフェニルアラニノールに代えた実施例3の
方法を用いて所望化合物(81チ収率)を得た。マスス
ペクトル: M+=408,1 実施例1−3 メチオニノールの13oc −Staアミドベンジルア
ミンをメチオニノールに代えた実Thfl; 3の方法
を用いてル■望化合物(83%収率)を得た。マススペ
クトル:M+=392゜ 実施例14 シクロヘキシルアラニノールのBoc −Staアミド
ベンジルアミンをシクロヘキシルアラニノールに代えた
実施例3の方法を用いて所望化合物(82チ収率)を得
た0マススペクトル:M+=414゜ 実施例15 0ライド(アミン塩酸塩) ベンジルアミンのBoc −Staアミド(100*、
0,27mmole)  を3−の4NHC1に溶かし
10m1n  攪拌した。溶媒を真空蒸発させてベンジ
ルアミンの13oc −StB−アミドのN−末端を脱
保論したアミンハイドロクロライドを高真空下室温で1
2 hr乾燥しfcoP、+様にして実施例4乃至実施
例14の化合物のアミンハイドロクロライドが同一の方
法により製造される。
実施例16 4dのジメチルホルムアミド(DMF)中のベンジルア
ミンのBoc −3taアミドのアミンハイドロクロラ
イド(100v、0.34 mmole ) にトリエ
チルアミン(47μL、 0.34 mmole ) 
 を加えた。この溶液を0℃に冷却し、Boa−Phe
−4(is−OH(136N9s  O,34mmol
e)を、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7
0wI9.0.51 mmole )を、次にジシクロ
へキシルカルボジイミド(72■、0.34 mmol
e )を加えた。この溶液を0℃でghr、次に学理で
4hr攪拌した。溶液を沢過し、溶媒を真空蒸発させた
。残漬瞳1体を酢酸エチル(50fnt)に溶かして、
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び次に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、Mg S O4で乾燥、′f′過して溶
媒を真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム(8
%MeOH:92%CHz C4)  精製して110
+19(50チ)の生成物を得た。m、 p、 169
°−170℃。マススペクトル=M+ =648゜元素
分析二計算値(C3sH4sNsOsとして):C16
4,79;  H,7,46;  N、12.95゜ 
実測値:C164,56:  H,7,40;  N、
12.81゜実施例17 Staアミド THF(3mj)中のベンジルアミンのBoc−8ta
アミドのアミンハイドロクロライド(100119,0
,34mmole )にトリエチルアミン(47μL、
1 eq、)を加えた。この溶液を以下の方法で一20
°で発生させたBOC−(α−す7fh ) −Ala
 −Ala −Of(の混合無水物に加えた;−20℃
の7mlのTHF中のBoc−(α−ナフチル)Ala
−Ala−OH(130119,0,34mmole 
)に、N−メチルモルホリン(0,34mmole )
を、次にインブチルクロロフオメー) (0,34mm
ole )を加えた。混合無水物の発生は5〜10m1
n  で完了した。この反尾混合物を一20℃で2hr
、次に0℃で30m1n攪拌した。これを〕倣酸カリウ
ム1091m(109lりに注入して酢酸エチルで抽出
(50mjX3)L、た。合併した酢酸エチル溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液(40d)と次にブライン(4
0mj)を用いて洗浄し、Mg S Osで乾燥してト
過しfc、溶媒を真空蒸発させた。残渣油をシリカゲル
カラム(5%MeOH:95%CH2Cl2)  によ
り打1製して140!の生成物(65%収率)を得た。
m、p、95°−96℃。マススペクトル: (M+H
)”=699゜ 実施例18 シクロヘキシルメチルアミンの13oc −3taアミ
ドのアミンハイドロクロライドを用いる実施例17の方
法を用いて抽象化合物(80%収率)を得た。m、p、
109−110℃0マスペベクトル: (M+H)” 
=639゜実施例19 イソブチルアミンのBoC−Phe −Hls−8ta
アミドイソブチルアミンの3oc −Staアミドのア
ミンハイドロクロライドを用いる実施例16の方接を用
いて所望化合物(60%収率)を得た。I71.9.1
63−164℃;マススペクトル:(M+H)  =6
15゜実施例2p Sta−アミド イソロイシノールのBoc −Sta アミドのアミン
ノ・イドロクロライドを用いる実施例17の方法を用い
てB1望化合物(81%収率)を得たom、p、 18
1°−182℃;マススペクトル:(M+H)  =6
43゜実施例21 アミド バニノールの13oc −3taアミドのアミンI・イ
ドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いて所望
化合物(75チ収率)をイ((た。m、p、185°−
186℃;マススペクトル: (M−11=629.) 実施例22 バニノールのBoa−Phe−His−8ta−アミド
バニノールのBoc −Staアミドのアミンハイ下口
゛クロライドを用いる実施例16の方法を用いて所望生
成物(59チ収率)を得た。m、p、109°−110
℃;マススペクトル:(M+H)   =645゜ 実施例23 アジ二ノールの13oc−(a−ナフチル) Ala−
、Ala−8taアミド アジ二ノールのBoc−3taアミド のアミン/・イ
ドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いてハ1
望生成物(76チ収率)を得た。m、p、176°−1
77℃;マススペクトル:(M+)T)  −601つ
実施例24 Staアミド ロイシノールのBoc −Staアミドのアミンハイド
ロクロライドを用いる実施例17の方法を用いてD【望
生成物(72%収率)を得た。m、p、191°−19
2℃;マススペクトル:(M+H)  =643゜実施
例25 シクロヘキシルアラニノールのBoc −Staアミド
のアミンハイドロクロライドを用いる実施例17の方法
を用いてD[望生成物(74%収率)を得た。m、p、
 186°−187℃;マススペクトル: (M+)T
)  =683゜実施例26 メチオニノールの3oc−(α−ナフチh) Ala 
−Ala−8taアミド メチオニノールのBoc−Sta  アミドのアミンノ
・イドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いて
所望生生物(76%収率)を得た。m、p、183°−
184℃:マススペクトル:(M+H)  =661.
)実施例27 フェネチルアミンのBoc −Staアミドベンジルア
ミンを7エネチルアミンに代えた実施例3の方法を用い
て所望化合物(72%収率)を得た0マススペクトル:
 M+=380゜ 実施例28 ベンジルアミンを4−アミノ−1−ベンジルピペリジン
に代えて実施例3の方法を用いて所望化合物(70チ収
率)ヲ得り。マススペクトル:M+=447゜実施例2
9 フェネチルアミンのBoc −Phe−His −5t
a−アミドフェネチルアミンの13oc −Staアミ
ドのアミンハイドロクロライドを用いる実施例16の方
法を用いて所望化合物(61%収率)を得た。m、p、
188−191℃;マススペクトル:(M十H)  =
663n実施例30 4−アミノ−1−ベンジルピペリジンのBoc −ph
e −)1is−3ta−アミド 4−アミノ−1−ベンジルピペリジンのBoc−8ta
アミトリアミンハイドロクロライドを用いる実施例16
の方法を用いてPJr望化金化合物2%収率)を得た。
m、p、118゜〜119℃;マヌスペクトル: (M
+T()  =732つ実施例31 2−メチルブチルアミンのBoc −Hls −Sta
アミド2−メチルブチルアミンのBoc−8taアミド
のアミンハイドロクロライドを用い、Boc−phe−
HisをBOC−HiS−OHに代えた実施例16の方
法を用いて所望化合物(60%収率)を得た。m、p、
115°−116℃;マススペクトル: M+=681
.。
実施例32 実施例31のアミンハイドロクロライドを用い、Boc
−(α−ナフチル)−Ala−Ala−OHをt−ブチ
ルアセチル−Phe−OHに代えた実施例17の方法を
用いて所望化合物(45%収率)を伯だom、p、18
6°−188℃;マススペクトル: (M+H)+ =
627゜実施例33 ′#施例31のアミンノ・イドロクロライドを用い、1
3oc−(α−ナフチル)−Ala−Alaを13oc
 −p −ヨード−Phe−OHに代えた実施例17の
方法を用いて所望化合物(65チ収率)を得た。m、p
、213℃(decomp、);−q、x、スペクトル
: (M十H)” =75 Fl)実施例34 チルエステル) 13oc −[、−ロイシナールをBoc−L−フェニ
ルアクニナールに代えた実施例1の方法を用いてb1望
化合物(52チ収率)を214た。マススペクトル: 
M+=3370実施例35 実施例34の化合物を用いた実7ts91・2の方法を
用いて所望化合物(95チ収率)を伯た。m、p、88
℃つ実施例36 イソペンチルアミンの13oc−F−3taアミド33
0c −StaをBoc−F−8taに代え且つベンジ
ル7ミンをイソペンチルアミンに代えた実施例3の方法
を用いてh「錯化合物(75%収率)を得た。m、p、
157°=158℃;マススペクトル二M÷=3780
実施例3フ インペンチルアミンのBoc−p−8taアミドのアミ
ンハイドロクロライドを用いた実施例16の方法を用い
て所望化合物(51%収率)を得た。m、p、201°
−202℃;マススペクトル: (M+T()” =6
63゜実TL6例38 ACHPAエチルエステル) BOC−ロイシナールをBOC−シクロヘキシルアラニ
ナールに代えた実施例1の方法を用いて所望化合物を4
0%収率で得た。マススペクトル: M”=343゜実
施例39 実施例38からの化合物を用いた実施例2の方法を用い
て所望化合物(100%収率)を外大。マススペクトル
:M”=315 実施例40 BOC−StaをBoc−ACHPAに、そしてベンジ
ルアミンをイソペンチルアミンに代えた実施例3の方法
を用いて所望化合物(70%収率)を得た。マススペク
トル:M”=384゜ 実施例41 イソペンチルアミンのBoc−Phe−His−ACH
PAアミ ド イソペンチルアミンの13oc−ACHPA  アミド
のアミンハイドロクロライドを用いた実施例16の方法
を用いて所望化合物(42チ収率)を得た。m、p、1
08°−110℃;マススペクトル: (M+H) =
 669 。
実施例42 4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−ペンジル
オチルエステル BOC−ロイシナールをBoc−シクロヘキシルアラニ
ナールに代え、且つ酢酸エチルをベンジルオキシメチル
アセテートに代えた実施例1の方法を用いて所望化合物
を14.5チ収率で得た。マススペクトル:M”=43
5.。
実施例43 実施例42からの化合物を用いた実施例2の方法を用い
て所望化合物(100%鼎率)を得た。マススペクトル
二M”=421゜ 実施例44 ルオキシー3−ヒドロキシー5−シクロへキシルペン酸
アミド 13oc −Staを実施例43の化合物に月つベンジ
ルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施例3の
方法を用いて所望化合物(72チ収率)を得fcoマス
スペクトル:M  =4900 実施例45 200+19のパラジウム黒を加えfc20−のメタノ
ール中の実施例44の化合物の400■の溶液を3気圧
の水素下で17hr激しく攪拌した。触媒をP別して溶
液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトクラ
フィーで精製して2039(62%収率)の所望生成物
を得た。マススペクトル:M”=400゜ 実施例46 0クロライド ベンジルアミンの330cm5taアミドを実施例44
の化合物に代えた実施例15の方法を用いてH1望生成
物(100チ収率)を得た。
実施例47 ベンジルアミンの13oc −5ta−アミドを実施例
45の化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望生
成物(100チ収率)を得た。
実施例48 2−メチルブチルアミンのBoc −phe−アラニル
−4一実施例17の方法で、BO(!−(α−ナフチル
) Ala −Ala−OHをBoc −phe −A
la −OHに代え且つ実施例46のアミンハイドロク
ロライドを用いて所望生成物(59チ収率)を得た。マ
ススペクトル: (M+H)” =709゜実施例49 実施例46のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
16の方法を用いて所望生成物(40チ収率)を得た。
マススペクトル: (M+H)” =776゜実施例5
0 タン酸アミド Boc−(cr−ナフチル)Ala−Ala−0)Tを
13oc −Phe −Ala −OHに代え且つ実施
例47のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17
の方法を用いてffr望生成物を得たりマススペクトル
: (M十H)” =619n実施例51 ンタン酸アミド 実施例47のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
17の方法を用いて所望生成物(35%収率)を得た。
マススペクトル: (M十H)” =685゜実施例5
2 4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メトキシ
−ステル 実施例1の方法を、13oc−ロイシナフルをZ−シク
ロヘキシルアラニナールに代え、且つ酢酸エチルをメト
キシエチルアセテートに代えて用いて所望生成物(33
%収率)ヲ得りつマススペクトル:M”=407゜実施
例53 実施例52からの化合物を用いた実施例2の方法を用い
て戸[像生成物(100%収率)を得たりマススペクト
ル二M”=379゜ 実施例54 キシ−3−ヒドロキシ−5−シクロヘキシルペンタン酸
酸アミド Boc −Sta  を実施例53の化合物に、そして
ベンジルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施
例3の方法を用いて所望生成物(80チ収率)を得た。
マススペクトル: CM+H)”=449.。
実施例55 ベンジルアミンの13oc−8taアミドを実施例54
の化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望化合物
(100チ収率)を得た。
実施例56 4−アミノ−2−メトキシ−3−ヒドロキシ−5−シク
ロ実施例55のアミンハイドロクロライドを用いた実施
例16の方法を用いて所望生成物(35%収率)を得た
0マススペクトル:(M+H)  =699゜実施例5
7 1上 BOC−ロイシナールをBOC−シクロヘキシルアラニ
ナールに代え、且つ酢酸エチルをエチル−4−ペンテノ
エートに代えた実施例1の方法を用いて75r望生成物
を55チ収率テ得り。マススペクトル:M”=3830
実施例58 一ヒドロキシー5−シクロヘキシルペンタン酸実施例5
7の化合物を用いた実施例2の方法を用いて所望化合物
(100%収率)を得た。マススペクトル:M+=35
5゜ 実施例59 Boc −Phe −Hls −OHを実施例58の化
合物に代え、且つアミンハイドロクロライドの代りに2
−メチルブチルアミンを使用した実施例16の方法によ
り所望生成物(50チ収率)を得た。マススペクトル:
 M+=424゜実施例60 ベンジルアミンのBoc−8taアミドを実施例59の
化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望化合物(
100チ収率)を得た。
実施例61 実施例60のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
16の方法を用いて所望生成物(40%収率)を得た。
マススペクトル゛:(MW)  =709゜実施例 6
2 木炭担持10%パラジウムの3′I9を入れた実施例6
1の化合物の11m9のメタノール溶液を水素雰囲気下
でZ hr室淵で激しく攪拌した。触媒をP別し、P液
を濃縮して焦合の油状物とした。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製で11■の純粋生成物(10
0%収率)を葡た。
マススペクトル: CM+H)” =711゜実施例 
63 Boc−(α−ナフチル)−Ala−Ala−OHをB
oc −Phe−Met−OHに代え、且つ実施例55
のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17の方法
を用いて所望化合物(80%収率)を得た。マススペク
トル:(M+H)”=693゜ 実施例 64 2−メチルブチルアミンのBoc −Phe −S−メ
チルシスBoc−(a−ナフチル)−Ala−Ala−
OHをBoc−Phe −S−メチルシスティンに代え
1つ実施例55のアミンハイドロクロライドを用いた実
施例17の方法を用いて所望化合物(63%収率)を得
た。マススペクトル=(M+H)”=679゜ 実施例 65 Boc−(a−ナフチル)−Ala−Ala−OHを1
3oc −Phe −Al a −OHに代え且つ実施
例60のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17
の方法を用いてD[色比合物(56%収率)を得た。マ
ススペクトル: (M+I()”=6430 実施例66 13oc−(α−ナフチル) −Ala−Ala−OF
FをBOC−Ph e −S−メチルシスティンに代え
且つ実施例60のアミンハイドロクロライドを用いた実
施例17の方法を用いて所望化合物(52%収率)を得
た。マススペクトル:(M+H)  −689つ 本発明の化合物ね無機又は有機酸から誘導された地の形
態で使用出来る。か\る塩の内には次のものが包含され
る:アセテート、アジペート、アルキネート、アスパラ
テート、ペンツエート、ペンセンスルホネート、パイザ
ルフェート、ブチレート、サイトレート、カンファーレ
ート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピ
オネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エ
タンスルボネート、フマレート、グルコペプタノエート
、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプトネ
ート、ヘキサノエート、ハイドロクロライド、ハイドロ
ブロマイド、ハイドoアイオダイド、2−ヒドロキシエ
タンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンス
ルホネー+−12−ナフタレンスルホネート、ニコチネ
ート、オキサレート、パモエート。
ペクチネート、パーサルフェート、2−フェニルプロピ
オネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、
サクシネート11 タータレート、チオシアネート、ト
シレート、及びウンデカノエート、また塩基性窒素含有
基はが\る剤例えば低馳アルキルハライド、例えはメチ
ル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、70マイ
ト及びアイオクィド;ジアリルサルフェート例λばジメ
チル、ジエチル、ジブチル;及びシアミルサルフェート
;長傾ノ・ライド例えばデシル、ラウリル、ミリスチル
及びステアリルクロライド、ブロマイド及びアイオダイ
ド、アラルキルノ・ライド%+λばベンジル及びフェネ
チルブロマイド及びその他によって四級化することが出
来る。水又は油溶性又は分散性の生Dy物7がその際得
られる。
2$−発明の新油化合物・は客体のり−ニン関連の高血
圧症の治療ですぐれた活性度と選択性を有する。本発明
の化合物の腎臓リーニン阻害能は様々の濃度の選ばれた
化合物を酸蛋白分解活性の無いヒトの腎臓リーニンと、
そしてヒトのリーニン基質(アンキオテンシノゲン)と
37℃でpH6で反応させることによって示すことが出
来る0培養終期に形成されたアンキオテンシンIをラジ
オイムノアッセイ(放射紛免疫検定法)で測定し、50
%l糖害に必蚤な七ル濃度、IC5oで示す、を算出す
る前述の方法に従った試験では、本発明の化合物は表I
に示す様に10−5乃至10−10Mの範囲のI cs
oを示した。
単−又は分割した用量で客体に投与する総計日用f#h
、例えば毎日0.001乃至10q/に9体重及びより
vr通にdOool乃至IWIgの部であろう。用量単
位の組成物は1日の用量を形成するか\る量又はそれを
分割した亀を含んでいよう。単一の用量をつくυ出すた
めにキャリヤー物!質と複合し得る活性成分の嶺は治療
を受ける客体及びそれぞれの投与方法によって変名う。
然し、特定の患者に対する特定される用量は、使用する
特定された化合物の活性、年令、体重、健康状態、性別
、栄養度、投与時間、投与方法、排出速度、桑の組合わ
せ及び治療を受ける特定の症病のひどさ等を包めた因子
によることを理解されたい0本発明の化合物は経口的に
、非経口的に、吸入スプレーにより、腸管内に又は局所
的に、所望により通常の無毒性の医薬上許容し得るキャ
リヤー、補助剤及びビヒクルを含む用量単位処方として
投与出来る。
注射用製剤例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液、は敗
知の技術に従って、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を
用いて処方出来る。無菌の注射用製剤は無毒の非経口的
に許容し得る稀釈剤又は溶媒例えば1,3−ブタンジオ
ール溶液の形の無菌の注射用溶液又は懸濁液でもあろう
。許容し得るビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液及び
等正塩化す) IJウム溶液がある。更に無菌の固定油
が従来的に溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目
的には合成モノ−又はジ−クリセライトを含めた温和な
固定油が使用できる0更に脂肪酸例えばオレイン酸が注
射用の製剤で使用できる0薬の直腸内投与用生薬は適切
な非刺戟性賦形剤例えはココアバター及び常温で固体で
胆管内温度で液体となり、そして腸管内でとけて薬物を
放出するポリエチレングリコールと薬とも混合して訓−
、製できる。
経口投与用の固体用量の形にはカプセル、錠剤、丸薬、
粉末及び顆粒が包含される。か\る固体用量形態では、
活性化合物は少なくとも1種の不活性稀釈剤例えばスク
ロース、ラクトース又はスターチと混合出来る。か\る
用量形態はまた、常法に従って不活性稀釈剤以外の追加
物如、例えば潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム
)も包首し得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、
用量形態は緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸薬は又腸管用
抜根を用いて製造出来る。
経口投与用の液体用量形態は当業界で通常使用される不
活性稀釈剤例えは水を含む医薬上許容し得るエマルショ
ン、ha、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含し得
る0かかる組成物は助剤例えば湿潤剤、エマルション化
及び懸濁剤、及び甘味剤、芳香剤及び香料も包含し得る
以上は本発明をル、に例示したのであって、開示された
化合物に本発明を限定しようと意図するものでは無い。
嚇許請求のか囲で規定されている本発明の範囲と特性の
内で、様々の改良、変更が出来ることは当業者にとって
自明なことであろう。
表  ■ 17   4X10”’ 16   7X10−’ 18   7X10”’ 19   5X10−’ 20   5X10−’ 21   2X10−’ 22   1XIO”−” 23   1.5 X 10”’ 実施例        活性−ICso(M)24  
          7X10−’25       
     4X10−’26            
1XIO−7298X10” 30       10  Mで46%32     
       1XIO−’37          
 8X10−’33            1XIO
−’41            5X10”948 
           6X10−’49      
      5X10−950          1
.5 X 10””51            7X
10”−’56            3X10””
61           1.5 X 10”−’6
2            3X10−’実施例   
     活性−ICso(M)63        
   1XIO 647X 10””’

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しAはN−保護基、R_1、R_3、R_5及びR_
    7は低級アルキル又は親油性又は芳香族アミノ酸側鎖で
    あって同一でも異なっていてもよく、R_2、R_4、
    R_6は水素又は低級アルキルであって同一でも異なっ
    ていてもよく;Xは水素、低級アルキル又は−CH_2
    OR_8(ここでR_8は水素、低級アルキル又はアル
    カリルである);そしてR_9は低級アルキル、ヒドロ
    キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル、アル
    カリールオキシ又はチオアルキルである、で示される化
    合物又は製薬上許容されるその塩。 2、R_2、R_4及びR_6が水素である第1項記載
    の化合物。 3、Xが水素、低級アルキル又は−CH_2OHである
    第2項記載の化合物。 4、Aがt−ブチルオキシカルボニルである第2項記載
    の化合物。 5、R_9がメトキシ、プロピル又はアリルである第2
    項記載の化合物。 6、R_1がベンジル又はα−又はβ−ナフチルメチル
    であり、R_5がイソブチル、シクロヘキシルメチル又
    はベンジルであり;R_3がイミダゾール−4−イル−
    メチル、メチルチオエチル、メチルチオメチル又はメチ
    ルであり;そしてR_7が低級アルキル又はイミダゾー
    ル−4−イル−メチルである第2項記載の化合物。 7、R_1がベンジルであり;R_5がシクロヘキシル
    メチルであり;R_7がイソブチルであり;R_9がメ
    トキシ、プロピル又はアリルであり;Xが水素であり;
    Aがt−ブトキシカルボニルである第6項記載の化合物
    。 8、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しAはN−保護基、R_1、R_3、R_5及びR_
    7は低級アルキル又は親油性又は芳香族アミノ酸側鎖で
    あって同一でも異なっていてもよく;R_2、R_4、
    R_6は水素又は低級アルキルであって同一でも異なっ
    ていてもよく;Xは水素、低級アルキル又は−CH_2
    OR_8(ここでR_8は水素、低級アルキル又はアル
    カリルである);そしてR_9は低級アルキル、ヒドロ
    キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル、アル
    カリールオキシ又はチオアルキルである、で示される化
    合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分とする高血
    圧治療剤。
JP60293379A 1985-11-22 1985-12-27 リ−ニン阻害化合物 Pending JPS62126195A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80102785A 1985-11-22 1985-11-22
US801027 1985-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS62126195A true JPS62126195A (ja) 1987-06-08

Family

ID=25179996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60293379A Pending JPS62126195A (ja) 1985-11-22 1985-12-27 リ−ニン阻害化合物

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPS62126195A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4652551A (en) Renin inhibiting compounds
EP0077029B1 (en) Renin inhibitory peptides
CA2032559C (en) Endothelin antagonistic cyclic pentapeptides
KR910003348B1 (ko) 펩티딜아미노 디올
JP2700511B2 (ja) Hivプロテアーゼ阻害剤
JPS61263998A (ja) 新規なn−(アシルジペプチジル)−アミノグリコ−ル化合物
FR2518088A1 (fr) Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
EP0189203A2 (en) Peptidylaminodiols
EP0172347A2 (en) Renin inhibiting compounds
EP0676411A2 (fr) Peptides et pseudopeptides dérivés de tachykinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IE873383L (en) Phosphinic acid derivatives
EP0184855A2 (en) Resin inhibiting compounds
US4680284A (en) Modified phenylalanine peptidylaminodiols
AU646806B2 (en) Enzyme inhibitors
HU204285B (en) Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them
WO2000058346A1 (fr) Derives de n-sulfonyl-dipeptides, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH07502255A (ja) 抗ウイルス化合物類
FR2585708A1 (fr) Derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la resine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0187037A2 (en) Piperidine derivatives, their production and use
HU182866B (en) Process for preparing new tetrapeptide derivatives
GB2045255A (en) Peptide angiotensin converting enzyme inhibitors
US4725584A (en) Peptidyl-1-amino-2,4-diols
PT86374B (pt) Processo para a preparacao de novos inibidores iii de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO1986004901A1 (fr) Derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides, leur procede de preparation, et leur application en therapeutique
HU208427B (en) Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them