JPS62126195A - リ−ニン阻害化合物 - Google Patents
リ−ニン阻害化合物Info
- Publication number
- JPS62126195A JPS62126195A JP60293379A JP29337985A JPS62126195A JP S62126195 A JPS62126195 A JP S62126195A JP 60293379 A JP60293379 A JP 60293379A JP 29337985 A JP29337985 A JP 29337985A JP S62126195 A JPS62126195 A JP S62126195A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- yield
- boc
- compound
- mass spectrum
- Prior art date
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- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(技術分野)
本発明はり−ニン阻害化合物に関する。
(背景技術)
リーニンは労糸球体装置と呼ばれる腎臓の一部で合成さ
れ貯庫される蛋白分解#索である。
れ貯庫される蛋白分解#索である。
3つの異なる状況がリーニンの解放の府因となシうる;
<FL))腎臓に入る又は腎臓内の血圧降]、(b)体
内の蒲量減少、又は(e)ナトリウム濃度の低下。
<FL))腎臓に入る又は腎臓内の血圧降]、(b)体
内の蒲量減少、又は(e)ナトリウム濃度の低下。
腎臓からり−二ンが血液中に出るとリーニンーアンキオ
テンシン糸が活性化され、血圧を高める。リーニンはア
ンギオテンシノゲンに作用してアンキオテンシンI(A
I)と呼ばれるフラグメントを分裂するりAI自体はわ
ずかな生物活性を持つたけだがアンギオテンシン変換酸
素(ACE)によってさらに分裂するとアンギオテンシ
ン+1(AII)t−形Iルする。Allの主な生物効
果は血管収縮と副腎皮佃の蓄t、である。Allはアミ
ノペプチターゼによって分裂してアンギオテンシン11
1(Am)を形成する。
テンシン糸が活性化され、血圧を高める。リーニンはア
ンギオテンシノゲンに作用してアンキオテンシンI(A
I)と呼ばれるフラグメントを分裂するりAI自体はわ
ずかな生物活性を持つたけだがアンギオテンシン変換酸
素(ACE)によってさらに分裂するとアンギオテンシ
ン+1(AII)t−形Iルする。Allの主な生物効
果は血管収縮と副腎皮佃の蓄t、である。Allはアミ
ノペプチターゼによって分裂してアンギオテンシン11
1(Am)を形成する。
リーニン阻害剤は胃血圧治療剤としてまたリー二ン過剰
による高血圧の同定剤として4!!討されている。
による高血圧の同定剤として4!!討されている。
従来AECISi斉、でリー二ンアンギオテンション糸
が検討された。ACEはアンキオテンシン1(AI>以
外のいくつかのサブストレート上に作用するりそれFi
痛み等の望ましく力い副作用を引き起こすキニン、「漏
泄」キャピラリー、プロスタクランジン放出及び捷々の
行動及び神幻・上の効果である。まfcACE阻害ti
AIの蓄積をもたらすOAlはAIIよシもすつど血管
取幅活性が低いが、その存在によシA■合威遮断の高血
圧性効果を否定する。
が検討された。ACEはアンキオテンシン1(AI>以
外のいくつかのサブストレート上に作用するりそれFi
痛み等の望ましく力い副作用を引き起こすキニン、「漏
泄」キャピラリー、プロスタクランジン放出及び捷々の
行動及び神幻・上の効果である。まfcACE阻害ti
AIの蓄積をもたらすOAlはAIIよシもすつど血管
取幅活性が低いが、その存在によシA■合威遮断の高血
圧性効果を否定する。
サララシン等の化合物もAIf活性を遮断しうるがAl
rlの高血圧性効果を滅しないばかシかむしろ高める。
rlの高血圧性効果を滅しないばかシかむしろ高める。
IJ−二ン明害剤の開発は従来から秒々行なわれてきた
〇従来の開発は主にリー二ン抗体、ペプスタチン、燐脂
個。
〇従来の開発は主にリー二ン抗体、ペプスタチン、燐脂
個。
及びテトラペプチド、オクタペプチド、トリデカペフ”
チド等のサブストレートアナログに向けられてきた。こ
れらの阻害剤はリーニン生成を抑制する活性が低いかり
−ニンのみを抑制する特異性が低いものである。しかし
13oger 的はスタチン含有ペプチドがすぐれた月
つダJ異的なリーニン阻害活性を持つことを報告した(
ネーチャー(Neture )、Vol、 303、
p81.1983)Qまた3gelke 等はり−二
ン阻害をもたらし且つ高い特異性をもつ非ペプチド結合
を有するポリペプチドアナログを報告しf< (1’J
eture 。
チド等のサブストレートアナログに向けられてきた。こ
れらの阻害剤はリーニン生成を抑制する活性が低いかり
−ニンのみを抑制する特異性が低いものである。しかし
13oger 的はスタチン含有ペプチドがすぐれた月
つダJ異的なリーニン阻害活性を持つことを報告した(
ネーチャー(Neture )、Vol、 303、
p81.1983)Qまた3gelke 等はり−二
ン阻害をもたらし且つ高い特異性をもつ非ペプチド結合
を有するポリペプチドアナログを報告しf< (1’J
eture 。
VQl、299、p555.1982)。
これらの発見においてもより高いリーニン阻害性をもつ
ものはより大きなペプチド鎖を持ち経口吸収性に劣るこ
とが認められる。逆にいえばペプチド鎖の知いり一二ン
附害化合物は経口吸収性にすぐれるが活性が低いのであ
る。従って今日まで秤口吸収性と活性にすぐれたり−二
ン阻沓化合物は見出されていない。
ものはより大きなペプチド鎖を持ち経口吸収性に劣るこ
とが認められる。逆にいえばペプチド鎖の知いり一二ン
附害化合物は経口吸収性にすぐれるが活性が低いのであ
る。従って今日まで秤口吸収性と活性にすぐれたり−二
ン阻沓化合物は見出されていない。
(発明の開示)
本発明は、式
但しAはN−保論基、R1、R3、ル及び寄は低級アル
キル又は親油性又は芳香族アミノ酸III+鎖であって
同一でも異なっていてもよ<;R2、也、R6線水素又
は低級アルキルであって同一でも異なっていてもよく;
Xは水素、低級アルキル又は−C馬0Rs(ここでR8
は水素、低級アルキル又はアルカリルである);そして
&は低炉・アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アルコキシ、アリル、アルカリールオキシ又はチオア
ルキルである、で示される化合―及び製薬士許容される
その地にあり、これらは経口吸収性と活性に共にすぐれ
ている。
キル又は親油性又は芳香族アミノ酸III+鎖であって
同一でも異なっていてもよ<;R2、也、R6線水素又
は低級アルキルであって同一でも異なっていてもよく;
Xは水素、低級アルキル又は−C馬0Rs(ここでR8
は水素、低級アルキル又はアルカリルである);そして
&は低炉・アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アルコキシ、アリル、アルカリールオキシ又はチオア
ルキルである、で示される化合―及び製薬士許容される
その地にあり、これらは経口吸収性と活性に共にすぐれ
ている。
好ましい化合物はR2、R4、ル及びXが水素で、R1
がベンジル、α−又はβ−ナフチルメチルで、R,がイ
ミダゾール−4−イル−メチル−メチル、2−メチルチ
オエチル又はメチルチオメチルでRsがイソブチル、ベ
ンジル又はシクロヘキシルメチルで、R7がイソブチル
で、R9がメトキシ、プロピル又はアリルで、Aがt−
ブチルオキシカルボニルの化合物である。
がベンジル、α−又はβ−ナフチルメチルで、R,がイ
ミダゾール−4−イル−メチル−メチル、2−メチルチ
オエチル又はメチルチオメチルでRsがイソブチル、ベ
ンジル又はシクロヘキシルメチルで、R7がイソブチル
で、R9がメトキシ、プロピル又はアリルで、Aがt−
ブチルオキシカルボニルの化合物である。
本発明化合物はrRJ、「S」のいづれの配置ももちう
るが「S」配向が好ましいり 「N−保護基」とは合成反応糸での望ましくない反応に
対しN末端を保診するか又は最終化合物上のエクソペプ
チターゼの攻17を防ぐか又は最終化合物の溶解性を増
すための適宜の保饅基であり、たとえばアシル、アセチ
ル、ピバロイル、t−ブチルオキシカルボニル(BOC
)、カルボベンジルオキシカルボニル、ベンソイル!、
L−又HD−アミノアセチル残基吟がある。
るが「S」配向が好ましいり 「N−保護基」とは合成反応糸での望ましくない反応に
対しN末端を保診するか又は最終化合物上のエクソペプ
チターゼの攻17を防ぐか又は最終化合物の溶解性を増
すための適宜の保饅基であり、たとえばアシル、アセチ
ル、ピバロイル、t−ブチルオキシカルボニル(BOC
)、カルボベンジルオキシカルボニル、ベンソイル!、
L−又HD−アミノアセチル残基吟がある。
「低級アルキル」は炭素数1〜6の直鎖又t′i側鎖ア
ルキルであり、たとえばメチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、Bee−
ブチル、2−メチルヘキシル、n−ペンチル、1−メチ
ルブチル、R2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル
、&2−ジメチルプロピル、n−ヘキシルsがsるつ 「アルカリル」はアルキル基を有する(至)換または非
置換芳香環であり、たとえばベンジル、α−又はβ−ナ
フチルメチル、ハロペンシル、アルコキシベンジル’4
tがhる。
ルキルであり、たとえばメチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、Bee−
ブチル、2−メチルヘキシル、n−ペンチル、1−メチ
ルブチル、R2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル
、&2−ジメチルプロピル、n−ヘキシルsがsるつ 「アルカリル」はアルキル基を有する(至)換または非
置換芳香環であり、たとえばベンジル、α−又はβ−ナ
フチルメチル、ハロペンシル、アルコキシベンジル’4
tがhる。
「親油性又は芳香族アミノ酸側鎖」とは脂質に対する親
和性をもつか又は芳香環をもつアミノ酸側鎖であり、た
とえば、イソブチル、イソプロピル、5ee−ブチル、
ベンジル、イミダソール−4−イル−メチル、p−ヒド
ロキシベンジル、α−及ヒβ−ナフチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル等がある。アミノ酸側鎖は天然蛋白中に
あるものでもないものでもま7’CD一体でもL一体で
もよい。
和性をもつか又は芳香環をもつアミノ酸側鎖であり、た
とえば、イソブチル、イソプロピル、5ee−ブチル、
ベンジル、イミダソール−4−イル−メチル、p−ヒド
ロキシベンジル、α−及ヒβ−ナフチルメチル、シクロ
ヘキシルメチル等がある。アミノ酸側鎖は天然蛋白中に
あるものでもないものでもま7’CD一体でもL一体で
もよい。
「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ低級アルキルを云
い、たとえばヒドロキシメチル等がある。
い、たとえばヒドロキシメチル等がある。
「アルコキシ」は式−0R1oをいい、ここでR,Oは
低級アルキルをいう。これにはたとえばメトキシがある
。
低級アルキルをいう。これにはたとえばメトキシがある
。
い、ここでnは1〜4をいう、これにはたとえばベンジ
ルオキシがある。
ルオキシがある。
「チオアルキル」は式−3−R+ 1をいい、ここでR
11はt級アルキルをいう、これにはたとえばチオメチ
ルがある、「アリル」はR2C=CR2C82−をいう
。
11はt級アルキルをいう、これにはたとえばチオメチ
ルがある、「アリル」はR2C=CR2C82−をいう
。
「Ala」、rHisJ、「Leu」、[phe J、
rstaJはそれぞれアラニン、ヒスチジン、ロイシン
、フェニルアラニン、スタチンをいう。
rstaJはそれぞれアラニン、ヒスチジン、ロイシン
、フェニルアラニン、スタチンをいう。
次に実施例を示すが、これは本発明を例証するもので制
限するものではない。
限するものではない。
実施例1
アルゴン雰囲気下で一20℃にした無水テトラヒドロフ
ラン(26rnt)中のジイソプロピルアミン(7,7
gm 。
ラン(26rnt)中のジイソプロピルアミン(7,7
gm 。
0.077 mole )にヘキサン中のn−ブチルリ
チウム(1,46m152.4mj!、0.077 m
ole )を流加した。溶液を15m1nl拌し温度を
一78℃に下げ、温度を一75℃以下に作ちつつ無水の
酢酸エチル(6,7?、0.077mole )を流加
しkO溶液を10m1n4j?拌して予備冷却(−78
℃)した13oc −L −oインナール(115’、
0.051 mole)のテトラヒドロフラン溶液を加
えた。30m1n後、2MHC2(40m/りを加え混
合物を徐々に10℃に温めてエーテルを用いて(3X2
00m)抽t!r:、シfc、。
チウム(1,46m152.4mj!、0.077 m
ole )を流加した。溶液を15m1nl拌し温度を
一78℃に下げ、温度を一75℃以下に作ちつつ無水の
酢酸エチル(6,7?、0.077mole )を流加
しkO溶液を10m1n4j?拌して予備冷却(−78
℃)した13oc −L −oインナール(115’、
0.051 mole)のテトラヒドロフラン溶液を加
えた。30m1n後、2MHC2(40m/りを加え混
合物を徐々に10℃に温めてエーテルを用いて(3X2
00m)抽t!r:、シfc、。
合併したエーテル抽出物(エキストラクト)を飽、和塩
イヒナトリウム(Na CL )水浴蔽でi+して薪「
酸マグネシウム(MgSO4)乾燥してe過した。e液
の真空蒸発で142の粗生成物が得られ、これをフラッ
シュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン中の20
チエチルアセテート)で精製した。62のBoC−St
a −OEt を得た。
イヒナトリウム(Na CL )水浴蔽でi+して薪「
酸マグネシウム(MgSO4)乾燥してe過した。e液
の真空蒸発で142の粗生成物が得られ、これをフラッ
シュ・カラム・クロマトグラフィー(ヘキサン中の20
チエチルアセテート)で精製した。62のBoC−St
a −OEt を得た。
H’NMR(300MHz、CDCL3、ppm)、0
.93(d、6H)、1.27 (t13)I)、1.
3−1.75 (m、 3H)、1.44(S、9)T
)、2.50(m、2T()、3.35 (s、II−
T)、363(br、 m、 II()、 4.03
(br、 m、 IH)、 4.18 (q、 2H)
、4.75(br、d、IH)0 実施例2 24イのジオキサン/水(2:1)中の0.8fの13
oc −8ta−OEt に、0℃で120ηの水酸
化リチウムを加えた。lQmin 後、混合物を室温
に加借、した。1hrf1.・、混合物を1促1酸カリ
ウムの10%溶液に良いで、酢酸エチルで抽出(3X1
00ml)したり合併した有機相を飽和NaCL溶液洸
浄、Mg s O4乾燥してt゛過した。f液の真空蒸
発で072の白金固体を得たつエーテル/ヘキサンから
の桝結晶は117°〜118℃のm、p、 の固体を
与えた。
.93(d、6H)、1.27 (t13)I)、1.
3−1.75 (m、 3H)、1.44(S、9)T
)、2.50(m、2T()、3.35 (s、II−
T)、363(br、 m、 II()、 4.03
(br、 m、 IH)、 4.18 (q、 2H)
、4.75(br、d、IH)0 実施例2 24イのジオキサン/水(2:1)中の0.8fの13
oc −8ta−OEt に、0℃で120ηの水酸
化リチウムを加えた。lQmin 後、混合物を室温
に加借、した。1hrf1.・、混合物を1促1酸カリ
ウムの10%溶液に良いで、酢酸エチルで抽出(3X1
00ml)したり合併した有機相を飽和NaCL溶液洸
浄、Mg s O4乾燥してt゛過した。f液の真空蒸
発で072の白金固体を得たつエーテル/ヘキサンから
の桝結晶は117°〜118℃のm、p、 の固体を
与えた。
実施例3
ベンジルアミンのBoc −Staアミド25−のテト
ラヒドロフラン中の340■のJ3oc −Staの溶
液に一20℃で183pt(1,25eq、)のN−メ
チルモルホリンを、次に216μt(1,25eq、
)のインブチルクロロホーメートを加えた。浴沿を5m
1n 撹拌し、’c f)ttiK 300μt(過
剰)のベンジルアミンを加えた。
ラヒドロフラン中の340■のJ3oc −Staの溶
液に一20℃で183pt(1,25eq、)のN−メ
チルモルホリンを、次に216μt(1,25eq、
)のインブチルクロロホーメートを加えた。浴沿を5m
1n 撹拌し、’c f)ttiK 300μt(過
剰)のベンジルアミンを加えた。
−20℃に15m1n おいて後、溶液を0℃に39
m1n加温した。固体をt″過し、c−ee、を真空蒸
発した。残渣油を酢酸エチル(50m)に溶かして10
−の10%升#L酸カリウム溶液で洗浄した。水相を酢
酸エチルで抽出(2xs。
m1n加温した。固体をt″過し、c−ee、を真空蒸
発した。残渣油を酢酸エチル(50m)に溶かして10
−の10%升#L酸カリウム溶液で洗浄した。水相を酢
酸エチルで抽出(2xs。
−)シて、合併した酢酸エテル浴液を飽和NaCt浴液
で洗浄しMg S Oaで乾燥した。真空蒸発で無色油
状物が得られ、シリカケル・カラムクロマトクラフィー
(5%MeOH/95%CH2C12) による#4
製によって370■(82%)の純粋生成物が無色の油
状物として得られた。
で洗浄しMg S Oaで乾燥した。真空蒸発で無色油
状物が得られ、シリカケル・カラムクロマトクラフィー
(5%MeOH/95%CH2C12) による#4
製によって370■(82%)の純粋生成物が無色の油
状物として得られた。
マススペクトル:M+=364NMR(60MT(z、
CDCl3、ppm);0.95 (d、6H)、1.
45 (S、 9H)、1.35−1.55(m、3)
T)、24(d、2)1)、3.4−4.4 (m、
5H)、4.8(brd、IH)、6.9 (brd、
IJ(,1,7,25(S、 5)T)。
CDCl3、ppm);0.95 (d、6H)、1.
45 (S、 9H)、1.35−1.55(m、3)
T)、24(d、2)1)、3.4−4.4 (m、
5H)、4.8(brd、IH)、6.9 (brd、
IJ(,1,7,25(S、 5)T)。
実施例4
ベンジルアミンをシクロヘキシルメチルアミンに代えた
実施例3の方法を用いて7−I[窒化合物(85%収率
)が得られた。マススペクトル:M+=370゜実施例
5 イソブチルアミンの13oc −Staアミドベンジル
アミンをイソブチルアミンに代えた実施例3の方法を用
いて斤1望化合物(87%収率)が得られた。マススペ
クトル:M+=330゜ 実施例6 ベンジルアミンをインペンチルアミンに代えた実施例3
の方法を用いて所望(ヒ合物(81%収率)が得られた
。マススペクトル:M+=344゜ 実施例7 ベンジルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施
例3の方法を用いて所望化合物(86%収率)が得られ
た。
実施例3の方法を用いて7−I[窒化合物(85%収率
)が得られた。マススペクトル:M+=370゜実施例
5 イソブチルアミンの13oc −Staアミドベンジル
アミンをイソブチルアミンに代えた実施例3の方法を用
いて斤1望化合物(87%収率)が得られた。マススペ
クトル:M+=330゜ 実施例6 ベンジルアミンをインペンチルアミンに代えた実施例3
の方法を用いて所望(ヒ合物(81%収率)が得られた
。マススペクトル:M+=344゜ 実施例7 ベンジルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施
例3の方法を用いて所望化合物(86%収率)が得られ
た。
マススペクトル:Ni+=344Q
実施例8
インロイシノールのBO(! −3taアミドベンジル
アミンをイソロイシノールに代えた実施例3の方法を用
いて所望化合物(85%収率)を得た0マススペクトル
:M+=374゜ 実施例9 0イシノールのBoc −Staアミドベンジルアミン
をロイシノールに代えた実施例3の方法を用いて所望化
合竣・(84%収率)を得た。マススペクトル:M+=
374゜ 実施例10 パリノールのBoc −Staアミド ベンジルアミンをハリノールに代えた実施例3の方法を
用いて所望化合物(82%収率)を得た。マススペクト
ル:M+=360゜ 実施例11 アラ二ソールのBOC−Staアミド ベンジルアミンをアラ二ソールに代えた実施例3の方法
を用いて所望化合物(86%収率)を伶た。マススペク
トル二へ’l+=332.) 実施例12 フェニルアラニノールの13oc −Staアミドベン
ジルアミンをフェニルアラニノールに代えた実施例3の
方法を用いて所望化合物(81チ収率)を得た。マスス
ペクトル: M+=408,1 実施例1−3 メチオニノールの13oc −Staアミドベンジルア
ミンをメチオニノールに代えた実Thfl; 3の方法
を用いてル■望化合物(83%収率)を得た。マススペ
クトル:M+=392゜ 実施例14 シクロヘキシルアラニノールのBoc −Staアミド
ベンジルアミンをシクロヘキシルアラニノールに代えた
実施例3の方法を用いて所望化合物(82チ収率)を得
た0マススペクトル:M+=414゜ 実施例15 0ライド(アミン塩酸塩) ベンジルアミンのBoc −Staアミド(100*、
0,27mmole) を3−の4NHC1に溶かし
10m1n 攪拌した。溶媒を真空蒸発させてベンジ
ルアミンの13oc −StB−アミドのN−末端を脱
保論したアミンハイドロクロライドを高真空下室温で1
2 hr乾燥しfcoP、+様にして実施例4乃至実施
例14の化合物のアミンハイドロクロライドが同一の方
法により製造される。
アミンをイソロイシノールに代えた実施例3の方法を用
いて所望化合物(85%収率)を得た0マススペクトル
:M+=374゜ 実施例9 0イシノールのBoc −Staアミドベンジルアミン
をロイシノールに代えた実施例3の方法を用いて所望化
合竣・(84%収率)を得た。マススペクトル:M+=
374゜ 実施例10 パリノールのBoc −Staアミド ベンジルアミンをハリノールに代えた実施例3の方法を
用いて所望化合物(82%収率)を得た。マススペクト
ル:M+=360゜ 実施例11 アラ二ソールのBOC−Staアミド ベンジルアミンをアラ二ソールに代えた実施例3の方法
を用いて所望化合物(86%収率)を伶た。マススペク
トル二へ’l+=332.) 実施例12 フェニルアラニノールの13oc −Staアミドベン
ジルアミンをフェニルアラニノールに代えた実施例3の
方法を用いて所望化合物(81チ収率)を得た。マスス
ペクトル: M+=408,1 実施例1−3 メチオニノールの13oc −Staアミドベンジルア
ミンをメチオニノールに代えた実Thfl; 3の方法
を用いてル■望化合物(83%収率)を得た。マススペ
クトル:M+=392゜ 実施例14 シクロヘキシルアラニノールのBoc −Staアミド
ベンジルアミンをシクロヘキシルアラニノールに代えた
実施例3の方法を用いて所望化合物(82チ収率)を得
た0マススペクトル:M+=414゜ 実施例15 0ライド(アミン塩酸塩) ベンジルアミンのBoc −Staアミド(100*、
0,27mmole) を3−の4NHC1に溶かし
10m1n 攪拌した。溶媒を真空蒸発させてベンジ
ルアミンの13oc −StB−アミドのN−末端を脱
保論したアミンハイドロクロライドを高真空下室温で1
2 hr乾燥しfcoP、+様にして実施例4乃至実施
例14の化合物のアミンハイドロクロライドが同一の方
法により製造される。
実施例16
4dのジメチルホルムアミド(DMF)中のベンジルア
ミンのBoc −3taアミドのアミンハイドロクロラ
イド(100v、0.34 mmole ) にトリエ
チルアミン(47μL、 0.34 mmole )
を加えた。この溶液を0℃に冷却し、Boa−Phe
−4(is−OH(136N9s O,34mmol
e)を、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7
0wI9.0.51 mmole )を、次にジシクロ
へキシルカルボジイミド(72■、0.34 mmol
e )を加えた。この溶液を0℃でghr、次に学理で
4hr攪拌した。溶液を沢過し、溶媒を真空蒸発させた
。残漬瞳1体を酢酸エチル(50fnt)に溶かして、
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び次に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、Mg S O4で乾燥、′f′過して溶
媒を真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム(8
%MeOH:92%CHz C4) 精製して110
+19(50チ)の生成物を得た。m、 p、 169
°−170℃。マススペクトル=M+ =648゜元素
分析二計算値(C3sH4sNsOsとして):C16
4,79; H,7,46; N、12.95゜
実測値:C164,56: H,7,40; N、
12.81゜実施例17 Staアミド THF(3mj)中のベンジルアミンのBoc−8ta
アミドのアミンハイドロクロライド(100119,0
,34mmole )にトリエチルアミン(47μL、
1 eq、)を加えた。この溶液を以下の方法で一20
°で発生させたBOC−(α−す7fh ) −Ala
−Ala −Of(の混合無水物に加えた;−20℃
の7mlのTHF中のBoc−(α−ナフチル)Ala
−Ala−OH(130119,0,34mmole
)に、N−メチルモルホリン(0,34mmole )
を、次にインブチルクロロフオメー) (0,34mm
ole )を加えた。混合無水物の発生は5〜10m1
n で完了した。この反尾混合物を一20℃で2hr
、次に0℃で30m1n攪拌した。これを〕倣酸カリウ
ム1091m(109lりに注入して酢酸エチルで抽出
(50mjX3)L、た。合併した酢酸エチル溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液(40d)と次にブライン(4
0mj)を用いて洗浄し、Mg S Osで乾燥してト
過しfc、溶媒を真空蒸発させた。残渣油をシリカゲル
カラム(5%MeOH:95%CH2Cl2) によ
り打1製して140!の生成物(65%収率)を得た。
ミンのBoc −3taアミドのアミンハイドロクロラ
イド(100v、0.34 mmole ) にトリエ
チルアミン(47μL、 0.34 mmole )
を加えた。この溶液を0℃に冷却し、Boa−Phe
−4(is−OH(136N9s O,34mmol
e)を、続いて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7
0wI9.0.51 mmole )を、次にジシクロ
へキシルカルボジイミド(72■、0.34 mmol
e )を加えた。この溶液を0℃でghr、次に学理で
4hr攪拌した。溶液を沢過し、溶媒を真空蒸発させた
。残漬瞳1体を酢酸エチル(50fnt)に溶かして、
飽和重炭酸ナトリウム溶液及び次に飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、Mg S O4で乾燥、′f′過して溶
媒を真空蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム(8
%MeOH:92%CHz C4) 精製して110
+19(50チ)の生成物を得た。m、 p、 169
°−170℃。マススペクトル=M+ =648゜元素
分析二計算値(C3sH4sNsOsとして):C16
4,79; H,7,46; N、12.95゜
実測値:C164,56: H,7,40; N、
12.81゜実施例17 Staアミド THF(3mj)中のベンジルアミンのBoc−8ta
アミドのアミンハイドロクロライド(100119,0
,34mmole )にトリエチルアミン(47μL、
1 eq、)を加えた。この溶液を以下の方法で一20
°で発生させたBOC−(α−す7fh ) −Ala
−Ala −Of(の混合無水物に加えた;−20℃
の7mlのTHF中のBoc−(α−ナフチル)Ala
−Ala−OH(130119,0,34mmole
)に、N−メチルモルホリン(0,34mmole )
を、次にインブチルクロロフオメー) (0,34mm
ole )を加えた。混合無水物の発生は5〜10m1
n で完了した。この反尾混合物を一20℃で2hr
、次に0℃で30m1n攪拌した。これを〕倣酸カリウ
ム1091m(109lりに注入して酢酸エチルで抽出
(50mjX3)L、た。合併した酢酸エチル溶液を飽
和重炭酸ナトリウム溶液(40d)と次にブライン(4
0mj)を用いて洗浄し、Mg S Osで乾燥してト
過しfc、溶媒を真空蒸発させた。残渣油をシリカゲル
カラム(5%MeOH:95%CH2Cl2) によ
り打1製して140!の生成物(65%収率)を得た。
m、p、95°−96℃。マススペクトル: (M+H
)”=699゜ 実施例18 シクロヘキシルメチルアミンの13oc −3taアミ
ドのアミンハイドロクロライドを用いる実施例17の方
法を用いて抽象化合物(80%収率)を得た。m、p、
109−110℃0マスペベクトル: (M+H)”
=639゜実施例19 イソブチルアミンのBoC−Phe −Hls−8ta
アミドイソブチルアミンの3oc −Staアミドのア
ミンハイドロクロライドを用いる実施例16の方接を用
いて所望化合物(60%収率)を得た。I71.9.1
63−164℃;マススペクトル:(M+H) =6
15゜実施例2p Sta−アミド イソロイシノールのBoc −Sta アミドのアミン
ノ・イドロクロライドを用いる実施例17の方法を用い
てB1望化合物(81%収率)を得たom、p、 18
1°−182℃;マススペクトル:(M+H) =6
43゜実施例21 アミド バニノールの13oc −3taアミドのアミンI・イ
ドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いて所望
化合物(75チ収率)をイ((た。m、p、185°−
186℃;マススペクトル: (M−11=629.) 実施例22 バニノールのBoa−Phe−His−8ta−アミド
バニノールのBoc −Staアミドのアミンハイ下口
゛クロライドを用いる実施例16の方法を用いて所望生
成物(59チ収率)を得た。m、p、109°−110
℃;マススペクトル:(M+H) =645゜ 実施例23 アジ二ノールの13oc−(a−ナフチル) Ala−
、Ala−8taアミド アジ二ノールのBoc−3taアミド のアミン/・イ
ドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いてハ1
望生成物(76チ収率)を得た。m、p、176°−1
77℃;マススペクトル:(M+)T) −601つ
実施例24 Staアミド ロイシノールのBoc −Staアミドのアミンハイド
ロクロライドを用いる実施例17の方法を用いてD【望
生成物(72%収率)を得た。m、p、191°−19
2℃;マススペクトル:(M+H) =643゜実施
例25 シクロヘキシルアラニノールのBoc −Staアミド
のアミンハイドロクロライドを用いる実施例17の方法
を用いてD[望生成物(74%収率)を得た。m、p、
186°−187℃;マススペクトル: (M+)T
) =683゜実施例26 メチオニノールの3oc−(α−ナフチh) Ala
−Ala−8taアミド メチオニノールのBoc−Sta アミドのアミンノ
・イドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いて
所望生生物(76%収率)を得た。m、p、183°−
184℃:マススペクトル:(M+H) =661.
)実施例27 フェネチルアミンのBoc −Staアミドベンジルア
ミンを7エネチルアミンに代えた実施例3の方法を用い
て所望化合物(72%収率)を得た0マススペクトル:
M+=380゜ 実施例28 ベンジルアミンを4−アミノ−1−ベンジルピペリジン
に代えて実施例3の方法を用いて所望化合物(70チ収
率)ヲ得り。マススペクトル:M+=447゜実施例2
9 フェネチルアミンのBoc −Phe−His −5t
a−アミドフェネチルアミンの13oc −Staアミ
ドのアミンハイドロクロライドを用いる実施例16の方
法を用いて所望化合物(61%収率)を得た。m、p、
188−191℃;マススペクトル:(M十H) =
663n実施例30 4−アミノ−1−ベンジルピペリジンのBoc −ph
e −)1is−3ta−アミド 4−アミノ−1−ベンジルピペリジンのBoc−8ta
アミトリアミンハイドロクロライドを用いる実施例16
の方法を用いてPJr望化金化合物2%収率)を得た。
)”=699゜ 実施例18 シクロヘキシルメチルアミンの13oc −3taアミ
ドのアミンハイドロクロライドを用いる実施例17の方
法を用いて抽象化合物(80%収率)を得た。m、p、
109−110℃0マスペベクトル: (M+H)”
=639゜実施例19 イソブチルアミンのBoC−Phe −Hls−8ta
アミドイソブチルアミンの3oc −Staアミドのア
ミンハイドロクロライドを用いる実施例16の方接を用
いて所望化合物(60%収率)を得た。I71.9.1
63−164℃;マススペクトル:(M+H) =6
15゜実施例2p Sta−アミド イソロイシノールのBoc −Sta アミドのアミン
ノ・イドロクロライドを用いる実施例17の方法を用い
てB1望化合物(81%収率)を得たom、p、 18
1°−182℃;マススペクトル:(M+H) =6
43゜実施例21 アミド バニノールの13oc −3taアミドのアミンI・イ
ドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いて所望
化合物(75チ収率)をイ((た。m、p、185°−
186℃;マススペクトル: (M−11=629.) 実施例22 バニノールのBoa−Phe−His−8ta−アミド
バニノールのBoc −Staアミドのアミンハイ下口
゛クロライドを用いる実施例16の方法を用いて所望生
成物(59チ収率)を得た。m、p、109°−110
℃;マススペクトル:(M+H) =645゜ 実施例23 アジ二ノールの13oc−(a−ナフチル) Ala−
、Ala−8taアミド アジ二ノールのBoc−3taアミド のアミン/・イ
ドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いてハ1
望生成物(76チ収率)を得た。m、p、176°−1
77℃;マススペクトル:(M+)T) −601つ
実施例24 Staアミド ロイシノールのBoc −Staアミドのアミンハイド
ロクロライドを用いる実施例17の方法を用いてD【望
生成物(72%収率)を得た。m、p、191°−19
2℃;マススペクトル:(M+H) =643゜実施
例25 シクロヘキシルアラニノールのBoc −Staアミド
のアミンハイドロクロライドを用いる実施例17の方法
を用いてD[望生成物(74%収率)を得た。m、p、
186°−187℃;マススペクトル: (M+)T
) =683゜実施例26 メチオニノールの3oc−(α−ナフチh) Ala
−Ala−8taアミド メチオニノールのBoc−Sta アミドのアミンノ
・イドロクロライドを用いる実施例17の方法を用いて
所望生生物(76%収率)を得た。m、p、183°−
184℃:マススペクトル:(M+H) =661.
)実施例27 フェネチルアミンのBoc −Staアミドベンジルア
ミンを7エネチルアミンに代えた実施例3の方法を用い
て所望化合物(72%収率)を得た0マススペクトル:
M+=380゜ 実施例28 ベンジルアミンを4−アミノ−1−ベンジルピペリジン
に代えて実施例3の方法を用いて所望化合物(70チ収
率)ヲ得り。マススペクトル:M+=447゜実施例2
9 フェネチルアミンのBoc −Phe−His −5t
a−アミドフェネチルアミンの13oc −Staアミ
ドのアミンハイドロクロライドを用いる実施例16の方
法を用いて所望化合物(61%収率)を得た。m、p、
188−191℃;マススペクトル:(M十H) =
663n実施例30 4−アミノ−1−ベンジルピペリジンのBoc −ph
e −)1is−3ta−アミド 4−アミノ−1−ベンジルピペリジンのBoc−8ta
アミトリアミンハイドロクロライドを用いる実施例16
の方法を用いてPJr望化金化合物2%収率)を得た。
m、p、118゜〜119℃;マヌスペクトル: (M
+T() =732つ実施例31 2−メチルブチルアミンのBoc −Hls −Sta
アミド2−メチルブチルアミンのBoc−8taアミド
のアミンハイドロクロライドを用い、Boc−phe−
HisをBOC−HiS−OHに代えた実施例16の方
法を用いて所望化合物(60%収率)を得た。m、p、
115°−116℃;マススペクトル: M+=681
.。
+T() =732つ実施例31 2−メチルブチルアミンのBoc −Hls −Sta
アミド2−メチルブチルアミンのBoc−8taアミド
のアミンハイドロクロライドを用い、Boc−phe−
HisをBOC−HiS−OHに代えた実施例16の方
法を用いて所望化合物(60%収率)を得た。m、p、
115°−116℃;マススペクトル: M+=681
.。
実施例32
実施例31のアミンハイドロクロライドを用い、Boc
−(α−ナフチル)−Ala−Ala−OHをt−ブチ
ルアセチル−Phe−OHに代えた実施例17の方法を
用いて所望化合物(45%収率)を伯だom、p、18
6°−188℃;マススペクトル: (M+H)+ =
627゜実施例33 ′#施例31のアミンノ・イドロクロライドを用い、1
3oc−(α−ナフチル)−Ala−Alaを13oc
−p −ヨード−Phe−OHに代えた実施例17の
方法を用いて所望化合物(65チ収率)を得た。m、p
、213℃(decomp、);−q、x、スペクトル
: (M十H)” =75 Fl)実施例34 チルエステル) 13oc −[、−ロイシナールをBoc−L−フェニ
ルアクニナールに代えた実施例1の方法を用いてb1望
化合物(52チ収率)を214た。マススペクトル:
M+=3370実施例35 実施例34の化合物を用いた実7ts91・2の方法を
用いて所望化合物(95チ収率)を伯た。m、p、88
℃つ実施例36 イソペンチルアミンの13oc−F−3taアミド33
0c −StaをBoc−F−8taに代え且つベンジ
ル7ミンをイソペンチルアミンに代えた実施例3の方法
を用いてh「錯化合物(75%収率)を得た。m、p、
157°=158℃;マススペクトル二M÷=3780
実施例3フ インペンチルアミンのBoc−p−8taアミドのアミ
ンハイドロクロライドを用いた実施例16の方法を用い
て所望化合物(51%収率)を得た。m、p、201°
−202℃;マススペクトル: (M+T()” =6
63゜実TL6例38 ACHPAエチルエステル) BOC−ロイシナールをBOC−シクロヘキシルアラニ
ナールに代えた実施例1の方法を用いて所望化合物を4
0%収率で得た。マススペクトル: M”=343゜実
施例39 実施例38からの化合物を用いた実施例2の方法を用い
て所望化合物(100%収率)を外大。マススペクトル
:M”=315 実施例40 BOC−StaをBoc−ACHPAに、そしてベンジ
ルアミンをイソペンチルアミンに代えた実施例3の方法
を用いて所望化合物(70%収率)を得た。マススペク
トル:M”=384゜ 実施例41 イソペンチルアミンのBoc−Phe−His−ACH
PAアミ ド イソペンチルアミンの13oc−ACHPA アミド
のアミンハイドロクロライドを用いた実施例16の方法
を用いて所望化合物(42チ収率)を得た。m、p、1
08°−110℃;マススペクトル: (M+H) =
669 。
−(α−ナフチル)−Ala−Ala−OHをt−ブチ
ルアセチル−Phe−OHに代えた実施例17の方法を
用いて所望化合物(45%収率)を伯だom、p、18
6°−188℃;マススペクトル: (M+H)+ =
627゜実施例33 ′#施例31のアミンノ・イドロクロライドを用い、1
3oc−(α−ナフチル)−Ala−Alaを13oc
−p −ヨード−Phe−OHに代えた実施例17の
方法を用いて所望化合物(65チ収率)を得た。m、p
、213℃(decomp、);−q、x、スペクトル
: (M十H)” =75 Fl)実施例34 チルエステル) 13oc −[、−ロイシナールをBoc−L−フェニ
ルアクニナールに代えた実施例1の方法を用いてb1望
化合物(52チ収率)を214た。マススペクトル:
M+=3370実施例35 実施例34の化合物を用いた実7ts91・2の方法を
用いて所望化合物(95チ収率)を伯た。m、p、88
℃つ実施例36 イソペンチルアミンの13oc−F−3taアミド33
0c −StaをBoc−F−8taに代え且つベンジ
ル7ミンをイソペンチルアミンに代えた実施例3の方法
を用いてh「錯化合物(75%収率)を得た。m、p、
157°=158℃;マススペクトル二M÷=3780
実施例3フ インペンチルアミンのBoc−p−8taアミドのアミ
ンハイドロクロライドを用いた実施例16の方法を用い
て所望化合物(51%収率)を得た。m、p、201°
−202℃;マススペクトル: (M+T()” =6
63゜実TL6例38 ACHPAエチルエステル) BOC−ロイシナールをBOC−シクロヘキシルアラニ
ナールに代えた実施例1の方法を用いて所望化合物を4
0%収率で得た。マススペクトル: M”=343゜実
施例39 実施例38からの化合物を用いた実施例2の方法を用い
て所望化合物(100%収率)を外大。マススペクトル
:M”=315 実施例40 BOC−StaをBoc−ACHPAに、そしてベンジ
ルアミンをイソペンチルアミンに代えた実施例3の方法
を用いて所望化合物(70%収率)を得た。マススペク
トル:M”=384゜ 実施例41 イソペンチルアミンのBoc−Phe−His−ACH
PAアミ ド イソペンチルアミンの13oc−ACHPA アミド
のアミンハイドロクロライドを用いた実施例16の方法
を用いて所望化合物(42チ収率)を得た。m、p、1
08°−110℃;マススペクトル: (M+H) =
669 。
実施例42
4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−ペンジル
オチルエステル BOC−ロイシナールをBoc−シクロヘキシルアラニ
ナールに代え、且つ酢酸エチルをベンジルオキシメチル
アセテートに代えた実施例1の方法を用いて所望化合物
を14.5チ収率で得た。マススペクトル:M”=43
5.。
オチルエステル BOC−ロイシナールをBoc−シクロヘキシルアラニ
ナールに代え、且つ酢酸エチルをベンジルオキシメチル
アセテートに代えた実施例1の方法を用いて所望化合物
を14.5チ収率で得た。マススペクトル:M”=43
5.。
実施例43
実施例42からの化合物を用いた実施例2の方法を用い
て所望化合物(100%鼎率)を得た。マススペクトル
二M”=421゜ 実施例44 ルオキシー3−ヒドロキシー5−シクロへキシルペン酸
アミド 13oc −Staを実施例43の化合物に月つベンジ
ルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施例3の
方法を用いて所望化合物(72チ収率)を得fcoマス
スペクトル:M =4900 実施例45 200+19のパラジウム黒を加えfc20−のメタノ
ール中の実施例44の化合物の400■の溶液を3気圧
の水素下で17hr激しく攪拌した。触媒をP別して溶
液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトクラ
フィーで精製して2039(62%収率)の所望生成物
を得た。マススペクトル:M”=400゜ 実施例46 0クロライド ベンジルアミンの330cm5taアミドを実施例44
の化合物に代えた実施例15の方法を用いてH1望生成
物(100チ収率)を得た。
て所望化合物(100%鼎率)を得た。マススペクトル
二M”=421゜ 実施例44 ルオキシー3−ヒドロキシー5−シクロへキシルペン酸
アミド 13oc −Staを実施例43の化合物に月つベンジ
ルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施例3の
方法を用いて所望化合物(72チ収率)を得fcoマス
スペクトル:M =4900 実施例45 200+19のパラジウム黒を加えfc20−のメタノ
ール中の実施例44の化合物の400■の溶液を3気圧
の水素下で17hr激しく攪拌した。触媒をP別して溶
液を真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトクラ
フィーで精製して2039(62%収率)の所望生成物
を得た。マススペクトル:M”=400゜ 実施例46 0クロライド ベンジルアミンの330cm5taアミドを実施例44
の化合物に代えた実施例15の方法を用いてH1望生成
物(100チ収率)を得た。
実施例47
ベンジルアミンの13oc −5ta−アミドを実施例
45の化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望生
成物(100チ収率)を得た。
45の化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望生
成物(100チ収率)を得た。
実施例48
2−メチルブチルアミンのBoc −phe−アラニル
−4一実施例17の方法で、BO(!−(α−ナフチル
) Ala −Ala−OHをBoc −phe −A
la −OHに代え且つ実施例46のアミンハイドロク
ロライドを用いて所望生成物(59チ収率)を得た。マ
ススペクトル: (M+H)” =709゜実施例49 実施例46のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
16の方法を用いて所望生成物(40チ収率)を得た。
−4一実施例17の方法で、BO(!−(α−ナフチル
) Ala −Ala−OHをBoc −phe −A
la −OHに代え且つ実施例46のアミンハイドロク
ロライドを用いて所望生成物(59チ収率)を得た。マ
ススペクトル: (M+H)” =709゜実施例49 実施例46のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
16の方法を用いて所望生成物(40チ収率)を得た。
マススペクトル: (M+H)” =776゜実施例5
0 タン酸アミド Boc−(cr−ナフチル)Ala−Ala−0)Tを
13oc −Phe −Ala −OHに代え且つ実施
例47のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17
の方法を用いてffr望生成物を得たりマススペクトル
: (M十H)” =619n実施例51 ンタン酸アミド 実施例47のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
17の方法を用いて所望生成物(35%収率)を得た。
0 タン酸アミド Boc−(cr−ナフチル)Ala−Ala−0)Tを
13oc −Phe −Ala −OHに代え且つ実施
例47のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17
の方法を用いてffr望生成物を得たりマススペクトル
: (M十H)” =619n実施例51 ンタン酸アミド 実施例47のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
17の方法を用いて所望生成物(35%収率)を得た。
マススペクトル: (M十H)” =685゜実施例5
2 4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メトキシ
−ステル 実施例1の方法を、13oc−ロイシナフルをZ−シク
ロヘキシルアラニナールに代え、且つ酢酸エチルをメト
キシエチルアセテートに代えて用いて所望生成物(33
%収率)ヲ得りつマススペクトル:M”=407゜実施
例53 実施例52からの化合物を用いた実施例2の方法を用い
て戸[像生成物(100%収率)を得たりマススペクト
ル二M”=379゜ 実施例54 キシ−3−ヒドロキシ−5−シクロヘキシルペンタン酸
酸アミド Boc −Sta を実施例53の化合物に、そして
ベンジルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施
例3の方法を用いて所望生成物(80チ収率)を得た。
2 4−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−2−メトキシ
−ステル 実施例1の方法を、13oc−ロイシナフルをZ−シク
ロヘキシルアラニナールに代え、且つ酢酸エチルをメト
キシエチルアセテートに代えて用いて所望生成物(33
%収率)ヲ得りつマススペクトル:M”=407゜実施
例53 実施例52からの化合物を用いた実施例2の方法を用い
て戸[像生成物(100%収率)を得たりマススペクト
ル二M”=379゜ 実施例54 キシ−3−ヒドロキシ−5−シクロヘキシルペンタン酸
酸アミド Boc −Sta を実施例53の化合物に、そして
ベンジルアミンを2−メチルブチルアミンに代えた実施
例3の方法を用いて所望生成物(80チ収率)を得た。
マススペクトル: CM+H)”=449.。
実施例55
ベンジルアミンの13oc−8taアミドを実施例54
の化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望化合物
(100チ収率)を得た。
の化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望化合物
(100チ収率)を得た。
実施例56
4−アミノ−2−メトキシ−3−ヒドロキシ−5−シク
ロ実施例55のアミンハイドロクロライドを用いた実施
例16の方法を用いて所望生成物(35%収率)を得た
0マススペクトル:(M+H) =699゜実施例5
7 1上 BOC−ロイシナールをBOC−シクロヘキシルアラニ
ナールに代え、且つ酢酸エチルをエチル−4−ペンテノ
エートに代えた実施例1の方法を用いて75r望生成物
を55チ収率テ得り。マススペクトル:M”=3830
実施例58 一ヒドロキシー5−シクロヘキシルペンタン酸実施例5
7の化合物を用いた実施例2の方法を用いて所望化合物
(100%収率)を得た。マススペクトル:M+=35
5゜ 実施例59 Boc −Phe −Hls −OHを実施例58の化
合物に代え、且つアミンハイドロクロライドの代りに2
−メチルブチルアミンを使用した実施例16の方法によ
り所望生成物(50チ収率)を得た。マススペクトル:
M+=424゜実施例60 ベンジルアミンのBoc−8taアミドを実施例59の
化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望化合物(
100チ収率)を得た。
ロ実施例55のアミンハイドロクロライドを用いた実施
例16の方法を用いて所望生成物(35%収率)を得た
0マススペクトル:(M+H) =699゜実施例5
7 1上 BOC−ロイシナールをBOC−シクロヘキシルアラニ
ナールに代え、且つ酢酸エチルをエチル−4−ペンテノ
エートに代えた実施例1の方法を用いて75r望生成物
を55チ収率テ得り。マススペクトル:M”=3830
実施例58 一ヒドロキシー5−シクロヘキシルペンタン酸実施例5
7の化合物を用いた実施例2の方法を用いて所望化合物
(100%収率)を得た。マススペクトル:M+=35
5゜ 実施例59 Boc −Phe −Hls −OHを実施例58の化
合物に代え、且つアミンハイドロクロライドの代りに2
−メチルブチルアミンを使用した実施例16の方法によ
り所望生成物(50チ収率)を得た。マススペクトル:
M+=424゜実施例60 ベンジルアミンのBoc−8taアミドを実施例59の
化合物に代えた実施例15の方法を用いて所望化合物(
100チ収率)を得た。
実施例61
実施例60のアミンハイドロクロライドを用いた実施例
16の方法を用いて所望生成物(40%収率)を得た。
16の方法を用いて所望生成物(40%収率)を得た。
マススペクトル゛:(MW) =709゜実施例 6
2 木炭担持10%パラジウムの3′I9を入れた実施例6
1の化合物の11m9のメタノール溶液を水素雰囲気下
でZ hr室淵で激しく攪拌した。触媒をP別し、P液
を濃縮して焦合の油状物とした。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製で11■の純粋生成物(10
0%収率)を葡た。
2 木炭担持10%パラジウムの3′I9を入れた実施例6
1の化合物の11m9のメタノール溶液を水素雰囲気下
でZ hr室淵で激しく攪拌した。触媒をP別し、P液
を濃縮して焦合の油状物とした。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによる精製で11■の純粋生成物(10
0%収率)を葡た。
マススペクトル: CM+H)” =711゜実施例
63 Boc−(α−ナフチル)−Ala−Ala−OHをB
oc −Phe−Met−OHに代え、且つ実施例55
のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17の方法
を用いて所望化合物(80%収率)を得た。マススペク
トル:(M+H)”=693゜ 実施例 64 2−メチルブチルアミンのBoc −Phe −S−メ
チルシスBoc−(a−ナフチル)−Ala−Ala−
OHをBoc−Phe −S−メチルシスティンに代え
1つ実施例55のアミンハイドロクロライドを用いた実
施例17の方法を用いて所望化合物(63%収率)を得
た。マススペクトル=(M+H)”=679゜ 実施例 65 Boc−(a−ナフチル)−Ala−Ala−OHを1
3oc −Phe −Al a −OHに代え且つ実施
例60のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17
の方法を用いてD[色比合物(56%収率)を得た。マ
ススペクトル: (M+I()”=6430 実施例66 13oc−(α−ナフチル) −Ala−Ala−OF
FをBOC−Ph e −S−メチルシスティンに代え
且つ実施例60のアミンハイドロクロライドを用いた実
施例17の方法を用いて所望化合物(52%収率)を得
た。マススペクトル:(M+H) −689つ 本発明の化合物ね無機又は有機酸から誘導された地の形
態で使用出来る。か\る塩の内には次のものが包含され
る:アセテート、アジペート、アルキネート、アスパラ
テート、ペンツエート、ペンセンスルホネート、パイザ
ルフェート、ブチレート、サイトレート、カンファーレ
ート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピ
オネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エ
タンスルボネート、フマレート、グルコペプタノエート
、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプトネ
ート、ヘキサノエート、ハイドロクロライド、ハイドロ
ブロマイド、ハイドoアイオダイド、2−ヒドロキシエ
タンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンス
ルホネー+−12−ナフタレンスルホネート、ニコチネ
ート、オキサレート、パモエート。
63 Boc−(α−ナフチル)−Ala−Ala−OHをB
oc −Phe−Met−OHに代え、且つ実施例55
のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17の方法
を用いて所望化合物(80%収率)を得た。マススペク
トル:(M+H)”=693゜ 実施例 64 2−メチルブチルアミンのBoc −Phe −S−メ
チルシスBoc−(a−ナフチル)−Ala−Ala−
OHをBoc−Phe −S−メチルシスティンに代え
1つ実施例55のアミンハイドロクロライドを用いた実
施例17の方法を用いて所望化合物(63%収率)を得
た。マススペクトル=(M+H)”=679゜ 実施例 65 Boc−(a−ナフチル)−Ala−Ala−OHを1
3oc −Phe −Al a −OHに代え且つ実施
例60のアミンハイドロクロライドを用いた実施例17
の方法を用いてD[色比合物(56%収率)を得た。マ
ススペクトル: (M+I()”=6430 実施例66 13oc−(α−ナフチル) −Ala−Ala−OF
FをBOC−Ph e −S−メチルシスティンに代え
且つ実施例60のアミンハイドロクロライドを用いた実
施例17の方法を用いて所望化合物(52%収率)を得
た。マススペクトル:(M+H) −689つ 本発明の化合物ね無機又は有機酸から誘導された地の形
態で使用出来る。か\る塩の内には次のものが包含され
る:アセテート、アジペート、アルキネート、アスパラ
テート、ペンツエート、ペンセンスルホネート、パイザ
ルフェート、ブチレート、サイトレート、カンファーレ
ート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピ
オネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エ
タンスルボネート、フマレート、グルコペプタノエート
、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプトネ
ート、ヘキサノエート、ハイドロクロライド、ハイドロ
ブロマイド、ハイドoアイオダイド、2−ヒドロキシエ
タンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンス
ルホネー+−12−ナフタレンスルホネート、ニコチネ
ート、オキサレート、パモエート。
ペクチネート、パーサルフェート、2−フェニルプロピ
オネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、
サクシネート11 タータレート、チオシアネート、ト
シレート、及びウンデカノエート、また塩基性窒素含有
基はが\る剤例えば低馳アルキルハライド、例えはメチ
ル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、70マイ
ト及びアイオクィド;ジアリルサルフェート例λばジメ
チル、ジエチル、ジブチル;及びシアミルサルフェート
;長傾ノ・ライド例えばデシル、ラウリル、ミリスチル
及びステアリルクロライド、ブロマイド及びアイオダイ
ド、アラルキルノ・ライド%+λばベンジル及びフェネ
チルブロマイド及びその他によって四級化することが出
来る。水又は油溶性又は分散性の生Dy物7がその際得
られる。
オネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、
サクシネート11 タータレート、チオシアネート、ト
シレート、及びウンデカノエート、また塩基性窒素含有
基はが\る剤例えば低馳アルキルハライド、例えはメチ
ル、エチル、プロピル及びブチルクロライド、70マイ
ト及びアイオクィド;ジアリルサルフェート例λばジメ
チル、ジエチル、ジブチル;及びシアミルサルフェート
;長傾ノ・ライド例えばデシル、ラウリル、ミリスチル
及びステアリルクロライド、ブロマイド及びアイオダイ
ド、アラルキルノ・ライド%+λばベンジル及びフェネ
チルブロマイド及びその他によって四級化することが出
来る。水又は油溶性又は分散性の生Dy物7がその際得
られる。
2$−発明の新油化合物・は客体のり−ニン関連の高血
圧症の治療ですぐれた活性度と選択性を有する。本発明
の化合物の腎臓リーニン阻害能は様々の濃度の選ばれた
化合物を酸蛋白分解活性の無いヒトの腎臓リーニンと、
そしてヒトのリーニン基質(アンキオテンシノゲン)と
37℃でpH6で反応させることによって示すことが出
来る0培養終期に形成されたアンキオテンシンIをラジ
オイムノアッセイ(放射紛免疫検定法)で測定し、50
%l糖害に必蚤な七ル濃度、IC5oで示す、を算出す
る前述の方法に従った試験では、本発明の化合物は表I
に示す様に10−5乃至10−10Mの範囲のI cs
oを示した。
圧症の治療ですぐれた活性度と選択性を有する。本発明
の化合物の腎臓リーニン阻害能は様々の濃度の選ばれた
化合物を酸蛋白分解活性の無いヒトの腎臓リーニンと、
そしてヒトのリーニン基質(アンキオテンシノゲン)と
37℃でpH6で反応させることによって示すことが出
来る0培養終期に形成されたアンキオテンシンIをラジ
オイムノアッセイ(放射紛免疫検定法)で測定し、50
%l糖害に必蚤な七ル濃度、IC5oで示す、を算出す
る前述の方法に従った試験では、本発明の化合物は表I
に示す様に10−5乃至10−10Mの範囲のI cs
oを示した。
単−又は分割した用量で客体に投与する総計日用f#h
、例えば毎日0.001乃至10q/に9体重及びより
vr通にdOool乃至IWIgの部であろう。用量単
位の組成物は1日の用量を形成するか\る量又はそれを
分割した亀を含んでいよう。単一の用量をつくυ出すた
めにキャリヤー物!質と複合し得る活性成分の嶺は治療
を受ける客体及びそれぞれの投与方法によって変名う。
、例えば毎日0.001乃至10q/に9体重及びより
vr通にdOool乃至IWIgの部であろう。用量単
位の組成物は1日の用量を形成するか\る量又はそれを
分割した亀を含んでいよう。単一の用量をつくυ出すた
めにキャリヤー物!質と複合し得る活性成分の嶺は治療
を受ける客体及びそれぞれの投与方法によって変名う。
然し、特定の患者に対する特定される用量は、使用する
特定された化合物の活性、年令、体重、健康状態、性別
、栄養度、投与時間、投与方法、排出速度、桑の組合わ
せ及び治療を受ける特定の症病のひどさ等を包めた因子
によることを理解されたい0本発明の化合物は経口的に
、非経口的に、吸入スプレーにより、腸管内に又は局所
的に、所望により通常の無毒性の医薬上許容し得るキャ
リヤー、補助剤及びビヒクルを含む用量単位処方として
投与出来る。
特定された化合物の活性、年令、体重、健康状態、性別
、栄養度、投与時間、投与方法、排出速度、桑の組合わ
せ及び治療を受ける特定の症病のひどさ等を包めた因子
によることを理解されたい0本発明の化合物は経口的に
、非経口的に、吸入スプレーにより、腸管内に又は局所
的に、所望により通常の無毒性の医薬上許容し得るキャ
リヤー、補助剤及びビヒクルを含む用量単位処方として
投与出来る。
注射用製剤例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液、は敗
知の技術に従って、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を
用いて処方出来る。無菌の注射用製剤は無毒の非経口的
に許容し得る稀釈剤又は溶媒例えば1,3−ブタンジオ
ール溶液の形の無菌の注射用溶液又は懸濁液でもあろう
。許容し得るビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液及び
等正塩化す) IJウム溶液がある。更に無菌の固定油
が従来的に溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目
的には合成モノ−又はジ−クリセライトを含めた温和な
固定油が使用できる0更に脂肪酸例えばオレイン酸が注
射用の製剤で使用できる0薬の直腸内投与用生薬は適切
な非刺戟性賦形剤例えはココアバター及び常温で固体で
胆管内温度で液体となり、そして腸管内でとけて薬物を
放出するポリエチレングリコールと薬とも混合して訓−
、製できる。
知の技術に従って、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を
用いて処方出来る。無菌の注射用製剤は無毒の非経口的
に許容し得る稀釈剤又は溶媒例えば1,3−ブタンジオ
ール溶液の形の無菌の注射用溶液又は懸濁液でもあろう
。許容し得るビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液及び
等正塩化す) IJウム溶液がある。更に無菌の固定油
が従来的に溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目
的には合成モノ−又はジ−クリセライトを含めた温和な
固定油が使用できる0更に脂肪酸例えばオレイン酸が注
射用の製剤で使用できる0薬の直腸内投与用生薬は適切
な非刺戟性賦形剤例えはココアバター及び常温で固体で
胆管内温度で液体となり、そして腸管内でとけて薬物を
放出するポリエチレングリコールと薬とも混合して訓−
、製できる。
経口投与用の固体用量の形にはカプセル、錠剤、丸薬、
粉末及び顆粒が包含される。か\る固体用量形態では、
活性化合物は少なくとも1種の不活性稀釈剤例えばスク
ロース、ラクトース又はスターチと混合出来る。か\る
用量形態はまた、常法に従って不活性稀釈剤以外の追加
物如、例えば潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム
)も包首し得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、
用量形態は緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸薬は又腸管用
抜根を用いて製造出来る。
粉末及び顆粒が包含される。か\る固体用量形態では、
活性化合物は少なくとも1種の不活性稀釈剤例えばスク
ロース、ラクトース又はスターチと混合出来る。か\る
用量形態はまた、常法に従って不活性稀釈剤以外の追加
物如、例えば潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム
)も包首し得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、
用量形態は緩衝剤も含み得る。錠剤及び丸薬は又腸管用
抜根を用いて製造出来る。
経口投与用の液体用量形態は当業界で通常使用される不
活性稀釈剤例えは水を含む医薬上許容し得るエマルショ
ン、ha、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含し得
る0かかる組成物は助剤例えば湿潤剤、エマルション化
及び懸濁剤、及び甘味剤、芳香剤及び香料も包含し得る
。
活性稀釈剤例えは水を含む医薬上許容し得るエマルショ
ン、ha、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含し得
る0かかる組成物は助剤例えば湿潤剤、エマルション化
及び懸濁剤、及び甘味剤、芳香剤及び香料も包含し得る
。
以上は本発明をル、に例示したのであって、開示された
化合物に本発明を限定しようと意図するものでは無い。
化合物に本発明を限定しようと意図するものでは無い。
嚇許請求のか囲で規定されている本発明の範囲と特性の
内で、様々の改良、変更が出来ることは当業者にとって
自明なことであろう。
内で、様々の改良、変更が出来ることは当業者にとって
自明なことであろう。
表 ■
17 4X10”’
16 7X10−’
18 7X10”’
19 5X10−’
20 5X10−’
21 2X10−’
22 1XIO”−”
23 1.5 X 10”’
実施例 活性−ICso(M)24
7X10−’25
4X10−’26
1XIO−7298X10” 30 10 Mで46%32
1XIO−’37
8X10−’33 1XIO
−’41 5X10”948
6X10−’49
5X10−950 1
.5 X 10””51 7X
10”−’56 3X10””
61 1.5 X 10”−’6
2 3X10−’実施例
活性−ICso(M)63
1XIO 647X 10””’
7X10−’25
4X10−’26
1XIO−7298X10” 30 10 Mで46%32
1XIO−’37
8X10−’33 1XIO
−’41 5X10”948
6X10−’49
5X10−950 1
.5 X 10””51 7X
10”−’56 3X10””
61 1.5 X 10”−’6
2 3X10−’実施例
活性−ICso(M)63
1XIO 647X 10””’
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しAはN−保護基、R_1、R_3、R_5及びR_
7は低級アルキル又は親油性又は芳香族アミノ酸側鎖で
あって同一でも異なっていてもよく、R_2、R_4、
R_6は水素又は低級アルキルであって同一でも異なっ
ていてもよく;Xは水素、低級アルキル又は−CH_2
OR_8(ここでR_8は水素、低級アルキル又はアル
カリルである);そしてR_9は低級アルキル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル、アル
カリールオキシ又はチオアルキルである、で示される化
合物又は製薬上許容されるその塩。 2、R_2、R_4及びR_6が水素である第1項記載
の化合物。 3、Xが水素、低級アルキル又は−CH_2OHである
第2項記載の化合物。 4、Aがt−ブチルオキシカルボニルである第2項記載
の化合物。 5、R_9がメトキシ、プロピル又はアリルである第2
項記載の化合物。 6、R_1がベンジル又はα−又はβ−ナフチルメチル
であり、R_5がイソブチル、シクロヘキシルメチル又
はベンジルであり;R_3がイミダゾール−4−イル−
メチル、メチルチオエチル、メチルチオメチル又はメチ
ルであり;そしてR_7が低級アルキル又はイミダゾー
ル−4−イル−メチルである第2項記載の化合物。 7、R_1がベンジルであり;R_5がシクロヘキシル
メチルであり;R_7がイソブチルであり;R_9がメ
トキシ、プロピル又はアリルであり;Xが水素であり;
Aがt−ブトキシカルボニルである第6項記載の化合物
。 8、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 但しAはN−保護基、R_1、R_3、R_5及びR_
7は低級アルキル又は親油性又は芳香族アミノ酸側鎖で
あって同一でも異なっていてもよく;R_2、R_4、
R_6は水素又は低級アルキルであって同一でも異なっ
ていてもよく;Xは水素、低級アルキル又は−CH_2
OR_8(ここでR_8は水素、低級アルキル又はアル
カリルである);そしてR_9は低級アルキル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル、アル
カリールオキシ又はチオアルキルである、で示される化
合物又は製薬上許容されるその塩を有効成分とする高血
圧治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80102785A | 1985-11-22 | 1985-11-22 | |
US801027 | 1985-11-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62126195A true JPS62126195A (ja) | 1987-06-08 |
Family
ID=25179996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60293379A Pending JPS62126195A (ja) | 1985-11-22 | 1985-12-27 | リ−ニン阻害化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62126195A (ja) |
-
1985
- 1985-12-27 JP JP60293379A patent/JPS62126195A/ja active Pending
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