JPH04305587A - レニン阻害因子 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、レニンを阻害し、こうして高血
圧症の処置において有用な単一のα−アミノ酸を含有す
る新規な化合物に関する。

【０００２】レニンは血圧のコントロールにおいて重要
な役割を演ずるエンドペプチダーゼである。レニンアン
ギオテンシン系は多調節されたタンパク質分解のカスケ
ードであり、ここにおいてレニンはタンパク質の基質の
アンギオテンシノゲンを切断して、比較的不活性のデカ
ペプチドのアンギオテンシンＩを生成する。アンギオテ
ンシン転化酵素（ＡＣＥ）は、アンギオテンシンＩから
末端のジペプチドを除去して、効力のあるプレッサー活
性を示す、高度に活性なオクタペプチドのアンギオテン
シンＩＩを形成する。直接の脈管収縮作用に加えて、ア
ンギオテンシンＩＩは、また、副腎皮質を刺激してアル
デステロンを解放し、これはナトリウムの保持および細
胞外の流体体積の上昇に導く。こうして、レニン−アン
ギオテンシン系は血圧の調節において主要な役割を演じ
、そして高血圧症のある形態に関係する。

【０００３】高血圧症の処置において有用な因子を開発
する努力において、ＡＣＥ阻害因子と呼ぶ化合物が開発
され、これはアンギオテンシンＩ転化酵素を阻害し、こ
れによりアンギオテンシンＩＩの発生およびその昇圧作
用を遮断する；これらはカプトプリおよびエナラプリマ
レエートを包含する。同様に、アンギオテンシンＩの解
放を減少し、究極的に循環レベルのアンギオテンシンＩ
Ｉの減少に導く、レニンの有効な阻害因子が探求されて
きている。こうして、レニン阻害因子は、高血圧症およ
びうっ血性心不全の処置において治療剤として、ＡＣＥ
阻害因子の有用な代替物である。

【０００４】ある数の先行技術の参考文献は、レニン阻
害因子として活性を有するペプチド化合物を記載した。 例えば、ボウガー（Ｂｏｇｅｒ）ら、ネイチャー（Ｎａ
ｔｕｒｅ）、３０３、８１−８４、（１９８３）は、ア
ミノ酸スタチンを含有するペプチドレニン阻害因子を記
載している。参照、また、ベバー（Ｖｅｂｅｒ）ら、米
国特許第４，３８４，９９４号および米国特許第４，４
７８，８２６号。これらの化合物はペプチドであるので
、それらの多くはタンパク質分解不安定性を有しそして
消化管からの吸収が劣るために、経口的投与に不適当で
ある。経口的吸収にすぐれる、より小さいペプチドは劣
ったレニン阻害因子であることが証明された。最近の努
力は、経口的に有効であり、しかもヒトレニンの阻害因
子として高い効力を有する化合物を生成することに集中
されてきている。

【０００５】最近、イイズカおよび共同研究者らは、経
口的に活性である、自然でないアミノ酸、ノルスタチン
を含有するペプチドのレニン阻害因子を記載した［ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．）、Ｖｏｌ．３１、７０１−７０１、（
１９８８）］。

【０００６】Ｎ−末端単位への修飾を含む、レニン阻害
活性を有する他の化合物が開示された、例えば、ルリイ
（Ｌｕｌｙ）ら、米国特許第４，８２６，８１５号、シ
ャム（Ｓｈａｍ）ら、米国特許第４，８２６，９５８号
、イイズカら、欧州特許（ＥＰ）０，２０６，８０７−
Ａ３号、欧州特許（ＥＰ）０，１９０，８９１−Ａ２号
、米国特許第４，６５６，２６９号およびハンソン（Ｈ
ａｎｓｏｎ）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ジカル・リサーチ・コミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．）、１６０、
１−５（１９８９）。中央のアミノ酸構造に対するある
種の修飾は、また、試みられた、参照、例えば、パトチ
ェット（Ｐａｔｃｈｅｔｔ）ら、米国特許第４，８３９
，３５７号、およびボック（Ｂｏｃｋ）ら、米国特許第
４，６６３，３１０号。最後に、Ｃ末端の置換基の修飾
は、ボウガー（Ｂｏｇｅｒ）ら、米国特許第４，７８２
，０４３号および米国特許第４，８８５，２９２号に開
示されている。後者の参考文献は、Ｃ末端の単位に５ま
たは６個の炭素原子の環を含有するヘテロサイクルの窒
素を有する化合物を開示している。

【０００７】本発明は、単一のα−アミノ酸を含有する
、構造的に新規なレニン阻害因子に関する。本発明の化
合物は、新規なＣ末端の単位および／またはある種のα
−アミノ酸において先行技術と異なる。

【０００８】本発明は、一般式Ｉ：

【０００９】

【化１２】

【００１０】式Ｉ 式中、Ｒ１は

【００１１】

【化１３】

【００１２】 ここでｎは１〜４の整数であり、ｍは２〜４の整数であ
り、ｐは１または２の整数であり、Ｂはフェニルメチル
、シクロヘキシルメチル、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であ
り、Ｒ１０はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルキル（
Ｃ１−Ｃ３）ＣＯ−であり、ｑは０または１の整数であ
り、Ｒ２はフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−
ＣＨ２（２−チエニル）、−ＣＨ２（３−インドリル）
、４−メトキシベンジル、−ＣＨ２−ナフチルまたは低
級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、Ｒ３水素またはメチ
ルであり、Ｒ４はアルキル（Ｃ１−Ｃ８）（分枝鎖状ま
たは非分枝鎖状）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、フェニル
メチル、シクロヘキシルメチル、−Ｘ−アルキル（Ｃ１
−Ｃ８）（分枝鎖状または非分枝鎖状）、−Ｘ−シクロ
ヘキシル、−（ＣＨ２）−Ｘ−アルキル（Ｃ１−Ｃ３）
、−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ［アルキル（Ｃ１−Ｃ３）］２
（ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−である］および式：

【００１３】

【化１４】

【００１４】の部分であり、Ｒ５は水素またはメチルで
あり、Ｒ６はアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、フェニルメチル
、シクロヘキシルメチルまたは

【００１５】

【化１５】

【００１６】であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ−Ｒ３であ
り、そしてＡは

【００１７】

【化１６】

【００１８】から選択され、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ２であり、そしてｐは１〜２の整数であり、そして
Ｗは−Ｏ−であるとき、Ｒ１はまた水素であり、そして
Ａはまた

【００１９】

【化１７】

【００２０】であることができ、ここでＲはＣｌ、Ｂｒ
、Ｆ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯ２
低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、 の化合物から選択される新規な誘導体に関する。

【００２１】式Ｉにより定義される化合物のグループ内
で、ある種のサブグループの化合物は好ましい。

【００２２】各記号が次の意味を有する式Ｉの化合物は
好ましい： であり、ここでｎは１〜４であり、Ｒ２はフェニルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、４−メトキシベンジル、−
ＣＨ２−ナフチルまたは低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）で
あり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４はアルキル
（Ｃ１−Ｃ８）（分枝鎖状または非分枝鎖状）、フェニ
ルメチル、シクロヘキシルメチル、および式：

【００２
３】

【化１８】

【００２４】の部分であり、Ｒ５は水素またはメチルで
あり、Ｒ６はアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、フェニルメチル
、シクロヘキシルメチルであり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ
−Ｒ３であり、そしてＡは

【００２５】

【化１９】

【００２６】から選択され、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ２である。

【００２７】式Ｉの化合物は、α−アミノ酸が自然のＬ
立体配置を有する化合物である。こうして、特許請求の
範囲に記載されている化合物は、式Ｉ中のα−アミノ酸
単位またはα−ヒドロキシ酸単位がＬ立体配置を有する
ものである。Ｃ末端の単位がアミノ基およびヒドロキシ
ル基の間のアンチ（スレオ）関係をもつ式ＩＩ

【００２
８】

【化２０】

【００２９】式ＩＩ のものから選択される化合物は、Ｃ末端の単位において
ことに好ましい。式ＩＩの１−アミノ−２−ヒドロキシ
化合物のうちで、１Ｓ立体配置をもつジアステレオマー
は最も好ましい。

【００３０】Ｃ末端基が式ＩＩにより表される式Ｉの化
合物のうちで、各記号が次の意味を有する化合物は好ま
しい： ルメチル、（３−インドリル）ＣＨ２、（４−メトキシ
フェニル）メチル、シクロヘキシルメチルまたはＣＨ２
−ナフチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はアルキル
（Ｃ１−Ｃ８）、

【００３１】

【化２１】

【００３２】であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はアルキ
ル（Ｃ１−Ｃ６）またはシクロヘキシルメチルから成る
群より選択され、Ａは

【００３３】

【化２２】

【００３４】であり、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２
であり、そしてＷはＯまたはＮＲ３である。

【００３５】本発明によれば、式Ｉ中のＮ末端の単位は
、式ＩＩＩ：

【００３６】

【化２３】

【００３７】式ＩＩＩ に示されているようにＳ立体配置を有する。

【００３８】ｑが０でありそしてＣ末端基が式ＩＩによ
り表される式Ｉの化合物のうちで、各記号が次の意味を
有する化合物は最も好ましい： −であり、Ｒ３およびＲ５は水素であり、Ｒ４はアルキ
ル（Ｃ１−Ｃ６）、Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、Ｓ−
アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、Ｒ６はシクロヘキシル
メチルであり、そしてＡは

【００３９】

【化２４】

【００４０】であり、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳ
Ｏ２である。

【００４１】式Ｉの生成物および好ましいサブグループ
あ、種々の合成手順により調製することができる。

【００４２】例えば、ｑが１である生成物は、式ＩＶ：

【００４３】

【化２５】

【００４４】式ＩＶ のα−アミノ酸誘導体またはその化学的同等体を、式Ｖ
：

【００４５】

【化２６】

【００４６】式Ｖ １−アミノ−２−ヒドロキシ化合物と反応させることに
よって調製することができる。

【００４７】こうして、式ＩＶの化合物はペプチドのカ
ップリング試薬と反応させてカルボキシル基を活性化さ
れた誘導体に転化し、次いでこれを式Ｖの化合物または
その同等対と反応させて本発明の生成物を生成する。

【００４８】好ましいカップリング試薬は、星印で表示
する炭素におけるラセミ化を引き起こさないものである
。例えば、適当なペプチドのカップリング試薬は、次の
通りである： １）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジイミド＋１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール ２）ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＢＯＰ−試薬） ３）Ｎ，Ｎ’−ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル］ホスホロジアミジン酸クロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）
４）ジフェニルホスフィニルクロライド（ＤＰＰ−Ｃｌ
） ５）ジエトキシホスホリルシアニド ６）２−クロロ−１−メチルピリジニウムイオダイド７
）フェニルジクロロホスフェート＋イミダゾール使用す
ることができる他のペプチドカップリング試薬は、次の
ものを包含する：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジ
イミド±Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ベンゾト
リアゾールジエチルホスフェート、１−クロロ−Ｎ，Ｎ
−２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン、ジフェ
ニルホスホリルアジド、ジエチルホスホロクロリデート
、フェニルホスホロクロリデート、Ｎ，Ｎ−カルボキシ
ジイミダゾール、イソブチルクロロホルメート＋Ｎ−メ
チルモルホリン。

【００４９】Ｒ４が４−イミダゾリルメチルである式Ｉ
Ｖの化合物において、イミダゾールの窒素を適当な基、
例えば、トシル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル
、またはベンジルオキシメチルでブロッキングした後、
式Ｖの化合物でカップリングする。適当なブロッキング
基は、その除去の条件が式Ｉの生成物中の他の構造の特
徴と適合性であるように選択する。

【００５０】あるいは、式ＩＶの化合物は適当なペプチ
ドのカップリング速度で活性化し、次いでヒドロキシ基
が除去可能なブロッキング基Ｙで保護された式ＶＩの化
合物と反応させる。適当なブロッキング基はトリメチル
シリル、ｔ−ブチルメチル、テトラヒドロピラニル、ア
セチル、ベンゾイルなどである。次いでヒドロキシルブ
ロッキング基を除去すると、式Ｉの化合物が生成する：

【００５１】

【化２７】

【００５２】式Ｉの化合物は、また、反応の概要Ｂに示
すように、順次に式ＶＩＩ（ここでＲ９はＮ−ブロッキ
ング基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニルなどである）のＮ−ブロックドα−アミ
ノ酸を式ＶＩＩＩの化合物にカップリングすることによ
って調製することができる。次いで、誘導体（式ＩＸ）
を脱ブロッキングして、式Ｘの化合物を生成し、これを
Ｎ−末端の単位とカップリングさせて、式ＸＩの化合物
を生成する（反応の概要Ｂ）。次いで、ヒドロキシルブ
ロッキング基（Ｙ）を除去して、式Ｉの化合物を生成す
る。反応の順序を、また、実施し、ここでブロッキング
基（Ｙ）をまず除去し、そして遊離のヒドロキシル基を
含有する式ＸＩＩの誘導体を式ＸＩＩＩのＮ−末端の単
位にカップリングする。カップリング反応（反応の概要
Ｂ）は、また、ヒドロキシル基がブロッキングされてい
ない（Ｙ＝Ｈ）式ＶＩＩＩの化合物を使用して実施して
、誘導体ＩＸ（Ｙ＝Ｈ）およびＸ（Ｙ＝Ｈ）を生成する
。

【００５３】反応の概要Ｂ

【００５４】

【化２８】

【００５５】ｑが０である式Ｉの化合物は、反応の概要
Ｃに従い、式ＸＩＩのＣ末端の誘導体を、Ｒ１が前に定
義したリンを含有する誘導体である式ＸＩＶの誘導体と
反応させることによって調製することができる。この反
応の生成物は、α−アミノ酸のみを含有する式ＸＶの誘
導体である。あるいは、式ＸＩＶのリンを含有する誘導
体Ｒ１−Ｈを、Ｒ１２が除去可能なエステルブロッキン
グ基である式ＸＶＩのα−アミノ酸エステルと反応させ
て、中間体ＸＶＩＩを生成する。中間体ＸＶＩＩＩ中の
エステル官能の加水分解および酸誘導体ＸＶＩＩと式Ｖ
のＣ末端の単位とのカップリングは、ｑが０である式Ｉ
の生成物ＸＶを生成する。

【００５６】反応の概要Ｃ

【００５７】

【化２９】

【００５８】式Ｉの化合物は活性なレニン阻害因子であ
る。

【００５９】レニンは、血圧のコントロールにおいて重
要な役割を演ずるエンドペプチダーゼである。レニンア
ンギオテンシン系は多調節されたタンパク質分解のカス
ケードであり、ここにおいてレニンはタンパク質の基質
のアンギオテンシノゲンを切断してアンギオテンシンＩ
を生成する。アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）は、
アンギオテンシンＩから末端のジペプチドを除去して、
効力のあるプレッサー活性を示す、高度に活性なオクタ
ペプチドのアンギオテンシンＩＩを形成する。レニンは
、高い基質特異性をもつアスパルチルプロテアーゼであ
り、そして血圧のコントロールに関係するレニン−アン
ギオテンシン系において、最初のタンパク質分解段階で
ある。

【００６０】レニン阻害因子は、霊長類［ジャーナル・
オブ・ハイパーテンション（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉ
ｏｎ）、１、３９９（１９８３）、ジャーナル・オブ・
ハイパーテンション（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）
、１（付録２）、１８９（１９８３）］および人間［ラ
ンセット（Ｌａｎｃｅｔ）ＩＩ、１４８６（１９８３）
、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ
ｓ、９６、３６５（１９８３）、ジャーナル・オブ・ハ
イパーテンション（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、
３、６５３（１９８５）］において血圧を低下すること
が示され、こうして高血圧症のコントロールにおいて潜
在的に有用である。

【００６１】式Ｉの新規な化合物は新規なペプチドのレ
ニン阻害因子でありそして、次の試験において確立され
たように、温血動物における高血圧症の処置において有
用である。

【００６２】レニン阻害因子についてのラジオイムノア
ッセイのスクリーン 抗レニン化合物のスクリーニングの試験管内法は、第１
に、アンギオテンシンＩの発生および、第２に、ラジオ
イムノアッセイにより生成されたアンギオテンシンＩの
定量を包含する。

【００６３】アンギオテンシンＩの発生インキュベーシ
ョン媒質は、ジメチルホルムアミドまたはエタノール中
の２０μｌの精製したヒト血漿アンギオテンシノゲン（
１）、５μｌのヒト腎臓レニン（２）、５μｌのフェニ
ルメチルスルホニルフルオライド、１０μｌの２ナトリ
ウムＥＤＴＡ（１０ミリモル）、１０μｌの抗レニン化
合物（５×１０−３、５×１０−４、５×１０−５）お
よび最終体積を５００μｌとするために適当な量のマレ
エート緩衝液（７７ミリモル、ｐＨ６．０）から成って
いた。反応混合物を３７℃において１時間インキュベー
ションし、案酵素反応を管を氷水の中に入れることによ
って停止させた。インキュベーションの間に発生したア
ンギオテンシンＩを、ラジオイムノアッセイ血漿レニン
活性キット［クリニカル・アッセイス・インコーポレー
テッド（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　　Ａｓｓａｙｓ，Ｉｎｃ．
）］により測定する。

【００６４】ラジオイムノアッセイ手順インキュベーシ
ョン媒質は、ガンマ−コート管中の上の反応混合物の１
００μｌのアリコートまたは標準量のアンギオテンシン
Ｉ、１０００μｌのリン酸塩緩衝液（１００ミリモル、
ｐＨ７．６）および１００μｌの（１２５Ｉ）アンギオ
テンシンから成っていた。室温において３時間インキュ
ベーションした後、管をデカンテーションし、そして各
管の放射能をガンマカウンターで決定する。二重反復試
験の決定を各インキュベーションについて実施した。結
果を発生したアンギオテンシンＩのｎｇ／１ｍｌの発生
媒質／１時間のインキュベーション（ｎｇ／ＡＩ／ｍｌ
／時間）で表す。

【００６５】本発明の代表的化合物についてのこの試験
の結果を、ＩＣ５０として表して、表Ｉに記載する。

【００６６】（１）経口的避妊ピルを与えられた婦人の
血液から誘導された、ヒト血漿アンギオテンシノゲンを
、ペプスタチン−アミノヘキシル−アガロースカラムに
より精製する。

【００６７】（２）ヒトレニンをヒト腎臓から調製する
。

【００６８】

【化３０】

【００６９】

【化３１】

【００７０】

【化３２】

【００７１】

【化３３】

【００７２】

【化３４】

【００７３】本発明の新規な化合物は、約５ｍｇ〜約５
０ｍｇ／１ｋｇの体重／日の範囲の量で投与したとき、
哺乳動物における高血圧を低下するために高度に有用で
あることが発見された。

【００７４】本発明の化合物は、好ましくは、非経口的
ルートにより、例えば、静脈内、筋肉内または皮下に投
与するが、必要に応じて、経口的に投与することができ
る。非経口的使用のために所望の透明性、安定性および
適合性を有する、本発明による、組成物は、多価脂肪族
アルコールまたはこのようなアルコールの混合物から成
る賦形剤の中に０．１０〜１０重量％を溶解することに
よって得られる。ことに、グリセリン、ポリプロピレン
グリコールおよびポリエチレングリコールは満足すべき
ものである。ポリエチレングリコールの種々の混合物を
使用することができるが、約２００〜約４００の平均分
子量を有する混合物を使用することが好ましい。

【００７５】活性化合物に加えて、非経口的溶液は、ま
た、バクテリアおよび菌類の汚染を予防するための種々
の防腐剤ならびに安定性を促進するための酸化防止剤を
含有することができる。

【００７６】筋肉内注射のために、活性化合物の好まし
い濃度は、仕上げられた組成物の１ｍｌ当たり０．２５
〜０．５０ｍｇである。

【００７７】本発明の新規な化合物は、静脈内の治療に
おいて使用されている水または希釈剤、例えば、等張グ
ルコースで希釈したとき、静脈内の投与に等しく適合す
る。静脈内の使用のために、約０．０５〜０．５ｍｇ／
ｍｌに低い濃度は満足すべき濃度である。

【００７８】次の実施例によって、本発明の化合物の調
製を説明する。

【００７９】参考例１ （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチ
ル−（Ｒ，Ｓ）−１−（２−フラニル）ペンタン−１−
オール アルゴン雰囲気下に−２０℃に冷却した１０ｍｌの乾燥
テトラヒドロフラン中の０．５４５ｍｌのフランに、ヘ
キサン中の３．３５ｍｌの２．３６モルのｎ−ブチルリ
チウムを添加する。この溶液を１０℃に加温し、そして
２時間撹拌する。この溶液を−７０℃に冷却し（ドライ
アイス−アセトン）そして１０ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中の１．７０ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
ロイシンを添加する。−７０℃において１時間後、１０
ｍｌの１０％の塩化アンモニウムを添加する。この混合
物を真空下に濃縮し、水で希釈し、そしてエーテルで抽
出する。一緒にしたエーテル抽出液を乾燥し、そして濃
縮する。残留物をシリカゲル板の薄層クロマトグラフィ
ーにより２回精製する；ＲＦ０．２２、薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル）、溶媒としてヘキサン−酢酸エ
チル（４：１）。

【００８０】参考例２ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１
−（２−フラニル）ペンタン−１−オールＡ、１，１−
ジメチルエチル−（Ｓ）−［１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−（２−フラニル）−２−オキソエチル］カル
バメート １５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１．５７ｇのＮ
−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−シクロヘキシルアラニンアミドの溶液をアルゴ
ン雰囲気下に−７８℃に冷却する。この溶液に５．９ｍ
ｌのｓ−ブチルリチウム（ヘキサン中の０．８５モル）
を滴々添加する。粘性混合物を−７８℃において１．５
時間撹拌し、次いで０℃に加温し、そして５分間撹拌す
る。（溶液Ａ）。

【００８１】５ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の０．
７３ｍｌのフランの溶液を０℃に冷却し、そして３．８
ｍｌのｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．３５モル
）を添加する。黄色懸濁液を０℃において１．７時間撹
拌し、次いで室温に１５分間加温する。（黄色溶液Ｂ）
。

【００８２】黄色溶液Ｂを溶液Ａに添加し、そしてこの
混合物を０℃において１．５時間撹拌する。この混合物
を５ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチング（
ｑｕｅｎｃｈ）し、そして溶媒のテトラヒドロフランを
真空下に除去する。残留物を５０ｍｌの酢酸エチルおよ
び２０ｍｌの１Ｎ塩酸で希釈する。有機相を分離し、そ
して順次に２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、２０
ｍｌのブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を真空下に除去して、１．６３ｇの淡褐色の
ガムが得られる。このガムをエーテル−ヘキサン（１：
５）中に溶解し、そして溶液を水和ケイ酸マグネシウム
の薄いパッドを通して濾過する。パッドをエーテル−ヘ
キサン（１：５）で洗浄し、そして濾液を濃縮する。残
留物をヘキサンで粉砕すると、淡黄色結晶が得られる；
［α］Ｄ２６＋４１°±１（ｃ、１．１４、メタノール
）。

【００８３】Ｂ、（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ，Ｓ）−１
−（２−フラニル）ペンタン−１−オール２ｍｌの乾燥
テトラヒドロフランおよび０．２ｍｌのメタノール中の
０．１６ｇの１，１−ジメチルエチル−（Ｓ）−［１−
（シクロヘキシルメチル）−２−（２−フラニル）−２
−オキソエチル］カルバメートの溶液をアルゴン雰囲気
下に０℃に冷却し、そして２３ｍｇのホウ水素化ナトリ
ウムを添加する。この溶液を０℃において１時間撹拌し
、そして２ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチ
ングする。有機溶媒を真空下に除去し、そして残留物を
５ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムで希釈する。有機溶
媒を真空下に除去し、そして残留物を５ｍｌの水で希釈
し、そして１０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機層を
分離し、順次に５ｍｌの０．５Ｎ塩酸、５ｍｌの飽和重
炭酸ナトリウム溶液、５ｍｌのブラインで洗浄し、そし
て硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を真空下に除去する
と、０．１９ｇのガム状固体が得られる。

【００８４】Ｃ、（４Ｓ−トランス）−４−（シクロヘ
キシルメチル）−５−（２−フラニル）−２−オキサゾ
リジノン ３ｍｌのジクロロメタン中の０．２３ｇの（Ｓ）−２−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロヘ
キシル−（Ｒ，Ｓ）−１−（２−フラニル）ペンタン−
１−オールの溶液に、０．０６ｍｌのトリフルオロ酢酸
を添加する。この溶液を室温において２３時間撹拌し、
１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を除去すると、０．１７ｇの固体が得ら
れる。この固体をジクロロメタン−酢酸エチル（９：１
）中に溶解し、そして水和ケイ酸マグネシウムの薄いパ
ッドを通して濾過する。フィルターパッドを２つの１０
ｍｌの部分のジクロロメタン−酢酸エチル（９：１）で
洗浄し、そして洗液を一緒にする。溶媒を除去し、そし
て残留する固体をヘキサンで洗浄すると、０．１０ｇの
白色結晶が得られる；［α］Ｄ２６−１２４°±２（ｃ
、０．４１７、ＣＨ３ＯＨ）。

【００８５】Ｄ、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキ
シル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）ペンタン−１−オ
ール （４Ｓ−トランス）−４−（シクロヘキシルメチル）−
５−（２−フラニル）−２−オキサゾリジノンの０．１
５ｇの試料を、３ｍｌのエタノールおよび３ｍｌの１Ｎ
水酸化ナトリウムの混合物中に溶解する。この溶液を１
７時間還流し、３ｍｌの水で希釈し、そして真空下に濃
縮してエタノールを除去する。水性残留物を２つの５ｍ
ｌの部分のジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去すると、０．１５
ｇの固体が得られ、これをヘキサンで洗浄すると、０．
１３ｇの白色固体が得られる；［α］Ｄ２６−１０°±
２（ｃ、０．５０７、メタノール）。

【００８６】参考例３ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シク
ロヘキシル−（Ｒ）１−（２−フラニル）プロパン−１
−オール １８ｍｌのジクロロメタン中の１．４ｇのイミダゾール
の溶液に、６ｍｌのジクロロメタン中の０．９０ｍｌの
フェニルジクロロホスフェートを添加する。この混合物
を２０分間撹拌し、０℃に冷却し、そして６ｍｌのテト
ラヒドロフラン中の０．６０ｇのイミダゾール、１．６
０ｇのＮα−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−
ロイシンの溶液を添加する。この混合物を０℃において
４０分間撹拌し、次いで１．３０ｇの（Ｓ）２−アミノ
−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）
プロパン−１−オールを添加する。この混合物を０℃〜
２５℃において（氷浴を融解させる）一夜撹拌し、そし
て溶媒を除去する。残留物を２０ｍｌの酢酸エチル中に
溶解し、水、２Ｎクエン酸、重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を
水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、
そしてパッドをいくつかの体積の酢酸エチルで洗浄する
。濾液を真空下に濃縮すると、２．３ｇのＮ−［Ｎ−（
ベンジルオキシ）カルボニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）
２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）１−（２−フ
ラニル）プロパン−１−オールが油として得られる。

【００８７】窒素下に２４ｍｌのメタノール中の前の化
合物（１．８５ｇ）および１．０ｇのギ酸アンモニウム
を水蒸気浴上で加温し、そしてこの溶液を０℃に冷却す
る。この混合物に（撹拌せずに）、５ｍｌのエタノール
中の０．９６ｇの１０％の炭素担持パラジウムを添加す
る（ピペットにより）。この混合物を０℃において１時
間撹拌し、ケイ藻土を添加し、そしてこの混合物を濾過
する。フィルターパッドをメタノールで洗浄し、そして
濾液を蒸発乾固する。残留物を水酸化アンモニウムとジ
クロロメタンとの間に分配する。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、１．
２４ｇのガムが得られる。５ｍｌのジイソプロピルエー
テルから結晶化すると、０．７４ｇのＮ−（Ｌ−ロイシ
ル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ
）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オールが無色
の結晶として得られる、融点８３−８４。

【００８８】参考例４ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン
−１−オール ０．５ｍｌのジクロロメタン中の１．２５ｇのイミダゾ
ールの混合物に、１．２ｇのフェニルジクロロホスフェ
ートを添加する。２５分間撹拌した後、この混合物を０
℃に冷却し、そしてこの混合物に２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中の１．６５ｇのＮα−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジンおよび０．５５ｇの
イミダゾールの加温した溶液に添加する。この混合物を
１０ｍのジクロロメタンの体積に希釈し、そして０℃に
おいて１時間撹拌する。この混合物に１．２５ｇの（Ｓ
）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（
２−フラニル）プロパン−１−オールを添加し、そして
この混合物を０℃〜２５℃において（氷浴を融解させる
）一夜撹拌する。この混合物を真空下に濃縮し、そして
残留物を２０ｍｌの酢酸エチル中で５ｍｌの水、３つの
５ｍｌの部分の１モルの重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶媒を除去すると、２．４ｇのＮ−［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）１−（２−フ
ラニル）プロパン−１−オールがガムとして得られる。

【００８９】窒素下に前の（２．４ｇ）、１．５２ｇの
ギ酸アンモニウム、０．３７ｍｌのギ酸（９０％）およ
び３０ｍｌのメタノールの混合物を０℃に冷却し、次い
でエタノール中の１．２ｇの１０％の炭素担持パラジウ
ムのスラリーをピペットにより添加する。冷却した混合
物を２．５時間撹拌し、そしてケイ藻土を通して濾過す
る。濾液を蒸発させ、そして残留物に１ｍｌの濃水酸化
アンモニウム溶液を添加する。この混合物を順次に１０
ｍｌ、５ｍｌおよび５ｍｌの部分の酢酸エチルで抽出す
る。一緒にした抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て溶媒を除去すると、１．２ｇのガラスが得られる。こ
のがガラスをシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミ
ン（９４：６：２）の溶媒を使用する。生成物を含有す
るカットを一緒にし、濃縮乾固し、そして１０ｍｌの２
Ｎ水酸化アンモニウムと５ｍｌのジクロロメタンとの間
に分配する。有機層を分離し、そして水性層を２つの５
ｍｌの部分のジクロロメタンで抽出する。有機層および
抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶
媒を除去すると、０．２２ｇの固体得られる；質量スペ
クトル（ＦＡＢ）：実測値、３６１（Ｍ＋Ｈ）；計算値
、３６１（Ｍ＋Ｈ）。

【００９０】参考例５ （Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）−１−（２−
チエニル）ペンタン−１−オール ０．８１ｇの部分の（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−４−メチル−（Ｒ，Ｓ）−１−（２−チ
エニル）ペンタン−１−オールを、５ｍｌのジクロロメ
タン中に溶解し、そして２．１ｍｌのトリフルオロ酢酸
を添加する。この混合物を３時間撹拌し、次いで撹拌し
ながら１２ｍｌの氷冷２Ｎ水酸化ナトリウムを添加する
。この混合物を２５ｍｌのジクロロメタンで希釈し、有
機層を分離し、そして水性層を２０ｍｌのジクロロメタ
ンで抽出する。有機層および抽出液を一緒にし、乾燥し
、そして溶媒を真空除去す。残留物をシリカゲルのカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン
（１：４）で溶離すると、０．７２ｇの（４Ｓ−トラン
ス）−４−（２−メチルプロピル）−５−（２−チエニ
ル）−２−オキサゾリジドンが白色固体として得られる
、［α］Ｄ２６−１４１°±２（ｃ＝０．５７０、メタ
ノール）。

【００９１】０．２３ｇの部分の上の固体を５ｍｌのエ
タノール中に溶解し、そして５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを添加する。この溶液を１６時間還流し、次いで真
空濃縮する。残留物を１０ｍｌの部分のジクロロメタン
で抽出する。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして溶媒を
真空除去すると、０．２ｇの所望の化合物が得られる；
Ｒｆ０．４５［シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン（１
：２）］。

【００９２】参考例６ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１
−（２−チエニル）ペンタン−１−オール−７８℃に冷
却した１０ｍｌのジエチルエーテル中の１．５７ｇのＮ
−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎα−ブトキシカルボニル−
Ｌ−シクロヘキシルアラニンアミドの溶液に、２．１ｍ
ｌのヘキサン中の２．３５モルのｓ−ブチルリチウムを
アルゴン雰囲気下に添加する。１時間撹拌した後、この
混合物を０℃に加温させる。これにエーテル中の２−リ
チオチオフェンの溶液（５ｍｌのエーテル中の０．６４
ｇのチオフェンおよび３．２ｍｌのヘキサン中の３．２
５モルのｎ−ブチルリチウムから０℃において１時間調
製した）を添加する。この混合物を０℃において２時間
撹拌し、次いで１５ｍｌの１Ｎ塩酸でクエンチングし、
そして２５ｍｌのエーテルで希釈する。 有機層を分離し、順次に１５ｍｌの１Ｎ塩酸、１０ｍｌ
の水および１５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッ
ドを通して濾過する。濾液パッドをエーテルで洗浄し、
濾液および洗液を一緒にし、そして真空蒸発する。残留
物をヘキサンで洗浄し、次いで５０ｇのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１：
２０）で溶離すると、１．２ｇの固体が得られる。微量
のエーテルを含有するヘキサンから結晶化すると、（Ｓ
）−１，１−ジメチルエチル［１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−オキソ−２−（２−チエニル）エチル］カ
ルバメートが結晶として得られる；［α］Ｄ２６＋２４
°±１（ｃ＝１．１０、メタノール）。

【００９３】８ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の０．
５１ｇの上の化合物の溶液をアルゴン雰囲気下に−７８
℃に冷却し、そして３ｍｌのテトラヒドロフラン中の１
．０モルのホウ水素化トリ−ｓ−ブチルカリウムを滴々
添加する。この混合物を−７８℃において４時間撹拌し
、次いで５ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチ
ングし、そして有機溶媒を真空除去する。有機層を分離
し、そして順次に２つの５ｍｌの部分の飽和水性塩化ア
ンモニウム、５ｍｌの飽和水性重炭酸ナトリウムおよび
５ｍｌの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
、そして溶媒を真空除去すると、（Ｓ）−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−（Ｒ
，Ｓ）−１−（２−チエニル）ペンタン−１−オールが
ガムとして得られる。

【００９４】０℃に冷却した３３０ｍｌのジクロロメタ
ン中の前のガムの１８．４ｇの試料に、１６．７５ｍｌ
のトリフルオロ酢酸を添加する。この溶液を一夜撹拌し
、０℃に冷却し、添加氷冷した１Ｎ水酸化ナトリウム（
ほぼ３００ｍｌ）を添加する。有機層を分離し、そして
水性層を２つの３５０ｍｌの部分のジクロロメタンで抽
出する。有機層および抽出液を一緒にし、２つの２５０
ｍｌの部分のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を真空除去すると、１４．５ｇの固体が
得られる。

【００９５】２００ｍｌのヘキサンで粉砕し、室温に冷
却し、そして濾過すると、７．５ｇの（４Ｓ−トランス
）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−チエニ
ル）−２−オキサゾリヂノンが結晶として得られる、融
点１０５−１０８℃。

【００９６】１３ｍｌのエタノール中の７．０ｇの前の
化合物および１３２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムの混合
物を１７時間還流する。溶媒を真空下に除去し、そして
残留物を２００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。 一緒にした抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶
媒を真空下に除去すると、４．６４ｇの結晶が得られる
、融点６２〜６４℃；［α］Ｄ２６−３５°±１（ｃ＝
１．１４５、ＣＨ３ＯＨ）。

【００９７】参考例７ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−チエニル）ペンタン
−１−オール ６ｍｌのクロロホルム中の１．１８ｇのＮα−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンおよび０．６５ｇのト
リエチルアミンの混合物を撹拌し、そして固体の大部分
が溶解するまで、水蒸気浴上で加温する。この混合物に
、２．５ｍｌのクロロホルム中の２．０４ｇのベンゾト
リアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を
添加する。この混合物を（Ｓ）−２−アミノ−３−シク
ロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−チエニル）ペンタン−
１−オールを添加する。この混合物を室温において一夜
撹拌し、そして５分間還流する。溶媒を減圧下に除去し
、そして残留物を２５ｍｌの酢酸エチル中に溶解する。 溶液を１０ｍｌの水、３つの１０ｍｌの部分の２モルの
炭酸ナトリウムおよび１０ｍｌのブラインで洗浄する。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、そし
て残留物を真空下に乾燥すると、１．７ｇのＮ−［Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ
）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（
２−チエニル）ペンタン−１−オールが白色の泡として
得られる。０℃に冷却した１ｍｌのテトラヒドロフラン
中の０．４０ｇの前の化合物の試料に、３ｍｌの氷冷し
た４Ｎ塩酸を添加する。生ずる溶液を０℃〜４℃に７日
間冷却し、そして濾過する。濾液に、１．５ｍｌの１０
Ｎ水酸化ナトリウムを添加する。この混合物を２ｍｌの
ジクロロメタンで２回抽出し、そして抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥する。この溶液を２０×２０×０．２ｃｍ
のシリカゲルの板に適用し、そして板をジクロロメタン
−メタノール−水酸化アンモニウム（９：１．２：０．
２）で展開する。生成物のバンドを取り出し、そしてメ
タノール中の５％の濃度の水酸化アンモニウムで抽出す
る。抽出液を真空下に濃度すると、０．２２ｇのこの参
考例の生成物がガムとして得られる。

【００９８】参考例８ ２−［［２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル）−１−オキソプロピル］アミノ］−４，７−アンヒ
ドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テトラデ
オキシ−Ｌ−アラビノ（およびＤ−キシロ）−ヘピトー
ル ６ｍｌのメタノール中の０．４９ｇのＮ−［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−
フラニル）プロパン−１−オールおよび０．６８ｇのギ
酸アンモニウムの混合物を６０℃に加温し、そして撹拌
したこの混合物に２．４ｍｌのエタノール中の０．５ｇ
の１０％の炭素担持パラジウムの懸濁液を添加する。こ
の混合物を６０℃において１．５時間撹拌し、２ｍｌの
水で希釈し、そしてケイ藻土を通して濾過する。フィル
ターケークをエタノールで洗浄し、そして濾液を濃縮す
る。水性残留物を０．４ｍｌの濃水酸化アンモニウムで
希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、０．３３
ｇの固体が得られる。この固体を再び６ｍｌのメタノー
ル中で０．５ｇの１０％の炭素担持パラジウム、０．６
８ｇのギ酸アンモニウムで６０℃において１．５時間水
素化する。前述したように仕上げると、０．２８ｇの固
体が得られる。

【００９９】参考例９ （Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチ
ル−（Ｒ，Ｓ）−１−（２−チエニル）ペンタン−１−
オール アルゴン雰囲気下に２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン
中の１．４ｇのチオフェンの溶液に、７．０５ｍｌのテ
トラヒドロフラン中の２．３６モルのｎ−ブチルリチウ
ムを添加する。この溶液を室温において４５分間撹拌し
、次いで−７０℃に冷却する（ドライアイス−アセトン
浴）。１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１．７９
ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ロイシナールの
溶液を注射器で添加する。この混合物を１時間撹拌し（
−６８℃）、そして１０％の塩化アンモニウム溶液でク
エンチングする。室温に加温した後、溶媒（テトラヒド
ロフラン）を真空下に除去する。残留物をエーテルで抽
出する。一緒にしたエーテル抽出液を５０ｍｌの１Ｎ塩
酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、そして乾燥する。溶媒を除去し、そして残
留物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ
、ヘキサン−酢酸エチル（勾配の溶離）を溶媒として使
用する。生成物をヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶
離する。生成物を含有する分画を一緒にし、そして溶媒
を真空下に除去すると、１．１５ｇのガムが得られる；
ＲＦ０．３４、ＴＬＣ（シリカゲル）、ヘキサン−酢酸
エチル（４：１）。

【０１００】参考例１０ Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ン アルゴン雰囲気下に３０ｍｌの水および２０ｍｌのエタ
ノール中の１６．５ｇのＬ−フェニルアラニンおよび５
０ｍｌのトリエチルアミンの溶液を０℃に冷却する。こ
の撹拌した溶液に、４０ｍｌの四塩化炭素中のジエチル
ホスファイト（１３．８ｇ）の溶液に滴々添加する。添
加後、この混合物を室温において３時間撹拌し、そして
３Ｎ塩酸（ｐＨ２）で酸性化する。この混合物を３つの
２００ｍｌの部分の酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下に除去する。 残留物を真空下に乾燥すると、２３．５ｇのオレンジ色
のガム得られる；［α］Ｄ２６＋１１°±１（ｃ＝１．
０５６、クロロホルム）。

【０１０１】参考例１１ Ｎ−（ジベンジルオキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニン アルゴン雰囲気下に１５ｍｌの水および１０ｍｌのエタ
ノール中の８．２ｇのＬ−フェニルアラニンおよび２５
ｍｌのトリエチルアミンの溶液を０℃に冷却する。この
撹拌した溶液に、２０ｍｌの四塩化炭素中の１３．１ｇ
のジベンジルホスファイトの溶液に滴々添加する。添加
後、この混合物を室温において３時間撹拌し、そしてこ
の混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で希釈し、０℃に冷却し、そして５０ｍｌの３Ｎ塩酸を
滴々添加する。有機層を分離し、そして水性層を１００
ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機層および抽出液
を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除
去する。残留物を真空下に乾燥すると、２０．７ｇの黄
色ガムが得られる。

【０１０２】参考例１２ Ｎ−［Ｎ−（ジベンジルオキシホスフィニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン］−Ｌ−ロイシン アルゴン雰囲気下に５５ｍｌのジクロロメタン中の８．
５ｇのイミダゾールの溶液に、１５ｍｌのジクロロメタ
ン中の５．３ｇのフェニルジクロロホスフェートの溶液
をゆっくり添加する。この懸濁液を室温において０．５
時間撹拌し、０℃に冷却し、そして１５ｍｌのジクロロ
メタン中の１０．６２ｇのＮ−（ジベンジルオキシホス
フィニル）−Ｌ−フェニルアラニンの溶液をゆっくり添
加する。０℃において１時間撹拌した後、Ｌ−ロイシン
金属エステル塩酸塩（４．５ｇ）を小さい部分で添加す
る。この混合物を０℃において５時間撹拌し、そして室
温に加温する。この混合物を１Ｎ塩酸で洗浄し、そして
水性層をジクロロメタンで抽出する。有機層および抽出
液を一緒にし、０．５Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を除去すると、１１．２ｇのガムが得られる。シリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：１）の溶媒を使用し、次いで酢酸エチル：ヘキ
サン（２：１）を使用すると、４．５４ｇの固体が得ら
れる。ヘキサン（４０ｍｌ）で粉砕すると、４．２ｇの
Ｎ−［Ｎ−（ジベンジルオキシホスフィニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニン］−Ｌ−ロイシン、メチルエステルが結
晶として得られる、融点９０−９２℃；［α］Ｄ２６＋
°±（ｃ＝１．０５９、メタノール）。

【０１０３】５０ｍｌのメタノール中の前の化合物（４
．０ｇ）に、１４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを滴々添
加し、そしてこの混合物を５時間撹拌する。追加の７ｍ
ｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、そしてこの混合物
を室温において２．５時間撹拌し、４℃に２日間冷却し
、そして真空下に濃縮する。水性残留物をエーテル（２
０ｍｌで３回）で抽出し、水性層を２Ｎ塩酸で酸性化し
、そして２つの５０ｍｌの部分のジクロロメタンで抽出
する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を
除去すると、３．２ｇの白色固体が得られる。ヘキサン
で粉砕すると、２．７ｇの白色結晶が得られる、融点５
０−５３℃；［α］Ｄ２６−１１°±１（ｃ＝１．０８
４、メタノール）。

【０１０４】参考例１３ （Ｓ）−Ｎ−［２−［（ジエトキシホスフィニル）オキ
シ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−ロイ
シン ４ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の０．３５ｇのＬ−
３−フェニル乳酸の冷却した（０℃）に、０．２１ｇの
トリホスゲンを添加し、次いで２ｍｌのテトラヒドロフ
ラン中の０．９８ｇの１，８−ビス（ジメチルアミノ）
ナフタレン（プロトンスポンジ）を添加する。生ずる懸
濁液を暗所で室温において３時間撹拌する。この混合物
に、０．４２ｇのメチルＬ−ロイシネート塩酸塩および
０．３９ｇのトリエチルアミンを添加する。この混合物
を室温において２１時間撹拌し、そして濾過する。フィ
ルターケークを酢酸エチルで洗浄する。濾液を４ｍｌの
０．５Ｎ塩酸で処理し、そして真空下に濃縮する。水性
残留物を２ｍｌの１Ｎ塩酸で希釈し、そして１５ｍｌの
酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、そして５ｍｌ
の１ｎ塩酸、５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液を１５ｍｌ
のヘキサンで希釈し、そして水和ケイ酸マグネシウム（
１．０ｇ）の薄いパッドを通して濾過する。フィルター
パッドを２つの２ｍｌの部分の酢酸エチル−ヘキサン（
１：１）で洗浄し、そして濾液を蒸発させると、０．４
４ｇの白色固体が得られる。この固体を酢酸エチル−ヘ
キサン（１：３）で洗浄すると、０．４２ｇのメチルＮ
−（２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｌ−ロイシンが白色固体として得られる。４ｍｌ
のジクロロメタン中の前の化合物（１．１７ｇ）の溶液
に、２．１４ｇのジエチルホスホロクロライド、０．６
７ｍｌのトリエチルアミンおよび０．１５ｇの４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを添加する。この混合
物を室温においてアルゴン雰囲気下に２３時間撹拌する
。追加の０．７１ｇのジエチルホスホロクロライドおよ
び０．１２ｇのトリエチルアミンを添加し、そしてこの
混合物をさらに１８時間撹拌する。この混合物を２０ｍ
ｌの１０％の炭酸ナトリウム溶液で処理し、１５分間撹
拌し、そしてジクロロメタンを蒸発させる。水性残留物
を４０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、１５分間撹拌し、そ
してジクロロメタンを蒸発させる。有機層を分離し、そ
して２０ｍｌの１Ｎ塩酸、ホウ水素化ナトリウム、ブラ
インで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。この
溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾
過し、パッドを酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を蒸発
させる。残留物の固体（１．４８ｇ）をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン（１：
２）を溶媒として使用し、次いで酢酸エチル−ヘキサン
（２：３）を溶媒として使用すると、１．１０ｇの無色
のガムが得られる；［α］Ｄ２６−３２°±１（ｃ＝１
．００８、ＣＨＣｌ３）。０℃に２ｍｌの冷却した前の
化合物（０．４３ｇ）に、２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを添加し、そしてこの混合物を０℃において１．５時
間撹拌する。２ｍｌの水中の０．２７ｇの重亜流酸カリ
ウム溶液を添加し、そしてこの混合物を真空下にに濃縮
してエタノールを除去する。水性残留物を１５ｍｌの酢
酸エチルおよび２ｍｌの０．５Ｎ塩酸で希釈する。有機
層を分離し、そしてブラインで洗浄し、そして硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして固体の残留物
をヘキサンで洗浄すると、０．４７ｇの無色のガムが得
られる。

【０１０５】参考例１４ Ｎ−［Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−（４−メ
トキシフェニル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−
２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−
フラニル）プロパン−１−オール アルゴン雰囲気下に４０ｍｌのジクロロメタン中の０．
８８ｇのＬ−（４−メトキシフェニル）アラニンメチル
エステルの撹拌したスラリーに、１．０９ｍｌのトリエ
チルアミンおよび０．５７２ｍｌのジエチルホスホリル
クロライドを添加する。この混合物を一夜撹拌し、次い
で１０％の重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄
する。有機層を真空下に濃縮する。酢酸エチル−ジクロ
ロメタン（１：１）中の残留物を水和ケイ酸マグネシウ
ムの薄いパッドを通して濾過し、そしてこのパッドを酢
酸エチル−ジクロロメタン（１：１）で洗浄し、そして
濾液を濃縮乾固すると、油が得られ、これは結晶化する
。結晶をジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、
０．９３２ｇのメチルＮ−（ジエトキシホスフィニル）
−Ｌ−（４−メトキシ−フェニル）アラネートが白色結
晶として得られる、５８．５−６０．５℃；［α］Ｄ２
６−６°±１（ｃ＝０．１４７、メタノール）。

【０１０６】１０ｍｌのメタノール中の前の化合物（０
．１７９ｇ）に、１．３０ｍｌの１モルの水酸化ナトリ
ウムを添加し、そしてこの溶液を１．５時間撹拌する。 追加の０．５２ｍｌの１モルの水酸化ナトリウムを添加
し、４５分後、３Ｎ塩酸を混合物が酸となるまで添加し
、次いで溶媒を除去する。残留物をジクロロメタンで抽
出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶
媒を除去すると、Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ
−（４−メトキシフェニル）アラニンがガムとして得ら
れる。

【０１０７】このガムをアルゴン雰囲気下に６ｍｌのジ
クロロメタン中に溶解し、そして５２．３ｍｇのトリエ
チルアミンおよび０．２２９ｇのベンゾトリアゾル−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘ
キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を添加する。１分
間撹拌した後、０．１４５ｇのＮ−（Ｌ−ロイシル）−
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１
−（２−フラニル）プロパン−１−オールを添加し、そ
してこの混合物を一夜撹拌する。溶媒を除去し、そして
残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄する。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去する。 残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶媒
の酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）〜酢酸エチル
（勾配の溶離）で溶離する。生成物を含有する分画を一
緒にし、そして溶媒を除去すると、０．１７０ｇの白色
の泡が得られる；［α］Ｄ２６−２０°±１（ｃ＝１．
００、メタノール）。

【０１０８】上の手順に従い、次の化合物を調製するこ
とができる：Ｎ−［Ｎ−（ジプロピルオキシホスフィニ
ル）−Ｌ−（４−メトキシフェニル）アラニル−Ｌ−ロ
イシル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−
（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オール、
Ｎ−［Ｎ−（ジプロピルホスフィニル）−Ｌ−３−（１
’−ナフチル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フ
ラニル）プロパン−１−オール、Ｎ−［Ｎ−（ジイソプ
ロピルオキシホスフィニル）−Ｌ−（４−メトキシフェ
ニル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）
プロパン−１−オール、Ｎ−［Ｎ−（ジイソプロピルオ
キシホスフィニル）−Ｌ−３−（１’−ナフチル）アラ
ニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−シク
ロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン−
１−オール、Ｎ−［Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−
Ｌ−（４−メトキシフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ
）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オール。

【０１０９】参考例１５ Ｎ−［Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−３−（１
’−ナフチル）アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フ
ラニル）プロパン−１−オール ５ｍｌのメタノール中の０．２５ｇのＬ−３−（１’−
ナフチル）アラニルの溶液を無水塩化水素で０℃におい
て飽和し、次いで一夜撹拌する。溶媒を真空下に除去し
、メタノールを添加し、そして数回除去する。ジエチル
エーテル中の残留物を冷却し、そして沈澱を濾過すると
、０．２６ｇのメチルＬ−３−（１’−ナフチル）アラ
ネート塩酸塩が白色固体として得られる；［α］Ｄ２６
＋２９°±１（ｃ＝１，０３６、メタノール）。

【０１１０】アルゴン雰囲気下に５５ｍｌのジクロロメ
タン中の前の化合物（１．２７ｇ）のスラリーに、１．
４６ｍｌのトリエチルアミンおよび０．７６３ｇのジエ
チルホスホリルクロライドを添加する。この混合物を室
温において一夜撹拌し、次いで１０％の重炭酸ナトリウ
ム溶液およびブラインで洗浄する。溶媒を除去し、残留
物を酢酸エチル−ジクロロメタン（１：１）中に溶解し
、そしてこの溶液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッ
ドを通して濾過する。このパッドを酢酸エチル−ジクロ
ロメタン（１：１）で洗浄し、そして濾液を濃縮すると
、１．７６ｇの結晶が得られる。ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶化すると、１．６２ｇのメチルＮ−（ジエ
トキシホスフィニル）−Ｌ−３−（１’−ナフチル）ア
ラネートが白色結晶として得られる、融点１１０−１１
２℃；［α］Ｄ２６−２３°±１（ｃ＝１，０９３、メ
タノール）。

【０１１１】１５ｍｌのメタノール中の前の化合物（０
．３５０ｇ）に、２．８８ｍｌの１モルの水酸化ナトリ
ウムを添加し、そしてこの混合物を室温において２．５
時間撹拌する。酸（３Ｎ塩酸）をこの混合物が酸性とな
るまで添加し、そして溶媒を除去する。残留物をジクロ
ロメタンで抽出し、抽出液硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして溶媒を除去すると、Ｎ−（ジエトキシホスフィニ
ル）−Ｌ−３−（１’−ナフチル）アラニンが得られる
。

【０１１２】前の化合物（残留物）をアルゴン雰囲気下
に１２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして９６．
９ｍｇのトリエチルアミンおよび０．４２４ｇのベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ
）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）
を添加する。１分後、０．２９３ｇのＮ−（Ｌ−ロイシ
ル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ
）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オールを添加
し、そしてこの混合物を室温において一夜撹拌する。溶
媒を除去し、そして酢酸エチル中の残留物を２モルのク
エン酸、１０％の重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると、０
．６０ｇの黄褐色固体が得られる。この固体を酢酸エチ
ル中に溶解し、そしてシリカゲルのパッドを通して濾過
する。このパッドを酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を
蒸発させると、０．４７ｇの結晶が得られる；［α］Ｄ
２６−４６°±１（ｃ＝１．１３４、メタノール）；質
量スペクトル（ＦＡＢ）：計算値６９２．３４４１；実
測値：６９２．３４２８。

【０１１３】参考例１６ Ｎ−［Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−
シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパ
ン−１−オール Ｎ−［Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシン（０．６２ｇ）を（Ｓ）−２−
アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フラ
ニル）プロパン−１−オール（０．２２ｇ）と反応させ
ると、０．６０ｇのこの参考例の生成物が白色固体とし
て得られる；［α］Ｄ２６−３４°±１（ｃ＝１．０５
、メタノール）。

【０１１４】参考例１７ Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシ）カルボニル−Ｌ−ロイシ
ル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ
）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オール４０ｍ
ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の４．０ｇのＮ−（ベン
ジルオキシ）カルボニル−Ｌ−ロイシンの溶液に、３．
０５ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを添加する
。この溶液を室温において２．０時間撹拌し、次いで４
．０ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（
Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オールを添
加する。アルゴン雰囲気下に５時間撹拌した後、溶媒を
除去し、そして残留物を８０ｍｌのジクロロメタン中に
溶解する。この溶液を４０ｍｌの２Ｎクエン酸で２回、
４０ｍｌの水、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液およびブライ
ンで１回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして反応性を除去すると、油が得られる。ジイソプ
ロピルエーテルから結晶化すると、７．０ｇの白色結晶
が得られる、融点９５−９７℃；［α］Ｄ２６−３９°
±１（ｃ＝１．０２９、ＣＨ３ＯＨ）。

【０１１５】参考例１８ （Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−メチル−１−オキソ
ペンチル）アミノ］−４，７−アンヒドロ−１−シクロ
ヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−アラ
ビノ−ヘプチトールおよび（Ｓ）−２−［（２−アミノ
−４−メチル−１−オキソペンチル）アミノ］−４，７
−アンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−
テトラデオキシ−Ｄ−キシロ−ヘプチトールＮ−［Ｎ−
（ベンジルオキシ）カルボニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ
）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（
２−フラニル）プロパン−１−オール（７．０ｇ）をア
ルゴン雰囲気下に８０ｍｌのメタノール中に溶解し、そ
して６．１２ｇのギ酸アンモニウムを添加する。この混
合物に、アルゴン雰囲気下に１０ｍｌの水中の（１０％
）炭素担持パラジウムの懸濁液を添加する。この懸濁液
をピペットから添加し、そして追加の２ｍｌの水をピペ
ットのすすぎに使用する。添加後、この溶液を撹拌し、
そして温度を２２℃から３０℃に上昇させる。１時間撹
拌した後、５ｍｌの水および３ｇのケイ藻土を添加し、
そしてこの混合物をケイ藻土のパッドを通して濾過する
。フィルターパッドをメタノールで洗浄し、そして濾液
をアルゴン雰囲気下に固体が分離し始めるまで濃縮する
。この混合物を１２０ｍｌの２Ｎクエン酸で酸性化し、
そして３つの４０ｍｌの部分のエーテルで抽出する。水
性層を濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そして３つ
の８０ｍｌの部分のジエチルエーテルで抽出する。抽出
液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると
、３．７ｇの油が得られる。前の油（４．２７ｇ）をウ
ォーターズ−プレプ（Ｗａｔｅｒｓ−ｐｒｅｐ）５００
ＨＰＬＣ（シリカゲル−２つのカラム）のクロマトグラ
フィーにかけ、溶媒として酢酸エチル中の１％のトリエ
チルアミンを使用する。極性が低い成分を含有するカッ
トを一緒にし、溶媒を除去し、そして残留物をジイソプ
ロピルエーテルから結晶化すると、０．９１６ｇの白色
結晶が得られる、融点７７−７８℃；［α］Ｄ２６−２
５°±２（ｃ＝０．４２１、ＣＨ３ＯＨ）（Ｄ−キシロ
−ジアステレオマーに帰属される）。 極性が高い成分を含有する分画を一緒にし、そして残留
物をジイソプロピルエーテルから結晶化すると、１．２
３ｇの白色結晶が得られる、融点９０−９２℃、［α］
Ｄ２６−２６°±１（ｃ＝１．０６７、ＣＨ３ＯＨ）（
Ｌ−アラビノ−ジアステレオマーに帰属される）。

【０１１６】参考例１９ （Ｓ）−２−［（２−アミノ−４−メチル−１−オキソ
ペンチル）アミノ］−４，７−アンヒドロ−１−シクロ
ヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−アラ
ビノ−ヘプチトールおよび（Ｓ）−２−［（２−アミノ
−４−メチル−１−オキソペンチル）アミノ］−４，７
−アンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−
テトラデオキシ−Ｄ−キシロ−ヘプチトールＮ−（Ｌ−
ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル
−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オール
を参考例１８に記載するように１０％の炭素担持パラジ
ウムおよびギ酸アンモニウムで還元すると、この参考例
の生成物が１対のジアステレオマーとして得られる。

【０１１７】（ａ）白色結晶、融点７７−７８℃；［α
］Ｄ２６−２５°（ｃ＝０９．４０、ＣＨ３ＯＨ）（Ｄ
−キシロ−ジアステレオマー）。

【０１１８】（ｂ）白色結晶、融点９０−９２℃；［α
］Ｄ２６−２６°（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）Ｌ−アラ
ビノ−ジアステレオマー）。

【０１１９】参考例２０ ２−アミノ−４，７−アンヒドロ−１−シクロヘキシル
−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘ
プチトールおよび２−アミノ−４，７−アンヒドロ−１
，２，５，６−テトラデオキシ−Ｄ−キシロ−ヘプチト
ール （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１
−（２−フラニル）プロパン−１−オール（４．５ｇ）
をアルゴン雰囲気下に１１０ｍｌのメタノール中に溶解
し、そして５．１ｇのギ酸アンモニウムを添加する。こ
の混合物に、５ｍｌの水中の１０％の炭素担持パラジウ
ム（２．２５ｇ）の懸濁液を添加する（混合物を撹拌し
ない）。この懸濁液をピペットから添加し、そして追加
の水をピペットのすすぎ水として使用する。添加後、こ
の混合物を撹拌し、そして温度を３０℃に上昇させる。 この混合物を２時間撹拌し、そしてケイ藻土を通して濾
過する。濾過パッドをメタノールで洗浄し、そして濾液
を濃縮乾固する。この残留物に５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウムを添加し、そしてこの混合物をジクロロメタン
で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
溶媒を除去すると、３．３ｇの油が得られる。この油（
２．８ｇ）ウォーターズ−プレプ（Ｗａｔｅｒｓ−ｐｒ
ｅｐ）５００ＨＰＬＣ計器でシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル中の２％のトリエチルアミン
を溶媒として使用する。溶離された第１化合物を含有す
る分画を一緒にし、そして溶媒を除去すると、固体が得
られる。昇華すると、０．４２ｇの結晶が得られる、融
点７４−７６℃。これは２−アミノ−４，７−アンヒド
ロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオ
キシ−Ｄ−キシロ−ヘプチトール構造に帰属される。 このカラムからの後の分画を一緒にし、そして溶媒を除
去すると、０．３９ｇの固体が得られる、融点８１−８
２℃。これは２−アミノ−４，７−アンヒドロ−１−シ
クロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−
アラビノ−ヘプチトール構造に帰属される；［α］Ｄ２
６−２０°±１（ｃ＝１．０８２、ＣＨ３ＯＨ）。

【０１２０】参考例２１ ２−［［２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル）−１−オキソプロピル］アミノ］−４，７−アンヒ
ドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テトラデ
オキシ−Ｌ−アラビノ−ヘプチトール ２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の０．２８９
ｇのＮα−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチ
ジンおよび０．０１４ｍｌのトリエチルアミンの混合物
に、０．４４ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート（ＢＯＰ）を添加する。この混合物を１分
間撹拌し、そして０．２００ｇの２−アミノ−４，７−
アンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テ
トラデオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘプチトールを添加する
。この混合物を室温において一夜撹拌し、そして５ｍｌ
の酢酸エチルで希釈する。この混合物を１ｍｌの２モル
の炭酸ナトリウム溶液で３回、そして１モルのクエン酸
−１モルのクエン酸ナトリウム緩衝液およびブラインで
洗浄する。有機層を濃縮すると、０．３５ｇの泡が得ら
れる。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９：１．
２：０．２）を使用すると、０．３０ｇのガラスが得ら
れる。窒素下に７ｍｌのメタノール中の前のガラス（０
．３０ｇ）および０．４ｇの炭酸アンモニウムに、１．
５ｍｌの水中の１０％の炭素担持パラジウムのスラリー
を添加する。この混合物を１．５時間撹拌し、ケイ藻土
を通して濾過し、そして濾過パッドをメタノールで洗浄
する。濾液を濃縮し、そして０．２ｍｌの濃水酸化アン
モニウムを５ｍｌの部分のクロロホルムで４回抽出する
。抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして
溶媒を除去すると、０．１９ｇの固体が得られる；［α
］Ｄ２６−１．００３°±１（ｃ＝１．００３、ＣＨ３
ＯＨ）。

【０１２１】参考例２２ Ｎ−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチ
ジル］−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（
Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オールイミ
ダゾール（２．２ｇ）を２６ｍｌのジクロロメタン中に
溶解し、そして８ｍｌのジクロロメタン中の２．０６ｇ
のフェニルジクロロホスフェートを添加する。アルゴン
雰囲気下に１０分間撹拌した後、この混合物を０℃に冷
却し、そして３．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドおよび１７ｍｌのジクロロメタンの混合物中の２．８
２ｇのＮα−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒス
チジンの溶液を添加する。この混合物を０℃において１
時間撹拌し、そして６ｍｌのジクロロメタン中の２．１
４ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ
）−１−（２−フラニル）プロパン−１−オールの溶液
を添加する。この混合物を室温に５時間かけて加温し、
そして２一夜撹拌する。この混合物を真空下に濃縮し、
そして１００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。この混合物
を１モルの重炭酸ナトリウム溶液、１モルのクエン酸−
１モルのクエン酸ナトリウムの溶液で洗浄し、そして硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると、４．８
ｇの固体が得られる。この固体をウォーターズ−プレプ
（Ｗａｔｅｒｓ−ｐｒｅｐ）５００Ａ装置のＨＰＬＣに
よりシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶媒とし
て酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（９６：
２：２）を使用する。生成物を含有するカットを一緒に
し、そして溶媒を真空下に除去すると、２．５４ｇの固
体が得られる；［α］Ｄ２６−２１°±１（ｃ＝０．９
３３、ＣＨ３ＯＨ）質量スペクトル（ＦＡＢ）：実測値
Ｍ＋Ｈ＝４９５。

【０１２２】参考例２３ ２−［［２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル）−１−オキソプロピル］アミノ−４，７−アンヒド
ロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオ
キシ−Ｌ−アラビノ−ヘプチトール ２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の０．２８９
ｇのＮα−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチ
ジンおよび０．０１４ｇのトリエチルアミンの混合物に
、０．４４ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシト
リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＢＯＰ）を添加する。この混合物を１分間
撹拌し、そして０．２００ｇの２−アミノ−４，７−ア
ンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テト
ラデオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘプチトールを添加する。 この混合物を室温において一夜撹拌し、そして５ｍｌの
酢酸エチルで希釈する。この混合物を１ｍｌの２モルの
炭酸ナトリウムで３回、１モルのクエン酸−１モルのク
エン酸ナトリウム緩衝液およびブラインで洗浄する。有
機層を濃縮すると、０．３５ｇの泡が得られる。 シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ
ン−メタノール−水酸化アンモニウム（９：１．２：０
．２）を使用すると、０．３０ｇのガラスが得られる。

【０１２３】窒素下に７ｍｌのメタノール中の前のガラ
ス（０．３０ｇ）および０．４ｇの炭酸アンモニウムに
、１．５ｍｌの水中の１０％の炭素担持パラジウムのス
ラリーを添加する。この混合物を１．５時間撹拌し、ケ
イ藻土を通して濾過し、そして濾過パッドをメタノール
で洗浄する。濾液を濃縮し、１ｍｌのメタノールおよび
０．２ｍｌの濃水酸化アンモニウム中の残留物を５ｍｌ
の部分のクロロホルムで４回洗浄する。抽出液を一緒に
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると
、０．１９ｇの固体が得られる；［α］Ｄ２６−２４°
±１（ｃ＝１．００３、ＣＨ３ＯＨ）。

【０１２４】参考例２４ ２−（アセチルアミノ）エチル３−フェニルプロピルホ
スフィネート テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の０．３１ｇ（１．５
ミリモル）の１，３−ジシクロヘキシルカーボジイミド
の溶液に、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の０．２８
ｇ（１．５ミリモル）の３−フェニルプロピルホスフィ
ン酸を添加する。生ずる懸濁液を室温において１０分間
撹拌する。次いで、Ｎ−アセチルエタノールアミノ（０
．１０ｇ、１．０ミリモル）を添加し、次いで４−ジメ
チルアミノピリジンを添加する。この混合物を２時間撹
拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物を酢酸
エチル（２０ｍｌ）とともに撹拌する。生ずる懸濁液を
濾過する。濾液を５％の硫酸水素カリウム（８ｍｌ）、
飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５ｍｌ）、およびブラ
イン（５ｍｌ）で洗浄し、そして蒸発させると、０．１
２ｇの無色の油が得られる。

【０１２５】参考例２５ メチル３−フェニルプロピルホスフィネート３−フェニ
ルプロピルホスフィン酸およびメタノールから参考例２
４におけるのと同様な方法で調製すると、無色の油が得
られる。

【０１２６】参考例２６ ２−（４−モルホリニル）−２−オキソエチル３−フェ
ニルプロピルホスフィネート Ｎ−アセチルエタノールアミンの代わりに（４−モルホ
リニノカルボニル）メタノールを使用して参考例２４に
おけるのと同様な方法で調製すると、白色固体が得られ
る、融点７８−８０℃。

【０１２７】参考例２７ フェニルフェニルメトキシカルボニルアミノクロロホス
フェート ジエチルエーテル中のベンジルＮ−ヒドロキシカルバメ
ート（０．３５ｇ、２．１ミリモル）およびトリエチル
アミン（０．２１ｇ、２．１ミリモル）の混合物を、撹
拌しながら、０℃に冷却する。これに、ジエチルエーテ
ル（１ｍｌ）中のフェニルジクロロホスフェート（０．
４３ｇ、２ミリモル）の溶液を添加する。生ずる懸濁液
を室温において３時間撹拌する。次いで、それを濾過し
、そして溶媒を減圧下に蒸発させると、０．７０ｇの無
色の油が得られる。

【０１２８】参考例２８ ２−メチルプロピルフェニルメチルクロロホスフェート
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の０．５４ｇ（５ミリ
モル）のベンジルアルコールの溶液に、０．５１ｇ（５
ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、０．９６ｇ（
５ミリモル）の２−メチルプロピルジクロロホスフェー
トを撹拌しかつ０℃に冷却しながら添加する。この混合
物を室温において１６時間撹拌する。この懸濁液を濾過
し、そして溶媒を減圧下にを蒸発させると、１．３１ｇ
の無色の油が得られる。

【０１２９】参考例２９ ２−メチルプロピルジクロロホスフェートジエチルエー
テル（４０ｍｌ）中の１．８ｍｌ（２０ミリモル）の２
−メチル−１−プロパノールの溶液に、２．０２ｇ（２
０ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、次いで１．
９ｍｌ（２０ミリモル）のオキシ塩化リンを撹拌しかつ
０℃に冷却しながら添加する。この混合物を０℃におい
て１時間撹拌する。次いで、それを濾過し、そして減圧
下に蒸発させると、３．８６ｇの無色の油が得られる。

【０１３０】参考例３０ ４，７−アンヒドロ−２−（カルボキシアミノ）−１，
２，５，６−テトラデオキシ−１−シクロヘキシル−Ｌ
−アラビノ（およびＤ−キシロ）−ヘプチトール、分子
内の２，３−エステル 酢酸エチル（４ｍｌ）中の５０ｍｇ（０．２ミリモル）
の（４Ｓ−トランス）−４−（シクロヘキシルメチル）
−５−（２−フラニル）−２−オキサゾリジノンの溶液
を、２５ｐｓｉにおいて、８０ｍｇの５％のアルミナ担
持ロジウムの存在下に４時間水素化する。次いで、この
混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾過し、そ
して濾過パッドを６ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。濾液
を５ｍｌの１Ｎ塩酸および５ｍｌのブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残留
物を少量のヘキサンで粉砕して４５ｍｇの白色固体（約
１：１の比の２つのジアステレオマーの混合物）を得る
。１０ｇの試料を同様な方法において水素化して、７．
５ｇの白色固体が得られる。ウォーターズ−プレプ（Ｗ
ａｔｅｒｓ−ｐｒｅｐ）５００計器により８．５ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶媒としてヘキ
サン−酢酸エチル（３：１）を使用すると、４．０５ｇ
のＬ−アラビノジアステレオマーが白色結晶として得ら
れ、融点９３−９６℃そして２．３ｇのＤ−キシロジア
ステレオマーが白色結晶として得られる、融点１４３−
１４５℃。

【０１３１】参考例３１ ２−アミノ−４，７−アンヒドロ−１−シクロヘキシル
−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘ
プチトール エタノール（１４ｍｌ）中の０．７０ｇの４，７−アン
ヒドロ−２−（カルボキシアミノ）−１，２，５，６−
テトラデオキシ−１−シクロヘキシル−Ｌ−アラビノ−
ヘプチトール、分子内の２，３−エステルの溶液に、撹
拌しながら、１４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加す
る。この混合物を７０℃に１６時間加熱する。エタノー
ルを蒸発させ、そして水性残留物を３×１００ｍｌの塩
化メチレンで抽出する。一緒にした抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させると、０．６３ｇの
白色固体が得られる、［α］Ｄ２６−１９°±１（ｃ＝
１．０８９、ＭｅＯＨ）。

【０１３２】参考例３２ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルＮα−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニンアミド 塩化メチレン（３００ｍｌ）中の４４．２ｇ（０．６５
モル）のイミダゾールの溶液に、撹拌しながら、１９．
４ｍｌ（０．１３モル）のフェニルジクロロホスフェー
トを添加する。この混合物を室温において０．５時間撹
拌し、次いで０℃に冷却する。塩化メチレン（１２０ｍ
ｌ）中の３４．５ｇ（０．１３モル）のＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラミンの溶液を添加し、
そしてこの混合物を０℃において１時間撹拌する。次い
で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５
．２ｇ、０．１５６モル）を小さい部分で添加する。 生ずる混合物を０℃において５時間撹拌し、そして室温
において１６時間撹拌する。最終の懸濁液を４００ｍｌ
の塩化メチレンで希釈し、１Ｎ塩酸（２×２００ｍｌ）
、水（２００ｍｌ）、飽和炭酸カリウム溶液（２００ｍ
ｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、そして無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去すると、４
０．２ｇの淡黄色油が得られる、［α］Ｄ２６＋２２°
±１（ｃ＝１．０５２、ＣＨＣｌ３）。

【０１３３】参考例３３ １，１−ジメチルエチル−（Ｓ）−［１−フェニル−２
−（２−フラニル）−２−オキソエチル］カルバメート
参考例２（Ａ）と同様な方法において、Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラミンアミドを出発物質として出発物質して調製
する。［α］Ｄ２６＋７０°±１（ｃ＝１．０２４、Ｍ
ｅＯＨ）。

【０１３４】参考例３４ （Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
３−フェニル−（Ｒ，Ｓ）−１−（（２−フラニル）プ
ロパン−１−オール 参考例２（Ｂ）と同様な方法において、１，１−ジメチ
ルエチル−（Ｓ）−［１−フェニル−２−（２−フラニ
ル）−２−オキソエチル］カルバメートを出発物質とし
て出発物質して調製する。［α］Ｄ２６−２４°±１（
ｃ＝１．１５２、ＭｅＯＨ）。

【０１３５】参考例３５ （４Ｓ−トランス）−４−フェニル−５−（２−フラニ
ル）−２−オキサゾリジノン 参考例２（Ｃ）と同様な方法において、（Ｓ）−２−（
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−フェニル−
（Ｒ，Ｓ）−１−（（２−フラニル）プロパン−１−オ
ールを出発物質として出発物質して調製する。［α］Ｄ
２６−１２２°±１（ｃ＝１．００３、ＭｅＯＨ）。

【０１３６】参考例３６ ４，７−アンヒドロ−２−（カルボキシアミノ）−１，
２，５，６−テトラデオキシ−１−フェニル−Ｌ−アラ
ビノ（およびＤ−キシロ）−ヘプチトール、分子内の２
，３−エステル ４．０ｇ（１６ミリモル）の（４Ｓ−トランス）−４−
フェニル−５−（２−フラニル）−２−オキサゾリジノ
ンの溶液を、３０ｐｓｉにおいて、１．０ｇの５％のア
ルミナ担持ロジウムの存在下に６時間水素化する。次い
で、この混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通して濾
過し、そして濾過パッドを２０ｍｌの酢酸エチルで洗浄
する。濾液を２×１５ｍｌの１Ｎ塩酸および１５ｍｌの
ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発させると、３．０２ｇのベージュ色の固体が得ら
れる。粗製固体をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ
）のクロマトグラフィーにかけ、そして酢酸エチル−塩
化メチレン（１：５）を溶離剤としてを使用すると、次
の化合物が得られる：Ａ、１．４１ｇの４，７−アンヒ
ドロ−２−（カルボキシアミノ）−１，２，５，６−テ
トラデオキシ−１−フェニル−Ｌ−アラビノ−ヘプチト
ール、分子内２，３−エステル、白色固体、［α］Ｄ２
６−６２°±１（ｃ＝１．０１０、ＣＨＣｌ３）。

【０１３７】Ｂ、０．９０ｇの４，７−アンヒドロ−２
−（カルボキシアミノ）−１，２，５，６−テトラデオ
キシ−１−フェニル−Ｄ−キシロ−ヘプチトール、分子
内２，３−エステル、白色針状結晶、［α］Ｄ２６−１
０７°±１（ｃ＝０．９８６、ＣＨＣｌ３）。

【０１３８】参考例３７ ４，７−アンヒドロ−２−（カルボキシアミノ）−１，
２，５，６−テトラデオキシ−１−フェニル−Ｌ−アラ
ビノ−ヘプチトール、分子内２，３−エステルメタノー
ル（３０ｍｌ）中の０．７４ｇ（３ミリモル）の参考例
３６（Ａ）および０．３０ｇの５％のアルミナ担持ロジ
ウムの混合物を２５ｐｓｉにおいて４時間水素化する。 この混合物をケイ藻土を通して濾過し、そして濾液を蒸
発させる。残留物をヘキサンで粉砕すると、０．７６ｇ
の固体が得られる、［α］Ｄ２６−７３°±１（ｃ＝０
．９８、ＭｅＯＨ）。

【０１３９】参考例３８ １，２，４，５，６，７−ヘキサデオキシ−２−［［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−４
，７−エピチオ−１−フェニル−Ｌ−アラビノ（および
Ｄ−キシロ）−ヘプチトール、ｓ−オキシドアルゴン雰
囲気下に１００ｍｌのテトラヒドロフラン中の３５．１
ｍｌの乾燥ジイソプロピルアミンの溶液に、１００ｍｌ
のヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．４モル）を注
射器により１時間かけて添加する。この溶液に、２６．
０ｇのテトラメチレンスルホキシドを滴々添加し、そし
てこの溶液を室温に加温する（溶液Ａ）。

【０１４０】１３．３ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンおよび８．１ｇのＮ，Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールのｘｍに、１００ｍｌの乾燥テト
ラヒドロフランを添加する。この混合物をアルゴン雰囲
気下にガスの発生が止むまで撹拌し、そしてさらに１５
分間撹拌する（黄色溶液Ｂ）。溶液Ｂを４つの別々の部
分で注射器により、撹拌した溶液Ａに室温において添加
する。この混合物を室温において１６時間撹拌し、そし
て７５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチング
する。この混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチルお
よびジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出液を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして溶媒を除去する。残留物（２４．４ｇ）をウ
ォーターズ−プレプ（Ｗａｔｅｒｓ−ｐｒｅｐ）５００
ＨＰＬＣ装置によりシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチルを溶媒として使用する。生成物を含有
するカットを一緒にし、そして溶媒を除去すると、５．
１５ｇの１，１−ジメチルエチル［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）
およびＳ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−［２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）−２−（テトラヒドロ−２−チエニル）
エチル］カルバメート、ｓ−オキシドがガムとして得ら
れる。［α］Ｄ２６−５°±１（ｃ＝１．０７５、ＣＨ
３ＯＨ）；質量スペクトル（ＣＩ）（ＭＨ＋＝３５２）
。前の化合物の０．２０ｇの試料をテトラヒドロフラン
中の水素化ジイソプロピルアルミニウムまたはテトラヒ
ドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムまたはエタ
ノール中のホウ水素化ナトリウムで還元すると、ジアス
テレオマーの混合物がガムとして得られる。この参考例
の生成物は、ウォーターズ−プレプ（Ｗａｔｅｒｓ−ｐ
ｒｅｐ）５００装置でシリカゲルのクロマトグラフィー
により分離し、溶媒として酢酸エチル−ヘキサンの混合
物を使用する。

【０１４１】参考例３９ １，１−ジメチルエチル［１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）エチル］カルバメート２０ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中の１．５８２ｇの２−（フェニルスルホ
ニル）−テトラヒドロピランの溶液をドライアイス−ア
セトン浴中の冷却し、そして４．７ｍｌのヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．５モル）を添加する。 １５分間撹拌した後、５ｍｌのテトラヒドロフラン中の
０．６３８ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−３−
（シクロヘキシル）アラナルを添加し、そしてこの混合
物を−７８℃において１５分間撹拌する。この混合物を
２時間かけて０℃に加温し、そして２５ｍｌの飽和重炭
酸ナトリウム溶液を添加する。この混合物を２つの１０
０ｍｌの部分のエーテルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て溶媒を真空下に除去すると、１，１−ジメチルエチル
［１−（シクロヘキシルメチル）−２−（５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチ
ル］カルバメートが淡黄色油として得られる。前の化合
物の１．１３ｇの試料を１０ｍｌのメタノール中に溶解
し、そして０．６６ｇのギ酸アンモニウムを添加する。 アルゴン雰囲気下にこの混合物に、５ｍｌの水中の０．
３９ｇの１０％の炭素担持パラジウムのスラリーを添加
する。この混合物を６時間撹拌し、そしてケイ藻土を通
して濾過する。濾過パッドをメタノールで洗浄し、そし
て濾液を真空下に濃縮する。この混合物を２つの５０ｍ
ｌの部分の酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして溶媒を真空下に除去すると、淡黄色ガ
ムが得られる。

【０１４２】参考例４０ １−シクロヘキシル−１，２，４，５，６，７−ヘキサ
デオキシ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−４，７−エピチオ−Ｌ−アラビノ（
およびＤ−キシロ）−ヘプチトール、ｓ−オキシドアル
ゴン雰囲気下に５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の
１５．６ｍｌのジイソプロピルアミンの溶液に、氷−メ
タノール浴中で冷却し、そして０．４６ｍｌのヘキサン
中のｎ−ブチルリチウム（２．５モル）をゆっくり添加
する。０℃に冷却したこの溶液に、１０．４ｍｌのテト
ラメチレンスルホキシドを添加し、次いでこの混合物を
２５℃に加温する。（混合物Ａ）。

【０１４３】５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の６．２
５ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ミンおよび３．７２ｇのＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾ
ールの溶液を、室温において０．５時間撹拌し、そして
０．５時間還流し、次いで冷却する（溶液Ｂ）。

【０１４４】溶液Ｂを１５分かけて二重針の技術を経て
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、冷却しながら、混
合物Ａを添加する。この混合物を３時間撹拌し、そして
５０ｍｌの飽和水性塩化アンモニウムでクエンチングし
、そして１００ｍｌの酢酸エチルを添加する。有機層を
分離し、そして１モルの重炭酸ナトリウム溶液、２モル
の水性クエン酸溶液および５０ｍｌのブラインで洗浄す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除
去すると、８ｇの黄色油が得られる。この油をウォータ
ーズ−プレプ（Ｗａｔｅｒｓ−ｐｒｅｐ）５００ＨＰＬ
Ｃ装置でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶媒
としてヘキサン−酢酸エチル（９：１）を使用する。 薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、９：１のヘキサ
ン−酢酸エチル）により２つの主要な成分を含有する主
要な広い分画を集め、そして溶媒を除去すると、１，１
−ジメチルエチル［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）およびＳ−（Ｒ
＊，Ｒ＊）］−［２−オキソ−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−（テトラヒドロ−２−チエニル）エチル］
カルバメート、ｓ−オキシドがガムとして得られる。 ［α］Ｄ２６−１１°±１（ｃ＝０．７７４、ＣＨ３Ｏ
Ｈ）。

【０１４５】前の化合物（０．５ｇ）を５ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中に溶解し、そして−７８℃に冷却した５
ｍｌのテトラヒドロフラン中のホウ水素化ナトリウムの
混合物に添加する。この混合物を−７８℃において２時
間、そして室温において２時間撹拌し、そして水性塩化
アンモニウムでクエンチングする。この混合物を濃縮し
、酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を除去すると、ガムが得られる。

【０１４６】参考例４１ ２−［［２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イ
ル）−１−オキソプロピル］−４，７−アンヒドロ−１
−シクロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキシ−
Ｌ−アラビノ（およびＤ−キシロ）−ヘプチトール（ジ
アステレオマーの１：１混合物） 窒素下に４５ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の６．６５ｇのＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−ヒスチジンの混合物に、０．３２ｍｌのトリエチルア
ミンを添加する。この混合物に、１１．１ｇのベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を
添加する。１分後、５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中の４．５４ｇの２−アミノ−４，７−アンヒドロ
−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキ
シ−Ｌ−アラビノ（およびＤ−キシロ）−ヘプチトール
（ジアステレオマーの１：１混合物）の混合物を添加す
る。この混合物を室温において２日間撹拌し、次いで真
空下に濃縮する。残留物を１００ｍｌの酢酸エチル中に
溶解し、そしてこの溶液を１モルの炭酸ナトリウム、１
モルのクエン酸−１モルのクエン酸ナトリウム緩衝液、
ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。 濾液を真空下に濃縮する。残留物をウォーターズ−プレ
プ（Ｗａｔｅｒｓ−ｐｒｅｐ）５００装置でＨＰＬＣに
よりシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、２％のト
リエチルアミンを含有する酢酸エチル−メタノール（４
：１）を使用する。一緒にした生成物の分画を真空下に
濃縮すると、７．３ｇの固体が得られる。

【０１４７】アルゴン雰囲気下に１６０ｍｌのメタノー
ル中の前の化合物の試料（７．１８ｇ）および９．１ｇ
のギ酸アンモニウムに、３５ｍｌの水中の３．７ｇの１
０％の炭素担持パラジウムの懸濁液を添加する（撹拌し
ないで）。この混合物を１時間撹拌する（冷却しないで
）。水洗浄したケイ藻土を添加し、そしてこの混合物を
ケイ藻土を通して濾過する。濾過パッドをメタノールで
洗浄し、そして濾液を濃縮する。水性残留物を濃水酸化
アンモニウムで塩基性とし、そして酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除
去すると、３．８５ｇのガラス（ｐｍｒ分析により９０
％の純度）：［α］Ｄ２６−２０°±１（ｃ＝１．０６
、ＣＨ３ＯＨ）。

【０１４８】参考例４２ （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１
−（５−アセチル−２−フラニル）プロパン−１−オー
ル −７８℃に冷却した８ｍｌの０．５０ｇの（４Ｓ−トラ
ンス）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（２−フ
ラニル）−２−オキサゾリジノンの溶液に、１．８ｍｌ
のヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．２モル）を添
加した。１５分後、この溶液を室温に加温し、そして１
ｍｌのテトラヒドロフラン中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルアセトアミドを添加した。この混合物を室温において
３時間撹拌し、そして４ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶
液および４ｍｌの水でクエンチングした。この混合物を
真空下に濃縮し、次いで２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を１０ｍｌの各１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、０．５８ｇ
の固体が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけ、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１
：１）を使用すると、０．２９ｇの（４Ｓ−トランス）
−４−（シクロヘキシルメチル）−５−（５−アセチル
−２−フラニル）−２−オキサゾリジノンがクーム色の
固体として得られた；［α］Ｄ２６−１１６°±１（ｃ
＝０．７７３、ＣＨ３ＯＨ）。

【０１４９】前の化合物を４ｍｌのエタノールおよび４
ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムの混合物中に溶解し、そし
てこの溶液を８０℃に６時間加熱した。この溶液を４ｍ
ｌの水で希釈し、濃縮してエタノールを除去し、そして
８ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、０．１
１ｇの固体が得られた。シリカゲルのフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の１０％のメタ
ノールを使用すると、８５ｍｇの生成物が黄色固体とし
て得られた：［α］Ｄ２６＋６４°±２（ｃ＝０．４６
４、ＣＨ３ＯＨ）。次の参考例は、参考例４２の前の手
順により調製することができる。

【０１５０】（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル
−（Ｒ）−１−（５−アセチル−２−チエニル）ペンタ
ン−１−オール （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１
−（５−プロピオニル−２−フラニル）プロパン−１−
オール （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１
−（５−プロピオニル−２−チエニル）プロパン−１−
オール

【０１５１】

【実施例】実施例１ ４，７−アンヒドロ−２−［３−シクロヘキシル−Ｎ−
（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイ
シルアミノ］−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−
アラビノ（およびＤ−キシロ）−ヘプチトール１ｍｌの
メタノール中のＮ−［Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）
−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−２
−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フ
ラニル）プロパン−１−オールの０．６２ｇの試料を、
０．０４０ｇのアルミナ担持ロジウムで、２０ｐｓｉに
おいてパール（Ｐａａｒ）水素化装置により１７時間水
素化する。この混合物をケイ藻土を通して濾過し、そし
てフィルターケークをメタノールで洗浄する。濾液を濃
縮乾固すると、０．０６０ｇの白色固体が得られる；［
α］Ｄ２６−４５°±２（ｃ＝０．４１７、ＣＨ３ＯＨ
）。

【０１５２】実施例２ ４，７−アンヒドロ−１，２，５，６−テトラデオキシ
−２−［Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ロイシルアミノ］−Ｌ−アラビノ（お
よびＤ−キシロ）−ヘプチトール ラネー−ニッケルの０．０６０ｇの試料（水中の５０％
）を、洗液のｐＨが中性となるまで、水で洗浄し、次い
で触媒をエタノールで洗浄する。この触媒に、０．０６
２ｇのＮ−［Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）−２−アミノ
−３−シクロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）
プロパン−１−オールおよび４ｍｌのエタノールを添加
する。この混合物を５０〜５５ｐｓｉにおいてパール（
Ｐａａｒ）水素化装置により２０時間水素化する。 この混合物をケイ藻土を通して濾過し、フィルターケー
クをエタノールで洗浄し、そして濾液を濃縮乾固する。 残留物を酢酸エチル中に溶解し、そしてこの溶液をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を
除去すると、０．０６２ｇの白色固体が得られる；［α
］Ｄ２６−３７°±２（ｃ＝０．６４４、ＣＨ３ＯＨ）
。

【０１５３】実施例３ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４，７−アンヒドロ−１，２
，５，６−テトラデオキシ−２−［［２−［［２−（ジ
エトキシホスフィニル）オキシ）］−１−オキソ−３−
フェニルプロピル］アミノ］−４−メチル−１−オキソ
ペンチル］アミノ］−Ｌ−アラビノ（およびＤ−キシロ
）ヘプチトール ラネー−ニッケルの０．０５０ｇの試料（水中の５０％
）を、洗液のｐＨがｐＨ８となるまで、水で洗浄し、次
いで触媒をエタノールで洗浄する。このラネー−ニッケ
ルに、０．３１ｇのジエチル［１Ｓ−［１Ｒ＊，２−［
１Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］］−２−［［１−［［［
１−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−フラニル）
−２−ヒドロキシエチル］アミノ］カルボニル］−３−
メチルブチル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニル
メチル）エチルホスフェート、１０ｍｌのエタノールを
添加し、そしてこの混合物を５０ｐｓｉにおいてパール
（Ｐａａｒ）水素化装置により２日間水素化する。この
混合物をケイ藻土を通して濾過し、そしてフィルターケ
ークをエタノールで洗浄する。濾液を蒸発させ、そして
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル−ヘキサン（２：１）を使用すると、０．３０ｇ
の白色固体が得られる；［α］Ｄ２６−５８°±１（ｃ
＝０．９８８、ＣＨＣｌ３）。

【０１５４】実施例４ ジエチル［１Ｓ−［１Ｒ＊，２［１Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ
＊）］］］−２−［［１−［［［１−（シクロヘキシル
メチル）−２−（２−フラニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ
］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチルホスフ
ェート １ｍｌのジクロロメタン中の０．０７８ｇのフェニルジ
クロロホスフェートおよび０．１２ｇのイミダゾールの
混合物を、室温において０．５時間撹拌する。この混合
物を−１５℃に冷却し、これに０．５ｍｌのジクロロメ
タン中の０．１５ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［（ジエトキ
シホスフィニル）オキシ］−１−オキソ−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−ロイシンを添加する。この混合物を１
時間撹拌し（−１５℃）、そして０．５ｍｌのジクロロ
メタン中の０．０６７ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シ
クロヘキシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン
−１−オールを添加する。この混合物を−１５℃におい
て２６時間撹拌し、そして溶媒を除去する。残留物を２
ｍｌのエタノール中に溶解し、１ｍｌの１Ｎ水酸化ナト
リウムを添加し、そしてこの混合物を０．５時間撹拌す
る。水（４ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を真空下
に濃縮する。水性相をデカンテーションし、そして固体
の残留物を水で洗浄する。固体を１５ｍｌの酢酸エチル
中に溶解し、そしてこの溶液を５ｍｌの各１Ｎ塩酸、飽
和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去し、そして残留物
（０．１８ｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を使用すると、０
．１５ｇの白色の泡状固体が得られる：［α］Ｄ２６−
６０°±１（ｃ＝０．６６２、ＣＨＣｌ３）。

【０１５５】実施例５ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４，７−アンヒドロ−１−シ
クロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキシ−２−
［［２−［（２−ヒドロキシ−１−オキシ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル
］アミノ−Ｌ−アラビノ−ヘプチトール０．５ｍｌのテ
トラヒドロフラン中の０．１０ｇのＬ−３−（フェニル
）乳酸の溶液を、アルゴン雰囲気下に１ｍｌのテトラヒ
ドロフラン中の０．０５８ｇのビス（トリクロロメチル
）カーボネート（トリホスフェート）の溶液に添加する
。室温において５分後、０．５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中の０．２７ｇの１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナ
フタレンを添加し、そしてこの混合物を暗所で４時間撹
拌する。この混合物に、０．１３ｇの（Ｓ）−２−［（
２−アミノ−４−メチル−１−オキソペンチル）アミノ
］−４，７−アンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２
，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘプチトー
ルを添加する。この混合物を室温において１８時間撹拌
する。この混合物に、前述したように調製した他の部分
のＬ−３−（フェニル）乳酸、ビス（トリクロロメチル
）カーボネートおよび１，８−ビス（ジメチルアミノ）
ナフタレンを添加する。３時間撹拌した後、この混合物
を濾過し、そして１５ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有
機溶液を５ｍｌの１Ｎ塩酸で２回、そして５ｍｌの部分
の水、ホウ水素化ナトリウムおよびブラインで１回洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶液を水和
ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そし
てこのパッドを酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を蒸発
させる。残留物をエーテル−ヘキサンで洗浄すると、０
．１６ｇの白色固体が得られる；［α］Ｄ２６−８８°
±１（ｃ＝０．７３７、ＣＨＣｌ３）。

【０１５６】実施例６ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４，７−アンヒドロ−１−シ
クロヘキシル−２−［［２−［［３−シクロヘキシル−
２−［（ジエトキシホスフィニル）オキシ］−１−オキ
ソプロピル］アミノ］−４−メチル−１−オキソペンチ
ル］アミノ］−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−
アラビノ−（およびＤ−キシロ）−ヘプチトール３ｍｌ
の乾燥メタノール中の０．１９ｇのジエチル［１Ｓ−［
１Ｒ＊，２［１Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］］−２−［
［１−［［［１−（シクロヘキシルメチル）−２−（２
−フラニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］カルボ
ニル］−３−メチルブチル］アミノ］−２−オキソ−１
−（フェニルメチル）エチルホスフェート、０．１２０
ｇの５％のアルミナ担持ロジウムの混合物を、２０ｐｓ
ｉおよび温度においてパール（Ｐａａｒ）水素化装置に
より４０時間水素化する。この混合物をケイ藻土を通し
て濾過し、フィルターケークをメタノールで洗浄し、そ
して濾液を蒸発させる。残留物（０．２２ｇ）をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサ
ン（１：１）、次いで酢酸エチル−ヘキサン（２：１）
を溶離剤として使用すると、０．１６ｇの白色ガラス得
られる；［α］Ｄ２６−６４°±２（ｃ＝０．５６９、
ＣＨＣｌ３）。

【０１５７】実施例７ ジエチル［１Ｓ−［１Ｒ＊，２［１Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ
＊）］］］−２−［［１−［［［１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−（２−チエニル）エチル］
アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ］−
２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチルホスフェー
ト ２ｍｌのジクロロメタン中の０．１７ｇのフェニルジク
ロロホスフェートおよび０．２７ｇのイミダゾールの混
合物を、室温において０．５時間撹拌する。この混合物
を−１５℃に冷却し、これに２ｍｌのジクロロメタン中
の０．３３ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［（ジエトキシホス
フィニル）オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−Ｌ−ロイシンを添加する。この混合物を−１５℃
において１時間撹拌し、そして１ｍｌのジクロロメタン
中の０．１２ｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキ
シル−（Ｒ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オ
ールを添加する。この混合物を−１５℃において一夜撹
拌する。溶媒を除去し、そして２０ｍｌの酢酸エチルお
よび１０ｍｌの水を添加する。有機層を分離し、そして
１ｎ塩酸、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして溶媒を除去する。残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）を使用すると、０．０９０ｇのガムが得られ
る：［α］Ｄ２６−５７°±１（ｃ＝０．８４２、ＣＨ
Ｃｌ３）。

【０１５８】実施例８ ４，７−アンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５
，６−テトラデオキシ−２−［Ｎ−（ジエトキシホスフ
ィニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシルアミノ］
−Ｌ−アラビノ−ヘプチトール 実施例４に記載するように、０．１７ｇのＮ−［Ｎ−（
ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニル］−
Ｌ−ロイシンを２ｍｌのジクロロメタン中で０．０４５
ｇの２−アミノ−４，７−アンヒドロ−１−シクロヘキ
シル−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−アラビノ
−ヘプチトールとカップリングすると、０．１１ｇの白
色固体が得られる；［α］Ｄ２６−３６°±１（ｃ＝０
．８１９、ＣＨ３ＯＨ）。

【０１５９】実施例９ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４，７−アンヒドロ−１−シ
クロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキシ−２−
［［２−［［２−［（ジエトキシホスフィニル）オキシ
］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４
−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−Ｌ−アラビ
ノ−（およびＤ−キシロ）−ヘプチトール実施例４に記
載するように、０．１５ｇの（Ｓ）−Ｎ−［２−［（ジ
エトキシホスフィニル）オキシ］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］−Ｌ−ロイシンを２ｍｌのジクロロメ
タン中で０．０４５ｇの２−アミノ−４，７−アンヒド
ロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオ
キシ−Ｌ−アラビノ−ヘプチトールとカップリングする
と、０．５０ｇの白色固体が得られる；［α］Ｄ２６−
５２°±１（ｃ＝０．２４４、ＣＨ３ＯＨ）。

【０１６０】実施例１０ Ｎ（１Ｓ）−［Ｎ［１Ｒ＊，１（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］，
アルファＲ＊］］−Ｎ−［１−［［［１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−（２−フラニル）−２−ヒドロキシ
エチル］アミノ］カルボニル］−３−メチルブチル］−
アルファ−ヒドロキシベンゼンプロパンアミド１ｍｌの
テトラヒドロフラン中のＬ−３−（フェニル）乳酸の０
．０７６ｇの試料を、４ｍｌのテトラヒドロフラン中の
０．０４５ｇのビス（トリクロロメチル）カーボネート
（トリホスゲン）に添加する。５分後、１ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中の０．２５ｇの１，８−ビス（ジメチル
アミノ）ナフタレンを添加する。暗所で３０分後、Ｎ−
（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘ
キシル−（Ｒ）−１−（２−フラニル）プロパン−１−
オールを添加し、そしてこの混合物を２３時間撹拌する
。５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．０７６ｇのＬ−
３−（フェニル）乳酸、０．０４５ｇのビス（トリクロ
ロメチル）カーボネート、０．２５ｇの１，８−ビス（
ジメチルアミノ）ナフタレン（前述したように調製した
）の第２部分を添加する。この混合物を３時間撹拌し、
濾過し、そして濾液を蒸発させる。残留物を２ｍｌのメ
タノール中に溶解し、そして１．０ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウムを添加する。この混合物を０．５時間撹拌し、
水で希釈し、濃縮し、そして酢酸エチル（１０ｍｌ）で
抽出する。抽出液を１Ｎ塩酸、ホウ水素化ナトリウム、
ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を除去すると、０．１３ｇの固体が得られ、これを
少量のイソオクタンで洗浄すると、０．１２ｇの白色固
体が得られる；［α］Ｄ２６−９２°±１（ｃ＝０．７
６０、ＣＨＣｌ３）。

【０１６１】実施例１１ ［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４，７−アンヒドロ−１−シ
クロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキシ−２−
［［２−［［２−［（ジエトキシホスフィニル）オキシ
］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４
−メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−Ｌ−アラビ
ノ−（およびＤ−キシロ）−ヘプチトール実施例１に記
載するように、３ｍｌのメタノール中の０．０７３ｇの
実施例１０をパール水素化装置により０．０６０ｇのア
ルミナ担持ロジウムの存在下に２０ｐｓｉの水素で４時
間水素すると、０．０７２ｇの白色固体が得られる；［
α］Ｄ２６−６３°±１（ｃ＝０．６８６、ＣＨ３ＯＨ
）。

【０１６２】実施例１２ （Ｓ）−４，７−アンヒドロ−２−［［２−［［ビス（
フェニルメトキシ）ホスフィニル］アミノ］−４−メチ
ル−１−オキソペンチル］アミノ］−１−シクロヘキシ
ル−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−アラビノ−
ヘプチトール 四塩化炭素（１．５ｍｌ）中の０．２０ｇ（０．７５ミ
リモル）のジベンジルホスファイトの溶液に、１．５ｍ
ｌのトリエチルアミンを添加する。この混合物を室温に
おいて１５分間撹拌する。次いで、テトラヒドロフラン
（２ｍｌ）中の参考例１９からの０．１７ｇ（０．５ミ
リモル）のＬ−アラビノ−ヘプチトールの溶液を添加し
、そしてこの混合物を２４時間撹拌する。溶媒を減圧下
に蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）中
に溶解する。次いで、この溶液を１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）
、１Ｎ水酸化ナトリウム（２×１０ｍｌ）およびブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、マグネゾル
（Ｍａｇｎｅｓｏｌ）（水和ケイ酸マグネシウム）を通
して濾過し、そして減圧下に蒸発させる。残留物をヘキ
サンで粉砕すると、０．２６ｇの白色固体得られる、［
α］Ｄ２６−３４°±２（ｃ＝０．５６９、ＣＨＣｌ３
）。

【０１６３】実施例１３ ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）およびＳ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２
−［［２−［［［２−（アセチルアミノ）エトキシ］（
３−フェニルプロピル）ホスフィニル］アミノ］−４−
メチル−１−オキソペンチル］アミノ］−４，７−アン
ヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，６−テトラ
デオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘプチトール実施例１２にお
けるのと同様な方法において、実施例１９のＬ−アラビ
ノ−ヘプチトールおよび２−（アセチルアミノ）エチル
３−フェニルプロピルホスフィネートから調製する、［
α］Ｄ２６−２６°±１（ｃ＝０．８０２、ＣＨＣｌ３
）。 実施例１４ ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）およびＳ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４
，７−アンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，
６−テトラデオキシ−２−［［３−メトキシ（３−フェ
ニルプロピル）ホスフィニル］アミノ］−４−メチル−
１−オキソペンチル］アミノ］−Ｌ−アラビノ−ヘプチ
トール 実施例１２におけるのと同様な方法において、実施例１
９のＬ−アラビノ−ヘプチトールおよびメチル３−フェ
ニルプロピルホスフィネートから調製する、［α］Ｄ２
６−３０°±１（ｃ＝０．４２５、ＣＨＣｌ３）。

【０１６４】実施例１５ ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）およびＳ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−４
，７−アンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５，
６−テトラデオキシ−２−［［４−メチル−１−オキソ
−［［フェノキシ［［［フェニルメトキシ）カルボニル
］アミノ］オキシ］ホスフィニル］アミノ］ペンチル］
アミノ］−Ｌ−アラビノ−ヘプチトールジクロロメタン
（２ｍｌ）中の参考例１９からの６８ｍｇ（０．２ミリ
モル）のＬ−アラビノ−ヘプチトールの溶液を、４０ｍ
ｇ（０．４ミリモル）のトリエチルアミン、および１ｍ
ｌのジエチルエーテル中のフェニルフェニルメトキシカ
ルボニルアミノクロロホスフェートの０．４モルの溶液
で処理する。この混合物を室温において１８時間撹拌す
る。生ずる懸濁液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、
１Ｎ塩酸（５ｍｌ）、１Ｎ水素化ナトリウム（３×５ｍ
ｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄する。有機溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、マグネゾルを通して濾過
し、そして減圧下に蒸発させると、７０ｍｇの白色固体
が得られる。

【０１６５】実施例１６ （Ｓ）−４，７−アンヒドロ−２−［［２−［［ビス（
フェノキシ）ホスフィニル］アミノ］−４−メチル−１
−オキソペンチル］アミノ］−１−シクロヘキシル−１
，２，５，６−テトラデオキシ−Ｌ−アラビノ−ヘプチ
トール 実施例１５におけるのと同様な方法において、実施例１
９のＬ−アラビノ−ヘプチトールおよびジフェニルクロ
ロホスフェートから調製する、［α］Ｄ２６−３４°±
１（ｃ＝１．０００、ＣＨＣｌ３）。

【０１６６】実施例１７ ４，７−アンヒドロ−１−シクロヘキシル−１，２，５
，６−テトラデオキシ−２−［Ｎ−（ジエトキシホスフ
ィニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシルアミノ
］−Ｄ−キシロ−ヘプチトール 実施例４について記載するように、０．２５ｇのＮ−［
Ｎ−（ジエトキシホスフィニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ル］−Ｌ−ロイシンを３ｍｌのジクロロメタン中で０．
０６８ｇの２−アミノ−４，７−アンヒドロ−１−シク
ロヘキシル−１，２，５，６−テトラデオキシ−Ｄ−キ
シロ−ヘプチトールとカップリングすると、０．１５ｇ
の白色固体が得られる、［α］Ｄ２６−４２°±（ｃ＝
０．７９６、ＣＨＣｌ３）。

【０１６７】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１６８】１、式Ｉ：

【０１６９】

【化３５】

【０１７０】式Ｉ 式中、Ｒ１は

【０１７１】

【化３６】

【０１７２】 ここでｎは１〜４の整数であり、ｍは２〜４の整数であ
り、ｐは１または２の整数であり、Ｂはフェニルメチル
、シクロヘキシルメチル、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であ
り、Ｒ１０はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルキル（
Ｃ１−Ｃ３）ＣＯ−であり、ｑは０または１の整数であ
り、Ｒ２はフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−
ＣＨ２（２−チエニル）、−ＣＨ２（３−インドリル）
、４−メトキシベンジル、−ＣＨ２−ナフチルまたは低
級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、Ｒ３水素またはメチ
ルであり、Ｒ４はアルキル（Ｃ１−Ｃ８）（分枝鎖状ま
たは非分枝鎖状）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、フェニル
メチル、シクロヘキシルメチル、−Ｘ−アルキル（Ｃ１
−Ｃ８）（分枝鎖状または非分枝鎖状）、−Ｘ−シクロ
ヘキシル、−（ＣＨ２）−Ｘ−アルキル（Ｃ１−Ｃ３）
、−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ［アルキル（Ｃ１−Ｃ３）］２
（ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−である］および式：

【０１７３】

【化３７】

【０１７４】の部分であり、Ｒ５は水素またはメチルで
あり、Ｒ６はアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、フェニルメチル
、シクロヘキシルメチルまたは

【０１７５】

【化３８】

【０１７６】であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ−Ｒ３であ
り、そしてＡは

【０１７７】

【化３９】

【０１７８】から選択され、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ２であり、そしてｐは１〜２の整数であり、そして
Ｗは−Ｏ−であるとき、Ｒ１はまた水素であり、そして
Ａはまた

【０１７９】

【化４０】

【０１８０】であることができ、ここでＲはＣｌ、Ｂｒ
、Ｆ、−ＣＯ−低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯ２
低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、 であり、ここでｎは１〜４であり、Ｒ２はフェニルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、４−メトキシベンジル、−
ＣＨ２−ナフチルまたは低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）で
あり、Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ４はアルキル
（Ｃ１−Ｃ８）（分枝鎖状または非分枝鎖状）、フェニ
ルメチル、シクロヘキシルメチル、および式：

【０１８
２】

【化４１】

【０１８３】の部分であり、Ｒ５は水素またはメチルで
あり、Ｒ６はアルキル（Ｃ１−Ｃ６）、フェニルメチル
、シクロヘキシルメチルであり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ
−Ｒ３であり、そしてＡは

【０１８４】

【化４２】

【０１８５】から選択され、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、
ＳＯ２である、上記第１項記載の化合物。

【０１８６】３、式：

【０１８７】

【化４３】

【０１８８】 トキシフェニル）メチル、シクロヘキシルメチルまたは
ＣＨ２−ナフチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はア
ルキル（Ｃ１−Ｃ８）、

【０１８９】

【化４４】

【０１９０】であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はアルキ
ル（Ｃ１−Ｃ６）またはシクロヘキシルメチルから成る
群より選択され、Ａは

【０１９１】

【化４５】

【０１９２】であり、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２
であり、そしてＷはＯまたはＮＲ３である、の化合物。

【０１９３】４、式：

【０１９４】

【化４６】

【０１９５】 Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、Ｓ−アルキル（Ｃ１−Ｃ
６）であり、Ｒ６はシクロヘキシルメチルであり、そし
てＡは

【０１９６】

【化４７】

【０１９７】であり、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳ
Ｏ２である、の化合物。

【０１９８】５、ｑは１であり、そしてＣ末端の単位は
式：

【０１９９】

【化４８】

【０２００】式中、Ｒ５、Ｒ６およびＡは上記第１項に
おいて定義したとおりである、を有する、上記第１項記
載の化合物。

【０２０１】６、Ｃ末端の単位は、式：

【０２０２】

【化４９】

【０２０３】式中、Ｒ５およびＲ６は上記第１項におい
て定義したとおりである、を有する、上記第５項記載の
化合物。

【０２０４】７、Ｃ末端の単位は、式：

【０２０５】

【化５０】

【０２０６】式中、Ｒ５およびＲ６は上記第１項におい
て定義したとおりである、を有する、上記第５項記載の
化合物。

【０２０７】 Ｒ５は水素であり、Ｒ４は−ＣＨ２（ＣＨ３）２であり
、Ｒ６はシクロヘキシルメチルであり、Ｗは−ＮＨであ
り、そしてｑは１である、上記第６項記載の化合物。

【０２０８】 Ｒ５は水素であり、Ｒ４は

【０２０９】

【化５１】

【０２１０】であり、Ｒ６はシクロヘキシルメチルであ
り、Ｗは−ＮＨであり、そしてｑは１である、上記第６
項記載の化合物。

【０２１１】１０、血圧降下量の上記第１、２、３、４
、５、６、７、８または９項記載の化合物から選択され
る化合物と非経口的に許容されうる担体からなる、投与
単位形態の非経口的組成物。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ： 【化１】 式Ｉ 式中、Ｒ１は 【化２】 ここでｎは１〜４の整数であり、ｍは２〜４の整数であ
   り、ｐは１または２の整数であり、Ｂはフェニルメチル
   、シクロヘキシルメチル、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であ
   り、Ｒ１０はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルキル（
   Ｃ１−Ｃ３）ＣＯ−であり、ｑは０または１の整数であ
   り、Ｒ２はフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−
   ＣＨ２（２−チエニル）、−ＣＨ２（３−インドリル）
   、４−メトキシベンジル、−ＣＨ２−ナフチルまたは低
   級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）であり、Ｒ３水素またはメチ
   ルであり、Ｒ４はアルキル（Ｃ１−Ｃ８）（分枝鎖状ま
   たは非分枝鎖状）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、フェニル
   メチル、シクロヘキシルメチル、−Ｘ−アルキル（Ｃ１
   −Ｃ８）（分枝鎖状または非分枝鎖状）、−Ｘ−シクロ
   ヘキシル、−（ＣＨ２）−Ｘ−アルキル（Ｃ１−Ｃ３）
   、−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ［アルキル（Ｃ１−Ｃ３）］２
   （ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−である］および式： 【化３】 の部分であり、Ｒ５は水素またはメチルであり、Ｒ６は
   アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、フェニルメチル、シクロヘキ
   シルメチルまたは 【化４】 であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ−Ｒ３であり、そしてＡ
   は 【化５】 から選択され、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり
   、そしてｐは１〜２の整数であり、そしてＷは−Ｏ−で
   あるとき、Ｒ１はまた水素であり、そしてＡはまた【化
   ６】 であることができ、ここでＲはＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、−ＣＯ
   −低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、−ＣＯ２低級アルキル
   （Ｃ１−Ｃ６）、 の化合物。
2. 【請求項２】　　式： 【化７】 トキシフェニル）メチル、シクロヘキシルメチルまたは
   ＣＨ２−ナフチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はア
   ルキル（Ｃ１−Ｃ８）、 【化８】 であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はアルキル（Ｃ１−Ｃ
   ６）またはシクロヘキシルメチルから成る群より選択さ
   れ、Ａは 【化９】 であり、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、そし
   てＷはＯまたはＮＲ３である、の化合物。
3. 【請求項３】　　式： 【化１０】 、Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、Ｓ−アルキル（Ｃ１−
   Ｃ６）であり、Ｒ６はシクロヘキシルメチルであり、そ
   してＡは 【化１１】 であり、ここでＺはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である、
   の化合物。
4. 【請求項４】　　血圧降下量の請求項１、２または３の
   化合物から選択される化合物と非経口的に許容されうる
   担体からなる、投与単位形態の非経口的組成物。