JPH02215799A - レニン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、弐T:
式!
式中、
R,は水素、アルキル(C,−Cs )C−アルキル(
ct−C,)oc− ■ フェニル(CHり、OC’− ナフチル(CH,)、QC−または フェニル−C−1ここでnは1〜4の整数である)また
は部分:R,−L−プロリル、R,−L−チオプロリル
、Rh −L−セリル、RI−L −メチオニル、R,
−L−アラニル、R,−L−フェニルアラニル、Rs−
t、 −(s−ベンジル)システイニル、R1−L−ヒ
スチジルまたはR。 −グリシルであり;R1はフェニルメチル、(2−チエ
ニル)CH□−(3−インドリル)CH,−1または−
CH,−ナフチルであり;R1は水素またはメチルであ
り;R4はアルキル(CI −Cs ) 、−(CH,
)−NHz、(4−イミダゾリル)cHzs フェニル
メチル、フェニル、シクロヘキシル、−cH,cHtN
−[アルキル(cj−CI )] xまたは(CHI)
。 X−アルキル(ct −cs )であり;RSは水素ま
たはメチルであり;R1はアルキルCC+−C,)、フ
ェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−(CH,)、
−X−アルキル(CI−CI)または Xは一〇−または−S−であり:そして2は−U CHOまたは−OH(OH)Aであり、ここでAは ただしAが また、単結合であ アルキル(Ct ;R1はNH,、 −C4)、−N 、−N[アルキル であるとき、式中のXは、 ることができ;Rアは水素、 CI)およびCOR,であり OH,−0−アルキル(Ct H−アルキル(ct C4) (Ct CS )] *または であり、そして星印は不斉炭素原子を示す、の新規なジ
ペプチドおよびトリペプチド誘導体に関する。 本発明は、要約すれば、次の通りである二式:の新規な
レニン阻害剤のジペプチドおよびトリペプチド誘導体で
ある。 式■により定義される化合物の群の範囲において、ある
種の亜群の化合物は好ましい。広い意味において、α−
アミノ酸が自然のL立体配置を有する化合物は好ましい
。こうして、最も好ましい化合物は、式Iにおいてジペ
プチドまたはトリペプチド単位がり、Lまたはり、L、
L立体配置を有する化合物である。ことに好ましい化合
物は、C末端単位が、式II C末端基は OH 式II を有し、アミノ基およびヒドロキシル基の間でアンチ(
スレオ)関係をもつものから選択される化金物である。 式IIの最も好ましいl−アミノ−2−ヒドロキシ化合
物はIs立体配置をもつジアステレオマーである。 式!の最も好ましい化合物は、各記号は次の意味を有す
る化合物である: R,は−C−O−アルキル(Ct CS)、ナフチル
であり;R7はフェニルメチル、(3−インドリル)C
Hz (2−チエニル)CH,−またはCH,−ナ
フチルであり:R1は水素であり;R6はアルキル(C
t−Ca)、(4−イミダゾリル)CH!−またはCH
,CH,N [アルキル(Ct −CS )] *であ
り;R,は水素であり:R1はアルキル(at −cm
)シクロヘキシルメチルまたは である。 式■の生成物および好ましい下位群は、合成手順により
調製することができる。 例えば、生成物は、式II!: 既 種々の のN−保護ジペプチドまたはその化学的同等体を、式■
v: 本 本 式!■ のl−アミノ−2−ヒドロキシ化合物と反応することに
よって調製することができる。 こうして、好ましいペプチドカップリング試薬は、星印
で表示する炭素π子におけるラセミ化を引き起こさない
ものである。例えば、適当なカップリング試薬は次のと
おりである: 1)N、N’ −ジシクロへキシルカーボジイミF+1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール2)ベンゾトリアゾル
−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムへキサフルオロホスフェート(BOP−試薬) 3)N、N″−ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニ
ル]ホスホロジアミド酸クロライド(BOB−C1) 4)ジフェニルホスフィニルクロライl’(DPP−c
l) 5)ジェトキシホスホリルシアニド 6)2−クロロ−1−メチルピリジニウムイオダイド 7)フエニルジクロロホスフェート+イミダゾール R6が4−イミダゾリルメチルである、式IIIの化合
物において、イミダゾールの窒素は適当な基、例えば、
トシル、2.4−ジニトロフェニル、ベンジルまたはベ
ンジルオキシカルボニルでブロッキングした後、式IV
の化合物とカップリングする。適当なブロッキング基は
、その除去条件が式■の生成物における他の構造の特徴
と適合性であるように選択する。 あるいは、式IIIのペプチドを適当なペプチドカップ
リング試薬で活性化し、次いでヒドロキシ基が除去可能
なブロッキング基Yで保護されている、式Vの化合物と
反応させる。適当なブロッキング基はトリメチルシリル
、t−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロフラニル、
アセチル、ベンゾイルなどにより表される。次いで、ヒ
ドロキシルブロッキング基を除去すると、2が−CH(
OH)Aである、式■の化合物が得られる。 K。 ■(ブロックト)[Z −CH(OY)A】あるいは、
式IVのN−ブロックトトリペプチドアルデヒドを調製
し、モしてMΦが金属、例えば、ナトリウム、カリウム
、リチウムなどである、式VIEの化合物と反応させて
、Zが−CH(OH)Aである、式Iの化合物を生成す
る。 凱 好ましくは、 式Vlのトリベプチドアルデヒド を式Vlllのトリメチルシリル誘導体と、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド、フッ化セシウムまたはフ
ッ素イオンの同等の源の存在または不存在下に反応させ
て、式IXの0−1−リメチルシリル誘導体または式I
Xの脱シリル化誘導体を生成する。 R6 「 ブチルオキシカルボニル ル ーブロックドーα−アミノアルデヒドを式Vllまたは
式Vlllの化合物と反応させることによって調製する
。 標準の条件下のトリメチルシリル基の除去、例えば、希
酸またはテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理
すると、Zが一CH (OH)Aである、式■の化合物
が得られる。 式>1または弐XIIの中間体は、R,が1 −式Xの
最も好ましい化合物は、式VIIまたは式VIIIの化
合物との反応のとき1つのジアステレオマーを生成する
、L (S)立体配置をもつものである。この対のジア
ステレオマーはシリカゲルのクロマトグラフィーにより
分離し、そして前述のように式IIIのペプチド部分に
カップリングする。 上の方法の代表的冷(反応の概要A)として、2−トリ
メチルシリルチアゾール上をL−t−ブトキシカルボニ
ルフェニルアラナール2またはL−1−ブトキシカルボ
ニルロイシナール3をジクロロメタン中で反応させて、
それぞれ、ジアステレオマー4,5および旦、工を生成
する。トリメチルシリル基をフッ素アニオンで除去する
と、それぞれ、遊離ヒドロキシ化合物4b,5bおよび
■、h上が得られる。ジアステレオマーの分離はクロマ
トグラフィーにより実施する。最も好ましいジアステレ
オマーは、(S)−2−(t−ブトキシカルボニル)ア
ミノ−3−フェニル−(R)−1−(2−チエニル)ペ
ンタン−1−オール互すおよび(S)−2−(t−ブト
キシカルボニル)アミノ−4−メチル−(R)−1−(
2−チエニル)ペンタン−1−オール6bである。 反応の概要A 鎖 M=Si(CHs)s 412 M=H ’B M−Si(CHs)3 532 M−H 反応の概要A(続き) Zが一〇 HOである、式■の化合物は、弐XIIIの
N−メチル−N−メトキシアミドを水素化リチウムアル
ミニウムで還元することによって調製する。 11aM=(CHI)3Si 囮 M=H ハト(CHs)sSi 乃 トH 式XVIの中間体はLiA(ここでAは前に定義した部
分である)を式XVIのN−メチル−N−メトキシアミ
ドと反応させて、ケト誘導体xVを生成する。ケト誘導
体xVを水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、リ
チウムまたはカリウムトリー5ec−ブチルポロハイド
ライドおよびトリエチルシランで還元して、1つのジア
ステレオマーとして中間体xVIを生成する。式XVI
により表される混合物中のジアステレオマーの各々の量
は、水素化物の還元試薬の構造および反応条件に依存す
る。一般に、リチウムまたはカリウムトリー5ec−ブ
チルボロハイドライドは、選択的にジアステレオマーX
VTIを生成する。 IV v X■ VI 式Iの化合物は活性なレニン阻害剤である。 レニンは血圧の抑制において重要な役割を演するエンド
ペプチダーゼである。レニンアンギオテンシン系は多調
節(mu+tiregulated)タンパク質分解カ
スケードであり、ここでレニンはタンパク質基質のアン
ギオテンシノゲンを切断してアンギオテンシンIを産生
ずる。アンギオテンシン転化酵素(ACE)は、デカペ
プチドのアンギオテンシンIからの末端ジペプチドの途
去を触媒して、効力のあるプレッサー活性を示す。 レニンは高い基質特異性をもつアスパルチルグロテアー
ゼであり、そして血圧の抑制において含まれる、レニン
ーアンギオテンシン合成における第1タンパク質分解段
階である。 レニン阻害剤は、霊長目[J、Hypertensio
n、l、399 (1983)、J、Hyperten
sion 上(supp+ 2)、189(198
3)] およびヒト[LancetI!、1486(1
983)、Trans、As5oc、Am、Physi
cians、96.365 (1983)、J、Hyp
ertension、3.653 (1985)]にお
いて血圧を下げ、こうして高血圧の抑制において潜在的
に有用である。 弐■の新規な化合物は、新しいレニン阻害剤でありそし
て、次の試験において確立されたように、温血動物にお
ける高血圧の処置において有用である。 レニン阻害剤についてのラジオイムノアッセイのスクリ
ーン 抗レニン化合物のスクリーニングの生体外方法は、第1
に、アンギオテンシン■の発生、および第2に、ラジオ
イムノアッセイにより産生されたアンギオテンシンIの
定量を包含する。 アンギオテンシンIの発生 インキュベーション媒質は、20μQの精製したヒト血
漿アンギオテンシン(1);toμaのヒト腎臓レニン
(2);5μaのフェニルメチルスルホニルフルオライ
ド;lOμQのニナトリウムEDTA(10ミリモル)
;ジメチルホルムアミド、またはエタノール中の1op
Qの抗レニン化金物(5XlO−’ 5XIO−’
5X10−’)および500μaの最終体積とするた
めに適当な量のマレイン酸塩緩衝液(77ミリモル、p
H6゜0)から成っていた。反応混合物を37℃におい
て1時間インキュベーションし、そして管を氷冷水中に
入れた。インキュベーションの間に発生したアンギオテ
ンシンIは、ラジオイムノアッセイの血漿レニン活性の
キット(C1inicalAssay、Inc、)によ
り測定した。 ラジオイムノアッセイの手順 インキュベージジン媒質は、ガンマ線被膜の管中の、1
00μaのアリコートの上の反応混合物または標準量の
アンギオテンシンi ; 1000μαのリン酸塩緩衝
液(100ミリモル、pH7゜6)および100μaの
(lllx)アンギオテンシンから成っていた。室温に
おいで3時間インキュベーションした後、管をデカンテ
ーションし、そして管の各々の反応性をガンマカウンタ
ーで決定した。反復実験の決定をインキュベーションの
各々について実施した。結果を発生したアンギオテンシ
ン■のng/発生培地のmQ/インキュベーション時間
(n g / A I / mα/時間)で表し、そし
て阻害%を次のようにして得た: 阻害%−100−(試験化合物の存在下のレニン活性)
/試験化合物の不存在下のレニン活性)×100 本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表I
に示す(ICsaとして表す)。 (1)避妊ビルを経口的に投与された女性の血液から誘
導したヒト血漿アンギオテンシノゲンを、ペプスタチン
−アミノヘキシル−アガロースカラムのクロマトグラフ
ィーにより精製した。 (2)ヒトレニンはヒト腎臓から調製した。 本発明の新規な化合物は、約5 m g〜約50mg/
kg体重7日の範囲の量で投与するとき、哺乳動物にお
ける高血圧を低下するとき高度に有用であることが分か
った。 本発明の化合物は、好ましくは、非経口的道筋、例えば
、静脈内、筋肉内または皮下の道筋により投与されるが
、必要に応じて経口的に投与することができる。 本発明による組成は、所望の透明性、安定性おおび非経
口的使用のための適合性を有し、0.1O−10重量%
の活性化合物を多価脂肪族アルコールまたはこのような
アルコールの混合物中に溶解することによって得られる
。グリセリン、ポリプロピレングリコールおよびポリエ
チレングリコールはことに満足すべきものである。ポリ
エチレングリコールの種々の混合物を使用することがで
きるが、約200〜約400の平均分子量を有する混合
物を使用することは好ましい。 活性化合物に加えて、非経口的溶液は、また、バクテリ
アおよび菌かび類の汚染を防止するための種々の防腐剤
ならびに安定を促進するために酸化防止剤を含有するこ
とができる。 筋肉的注射のために、活性化合物の好ましい濃度は仕上
げられた組成の1mffにつき0.25〜0.50mg
である。 本発明の新規な化合物は、水または静脈内の治療に使用
される希釈剤、例えば、等張グルコースで希釈するとき
、静脈内の投与に等しく適合する。 静脈内使用のため、約0.05〜0.25μg/mαま
での低い初期濃度は満足すべきものである。 次の実施例によって、本発明をさらに説明する。 参考例■ N・−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−り一フェ
ニルアラニンアミド 18gの部分のN“−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−L−7エニルアラニンおよヒ150m12のN−
メヂルモルホリンを150mgのテトラヒドロフラン中
に溶解し、そして−10℃において撹拌し、そのときイ
ンブチルクロロホルメートを添加した。この混合物をさ
らに30分間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。白色固体
を集めると、16.76gの所望の化合物、融点164
−165°C1が得られた。 参考例2 N−[(フェニルメトキシ)カルボニルJ −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−ヒドロキシグリシン 90mQのアセトン中の16.8gのN’−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニンアミ
ドおよび6.06gのグリオキシル酸を6時間還流し、
次いで氷水中に注ぎ、そして撹拌した。生ずる白色固体
を集め、乾燥すると、16.8gの所望の化合物、融点
℃、が得られた。 参考例3 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−(メチルプロポキシ)グリ
シン、2−メチルプロピルエステル0.5mαの濃硫酸
を含有する120mgの9゜2gのN−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−D、L
−2−ヒドロキシグリシン混合物を30分間撹拌し、次
いで水蒸気浴上で4時間加温し、冷却し、そして冷飽和
重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。この混′合物を3回
酢酸エチルで抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥し、濾
過し、そして蒸発すると、固体が得られ、これをエタノ
ールから蒸留すると、7.3gの所望の化合物が得られ
た。水性エタ/−ルから再結晶化後、固体は120−1
23°Cにおいて溶融しIこ 。 参考例4 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−(メチルプロポキシ)グリ
シン 7.3gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−1,−−yエニルアラニルーD、L−2−(メチルプ
ロポキシ)グリシン、2−メチルプロピルエステル、1
5mgのINの水酸化ナトリウムおよび150mgのメ
タノールを15時間撹拌し、次いで3N塩酸で酸性化し
、そして蒸発して油が得られた。水を添加すると、固体
が生成し、これを集めると46.Igの所望の化合物、
融点99−109℃、が得られた。 参考例5 N−メトキシ−N−メチル−L−フェニルアラニンアミ
トドリフルオロアセテート 氷−メタノール中で冷却したN−メトキシ−N−メチル
−L−t−7’トキシカルボニルフエニルアラニンアミ
ドに、撹拌しながら、50m<2のトリフルオロ酢酸を
添加した。3時間後、溶媒を真空除去した。エーテルを
2回添加し、溶媒を除去し、次いでloomffのエー
テルを添加し、そしてこの混合物を冷却した。生ずる固
体を集め、エーテルで洗浄し、そして空気乾燥すると、
18gの所望の化合物が結晶、融点123−124 ’
Oとして得られた。 参考例6 N−[(フェニルメトキシ)カルボニルl −L−フェ
ニルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シル]−N−メトキシーN−メチル−L−フェニルアラ
ニンアミド、およびN−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−L−フェニルアラニル−L−2−(2−メチル
プロポキシ)グリシル]−N−メトキシーN−メチル−
D−フェニルアラニンアミド 3gのN−((フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
フェニルアラニル−D、L−2−(メチルプロポキシ)
グリシン、1.73gの2−エトキシ−IC2H)−キ
ノリンカルボン酸、エチルエステルおよび70rnQの
ジクロロメタンの溶液に、35m<2のジクロロメタン
中の2.25gのN−メトキシ−N−メチル−L−フェ
ニルアラニンアミトドリフルオロアセテートの溶液を添
加した。 この混合物を20時間撹拌し、次いで蒸発させた。 クロロホルムを残留油に添加し、次いでこの溶液を3回
3N塩酸で洗浄し、3回飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、そして3回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
いで乾燥し、濾過および蒸発すると、4−8gの油が得
られた。この油を5゜7gの同一の方法で調製した油と
一緒にし、30×2cmのシリカゲルのカラム上に配置
し、そして酢酸エチル:ヘキサン(1: 1)で溶離し
た。 第2分画は、1.16gのN−[(フェニルメトキシ)
カルボニル] −L−7エニルアラニルーL−2−(2
−メチルプロポキシ)グリシル】−N−メトキシ−N−
メチル−L−7エニルアラニンアミドを非晶質固体とし
て与えた、Rf−0゜55[酢酸エチル:ヘキサン(1
:1)];(al ”−−−11±3° (c−0,3
5;メタノール) 中間体の分画を排除すると、第2化合物1.25gのN
−((フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フェニル
アラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ)グリシル
J−N−メトキシーN−メチル−L−フェニルアラニン
アミドを非晶質固体として与えた、Rt−0,33[酢
酸エチル:ヘキサン(1: l)] ; [gl
”o=o° (c=0゜3メタノール) 参考例7 N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミド、トリ
フルオロアセテート 2gのN−メトキシ−N−メチル−t−ブトキシカルボ
ニル−L−ロイシンアミドおよび20mgのトリフルオ
ロ酢酸(水(9: 1)の混合物を0℃において4時間
撹拌した。溶媒を真空除去し、そして油状残留物をエー
テルで粉砕した。生ずる固体を集め、そして空気乾燥す
ると、1.7gの所望の化合物が白色固体、融点96−
98℃、として得られた。 参考例8 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーL−2−(2〜メチルプロポキシ)グリ
シル]−N−メトキシーN−メチル−し−ロイシンアミ
ドおよびN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−フェニルアラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル]−N−メトキシーN−メチル−L−ロイシ
ンアミド3gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル
1−L−フェニルアラニル−(D、L)−2−(2−メ
チルプロポキシ)グリシン、1.−73gの2−エトキ
シ−!(2H)−キノリンシクロアルキル、エチルエス
テルおよび70mQのジクロロメタンの溶液に、35m
12のジクロロメタン中の2゜08gのN−メトキシ−
N−メチル−L−ロイシンアミド、トリフルオロアセテ
ート及び1.2IIIQのトリエチルアミンの溶液を添
加した。この混合物を17時間撹拌し、次いで蒸発させ
た。クロロホルムを残留油に添加し、生ずる溶液を3N
塩酸。 飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化す)・リウム
溶液の各々で3回洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発さ
せた。残留油をシリカゲルのカラム上に配置し、酢酸エ
チル:ヘキサン(1: 1)で溶離し、を集めると、2
5mQの分画が得られた。 分画8−1Oを一緒にし、そして蒸発させると、0.7
6gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
7エニルアラニルーL−2−(2−メチルプロポキシ)
グリシル]−N−メトキシーN−メチル−L−ロイシン
アミドが油とじてか得られた、Rr−0,60[酢酸エ
チル:ヘキサン(1:1)]; [σ]”、−−29±3’ (c=o、37;メタノ
ール)、1 分画a−ioを一緒にし、そして蒸発させると、0.7
6gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L
−フェニルアラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル] −N−メトキシ−N−メチル−L−ロイ
シンアミドが油とじてか得られた、Rf=0.43[酢
酸エチル:ヘキサン(i:l)]; [zl ”D−7±2° (c=o、635 ;メタノ
ール)。 参考例9 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−〇、L−2−メトキシグリシン、メチル
エステル 0.4gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−7エニルアラニルーD、L−2−ヒドロキシグリシ
ン、50mdのメタノールおよび0.3mQの濃硫酸の
溶液を2時間撹拌し、次いで冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液中に注いだ。生ずる懸濁液を酢酸エチルで溶離した。 抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を
水性メタノールから再結晶化すると、0−25gの所望
の化合物、融点128−132℃、が得られた。 参考例1O N [(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フ
ェニルアラニル−D、L−2−メトキシグリシン 15mQのメタノールおよびi、2m&、のIN水酸化
ナトリウム中の0.47gのN−((7r−ニルメトキ
シ)カルボニル]−L−7zニルアラニル−D、L−2
−メトキシグリシン、メチルエステルの溶液を1時間撹
拌し、次いで酸性化し、そして蒸発させた。水を残留物
に添加した。生ずる固体を水性メタノールから再結晶化
すると、0゜2gの所望の化合物が固体、融点75−9
0℃、として得られた。 参考例11 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−D、L−2−エトキシグリシン、エチル
エステル 3.7gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−フェニルアラニル−D、L−2−ヒドロキシグリシ
ン、50m+2のエタノールおよび0.3mI2の濃硫
酸の溶液を18時間撹拌し、次いで48時間還流させた
。透明溶液を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注い、次
いで酢酸エチルで溶離した。抽出液を一緒にし、水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。油状残留物
は固化シ、そしてクロロホルム/ヘキサンから再結晶化
すると、1.7gの所望の化合物、融点99110℃(
分解)、が得られた。 参考例12 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−エトキシグリシン 50mffのメタノールおよび3.5mAのIN水酸化
ナトリウム中の1.5gのN−((7Zニルメトキシ)
カルボニル]−L−フェニルアラニル−D、L−2−エ
トキシグリシン、エチルエステルの溶液を一夜撹拌し、
次いで6N塩酸で酸性化し、そして蒸発させたて油を得
た。水を添加し、そして混合物を油が固化するまで撹拌
した。クロロホルム/ヘキサンから再結晶化すると、1
gの所望の化合物が白色固体、融点138−143℃(
分解)、として得られた。 参考例13 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−D、L−2−(1−メチルエトキシ)グ
リシン、■−メチルエチルエステル3.7gのN−[(
フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニ
ル−D、L−2−ヒドロキシグリシン、50rrlのイ
ンプロパツールおよびO−3mQの濃硫酸の混合物を室
温において17時間撹拌し、水蒸気浴上で加温し、次い
で室温において48時間撹拌した。この混合物を濾過し
、濾液を蒸発させると、油が得られ、これは飽和重炭酸
ナトリウム溶液および水で洗浄後、固化した。この固体
を30×2のシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル:ヘキサン(1: l)で溶離し、
25mffの分画を集めた。第1の2つの分画−緒にし
、蒸発させると、0.6gの所望の化合物、融点103
−111’o、が得られた。Rf−0,87[酢酸エチ
ル:ヘキサン(f : 1)] ; [tr] ”
o−−5±1” (c−1,1;メタノール)。 参考例14 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−(1−メチルエトキシ)グ
リシン 1.4gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−7エニルアラニルーD、L−2−(1−メチルエト
キシ)グリシン、l−メチルエチルエステル、45m1
2のメタノールおよび3mQのIN水酸化ナトリウムの
溶液を20時間撹拌し、次いで6N塩酸で酸性化し、そ
して蒸発させた。 水を添加し、そして白色固体が分離するまで、この混合
物を撹拌した。この固体をクロロホルム/ヘキサンから
再結晶化すると、0.7gの所望の化合物が白色固体、
融点122−128°C(分解)、として得られた。 参考例15 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−L−2−(1−メチルエトキシ)グリシ
ン−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミド 1.37gのN−メトキシ−N−メチル−L−ロイシン
アミトドリフルオロアセテート、0.7mQのトリエチ
ルアミンおよび10mQのジクロロメタンの溶液を、2
5mffのジクロロメタン中の1.9gのN−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−:yヱニルアラニル
ーp、L−2−(1−メチルエトキシ)グリシンおよび
1.14gの2−エトキシ−1(2H)−キノリンシク
ロアルキル、エチルエステルの溶液にを添加した。この
混合物を18時間撹拌し、次いで蒸発させると、油が得
られた。この油を3N塩酸、重炭酸ナトリウム溶液およ
び塩化ナトリウム溶液の各々で3回洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。油状残留物を40×3cmの
シリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、50
m0.の分画をを集めた。分画4−6を一緒にし、そし
て蒸発させた。0.9gの所望の化合物が非晶質固体と
して得られた。Rr−0,5[酢酸エチル:ヘキサン(
1:1)];[α]81゜−一45±2° (c=0.
6・45;メタノール)。 参考例16 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−〇、L−2− (フェニルメトキシ)グ
リシン、フェニルチルエステル250mαのベンジルア
ルコール中の37gのN−[(フェニルメトキシ)カル
ボニルL−2−ヒドロキシグリシンの懸濁液を3mff
の濃硫酸で処理し、水蒸気浴上で1.5時間加熱し、ヘ
キサンで希釈し、そして冷却した。固体を集め、エーテ
ルで洗浄し、酢酸エチル/エーテルから再結晶化すると
、27−5gの所望の化合物、融点130−140℃、
が得られた。 参考例17 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−D.L−2− (フェニルメトキシ)グ
リシン 500m<2のメタノール中のN−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−L−7エニルアラニルーD、L−2
−(フェニルメトキシ)グリシン、フェニルチルエステ
ルの懸濁液に、60mQのIN水酸化ナトリウムを撹拌
しながら添加した。1゜5時間撹拌し、次いでこの混合
物を加熱沸騰させて溶液を生成し、濾過し、濾液をpH
1,5にIN塩酸で酸性化し、次いで曇り点まで水を添
加し5、た。生ずる懸濁液を冷却し、固体を集め、そし
て乾燥すると、22.34gの所望の化合物、融点13
9−142℃、が得られた。 参考例18 (−)−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−フェニルアラニル−[R−(または5)1−2− (
フェニルメトキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチ
ル−L−フェニルアラニンアミドオヨび(十)−N−[
(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−7エニルアラ
ニルー[R−(またはs)]−2−(フェニルメトキシ
)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−7エニル
アラニンアミド 140mffのジクロロメタン中の12.47gのN−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L。 −フェニルアラニル−D、L−2−(フェニルメトキシ
)グリシンの懸濁液に、7.4gの2−工トキシ−1(
2H)−キノリンシクロアルキル、エチルエステルを添
加した。この混合物を5分間撹拌し、次いで50mQの
ジクロロメタン中の8゜7gのN−メトキシ−N−メチ
ル−L−7エニルアラニンアミド、トリフルオロ酢酸お
よび3.8m+2のトリエチルアミンの溶液を添加し、
そして−夜撹拌した。溶液を油に濃縮し、これを100
mQの酢酸エチル中に溶解し、2N塩酸、重炭酸ナトリ
ウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そ
して濃縮して油を得た。 この油を、2つのパッチで、ウォーターズ・プレグ(W
aters Prep)520カラムのHPLCクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ジクロロメタン(
i:4)で溶離した。10倍のパック(b a c k
)体8I後、最小の極性成分を酢酸エチル:ジクロロメ
タン(1: l)で溶離した。 これらの分画を真空濃縮し、残留物をまずジクロロメタ
ン/ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、次いで酢
酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると
、4.0gの(+)−N−[(フェニルメトキシ)カル
ボニル] −L−フェニルアラニル−[R−(またはS
)] −2−(フェニルメトキシ)グリシル−N−メト
キシ−N−メチル−L−フェニルアラニンアミドが得ら
れた、融点135−140°Oi [α]=6゜−一
17±0゜5° (c=0.12;クロロホルム)。 より極性の成分を含有する分画を真空濃縮し、そして残
留物をジイソプロピルエーテル/ジクロロメタンから再
結晶化すると、5673gの(−)−N−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−[R
−(またはS)]−2−(フェニルメトキシ)グリシル
−N−メトキシ−N−メチル−L−フェニルアラニンア
ミドが得られた、融点138−139℃; [(F
] ”、HIM −30±I” Cc−1,385;
メタノール)。 参考例19 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−D−2−(フェニルメトキシ)グリシル
−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミドおよ
びN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フェ
ニルアラニル−L−2−C−yエニルメトキシ)グリシ
ル−N−メトキシ−N−メチル−し−ロイシンアミド 60m(+のジクロロメタン中の13.9gのN−[(
フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニ
ル−D、L−2−(フェニルメトキシ)グリシンの懸濁
液に、7.4gの2−エトキシ−1(2H)−キノリン
シクロアルキル、エチルエステルを添加した。溶液が形
成した後、58mQのジクロロメタン中の8.8gのN
−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミド、トリフ
ルオロ酢酸および4.1mffのトリエチルアミンの溶
液を添加した。この溶液を一夜撹拌し、次いで60mQ
の2N塩酸、IN重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナト
リウム溶液の各々で3回洗浄しI;。有機層を乾燥し、
ジクロロメタンで洗浄した水性ケイ酸マグネシウムの薄
いパッドで濾過し、そして真空濃縮すると、16.1g
の油が得られた。この油をウォーターズ・ブレプ(Wa
ters Prep)520カラム(シリカゲル)の
HPLCクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ジク
ロロメタン(1: 4)で溶離した。2つの成分(Aお
よびB)を2つの主要なピークから単離した。 成分Aを含有する分画を一緒にし、そして真空濃縮する
と、4.46gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル] −L−フェニルアラニル−し−2−(フェニルメ
トキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−ロ
イシンアミドが、白色結晶、融点88−89°C1とし
て得られた:[α] ”、−−39±l’ (c−0
,96;メタノール)。 成分Bを含有する分画を一緒にし、そして溶媒を真空除
去すると、N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−フェニルアラニル−D−2−(フェニルメトキシ
)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−し−ロイシン
アミドが油として得られた。 参考例2O N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−シク
ロへキシルアラニル−D、L−2−(シクロへキシルメ
トキシ)グリシン、シクロヘキシルメチルエステル 30gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−フェニルアラニル−D、L−2−ヒドロキシグリシン
、100gのシクロヘキシルメタノールおよび2.4m
αの濃硫酸の混合物を、90〜100℃に8いて4時間
撹拌および加熱した。 次いで、この混合物を冷却し、そして室温において一夜
撹拌した。ヘキサンを添加し、固体を集め、ヘキサン、
水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および再び水で洗浄した
。この固体をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン:酢酸エチル(98:2)で溶
離した。生成物の分画を一緒にし、蒸発し、そして残留
物をヘキサンで粉砕した。濾過すると、19− 1gの
所望の化合物が白色結晶として得られた;融点122−
125°O; [a] ”o−−a±1’ (c−
1,15;アセトン)。 参考例21 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−シク
ロへキシルアラニル−D、L−2−(シクロへキシルオ
キシ)グリシン、シクロヘキシルエステル 3.7gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−フェニルアラニル−D、L−2−ヒドロキシグリシ
ン、50mffのシクロヘキサノールおよび0.3mQ
の濃硫酸の混合物を水蒸気浴上で2時間加熱し、次いで
一夜冷却した。50−の部分の酢酸エチルを添加し、ア
セトンを添加し、この混合物を重炭酸ナトリウム溶液、
ブラインで洗浄し、そして乾燥した。この溶液を水性ケ
イ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、そして濾液を
真空濃縮すると、油が得られた。この油をヘキサンから
冷却しながら結晶化し、そしてメタノールから再結晶化
すると、2.2gの所望の化合物が白色結晶、融点10
6−] 18°C1として得られた。 参考例22 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−シク
ロヘキシルアラニル−〇、L−2−(シクロへキシルオ
キシ)グリシン 40m(lの加温したメタノール中の4.5gのN−[
(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−シクロへキ
シルアラニル−D、L−2−(シクロへキシルオキシ)
グリシン、シクロヘキシルエステルの溶液に、9.2m
12のIN水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を
2時間撹拌し、次いで5mI2の2N塩酸で酸性化し、
そして水で曇り点まで希釈した。この混合物をさらに水
で希釈し、撹拌し、冷却し、そして固体を集めた。この
固体をクロロホルム/ヘキサンから再結晶化すると、3
.28gの所望の化合物、融点119−121℃、が得
られた; [σ]2@。−一3±2’ (c −0,
539;メタノール)。 参考例23 5− [(S) 2−t−ブトキシカルボニルアミノ−
(R,5)l−ヒドロキシ−4−メチルペンチル]−2
−チオンベンカルボン酸 アルゴン雰囲気下に1orrlの乾燥テトラヒドロ7ラ
ン中の3.9maの乾燥蒸留ジイソプロピルアミンの溶
液を一70℃に冷却し、そしてこの溶液にテトラヒドロ
フラン中の2.36モルのn−ブチルリチウムの11.
81m12を注射器で添加した。この溶液を20分間撹
拌し、次いでlOmQのテトラヒドロ7ラン中の1.7
gの2−チオペンカルボン酸の溶液を添加した(注射器
で)。 =70℃において40分間撹拌した後、10m+2のテ
トラヒドロフラン中の1.5gのN−t−ブトキシカル
ボニル−し−ロイシナールの溶液を添加した。この混合
物を一70℃において1時間撹拌し、そして10%の塩
化アンモニウム溶液で急冷した。この混合物を室温に加
温し、そして溶媒を真空除去した。残留物をエーテル抽
出した。−緒にしたエーテル抽出液をIN塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、そして乾燥した。溶媒を真空除去し、SO残留物
をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン−酢酸エチル−酢酸(1: 1:0.002)で
溶離した。生成物を含有する分画を一緒にし、そして溶
媒を除去すると、0.2gのガムが得られた:RfO,
36、TLC(シリカゲル)ヘキサン−酢酸エチル−酢
酸(1,1:0.002)で溶離した。 参考例24 (S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル
−(R,5)−1−(2−フラニル)ペンタン−1−オ
ール 一20℃冷却したアルゴン雰囲気下にlomQの乾燥テ
トラヒドロフラン中のO−545mf2のフランに、ヘ
キサン中の2,36モルのn−ブチルリチウムの3−3
5mQを添加した。この溶液をlOoCに加温し、そし
て2時間撹拌した。この溶液を一70℃(ドライアイス
−アセトン)に冷却し、モして10mffのテトラヒド
ロフラン中の1.70gのN−t−ブトキシカルボニル
−L−ロイシナールを添加した。−70℃において1時
間後、lOmQの10%の塩化アンモニウム溶液を添加
した。この混合物を真空濃縮し、水で希釈し、そしてエ
ーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽出液を乾燥し
、そして濃縮した。残留物をシリカゲルの薄層クロマト
グラフィーにより精2回製すると、0.20gのガムと
して生成物が得られた:RfO,22、TLC(シリカ
ゲル)ヘキサン−酢酸エチル(4: l)で溶離した。 参考例25 (S)2−七一ブトキシ力ルポニルアミノ−4−メチル
−(R,5)−1−(2−チエニル)ペンタン−1〜オ
ール アルゴン雰囲気下に20mQの乾燥テトラヒドロフラン
中の1.4gのチオフェンの溶液に、7゜05rrlの
テトラヒドロ7ラン中の2.36モルのn−ブチルリチ
ウムを添加した。この溶液を室温において45分間撹拌
し、次いで一70℃(ドライアイス−アセトン)に冷却
した。lomdの乾燥テトラヒドロフラン中の1.79
gのN−t−ブトキシカルボニル−し−ロイシナールの
溶液を注射器により添加した。この混合物を1時間撹拌
しく一68℃)、そして10%の塩化アンモニウム溶液
で急冷した。室温に加温した後、溶媒(テトラヒドロ7
ラン)を真空除去した。残留水性混合物をエーテルで抽
出した。−緒にしたエーテル抽出液を50m12の10
%の塩化アンモニウム溶液N塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥
した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルのカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
(勾配の溶離)で溶離した。生成物を含有する分画を一
緒にし、そして溶媒を除去すると、1゜15gのガムと
して生成物が得られた:Rf0゜34、TLC(シリカ
ゲル)ヘキサン−酢酸エチル(1:4)で溶離した。 参考例26 5− [(S)2−ベンジルオキシカルボニルアミノ=
(R,5)1−・ヒドロキシ−4−メチルペンチル]−
2−チオンペンカルボン酸 アルゴン雰囲気下に一70℃において10m+2の乾燥
テトラヒドロフラン中の3.74mgの乾燥蒸留ジイソ
プロピルアミンの溶液に、11.32m(lのテトラヒ
ドロ7ラン中の2.36モルのn−ブチルリチウムを添
加した。20分後、10mgのテトラヒドロ7ラン中の
1.71gの2−チオンベンカルボン酸の溶液を注射器
で添加した。 この混合物を一70°Cにおいて40分間撹拌し、次い
で10m+2のN−t−ブトキシカルボニル−し一ロイ
シナールを添加した。この溶液を一70℃において1時
間撹拌し、そして10%の塩化アンモニウム溶液で急冷
した。この混合物を室温に加温し、そしてテトラヒドロ
フランを真空除去した。残留水性混合物をエーテルで抽
出し、そして−緒にしたエーテル抽出液をINm酸、お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出液を乾燥
し、そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、0.5%の酢酸を含有
するヘキサン:酢酸エチル(1 : l)で溶離した。 生成物を含有する分画を一緒にすると、0.23gの結
晶、融点113−117℃、が得られた。質量スペクト
ル(Fab−低いres)(M+H)。 分析CleHssNSOsについての計算値:C160
、5;H、6.l;N,3.7;実測値:C160、5
、H,6.5 ;N,4.0。 参考例27 (S)2−アミノ−4−メチル−(R)1− (2−チ
アゾリル)ペンタン−1−オール 2−トリメチルシリルチアゾール[A.Medici
et al.、Chem.Comm.655(19
81)] を次のようにして調製した。 2つのゴムの隔壁、低温(− 1 0 0℃)温度計お
よび機械的撹拌機を装備しそして加熱ガンおよび乾燥窒
素の流れで乾燥した、1リツトルの3首フラスコに、注
射器で150m12の新しく開いたジエチルエーテルを
添加した。32.8gの部分の2−ブロモチアゾールを
添加し、次いで50m12の工〒チルを添加した。この
混合物を一65℃にドライアイス−イソプロパツール浴
で冷却し、そして87mgのヘキサン中の2.3モルの
n−ブチルリチウムを長いNo.18の針を装備した5
0mgのの注射器でゆっくりを添加し、その間−50℃
以下の温度を保持しかつ撹拌した。生ずる暗褐色溶液を
一65℃において1時間撹拌し、次いで注射器により2
5.4mQのトリメチルシリルクロライドで処理した。 この混合物を各々−60°O,−30℃および0℃にお
いて30分間撹拌した。この混合物を200mgの0.
5モルの重炭酸ナトリウム溶液で、次いでブラインで洗
浄し、木炭で処理し、水性ケイ酸マグネシウムの薄いパ
ッドで濾過し、そして濃縮して油を得た。この油をゆっ
くりかつ注意して10cmのビグロー(Vigreux
)カラムで分画すると、18gの2−トリメチルシリル
チアゾールが無色波、沸点55−60℃、として得られ
た。 40mgのジクロロメタン中の10.8gL:1′)t
−ブトキシカルボニル−し−ロイシナールの溶液に,l
Omffのジクロロメタン中の9.4gの2−トリメチ
ルシリルチアゾールを添加した。この反応を48時間放
置し、次いで水浴中で冷却し、そして注意して30mg
のテトラヒドロフラン中の1モルのテトラ−n−ブチル
アンモニウムフルオライドで処理した。この混合物を1
.5時間還流し、次いで濃縮して油を得た。この油を1
00mgの酢酸エチル中に溶解し,50mgのの2Nク
エン酸、1モルの重炭酸ナトリウム溶液およびプライン
の各々で洗浄し、そして乾燥した。この溶液を活性炭で
処理し、水性ケイ酸マグネシウムのパッドで濾過し、そ
して濃縮して油を得た。この油をlOmQのジクロロメ
タン中の10%酢酸エチル中に溶解し、そして2つのカ
ラムで同一溶媒中でクロマトグラフィーにかけた。屈折
率を820、250m4/分で監視ルた。保持バック体
積6−IOにおける主要なピークをlaの部分にカット
し、これらを別々に蒸発させた。これらのすべての最初
の3つを結晶化し、そして固体をイングロビルエーテル
およびヘキサンからから再結晶化すると、0,7gの(
S)2−(t−プトキジカルボニル)アミノ−4−メチ
ル−(R)I−(2−チアゾリル)ペンタン−1−オー
ルが結晶、融点121−122℃、として得られた。 最初の3つのカットおよび最後のカットの母液から、5
.7gの(S)2− (t−ブトキシカルボニル)アミ
ノ−4−メチル−(R)l−(2−チアゾリル)ペンタ
ン−1−オールが油として得られた。 この油の5.2gを100m12の酢酸エチル中の無水
2N塩酸を撹拌しながら添加した。1時間撹拌した後、
この混合物をlOOmGのヘキサンで希釈し、氷−メタ
ノール浴中で=lO℃において冷却し、そして固体を集
めると、4.43g(S)2−アミノ−4−メチル−(
R)l−(2−チアゾリル)ペンタン−1−オール、塩
酸塩が結晶、融点134−144°C1として得られた
。 12m12の水中の3.5gのこの塩酸塩の溶液J:、
1.8m12の15N水酸化アンモニウム満々添加した
。冷却および濾過すると、l−55gの固体が得られた
。インプロパツールから再結晶化すると、所望の化合物
が結晶、融点81−82°0、として得られた、EaJ
”D=−12±1’ (C−1,0;メタノール)
。 参考例28 t−ブトキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニナ
ール 5.13gの部分のL−シクロへキシルアラニンを60
m12のp−ジオキサン、30m12の水および30m
mのIN水酸化ナトリウムの混合物中に溶解した。この
溶液を撹拌しかつ水浴中で冷却し、7.19gのジ−t
−ブチルジカーボネートを添加した。懸濁液は数分後形
成し、そしてこの混合物を0℃において1時間撹拌し、
次いで約40m(2に真空濃縮した。150mQの部分
の酢酸エチルを添加し、この混合物を撹拌かつ水浴中で
冷却し、その間pHを硫酸水素カリウムで2に調節した
。水性層を分離し、そして2つの75rnffの部分の
酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし
、2つの100m12の部分のブラインで洗浄し、乾燥
し、そして真空蒸発すると、8.0gのN−−t−ブト
キシカルボニル−L−シクロへキシルアラニンが無色ガ
ムとして得られた; [<r] ”o−−2±1’
Cc−・1.0 ;クロロホルム)。 アルゴン雰囲気下に80m(1のジクロロメタン中の9
.52gのイミダゾールの溶液に、20mMのジクロロ
メタン中の6.22gのフエニルジクロロホスフェート
の溶液を添加した。1時間撹拌した後、この混合物を0
℃に冷却し、20mffのジクロロメタン中のN“−t
−ブトキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニンの
溶液を10分かけて添加した。この混合物を0℃におい
て1゜5時間撹拌し、次いで3−28gのN、O−ジメ
チルヒドロキシルアミン、塩酸塩を添加した。この混合
物を0〜5℃において19時間撹拌し、次いで100m
gのジクロロメタン中希釈し、そして100mJ2のI
N塩酸、80mmの0.5N塩酸、2つの部分の50%
飽和炭酸カリウム溶液および80mffのブラインで洗
浄した。有機層を乾燥し、そして蒸発させると、8.3
8gのN−メトキシ−N−メチル−N″−七一ブトキシ
カルポニルーし一シクロへキシルアラニンアミドが無色
ガムとして得られた: [α] ”、=−10±10(
c−1,0;クロロホルム)。 アルゴン雰囲気下に0℃に冷却したloOm(2のジエ
チルエーテル中の1.25gの水素化リチウムアルミニ
ウムの懸濁液に、20゛m(lのジエチルエーテル中の
7.85gのN−メトキシ−N−メチル−N’−t−ブ
トキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニンアミド
の溶液を添加した。 この混合物を0°Cにおいて0.5時間撹拌し、次いで
100mffの水中の19gの硫酸水素カリウムの溶液
を非常にゆっくり添加した。添加が完結したとき、撹拌
を0.5時間冷却しないで続けた。 水性層を分離し、そして3つの50m+2のジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を一緒にし、2つの50モル
の部分のIN塩酸、50mMの飽和重炭酸ナトリウム溶
液、50mffのブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶
媒を除去すると、6.5gの所望の化合物が無色ガムと
して得られた:[=r] ”D−−12±1° (c−
1,135;クロロホルム)。 参考例29 (S)2−アミノ−3−シクロへキシル−(R)−1−
(2−チアゾリル)プロパン−I−オール、および(S
)2−アミノ−3−シクロへキシル−(S)−1−(2
−チアゾリル)プロパン−1−オール アルゴン雰囲気下に15m12のジクロロメタン中の6
.35gの1.l−ジメチルエチル−(S)−(2−シ
クロへキシル−1−ホルミルエチル)カルバメートの溶
液に、5.89gの2−トリメチルシリルチアゾールを
、氷水浴中で撹拌しかつ冷却しながら添加した。次にこ
の溶液をアルゴン雰囲気下に室温において2.5日間撹
拌し、次いで水浴中で冷却し、そして38mQのテトラ
ヒドロフラン中の1モルのテトラ−n−ブチルアンモニ
ウムフルオライドを添加した。室温において15分後、
揮発性物質を真空除去した。残留物150m12の酢酸
エチルと50r12の水との間に分配した。有機層を分
離し、2つの50rrlの部分の水および50mQのプ
ラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空除去すると
、8.19gの淡黄色のガムが得られた。7.48gの
こガムを20mQのジクロロメタンと8.5mOのトリ
フルオロ酢酸との混合物中に溶解し、そして2日間撹拌
した。この混合物を120mαの2水酸化ナトリウム中
に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を2つの75
mffの部分のジクロロメタンで抽出した。有機層およ
び抽出液を一緒にし、60m(2のブラインで洗浄し、
乾燥し、そして溶媒を真空除去した。生ずる5、69g
の固体残留物を220gのシリカゲル(230−600
メツシユ)のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 酢酸エチル中の4%のメタノールで溶離すると、第1主
要な分画において、2.63gの(S)−2−アミノ−
3−シクロへキシル−(R)−1−(2−チアゾリル)
プロパン−1−オールが白色固体として得られた:
[g] ”−−−18±1” (c=0.743;メ
タノール)。 酢酸エチル中の6%メタノールで溶離すると、0.65
gの(S)−2−アミノ−3−シクロへキシル−(S)
−1−(2−チアゾリル)プロパン−1−オールが無色
ガムとして得られた。 参考例30 (S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−7エニ
ルー(R,S)−1−(2−チアゾリル)プロパン−1
−オール アルゴン雰囲気下に一78℃に冷却した100mQのエ
ーテル中の8.28gの2−ブロモチアゾールのの溶液
に、21.7m<2ヘキサン中ののn−ブチルリチウム
を添加した。この混合物を一78℃において45分間撹
拌し、次いで6.8m!のトリメチルシリルクロライド
を添加した。この混合物を一78℃において1時間撹拌
し、−30℃に1時間かけて加温し、次いで0℃に1/
2時間かけて加温し、そして0℃に1時間保持した。 反応を50mQの50%の飽和重炭酸ナトリウム溶液で
急冷し、次いで50m1のエーテルで希釈した。エーテ
ル溶液を50mffのプラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させると、10゜81gの2−トリメチ
ルシリルチアゾニルが琥珀色油として得られた。 50+l!のジクロロメタン中の10.55gの7エニ
ルジクロロホスフエートの溶液を、150m(lのジク
ロロメタン中の17.0gのイミダゾールの溶液に滴々
添加した。生ずる懸濁液をアルゴン雰囲気下に20分分
間性し、次いで13.27gのN″−七−ブトキシカル
ボニル−し−7エニルアラニンを少しずつ添加し、そし
て1時間撹拌した。5.85gの部分のN、O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、21時間撹拌し
、次いでこの混合物をloOmMのジクロロメタンで希
釈し、そして3つの部分の100r12の部分のINm
酸、loom(!の水、2つの100mQの部分の50
%飽和重炭酸ナトリウム溶液および100mI2のブラ
インで洗浄した。次いで、この混合物を乾燥し、そして
蒸発させると、15゜87gのN−メトキシ−N−メチ
ル−N“−を−ブトキシカルボニル−L −7zニルア
ラニンアミドが得られた。 アルゴン雰囲気下に0℃の300m12のエーテル中の
2.38gの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液を調
製し、そして撹拌した。これにゆっくり80mQのテト
ラヒドロフラン中の15.5gのN−メトキシ−N−メ
チル−N”−t−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドを添加した。この混合物を0℃においく2
時間撹拌し、次いで200mQの水中の37gの重リン
酸カリウムの溶液を添加した。添加が完結したとき、こ
の混合物を室温において30分間撹拌した。有機相を分
離した。水性相を2つの200mQの部分のエーテルで
抽出した。−緒にした有機相および抽出液を200m1
2の部分のIN塩酸、200mQのエーテル(30−6
0℃)で洗浄すると、10.1gの固体が得られた。2
0mQの反応の概要中の3.74gのこの固体の溶液に
、5.5gの2−トリメチルシリルチアゾールを添加し
た。 1.5時間撹拌した後、他の1.57gの2−トリメチ
ルシリルチアゾールを添加し、そして20゜5時間撹拌
した。20m12のテトラヒドロフラン中のINのテト
ラブチルアンモニウムフルオライドを添加し、この混合
物を10分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物
をloOmffの酢酸エチル中に取り、2つの50rr
lの部分の水、次いで50rrlのブラインで洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させると、5.83gの所望の化合
物が琥珀色のガムとして得られた。 参考例31 (S2)−アミノ−4−メチル−(s)l−(1−メチ
ル−IH−1,2,4−トリアゾル−5−イル)ペンタ
ン−1−オールおよび(S2)−アミノ−4−メチル=
(R)l−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ
ル−5−イル)ペンタン−1−オール アルゴン雰囲気下にlOOmQのテトラヒドロフラン中
の15.2gの水素化ナトリウム(油中の60%)の懸
濁液に、ゆっくり0−10℃においてlOOmQのメタ
ノール中の25gのl、2゜4−トリアゾールの溶液を
添加した。この溶液に、25mQのヨウ化メチルに0.
5時間かけて滴々添加した。この混合物を0℃において
1時間撹拌し、次いで15分間還流した。この溶液を、
ヨウ化ナトリウムが沈澱し始めるまで、減圧下に濃縮し
た。この混合物を100mMのエーテルおよびジクロロ
メタンの各々で希釈した。残留する固体をジクロロメタ
ン(100rlりで粉砕し、そして濾過した。濾液をモ
レキュラシーブ(3A)で乾燥し、そして水性ケイ酸マ
グネシウムの薄いパッドで濾過した。溶媒を真空除去し
、そして残留物を昇華すると、7.72gの1−メチル
−1,2゜4−トリアゾール、融点18−20℃、が得
られた。 100rrlのテトラヒドロフラン中の5.3gの1−
メチル−1,2,4−)リアゾールの溶液に、アルゴン
雰囲気下に一75℃において、注射器により25.6g
のn−ブチルリチウムを添加した。この溶液を一75℃
において1時間撹拌し、次いで一75℃において25m
gのテトラヒドロフラン中の6.9gのN−t−ブトキ
シカルボニル−L−ロイシナールを添加した。この混合
物を一75°Cおよび一23℃の各々において1/2時
間撹拌した。この混合物を10mffの飽和塩化アンモ
ニウムで旭理し、そして濃縮した。100m12の酢酸
エチル中の残留物を50m(2の水、2Nク工ンM、1
モルの重炭酸ナトリウム8よびプラインの各々で洗浄し
、そして乾燥した。この溶液を濾過し、そして濃縮する
と、無色油が得、られ、これは部分的に結晶化しt;。 イングロビルアセテートから2回から再結晶化すると、
1.85gの(S)2− (t−ブトキシカルボニル)
アミノ−4−メチル−(R)−1−(1−メチル−IH
−1,2,4−1−リアゾル−5−イル)ペンタン−1
−オール、融点144−145℃、が得られた;[a]
”D−−26±1° (c=1.l;メタノール)。 一緒にした母液の分画(5,47g)をウォーターズΦ
ズレプ(Waters Prep)500装置でシリ
カゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル−ジクロロメタン(2: 3)で溶離した。極性が低
いジアステレオマーを含有する分画を一緒にし、そして
エーテル/ヘキサンから結晶化すると、0.67g (
7%の収率)の(S)2−(t−ブトキシカルボニル 4−メチル−(s)−1− (1−メチル−IH−1、
2.4−トリアゾル−5−イル)ペンタン−1−オール
が結晶、融点114−116℃、として得られた;
[al ”D−−38±1’ (c−1。 1;メタノール)。 3、5mQの酢酸エチル中の2.34gの(S)’l−
(t−7’トキシカルボ,ニル)アミノ−4−メチル−
(R)−1− (1−メチル−IH−1.2。 4−トリアゾル−5−イル)ペンタン−1−オールの懸
濁液に、25mQの無水2N塩酸を添加した。この溶液
を室温において時間撹拌し、そして溶媒を真空除去した
。残留物を3m+2の水中に溶解し、そして1mffの
濃水酸化アンモニウムを添加した。この混合物を3つの
12m(2の部分のジクロロメタンで抽出した。エーテ
ル抽出液を乾燥し、そして溶媒を真空除去すると、1.
75gのS)2−アミノ−4−メチル−(R)−1−
(1−メチル−IH−1.2.4−トリアゾル−5−・
イル)ペンタン−1−オールが油として得られた。 参考例32 (S2)−アミノ−4−メチル−(R)l− (2−チ
アゾリル)ペンタン−1−オール 0、81gの部分の(S)2−t−ブトキシカルボニル
アミノ−4−メチル−(R,S)−1−(2−7ラニル
)ペンタン−1−オールを5m(2のジクロロメタン中
に溶解し、そして2.1m+2のトリフルオロ酢酸を添
加した。この混合物を3時間撹拌し、次いで撹拌しなが
ら15m<2の水冷2N水酸化ナトリウム中に注いだ。 この混合物を25m(2のジクロロメタンで希釈し、有
機層を分離し、そして水性層を20mQのジクロロメタ
ンで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空
除去した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン(1 : 4)で溶
離すると、0.72gの白色固体が得られた; [a
l ”o− 1 4 1±2° (C−0.570;
メタノール)、これは(NMRスペクトル)(4S−1
ランス)−4− (2−メチルプロピル’)−5− (
2−チエニル)−2−オキテノンと同定された。 0、23gの上のオキサゾリジオンを5mffのエタノ
ール中に溶解し、そして5mnのIN水11化ナトリウ
ムを添加した。この溶液を16時間還流し、次いで真空
濃縮した。残留物を2つの10mQの部分のジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして溶
媒を真空除去すると、0.2gの所望の化合物が得られ
た;Rf−0、045 [シリカゲル板−酢酸エチル:
ヘキサン(1:4)]。 参考例33 (S2)−アミノ−4−メチル−(R)1−(2−チエ
ニル)プロパン−1−オール −78℃に冷却した10m4のジエチルエーテル中の1
.57gのN−メトキシ−N−メチル−N“−t−ブト
キシカルボニル−し−シクロヘキシルアラニンアミド(
参照、参考例28)の溶液に、2−1m(lのヘキサン
中の2.35モルのn−ブチルリチウムを添加した。1
時間撹拌した後、この混合物を0℃加温しt;。この溶
液に、エーテル中の2−リチオチオフェン(5mffの
エーテル中の0.64gのチオフェンおよび3.2mQ
のヘキサン中の2.35モルのn−ブチルリチウムから
調製し、0℃において1時間撹拌した)の溶液を添加し
た。この混合物を0℃において2時間撹拌し、次いで1
5mQのIN塩酸で急冷し、そして25mffのエーテ
ルを添加した。有機層を分離し、順次に15m12のI
N塩酸、10m12の水および15mQの水性飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして水性ケイ酸
マグネシウムの薄いパッドで濾過した。濾過パッドをエ
ーテルで洗浄し、濾液および洗液を一緒にした。溶媒を
真空除去し、そして残留物をヘキサンで洗浄すると、1
.38gの固体が得られた。この固体を50gのシリカ
ゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
:ヘキサン(1:20)で溶離すると、1.2gの固体
が得られた。この固体を微量のエーテルを含有するヘキ
サンから結晶化すると、(S)I、I−ジメチルエチル
−(1−シクロヘキシルメチル)−2−才キソー2−チ
エニルエチルjカルバメートが得られた;[α]”、−
−24±1’ (c−1,10;メタノール)。 8m(+の乾燥テトラヒドロフラン中の0.51gの上
のカルバメートの溶液をアルゴン雰囲気下に一78℃に
冷却し、モして3rrlのテトラヒドロフラン中の1.
5モルのに一セレクトライド(Selectride)
に滴々添加した。この混合物を一78℃において4時間
撹拌し、次いで5mgの水性飽和塩化アンモニウム溶液
で急冷した。 室温に加温した後、テトラヒドロフランを真空除去した
。水性残留物を5mgの水で希釈し、そして20mQの
酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、順次に2つの
5mgの水性飽和塩化アンモニウム、5m12の水性飽
和重炭酸ナトリウム溶液および5m12の飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空除去す
ると、(S)2t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シ
クロへキシル−(R)−1−(2−チエニル)プロパン
−1−オールがガムとして得られた。 このガムを参考例32におけるようにジクロロメタン中
でトリフルオロ酢酸とともに撹拌すると、所望の化合物
が固体として得られた。 次ぎの実施例は本発明の化合物の調製を例示する。 実施例1 N−[(7ヱニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−N−[(S) −]−]ホルミル=2−
フェニルエチル]−L−2−(2−メチルプロポキシ)
グリシルアミド 20m12のエーテルおよび溶液の形成に十分なテトラ
ヒドロ7ラン中の1.16gのN−[(7zニルメトキ
シ)カルボニル] −L−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−フェニル
アラニンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に撹拌しな
がら、20rrlのエーテル中の0.1gの水素化リチ
ウムアルミニウムの混合物に滴々添加した。添加が完結
したとき、さらに4時間撹拌し、次いで混合物を冷却し
、そして20mgの水中の0.48gの重リン酸カリウ
ムの溶液でも理した。さらにエーテルおよび水を添加し
、層を分離し、そして水性層を3回エーテルで抽出した
。エーテル抽出液および層を一緒にし、3回3N塩酸、
重炭酸九トリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の
各々で洗浄し、乾燥し1、濾過し、そして蒸発させると
、0.53gの所望の化合物がガラスとして得られた;
[g] ”D−−19±3@ (c−0,32;メタノ
ール)。 実施例2 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーN−[(S)−1〜ホルミル−2−フェ
ニルエチル)−D−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シルアミド 1.2gの部分のN−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ルl −L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシル−
N−メトキシ−N−メチル−L−フェニルアラニンアミ
ドを、実施例I記載するように、テトラヒドロ7ラン中
の水素化リチウムアルミニウムで処理すると、076g
の所望の化合物がガラスとして得られ、これはヘキサン
で粉砕後非晶質固体となった: [α1口。−一〇°
(c=0゜3;メタノール)。 実施例3 N−[(ア゛エニルメトキシ)カルボニル] −L−7
エニルアラニルーN−[(S)−1−ホルミル−3−メ
チルブチル] −L−2−(2−メチルプロポキシ)グ
リシルアミド 10m11のエーテルおよびlom(2のテトラヒドロ
フラン中の0.74gのN−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]−L−フェニルアラニル−L−2−(2−メ
チルプロポキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチル
−L−ロイシンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に2
0m12のエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの
撹拌した混合物に滴々添加した。添加が完結したとき、
この混合物をさらに4時間撹拌し、次いで室温に冷却し
、そして15mffの水中の0.31gの重リン酸カリ
ウムの溶液で処理した。水性層を分離し、エーテルで抽
出し、そしてエーテル抽出液をエーテル層と一緒にした
。エーテル溶液を3回6N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の各々で洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。生ずるガラスをヘキ
サンで粉砕すると、0.28gの所望の化合物が白色非
晶質固体として得られた: [σ]■。−一23±7°
(C−0,13;メタノール)。 実施例4 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−N−[(S)−1−ホルミル−2−メチ
ルブチル] −D−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シルアミド 1.16gの部分のN−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル] −L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシル
−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミドを、
実施例1記載するように、テトラヒドロフラン中の水素
化リチウムアルミニウムで処理すると、075gの所望
の化合物が非晶質固体として得られた; [α]”o−
−oo (c−0゜l;メタノール)。 実施例5 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーN−[(S)−1−ホルミル−2−フェ
ニルエチル] −L−2−L−2−(2−メチルプロポ
キシ)グリシルアミド アルゴン雰囲気下に0℃に冷却した2QmQのエーテル
中の1.2gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル
]−L−フェニルアラニル−し−2−(2−メチルプロ
ポキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−フ
ェニルアラニンアミドに、0.18gの水素化リチウム
アルミニウムを添加した。20分後、0.09基水素化
リチウムアルミニウムを添加した。15分後、酢酸エチ
ルを添加し、そして実施例1に記載するように混合物を
仕上げた。生ずるガラスを少量の酢酸エチルを含有する
ヘキサンから結晶化すると、0.47gの所望の化合物
が結晶質固体、融点164−168℃、として得られた
。試料を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化すると、結
晶が得られた、融点172−174℃; [g] ”
D−−38±1’(c−0,1;メタノール)。 実施例6 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーN−[(S)−1−ホルミル−2−メチ
ルブチル] −L−2−L−2−(2−メチルエトキシ
)グリシルアミド 10m12のエーテルおよび10mαのテトラヒドロ7
ラン中の0.7gのN−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−L−フェニルアラニル−し−2−(2−メチル
エトキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−
ロイシンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に20m1
2のエーテル中の0.6gの水素化リチウムアルミニウ
ムの撹拌した混合物に添加した。この混合物を4時間撹
拌し、次いで冷却し、モして25rnQの水中の0.3
1gの重リン酸カリウムの溶液で処理した。層を分離し
、水性層を1回エーテルで抽出し、そしてこのエーテル
抽出液エーテル層と一緒にした。エーテル溶液を3回3
N塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。 残留ガラスをヘキサン中で数回スラリーにし、次いでよ
く乾燥すると、所望の化合物が非晶質固体として得られ
た:[α]!1゜−−24±4° (c=o、26;メ
タノール)。 実施例7 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−N−[(S)−1−ホルミル−3−メチ
ルブチル] −D−2−(フェニルメトキシ)グリシン
アミド 8gの部分のN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−フェニルアラニル−D−2−(フェニルメトキ
シ)グリシン−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシ
ンアミドを、50mmの無水エーテル中に溶解した。こ
の溶液に、窒素下に、0゜38gの水素化リチウムアル
ミニウムを添加した。 この混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチル中で急冷
し、37mQの0.35モルの重リン酸カリウムで処理
し、ケイ藻出で濾過し、そして水で洗浄した。次いで、
−緒にしたエーテル溶液を3回3N塩酸で、2回IN水
酸化ナトリウムで、そして1回塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。エーテル溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。固体をエーテルから結晶化すると、0.9gの所
望の化合物が得られた、融点109−114°C;[f
f] ”o” 0.5±1’ (c−1,05;メ
タノール)。 実施例8 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル7エニルアラニ
ルーN− [(S)−1−ホルミル−3−メチルグチル
l −L−2− (フェニルメトキシ)グリシンアミド アルゴン雰囲気下に3℃において50rllのエーテル
中の3.3gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル
]−L−フェニルアラニル−L−2−(フェニルメトキ
シ)グリシン−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシ
ンアミドの懸濁液に、0。 52gの水素化リチウムアルミニウムを添加した。 この混合物を0〜6℃に維持し、20分後、0626g
の水素化リチウムアルミニウムを添加した。 この混合物を0℃に15分間維持し、次いで酢酸エチル
およびジクロロメタンを添加し、次いで3つの20m(
2の部分の3N塩酸を添加した。有機層を分離し、3回
20rrlの部分の18重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで洗浄し、で希釈し、酢酸エチルで希釈し、そし
て200〜340メツシユシリカゲルの薄い床で濾過し
た。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、そして−緒にし
た濾液および洗液を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル
/ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、1。 35gの所望の化合物が結晶として得られた、融点13
4−137℃; [αl ”D=−44f:1’(c−
1.25;メタノール)。 実施例9 N−[N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニル
アラニル−し−ロイシル] − (S2)−アミノ−4
−メチル−(R,S’)−1− (2−7ラニル)ペン
タン−1−オール (S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル
−(R,S)−1−(2−フラニル)ペンタン−1−オ
ールを、5当量のトリフルオロ酢酸とともに16時間撹
拌した。この混合物を8+a12のIN水酸化ナトリウ
ム中に注ぎ、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、そして溶媒を除去した。(S)
2−アミノ−4−メチル−(R,S)−1− (2−フ
ラニル)ペンタン−l−オールを精製しないで使用し、
そして前述したように
ct−C,)oc− ■ フェニル(CHり、OC’− ナフチル(CH,)、QC−または フェニル−C−1ここでnは1〜4の整数である)また
は部分:R,−L−プロリル、R,−L−チオプロリル
、Rh −L−セリル、RI−L −メチオニル、R,
−L−アラニル、R,−L−フェニルアラニル、Rs−
t、 −(s−ベンジル)システイニル、R1−L−ヒ
スチジルまたはR。 −グリシルであり;R1はフェニルメチル、(2−チエ
ニル)CH□−(3−インドリル)CH,−1または−
CH,−ナフチルであり;R1は水素またはメチルであ
り;R4はアルキル(CI −Cs ) 、−(CH,
)−NHz、(4−イミダゾリル)cHzs フェニル
メチル、フェニル、シクロヘキシル、−cH,cHtN
−[アルキル(cj−CI )] xまたは(CHI)
。 X−アルキル(ct −cs )であり;RSは水素ま
たはメチルであり;R1はアルキルCC+−C,)、フ
ェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−(CH,)、
−X−アルキル(CI−CI)または Xは一〇−または−S−であり:そして2は−U CHOまたは−OH(OH)Aであり、ここでAは ただしAが また、単結合であ アルキル(Ct ;R1はNH,、 −C4)、−N 、−N[アルキル であるとき、式中のXは、 ることができ;Rアは水素、 CI)およびCOR,であり OH,−0−アルキル(Ct H−アルキル(ct C4) (Ct CS )] *または であり、そして星印は不斉炭素原子を示す、の新規なジ
ペプチドおよびトリペプチド誘導体に関する。 本発明は、要約すれば、次の通りである二式:の新規な
レニン阻害剤のジペプチドおよびトリペプチド誘導体で
ある。 式■により定義される化合物の群の範囲において、ある
種の亜群の化合物は好ましい。広い意味において、α−
アミノ酸が自然のL立体配置を有する化合物は好ましい
。こうして、最も好ましい化合物は、式Iにおいてジペ
プチドまたはトリペプチド単位がり、Lまたはり、L、
L立体配置を有する化合物である。ことに好ましい化合
物は、C末端単位が、式II C末端基は OH 式II を有し、アミノ基およびヒドロキシル基の間でアンチ(
スレオ)関係をもつものから選択される化金物である。 式IIの最も好ましいl−アミノ−2−ヒドロキシ化合
物はIs立体配置をもつジアステレオマーである。 式!の最も好ましい化合物は、各記号は次の意味を有す
る化合物である: R,は−C−O−アルキル(Ct CS)、ナフチル
であり;R7はフェニルメチル、(3−インドリル)C
Hz (2−チエニル)CH,−またはCH,−ナ
フチルであり:R1は水素であり;R6はアルキル(C
t−Ca)、(4−イミダゾリル)CH!−またはCH
,CH,N [アルキル(Ct −CS )] *であ
り;R,は水素であり:R1はアルキル(at −cm
)シクロヘキシルメチルまたは である。 式■の生成物および好ましい下位群は、合成手順により
調製することができる。 例えば、生成物は、式II!: 既 種々の のN−保護ジペプチドまたはその化学的同等体を、式■
v: 本 本 式!■ のl−アミノ−2−ヒドロキシ化合物と反応することに
よって調製することができる。 こうして、好ましいペプチドカップリング試薬は、星印
で表示する炭素π子におけるラセミ化を引き起こさない
ものである。例えば、適当なカップリング試薬は次のと
おりである: 1)N、N’ −ジシクロへキシルカーボジイミF+1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール2)ベンゾトリアゾル
−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウ
ムへキサフルオロホスフェート(BOP−試薬) 3)N、N″−ビス[2−オキソ−3−オキサゾリジニ
ル]ホスホロジアミド酸クロライド(BOB−C1) 4)ジフェニルホスフィニルクロライl’(DPP−c
l) 5)ジェトキシホスホリルシアニド 6)2−クロロ−1−メチルピリジニウムイオダイド 7)フエニルジクロロホスフェート+イミダゾール R6が4−イミダゾリルメチルである、式IIIの化合
物において、イミダゾールの窒素は適当な基、例えば、
トシル、2.4−ジニトロフェニル、ベンジルまたはベ
ンジルオキシカルボニルでブロッキングした後、式IV
の化合物とカップリングする。適当なブロッキング基は
、その除去条件が式■の生成物における他の構造の特徴
と適合性であるように選択する。 あるいは、式IIIのペプチドを適当なペプチドカップ
リング試薬で活性化し、次いでヒドロキシ基が除去可能
なブロッキング基Yで保護されている、式Vの化合物と
反応させる。適当なブロッキング基はトリメチルシリル
、t−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロフラニル、
アセチル、ベンゾイルなどにより表される。次いで、ヒ
ドロキシルブロッキング基を除去すると、2が−CH(
OH)Aである、式■の化合物が得られる。 K。 ■(ブロックト)[Z −CH(OY)A】あるいは、
式IVのN−ブロックトトリペプチドアルデヒドを調製
し、モしてMΦが金属、例えば、ナトリウム、カリウム
、リチウムなどである、式VIEの化合物と反応させて
、Zが−CH(OH)Aである、式Iの化合物を生成す
る。 凱 好ましくは、 式Vlのトリベプチドアルデヒド を式Vlllのトリメチルシリル誘導体と、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド、フッ化セシウムまたはフ
ッ素イオンの同等の源の存在または不存在下に反応させ
て、式IXの0−1−リメチルシリル誘導体または式I
Xの脱シリル化誘導体を生成する。 R6 「 ブチルオキシカルボニル ル ーブロックドーα−アミノアルデヒドを式Vllまたは
式Vlllの化合物と反応させることによって調製する
。 標準の条件下のトリメチルシリル基の除去、例えば、希
酸またはテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理
すると、Zが一CH (OH)Aである、式■の化合物
が得られる。 式>1または弐XIIの中間体は、R,が1 −式Xの
最も好ましい化合物は、式VIIまたは式VIIIの化
合物との反応のとき1つのジアステレオマーを生成する
、L (S)立体配置をもつものである。この対のジア
ステレオマーはシリカゲルのクロマトグラフィーにより
分離し、そして前述のように式IIIのペプチド部分に
カップリングする。 上の方法の代表的冷(反応の概要A)として、2−トリ
メチルシリルチアゾール上をL−t−ブトキシカルボニ
ルフェニルアラナール2またはL−1−ブトキシカルボ
ニルロイシナール3をジクロロメタン中で反応させて、
それぞれ、ジアステレオマー4,5および旦、工を生成
する。トリメチルシリル基をフッ素アニオンで除去する
と、それぞれ、遊離ヒドロキシ化合物4b,5bおよび
■、h上が得られる。ジアステレオマーの分離はクロマ
トグラフィーにより実施する。最も好ましいジアステレ
オマーは、(S)−2−(t−ブトキシカルボニル)ア
ミノ−3−フェニル−(R)−1−(2−チエニル)ペ
ンタン−1−オール互すおよび(S)−2−(t−ブト
キシカルボニル)アミノ−4−メチル−(R)−1−(
2−チエニル)ペンタン−1−オール6bである。 反応の概要A 鎖 M=Si(CHs)s 412 M=H ’B M−Si(CHs)3 532 M−H 反応の概要A(続き) Zが一〇 HOである、式■の化合物は、弐XIIIの
N−メチル−N−メトキシアミドを水素化リチウムアル
ミニウムで還元することによって調製する。 11aM=(CHI)3Si 囮 M=H ハト(CHs)sSi 乃 トH 式XVIの中間体はLiA(ここでAは前に定義した部
分である)を式XVIのN−メチル−N−メトキシアミ
ドと反応させて、ケト誘導体xVを生成する。ケト誘導
体xVを水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、リ
チウムまたはカリウムトリー5ec−ブチルポロハイド
ライドおよびトリエチルシランで還元して、1つのジア
ステレオマーとして中間体xVIを生成する。式XVI
により表される混合物中のジアステレオマーの各々の量
は、水素化物の還元試薬の構造および反応条件に依存す
る。一般に、リチウムまたはカリウムトリー5ec−ブ
チルボロハイドライドは、選択的にジアステレオマーX
VTIを生成する。 IV v X■ VI 式Iの化合物は活性なレニン阻害剤である。 レニンは血圧の抑制において重要な役割を演するエンド
ペプチダーゼである。レニンアンギオテンシン系は多調
節(mu+tiregulated)タンパク質分解カ
スケードであり、ここでレニンはタンパク質基質のアン
ギオテンシノゲンを切断してアンギオテンシンIを産生
ずる。アンギオテンシン転化酵素(ACE)は、デカペ
プチドのアンギオテンシンIからの末端ジペプチドの途
去を触媒して、効力のあるプレッサー活性を示す。 レニンは高い基質特異性をもつアスパルチルグロテアー
ゼであり、そして血圧の抑制において含まれる、レニン
ーアンギオテンシン合成における第1タンパク質分解段
階である。 レニン阻害剤は、霊長目[J、Hypertensio
n、l、399 (1983)、J、Hyperten
sion 上(supp+ 2)、189(198
3)] およびヒト[LancetI!、1486(1
983)、Trans、As5oc、Am、Physi
cians、96.365 (1983)、J、Hyp
ertension、3.653 (1985)]にお
いて血圧を下げ、こうして高血圧の抑制において潜在的
に有用である。 弐■の新規な化合物は、新しいレニン阻害剤でありそし
て、次の試験において確立されたように、温血動物にお
ける高血圧の処置において有用である。 レニン阻害剤についてのラジオイムノアッセイのスクリ
ーン 抗レニン化合物のスクリーニングの生体外方法は、第1
に、アンギオテンシン■の発生、および第2に、ラジオ
イムノアッセイにより産生されたアンギオテンシンIの
定量を包含する。 アンギオテンシンIの発生 インキュベーション媒質は、20μQの精製したヒト血
漿アンギオテンシン(1);toμaのヒト腎臓レニン
(2);5μaのフェニルメチルスルホニルフルオライ
ド;lOμQのニナトリウムEDTA(10ミリモル)
;ジメチルホルムアミド、またはエタノール中の1op
Qの抗レニン化金物(5XlO−’ 5XIO−’
5X10−’)および500μaの最終体積とするた
めに適当な量のマレイン酸塩緩衝液(77ミリモル、p
H6゜0)から成っていた。反応混合物を37℃におい
て1時間インキュベーションし、そして管を氷冷水中に
入れた。インキュベーションの間に発生したアンギオテ
ンシンIは、ラジオイムノアッセイの血漿レニン活性の
キット(C1inicalAssay、Inc、)によ
り測定した。 ラジオイムノアッセイの手順 インキュベージジン媒質は、ガンマ線被膜の管中の、1
00μaのアリコートの上の反応混合物または標準量の
アンギオテンシンi ; 1000μαのリン酸塩緩衝
液(100ミリモル、pH7゜6)および100μaの
(lllx)アンギオテンシンから成っていた。室温に
おいで3時間インキュベーションした後、管をデカンテ
ーションし、そして管の各々の反応性をガンマカウンタ
ーで決定した。反復実験の決定をインキュベーションの
各々について実施した。結果を発生したアンギオテンシ
ン■のng/発生培地のmQ/インキュベーション時間
(n g / A I / mα/時間)で表し、そし
て阻害%を次のようにして得た: 阻害%−100−(試験化合物の存在下のレニン活性)
/試験化合物の不存在下のレニン活性)×100 本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表I
に示す(ICsaとして表す)。 (1)避妊ビルを経口的に投与された女性の血液から誘
導したヒト血漿アンギオテンシノゲンを、ペプスタチン
−アミノヘキシル−アガロースカラムのクロマトグラフ
ィーにより精製した。 (2)ヒトレニンはヒト腎臓から調製した。 本発明の新規な化合物は、約5 m g〜約50mg/
kg体重7日の範囲の量で投与するとき、哺乳動物にお
ける高血圧を低下するとき高度に有用であることが分か
った。 本発明の化合物は、好ましくは、非経口的道筋、例えば
、静脈内、筋肉内または皮下の道筋により投与されるが
、必要に応じて経口的に投与することができる。 本発明による組成は、所望の透明性、安定性おおび非経
口的使用のための適合性を有し、0.1O−10重量%
の活性化合物を多価脂肪族アルコールまたはこのような
アルコールの混合物中に溶解することによって得られる
。グリセリン、ポリプロピレングリコールおよびポリエ
チレングリコールはことに満足すべきものである。ポリ
エチレングリコールの種々の混合物を使用することがで
きるが、約200〜約400の平均分子量を有する混合
物を使用することは好ましい。 活性化合物に加えて、非経口的溶液は、また、バクテリ
アおよび菌かび類の汚染を防止するための種々の防腐剤
ならびに安定を促進するために酸化防止剤を含有するこ
とができる。 筋肉的注射のために、活性化合物の好ましい濃度は仕上
げられた組成の1mffにつき0.25〜0.50mg
である。 本発明の新規な化合物は、水または静脈内の治療に使用
される希釈剤、例えば、等張グルコースで希釈するとき
、静脈内の投与に等しく適合する。 静脈内使用のため、約0.05〜0.25μg/mαま
での低い初期濃度は満足すべきものである。 次の実施例によって、本発明をさらに説明する。 参考例■ N・−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−り一フェ
ニルアラニンアミド 18gの部分のN“−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−L−7エニルアラニンおよヒ150m12のN−
メヂルモルホリンを150mgのテトラヒドロフラン中
に溶解し、そして−10℃において撹拌し、そのときイ
ンブチルクロロホルメートを添加した。この混合物をさ
らに30分間撹拌し、次いで氷水中に注いだ。白色固体
を集めると、16.76gの所望の化合物、融点164
−165°C1が得られた。 参考例2 N−[(フェニルメトキシ)カルボニルJ −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−ヒドロキシグリシン 90mQのアセトン中の16.8gのN’−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニンアミ
ドおよび6.06gのグリオキシル酸を6時間還流し、
次いで氷水中に注ぎ、そして撹拌した。生ずる白色固体
を集め、乾燥すると、16.8gの所望の化合物、融点
℃、が得られた。 参考例3 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−(メチルプロポキシ)グリ
シン、2−メチルプロピルエステル0.5mαの濃硫酸
を含有する120mgの9゜2gのN−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−D、L
−2−ヒドロキシグリシン混合物を30分間撹拌し、次
いで水蒸気浴上で4時間加温し、冷却し、そして冷飽和
重炭酸ナトリウム溶液中に注いだ。この混′合物を3回
酢酸エチルで抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥し、濾
過し、そして蒸発すると、固体が得られ、これをエタノ
ールから蒸留すると、7.3gの所望の化合物が得られ
た。水性エタ/−ルから再結晶化後、固体は120−1
23°Cにおいて溶融しIこ 。 参考例4 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−(メチルプロポキシ)グリ
シン 7.3gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−1,−−yエニルアラニルーD、L−2−(メチルプ
ロポキシ)グリシン、2−メチルプロピルエステル、1
5mgのINの水酸化ナトリウムおよび150mgのメ
タノールを15時間撹拌し、次いで3N塩酸で酸性化し
、そして蒸発して油が得られた。水を添加すると、固体
が生成し、これを集めると46.Igの所望の化合物、
融点99−109℃、が得られた。 参考例5 N−メトキシ−N−メチル−L−フェニルアラニンアミ
トドリフルオロアセテート 氷−メタノール中で冷却したN−メトキシ−N−メチル
−L−t−7’トキシカルボニルフエニルアラニンアミ
ドに、撹拌しながら、50m<2のトリフルオロ酢酸を
添加した。3時間後、溶媒を真空除去した。エーテルを
2回添加し、溶媒を除去し、次いでloomffのエー
テルを添加し、そしてこの混合物を冷却した。生ずる固
体を集め、エーテルで洗浄し、そして空気乾燥すると、
18gの所望の化合物が結晶、融点123−124 ’
Oとして得られた。 参考例6 N−[(フェニルメトキシ)カルボニルl −L−フェ
ニルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シル]−N−メトキシーN−メチル−L−フェニルアラ
ニンアミド、およびN−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−L−フェニルアラニル−L−2−(2−メチル
プロポキシ)グリシル]−N−メトキシーN−メチル−
D−フェニルアラニンアミド 3gのN−((フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
フェニルアラニル−D、L−2−(メチルプロポキシ)
グリシン、1.73gの2−エトキシ−IC2H)−キ
ノリンカルボン酸、エチルエステルおよび70rnQの
ジクロロメタンの溶液に、35m<2のジクロロメタン
中の2.25gのN−メトキシ−N−メチル−L−フェ
ニルアラニンアミトドリフルオロアセテートの溶液を添
加した。 この混合物を20時間撹拌し、次いで蒸発させた。 クロロホルムを残留油に添加し、次いでこの溶液を3回
3N塩酸で洗浄し、3回飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、そして3回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
いで乾燥し、濾過および蒸発すると、4−8gの油が得
られた。この油を5゜7gの同一の方法で調製した油と
一緒にし、30×2cmのシリカゲルのカラム上に配置
し、そして酢酸エチル:ヘキサン(1: 1)で溶離し
た。 第2分画は、1.16gのN−[(フェニルメトキシ)
カルボニル] −L−7エニルアラニルーL−2−(2
−メチルプロポキシ)グリシル】−N−メトキシ−N−
メチル−L−7エニルアラニンアミドを非晶質固体とし
て与えた、Rf−0゜55[酢酸エチル:ヘキサン(1
:1)];(al ”−−−11±3° (c−0,3
5;メタノール) 中間体の分画を排除すると、第2化合物1.25gのN
−((フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フェニル
アラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ)グリシル
J−N−メトキシーN−メチル−L−フェニルアラニン
アミドを非晶質固体として与えた、Rt−0,33[酢
酸エチル:ヘキサン(1: l)] ; [gl
”o=o° (c=0゜3メタノール) 参考例7 N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミド、トリ
フルオロアセテート 2gのN−メトキシ−N−メチル−t−ブトキシカルボ
ニル−L−ロイシンアミドおよび20mgのトリフルオ
ロ酢酸(水(9: 1)の混合物を0℃において4時間
撹拌した。溶媒を真空除去し、そして油状残留物をエー
テルで粉砕した。生ずる固体を集め、そして空気乾燥す
ると、1.7gの所望の化合物が白色固体、融点96−
98℃、として得られた。 参考例8 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーL−2−(2〜メチルプロポキシ)グリ
シル]−N−メトキシーN−メチル−し−ロイシンアミ
ドおよびN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−フェニルアラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル]−N−メトキシーN−メチル−L−ロイシ
ンアミド3gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル
1−L−フェニルアラニル−(D、L)−2−(2−メ
チルプロポキシ)グリシン、1.−73gの2−エトキ
シ−!(2H)−キノリンシクロアルキル、エチルエス
テルおよび70mQのジクロロメタンの溶液に、35m
12のジクロロメタン中の2゜08gのN−メトキシ−
N−メチル−L−ロイシンアミド、トリフルオロアセテ
ート及び1.2IIIQのトリエチルアミンの溶液を添
加した。この混合物を17時間撹拌し、次いで蒸発させ
た。クロロホルムを残留油に添加し、生ずる溶液を3N
塩酸。 飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化す)・リウム
溶液の各々で3回洗浄し、次いで乾燥し、そして蒸発さ
せた。残留油をシリカゲルのカラム上に配置し、酢酸エ
チル:ヘキサン(1: 1)で溶離し、を集めると、2
5mQの分画が得られた。 分画8−1Oを一緒にし、そして蒸発させると、0.7
6gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
7エニルアラニルーL−2−(2−メチルプロポキシ)
グリシル]−N−メトキシーN−メチル−L−ロイシン
アミドが油とじてか得られた、Rr−0,60[酢酸エ
チル:ヘキサン(1:1)]; [σ]”、−−29±3’ (c=o、37;メタノ
ール)、1 分画a−ioを一緒にし、そして蒸発させると、0.7
6gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L
−フェニルアラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル] −N−メトキシ−N−メチル−L−ロイ
シンアミドが油とじてか得られた、Rf=0.43[酢
酸エチル:ヘキサン(i:l)]; [zl ”D−7±2° (c=o、635 ;メタノ
ール)。 参考例9 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−〇、L−2−メトキシグリシン、メチル
エステル 0.4gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−7エニルアラニルーD、L−2−ヒドロキシグリシ
ン、50mdのメタノールおよび0.3mQの濃硫酸の
溶液を2時間撹拌し、次いで冷飽和重炭酸ナトリウム溶
液中に注いだ。生ずる懸濁液を酢酸エチルで溶離した。 抽出液を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を
水性メタノールから再結晶化すると、0−25gの所望
の化合物、融点128−132℃、が得られた。 参考例1O N [(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フ
ェニルアラニル−D、L−2−メトキシグリシン 15mQのメタノールおよびi、2m&、のIN水酸化
ナトリウム中の0.47gのN−((7r−ニルメトキ
シ)カルボニル]−L−7zニルアラニル−D、L−2
−メトキシグリシン、メチルエステルの溶液を1時間撹
拌し、次いで酸性化し、そして蒸発させた。水を残留物
に添加した。生ずる固体を水性メタノールから再結晶化
すると、0゜2gの所望の化合物が固体、融点75−9
0℃、として得られた。 参考例11 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−D、L−2−エトキシグリシン、エチル
エステル 3.7gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−フェニルアラニル−D、L−2−ヒドロキシグリシ
ン、50m+2のエタノールおよび0.3mI2の濃硫
酸の溶液を18時間撹拌し、次いで48時間還流させた
。透明溶液を冷飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注い、次
いで酢酸エチルで溶離した。抽出液を一緒にし、水で洗
浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。油状残留物
は固化シ、そしてクロロホルム/ヘキサンから再結晶化
すると、1.7gの所望の化合物、融点99110℃(
分解)、が得られた。 参考例12 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−エトキシグリシン 50mffのメタノールおよび3.5mAのIN水酸化
ナトリウム中の1.5gのN−((7Zニルメトキシ)
カルボニル]−L−フェニルアラニル−D、L−2−エ
トキシグリシン、エチルエステルの溶液を一夜撹拌し、
次いで6N塩酸で酸性化し、そして蒸発させたて油を得
た。水を添加し、そして混合物を油が固化するまで撹拌
した。クロロホルム/ヘキサンから再結晶化すると、1
gの所望の化合物が白色固体、融点138−143℃(
分解)、として得られた。 参考例13 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−D、L−2−(1−メチルエトキシ)グ
リシン、■−メチルエチルエステル3.7gのN−[(
フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニ
ル−D、L−2−ヒドロキシグリシン、50rrlのイ
ンプロパツールおよびO−3mQの濃硫酸の混合物を室
温において17時間撹拌し、水蒸気浴上で加温し、次い
で室温において48時間撹拌した。この混合物を濾過し
、濾液を蒸発させると、油が得られ、これは飽和重炭酸
ナトリウム溶液および水で洗浄後、固化した。この固体
を30×2のシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル:ヘキサン(1: l)で溶離し、
25mffの分画を集めた。第1の2つの分画−緒にし
、蒸発させると、0.6gの所望の化合物、融点103
−111’o、が得られた。Rf−0,87[酢酸エチ
ル:ヘキサン(f : 1)] ; [tr] ”
o−−5±1” (c−1,1;メタノール)。 参考例14 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーD、L−2−(1−メチルエトキシ)グ
リシン 1.4gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−7エニルアラニルーD、L−2−(1−メチルエト
キシ)グリシン、l−メチルエチルエステル、45m1
2のメタノールおよび3mQのIN水酸化ナトリウムの
溶液を20時間撹拌し、次いで6N塩酸で酸性化し、そ
して蒸発させた。 水を添加し、そして白色固体が分離するまで、この混合
物を撹拌した。この固体をクロロホルム/ヘキサンから
再結晶化すると、0.7gの所望の化合物が白色固体、
融点122−128°C(分解)、として得られた。 参考例15 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−L−2−(1−メチルエトキシ)グリシ
ン−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミド 1.37gのN−メトキシ−N−メチル−L−ロイシン
アミトドリフルオロアセテート、0.7mQのトリエチ
ルアミンおよび10mQのジクロロメタンの溶液を、2
5mffのジクロロメタン中の1.9gのN−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル]−L−:yヱニルアラニル
ーp、L−2−(1−メチルエトキシ)グリシンおよび
1.14gの2−エトキシ−1(2H)−キノリンシク
ロアルキル、エチルエステルの溶液にを添加した。この
混合物を18時間撹拌し、次いで蒸発させると、油が得
られた。この油を3N塩酸、重炭酸ナトリウム溶液およ
び塩化ナトリウム溶液の各々で3回洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。油状残留物を40×3cmの
シリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、50
m0.の分画をを集めた。分画4−6を一緒にし、そし
て蒸発させた。0.9gの所望の化合物が非晶質固体と
して得られた。Rr−0,5[酢酸エチル:ヘキサン(
1:1)];[α]81゜−一45±2° (c=0.
6・45;メタノール)。 参考例16 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−〇、L−2− (フェニルメトキシ)グ
リシン、フェニルチルエステル250mαのベンジルア
ルコール中の37gのN−[(フェニルメトキシ)カル
ボニルL−2−ヒドロキシグリシンの懸濁液を3mff
の濃硫酸で処理し、水蒸気浴上で1.5時間加熱し、ヘ
キサンで希釈し、そして冷却した。固体を集め、エーテ
ルで洗浄し、酢酸エチル/エーテルから再結晶化すると
、27−5gの所望の化合物、融点130−140℃、
が得られた。 参考例17 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−D.L−2− (フェニルメトキシ)グ
リシン 500m<2のメタノール中のN−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−L−7エニルアラニルーD、L−2
−(フェニルメトキシ)グリシン、フェニルチルエステ
ルの懸濁液に、60mQのIN水酸化ナトリウムを撹拌
しながら添加した。1゜5時間撹拌し、次いでこの混合
物を加熱沸騰させて溶液を生成し、濾過し、濾液をpH
1,5にIN塩酸で酸性化し、次いで曇り点まで水を添
加し5、た。生ずる懸濁液を冷却し、固体を集め、そし
て乾燥すると、22.34gの所望の化合物、融点13
9−142℃、が得られた。 参考例18 (−)−N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−フェニルアラニル−[R−(または5)1−2− (
フェニルメトキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチ
ル−L−フェニルアラニンアミドオヨび(十)−N−[
(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−7エニルアラ
ニルー[R−(またはs)]−2−(フェニルメトキシ
)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−7エニル
アラニンアミド 140mffのジクロロメタン中の12.47gのN−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L。 −フェニルアラニル−D、L−2−(フェニルメトキシ
)グリシンの懸濁液に、7.4gの2−工トキシ−1(
2H)−キノリンシクロアルキル、エチルエステルを添
加した。この混合物を5分間撹拌し、次いで50mQの
ジクロロメタン中の8゜7gのN−メトキシ−N−メチ
ル−L−7エニルアラニンアミド、トリフルオロ酢酸お
よび3.8m+2のトリエチルアミンの溶液を添加し、
そして−夜撹拌した。溶液を油に濃縮し、これを100
mQの酢酸エチル中に溶解し、2N塩酸、重炭酸ナトリ
ウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そ
して濃縮して油を得た。 この油を、2つのパッチで、ウォーターズ・プレグ(W
aters Prep)520カラムのHPLCクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ジクロロメタン(
i:4)で溶離した。10倍のパック(b a c k
)体8I後、最小の極性成分を酢酸エチル:ジクロロメ
タン(1: l)で溶離した。 これらの分画を真空濃縮し、残留物をまずジクロロメタ
ン/ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、次いで酢
酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると
、4.0gの(+)−N−[(フェニルメトキシ)カル
ボニル] −L−フェニルアラニル−[R−(またはS
)] −2−(フェニルメトキシ)グリシル−N−メト
キシ−N−メチル−L−フェニルアラニンアミドが得ら
れた、融点135−140°Oi [α]=6゜−一
17±0゜5° (c=0.12;クロロホルム)。 より極性の成分を含有する分画を真空濃縮し、そして残
留物をジイソプロピルエーテル/ジクロロメタンから再
結晶化すると、5673gの(−)−N−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−[R
−(またはS)]−2−(フェニルメトキシ)グリシル
−N−メトキシ−N−メチル−L−フェニルアラニンア
ミドが得られた、融点138−139℃; [(F
] ”、HIM −30±I” Cc−1,385;
メタノール)。 参考例19 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−D−2−(フェニルメトキシ)グリシル
−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミドおよ
びN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フェ
ニルアラニル−L−2−C−yエニルメトキシ)グリシ
ル−N−メトキシ−N−メチル−し−ロイシンアミド 60m(+のジクロロメタン中の13.9gのN−[(
フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニ
ル−D、L−2−(フェニルメトキシ)グリシンの懸濁
液に、7.4gの2−エトキシ−1(2H)−キノリン
シクロアルキル、エチルエステルを添加した。溶液が形
成した後、58mQのジクロロメタン中の8.8gのN
−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミド、トリフ
ルオロ酢酸および4.1mffのトリエチルアミンの溶
液を添加した。この溶液を一夜撹拌し、次いで60mQ
の2N塩酸、IN重炭酸ナトリウム溶液および塩化ナト
リウム溶液の各々で3回洗浄しI;。有機層を乾燥し、
ジクロロメタンで洗浄した水性ケイ酸マグネシウムの薄
いパッドで濾過し、そして真空濃縮すると、16.1g
の油が得られた。この油をウォーターズ・ブレプ(Wa
ters Prep)520カラム(シリカゲル)の
HPLCクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル:ジク
ロロメタン(1: 4)で溶離した。2つの成分(Aお
よびB)を2つの主要なピークから単離した。 成分Aを含有する分画を一緒にし、そして真空濃縮する
と、4.46gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル] −L−フェニルアラニル−し−2−(フェニルメ
トキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−ロ
イシンアミドが、白色結晶、融点88−89°C1とし
て得られた:[α] ”、−−39±l’ (c−0
,96;メタノール)。 成分Bを含有する分画を一緒にし、そして溶媒を真空除
去すると、N−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−フェニルアラニル−D−2−(フェニルメトキシ
)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−し−ロイシン
アミドが油として得られた。 参考例2O N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−シク
ロへキシルアラニル−D、L−2−(シクロへキシルメ
トキシ)グリシン、シクロヘキシルメチルエステル 30gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−フェニルアラニル−D、L−2−ヒドロキシグリシン
、100gのシクロヘキシルメタノールおよび2.4m
αの濃硫酸の混合物を、90〜100℃に8いて4時間
撹拌および加熱した。 次いで、この混合物を冷却し、そして室温において一夜
撹拌した。ヘキサンを添加し、固体を集め、ヘキサン、
水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および再び水で洗浄した
。この固体をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン:酢酸エチル(98:2)で溶
離した。生成物の分画を一緒にし、蒸発し、そして残留
物をヘキサンで粉砕した。濾過すると、19− 1gの
所望の化合物が白色結晶として得られた;融点122−
125°O; [a] ”o−−a±1’ (c−
1,15;アセトン)。 参考例21 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−シク
ロへキシルアラニル−D、L−2−(シクロへキシルオ
キシ)グリシン、シクロヘキシルエステル 3.7gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−フェニルアラニル−D、L−2−ヒドロキシグリシ
ン、50mffのシクロヘキサノールおよび0.3mQ
の濃硫酸の混合物を水蒸気浴上で2時間加熱し、次いで
一夜冷却した。50−の部分の酢酸エチルを添加し、ア
セトンを添加し、この混合物を重炭酸ナトリウム溶液、
ブラインで洗浄し、そして乾燥した。この溶液を水性ケ
イ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、そして濾液を
真空濃縮すると、油が得られた。この油をヘキサンから
冷却しながら結晶化し、そしてメタノールから再結晶化
すると、2.2gの所望の化合物が白色結晶、融点10
6−] 18°C1として得られた。 参考例22 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−シク
ロヘキシルアラニル−〇、L−2−(シクロへキシルオ
キシ)グリシン 40m(lの加温したメタノール中の4.5gのN−[
(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−シクロへキ
シルアラニル−D、L−2−(シクロへキシルオキシ)
グリシン、シクロヘキシルエステルの溶液に、9.2m
12のIN水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を
2時間撹拌し、次いで5mI2の2N塩酸で酸性化し、
そして水で曇り点まで希釈した。この混合物をさらに水
で希釈し、撹拌し、冷却し、そして固体を集めた。この
固体をクロロホルム/ヘキサンから再結晶化すると、3
.28gの所望の化合物、融点119−121℃、が得
られた; [σ]2@。−一3±2’ (c −0,
539;メタノール)。 参考例23 5− [(S) 2−t−ブトキシカルボニルアミノ−
(R,5)l−ヒドロキシ−4−メチルペンチル]−2
−チオンベンカルボン酸 アルゴン雰囲気下に1orrlの乾燥テトラヒドロ7ラ
ン中の3.9maの乾燥蒸留ジイソプロピルアミンの溶
液を一70℃に冷却し、そしてこの溶液にテトラヒドロ
フラン中の2.36モルのn−ブチルリチウムの11.
81m12を注射器で添加した。この溶液を20分間撹
拌し、次いでlOmQのテトラヒドロ7ラン中の1.7
gの2−チオペンカルボン酸の溶液を添加した(注射器
で)。 =70℃において40分間撹拌した後、10m+2のテ
トラヒドロフラン中の1.5gのN−t−ブトキシカル
ボニル−し−ロイシナールの溶液を添加した。この混合
物を一70℃において1時間撹拌し、そして10%の塩
化アンモニウム溶液で急冷した。この混合物を室温に加
温し、そして溶媒を真空除去した。残留物をエーテル抽
出した。−緒にしたエーテル抽出液をIN塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、そして乾燥した。溶媒を真空除去し、SO残留物
をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン−酢酸エチル−酢酸(1: 1:0.002)で
溶離した。生成物を含有する分画を一緒にし、そして溶
媒を除去すると、0.2gのガムが得られた:RfO,
36、TLC(シリカゲル)ヘキサン−酢酸エチル−酢
酸(1,1:0.002)で溶離した。 参考例24 (S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル
−(R,5)−1−(2−フラニル)ペンタン−1−オ
ール 一20℃冷却したアルゴン雰囲気下にlomQの乾燥テ
トラヒドロフラン中のO−545mf2のフランに、ヘ
キサン中の2,36モルのn−ブチルリチウムの3−3
5mQを添加した。この溶液をlOoCに加温し、そし
て2時間撹拌した。この溶液を一70℃(ドライアイス
−アセトン)に冷却し、モして10mffのテトラヒド
ロフラン中の1.70gのN−t−ブトキシカルボニル
−L−ロイシナールを添加した。−70℃において1時
間後、lOmQの10%の塩化アンモニウム溶液を添加
した。この混合物を真空濃縮し、水で希釈し、そしてエ
ーテルで抽出した。−緒にしたエーテル抽出液を乾燥し
、そして濃縮した。残留物をシリカゲルの薄層クロマト
グラフィーにより精2回製すると、0.20gのガムと
して生成物が得られた:RfO,22、TLC(シリカ
ゲル)ヘキサン−酢酸エチル(4: l)で溶離した。 参考例25 (S)2−七一ブトキシ力ルポニルアミノ−4−メチル
−(R,5)−1−(2−チエニル)ペンタン−1〜オ
ール アルゴン雰囲気下に20mQの乾燥テトラヒドロフラン
中の1.4gのチオフェンの溶液に、7゜05rrlの
テトラヒドロ7ラン中の2.36モルのn−ブチルリチ
ウムを添加した。この溶液を室温において45分間撹拌
し、次いで一70℃(ドライアイス−アセトン)に冷却
した。lomdの乾燥テトラヒドロフラン中の1.79
gのN−t−ブトキシカルボニル−し−ロイシナールの
溶液を注射器により添加した。この混合物を1時間撹拌
しく一68℃)、そして10%の塩化アンモニウム溶液
で急冷した。室温に加温した後、溶媒(テトラヒドロ7
ラン)を真空除去した。残留水性混合物をエーテルで抽
出した。−緒にしたエーテル抽出液を50m12の10
%の塩化アンモニウム溶液N塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥
した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルのカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル
(勾配の溶離)で溶離した。生成物を含有する分画を一
緒にし、そして溶媒を除去すると、1゜15gのガムと
して生成物が得られた:Rf0゜34、TLC(シリカ
ゲル)ヘキサン−酢酸エチル(1:4)で溶離した。 参考例26 5− [(S)2−ベンジルオキシカルボニルアミノ=
(R,5)1−・ヒドロキシ−4−メチルペンチル]−
2−チオンペンカルボン酸 アルゴン雰囲気下に一70℃において10m+2の乾燥
テトラヒドロフラン中の3.74mgの乾燥蒸留ジイソ
プロピルアミンの溶液に、11.32m(lのテトラヒ
ドロ7ラン中の2.36モルのn−ブチルリチウムを添
加した。20分後、10mgのテトラヒドロ7ラン中の
1.71gの2−チオンベンカルボン酸の溶液を注射器
で添加した。 この混合物を一70°Cにおいて40分間撹拌し、次い
で10m+2のN−t−ブトキシカルボニル−し一ロイ
シナールを添加した。この溶液を一70℃において1時
間撹拌し、そして10%の塩化アンモニウム溶液で急冷
した。この混合物を室温に加温し、そしてテトラヒドロ
フランを真空除去した。残留水性混合物をエーテルで抽
出し、そして−緒にしたエーテル抽出液をINm酸、お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。抽出液を乾燥
し、そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、0.5%の酢酸を含有
するヘキサン:酢酸エチル(1 : l)で溶離した。 生成物を含有する分画を一緒にすると、0.23gの結
晶、融点113−117℃、が得られた。質量スペクト
ル(Fab−低いres)(M+H)。 分析CleHssNSOsについての計算値:C160
、5;H、6.l;N,3.7;実測値:C160、5
、H,6.5 ;N,4.0。 参考例27 (S)2−アミノ−4−メチル−(R)1− (2−チ
アゾリル)ペンタン−1−オール 2−トリメチルシリルチアゾール[A.Medici
et al.、Chem.Comm.655(19
81)] を次のようにして調製した。 2つのゴムの隔壁、低温(− 1 0 0℃)温度計お
よび機械的撹拌機を装備しそして加熱ガンおよび乾燥窒
素の流れで乾燥した、1リツトルの3首フラスコに、注
射器で150m12の新しく開いたジエチルエーテルを
添加した。32.8gの部分の2−ブロモチアゾールを
添加し、次いで50m12の工〒チルを添加した。この
混合物を一65℃にドライアイス−イソプロパツール浴
で冷却し、そして87mgのヘキサン中の2.3モルの
n−ブチルリチウムを長いNo.18の針を装備した5
0mgのの注射器でゆっくりを添加し、その間−50℃
以下の温度を保持しかつ撹拌した。生ずる暗褐色溶液を
一65℃において1時間撹拌し、次いで注射器により2
5.4mQのトリメチルシリルクロライドで処理した。 この混合物を各々−60°O,−30℃および0℃にお
いて30分間撹拌した。この混合物を200mgの0.
5モルの重炭酸ナトリウム溶液で、次いでブラインで洗
浄し、木炭で処理し、水性ケイ酸マグネシウムの薄いパ
ッドで濾過し、そして濃縮して油を得た。この油をゆっ
くりかつ注意して10cmのビグロー(Vigreux
)カラムで分画すると、18gの2−トリメチルシリル
チアゾールが無色波、沸点55−60℃、として得られ
た。 40mgのジクロロメタン中の10.8gL:1′)t
−ブトキシカルボニル−し−ロイシナールの溶液に,l
Omffのジクロロメタン中の9.4gの2−トリメチ
ルシリルチアゾールを添加した。この反応を48時間放
置し、次いで水浴中で冷却し、そして注意して30mg
のテトラヒドロフラン中の1モルのテトラ−n−ブチル
アンモニウムフルオライドで処理した。この混合物を1
.5時間還流し、次いで濃縮して油を得た。この油を1
00mgの酢酸エチル中に溶解し,50mgのの2Nク
エン酸、1モルの重炭酸ナトリウム溶液およびプライン
の各々で洗浄し、そして乾燥した。この溶液を活性炭で
処理し、水性ケイ酸マグネシウムのパッドで濾過し、そ
して濃縮して油を得た。この油をlOmQのジクロロメ
タン中の10%酢酸エチル中に溶解し、そして2つのカ
ラムで同一溶媒中でクロマトグラフィーにかけた。屈折
率を820、250m4/分で監視ルた。保持バック体
積6−IOにおける主要なピークをlaの部分にカット
し、これらを別々に蒸発させた。これらのすべての最初
の3つを結晶化し、そして固体をイングロビルエーテル
およびヘキサンからから再結晶化すると、0,7gの(
S)2−(t−プトキジカルボニル)アミノ−4−メチ
ル−(R)I−(2−チアゾリル)ペンタン−1−オー
ルが結晶、融点121−122℃、として得られた。 最初の3つのカットおよび最後のカットの母液から、5
.7gの(S)2− (t−ブトキシカルボニル)アミ
ノ−4−メチル−(R)l−(2−チアゾリル)ペンタ
ン−1−オールが油として得られた。 この油の5.2gを100m12の酢酸エチル中の無水
2N塩酸を撹拌しながら添加した。1時間撹拌した後、
この混合物をlOOmGのヘキサンで希釈し、氷−メタ
ノール浴中で=lO℃において冷却し、そして固体を集
めると、4.43g(S)2−アミノ−4−メチル−(
R)l−(2−チアゾリル)ペンタン−1−オール、塩
酸塩が結晶、融点134−144°C1として得られた
。 12m12の水中の3.5gのこの塩酸塩の溶液J:、
1.8m12の15N水酸化アンモニウム満々添加した
。冷却および濾過すると、l−55gの固体が得られた
。インプロパツールから再結晶化すると、所望の化合物
が結晶、融点81−82°0、として得られた、EaJ
”D=−12±1’ (C−1,0;メタノール)
。 参考例28 t−ブトキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニナ
ール 5.13gの部分のL−シクロへキシルアラニンを60
m12のp−ジオキサン、30m12の水および30m
mのIN水酸化ナトリウムの混合物中に溶解した。この
溶液を撹拌しかつ水浴中で冷却し、7.19gのジ−t
−ブチルジカーボネートを添加した。懸濁液は数分後形
成し、そしてこの混合物を0℃において1時間撹拌し、
次いで約40m(2に真空濃縮した。150mQの部分
の酢酸エチルを添加し、この混合物を撹拌かつ水浴中で
冷却し、その間pHを硫酸水素カリウムで2に調節した
。水性層を分離し、そして2つの75rnffの部分の
酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし
、2つの100m12の部分のブラインで洗浄し、乾燥
し、そして真空蒸発すると、8.0gのN−−t−ブト
キシカルボニル−L−シクロへキシルアラニンが無色ガ
ムとして得られた; [<r] ”o−−2±1’
Cc−・1.0 ;クロロホルム)。 アルゴン雰囲気下に80m(1のジクロロメタン中の9
.52gのイミダゾールの溶液に、20mMのジクロロ
メタン中の6.22gのフエニルジクロロホスフェート
の溶液を添加した。1時間撹拌した後、この混合物を0
℃に冷却し、20mffのジクロロメタン中のN“−t
−ブトキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニンの
溶液を10分かけて添加した。この混合物を0℃におい
て1゜5時間撹拌し、次いで3−28gのN、O−ジメ
チルヒドロキシルアミン、塩酸塩を添加した。この混合
物を0〜5℃において19時間撹拌し、次いで100m
gのジクロロメタン中希釈し、そして100mJ2のI
N塩酸、80mmの0.5N塩酸、2つの部分の50%
飽和炭酸カリウム溶液および80mffのブラインで洗
浄した。有機層を乾燥し、そして蒸発させると、8.3
8gのN−メトキシ−N−メチル−N″−七一ブトキシ
カルポニルーし一シクロへキシルアラニンアミドが無色
ガムとして得られた: [α] ”、=−10±10(
c−1,0;クロロホルム)。 アルゴン雰囲気下に0℃に冷却したloOm(2のジエ
チルエーテル中の1.25gの水素化リチウムアルミニ
ウムの懸濁液に、20゛m(lのジエチルエーテル中の
7.85gのN−メトキシ−N−メチル−N’−t−ブ
トキシカルボニル−し−シクロへキシルアラニンアミド
の溶液を添加した。 この混合物を0°Cにおいて0.5時間撹拌し、次いで
100mffの水中の19gの硫酸水素カリウムの溶液
を非常にゆっくり添加した。添加が完結したとき、撹拌
を0.5時間冷却しないで続けた。 水性層を分離し、そして3つの50m+2のジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を一緒にし、2つの50モル
の部分のIN塩酸、50mMの飽和重炭酸ナトリウム溶
液、50mffのブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶
媒を除去すると、6.5gの所望の化合物が無色ガムと
して得られた:[=r] ”D−−12±1° (c−
1,135;クロロホルム)。 参考例29 (S)2−アミノ−3−シクロへキシル−(R)−1−
(2−チアゾリル)プロパン−I−オール、および(S
)2−アミノ−3−シクロへキシル−(S)−1−(2
−チアゾリル)プロパン−1−オール アルゴン雰囲気下に15m12のジクロロメタン中の6
.35gの1.l−ジメチルエチル−(S)−(2−シ
クロへキシル−1−ホルミルエチル)カルバメートの溶
液に、5.89gの2−トリメチルシリルチアゾールを
、氷水浴中で撹拌しかつ冷却しながら添加した。次にこ
の溶液をアルゴン雰囲気下に室温において2.5日間撹
拌し、次いで水浴中で冷却し、そして38mQのテトラ
ヒドロフラン中の1モルのテトラ−n−ブチルアンモニ
ウムフルオライドを添加した。室温において15分後、
揮発性物質を真空除去した。残留物150m12の酢酸
エチルと50r12の水との間に分配した。有機層を分
離し、2つの50rrlの部分の水および50mQのプ
ラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空除去すると
、8.19gの淡黄色のガムが得られた。7.48gの
こガムを20mQのジクロロメタンと8.5mOのトリ
フルオロ酢酸との混合物中に溶解し、そして2日間撹拌
した。この混合物を120mαの2水酸化ナトリウム中
に注いだ。有機層を分離し、そして水性層を2つの75
mffの部分のジクロロメタンで抽出した。有機層およ
び抽出液を一緒にし、60m(2のブラインで洗浄し、
乾燥し、そして溶媒を真空除去した。生ずる5、69g
の固体残留物を220gのシリカゲル(230−600
メツシユ)のフラッシュクロマトグラフィーにかけた。 酢酸エチル中の4%のメタノールで溶離すると、第1主
要な分画において、2.63gの(S)−2−アミノ−
3−シクロへキシル−(R)−1−(2−チアゾリル)
プロパン−1−オールが白色固体として得られた:
[g] ”−−−18±1” (c=0.743;メ
タノール)。 酢酸エチル中の6%メタノールで溶離すると、0.65
gの(S)−2−アミノ−3−シクロへキシル−(S)
−1−(2−チアゾリル)プロパン−1−オールが無色
ガムとして得られた。 参考例30 (S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−7エニ
ルー(R,S)−1−(2−チアゾリル)プロパン−1
−オール アルゴン雰囲気下に一78℃に冷却した100mQのエ
ーテル中の8.28gの2−ブロモチアゾールのの溶液
に、21.7m<2ヘキサン中ののn−ブチルリチウム
を添加した。この混合物を一78℃において45分間撹
拌し、次いで6.8m!のトリメチルシリルクロライド
を添加した。この混合物を一78℃において1時間撹拌
し、−30℃に1時間かけて加温し、次いで0℃に1/
2時間かけて加温し、そして0℃に1時間保持した。 反応を50mQの50%の飽和重炭酸ナトリウム溶液で
急冷し、次いで50m1のエーテルで希釈した。エーテ
ル溶液を50mffのプラインで洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させると、10゜81gの2−トリメチ
ルシリルチアゾニルが琥珀色油として得られた。 50+l!のジクロロメタン中の10.55gの7エニ
ルジクロロホスフエートの溶液を、150m(lのジク
ロロメタン中の17.0gのイミダゾールの溶液に滴々
添加した。生ずる懸濁液をアルゴン雰囲気下に20分分
間性し、次いで13.27gのN″−七−ブトキシカル
ボニル−し−7エニルアラニンを少しずつ添加し、そし
て1時間撹拌した。5.85gの部分のN、O−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、21時間撹拌し
、次いでこの混合物をloOmMのジクロロメタンで希
釈し、そして3つの部分の100r12の部分のINm
酸、loom(!の水、2つの100mQの部分の50
%飽和重炭酸ナトリウム溶液および100mI2のブラ
インで洗浄した。次いで、この混合物を乾燥し、そして
蒸発させると、15゜87gのN−メトキシ−N−メチ
ル−N“−を−ブトキシカルボニル−L −7zニルア
ラニンアミドが得られた。 アルゴン雰囲気下に0℃の300m12のエーテル中の
2.38gの水素化リチウムアルミニウムの懸濁液を調
製し、そして撹拌した。これにゆっくり80mQのテト
ラヒドロフラン中の15.5gのN−メトキシ−N−メ
チル−N”−t−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニンアミドを添加した。この混合物を0℃においく2
時間撹拌し、次いで200mQの水中の37gの重リン
酸カリウムの溶液を添加した。添加が完結したとき、こ
の混合物を室温において30分間撹拌した。有機相を分
離した。水性相を2つの200mQの部分のエーテルで
抽出した。−緒にした有機相および抽出液を200m1
2の部分のIN塩酸、200mQのエーテル(30−6
0℃)で洗浄すると、10.1gの固体が得られた。2
0mQの反応の概要中の3.74gのこの固体の溶液に
、5.5gの2−トリメチルシリルチアゾールを添加し
た。 1.5時間撹拌した後、他の1.57gの2−トリメチ
ルシリルチアゾールを添加し、そして20゜5時間撹拌
した。20m12のテトラヒドロフラン中のINのテト
ラブチルアンモニウムフルオライドを添加し、この混合
物を10分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物
をloOmffの酢酸エチル中に取り、2つの50rr
lの部分の水、次いで50rrlのブラインで洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させると、5.83gの所望の化合
物が琥珀色のガムとして得られた。 参考例31 (S2)−アミノ−4−メチル−(s)l−(1−メチ
ル−IH−1,2,4−トリアゾル−5−イル)ペンタ
ン−1−オールおよび(S2)−アミノ−4−メチル=
(R)l−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾ
ル−5−イル)ペンタン−1−オール アルゴン雰囲気下にlOOmQのテトラヒドロフラン中
の15.2gの水素化ナトリウム(油中の60%)の懸
濁液に、ゆっくり0−10℃においてlOOmQのメタ
ノール中の25gのl、2゜4−トリアゾールの溶液を
添加した。この溶液に、25mQのヨウ化メチルに0.
5時間かけて滴々添加した。この混合物を0℃において
1時間撹拌し、次いで15分間還流した。この溶液を、
ヨウ化ナトリウムが沈澱し始めるまで、減圧下に濃縮し
た。この混合物を100mMのエーテルおよびジクロロ
メタンの各々で希釈した。残留する固体をジクロロメタ
ン(100rlりで粉砕し、そして濾過した。濾液をモ
レキュラシーブ(3A)で乾燥し、そして水性ケイ酸マ
グネシウムの薄いパッドで濾過した。溶媒を真空除去し
、そして残留物を昇華すると、7.72gの1−メチル
−1,2゜4−トリアゾール、融点18−20℃、が得
られた。 100rrlのテトラヒドロフラン中の5.3gの1−
メチル−1,2,4−)リアゾールの溶液に、アルゴン
雰囲気下に一75℃において、注射器により25.6g
のn−ブチルリチウムを添加した。この溶液を一75℃
において1時間撹拌し、次いで一75℃において25m
gのテトラヒドロフラン中の6.9gのN−t−ブトキ
シカルボニル−L−ロイシナールを添加した。この混合
物を一75°Cおよび一23℃の各々において1/2時
間撹拌した。この混合物を10mffの飽和塩化アンモ
ニウムで旭理し、そして濃縮した。100m12の酢酸
エチル中の残留物を50m(2の水、2Nク工ンM、1
モルの重炭酸ナトリウム8よびプラインの各々で洗浄し
、そして乾燥した。この溶液を濾過し、そして濃縮する
と、無色油が得、られ、これは部分的に結晶化しt;。 イングロビルアセテートから2回から再結晶化すると、
1.85gの(S)2− (t−ブトキシカルボニル)
アミノ−4−メチル−(R)−1−(1−メチル−IH
−1,2,4−1−リアゾル−5−イル)ペンタン−1
−オール、融点144−145℃、が得られた;[a]
”D−−26±1° (c=1.l;メタノール)。 一緒にした母液の分画(5,47g)をウォーターズΦ
ズレプ(Waters Prep)500装置でシリ
カゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル−ジクロロメタン(2: 3)で溶離した。極性が低
いジアステレオマーを含有する分画を一緒にし、そして
エーテル/ヘキサンから結晶化すると、0.67g (
7%の収率)の(S)2−(t−ブトキシカルボニル 4−メチル−(s)−1− (1−メチル−IH−1、
2.4−トリアゾル−5−イル)ペンタン−1−オール
が結晶、融点114−116℃、として得られた;
[al ”D−−38±1’ (c−1。 1;メタノール)。 3、5mQの酢酸エチル中の2.34gの(S)’l−
(t−7’トキシカルボ,ニル)アミノ−4−メチル−
(R)−1− (1−メチル−IH−1.2。 4−トリアゾル−5−イル)ペンタン−1−オールの懸
濁液に、25mQの無水2N塩酸を添加した。この溶液
を室温において時間撹拌し、そして溶媒を真空除去した
。残留物を3m+2の水中に溶解し、そして1mffの
濃水酸化アンモニウムを添加した。この混合物を3つの
12m(2の部分のジクロロメタンで抽出した。エーテ
ル抽出液を乾燥し、そして溶媒を真空除去すると、1.
75gのS)2−アミノ−4−メチル−(R)−1−
(1−メチル−IH−1.2.4−トリアゾル−5−・
イル)ペンタン−1−オールが油として得られた。 参考例32 (S2)−アミノ−4−メチル−(R)l− (2−チ
アゾリル)ペンタン−1−オール 0、81gの部分の(S)2−t−ブトキシカルボニル
アミノ−4−メチル−(R,S)−1−(2−7ラニル
)ペンタン−1−オールを5m(2のジクロロメタン中
に溶解し、そして2.1m+2のトリフルオロ酢酸を添
加した。この混合物を3時間撹拌し、次いで撹拌しなが
ら15m<2の水冷2N水酸化ナトリウム中に注いだ。 この混合物を25m(2のジクロロメタンで希釈し、有
機層を分離し、そして水性層を20mQのジクロロメタ
ンで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空
除去した。残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン(1 : 4)で溶
離すると、0.72gの白色固体が得られた; [a
l ”o− 1 4 1±2° (C−0.570;
メタノール)、これは(NMRスペクトル)(4S−1
ランス)−4− (2−メチルプロピル’)−5− (
2−チエニル)−2−オキテノンと同定された。 0、23gの上のオキサゾリジオンを5mffのエタノ
ール中に溶解し、そして5mnのIN水11化ナトリウ
ムを添加した。この溶液を16時間還流し、次いで真空
濃縮した。残留物を2つの10mQの部分のジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして溶
媒を真空除去すると、0.2gの所望の化合物が得られ
た;Rf−0、045 [シリカゲル板−酢酸エチル:
ヘキサン(1:4)]。 参考例33 (S2)−アミノ−4−メチル−(R)1−(2−チエ
ニル)プロパン−1−オール −78℃に冷却した10m4のジエチルエーテル中の1
.57gのN−メトキシ−N−メチル−N“−t−ブト
キシカルボニル−し−シクロヘキシルアラニンアミド(
参照、参考例28)の溶液に、2−1m(lのヘキサン
中の2.35モルのn−ブチルリチウムを添加した。1
時間撹拌した後、この混合物を0℃加温しt;。この溶
液に、エーテル中の2−リチオチオフェン(5mffの
エーテル中の0.64gのチオフェンおよび3.2mQ
のヘキサン中の2.35モルのn−ブチルリチウムから
調製し、0℃において1時間撹拌した)の溶液を添加し
た。この混合物を0℃において2時間撹拌し、次いで1
5mQのIN塩酸で急冷し、そして25mffのエーテ
ルを添加した。有機層を分離し、順次に15m12のI
N塩酸、10m12の水および15mQの水性飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして水性ケイ酸
マグネシウムの薄いパッドで濾過した。濾過パッドをエ
ーテルで洗浄し、濾液および洗液を一緒にした。溶媒を
真空除去し、そして残留物をヘキサンで洗浄すると、1
.38gの固体が得られた。この固体を50gのシリカ
ゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
:ヘキサン(1:20)で溶離すると、1.2gの固体
が得られた。この固体を微量のエーテルを含有するヘキ
サンから結晶化すると、(S)I、I−ジメチルエチル
−(1−シクロヘキシルメチル)−2−才キソー2−チ
エニルエチルjカルバメートが得られた;[α]”、−
−24±1’ (c−1,10;メタノール)。 8m(+の乾燥テトラヒドロフラン中の0.51gの上
のカルバメートの溶液をアルゴン雰囲気下に一78℃に
冷却し、モして3rrlのテトラヒドロフラン中の1.
5モルのに一セレクトライド(Selectride)
に滴々添加した。この混合物を一78℃において4時間
撹拌し、次いで5mgの水性飽和塩化アンモニウム溶液
で急冷した。 室温に加温した後、テトラヒドロフランを真空除去した
。水性残留物を5mgの水で希釈し、そして20mQの
酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、順次に2つの
5mgの水性飽和塩化アンモニウム、5m12の水性飽
和重炭酸ナトリウム溶液および5m12の飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空除去す
ると、(S)2t−ブトキシカルボニルアミノ−3−シ
クロへキシル−(R)−1−(2−チエニル)プロパン
−1−オールがガムとして得られた。 このガムを参考例32におけるようにジクロロメタン中
でトリフルオロ酢酸とともに撹拌すると、所望の化合物
が固体として得られた。 次ぎの実施例は本発明の化合物の調製を例示する。 実施例1 N−[(7ヱニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−N−[(S) −]−]ホルミル=2−
フェニルエチル]−L−2−(2−メチルプロポキシ)
グリシルアミド 20m12のエーテルおよび溶液の形成に十分なテトラ
ヒドロ7ラン中の1.16gのN−[(7zニルメトキ
シ)カルボニル] −L−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−フェニル
アラニンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に撹拌しな
がら、20rrlのエーテル中の0.1gの水素化リチ
ウムアルミニウムの混合物に滴々添加した。添加が完結
したとき、さらに4時間撹拌し、次いで混合物を冷却し
、そして20mgの水中の0.48gの重リン酸カリウ
ムの溶液でも理した。さらにエーテルおよび水を添加し
、層を分離し、そして水性層を3回エーテルで抽出した
。エーテル抽出液および層を一緒にし、3回3N塩酸、
重炭酸九トリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の
各々で洗浄し、乾燥し1、濾過し、そして蒸発させると
、0.53gの所望の化合物がガラスとして得られた;
[g] ”D−−19±3@ (c−0,32;メタノ
ール)。 実施例2 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーN−[(S)−1〜ホルミル−2−フェ
ニルエチル)−D−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シルアミド 1.2gの部分のN−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ルl −L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシル−
N−メトキシ−N−メチル−L−フェニルアラニンアミ
ドを、実施例I記載するように、テトラヒドロ7ラン中
の水素化リチウムアルミニウムで処理すると、076g
の所望の化合物がガラスとして得られ、これはヘキサン
で粉砕後非晶質固体となった: [α1口。−一〇°
(c=0゜3;メタノール)。 実施例3 N−[(ア゛エニルメトキシ)カルボニル] −L−7
エニルアラニルーN−[(S)−1−ホルミル−3−メ
チルブチル] −L−2−(2−メチルプロポキシ)グ
リシルアミド 10m11のエーテルおよびlom(2のテトラヒドロ
フラン中の0.74gのN−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]−L−フェニルアラニル−L−2−(2−メ
チルプロポキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチル
−L−ロイシンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に2
0m12のエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの
撹拌した混合物に滴々添加した。添加が完結したとき、
この混合物をさらに4時間撹拌し、次いで室温に冷却し
、そして15mffの水中の0.31gの重リン酸カリ
ウムの溶液で処理した。水性層を分離し、エーテルで抽
出し、そしてエーテル抽出液をエーテル層と一緒にした
。エーテル溶液を3回6N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の各々で洗浄し、乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。生ずるガラスをヘキ
サンで粉砕すると、0.28gの所望の化合物が白色非
晶質固体として得られた: [σ]■。−一23±7°
(C−0,13;メタノール)。 実施例4 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−N−[(S)−1−ホルミル−2−メチ
ルブチル] −D−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シルアミド 1.16gの部分のN−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル] −L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシル
−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシンアミドを、
実施例1記載するように、テトラヒドロフラン中の水素
化リチウムアルミニウムで処理すると、075gの所望
の化合物が非晶質固体として得られた; [α]”o−
−oo (c−0゜l;メタノール)。 実施例5 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーN−[(S)−1−ホルミル−2−フェ
ニルエチル] −L−2−L−2−(2−メチルプロポ
キシ)グリシルアミド アルゴン雰囲気下に0℃に冷却した2QmQのエーテル
中の1.2gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル
]−L−フェニルアラニル−し−2−(2−メチルプロ
ポキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−フ
ェニルアラニンアミドに、0.18gの水素化リチウム
アルミニウムを添加した。20分後、0.09基水素化
リチウムアルミニウムを添加した。15分後、酢酸エチ
ルを添加し、そして実施例1に記載するように混合物を
仕上げた。生ずるガラスを少量の酢酸エチルを含有する
ヘキサンから結晶化すると、0.47gの所望の化合物
が結晶質固体、融点164−168℃、として得られた
。試料を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化すると、結
晶が得られた、融点172−174℃; [g] ”
D−−38±1’(c−0,1;メタノール)。 実施例6 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−7エ
ニルアラニルーN−[(S)−1−ホルミル−2−メチ
ルブチル] −L−2−L−2−(2−メチルエトキシ
)グリシルアミド 10m12のエーテルおよび10mαのテトラヒドロ7
ラン中の0.7gのN−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−L−フェニルアラニル−し−2−(2−メチル
エトキシ)グリシル−N−メトキシ−N−メチル−L−
ロイシンアミドの溶液を、アルゴン雰囲気下に20m1
2のエーテル中の0.6gの水素化リチウムアルミニウ
ムの撹拌した混合物に添加した。この混合物を4時間撹
拌し、次いで冷却し、モして25rnQの水中の0.3
1gの重リン酸カリウムの溶液で処理した。層を分離し
、水性層を1回エーテルで抽出し、そしてこのエーテル
抽出液エーテル層と一緒にした。エーテル溶液を3回3
N塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。 残留ガラスをヘキサン中で数回スラリーにし、次いでよ
く乾燥すると、所望の化合物が非晶質固体として得られ
た:[α]!1゜−−24±4° (c=o、26;メ
タノール)。 実施例7 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−N−[(S)−1−ホルミル−3−メチ
ルブチル] −D−2−(フェニルメトキシ)グリシン
アミド 8gの部分のN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−フェニルアラニル−D−2−(フェニルメトキ
シ)グリシン−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシ
ンアミドを、50mmの無水エーテル中に溶解した。こ
の溶液に、窒素下に、0゜38gの水素化リチウムアル
ミニウムを添加した。 この混合物を1時間撹拌し、次いで酢酸エチル中で急冷
し、37mQの0.35モルの重リン酸カリウムで処理
し、ケイ藻出で濾過し、そして水で洗浄した。次いで、
−緒にしたエーテル溶液を3回3N塩酸で、2回IN水
酸化ナトリウムで、そして1回塩化ナトリウム溶液で洗
浄した。エーテル溶液を乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せた。固体をエーテルから結晶化すると、0.9gの所
望の化合物が得られた、融点109−114°C;[f
f] ”o” 0.5±1’ (c−1,05;メ
タノール)。 実施例8 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル7エニルアラニ
ルーN− [(S)−1−ホルミル−3−メチルグチル
l −L−2− (フェニルメトキシ)グリシンアミド アルゴン雰囲気下に3℃において50rllのエーテル
中の3.3gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル
]−L−フェニルアラニル−L−2−(フェニルメトキ
シ)グリシン−N−メトキシ−N−メチル−L−ロイシ
ンアミドの懸濁液に、0。 52gの水素化リチウムアルミニウムを添加した。 この混合物を0〜6℃に維持し、20分後、0626g
の水素化リチウムアルミニウムを添加した。 この混合物を0℃に15分間維持し、次いで酢酸エチル
およびジクロロメタンを添加し、次いで3つの20m(
2の部分の3N塩酸を添加した。有機層を分離し、3回
20rrlの部分の18重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで洗浄し、で希釈し、酢酸エチルで希釈し、そし
て200〜340メツシユシリカゲルの薄い床で濾過し
た。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、そして−緒にし
た濾液および洗液を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル
/ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、1。 35gの所望の化合物が結晶として得られた、融点13
4−137℃; [αl ”D=−44f:1’(c−
1.25;メタノール)。 実施例9 N−[N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニル
アラニル−し−ロイシル] − (S2)−アミノ−4
−メチル−(R,S’)−1− (2−7ラニル)ペン
タン−1−オール (S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル
−(R,S)−1−(2−フラニル)ペンタン−1−オ
ールを、5当量のトリフルオロ酢酸とともに16時間撹
拌した。この混合物を8+a12のIN水酸化ナトリウ
ム中に注ぎ、そしてこの混合物をジクロロメタンで抽出
した。抽出液を乾燥し、そして溶媒を除去した。(S)
2−アミノ−4−メチル−(R,S)−1− (2−フ
ラニル)ペンタン−l−オールを精製しないで使用し、
そして前述したように
【−ブトキシカルボニル−し−フ
ェニルアラニル−L−ロイシンにカップリングした。 この生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(
溶媒として酢酸エチル−ヘキサン)にかけると、固体が
得られた。 実施例1O N,N−ジエチルN− [N− (t−ブトキシカルボ
ニル)−L−フェニルアラニル−L−ロイシル]−5−
[(S)2−アミノ−(R.S)−1−ヒドロキシ−
4−メチルペンチル] 2−チオ7エンカルボキシアミ
ド 1ミリモルのN,N−ジエチル−5−[(S)2−t−
ブトキシカルボニルアミノ−(R,S)−1−ヒドロキ
シ−4−メチルペンチル] −2−チオフェンカルボキ
シアミドを、5当量のトリフルオロ酢酸とともに24時
間撹拌した。この混合物を6mI2のIN水酸化ナトリ
ウム中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、そして溶媒を除去した。粗製のN,N−ジ
エチル−5− [(S)2−アミノ〜(R,S)−1−
ヒドロキシ−4−メチルペンチル]−2−チオフェンカ
ルボキシアミドを精製しないで使用し、そして前述した
ように【−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニル
− した。粗製生成物をシリカゲルのカラムのりaマドグラ
フィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製すると、固
体が得られた。 実施例11 N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニ
ルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシ
ル]−(S2)−アミノ−4−メチル−(R)l−(1
−メチル−IH−1,2,4−トリアゾル−5−イル)
ペンタン−1−オールおよびN−(N−(ベンジルオキ
シカルボニル)−L−フェニルアラニル−D−2−、(
2−メチルプロポキシ)グリシル] −(S2)−アミ
ノ−4−メチル−(R)1− (1−メチル−I H−
] 。 2.4−1リアゾル−5−イル)ペンタン−■−オール 6m12のジクロロメタン中の2.34gのN−(ベン
ジルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニル−(D
、L)−2−(2−メチルプロポキシ)グリシンの撹拌
した懸濁液に、0−78m12のトリエチルアミンおよ
び2.42gのベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートを添加した。3分後、6m+2のジクロロメタ
ン中の1.04gの(S2)−アミノ−4−メチル−(
R)1− (1−メチル−IH−1,2,4−)リアゾ
ル−5−イル)ペンタン−1−オールを添加した。−夜
撹拌した後、この溶液を30分間還流し、そして濃縮し
た。残留物を50m12の酢酸エチル中に溶解し、25
mmのIN塩酸、IN重炭酸ナトリウム溶液およびブラ
インで洗浄した。 有機層を乾燥し、そして濃縮すると、4gのジアステレ
オマーの油状混合物が得られた。 シリカゲル調製用高圧液体クロマトグラフィーにかけ、
4:lヘキサン−酢酸エチルを使用すると、極性が低い
分画が得られた;0.66g、融点70−74℃、E
elJ”o=−34±1’ (c−1,2;メタノール
)、N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フ
ェニルアラニル−し−2−(2−メチルプロポキシ)グ
リシル] −(S2)−アミノ−4−メチル−(R)l
−(1−メチル−IH−1,2,4−)リアゾル−5−
イル)ペンタン−1−オールと同定された。 より極性の異性体、0.7g、融点135−139℃、
[a] ”o=−4±2° (c−1;メタノール)
は、N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フ
ェニルアラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ)グ
リシル] −(S2)−アミノ−4−メチル−(R)l
−(1−メチル−IH−1,2,4−)リアゾル−5−
イル)ペンタン−1−オールと同定された。 実施例12 N−[N−(ベンジルオキシカルボニル) −L−フェ
ニルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シル] −(S)2−アミノ−3−7エニルー(R)l
−(2−チアゾリル)グロバンー1−オールおよびN−
[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニルア
ラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ)グリシル]
−(S)2−アミノ−3−フェニル−(R)l−(2
−チアゾリル)グロバンーl−オール 2m12のジクロロメタン中の0.51gのN−ベンジ
ルオキシカルボニル−L−フェニルアラニル−(D、L
) −2−(2−メチルプロポキシ)グリシンの溶液を
、4mffのジクロロメタン中の0.26gの7エニル
ジクロロメタンおよび0゜40gのイミダゾールの調製
した溶液に添加した。 この溶液に、0.24gの(S)2−アミノ−3−フェ
ニル−(R)l−(2−チアゾリル)プロパン−1−オ
ールを添加し、そしてこの混合物を室温において24時
間撹拌した。この混合物に20mαの0.5N塩酸およ
び30mmの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、
そして15m12の0.5N塩酸、30m+2の飽和炭
酸カリウム溶液および15m12のブラインで洗浄した
。有機層を乾燥し、そして溶媒を除去すると、1.04
gの固体が得られた。この固体をシリカゲル(230−
400メツシユ)の7ラツシユクロマトグラフイーにか
け、酢酸エチル:ジクロロメタン(l:l)で溶離する
と、0.28gのり、L異性体く第11&画): [
gl ”D−−23±1’ (c=1.04;クロロ
ホルム)および0.logのり。 D異性体(第2分画);[α]”、−−43±26 (
c=0.57;クロロホルム)。 実施例13 N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニ
ルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシ
ル] −(S)2−アミノ−3−7二二ルー(R)l−
(2−チアゾリル)プロパン−1−オール 0.5mgのジクロロメタン中の0.18gのN−[(
フェニルメトキシ)カルボニル]−L’−フェニルアラ
ニル−N−[(S)−1−ホルミル−2−フェニルエチ
ル] −L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシルア
ミドの撹拌した懸濁液に、0.5mgのジクロロメタン
中の51mgの2−トリメチルシリルチアゾールを添加
した。3時間後、ミルク状懸濁液を2rnffのジクロ
ロメタンで希釈し、そして−夜撹拌した。この混合物を
15分間還流させ、次いで水浴中で冷却した。テトラ−
n−ブチルアンモニウムフルオライド(0,5mgのテ
トラヒドロ7ラン中の2.5モル)を添加し、そして溶
液を1.5時間還流した。この溶液を濃縮し、そして5
mgの酢酸エチル中の残留物を5mgの2N#1酸、1
モルの重炭酸ナトリウムおよびプラインの各々で洗浄し
た。この溶液を乾燥し、水性ケイ酸マグネシウムの薄い
パッドで濾過し、そして濃縮すると、0.13gのガム
が得られた。このガムを3つの20X20X0.2am
の調製用シリカゲル板のクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル:ジクロロメタン(1: l)で展開し、そし
て酢酸エチルで溶離した。溶離溶媒(酢酸エチル)を蒸
発させると、25 rn gのガムが得られ、これは実
施例12L、L異性体と同一であった(pmrスペクト
ル)。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより酢酸
エチル:ジクロロメタンCI : l)を使用して比較
すると、同一のRfを示しt;。 実施例14 N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−Lフェニル
アラニル−L−2−(シクロへキシルオキシ)グリシル
] −(S)2−アミノ−4−メチル−(R)l−(2
−チアゾリル)ペンタン−1−オールおよびN−[N−
(ベンジルオキシカルボニル)−L−7エニルアラニル
ーD−2−(シクロへキシルオキシ)グリシル] −(
S)2−アミノ−4−メチル−(R)1−(2−チアゾ
リル)ペンタン−1−オール fimIlのジクロロメタン中の2.3gのN−[N−
(ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニル
−(D、L)−2−(シクロヘキシルオキシ)グリシン
の懸濁液に、0−71mgのトリエチルアミンを添加し
た。この溶液に、2.25gのベンゾトリアゾル−1−
イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートを添加し、次いで2分後、1g
の(S)2−アミノ−4−メチル−(R)l−(2−チ
アゾリル)ペンタン−1−オールを添加した。 −夜撹拌した後、この溶液を1時間還流し、そして真空
濃縮した。残留物を50mαの酢酸エチル中に溶解し、
そして順次にIN塩酸、1モルの重炭酸ナトリウムおよ
びプラインで洗浄した。無色の溶液を乾燥し、水性ケイ
酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、そして濃縮する
と、油(4゜55g)が得られた。30mgのヘキサン
−酢酸エチル(1: 1)中の前の油を濾過し、そして
溶媒ヘキサン−酢酸エチル(1: 1)を使用して、2
つの直列のウォーターズ・ブレブ(WaterS P
rep)500シリカゲルカラムで高い圧力においてク
ロマトグラフィーにかけた。保持バック体積4−7(分
画A)および9−12(分画B)は生成物を含有した。 溶液を別々に濃縮すると、分HAから1. IgL7
)N −[N −(ベンジルオキシカルボニル)−L−
フェニルアラニルーし−2−(シクロへキシルオキシ)
グリシル] −(S)2〜アミ7〜4−メチル−(R)
1− (2−チアゾリル)ペンタン−1−オールがガラ
スとして得られた; [al ”。−−54±1’(
c=1.3 ;メタノール);RfTLC(シリカゲル
の板)ヘキサン−酢酸エチル(1: 4)で溶離した。 分画Bを濃縮すると、1.l1gのN−[N−(ベンジ
ルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニル−D−2
−(シクロへキシルオキシ)グリシル] −(S)2−
アミノ−4−メチル−(R)1−(2−チアゾリル)ペ
ンタン−■−オールがガラスとして得られた: [α]
”、−−3±10(c=1.4;メタノール);RfT
LC(シリカゲルの板)ヘキサン−酢酸エチル(1:4
)で溶離した。 実施例15 N−[N−(ベンシルオシホスフィニル7エニルアラニ
ルーL−2− (1−メチルエトキシ)グリシル] −
(S)2−アミノ−4−メチル− (R)l− (2
−チアゾリル)ペンタン−1−:t−ルk J:びN−
[N− (ベンジルオキシホスフィニル)−L−フェ
ニルアラニル−D−2− (1−メチルエトキシ)グリ
シルl − (s)2−アミノ−4−メチル=(R)1
− (2−チアゾリル)ペンタン−■ーオール 4mQのジクロロメタン中の1.7gのN− [N−(
ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニル−
(D,L)−2− (1−メチルエトキシ)グリシンの
懸濁液に、0.56rrlのトリエチルアミンを添加し
た。生ずる溶液に、1.8gのベンゾトリアゾル−1−
イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートを添加し、次いで2分後に、1
m12のジクロロメタン中の0.8gの(S)2−アミ
ノ−4−メチル−(R)I− (2−チアゾリル)ペン
タン−l−オールを添加した。反応混合物を一夜撹拌し
、30分間還流させ、そして50m<2の酢酸エチルで
希釈した。LOmQのIN塩酸、1モルの重炭酸ナトリ
ウムおよびプラインの各々で洗浄し、この溶液を乾燥し
、木炭とともに水性ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで
濾過した。濾液を真空濃縮すると、2.5gのガムが得
られた。ヘキサン−酢酸エチル(1 : l)中の高圧
液体クロマトグラフィーは、2つの良好に分離された(
屈折率の検出)ピークを与えた。保持バック体積6−9
(分画A)は0.75gのN− [N−(ベンジルオシ
ホスフィニル)−L−フェニルアラニル−L−2− (
1−メチルエトキシ)グリシル]−(S)2−アミノ−
4−メチル−(R)1−(2−チアゾリル)ペンタン−
1−オールをガラス状泡として生成した; [al
”−−−56±1” (c−1.5;メタノール)
;RfO.32、TLC(シリカゲル)ヘキサン−酢酸
エチル(1 : l)で溶離しt;。 保持バック体積12−15 (分画B)を濃縮すると、
0.83gのN− [N− (ベンジルオキシホスフィ
ニル)−L−フェニルアラニル−D−2−(1−メチル
エトキシ)グリシル]−(S)2−アミノ−4−メチル
−(R)l− (2−チアゾリル)ペンタン−1−オー
ルが結晶として得られた、融点163−164℃;
[ffl ”o−−8f2° (c=0.5;メタノー
ル);Rfo.20TLC (シリカゲル)ヘキサン−
酢酸エチル(l:1)で溶離した。 実施例16 N−[N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニル
アラニル−し−ロイシル] − (S)2−アミノ−4
−メチル=(R)l−(2−チエニル)ペンタン−l−
オール 2mQのジクロロメタン中の0.16gのフエニルジク
ロロホスフェートおよび0.26gのイミダゾールの混
合物を0.5時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、そして
0.28gのN−(t−ブトキシカルボニル)−L−フ
ェニルアラニル−L−ロイシンを添加した。この混合物
を一15℃1時間撹拌した。0.1gの部分の(S)2
−アミノ−4−メチル−(R)1−(2−チエニル)ペ
ンタン−1−オールを添加し、この混合物を一15℃に
村いて20時間撹拌し、次いで10m12の水および2
0mi2の酢酸エチルで希釈した。室温に加温した後、
有機層を分離し、3つのlomQの部分の0.5N塩酸
、lor+lのIN水酸化ナトリウムおよびiorr+
Qの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして
溶媒を真空除去した。 0、31gの残留物を2mffのメタノール中に溶解し
、lrn2のIN水酸化ナトリウムを添加し、この混合
物を1時間還流し、次いで2m12の水で希釈した。メ
タノールを除去し、そして水性懸濁液を15rrlの酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、そして水性ケイ酸マグネシウムの薄
いパッドで濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し
た。濾液および洗液を一緒にし、そして真空濃縮した。 固体残留物をヘキサンで洗浄すると、0.27gのgの
所望の化合物が白色固体として得られた。RfO,72
(シリカゲル板;ヘキサン−酢酸エチル(1: l)]
; [ffl ”o−−34±2° (c=0.
48;メタノール)。 実施例17 N −[N −(L−ブトキシカルボニル)−L−フェ
ニルアラニル−し−ロイシル] −(S)−2−アミノ
−3−シクロへキシル−(R)−1−(2−フラニル)
プロパン−1−オール A、1.l−ジメチルエチル(S)−[1−(シクロヘ
キシルメチル’)2− (2−フラニル)−2−オキン
エチルJカルバメート 15mMの乾燥テトラヒドロフラン中の1.57gのN
−メトキシ−N−メチル−N6−む−ブトキシカルボニ
ルーし一シクロへキシルアラニンアミドの溶液をアルゴ
ン雰囲気下に一78℃に冷却した。この溶液に5.9m
ffのS−ブチルリチウム(ヘキサン中の0.85モル
)を嫡々添加した。この粘性混合物を一78°Cにおい
て1.5時間撹拌し、次いで0°Cに加温し、そして5
時間撹拌した。(溶液A)。 5m<+の乾燥テトラヒドロ7ラン中の0.73mMの
フランの溶液を0°Cに冷却し、そしてn −ブチルリ
チウム(ヘキサン中の2.35モル)をム加した。この
黄色懸濁液をO’Oにおいて1.7時間撹拌し、次いで
室温に15時間加温した(黄色溶液B)。 黄色溶液Bを溶液Aに添加し、そしてこの混合物を0℃
において1.5時間撹拌した。この混合物を5mMの水
性飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして溶媒のテトラ
ヒドロフランを真空除去した。 残留物を50mMの酢酸エチルおよび20m12のIN
塩酸で希釈した。有機相を分離し、順次に29mffの
IN塩酸、2QmQの水、20m(2の飽和重炭酸ナト
リウム溶液、20mMのプラインで洗浄し、そして硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると、i、6
3gの淡褐色ガムが得られた。このガムをエーテル−ヘ
キサン(1: 5)中に溶解し、そして溶液を水性ケイ
酸マグネシウムの薄いパッドで濾過した。このパッドを
エーテル−ヘキサン(1: 5)で洗浄し、そして濾液
を濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕すると、1゜23
gの淡黄色結晶が得られた。 [、] fil。−一
41±1’ (c−1,4;メタノール)。 B、(s)2− (N−七一ブトキシヵルボニル)アミ
ノ−3−シクロへキシル−(R,5)−1−(2−フラ
ニル)プロパン−1−オール2rrlの乾燥テトラヒド
ロ7ラン中の0.16gの1.1−ジメチルエチル(S
)−El〜(シクロヘキシルメチル)2−(2−フラニ
ル)−2−オキソエチル1カルバメートの溶液をアルゴ
ン雰囲気下に0℃に冷却し、そして23mgのホウ水素
化ナトリウムを添加した。この溶液を0℃において1時
間撹拌し、そして2mgの水性飽和塩化アンモニウムで
急冷した。有機溶媒を真空除去し、残留物を5mMの水
で希釈し、モしてl(1+dの酢酸エチルで抽出した。 有機層を分離し、順次に5mMの0.5N塩酸、5mM
の飽和重炭酸ナトリウム溶液、5mMのブラインで洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去
すると、0.19gのガム状固体が得られた。 C,(4S−)ランス)4−(シクロヘキシルメチル)
−5−(2−フラニル)−2−オキサゾリジノン 3rnQのジクロロメタン中の0.23gの(S)2−
(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−シクロへ
キシル−(R,5)−1−(2−7ラニル)プロパン−
1−オールの溶液jニー、0 、06mI2のドリブル
オロ酢酸を添加した。この溶液を室温において23時間
撹拌し、IN水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして溶媒を真空除去すると、O,17g
の固体が得られた。 D、(S)−2−アミノ−3−シクロへキシル−(R)
−1−(2−フラニル)プロパン−1−オール 0.15gの(4S−トランス)4−(シクロヘキシル
メチル)−5−(2−7ラニル)−2−オキサゾリジノ
ンの試料を、3mαエタノールおよび3mQのINN水
化化ナトリウム混合物中に溶解した。この溶液を17時
間還流し、3m0.の水で希釈し、そして真空濃縮した
。水性残留物を2つの5mffの部分のジクロロメタン
で抽出し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を除去すると、0.15gの固体が得られ、これを
ヘキサンで洗浄すると、0.13gの白色固体が得られ
た; [α] ”D−−10±2° (c−0゜57
;メタノール)。 E−2,5m+2のジクロロメタン中の0.12gのフ
エニルジクロロホスフェートおよび0.12gのイミダ
ゾールの混合物を室温において1時間撹拌し、次いで一
15℃にアルゴン雰囲気下に冷却した。N−(t−ブト
キシカルボニル)−L−フェニルアラニル−L−ロイシ
ン(0,21g)を少しずつ添加し、そしてこの混合物
を1時間撹拌した。上の混合物に、80mgの0.5m
Qのジクロロメタン中の0.12gの(S)−2−アミ
ノ−3−シクロヘキシル−(R)−1−(2−フラニル
)プロパン−1−オールを添加した。この混合物を一1
5℃において23時間撹拌し、そして15m(2の酢酸
エチルおよび10m+2の0゜5N塩酸で希釈した。有
機層を分離し、順次に5mQの0.5N塩酸、5m4の
IN水酸化ナトリウム、5mffのブラインで洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をを真空除去す
ると、0.24gの固体が得られた。この固体を2mQ
のメタノールおよび1mffのIN水酸化ナトリウム中
に溶解し、そしてこの混合物を1時間撹拌した。この混
合物を4mQの水で希釈し、そして濃縮してメタノール
を除去した。残留物を19m12の酢酸エチルで抽出し
、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を
水性ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、そして
パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮すると
、0゜16gの固体が得られた。この固体をヘキサンで
洗浄すると、0.15gのこの実施例の生成物が白色固
体として得られた; [α] ”’、−−31±2°
(c=0.58;メタノール)。 実施例18 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シル] −(IR,2S)−2−アミノ−3−シクロへ
キシル−1−(2−チアゾリル)プロパン−1−オール
、およびN−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −
L−フェニルアラニル−D−2−(2−メチルプロポキ
シ)グリシル]−(IR,2S)−2−アミノ−3−シ
クロへキシル−1−(2−チアゾリル)プロパン−1−
オール アルゴン雰囲気下に3m12のジクロロメタン中の0.
19gのN、N−カルボニルジイミダゾールの溶液に、
0.51gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−フェニルアラニル−(D、L)−2−(2−メチ
ルプロポキシ)グリシンを添加した。この溶液を1時間
撹拌し、次いで0.24gの(S)2−アミノ−3−シ
クロヘキシル−(R)!−(2−チアゾリル)プロパン
−1−オールを添加した。1日後、O,logのN、N
−カルボニルジイミダゾールで活性化した0、26gの
N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −(D、L
)−2−(2−メチルプロポキシ)グリシンの溶液を添
加した。21時間後、この添加を反復した。この溶液を
一夜撹拌し、次いで40mQの酢酸エチルで希釈し、そ
して2X20mQの0.5N塩酸、2X20mQの50
%飽和炭酸カリウム溶液および20mQのブラインで洗
浄した。有機層を乾燥し、そして真空蒸発した。 残留物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル−ヘキサン(2: 3)で溶離すると、
0.21gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−フェニルアラニル−し−2−(2−メチルプロポ
キシ)グリシル]−(IR,2S)−2−アミノ−3−
シクロヘキシル−1−(2−チアゾリル)フロパン−1
−オールが白色固体として得られた; [、r] ”
l、−−48±3° (c=0.365;メタノール)
、そして0゜14gのN−[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]−L−フェニルアラニル−D−2−(2−メチ
ルプロポキシ)グリシル] −(IR,2S)−2−ア
ミノ−3−シクロへキシル−1−(2−チアゾリル)プ
ロパン−1−オールが白色固体として得られた; [
al ”o=−19±3° (c−0,365;メタノ
ール)。 実施例19 N−(N−(フェニルメトキシ)カルボニル〕−L−7
エニルアラニルー(D、L)−2−(イソプロピルチオ
)グリシル弓 −(S)2−アミノ−3−シクロへキシ
ル−(R)l−(2−チアゾリル)プロパン−1−オー
ル 50mQの4.1gのpJ −(7x ニールメトキシ
)カルボニル−し−フェニルアラニル−D、L−2−ヒ
ドロキシグリシンの溶液(水浴で冷却した)に、0.3
mQの濃硫酸を添加した。この混合物を0〜5℃に冷却
し、濾過し、そして固体をエーテルで洗浄すると、2.
67gのN−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル ニル]−2−ヒドロキシグリシン、メチルエステルが白
色結晶、融点117−127℃、として得られたr
[ ’ ] ”o” ” 4±2° (c−0.52;
メタノール)。 6rrlのジクロロメタン中の0.30gの前の化合物
、0.722mQのイソプロピルメルカプタンおよび1
6mgの1−ナフチレンスルホン酸の溶液をアルゴン
雰囲気下に一夜還流した。追加のO。725maのイソ
プロピルメルカプタンを添加し、そしてこの混合物を2
4時間還流した。 溶媒を除去し、そして残留物をクロロホルム中に溶解し
た。この溶液を10%の炭酸ナトリウム(乳濁液)で洗
浄した(メタノールを添加した)D有機層を分離し、そ
して水性層をクロロホルムで抽出しt;。−緒にした有
機層および抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去した
。残留物(0。 36g)をシリカゲルの7ラツシユクロマトグラフイー
にかけ、クロロホルムで溶離すると、0。 13gのN− (N− (フェニルメトキシ)カルボニ
ル]ーLーyエニルアラニルー(D. L.) −2−
(インプロピルチオ)グリシン、メチルエステルが白色
結晶、融点100−103℃、として得られた。 メタノール中の前の化合物を1モル当量のIN水酸化ナ
トリウムで処理すると、N− (N− (フェニルメト
キシ)カルボニル]ーLーyエニルアラニルー(D,L
)−2− (イソプロピルチオ)グリシンがガラスとし
て得られた。 前の化合物を、また、次の方法で調製した。アルゴン雰
囲気下に5m+2の酢酸中の0.5gのN−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル1 −3−L−フェニルアラニ
ル−D,L−2−ヒドロキシグリシンおよび0.624
mQのイソプロピルメルカプタンの溶液に、O−15m
Qの硫酸を添加した。この混合物を室温において2日間
撹拌しくすべての固体は溶解した)そして氷水中に注い
だ。 この混合物を酢酸エチルで抽出した(数回)。 緒にした抽出液を水で洗浄した.有機層をi4E酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、0、48
gのN− [N− (フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−7エニルアラニルー(D.L)−2−(イソプロ
ピルチオ)グリシンが透明なガラスとして得られた。 前の化合物をジクロロメタン中のN,N−カルボニルジ
イミダゾールで活性化し、そして実施例18に記載する
ように(S)−2−アミノ−3−シクロへキシル=(R
)−1− (2−チアゾリル)プロパン−1−オールと
反応させると、N− [N−(フェニルメトキシ)カル
ボニル]−L−7エニルアラニルー(D,L)−2−
(イソプロピルチオ)グリシル] − CS’)2−ア
ミノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−チアゾリ
ル)フロパン−l−オールがガラスとして得られた。 実施例2O N− [N− (フェニルメトキシ)カルボニル】−L
−フェニルアラニル−(D,L)−2− (2−メチル
プロポキシ)グリシル] − (IR,2S)−2−ア
ミノ−4−メチル−l−(2−イミダゾリル)ペンタン
−1−オール アルゴン雰囲気下に80mgのテトラヒドロ7ラン中の
18.4gの1−[[2−(トリメチルシリル)メトキ
シ]メチル] −1H−イミダゾールの溶液を一75℃
に冷却し、そしてこの溶液に32.7r12のヘキサン
中のn−ブチルリチウムを添加した。−78℃において
1時間撹拌した後、20r12のテトラヒドロ7ラン中
のIO,OgのN−t−ブトキシカルボニル−L−ロイ
シナールの溶液を添加した。この混合物を一78℃にお
いて1.5時間撹拌し、5分間冷却浴を除去し、そして
この混合物を30m+2の飽和塩化アンモニウムで急冷
した。テトラヒドロフランを真空除去し、そして水性残
留物を30mgの水で希釈シ1、次いで300m+2の
酢酸エチルで抽出した。有機層を50m12の飽和重炭
酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去する
と、29.0gの琥珀色の油が得られた。シリカゲルの
カラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキ
サン(2: 3)で溶離すると、8.2gの固体が得ら
れた。この固体をシリカゲルのカラムのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン(3:2)で溶離す
ると、4.1.4gの(S)2−む−ブトキシカルボニ
ルアミノ− −1− [2−N−[2−(トリメチルシリル)エトキ
シ)メチル1イミダゾリル]ペンタン−1−オールが白
色固体として得られた; [ g ] ”、−;8±
2° (c−0.583;メタノール)。1m(2のジ
クロロメタン中の0.21gの前の化合物に、0、39
gのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてこの溶液をアル
ゴン雰囲気下に室温において2時間撹拌した。この混合
物を10mffのジクロロメタンで希釈し、そして水冷
IN水酸化ナトリウム中に注いだ。有機層を分離し、そ
して水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層および
抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶
媒を真空除去すると、0.15gの(S)2−アミノ−
4−メチル−(R)I− [2− [2− (1−リメ
チルシリル)エトキシ)メチル1イミダゾリル]ペンタ
ン−1−オールが白色固体として得られた。 実施例18に記載するように、N−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−(D,L)
−2− (2−メチルプロポキシ)グリシンを3m4の
ジクロロメタン中のN,N−カルボニルジイミダゾール
で活性化し、そしてこの溶液に0.15gの(S)2−
アミノ−4−メチル−(R)−1− [2−N−(2−
()リメチルシリル)エトキシ)メチル】イミダゾリ
ル]ペンタンー1ーオールを添加した。−夜撹拌した後
、この混合物を酢酸エチルで希釈し、順次に0.5N塩
酸、50%飽和炭酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を除去し、
そして残留物をテトラヒドロフラン中に溶解した。この
溶液に3mQのテトラヒドロフラン中のテトラ−n−ブ
チルアンモニウムフルオライド(l,0モル)、0.4
rrlのトリエチルアミンおよび0.4mQの水を添加
した。この混合物を24時間還流し、そして真空濃縮し
I;。 水性残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥し、そ
して溶媒を除去すると、N−(N− (7zニルメトキ
シ)カルボニル1−L−フェニルアラニル−(D.L)
−2− (2−メチルプロポキシ)グリシル] − (
IR.2S)−2−アミノ−4−メチル−1−(2−イ
ミダゾリル)ペンタン−1−オールが白色ガラスとして
得られた。 実施例21 N− (N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
フェニルアラニル−(D,L)−2−2−エトキシグリ
シル] − (S)2−アミノ−4−メチル−(R)l
− (2−ピリジニル)ペンタン−1−オール アルゴン雰囲気下に20mgの乾燥テトラヒドロ7ラン
中の2−ブロモピリジン(3.16g)に、ゆっくり1
1.2mαのテトラヒドロフラン中のn−ブチルリチウ
ム(2モル)を添加した。 この溶液を5分間撹拌し、次いで10mgのテトラヒド
ロフラン中の2.1gのN−t−ブトキシカルボニル−
し−ロイシナールを添加した。この混合物を35分間撹
拌し、次いで10m+1の飽和硫酸ナトリウム溶液で急
冷し、室温に加温し、そして50mgの水中に注いだ。 この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去した。残留物を
シリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル−ヘキサン(3: 7)で溶離し、次いで酢酸エ
チル−ヘキサン(1:l)で溶離すると、0.62gの
(S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル
−(R,5)−1−(2−ピリジニル)ペンタン−1−
オールが黄色油として得られた; [al ”−−−
21±3° (c−0゜329;ジクロロメタン)。1
5m12のジクロロメタンおよび5mQの酢酸無水物の
混合物中の4゜12gの前の化合物の試料を、室温にお
いて22時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残
留物をジクロロメタン中に溶解し、この溶液を水性飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の30%で
溶離すると、1.55gの(S)2−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−4−メチル−(S) −1−(2−ピリ
ジニル)ペンタン−1−オール、O−アセテートが結晶
として得られた、融点83−85°C; [α]”D−
−62±16 Cc−1,01;ジクロロメタン)そし
て(S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチ
ル−(R)−1−(2−ピリジニル)ペンタン−1−オ
ール、0−アセテートが油として得られた; Ea]
”o−+3±1’ (c−1,066;メタノール
)。 3.32gの(S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ
−4−メチル−(R)−1−(2−ピリジニル)ペンタ
ン−1−オール、0−アセテートを、3mffのメタノ
ールおよび8m+2の5N水酸化ナトリウムの混合物中
に溶解した。この溶液を10℃において2時間撹拌し、
次いでジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去すると、2.69
gの(S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メ
チル−(R)−1−(2−ピリジニル)ペンタン−1−
オールが油として得られた。前の化合物(2,69g)
に、15m4の酢酸エチル中の2N無水塩酸を添加しt
;。室温において撹拌した後、溶媒を真空除去すると、
2.46gの(S)2−アミノ−4−メチル−(R)−
1−(2−ピリジニル)ペンタン−1−オールが黄褐色
の結晶として得られた、融点152−154℃。50m
ffのジクロロメタン中のN−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−フェニルアラニル−D、L−2−エ
トキシグリシン(2,0g;5ミリモル)(参考例12
)および5ミリモルの2−エトキシ−1(2)I)−キ
ノリンシクロアルキル、エチルエステルのの溶液に、2
5mQのジクロロメタン中の5ミリモルの(S)2−ア
ミノ−4−メチル−(R)−1−(2−ピリジニル)ペ
ンタン−1−オール、二塩酸塩および4mαのトリエチ
ルアミンを添加した。この混合物を室温において20時
間撹拌し、そして参考例8に記載するようにを仕上げる
と、N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−7エニルアラニルー(D、L)−2−2−エトキシグ
リシル1− (S)2−アミノ−4−メチル−(R)l
−(2−ピリジニル)ペンタン−1−オール固体として
得られた。 実施例22 N−(N−(フェニルメトキシ)カルボニル]L−フェ
ニルアラニル−(D、L)−2−(2−メチルズロボキ
シ)グリシン(S)2−アミノ3−シクロヘキシル−(
R)1− (2−ピリジニル)プロパン−1−オール アルゴン雰囲気下に一78°Cに冷却した20mβの乾
燥テトラヒドロフラン中の3.16gの2ブロモピリジ
ンの溶液に、11.6mQのn−ブチルリチウム(2,
0モル)を添加した。5分間撹拌した後、20m(lの
乾燥テトラヒドロフラン中の3.14gのN−メトキシ
−N−メチル−N“−(−ブトキシカルボニル−し−シ
クロヘキシルアラニンアミドを添加した。この溶液を一
78℃において1時間撹拌し、次いで20m(2の飽和
硫酸ナトリウム溶液で急冷した。この混合物を室温に加
温し、モして50mQの水中に注いだ。 この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、そして残留
物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル:ジクロロメタン(l:1)で溶離すると、
2.Olgの1.1−ジメチルエチル−(S)[1−(
シクロヘキシルメチル)−オキソ−2−(2−ピリジニ
ル)エチル]カーボネートが油として得られた; [σ
]2@−十35±” (c=o、812;メタノール
)。 アルゴン雰囲気下に30mgの乾燥テトラヒドロ7ラン
中の1.35gの前の化合物の溶液を一78°Cに冷却
し、そして7.5m12のテトラヒドロフラン中のホウ
水素化リチウムトリー5ee−ブチル(1,0モル)を
添加した。この混合物を一78℃において5時間撹拌し
、そして室温において12時間撹拌した。冷却した混合
物(水浴)を水(8mff)で急冷し、次いで8mQの
30%の過酸化水素を滴々添加した。この混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルのカラム
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン(
2: 3)で溶離すると、0.27g0’) (S)
2− t−7’トキシヵルボニルアミノ−3−シクロヘ
キシル−(R)−1−(2−ピリジニル)フロパン−1
−オールが白色固体として得られた。 3.12gの試料をヘキサンから再結晶化すると、1.
52gの白色結晶が得られた、融点68−69℃;
[6] ”Dx= +9±1’ (c=1.07;メ
タノール)。 2.36gの前の化合物に、32mgの酢酸エチル中の
2N塩酸を添加した。−夜撹拌した後、10rrlの6
NjJI酸を添加した。この溶液を室温において3時間
撹拌し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そしてジ
クロロメタンで抽出した。 抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして溶媒を除去する
と、l−39gの油が得られた。この油をジイソプロピ
ルエーテルからから結晶化すると、結晶が得られ、これ
を減圧下にを昇華すると、(S)2−アミノ−3−シク
ロヘキシル−(R)1−(2−ピリジニル)プロパン−
1−オールが白色固体として得られた、融点57−59
℃;[17] ”D=+6±16 (c−1,045;
メタノール)。 25m+2のジクロロメタン中の1.ogのN−[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]−L−yエニルアラニル
ー(D、L)−2−(2−メチルプロポキシ)グリシン
(参考例4)および0.58gの(EEDQ)2−エト
キシ−1(2H)−キノリンシクロアルキル、エチルエ
ステルの溶液に、15mgのジクロロメタン中の2.3
3ミリモルの(S)2−アミノ−3−シクロへキシル−
(R)1−(2−ピリジニル)プロパン−1−オールを
添加した。この混合物を15時間撹拌し、そして溶媒を
除去した。残留物参考例8に記載するようにを仕上げる
と、生成物が固体として得られた。 実施例23 N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フ
ェニルアラニル=D、L−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル] −(S)2−アミノ−3−シクロへキシ
ル−(R)l−(2−チエニル)プロパン−1−オール 実施例18に記載するようにN−[N−(フェニルメト
キシ)カルボニル]−L−−yエニルアラニルーD、L
−2−(2−メチルプロポキシ)グリシンをN、N−カ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、そして(S)2−
アミノ−3−シクロヘキシル−(R)l−(2−チアゾ
リル)プロパン−1−オールの代わり(こ(S)2−ア
ミノ−3−シクロへキシル−(R)!−(2−チエニル
)プロパン−1−オールと反応させると、この実施例の
生成物が固体として得られた。 実施例24 N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フ
ェニルアラニル−D、L−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル] −(S)2−アミノ−3−シクロへキシ
ル−(R)l−(2−フラニル)プロパン−1−オール 実施例18に記載するようにN−(N−(フェニルメト
キシ)カルボニル]−L−7エニルアラニルーD、L−
2−(2−メチルプロポキシ)グリシンをN、N−カル
ボニルジイミダゾールで活性化し、そして(S)2−ア
ミノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−チアゾリ
ル)プロパン−1−オールの代わりに(S)2−アミノ
−3−シクロへキシル−(R)1− (2−7ラニル)
プロパン−1−オールと反応させると、この実施例の生
成物が固体として得られた。 実施例25 N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニルL−フェニ
ルアラニル−D,L−2− (イソプロピルチオ)グリ
シル] − (S)2〜アミノ−3−シクロへキシル−
(R)l−(2−チエニル)フロパン−l−オール 実施例I8に記載するようにN−[N−(7zニルメト
キシ)カルボニル】−L−7エニルアラニルーD,L−
2− (イソプロピルチオ)グリシンをN,N−カルボ
ニルジイミダゾールで活性化し、そして(S)2−アミ
ノ−3−シクロヘキシル−(R)l−(2−チエニル)
グロバンー1ーオールとと反応させると、この実施例の
生成物が固体として得られた。 実施例26 N− [N− (フェニルメトキシ)カルボニル]Lー
フェニルアラニル−D,L−2− (イソプロピルチオ
)グリシル] − (S)2−アミノ−3−シクロへキ
シル−(R)l−(2−フラニル)プロパン−■ーオー
ル 実施例18に記載するようにN− [N− (フェニル
メトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−D.
L−2− (イソプロピルチオ)グリシンをN,N−カ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、そして(S)2−
アミノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−フラニ
ル)プロパン−l−オールとと反応させると、この実施
例の生成物が固体として得られた。 実施例27 N− [N− (フェニルメトキシ)カルボニルIL.
L−2− (イソプロピルチオ)グリシル]−(S)2
−アミノ−4−メチル−(R)l− (2−チアゾリル
)ペンタン−1−オール アルゴン雰囲気下に5m<2のジクロロメタン中の0.
15gのN− (N− (フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−L−フェニルアラニル−D,L−2−(イソプロ
ピルチオ)グリシンの溶液に,86、3gの2−エトキ
シ−1(2H)−キノリンシクロアルキル、エチルエス
テル(EEDQ) を添加した。15分間撹拌した後、
2m(lのジクロロメタン中の(S2)−アミノ−4−
メチル−(R)l− (2−チエニル)ペンタン−1−
オールの溶液を添加した。この溶液を室温において一夜
撹拌し、次いで2N塩酸、10%の重炭酸ナトリウム、
ブラインで洗浄し、そして乾燥した(硫酸マグネシウム
)。溶媒を真空除去すると、0。 180gの透明な泡が得られた。シリカゲルの薄層クロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル(1 :
l)を使用すると、2つのジアステレオマーが分離さ
れた:N [N−(7zニルメトキシ)カルボニル]
−L−7エニルアラニルー〇−2−(イソプロピルチオ
)グリシル] − (S)2−アミノ−4−メチル−(
R)l− (2−チアゾリル)ペンタン−1−オール、
結晶として、融点163−164°CおよびN− [N
− (フェニルメトキシ)カルボニル]−L−7エニル
アラニルーL−2− (イソプロピルチオ)グリシル]
−(S)2−アミノ−4−メチル−(R)l− (2
−チアゾリル)ペンタン−1−オール、透明な泡として
。 実施例28 N− [N− (フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−7エニルアラニルーD; L−2− (2−N。 N−ジメチルアミツユチルチオ)グリシル]−(S)2
−アミノ−4−メチル−(R)l− (2−チアゾリル
)ペンタン−1−オール アルゴン雰囲気下に6nlの乾燥酢酸中の0。 5gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
7エニルアラニルーD,L−2−ヒドロキシグリシンお
よびlL212gの2−ジメチルアミノエタンチオール
の混合物をゆっくり撹拌した。 この混合物に、乾燥塩酸ガスで飽和した1m+2の酢酸
を添加した。この濃厚な混合物を室温において20時間
撹拌しく3時間後、固体は溶解した)。 この混合物を真空濃縮した。残留物に乾燥酢酸を添加し
、そしてこの混合物を真空濃縮した。トルエンおよびエ
タノールを残留物を添加し、次いで溶媒を除去しt;。 エタノールをを添加し、次いで除去し、そして残留物を
真空下にポンピングすると、0.75gのN−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル1−L−フェニルアラニル−
D、L−2−(2−N、N−ジメチルアミノエチルチオ
)グリシン、塩酸塩が粘性油として得られた。1.38
gの前の化合物の試料をシリカゲルのカラムのクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルムで溶離し、次いでメタ
ノール−クロロホルム(1:4)で溶離した。生成物を
含有する分画を一緒にし、そして溶媒を除去すると、0
.57gの白色固体が得られた。 0.47gの前の化合物の試料をアルゴン1囲[に25
m(2のN、N−ジメチルホルムアミド中に溶解した。 この溶液に、0.154gのN。 N−カルボニルジイミダゾールを添加し、そして2時間
撹拌した後、0.19gの(S)2−アミノ−4−メチ
ル−(R)l−(2−チアゾリル)ペンタン−1−オー
ルを添加した。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を
真空除去した。残留物をクロロホルム中に溶解し、そし
て溶媒を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄しく乳濁液−
水を添加し、そして混合物を濾過して乳濁液を破壊した
)、次いでブラインで洗浄した(乳濁液)。有機層を分
離し1、vtrsマグネシウムで乾燥し、そして溶媒を
除去すると、0.65gのこの実施例の生成物が黄褐色
油として得られた。 実施例29 N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニルIL−フェ
ニルアラニル−L−2−(1−メチルエトキシ)グリシ
ル] −(S)2−アミノ−3−シクロへキシル−(R
)l−(2−ピリジニル)プロパン−1−オールおよび
N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フ
ェニルアラニル−D−2−(1−メチルエトキシ)グリ
シル]−(S)2−アミノ−3−シクロへキシル−(R
)1−(2−ピリジニル)プロパン−1−オール10m
o、のジクロロメタン中の0.30gのN−[N−(フ
ェニルメ]・キシ)カルボニル]−L−7エニルアラニ
ルーD、t、−2−(1−メチルエトキシ)グリシンの
スラリーに、0.179gの2−エトキシ−1(2H)
−キノリンシクロアルキル、エチルエステル(EEDQ
)を添加した。 30分間撹拌した後、この固体を溶解し、そして2m1
2のジクロロメタン中の0.169gの(S)2−アミ
ノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−ピリジニル
)プaパン−1−オールを添加した。 この溶液を16時間撹拌し、次いで10%の重炭酸ナト
リウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を除去すると、0゜52gの黄褐色の泡
が得られたo i、02gの前の化合物の試料をウォ
ーターズ・グレプ(Waters Prep)500
装置でカラムシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル−ジクロロメタン(4: 6)で溶
離した。極性が低いジアステレオマーを含有する分画を
一緒にすると、0.18gの白色の泡が得られた。より
極性のジアステレオマーを含有する分画を一緒にすると
、0.17gの白色の泡が得られた。 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。 1、式 式中、 履 R,は水素、アルキル(C,−C,)C−アルキル(C
+ Cm )OC− フェニル(CHり、0C− O。 ナフチル(CH,)、OC−または 鵬 フェニル−C−1ここでnは1〜4の整数でbる)また
は部分:R,−L−プロリル、Rh−L−チオプロリル
、R,−L−セリル、R+L−メチオニル、R,−L−
アラニル、R、−L −フェニルアラニル、R+L(S
−ベンジル)システイニル、RI−L−とスチジルまた
はR。 −グリシルであり;R8はフェニルメチル、(2−チエ
ニル)CH2−(3−インドリル)CH,−1または−
CH、−ナフチルであり;R1は水素またはメチルであ
り;R,はアルキル(C+ Ca ) 、 (CH
t)、NH!、(4−イミダゾリル)OH言 、フェニ
ルメチル、フェニル、シクロヘキシル、 CH2CH
t N −Cアルキル(cl Cs )] *または(
CH,)。 X−アルキル(C+ Ca)であり;R1は水素また
はメチルであり;R1はアルキル(C。 Cs)、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−(
CHり 、X−アルキルCCl−C5”)または Xは一〇−または−3−であり;そして2は−CH0ま
たは−CH(OH)Aであり、ここでAは υ ただしAが であるとき、式中のXは、また、単結合であることがで
き;R2は水素、アルキル(C+−C3)3よびCOR
sであり;R6はNH,、OH,−0−フルキル(C,
−C,) 、−NH−アルキル(c、−C4) 、−N
[アルキル(C+ −CS )] !または であ−9、そして星印は不斉炭素原子を示す、の化合物
。 2、α−アミノ酸は自然のし立体配置を有する、上記第
1項記載の化合物。 3、ジペプチドまたはトリペプチドの単位はり。 Lまたはり、L、Lの立体配置を有する、上記第1項記
載の化合物。 4、C末端基は OH 式中、 ナフチルであり;R8はフェニルメチル、(3−インド
リル)CH2−(2−チエニル)CH2−またはCH,
−す7チルであり;R1は水素であり;R4はアルキル
(cl −cm )、(4−イミダゾリル)CH,−ま
たはCH,CH。 N[アルキル(cl −CI )] zであり:R1は
水素であり;R6はアルキル(C+ Ca)シクロヘ
キシルメチルまたは である、 である、上記第1項記載の化合物。 5、N−[N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェ
ニルアラニル−し−ロイシル] −(S2)−アミノ−
3−シクロへキシル−(R)l−(2−フラニル)フロ
パン−1−オールでアル、上記第4項記載の化合物。 6、N−[N−’(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−7エニルアラニルーL−2−(1−メチルエトキシ
)グリシル]−(S2)−アミノ−3−シクロへキシル
−(R)1− (2−ピリジニル)プロパン−1−オー
ルである、上記第4項記載の化合物。 7、N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−フェニルアラニル−L−2−(インフロピルチオ)グ
リシル]−(S2)−アミノ−3シクロへキシル−(R
)!−(2−イミダゾリル)プロパン−1−オールであ
る、上記第4項記載の化合物。 8、N−[N−[(2−メチルプロピル)カルボニル1
−L−フェニルアラニル−L−ヒスチジル] −(S2
)−アミノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−チ
エニル)プロパン−1−オールである、上記第3項記載
の化合物。 9、N−[N−[(2−メチルプロピル)カルボニル]
−L−1−リグトフィルーし一ヒスチジル]−(S2)
−アミノ−3−シクロへキシル−(R)1−(2−チエ
ニル)プロパン−1−オールである、上記第3項記載の
化合物。 10、式 式I 式中、 菖 R1は水素、アルキルCCI Cm )C■ アルキル(C+ C5)QC− 雪 フェニル(CH,)、OC− ナフチル(CH,)、O己−または 曽 フェニル−C−1ここでnは1〜4の整数である)また
は部分:R,−L−プロリル、R,−L−チオプロリル
、R,−L−セリル、RrL−メチオニル、R,−L−
アラニル、RrL−フェニルアラニル、R,−L−(S
−ベンジル)システイニル、R,−L、−ヒスチジルま
たはR。 −グリシルであり;R2はフェニルメチル、(2−チエ
ニル)CHx (3−インドリル)CH,〜、また
は−〇’H!−す7チルであり;R3は水素またはメチ
ルであり;R1はアルキル(C+ −Ca ) 、
(CHり、NHt、(4−イミダゾリル)CH,−、フ
ェニルメチル、フェニル、シクロヘキシル、 CHx
CHt N [アルキル(C□−Cs ) ] !ま
たは(CH2)。 X−アルキル(at−c、)であり;Rsは水素または
メチルであり:R,はアルキル(C+−Ca ) 、フ
ェニルメチル、シクロへキシルメチル、−(cHz)、
−X−アルキル(C+ C3)または Xは一〇−または−S−であり;そしてZは−CH0ま
たは一〇H(OH)A−11’あり、ココテAは である、 の化合物を調製する方法であって、式 の化合物を、ペプチドカップリング試薬N、N’−ジシ
クロへキシルカーポジイミド、N、N’ジシクロへキシ
ルカーポジイミド十N−ヒドロキシスクシンイミド、N
、N’ −ジシクロヘキシルカーポジイミド+1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、l−ベンゾトリアゾリルジ
エチルホスフェート、1−クロロ−N、N、2−トリメ
チル−1−プロペン−1−アミン、ジフェニルホスホリ
ルアジド、ジエチルホスホロクロリデート、ジー低級ア
ルキル(CI −Cm )ホスホロクロリデート、ジフ
ェニルホスホロクロリデート、フェニルホスホロジクロ
リデート、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(
ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート、N−エトキシ力Jレボニルー2−エトキシ−1,
2−ジヒドロキノリン、N、N’−ビス[2−オキソ−
3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミドクロライド、
ジフェニルホスフィニルクロライド、ジェトキシホスホ
リルシアニドまたはN、N−カルボニルジイミダゾール
、イソブチルクロロホルメート十N−メチルモルホリン
、2−クロロ−1−メチルビリジニウムイオダイドで活
性化して、式 (ここでEは活性化部分である) の中間体を生成し、この中間体を一1O°C〜250C
においてテトラヒドロ7ラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、酢酸エチルまたはN、N−ジメチルホルムアミド
中で、l−アミノ−2−ヒドロキシ化合物 本 式中、Yは水素またはトリメチルシリル、(−ブチルジ
メチルシリル、テトラヒドロピラニル、アセチル、また
はベンゾ・イルの除去可能なブロッキング基であり、そ
してYが保護基であるとき、ヒドロキシル保護基を除去
する、 と反応させることを特徴とする方法。
ェニルアラニル−L−ロイシンにカップリングした。 この生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(
溶媒として酢酸エチル−ヘキサン)にかけると、固体が
得られた。 実施例1O N,N−ジエチルN− [N− (t−ブトキシカルボ
ニル)−L−フェニルアラニル−L−ロイシル]−5−
[(S)2−アミノ−(R.S)−1−ヒドロキシ−
4−メチルペンチル] 2−チオ7エンカルボキシアミ
ド 1ミリモルのN,N−ジエチル−5−[(S)2−t−
ブトキシカルボニルアミノ−(R,S)−1−ヒドロキ
シ−4−メチルペンチル] −2−チオフェンカルボキ
シアミドを、5当量のトリフルオロ酢酸とともに24時
間撹拌した。この混合物を6mI2のIN水酸化ナトリ
ウム中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出
液を乾燥し、そして溶媒を除去した。粗製のN,N−ジ
エチル−5− [(S)2−アミノ〜(R,S)−1−
ヒドロキシ−4−メチルペンチル]−2−チオフェンカ
ルボキシアミドを精製しないで使用し、そして前述した
ように【−ブトキシカルボニル−L−フェニルアラニル
− した。粗製生成物をシリカゲルのカラムのりaマドグラ
フィー(酢酸エチル−ヘキサン)により精製すると、固
体が得られた。 実施例11 N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニ
ルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシ
ル]−(S2)−アミノ−4−メチル−(R)l−(1
−メチル−IH−1,2,4−トリアゾル−5−イル)
ペンタン−1−オールおよびN−(N−(ベンジルオキ
シカルボニル)−L−フェニルアラニル−D−2−、(
2−メチルプロポキシ)グリシル] −(S2)−アミ
ノ−4−メチル−(R)1− (1−メチル−I H−
] 。 2.4−1リアゾル−5−イル)ペンタン−■−オール 6m12のジクロロメタン中の2.34gのN−(ベン
ジルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニル−(D
、L)−2−(2−メチルプロポキシ)グリシンの撹拌
した懸濁液に、0−78m12のトリエチルアミンおよ
び2.42gのベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートを添加した。3分後、6m+2のジクロロメタ
ン中の1.04gの(S2)−アミノ−4−メチル−(
R)1− (1−メチル−IH−1,2,4−)リアゾ
ル−5−イル)ペンタン−1−オールを添加した。−夜
撹拌した後、この溶液を30分間還流し、そして濃縮し
た。残留物を50m12の酢酸エチル中に溶解し、25
mmのIN塩酸、IN重炭酸ナトリウム溶液およびブラ
インで洗浄した。 有機層を乾燥し、そして濃縮すると、4gのジアステレ
オマーの油状混合物が得られた。 シリカゲル調製用高圧液体クロマトグラフィーにかけ、
4:lヘキサン−酢酸エチルを使用すると、極性が低い
分画が得られた;0.66g、融点70−74℃、E
elJ”o=−34±1’ (c−1,2;メタノール
)、N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フ
ェニルアラニル−し−2−(2−メチルプロポキシ)グ
リシル] −(S2)−アミノ−4−メチル−(R)l
−(1−メチル−IH−1,2,4−)リアゾル−5−
イル)ペンタン−1−オールと同定された。 より極性の異性体、0.7g、融点135−139℃、
[a] ”o=−4±2° (c−1;メタノール)
は、N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フ
ェニルアラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ)グ
リシル] −(S2)−アミノ−4−メチル−(R)l
−(1−メチル−IH−1,2,4−)リアゾル−5−
イル)ペンタン−1−オールと同定された。 実施例12 N−[N−(ベンジルオキシカルボニル) −L−フェ
ニルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シル] −(S)2−アミノ−3−7エニルー(R)l
−(2−チアゾリル)グロバンー1−オールおよびN−
[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニルア
ラニル−D−2−(2−メチルプロポキシ)グリシル]
−(S)2−アミノ−3−フェニル−(R)l−(2
−チアゾリル)グロバンーl−オール 2m12のジクロロメタン中の0.51gのN−ベンジ
ルオキシカルボニル−L−フェニルアラニル−(D、L
) −2−(2−メチルプロポキシ)グリシンの溶液を
、4mffのジクロロメタン中の0.26gの7エニル
ジクロロメタンおよび0゜40gのイミダゾールの調製
した溶液に添加した。 この溶液に、0.24gの(S)2−アミノ−3−フェ
ニル−(R)l−(2−チアゾリル)プロパン−1−オ
ールを添加し、そしてこの混合物を室温において24時
間撹拌した。この混合物に20mαの0.5N塩酸およ
び30mmの酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、
そして15m12の0.5N塩酸、30m+2の飽和炭
酸カリウム溶液および15m12のブラインで洗浄した
。有機層を乾燥し、そして溶媒を除去すると、1.04
gの固体が得られた。この固体をシリカゲル(230−
400メツシユ)の7ラツシユクロマトグラフイーにか
け、酢酸エチル:ジクロロメタン(l:l)で溶離する
と、0.28gのり、L異性体く第11&画): [
gl ”D−−23±1’ (c=1.04;クロロ
ホルム)および0.logのり。 D異性体(第2分画);[α]”、−−43±26 (
c=0.57;クロロホルム)。 実施例13 N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニ
ルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシ
ル] −(S)2−アミノ−3−7二二ルー(R)l−
(2−チアゾリル)プロパン−1−オール 0.5mgのジクロロメタン中の0.18gのN−[(
フェニルメトキシ)カルボニル]−L’−フェニルアラ
ニル−N−[(S)−1−ホルミル−2−フェニルエチ
ル] −L−2−(2−メチルプロポキシ)グリシルア
ミドの撹拌した懸濁液に、0.5mgのジクロロメタン
中の51mgの2−トリメチルシリルチアゾールを添加
した。3時間後、ミルク状懸濁液を2rnffのジクロ
ロメタンで希釈し、そして−夜撹拌した。この混合物を
15分間還流させ、次いで水浴中で冷却した。テトラ−
n−ブチルアンモニウムフルオライド(0,5mgのテ
トラヒドロ7ラン中の2.5モル)を添加し、そして溶
液を1.5時間還流した。この溶液を濃縮し、そして5
mgの酢酸エチル中の残留物を5mgの2N#1酸、1
モルの重炭酸ナトリウムおよびプラインの各々で洗浄し
た。この溶液を乾燥し、水性ケイ酸マグネシウムの薄い
パッドで濾過し、そして濃縮すると、0.13gのガム
が得られた。このガムを3つの20X20X0.2am
の調製用シリカゲル板のクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル:ジクロロメタン(1: l)で展開し、そし
て酢酸エチルで溶離した。溶離溶媒(酢酸エチル)を蒸
発させると、25 rn gのガムが得られ、これは実
施例12L、L異性体と同一であった(pmrスペクト
ル)。シリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより酢酸
エチル:ジクロロメタンCI : l)を使用して比較
すると、同一のRfを示しt;。 実施例14 N−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−Lフェニル
アラニル−L−2−(シクロへキシルオキシ)グリシル
] −(S)2−アミノ−4−メチル−(R)l−(2
−チアゾリル)ペンタン−1−オールおよびN−[N−
(ベンジルオキシカルボニル)−L−7エニルアラニル
ーD−2−(シクロへキシルオキシ)グリシル] −(
S)2−アミノ−4−メチル−(R)1−(2−チアゾ
リル)ペンタン−1−オール fimIlのジクロロメタン中の2.3gのN−[N−
(ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニル
−(D、L)−2−(シクロヘキシルオキシ)グリシン
の懸濁液に、0−71mgのトリエチルアミンを添加し
た。この溶液に、2.25gのベンゾトリアゾル−1−
イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートを添加し、次いで2分後、1g
の(S)2−アミノ−4−メチル−(R)l−(2−チ
アゾリル)ペンタン−1−オールを添加した。 −夜撹拌した後、この溶液を1時間還流し、そして真空
濃縮した。残留物を50mαの酢酸エチル中に溶解し、
そして順次にIN塩酸、1モルの重炭酸ナトリウムおよ
びプラインで洗浄した。無色の溶液を乾燥し、水性ケイ
酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、そして濃縮する
と、油(4゜55g)が得られた。30mgのヘキサン
−酢酸エチル(1: 1)中の前の油を濾過し、そして
溶媒ヘキサン−酢酸エチル(1: 1)を使用して、2
つの直列のウォーターズ・ブレブ(WaterS P
rep)500シリカゲルカラムで高い圧力においてク
ロマトグラフィーにかけた。保持バック体積4−7(分
画A)および9−12(分画B)は生成物を含有した。 溶液を別々に濃縮すると、分HAから1. IgL7
)N −[N −(ベンジルオキシカルボニル)−L−
フェニルアラニルーし−2−(シクロへキシルオキシ)
グリシル] −(S)2〜アミ7〜4−メチル−(R)
1− (2−チアゾリル)ペンタン−1−オールがガラ
スとして得られた; [al ”。−−54±1’(
c=1.3 ;メタノール);RfTLC(シリカゲル
の板)ヘキサン−酢酸エチル(1: 4)で溶離した。 分画Bを濃縮すると、1.l1gのN−[N−(ベンジ
ルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニル−D−2
−(シクロへキシルオキシ)グリシル] −(S)2−
アミノ−4−メチル−(R)1−(2−チアゾリル)ペ
ンタン−■−オールがガラスとして得られた: [α]
”、−−3±10(c=1.4;メタノール);RfT
LC(シリカゲルの板)ヘキサン−酢酸エチル(1:4
)で溶離した。 実施例15 N−[N−(ベンシルオシホスフィニル7エニルアラニ
ルーL−2− (1−メチルエトキシ)グリシル] −
(S)2−アミノ−4−メチル− (R)l− (2
−チアゾリル)ペンタン−1−:t−ルk J:びN−
[N− (ベンジルオキシホスフィニル)−L−フェ
ニルアラニル−D−2− (1−メチルエトキシ)グリ
シルl − (s)2−アミノ−4−メチル=(R)1
− (2−チアゾリル)ペンタン−■ーオール 4mQのジクロロメタン中の1.7gのN− [N−(
ベンジルオキシカルボニル)−L−フェニルアラニル−
(D,L)−2− (1−メチルエトキシ)グリシンの
懸濁液に、0.56rrlのトリエチルアミンを添加し
た。生ずる溶液に、1.8gのベンゾトリアゾル−1−
イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートを添加し、次いで2分後に、1
m12のジクロロメタン中の0.8gの(S)2−アミ
ノ−4−メチル−(R)I− (2−チアゾリル)ペン
タン−l−オールを添加した。反応混合物を一夜撹拌し
、30分間還流させ、そして50m<2の酢酸エチルで
希釈した。LOmQのIN塩酸、1モルの重炭酸ナトリ
ウムおよびプラインの各々で洗浄し、この溶液を乾燥し
、木炭とともに水性ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで
濾過した。濾液を真空濃縮すると、2.5gのガムが得
られた。ヘキサン−酢酸エチル(1 : l)中の高圧
液体クロマトグラフィーは、2つの良好に分離された(
屈折率の検出)ピークを与えた。保持バック体積6−9
(分画A)は0.75gのN− [N−(ベンジルオシ
ホスフィニル)−L−フェニルアラニル−L−2− (
1−メチルエトキシ)グリシル]−(S)2−アミノ−
4−メチル−(R)1−(2−チアゾリル)ペンタン−
1−オールをガラス状泡として生成した; [al
”−−−56±1” (c−1.5;メタノール)
;RfO.32、TLC(シリカゲル)ヘキサン−酢酸
エチル(1 : l)で溶離しt;。 保持バック体積12−15 (分画B)を濃縮すると、
0.83gのN− [N− (ベンジルオキシホスフィ
ニル)−L−フェニルアラニル−D−2−(1−メチル
エトキシ)グリシル]−(S)2−アミノ−4−メチル
−(R)l− (2−チアゾリル)ペンタン−1−オー
ルが結晶として得られた、融点163−164℃;
[ffl ”o−−8f2° (c=0.5;メタノー
ル);Rfo.20TLC (シリカゲル)ヘキサン−
酢酸エチル(l:1)で溶離した。 実施例16 N−[N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェニル
アラニル−し−ロイシル] − (S)2−アミノ−4
−メチル=(R)l−(2−チエニル)ペンタン−l−
オール 2mQのジクロロメタン中の0.16gのフエニルジク
ロロホスフェートおよび0.26gのイミダゾールの混
合物を0.5時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、そして
0.28gのN−(t−ブトキシカルボニル)−L−フ
ェニルアラニル−L−ロイシンを添加した。この混合物
を一15℃1時間撹拌した。0.1gの部分の(S)2
−アミノ−4−メチル−(R)1−(2−チエニル)ペ
ンタン−1−オールを添加し、この混合物を一15℃に
村いて20時間撹拌し、次いで10m12の水および2
0mi2の酢酸エチルで希釈した。室温に加温した後、
有機層を分離し、3つのlomQの部分の0.5N塩酸
、lor+lのIN水酸化ナトリウムおよびiorr+
Qの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして
溶媒を真空除去した。 0、31gの残留物を2mffのメタノール中に溶解し
、lrn2のIN水酸化ナトリウムを添加し、この混合
物を1時間還流し、次いで2m12の水で希釈した。メ
タノールを除去し、そして水性懸濁液を15rrlの酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥し、そして水性ケイ酸マグネシウムの薄
いパッドで濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗浄し
た。濾液および洗液を一緒にし、そして真空濃縮した。 固体残留物をヘキサンで洗浄すると、0.27gのgの
所望の化合物が白色固体として得られた。RfO,72
(シリカゲル板;ヘキサン−酢酸エチル(1: l)]
; [ffl ”o−−34±2° (c=0.
48;メタノール)。 実施例17 N −[N −(L−ブトキシカルボニル)−L−フェ
ニルアラニル−し−ロイシル] −(S)−2−アミノ
−3−シクロへキシル−(R)−1−(2−フラニル)
プロパン−1−オール A、1.l−ジメチルエチル(S)−[1−(シクロヘ
キシルメチル’)2− (2−フラニル)−2−オキン
エチルJカルバメート 15mMの乾燥テトラヒドロフラン中の1.57gのN
−メトキシ−N−メチル−N6−む−ブトキシカルボニ
ルーし一シクロへキシルアラニンアミドの溶液をアルゴ
ン雰囲気下に一78℃に冷却した。この溶液に5.9m
ffのS−ブチルリチウム(ヘキサン中の0.85モル
)を嫡々添加した。この粘性混合物を一78°Cにおい
て1.5時間撹拌し、次いで0°Cに加温し、そして5
時間撹拌した。(溶液A)。 5m<+の乾燥テトラヒドロ7ラン中の0.73mMの
フランの溶液を0°Cに冷却し、そしてn −ブチルリ
チウム(ヘキサン中の2.35モル)をム加した。この
黄色懸濁液をO’Oにおいて1.7時間撹拌し、次いで
室温に15時間加温した(黄色溶液B)。 黄色溶液Bを溶液Aに添加し、そしてこの混合物を0℃
において1.5時間撹拌した。この混合物を5mMの水
性飽和塩化アンモニウムで急冷し、そして溶媒のテトラ
ヒドロフランを真空除去した。 残留物を50mMの酢酸エチルおよび20m12のIN
塩酸で希釈した。有機相を分離し、順次に29mffの
IN塩酸、2QmQの水、20m(2の飽和重炭酸ナト
リウム溶液、20mMのプラインで洗浄し、そして硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去すると、i、6
3gの淡褐色ガムが得られた。このガムをエーテル−ヘ
キサン(1: 5)中に溶解し、そして溶液を水性ケイ
酸マグネシウムの薄いパッドで濾過した。このパッドを
エーテル−ヘキサン(1: 5)で洗浄し、そして濾液
を濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕すると、1゜23
gの淡黄色結晶が得られた。 [、] fil。−一
41±1’ (c−1,4;メタノール)。 B、(s)2− (N−七一ブトキシヵルボニル)アミ
ノ−3−シクロへキシル−(R,5)−1−(2−フラ
ニル)プロパン−1−オール2rrlの乾燥テトラヒド
ロ7ラン中の0.16gの1.1−ジメチルエチル(S
)−El〜(シクロヘキシルメチル)2−(2−フラニ
ル)−2−オキソエチル1カルバメートの溶液をアルゴ
ン雰囲気下に0℃に冷却し、そして23mgのホウ水素
化ナトリウムを添加した。この溶液を0℃において1時
間撹拌し、そして2mgの水性飽和塩化アンモニウムで
急冷した。有機溶媒を真空除去し、残留物を5mMの水
で希釈し、モしてl(1+dの酢酸エチルで抽出した。 有機層を分離し、順次に5mMの0.5N塩酸、5mM
の飽和重炭酸ナトリウム溶液、5mMのブラインで洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去
すると、0.19gのガム状固体が得られた。 C,(4S−)ランス)4−(シクロヘキシルメチル)
−5−(2−フラニル)−2−オキサゾリジノン 3rnQのジクロロメタン中の0.23gの(S)2−
(N−t−ブトキシカルボニル)アミノ−3−シクロへ
キシル−(R,5)−1−(2−7ラニル)プロパン−
1−オールの溶液jニー、0 、06mI2のドリブル
オロ酢酸を添加した。この溶液を室温において23時間
撹拌し、IN水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして溶媒を真空除去すると、O,17g
の固体が得られた。 D、(S)−2−アミノ−3−シクロへキシル−(R)
−1−(2−フラニル)プロパン−1−オール 0.15gの(4S−トランス)4−(シクロヘキシル
メチル)−5−(2−7ラニル)−2−オキサゾリジノ
ンの試料を、3mαエタノールおよび3mQのINN水
化化ナトリウム混合物中に溶解した。この溶液を17時
間還流し、3m0.の水で希釈し、そして真空濃縮した
。水性残留物を2つの5mffの部分のジクロロメタン
で抽出し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を除去すると、0.15gの固体が得られ、これを
ヘキサンで洗浄すると、0.13gの白色固体が得られ
た; [α] ”D−−10±2° (c−0゜57
;メタノール)。 E−2,5m+2のジクロロメタン中の0.12gのフ
エニルジクロロホスフェートおよび0.12gのイミダ
ゾールの混合物を室温において1時間撹拌し、次いで一
15℃にアルゴン雰囲気下に冷却した。N−(t−ブト
キシカルボニル)−L−フェニルアラニル−L−ロイシ
ン(0,21g)を少しずつ添加し、そしてこの混合物
を1時間撹拌した。上の混合物に、80mgの0.5m
Qのジクロロメタン中の0.12gの(S)−2−アミ
ノ−3−シクロヘキシル−(R)−1−(2−フラニル
)プロパン−1−オールを添加した。この混合物を一1
5℃において23時間撹拌し、そして15m(2の酢酸
エチルおよび10m+2の0゜5N塩酸で希釈した。有
機層を分離し、順次に5mQの0.5N塩酸、5m4の
IN水酸化ナトリウム、5mffのブラインで洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をを真空除去す
ると、0.24gの固体が得られた。この固体を2mQ
のメタノールおよび1mffのIN水酸化ナトリウム中
に溶解し、そしてこの混合物を1時間撹拌した。この混
合物を4mQの水で希釈し、そして濃縮してメタノール
を除去した。残留物を19m12の酢酸エチルで抽出し
、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を
水性ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、そして
パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮すると
、0゜16gの固体が得られた。この固体をヘキサンで
洗浄すると、0.15gのこの実施例の生成物が白色固
体として得られた; [α] ”’、−−31±2°
(c=0.58;メタノール)。 実施例18 N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −L−フェ
ニルアラニル−L−2−(2−メチルプロポキシ)グリ
シル] −(IR,2S)−2−アミノ−3−シクロへ
キシル−1−(2−チアゾリル)プロパン−1−オール
、およびN−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −
L−フェニルアラニル−D−2−(2−メチルプロポキ
シ)グリシル]−(IR,2S)−2−アミノ−3−シ
クロへキシル−1−(2−チアゾリル)プロパン−1−
オール アルゴン雰囲気下に3m12のジクロロメタン中の0.
19gのN、N−カルボニルジイミダゾールの溶液に、
0.51gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−フェニルアラニル−(D、L)−2−(2−メチ
ルプロポキシ)グリシンを添加した。この溶液を1時間
撹拌し、次いで0.24gの(S)2−アミノ−3−シ
クロヘキシル−(R)!−(2−チアゾリル)プロパン
−1−オールを添加した。1日後、O,logのN、N
−カルボニルジイミダゾールで活性化した0、26gの
N−[(フェニルメトキシ)カルボニル] −(D、L
)−2−(2−メチルプロポキシ)グリシンの溶液を添
加した。21時間後、この添加を反復した。この溶液を
一夜撹拌し、次いで40mQの酢酸エチルで希釈し、そ
して2X20mQの0.5N塩酸、2X20mQの50
%飽和炭酸カリウム溶液および20mQのブラインで洗
浄した。有機層を乾燥し、そして真空蒸発した。 残留物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル−ヘキサン(2: 3)で溶離すると、
0.21gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−フェニルアラニル−し−2−(2−メチルプロポ
キシ)グリシル]−(IR,2S)−2−アミノ−3−
シクロヘキシル−1−(2−チアゾリル)フロパン−1
−オールが白色固体として得られた; [、r] ”
l、−−48±3° (c=0.365;メタノール)
、そして0゜14gのN−[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]−L−フェニルアラニル−D−2−(2−メチ
ルプロポキシ)グリシル] −(IR,2S)−2−ア
ミノ−3−シクロへキシル−1−(2−チアゾリル)プ
ロパン−1−オールが白色固体として得られた; [
al ”o=−19±3° (c−0,365;メタノ
ール)。 実施例19 N−(N−(フェニルメトキシ)カルボニル〕−L−7
エニルアラニルー(D、L)−2−(イソプロピルチオ
)グリシル弓 −(S)2−アミノ−3−シクロへキシ
ル−(R)l−(2−チアゾリル)プロパン−1−オー
ル 50mQの4.1gのpJ −(7x ニールメトキシ
)カルボニル−し−フェニルアラニル−D、L−2−ヒ
ドロキシグリシンの溶液(水浴で冷却した)に、0.3
mQの濃硫酸を添加した。この混合物を0〜5℃に冷却
し、濾過し、そして固体をエーテルで洗浄すると、2.
67gのN−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル ニル]−2−ヒドロキシグリシン、メチルエステルが白
色結晶、融点117−127℃、として得られたr
[ ’ ] ”o” ” 4±2° (c−0.52;
メタノール)。 6rrlのジクロロメタン中の0.30gの前の化合物
、0.722mQのイソプロピルメルカプタンおよび1
6mgの1−ナフチレンスルホン酸の溶液をアルゴン
雰囲気下に一夜還流した。追加のO。725maのイソ
プロピルメルカプタンを添加し、そしてこの混合物を2
4時間還流した。 溶媒を除去し、そして残留物をクロロホルム中に溶解し
た。この溶液を10%の炭酸ナトリウム(乳濁液)で洗
浄した(メタノールを添加した)D有機層を分離し、そ
して水性層をクロロホルムで抽出しt;。−緒にした有
機層および抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去した
。残留物(0。 36g)をシリカゲルの7ラツシユクロマトグラフイー
にかけ、クロロホルムで溶離すると、0。 13gのN− (N− (フェニルメトキシ)カルボニ
ル]ーLーyエニルアラニルー(D. L.) −2−
(インプロピルチオ)グリシン、メチルエステルが白色
結晶、融点100−103℃、として得られた。 メタノール中の前の化合物を1モル当量のIN水酸化ナ
トリウムで処理すると、N− (N− (フェニルメト
キシ)カルボニル]ーLーyエニルアラニルー(D,L
)−2− (イソプロピルチオ)グリシンがガラスとし
て得られた。 前の化合物を、また、次の方法で調製した。アルゴン雰
囲気下に5m+2の酢酸中の0.5gのN−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル1 −3−L−フェニルアラニ
ル−D,L−2−ヒドロキシグリシンおよび0.624
mQのイソプロピルメルカプタンの溶液に、O−15m
Qの硫酸を添加した。この混合物を室温において2日間
撹拌しくすべての固体は溶解した)そして氷水中に注い
だ。 この混合物を酢酸エチルで抽出した(数回)。 緒にした抽出液を水で洗浄した.有機層をi4E酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、0、48
gのN− [N− (フェニルメトキシ)カルボニル]
−L−7エニルアラニルー(D.L)−2−(イソプロ
ピルチオ)グリシンが透明なガラスとして得られた。 前の化合物をジクロロメタン中のN,N−カルボニルジ
イミダゾールで活性化し、そして実施例18に記載する
ように(S)−2−アミノ−3−シクロへキシル=(R
)−1− (2−チアゾリル)プロパン−1−オールと
反応させると、N− [N−(フェニルメトキシ)カル
ボニル]−L−7エニルアラニルー(D,L)−2−
(イソプロピルチオ)グリシル] − CS’)2−ア
ミノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−チアゾリ
ル)フロパン−l−オールがガラスとして得られた。 実施例2O N− [N− (フェニルメトキシ)カルボニル】−L
−フェニルアラニル−(D,L)−2− (2−メチル
プロポキシ)グリシル] − (IR,2S)−2−ア
ミノ−4−メチル−l−(2−イミダゾリル)ペンタン
−1−オール アルゴン雰囲気下に80mgのテトラヒドロ7ラン中の
18.4gの1−[[2−(トリメチルシリル)メトキ
シ]メチル] −1H−イミダゾールの溶液を一75℃
に冷却し、そしてこの溶液に32.7r12のヘキサン
中のn−ブチルリチウムを添加した。−78℃において
1時間撹拌した後、20r12のテトラヒドロ7ラン中
のIO,OgのN−t−ブトキシカルボニル−L−ロイ
シナールの溶液を添加した。この混合物を一78℃にお
いて1.5時間撹拌し、5分間冷却浴を除去し、そして
この混合物を30m+2の飽和塩化アンモニウムで急冷
した。テトラヒドロフランを真空除去し、そして水性残
留物を30mgの水で希釈シ1、次いで300m+2の
酢酸エチルで抽出した。有機層を50m12の飽和重炭
酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去する
と、29.0gの琥珀色の油が得られた。シリカゲルの
カラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキ
サン(2: 3)で溶離すると、8.2gの固体が得ら
れた。この固体をシリカゲルのカラムのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン(3:2)で溶離す
ると、4.1.4gの(S)2−む−ブトキシカルボニ
ルアミノ− −1− [2−N−[2−(トリメチルシリル)エトキ
シ)メチル1イミダゾリル]ペンタン−1−オールが白
色固体として得られた; [ g ] ”、−;8±
2° (c−0.583;メタノール)。1m(2のジ
クロロメタン中の0.21gの前の化合物に、0、39
gのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてこの溶液をアル
ゴン雰囲気下に室温において2時間撹拌した。この混合
物を10mffのジクロロメタンで希釈し、そして水冷
IN水酸化ナトリウム中に注いだ。有機層を分離し、そ
して水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層および
抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶
媒を真空除去すると、0.15gの(S)2−アミノ−
4−メチル−(R)I− [2− [2− (1−リメ
チルシリル)エトキシ)メチル1イミダゾリル]ペンタ
ン−1−オールが白色固体として得られた。 実施例18に記載するように、N−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−(D,L)
−2− (2−メチルプロポキシ)グリシンを3m4の
ジクロロメタン中のN,N−カルボニルジイミダゾール
で活性化し、そしてこの溶液に0.15gの(S)2−
アミノ−4−メチル−(R)−1− [2−N−(2−
()リメチルシリル)エトキシ)メチル】イミダゾリ
ル]ペンタンー1ーオールを添加した。−夜撹拌した後
、この混合物を酢酸エチルで希釈し、順次に0.5N塩
酸、50%飽和炭酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を除去し、
そして残留物をテトラヒドロフラン中に溶解した。この
溶液に3mQのテトラヒドロフラン中のテトラ−n−ブ
チルアンモニウムフルオライド(l,0モル)、0.4
rrlのトリエチルアミンおよび0.4mQの水を添加
した。この混合物を24時間還流し、そして真空濃縮し
I;。 水性残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥し、そ
して溶媒を除去すると、N−(N− (7zニルメトキ
シ)カルボニル1−L−フェニルアラニル−(D.L)
−2− (2−メチルプロポキシ)グリシル] − (
IR.2S)−2−アミノ−4−メチル−1−(2−イ
ミダゾリル)ペンタン−1−オールが白色ガラスとして
得られた。 実施例21 N− (N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
フェニルアラニル−(D,L)−2−2−エトキシグリ
シル] − (S)2−アミノ−4−メチル−(R)l
− (2−ピリジニル)ペンタン−1−オール アルゴン雰囲気下に20mgの乾燥テトラヒドロ7ラン
中の2−ブロモピリジン(3.16g)に、ゆっくり1
1.2mαのテトラヒドロフラン中のn−ブチルリチウ
ム(2モル)を添加した。 この溶液を5分間撹拌し、次いで10mgのテトラヒド
ロフラン中の2.1gのN−t−ブトキシカルボニル−
し−ロイシナールを添加した。この混合物を35分間撹
拌し、次いで10m+1の飽和硫酸ナトリウム溶液で急
冷し、室温に加温し、そして50mgの水中に注いだ。 この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去した。残留物を
シリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル−ヘキサン(3: 7)で溶離し、次いで酢酸エ
チル−ヘキサン(1:l)で溶離すると、0.62gの
(S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル
−(R,5)−1−(2−ピリジニル)ペンタン−1−
オールが黄色油として得られた; [al ”−−−
21±3° (c−0゜329;ジクロロメタン)。1
5m12のジクロロメタンおよび5mQの酢酸無水物の
混合物中の4゜12gの前の化合物の試料を、室温にお
いて22時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残
留物をジクロロメタン中に溶解し、この溶液を水性飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのカラ
ムのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の30%で
溶離すると、1.55gの(S)2−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−4−メチル−(S) −1−(2−ピリ
ジニル)ペンタン−1−オール、O−アセテートが結晶
として得られた、融点83−85°C; [α]”D−
−62±16 Cc−1,01;ジクロロメタン)そし
て(S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチ
ル−(R)−1−(2−ピリジニル)ペンタン−1−オ
ール、0−アセテートが油として得られた; Ea]
”o−+3±1’ (c−1,066;メタノール
)。 3.32gの(S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ
−4−メチル−(R)−1−(2−ピリジニル)ペンタ
ン−1−オール、0−アセテートを、3mffのメタノ
ールおよび8m+2の5N水酸化ナトリウムの混合物中
に溶解した。この溶液を10℃において2時間撹拌し、
次いでジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして溶媒を真空除去すると、2.69
gの(S)2−t−ブトキシカルボニルアミノ−4−メ
チル−(R)−1−(2−ピリジニル)ペンタン−1−
オールが油として得られた。前の化合物(2,69g)
に、15m4の酢酸エチル中の2N無水塩酸を添加しt
;。室温において撹拌した後、溶媒を真空除去すると、
2.46gの(S)2−アミノ−4−メチル−(R)−
1−(2−ピリジニル)ペンタン−1−オールが黄褐色
の結晶として得られた、融点152−154℃。50m
ffのジクロロメタン中のN−[(フェニルメトキシ)
カルボニル]−L−フェニルアラニル−D、L−2−エ
トキシグリシン(2,0g;5ミリモル)(参考例12
)および5ミリモルの2−エトキシ−1(2)I)−キ
ノリンシクロアルキル、エチルエステルのの溶液に、2
5mQのジクロロメタン中の5ミリモルの(S)2−ア
ミノ−4−メチル−(R)−1−(2−ピリジニル)ペ
ンタン−1−オール、二塩酸塩および4mαのトリエチ
ルアミンを添加した。この混合物を室温において20時
間撹拌し、そして参考例8に記載するようにを仕上げる
と、N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−7エニルアラニルー(D、L)−2−2−エトキシグ
リシル1− (S)2−アミノ−4−メチル−(R)l
−(2−ピリジニル)ペンタン−1−オール固体として
得られた。 実施例22 N−(N−(フェニルメトキシ)カルボニル]L−フェ
ニルアラニル−(D、L)−2−(2−メチルズロボキ
シ)グリシン(S)2−アミノ3−シクロヘキシル−(
R)1− (2−ピリジニル)プロパン−1−オール アルゴン雰囲気下に一78°Cに冷却した20mβの乾
燥テトラヒドロフラン中の3.16gの2ブロモピリジ
ンの溶液に、11.6mQのn−ブチルリチウム(2,
0モル)を添加した。5分間撹拌した後、20m(lの
乾燥テトラヒドロフラン中の3.14gのN−メトキシ
−N−メチル−N“−(−ブトキシカルボニル−し−シ
クロヘキシルアラニンアミドを添加した。この溶液を一
78℃において1時間撹拌し、次いで20m(2の飽和
硫酸ナトリウム溶液で急冷した。この混合物を室温に加
温し、モして50mQの水中に注いだ。 この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、そして残留
物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル:ジクロロメタン(l:1)で溶離すると、
2.Olgの1.1−ジメチルエチル−(S)[1−(
シクロヘキシルメチル)−オキソ−2−(2−ピリジニ
ル)エチル]カーボネートが油として得られた; [σ
]2@−十35±” (c=o、812;メタノール
)。 アルゴン雰囲気下に30mgの乾燥テトラヒドロ7ラン
中の1.35gの前の化合物の溶液を一78°Cに冷却
し、そして7.5m12のテトラヒドロフラン中のホウ
水素化リチウムトリー5ee−ブチル(1,0モル)を
添加した。この混合物を一78℃において5時間撹拌し
、そして室温において12時間撹拌した。冷却した混合
物(水浴)を水(8mff)で急冷し、次いで8mQの
30%の過酸化水素を滴々添加した。この混合物を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルのカラム
のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン(
2: 3)で溶離すると、0.27g0’) (S)
2− t−7’トキシヵルボニルアミノ−3−シクロヘ
キシル−(R)−1−(2−ピリジニル)フロパン−1
−オールが白色固体として得られた。 3.12gの試料をヘキサンから再結晶化すると、1.
52gの白色結晶が得られた、融点68−69℃;
[6] ”Dx= +9±1’ (c=1.07;メ
タノール)。 2.36gの前の化合物に、32mgの酢酸エチル中の
2N塩酸を添加した。−夜撹拌した後、10rrlの6
NjJI酸を添加した。この溶液を室温において3時間
撹拌し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、そしてジ
クロロメタンで抽出した。 抽出液を炭酸カリウムで乾燥し、そして溶媒を除去する
と、l−39gの油が得られた。この油をジイソプロピ
ルエーテルからから結晶化すると、結晶が得られ、これ
を減圧下にを昇華すると、(S)2−アミノ−3−シク
ロヘキシル−(R)1−(2−ピリジニル)プロパン−
1−オールが白色固体として得られた、融点57−59
℃;[17] ”D=+6±16 (c−1,045;
メタノール)。 25m+2のジクロロメタン中の1.ogのN−[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]−L−yエニルアラニル
ー(D、L)−2−(2−メチルプロポキシ)グリシン
(参考例4)および0.58gの(EEDQ)2−エト
キシ−1(2H)−キノリンシクロアルキル、エチルエ
ステルの溶液に、15mgのジクロロメタン中の2.3
3ミリモルの(S)2−アミノ−3−シクロへキシル−
(R)1−(2−ピリジニル)プロパン−1−オールを
添加した。この混合物を15時間撹拌し、そして溶媒を
除去した。残留物参考例8に記載するようにを仕上げる
と、生成物が固体として得られた。 実施例23 N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フ
ェニルアラニル=D、L−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル] −(S)2−アミノ−3−シクロへキシ
ル−(R)l−(2−チエニル)プロパン−1−オール 実施例18に記載するようにN−[N−(フェニルメト
キシ)カルボニル]−L−−yエニルアラニルーD、L
−2−(2−メチルプロポキシ)グリシンをN、N−カ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、そして(S)2−
アミノ−3−シクロヘキシル−(R)l−(2−チアゾ
リル)プロパン−1−オールの代わり(こ(S)2−ア
ミノ−3−シクロへキシル−(R)!−(2−チエニル
)プロパン−1−オールと反応させると、この実施例の
生成物が固体として得られた。 実施例24 N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フ
ェニルアラニル−D、L−2−(2−メチルプロポキシ
)グリシル] −(S)2−アミノ−3−シクロへキシ
ル−(R)l−(2−フラニル)プロパン−1−オール 実施例18に記載するようにN−(N−(フェニルメト
キシ)カルボニル]−L−7エニルアラニルーD、L−
2−(2−メチルプロポキシ)グリシンをN、N−カル
ボニルジイミダゾールで活性化し、そして(S)2−ア
ミノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−チアゾリ
ル)プロパン−1−オールの代わりに(S)2−アミノ
−3−シクロへキシル−(R)1− (2−7ラニル)
プロパン−1−オールと反応させると、この実施例の生
成物が固体として得られた。 実施例25 N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニルL−フェニ
ルアラニル−D,L−2− (イソプロピルチオ)グリ
シル] − (S)2〜アミノ−3−シクロへキシル−
(R)l−(2−チエニル)フロパン−l−オール 実施例I8に記載するようにN−[N−(7zニルメト
キシ)カルボニル】−L−7エニルアラニルーD,L−
2− (イソプロピルチオ)グリシンをN,N−カルボ
ニルジイミダゾールで活性化し、そして(S)2−アミ
ノ−3−シクロヘキシル−(R)l−(2−チエニル)
グロバンー1ーオールとと反応させると、この実施例の
生成物が固体として得られた。 実施例26 N− [N− (フェニルメトキシ)カルボニル]Lー
フェニルアラニル−D,L−2− (イソプロピルチオ
)グリシル] − (S)2−アミノ−3−シクロへキ
シル−(R)l−(2−フラニル)プロパン−■ーオー
ル 実施例18に記載するようにN− [N− (フェニル
メトキシ)カルボニル]−L−フェニルアラニル−D.
L−2− (イソプロピルチオ)グリシンをN,N−カ
ルボニルジイミダゾールで活性化し、そして(S)2−
アミノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−フラニ
ル)プロパン−l−オールとと反応させると、この実施
例の生成物が固体として得られた。 実施例27 N− [N− (フェニルメトキシ)カルボニルIL.
L−2− (イソプロピルチオ)グリシル]−(S)2
−アミノ−4−メチル−(R)l− (2−チアゾリル
)ペンタン−1−オール アルゴン雰囲気下に5m<2のジクロロメタン中の0.
15gのN− (N− (フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−L−フェニルアラニル−D,L−2−(イソプロ
ピルチオ)グリシンの溶液に,86、3gの2−エトキ
シ−1(2H)−キノリンシクロアルキル、エチルエス
テル(EEDQ) を添加した。15分間撹拌した後、
2m(lのジクロロメタン中の(S2)−アミノ−4−
メチル−(R)l− (2−チエニル)ペンタン−1−
オールの溶液を添加した。この溶液を室温において一夜
撹拌し、次いで2N塩酸、10%の重炭酸ナトリウム、
ブラインで洗浄し、そして乾燥した(硫酸マグネシウム
)。溶媒を真空除去すると、0。 180gの透明な泡が得られた。シリカゲルの薄層クロ
マトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル(1 :
l)を使用すると、2つのジアステレオマーが分離さ
れた:N [N−(7zニルメトキシ)カルボニル]
−L−7エニルアラニルー〇−2−(イソプロピルチオ
)グリシル] − (S)2−アミノ−4−メチル−(
R)l− (2−チアゾリル)ペンタン−1−オール、
結晶として、融点163−164°CおよびN− [N
− (フェニルメトキシ)カルボニル]−L−7エニル
アラニルーL−2− (イソプロピルチオ)グリシル]
−(S)2−アミノ−4−メチル−(R)l− (2
−チアゾリル)ペンタン−1−オール、透明な泡として
。 実施例28 N− [N− (フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−7エニルアラニルーD; L−2− (2−N。 N−ジメチルアミツユチルチオ)グリシル]−(S)2
−アミノ−4−メチル−(R)l− (2−チアゾリル
)ペンタン−1−オール アルゴン雰囲気下に6nlの乾燥酢酸中の0。 5gのN−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−
7エニルアラニルーD,L−2−ヒドロキシグリシンお
よびlL212gの2−ジメチルアミノエタンチオール
の混合物をゆっくり撹拌した。 この混合物に、乾燥塩酸ガスで飽和した1m+2の酢酸
を添加した。この濃厚な混合物を室温において20時間
撹拌しく3時間後、固体は溶解した)。 この混合物を真空濃縮した。残留物に乾燥酢酸を添加し
、そしてこの混合物を真空濃縮した。トルエンおよびエ
タノールを残留物を添加し、次いで溶媒を除去しt;。 エタノールをを添加し、次いで除去し、そして残留物を
真空下にポンピングすると、0.75gのN−[(フェ
ニルメトキシ)カルボニル1−L−フェニルアラニル−
D、L−2−(2−N、N−ジメチルアミノエチルチオ
)グリシン、塩酸塩が粘性油として得られた。1.38
gの前の化合物の試料をシリカゲルのカラムのクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルムで溶離し、次いでメタ
ノール−クロロホルム(1:4)で溶離した。生成物を
含有する分画を一緒にし、そして溶媒を除去すると、0
.57gの白色固体が得られた。 0.47gの前の化合物の試料をアルゴン1囲[に25
m(2のN、N−ジメチルホルムアミド中に溶解した。 この溶液に、0.154gのN。 N−カルボニルジイミダゾールを添加し、そして2時間
撹拌した後、0.19gの(S)2−アミノ−4−メチ
ル−(R)l−(2−チアゾリル)ペンタン−1−オー
ルを添加した。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を
真空除去した。残留物をクロロホルム中に溶解し、そし
て溶媒を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄しく乳濁液−
水を添加し、そして混合物を濾過して乳濁液を破壊した
)、次いでブラインで洗浄した(乳濁液)。有機層を分
離し1、vtrsマグネシウムで乾燥し、そして溶媒を
除去すると、0.65gのこの実施例の生成物が黄褐色
油として得られた。 実施例29 N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニルIL−フェ
ニルアラニル−L−2−(1−メチルエトキシ)グリシ
ル] −(S)2−アミノ−3−シクロへキシル−(R
)l−(2−ピリジニル)プロパン−1−オールおよび
N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L−フ
ェニルアラニル−D−2−(1−メチルエトキシ)グリ
シル]−(S)2−アミノ−3−シクロへキシル−(R
)1−(2−ピリジニル)プロパン−1−オール10m
o、のジクロロメタン中の0.30gのN−[N−(フ
ェニルメ]・キシ)カルボニル]−L−7エニルアラニ
ルーD、t、−2−(1−メチルエトキシ)グリシンの
スラリーに、0.179gの2−エトキシ−1(2H)
−キノリンシクロアルキル、エチルエステル(EEDQ
)を添加した。 30分間撹拌した後、この固体を溶解し、そして2m1
2のジクロロメタン中の0.169gの(S)2−アミ
ノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−ピリジニル
)プaパン−1−オールを添加した。 この溶液を16時間撹拌し、次いで10%の重炭酸ナト
リウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を除去すると、0゜52gの黄褐色の泡
が得られたo i、02gの前の化合物の試料をウォ
ーターズ・グレプ(Waters Prep)500
装置でカラムシリカゲルのカラムのクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル−ジクロロメタン(4: 6)で溶
離した。極性が低いジアステレオマーを含有する分画を
一緒にすると、0.18gの白色の泡が得られた。より
極性のジアステレオマーを含有する分画を一緒にすると
、0.17gの白色の泡が得られた。 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。 1、式 式中、 履 R,は水素、アルキル(C,−C,)C−アルキル(C
+ Cm )OC− フェニル(CHり、0C− O。 ナフチル(CH,)、OC−または 鵬 フェニル−C−1ここでnは1〜4の整数でbる)また
は部分:R,−L−プロリル、Rh−L−チオプロリル
、R,−L−セリル、R+L−メチオニル、R,−L−
アラニル、R、−L −フェニルアラニル、R+L(S
−ベンジル)システイニル、RI−L−とスチジルまた
はR。 −グリシルであり;R8はフェニルメチル、(2−チエ
ニル)CH2−(3−インドリル)CH,−1または−
CH、−ナフチルであり;R1は水素またはメチルであ
り;R,はアルキル(C+ Ca ) 、 (CH
t)、NH!、(4−イミダゾリル)OH言 、フェニ
ルメチル、フェニル、シクロヘキシル、 CH2CH
t N −Cアルキル(cl Cs )] *または(
CH,)。 X−アルキル(C+ Ca)であり;R1は水素また
はメチルであり;R1はアルキル(C。 Cs)、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−(
CHり 、X−アルキルCCl−C5”)または Xは一〇−または−3−であり;そして2は−CH0ま
たは−CH(OH)Aであり、ここでAは υ ただしAが であるとき、式中のXは、また、単結合であることがで
き;R2は水素、アルキル(C+−C3)3よびCOR
sであり;R6はNH,、OH,−0−フルキル(C,
−C,) 、−NH−アルキル(c、−C4) 、−N
[アルキル(C+ −CS )] !または であ−9、そして星印は不斉炭素原子を示す、の化合物
。 2、α−アミノ酸は自然のし立体配置を有する、上記第
1項記載の化合物。 3、ジペプチドまたはトリペプチドの単位はり。 Lまたはり、L、Lの立体配置を有する、上記第1項記
載の化合物。 4、C末端基は OH 式中、 ナフチルであり;R8はフェニルメチル、(3−インド
リル)CH2−(2−チエニル)CH2−またはCH,
−す7チルであり;R1は水素であり;R4はアルキル
(cl −cm )、(4−イミダゾリル)CH,−ま
たはCH,CH。 N[アルキル(cl −CI )] zであり:R1は
水素であり;R6はアルキル(C+ Ca)シクロヘ
キシルメチルまたは である、 である、上記第1項記載の化合物。 5、N−[N−(t−ブトキシカルボニル)−L−フェ
ニルアラニル−し−ロイシル] −(S2)−アミノ−
3−シクロへキシル−(R)l−(2−フラニル)フロ
パン−1−オールでアル、上記第4項記載の化合物。 6、N−[N−’(フェニルメトキシ)カルボニル]−
L−7エニルアラニルーL−2−(1−メチルエトキシ
)グリシル]−(S2)−アミノ−3−シクロへキシル
−(R)1− (2−ピリジニル)プロパン−1−オー
ルである、上記第4項記載の化合物。 7、N−[N−(フェニルメトキシ)カルボニル]−L
−フェニルアラニル−L−2−(インフロピルチオ)グ
リシル]−(S2)−アミノ−3シクロへキシル−(R
)!−(2−イミダゾリル)プロパン−1−オールであ
る、上記第4項記載の化合物。 8、N−[N−[(2−メチルプロピル)カルボニル1
−L−フェニルアラニル−L−ヒスチジル] −(S2
)−アミノ−3−シクロへキシル−(R)l−(2−チ
エニル)プロパン−1−オールである、上記第3項記載
の化合物。 9、N−[N−[(2−メチルプロピル)カルボニル]
−L−1−リグトフィルーし一ヒスチジル]−(S2)
−アミノ−3−シクロへキシル−(R)1−(2−チエ
ニル)プロパン−1−オールである、上記第3項記載の
化合物。 10、式 式I 式中、 菖 R1は水素、アルキルCCI Cm )C■ アルキル(C+ C5)QC− 雪 フェニル(CH,)、OC− ナフチル(CH,)、O己−または 曽 フェニル−C−1ここでnは1〜4の整数である)また
は部分:R,−L−プロリル、R,−L−チオプロリル
、R,−L−セリル、RrL−メチオニル、R,−L−
アラニル、RrL−フェニルアラニル、R,−L−(S
−ベンジル)システイニル、R,−L、−ヒスチジルま
たはR。 −グリシルであり;R2はフェニルメチル、(2−チエ
ニル)CHx (3−インドリル)CH,〜、また
は−〇’H!−す7チルであり;R3は水素またはメチ
ルであり;R1はアルキル(C+ −Ca ) 、
(CHり、NHt、(4−イミダゾリル)CH,−、フ
ェニルメチル、フェニル、シクロヘキシル、 CHx
CHt N [アルキル(C□−Cs ) ] !ま
たは(CH2)。 X−アルキル(at−c、)であり;Rsは水素または
メチルであり:R,はアルキル(C+−Ca ) 、フ
ェニルメチル、シクロへキシルメチル、−(cHz)、
−X−アルキル(C+ C3)または Xは一〇−または−S−であり;そしてZは−CH0ま
たは一〇H(OH)A−11’あり、ココテAは である、 の化合物を調製する方法であって、式 の化合物を、ペプチドカップリング試薬N、N’−ジシ
クロへキシルカーポジイミド、N、N’ジシクロへキシ
ルカーポジイミド十N−ヒドロキシスクシンイミド、N
、N’ −ジシクロヘキシルカーポジイミド+1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、l−ベンゾトリアゾリルジ
エチルホスフェート、1−クロロ−N、N、2−トリメ
チル−1−プロペン−1−アミン、ジフェニルホスホリ
ルアジド、ジエチルホスホロクロリデート、ジー低級ア
ルキル(CI −Cm )ホスホロクロリデート、ジフ
ェニルホスホロクロリデート、フェニルホスホロジクロ
リデート、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(
ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート、N−エトキシ力Jレボニルー2−エトキシ−1,
2−ジヒドロキノリン、N、N’−ビス[2−オキソ−
3−オキサゾリジニル]ホスホロジアミドクロライド、
ジフェニルホスフィニルクロライド、ジェトキシホスホ
リルシアニドまたはN、N−カルボニルジイミダゾール
、イソブチルクロロホルメート十N−メチルモルホリン
、2−クロロ−1−メチルビリジニウムイオダイドで活
性化して、式 (ここでEは活性化部分である) の中間体を生成し、この中間体を一1O°C〜250C
においてテトラヒドロ7ラン、ジオキサン、ジクロロメ
タン、酢酸エチルまたはN、N−ジメチルホルムアミド
中で、l−アミノ−2−ヒドロキシ化合物 本 式中、Yは水素またはトリメチルシリル、(−ブチルジ
メチルシリル、テトラヒドロピラニル、アセチル、また
はベンゾ・イルの除去可能なブロッキング基であり、そ
してYが保護基であるとき、ヒドロキシル保護基を除去
する、 と反応させることを特徴とする方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 R_1は水素、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、ここでnは1〜4
の整数であ る)または部分:R_1−L−プロリル、R_1−L−
チオプロリル、R_1−L−セリル、R_1−L−メチ
オニル、R_1−L−アラニル、R_1−L−フェニル
アラニル、R_1−L−(S−ベンジル)システイニル
、R_1−L−ヒスチジルまたはR_1−グリシルであ
り;R_2はフェニルメチル、(2−チエニル)CH_
2−、(3−インドリル)CH_2−、または−CH_
2−ナフチルであり;R_3は水素またはメチルであり
;R_4はアルキル(C_1−C_3)、−(CH_2
)_nNH_2、(4−イミダゾリル)CH_2−、フ
ェニルメチル、フェニル、シクロヘキシル、−CH_2
CH_2N−[アルキル(C_1−C_3)]_2また
は(CH_2)_n−X−アルキル(C_1−C_3)
であり;R_5は水素またはメチルであり;R_6はア
ルキル(C_1−C_6)、フェニルメチル、シクロヘ
キシルメチル、−(CH_2)_n−X−アルキル(C
_1−C_3)または ▲数式、化学式、表等があります▼ Xは−O−または−S−であり;そしてZは−CHOま
たは−CH(OH)Aであり、ここでAは ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ ただしAが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ であるとき、式中のXは、また、単結合であることがで
き;R_7は水素、アルキル(C_1−C_3)および
COR_8であり;R_8はNH_2、OH、−O−ア
ルキル(C_1−C_4)、−NH−アルキル(C_1
−C_4)、−N[アルキル(C_1−C_3)]_2
または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そして星印は不斉炭素原子を示す、の化合物。 2、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式 I 式中、 R_1は水素、▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼、ここでnは1〜4
の整数であ る)または部分:R_1−L−プロリル、R_1−L−
チオプロリル、R_1−L−セリル、R_1−L−メチ
オニル、R_1−L−アラニル、R_1−L−フェニル
アラニル、R_1−L−(S−ベンジル)システイニル
、R_1−L−ヒスチジルまたはR_1−グリシルであ
り;R_2はフェニルメチル、(2−チエニル)CH_
2−、(3−インドリル)CH_2−、または−CH_
2−ナフチルであり;R_3は水素またはメチルであり
;R_4はアルキル(C_1−C_3)、−(CH_2
)_n、NH_2、(4−イミダゾリル)CH_2−、
フェニルメチル、フェニル、シクロヘキシル、−CH_
2CH_2N−[アルキル(C_1−C_2)]_2ま
たは(CH_2)_n−X−アルキル(C_1−C_3
)であり;R_5は水素またはメチルであり;R_6は
アルキル(C_1−C_6)、フェニルメチル、シクロ
ヘキシルメチル、−(CH_2)、−X−アルキル(C
_1−C_3)または ▲数式、化学式、表等があります▼ Xは−O−または−S−であり;そしてZは−CHOま
たは−CH(OH)Aであり、ここでAは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ である、 の化合物を調製する方法であって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、ペプチドカップリング試薬N,N′−ジシ
クロヘキシルカーボジイミド、N,N′−ジシクロヘキ
シルカーボジイミド+N−ヒドロキシスクシンイミド、
N,N′−ジシクロヘキシルカーボジイミド+1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、1−ベンゾトリアゾリルジ
エチルホスフェート、1−クロロ−N,N,2−トリメ
チル−1−プロペン−1−アミン、ジフェニルホスホリ
ルアジド、ジエチルホスホロクロリデート、ジ−低級ア
ルキル(C_1−C_8)ホスホロクロリデート、ジフ
ェニルホスホロクロリデート、フェニルホスホロジクロ
リデート、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(
ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2
−ジヒドロキノリン、N,N′−ビス[2−オキソ−3
−オキサゾリジニル]ホスホロジアミドクロライド、ジ
フェニルホスフィニルクロライド、ジエトキシホスホリ
ルシアニドまたはN,N−カルボニルジイミダゾール、
イソブチルクロロホルメート+N−メチルモルホリン、
2−クロロ−1−メチルピリジニウムイオダイドで活性
化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでEは活性化部分である) の中間体を生成し、この中間体を−10℃〜25℃にお
いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
、酢酸エチルまたはN,N−ジメチルホルムアミド中で
、1−アミノ−2−ヒドロキシ化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Yは水素またはトリメチルシリル、t−ブチルジ
メチルシリル、テトラヒドロピラニル、アセチル、また
はベンゾイルの除去可能なブロッキング基であり、そし
てYが保護基であるとき、ヒドロキシル保護基を除去す
る、 と反応させることを特徴とする方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05255387A (ja) * | 1992-03-14 | 1993-10-05 | Kureha Chem Ind Co Ltd | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
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US6159938A (en) * | 1994-11-21 | 2000-12-12 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles |
US5618792A (en) * | 1994-11-21 | 1997-04-08 | Cortech, Inc. | Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase |
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- 1989-12-27 ZA ZA899924A patent/ZA899924B/xx unknown
- 1989-12-27 JP JP1339882A patent/JPH02215799A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05255387A (ja) * | 1992-03-14 | 1993-10-05 | Kureha Chem Ind Co Ltd | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
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Publication number | Publication date |
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KR900009688A (ko) | 1990-07-05 |
EP0376012A2 (en) | 1990-07-04 |
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PT92732A (pt) | 1990-06-29 |
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