JPH05255387A - フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
【化１】
のフェニルアラニン−グリシン誘導体、その塩又はその
エステル、それらの製造方法及びそれらを含有する抗腫
瘍剤。 【効果】 フェニルアラニン−グリシン誘導体と抗腫瘍
性物質との新規な結合体は、抗腫瘍性物質の単独投与や
フェニルアラニンとの混合物としての投与と比較して、
優れた抗腫瘍活性を示す。
エステル、それらの製造方法及びそれらを含有する抗腫
瘍剤。 【効果】 フェニルアラニン−グリシン誘導体と抗腫瘍
性物質との新規な結合体は、抗腫瘍性物質の単独投与や
フェニルアラニンとの混合物としての投与と比較して、
優れた抗腫瘍活性を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、フェニルアラニン誘導
体と抗腫瘍性物質との新規結合体、その製造方法、及び
該結合体を含有する抗腫瘍剤に関する。更に詳しくは、
Ｌ−フェニルアラニン−グリシンと抗腫瘍性物質との結
合体、その製造方法、及び該結合体を含有する抗腫瘍剤
に関する。
体と抗腫瘍性物質との新規結合体、その製造方法、及び
該結合体を含有する抗腫瘍剤に関する。更に詳しくは、
Ｌ−フェニルアラニン−グリシンと抗腫瘍性物質との結
合体、その製造方法、及び該結合体を含有する抗腫瘍剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、腫瘍治療に化学療法剤が効果を発
揮してきたが、依然として多くの問題を残している。例
えば、化学療法剤は腫瘍細胞に作用するだけでなく宿主
細胞にも作用し、細胞毒性を示す。そのため体力の弱く
なった患者に長期投与を行うことができなく、十分に治
療効果をあげることが困難であった。化学療法剤の作用
機序は、細胞の生物学的活性物質（特に核酸）の合成阻
害や、細胞の生命維持に必要な代謝の阻害などに基づく
ものである。従って、厳密な意味での腫瘍特異性に基づ
くものではない。即ち、腫瘍細胞だけに特異的に作用す
るものではなく、宿主細胞にも毒性を有するものであっ
た。腫瘍細胞に対する選択性を向上させた抗腫瘍剤の開
発や、公知抗腫瘍剤の腫瘍細胞内への集積性を向上させ
る方法の開発が望まれていた。
揮してきたが、依然として多くの問題を残している。例
えば、化学療法剤は腫瘍細胞に作用するだけでなく宿主
細胞にも作用し、細胞毒性を示す。そのため体力の弱く
なった患者に長期投与を行うことができなく、十分に治
療効果をあげることが困難であった。化学療法剤の作用
機序は、細胞の生物学的活性物質（特に核酸）の合成阻
害や、細胞の生命維持に必要な代謝の阻害などに基づく
ものである。従って、厳密な意味での腫瘍特異性に基づ
くものではない。即ち、腫瘍細胞だけに特異的に作用す
るものではなく、宿主細胞にも毒性を有するものであっ
た。腫瘍細胞に対する選択性を向上させた抗腫瘍剤の開
発や、公知抗腫瘍剤の腫瘍細胞内への集積性を向上させ
る方法の開発が望まれていた。
【０００３】ところで、５−フルオロウラシル（５−Ｆ
Ｕ）は、そのままの形では抗腫瘍活性を示さないが、細
胞内で５炭糖燐酸と結合してフルオロデオキシウリジン
−５’−モノホスフェート（ＦｄＵＭＰ）やフルオロウ
リジン−５’−トリホスフェート（ＦＵＴＰ）等の形に
なると抗腫瘍活性を示すようになる。即ち、ＦｄＵＭＰ
はチミジレートシンセターゼ活性を阻害してＤＮＡ合成
を阻害する。ＦＵＴＰはＲＮＡに組み込まれてＲＮＡに
致死的損傷をもたらし、細胞タンパク質の生成を阻害す
る。従って、腫瘍細胞内の５炭糖燐酸生成を選択的に高
めることができれば、５−ＦＵによる腫瘍細胞選択性の
化学療法が可能になる。
Ｕ）は、そのままの形では抗腫瘍活性を示さないが、細
胞内で５炭糖燐酸と結合してフルオロデオキシウリジン
−５’−モノホスフェート（ＦｄＵＭＰ）やフルオロウ
リジン−５’−トリホスフェート（ＦＵＴＰ）等の形に
なると抗腫瘍活性を示すようになる。即ち、ＦｄＵＭＰ
はチミジレートシンセターゼ活性を阻害してＤＮＡ合成
を阻害する。ＦＵＴＰはＲＮＡに組み込まれてＲＮＡに
致死的損傷をもたらし、細胞タンパク質の生成を阻害す
る。従って、腫瘍細胞内の５炭糖燐酸生成を選択的に高
めることができれば、５−ＦＵによる腫瘍細胞選択性の
化学療法が可能になる。
【０００４】他方、細胞内の５炭糖燐酸生成に関連する
嫌気性解糖系の律速酵素であるピルベートキナーゼに
は、Ｌ型、Ｍ1 型及びＭ2 型のアイソザイムが有り、腫
瘍細胞は殆どＭ2 型アイソザイムのみを含む。そして、
Ｍ2 型アイソザイムは低濃度のＬ−フェニルアラニンに
よって特異的に阻害されることが知られている。従っ
て、Ｌ−フェニルアラニンによって腫瘍細胞内でのピル
ベートキナーゼ活性を特異的に阻害し、５炭糖燐酸生成
を腫瘍細胞内でのみ特異的に高めることができるものと
期待される。そこで、李等は、Ｌ−フェニルアラニンを
併用して５−ＦＵの制腫瘍効果を高める方法を示し確認
した〔鹿児島大学医学雑誌，３７（３・４），２８５〜
３０８，１９８５〕。
嫌気性解糖系の律速酵素であるピルベートキナーゼに
は、Ｌ型、Ｍ1 型及びＭ2 型のアイソザイムが有り、腫
瘍細胞は殆どＭ2 型アイソザイムのみを含む。そして、
Ｍ2 型アイソザイムは低濃度のＬ−フェニルアラニンに
よって特異的に阻害されることが知られている。従っ
て、Ｌ−フェニルアラニンによって腫瘍細胞内でのピル
ベートキナーゼ活性を特異的に阻害し、５炭糖燐酸生成
を腫瘍細胞内でのみ特異的に高めることができるものと
期待される。そこで、李等は、Ｌ−フェニルアラニンを
併用して５−ＦＵの制腫瘍効果を高める方法を示し確認
した〔鹿児島大学医学雑誌，３７（３・４），２８５〜
３０８，１９８５〕。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、李等の
方法は、Ｌ−フェニルアラニンを食餌中に混合して摂取
させ、５−ＦＵを別途に投与している。従って、Ｌ−フ
ェニルアラニンと５−ＦＵは病巣まで別々に輸送される
ことになる。本発明者は、Ｌ−フェニルアラニンと５−
ＦＵとの併用効果を更に向上させるために、両者を結合
した形で病巣まで輸送させ、作用部位で速やかに分離さ
せることを目的に種々研究を行った。その結果、Ｌ−フ
ェニルアラニン−１−アセトキシグリシンに５−ＦＵを
結合することにより目的を達成することができることを
見出した。更に、５−ＦＵ以外の他の抗腫瘍性物質にも
同様の効果があることを見出した。本発明はこうした知
見に基づくものである。
方法は、Ｌ−フェニルアラニンを食餌中に混合して摂取
させ、５−ＦＵを別途に投与している。従って、Ｌ−フ
ェニルアラニンと５−ＦＵは病巣まで別々に輸送される
ことになる。本発明者は、Ｌ−フェニルアラニンと５−
ＦＵとの併用効果を更に向上させるために、両者を結合
した形で病巣まで輸送させ、作用部位で速やかに分離さ
せることを目的に種々研究を行った。その結果、Ｌ−フ
ェニルアラニン−１−アセトキシグリシンに５−ＦＵを
結合することにより目的を達成することができることを
見出した。更に、５−ＦＵ以外の他の抗腫瘍性物質にも
同様の効果があることを見出した。本発明はこうした知
見に基づくものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）
【０００７】
【化９】
【０００８】で表されるフェニルアラニン−グリシン誘
導体、その塩、又はそのエステル（以下、本発明結合体
と略称することがある）、その本発明結合体の製造方
法、及び本発明結合体を含有する抗腫瘍剤に関する。
導体、その塩、又はそのエステル（以下、本発明結合体
と略称することがある）、その本発明結合体の製造方
法、及び本発明結合体を含有する抗腫瘍剤に関する。
【０００９】本発明結合体に含まれるグリシン残基はＬ
系列、Ｄ系列、又はＬＤの混合物のいずれでもよい。ま
た、フェニルアラニン残基はＬ系列が好ましいが、Ｄ系
列であってもよい。ＬＤ混合物であってもよい。本発明
結合体は、グリシン残基及び／又はフェニルアラニン残
基のアミノ酸のとり得る無毒塩又はそのエステルを含
む。
系列、Ｄ系列、又はＬＤの混合物のいずれでもよい。ま
た、フェニルアラニン残基はＬ系列が好ましいが、Ｄ系
列であってもよい。ＬＤ混合物であってもよい。本発明
結合体は、グリシン残基及び／又はフェニルアラニン残
基のアミノ酸のとり得る無毒塩又はそのエステルを含
む。
【００１０】無毒塩は酸付加塩又は金属錯体を含む。金
属錯体は、例えば亜鉛、鉄、カルシウム、マグネシウム
又はアルミニウム等との錯体である。酸付加塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、タンニ
ン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、アル
ギン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸
塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等を挙げることができ
る。更に、カルボン酸の塩、例えばアルカリ金属との塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属と
の塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウ
ム塩であることができる。
属錯体は、例えば亜鉛、鉄、カルシウム、マグネシウム
又はアルミニウム等との錯体である。酸付加塩として
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、タンニ
ン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、アル
ギン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸
塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩等を挙げることができ
る。更に、カルボン酸の塩、例えばアルカリ金属との塩
（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属と
の塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウ
ム塩であることができる。
【００１１】エステルは一般にアミノ酸に用いられるエ
ステルであればよい。アリール又はアルキルエステルを
含む。特に、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ルエステル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルを挙げること
ができる。
ステルであればよい。アリール又はアルキルエステルを
含む。特に、炭素数１〜４個の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ルエステル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルを挙げること
ができる。
【００１２】本発明結合体の抗腫瘍性物質残基Ｒは、ア
ルキル化剤系抗腫瘍性物質、代謝拮抗性抗腫瘍性物質又
は抗生物質系抗腫瘍性物質などの残基である。これらの
抗腫瘍性物質としては、例えば、５−フルオロウラシ
ル、５−アミノ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ｖ−トリアゾ
ロ（４，５−ｄ）ピリミジン、４−アミノ−Ｎ10−メチ
ルプテロイル−グルタミン酸、４−アミノプテロイル−
グルタミン酸、６−メルカプトプリン、５−〔ビス（２
−クロロエチル）アミノ〕−ウラシル、マイトマイシン
Ｃ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシ
ン、ｐ−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン又はそのエステル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）−Ｎ1 ，Ｏ−プロピレン−燐酸エステル
−ジアミン、４−〔ｐ−（ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）フェニル〕−酪酸又はそのエステル等を挙げるこ
とができる。
ルキル化剤系抗腫瘍性物質、代謝拮抗性抗腫瘍性物質又
は抗生物質系抗腫瘍性物質などの残基である。これらの
抗腫瘍性物質としては、例えば、５−フルオロウラシ
ル、５−アミノ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−ｖ−トリアゾ
ロ（４，５−ｄ）ピリミジン、４−アミノ−Ｎ10−メチ
ルプテロイル−グルタミン酸、４−アミノプテロイル−
グルタミン酸、６−メルカプトプリン、５−〔ビス（２
−クロロエチル）アミノ〕−ウラシル、マイトマイシン
Ｃ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシ
ン、ｐ−〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−Ｌ−フ
ェニルアラニン又はそのエステル、Ｎ，Ｎ−ビス（２−
クロロエチル）−Ｎ1 ，Ｏ−プロピレン−燐酸エステル
−ジアミン、４−〔ｐ−（ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ）フェニル〕−酪酸又はそのエステル等を挙げるこ
とができる。
【００１３】本発明結合体は工程（ａ）及び（ｂ）によ
って調製することができる。れる。 （ａ）一般式（IIIb）の化合物に抗腫瘍性物質残基Ｒを
導入して一般式（II）の化合物を得る工程。
って調製することができる。れる。 （ａ）一般式（IIIb）の化合物に抗腫瘍性物質残基Ｒを
導入して一般式（II）の化合物を得る工程。
【００１４】
【化１０】
【００１５】
【化１１】
【００１６】（ｂ）一般式（II）の化合物から必要に応
じてアミノ保護基を除去して一般式（Ｉ）の化合物又は
そのエステルを得る工程。
じてアミノ保護基を除去して一般式（Ｉ）の化合物又は
そのエステルを得る工程。
【００１７】工程（ａ）においては、一般式（IIIb）の
化合物と抗腫瘍性物質とを、有機溶媒（例えばジメチル
ホルムアミド）及び好ましくは塩基の存在下で−１０〜
５０℃好ましくは１０〜３０℃で、１０〜１２０分間好
ましくは１５〜６０分間反応させ、一般式（II）の化合
物を得る。塩基としてはトリエチルアミンやピリジン等
が挙げられる。反応終了後、生成物をそのままか或いは
再結晶、蒸留、抽出、沈殿、洗浄、カラム分離、濃縮又
は冷凍乾燥等を用いて精製する。工程（ｂ）で、一般式
（II）の化合物溶液をパラジウム炭素のアルコール溶液
に加え、−１０〜１２０℃好ましくは−５〜１００℃
で、１０〜３００分間好ましくは１５〜２４０分間処理
する。冷却後、濾過液を濃縮し、結晶を得る。更にこの
結晶を再結晶又は溶媒で洗浄して純度の高い一般式
（Ｉ）の化合物を得る。更に、必要に応じて、一般式
（Ｉ）の化合物又はそのエステルのＤ型及びＬ型の分離
を、例えばクロマトグラフィー等によって行う。塩又は
エステル化して用いてもよい。
化合物と抗腫瘍性物質とを、有機溶媒（例えばジメチル
ホルムアミド）及び好ましくは塩基の存在下で−１０〜
５０℃好ましくは１０〜３０℃で、１０〜１２０分間好
ましくは１５〜６０分間反応させ、一般式（II）の化合
物を得る。塩基としてはトリエチルアミンやピリジン等
が挙げられる。反応終了後、生成物をそのままか或いは
再結晶、蒸留、抽出、沈殿、洗浄、カラム分離、濃縮又
は冷凍乾燥等を用いて精製する。工程（ｂ）で、一般式
（II）の化合物溶液をパラジウム炭素のアルコール溶液
に加え、−１０〜１２０℃好ましくは−５〜１００℃
で、１０〜３００分間好ましくは１５〜２４０分間処理
する。冷却後、濾過液を濃縮し、結晶を得る。更にこの
結晶を再結晶又は溶媒で洗浄して純度の高い一般式
（Ｉ）の化合物を得る。更に、必要に応じて、一般式
（Ｉ）の化合物又はそのエステルのＤ型及びＬ型の分離
を、例えばクロマトグラフィー等によって行う。塩又は
エステル化して用いてもよい。
【００１８】本発明結合体の例を示す。 （１）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシン （２）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンアミド （３）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンメチルエステル （４）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステル （５）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンプロピルエステル （６）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）ウラシル〕−Ｄ，Ｌ−グリシン （７）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕ウラシル−Ｄ，Ｌ−グリシンメ
チルエステル （８）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕ウラシル−Ｄ，Ｌ−グリシンエ
チルエステル （９）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔ｐ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル−２−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステル （１０）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウ
ラシル−１−イル）−Ｌ−グリシン （１１）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウ
ラシル−１−イル）−Ｄ−グリシン。
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシン （２）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンアミド （３）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンメチルエステル （４）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステル （５）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンプロピルエステル （６）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）ウラシル〕−Ｄ，Ｌ−グリシン （７）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕ウラシル−Ｄ，Ｌ−グリシンメ
チルエステル （８）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ〕ウラシル−Ｄ，Ｌ−グリシンエ
チルエステル （９）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔ｐ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル−２−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステル （１０）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウ
ラシル−１−イル）−Ｌ−グリシン （１１）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウ
ラシル−１−イル）−Ｄ−グリシン。
【００１９】一般式（IIIb) の化合物は、例えば、以下
の各工程（ｃ）〜（ｅ）によって調製することができ
る。 （ｃ）式（Ｖ）の化合物の塩とカルボベンゾキシクロラ
イドとを反応させて式（IV）の化合物を得る工程。
の各工程（ｃ）〜（ｅ）によって調製することができ
る。 （ｃ）式（Ｖ）の化合物の塩とカルボベンゾキシクロラ
イドとを反応させて式（IV）の化合物を得る工程。
【００２０】
【化１２】
【００２１】
【化１３】
【００２２】Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩と炭酸
水素ナトリウムを水に溶解し、０〜３０℃にてカルボベ
ンゾキシクロライドと有機溶媒を加えて攪拌し、１〜２
４時間好ましくは２〜８時間反応を行う。カルボベンゾ
キシクロライドと炭酸水素ナトリウムは追加してもよ
い。反応終了後、白色結晶を採取し、酢酸エチルで再結
晶化して式（IV）の化合物を得る。
水素ナトリウムを水に溶解し、０〜３０℃にてカルボベ
ンゾキシクロライドと有機溶媒を加えて攪拌し、１〜２
４時間好ましくは２〜８時間反応を行う。カルボベンゾ
キシクロライドと炭酸水素ナトリウムは追加してもよ
い。反応終了後、白色結晶を採取し、酢酸エチルで再結
晶化して式（IV）の化合物を得る。
【００２３】（ｄ）式（IV）の化合物と一般式（VI）の
グリオキシル酸化合物とを反応させて一般式（IIIa）の
化合物を得る工程。
グリオキシル酸化合物とを反応させて一般式（IIIa）の
化合物を得る工程。
【００２４】
【化１４】
【００２５】
【化１５】
【００２６】式（IV）の化合物を有機溶媒に溶解又は懸
濁し、０〜３０℃で攪拌しながら一般式（VI）のグリオ
キシル酸化合物を加えて５０〜２４０時間反応させる。
減圧濃縮して一般式（IIIa）の白色結晶化合物を得る。
濁し、０〜３０℃で攪拌しながら一般式（VI）のグリオ
キシル酸化合物を加えて５０〜２４０時間反応させる。
減圧濃縮して一般式（IIIa）の白色結晶化合物を得る。
【００２７】（ｅ）一般式（IIIa）の化合物と無水酢酸
とを反応させて一般式（IIIb) の化合物を得る工程。一
般式（IIIa）の化合物を０〜３０℃で無水酢酸とピリジ
ン中で１〜４８時間攪拌し、次に酢酸エチルで抽出す
る。この液を塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、蒸留
水、飽和食塩水等で洗浄する。その後濃縮して油状物質
を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
し、次に再結晶化し、一般式（IIIb) の白色結晶化合物
を得る。
とを反応させて一般式（IIIb) の化合物を得る工程。一
般式（IIIa）の化合物を０〜３０℃で無水酢酸とピリジ
ン中で１〜４８時間攪拌し、次に酢酸エチルで抽出す
る。この液を塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、蒸留
水、飽和食塩水等で洗浄する。その後濃縮して油状物質
を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
し、次に再結晶化し、一般式（IIIb) の白色結晶化合物
を得る。
【００２８】本発明結合体は抗腫瘍剤を単独で用いる場
合や、抗腫瘍剤とフェニルアラニンとの混合物を用いる
場合と比較して、抗腫瘍効果が向上する。また、本発明
結合体は本発明結合体に含まれる抗腫瘍剤を単独で用い
る場合よりも急性毒性が低下する。
合や、抗腫瘍剤とフェニルアラニンとの混合物を用いる
場合と比較して、抗腫瘍効果が向上する。また、本発明
結合体は本発明結合体に含まれる抗腫瘍剤を単独で用い
る場合よりも急性毒性が低下する。
【００２９】本発明結合体は、例えばシロップ、注射
剤、軟膏、錠剤等にすることができる。本発明結合体を
０．１〜９９．５重量％、好ましくは１〜９０重量％含
有させることができる。本発明結合体の製剤は、経口又
は非経口的に投与することができる。投与量は、投与方
法及び治療の程度により、更に含有させる抗腫瘍性物質
によっても異なるが、大略は次の通りである。即ち、経
口投与では１日当り本発明結合体を１００〜１０００mg
／kg、非経口投与では１日当り５〜５００mg／kgを１〜
４回に分けて投与する。
剤、軟膏、錠剤等にすることができる。本発明結合体を
０．１〜９９．５重量％、好ましくは１〜９０重量％含
有させることができる。本発明結合体の製剤は、経口又
は非経口的に投与することができる。投与量は、投与方
法及び治療の程度により、更に含有させる抗腫瘍性物質
によっても異なるが、大略は次の通りである。即ち、経
口投与では１日当り本発明結合体を１００〜１０００mg
／kg、非経口投与では１日当り５〜５００mg／kgを１〜
４回に分けて投与する。
【００３０】
【実施例】実施例に記載の理化学的データは次の方法で
測定した。 （１）元素分析法 柳本ＭＴ３型元素自動分析器によって、分解ガスを熱伝
導度型検出器（ＴＣＤ）により検出した。 （２）旋光度 日本分光社製自動旋光計ＤＩＰ−３６０により、本発明
結合体の溶液で旋光度を測定し〔α〕D を求めた。 （３）ＮＭＲ 日本電子社製ＪＮＭ−ＧＳＸ５００を用いた。 （４）赤外線吸収スペクトル 日本分光社製Ａ−２０２装置により、ＫＢｒ錠剤法によ
って赤外線吸収スペクトルを測定し、νmax を求めた。 （５）薄層クロマトグラフィー ヘキサン−酢酸エチル系、ブタノール−酢酸−ビリジン
−蒸留水系及び５％メタノール−ジクロロメタン系でＲ
ｆ値を求めた。 （６）融点 融点は柳本微量融点測定装置（ＤＳＣ）法により測定し
た。
測定した。 （１）元素分析法 柳本ＭＴ３型元素自動分析器によって、分解ガスを熱伝
導度型検出器（ＴＣＤ）により検出した。 （２）旋光度 日本分光社製自動旋光計ＤＩＰ−３６０により、本発明
結合体の溶液で旋光度を測定し〔α〕D を求めた。 （３）ＮＭＲ 日本電子社製ＪＮＭ−ＧＳＸ５００を用いた。 （４）赤外線吸収スペクトル 日本分光社製Ａ−２０２装置により、ＫＢｒ錠剤法によ
って赤外線吸収スペクトルを測定し、νmax を求めた。 （５）薄層クロマトグラフィー ヘキサン−酢酸エチル系、ブタノール−酢酸−ビリジン
−蒸留水系及び５％メタノール−ジクロロメタン系でＲ
ｆ値を求めた。 （６）融点 融点は柳本微量融点測定装置（ＤＳＣ）法により測定し
た。
【００３１】実施例１ （１）カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニンアミド
（IV）の合成
（IV）の合成
【００３２】
【化１６】
【００３３】Ｌ−フェニルアラニンアミド塩酸塩（Ｖ）
１．００ｇ（５．０ミリモル，１．０当量）と炭酸水素
ナトリウム１．０９ｇ（１３．０ミリモル，２．６当
量）とを蒸留水４０mlに溶解した。この溶液を室温で攪
拌しながらカルボベンゾキシクロライド０．７２ｇ
（４．２ミリモル，０．８４当量）とジクロロメタン２
５mlを加えた。２時間後に更にカルボベンゾキシクロラ
イド０．７２ｇ（４．２ミリモル，０．８４当量）と炭
酸水素ナトリウム０．５５ｇ（６．５ミリモル，１．３
当量）を加えた。攪拌し続けるとジクロロメタン層に白
色結晶が析出した。これにジクロロメタンを足して結晶
を完全に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム液でジクロロ
メタンを洗った。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン−ヘキサ
ンで再結晶化し、白色の化合物（IV）１．４６ｇを得
た。生成物の理化学的データは以下のとおりである。
１．００ｇ（５．０ミリモル，１．０当量）と炭酸水素
ナトリウム１．０９ｇ（１３．０ミリモル，２．６当
量）とを蒸留水４０mlに溶解した。この溶液を室温で攪
拌しながらカルボベンゾキシクロライド０．７２ｇ
（４．２ミリモル，０．８４当量）とジクロロメタン２
５mlを加えた。２時間後に更にカルボベンゾキシクロラ
イド０．７２ｇ（４．２ミリモル，０．８４当量）と炭
酸水素ナトリウム０．５５ｇ（６．５ミリモル，１．３
当量）を加えた。攪拌し続けるとジクロロメタン層に白
色結晶が析出した。これにジクロロメタンを足して結晶
を完全に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム液でジクロロ
メタンを洗った。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、ジクロロメタン−ヘキサ
ンで再結晶化し、白色の化合物（IV）１．４６ｇを得
た。生成物の理化学的データは以下のとおりである。
【００３４】収率：９９．０％ 融点：１６０．１〜１６２．１℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，６８．３２；Ｈ，５．９３；Ｎ，９．３８ 計算値（Ｃ17Ｈ18Ｎ2 Ｏ3 に対して）： Ｃ，６８．４４；Ｈ，６．０８；Ｎ，９．３９ 〔α〕D ：−５．５５°（ｃ １．０，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）； δ３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．３Ｈ
ｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．３Ｈ
ｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．３０（ｍ，１Ｈ）ＮＣＨＣＯ δ５．０９（Ｓ，２Ｈ）φ−ＣＨ2 Ｏ δ５．３５（ｂｒ，２Ｈ）ＣＯＮＨ2 δ５．６６（ｂｒ，１Ｈ）ＣＯＮＨ2 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ：３４２５ｍ，３２１０ｓ，１６
９０ｍ，１６６０ｓ（アミド基） Ｒｆ：０．４２ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
ｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，７．３Ｈ
ｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．３０（ｍ，１Ｈ）ＮＣＨＣＯ δ５．０９（Ｓ，２Ｈ）φ−ＣＨ2 Ｏ δ５．３５（ｂｒ，２Ｈ）ＣＯＮＨ2 δ５．６６（ｂｒ，１Ｈ）ＣＯＮＨ2 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ：３４２５ｍ，３２１０ｓ，１６
９０ｍ，１６６０ｓ（アミド基） Ｒｆ：０．４２ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００３５】（２）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシンベンジル
エステル（IIIa−１）の合成
ルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシンベンジル
エステル（IIIa−１）の合成
【００３６】
【化１７】
【００３７】カルボベンゾキシフェニルアラニンアミド
（IV）２．８１ｇ（９．４ミリモル，１．０当量）のジ
クロロメタン懸濁液中に、室温で攪拌しながらベンジル
グリオキシル酸１．９３ｇ（１１．８ミリモル，１．２
５当量）を加え、約１６０時間反応させた。得られた反
応懸濁液を減圧濃縮し、析出した白色結晶を得た。これ
をジクロロメタン−ヘキサンで洗いながら吸引濾過し、
次に乾燥して化合物（IIIa−１）３．７８ｇを得た。
（IV）２．８１ｇ（９．４ミリモル，１．０当量）のジ
クロロメタン懸濁液中に、室温で攪拌しながらベンジル
グリオキシル酸１．９３ｇ（１１．８ミリモル，１．２
５当量）を加え、約１６０時間反応させた。得られた反
応懸濁液を減圧濃縮し、析出した白色結晶を得た。これ
をジクロロメタン−ヘキサンで洗いながら吸引濾過し、
次に乾燥して化合物（IIIa−１）３．７８ｇを得た。
【００３８】収率：８６．８％ 融点：１２０．６〜１２７．７℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，６７．００；Ｈ，５．６６；Ｎ，６．７７ 計算値（Ｃ26Ｈ26Ｎ2 Ｏ6 に対して）： Ｃ，６７．５２；Ｈ，５．６７；Ｎ，６．０６ 〔α〕D ：−１３．０°（ｃ １．０，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： δ３．０６（ｍ，２Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．８６（ｄ，０．５Ｈ）ＯＨ δ３．９７（ｄ，０．５Ｈ）ＯＨ δ４．４３（ｍ，１Ｈ）φ−ＣＨ2 −ＣＨ δ５．０６（ｍ，２Ｈ）Ｚ基 ＣＨ2 δ５．２０（ｍ，２Ｈ）ベンジルエステル ＣＨ2 δ５．４９（ｔ，２Ｈ）グリシル ＣＨ δ７．１〜７．４（ｍ，１５Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ：３４２０ｍ（ＮＨ），３３１０
ｓ（ＮＨ），１７５０ｍ（ＣＯＯ），１６９５ｍ，１６
６０ｓ（ＣＯＮＨ） Ｒｆ：０．４５ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
ｓ（ＮＨ），１７５０ｍ（ＣＯＯ），１６９５ｍ，１６
６０ｓ（ＣＯＮＨ） Ｒｆ：０．４５ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００３９】（３）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−アセトキシグリシンベンジル
エステル（IIIb−１）の合成
ルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−アセトキシグリシンベンジル
エステル（IIIb−１）の合成
【００４０】
【化１８】
【００４１】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニン−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシンベンジルエステ
ル（IIIa−１）４．８２ｇ（１０．４ミリモル）を室温
で無水酢酸５０．０mlとピリジン３６．５mlに溶解し、
約２４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が
完結したことを確認した後、１００mlの酢酸エチルで抽
出し、この有機層を１００mlの蒸留水で３回、次に１０
０mlの飽和食塩水で２回洗浄した。この洗浄有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色油状物
５．６４ｇを得た。この油状物をｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル（２／１）によるシリカゲルクロマトグラフィーを
用いて精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して
化合物（IIIb−１）１．３１ｇを得た。
ニン−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシンベンジルエステ
ル（IIIa−１）４．８２ｇ（１０．４ミリモル）を室温
で無水酢酸５０．０mlとピリジン３６．５mlに溶解し、
約２４時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が
完結したことを確認した後、１００mlの酢酸エチルで抽
出し、この有機層を１００mlの蒸留水で３回、次に１０
０mlの飽和食塩水で２回洗浄した。この洗浄有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色油状物
５．６４ｇを得た。この油状物をｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル（２／１）によるシリカゲルクロマトグラフィーを
用いて精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して
化合物（IIIb−１）１．３１ｇを得た。
【００４２】収率：３４．０％ 融点：１１２．５〜１１４．０℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，６６．６３；Ｈ，５．５２；Ｎ，５．６８ 計算値（Ｃ28Ｈ28Ｎ2 Ｏ7 に対して）： Ｃ，６６．６６；Ｈ，５．５９；Ｎ，５．５５ 〔α〕D ：−７．０°（ｃ １．０，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： δ２．０５（ｓ，３Ｈ）アセチルＣＨ3 δ３．０７（ｍ，２Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．４６（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＮ−ＣＨＣＯ δ５．０６（ｍ，２Ｈ）Ｚ基ＣＨ2 δ５．１９（ｍ，２Ｈ）ベンジルエステルＣＨ2 δ６．３７（ｄ，１Ｈ）グリシルＣＨ δ７．１〜７．４（ｍ，１５Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ：３３００ｓ（ＮＨ），３０６０
ｗ，３０３０ｗ，２９７３ｗ，１７７０ｓ，１７４０
ｓ，１６９５ｓ，１６６５ｓ Ｒｆ：０．４２ ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
ｗ，３０３０ｗ，２９７３ｗ，１７７０ｓ，１７４０
ｓ，１６９５ｓ，１６６５ｓ Ｒｆ：０．４２ ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００４３】（４）Ｎ−カルボベンゾキシ─Ｌ─フェニ
ルアラニル─２（５─フルオロウラシル−１−イル−
Ｄ，Ｌ−グリシンベンジルエステル（II−１）の合成
ルアラニル─２（５─フルオロウラシル−１−イル−
Ｄ，Ｌ−グリシンベンジルエステル（II−１）の合成
【００４４】
【化１９】
【００４５】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｄ，Ｌ−２−アセトキシグリシンベンジルエステ
ル（IIIb−１）０．２５ｇ（０．５ミリモル，１．０当
量）と７３．５mgの５−フルオロウラシル（０．５７ミ
リモル，１．１３当量）をジメチルホルムアミド１．０
mlに室温で溶解し、０．５１ｇのトリエチルアミン
（５．０ミリモル，１０．０当量）を加えて約２０分間
攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完結したこ
とを確認した後、この反応液を減圧濃縮し、５０mlの酢
酸エチルで抽出した。その有機層を２０mlの蒸留水及び
４０mlの飽和食塩水で洗浄した。洗浄層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶して化合物（II−１）０．１６ｇを得た。
ニル−Ｄ，Ｌ−２−アセトキシグリシンベンジルエステ
ル（IIIb−１）０．２５ｇ（０．５ミリモル，１．０当
量）と７３．５mgの５−フルオロウラシル（０．５７ミ
リモル，１．１３当量）をジメチルホルムアミド１．０
mlに室温で溶解し、０．５１ｇのトリエチルアミン
（５．０ミリモル，１０．０当量）を加えて約２０分間
攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完結したこ
とを確認した後、この反応液を減圧濃縮し、５０mlの酢
酸エチルで抽出した。その有機層を２０mlの蒸留水及び
４０mlの飽和食塩水で洗浄した。洗浄層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶して化合物（II−１）０．１６ｇを得た。
【００４６】収率：５３．１％ 融点：１７０．３〜１７５．０℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，６２．６８；Ｈ，４．６８；Ｎ，９．７６ 計算値（Ｃ30Ｈ27Ｎ4 Ｏ7 Ｆに対して）： Ｃ，６２．７１；Ｈ，４．７４；Ｎ，９．７５ 〔α〕D ：−７．０°（ｃ １．０，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： δ２．８〜３．０（ｍ，１．５Ｈ）ジアステレオメリッ
クフェニルアラニルＣＨ2 δ３．１２（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．８，５．９Ｈ
ｚ） δ４．６７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）フェニル
アラニルＣＨＣＯ δ４．７３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）フェニル
アラニルＣＨＣＯ δ４．９〜５．２（ｍ，４Ｈ）ベンジルＣＨ2 δ５．５１（ｄ，０．５Ｈ） δ５．５７（ｄ，０．５Ｈ） δ５．８０（ｄ，０．５Ｈ）グリシルＣＨ δ５．８４（ｄ，０．５Ｈ）グリシルＣＨ δ７．０〜７．３（ｍ，１５Ｈ）芳香環 δ７．５０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）ウラシル
６Ｈ δ７．６０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）ウラシル
６Ｈ δ９．１９（ｂｒ，０．５Ｈ）ウラシル３ＮＨ δ９．６６（ｂｒ，０．５Ｈ）ウラシル３ＮＨ ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３４０５ｍ，３３００ｓ，３１６０ｍ，３１４０ｍ， １７６０ｓ，１７００ｓ，１６６０ｓ
クフェニルアラニルＣＨ2 δ３．１２（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．８，５．９Ｈ
ｚ） δ４．６７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）フェニル
アラニルＣＨＣＯ δ４．７３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）フェニル
アラニルＣＨＣＯ δ４．９〜５．２（ｍ，４Ｈ）ベンジルＣＨ2 δ５．５１（ｄ，０．５Ｈ） δ５．５７（ｄ，０．５Ｈ） δ５．８０（ｄ，０．５Ｈ）グリシルＣＨ δ５．８４（ｄ，０．５Ｈ）グリシルＣＨ δ７．０〜７．３（ｍ，１５Ｈ）芳香環 δ７．５０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）ウラシル
６Ｈ δ７．６０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）ウラシル
６Ｈ δ９．１９（ｂｒ，０．５Ｈ）ウラシル３ＮＨ δ９．６６（ｂｒ，０．５Ｈ）ウラシル３ＮＨ ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３４０５ｍ，３３００ｓ，３１６０ｍ，３１４０ｍ， １７６０ｓ，１７００ｓ，１６６０ｓ
【００４７】（５）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−
フルオロウラシル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシン（Ｉ
−１）の合成
フルオロウラシル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシン（Ｉ
−１）の合成
【００４８】
【化２０】
【００４９】１０％パラジウム炭素２４６．５mgに０℃
下でメタノールを少量ずつ加えた。これに、Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオ
ロウラシル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンベンジルエ
ステル（II−１）０．２９ｇ（０．５ミリモル）をメタ
ノールに溶解しシクロヘキセンを加えた溶液を０℃下で
少量ずつ加え、７０〜８０℃で約２０分間加熱還流し
た。薄層クロマトグラフィーで反応が完結したことを確
認した後、反応液をメタノールで希釈し、ひだ折り濾紙
にて濾過した。濾過液を減圧濃縮して白色結晶を得た。
これを酢酸エチルで洗浄して化合物（Ｉ−１）０．１６
ｇを得た。
下でメタノールを少量ずつ加えた。これに、Ｎ−カルボ
ベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオ
ロウラシル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンベンジルエ
ステル（II−１）０．２９ｇ（０．５ミリモル）をメタ
ノールに溶解しシクロヘキセンを加えた溶液を０℃下で
少量ずつ加え、７０〜８０℃で約２０分間加熱還流し
た。薄層クロマトグラフィーで反応が完結したことを確
認した後、反応液をメタノールで希釈し、ひだ折り濾紙
にて濾過した。濾過液を減圧濃縮して白色結晶を得た。
これを酢酸エチルで洗浄して化合物（Ｉ−１）０．１６
ｇを得た。
【００５０】収率：８９．６％ 融点：１９７．３〜２０１．３℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，４８．８；Ｈ，４．５；Ｎ，１４．８ 計算値（Ｃ15Ｈ15Ｏ5 Ｎ4 Ｆ・Ｈ2 Ｏに対して）： Ｃ，４８．９；Ｈ，４．７；Ｎ，１５．２ 〔α〕D ：１１．９°（ｃ ２．０，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）： δ２．９３〜２．９７（ｄｄ，２Ｈ） ジアステレオメリックフェニルアラニンＣＨ2 δ３．２０〜３．２９（ｄｄ，２Ｈ） ジアステレオメリックフェニルアラニンＣＨ2 δ４．２６〜４．３３（ｍ，２Ｈ） δ５．７９（ｓ，１Ｈ）グリシルＣＨ δ５．９０（ｓ，１Ｈ）グリシルＣＨ δ７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）芳香環 δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）ウラシル６Ｈ δ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）ウラシル６Ｈ ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３４００ｍ，３１７０ｍ，３０３０ｍ，２８００ｍ， １６９０ｓ，１５００ｍ，１３７０ｓ，１２４０ｓ Ｒｆ：０．６２，０．５７ ブタノール：酢酸：ピリジン：蒸留水＝４：１：１：２ （ニンヒドリン試薬 ＵＶ＋）
【００５１】実施例１（４）及び（５）の操作を繰り返
すが、５−フルオロウラシルの代わりに、５−〔ビス
（２−クロロエチル）アミノ〕ウラシルを用いてＬ−フ
ェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）ウラシル−１−イル〕−Ｄ，Ｌ−グリシン
を収率４５％で得た。元素分析の結果は以下のとおりで
あった。 実測値：Ｃ４８．０１，Ｈ４．７３，Ｎ１５．０２ 計算値（Ｃ19Ｈ23Ｏ5 Ｎ5 Ｃｌ2 に対して）： Ｃ４８．３２，Ｈ４．９１，Ｎ１４．８３
すが、５−フルオロウラシルの代わりに、５−〔ビス
（２−クロロエチル）アミノ〕ウラシルを用いてＬ−フ
ェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ）ウラシル−１−イル〕−Ｄ，Ｌ−グリシン
を収率４５％で得た。元素分析の結果は以下のとおりで
あった。 実測値：Ｃ４８．０１，Ｈ４．７３，Ｎ１５．０２ 計算値（Ｃ19Ｈ23Ｏ5 Ｎ5 Ｃｌ2 に対して）： Ｃ４８．３２，Ｈ４．９１，Ｎ１４．８３
【００５２】実施例２ （１）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシンエチルエステル（IIIa
−２）の合成
Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシンエチルエステル（IIIa
−２）の合成
【００５３】
【化２１】
【００５４】実施例１（１）で調製したカルボベンゾキ
シフェニルアラニンアミド（IV）０．９４ｇ（３．１ミ
リモル，１．０当量）のジクロロメタン懸濁液中に、室
温で攪拌しながら０．４０ｇのエチルグリオキシル酸
（３．９ミリモル，１．２５当量）を加えた後、約１６
０時間攪拌した。懸濁液を減圧濃縮し、析出した白色結
晶を得た。これをジクロロメタン−ヘキサンで洗いなが
ら吸引濾過し、乾燥して化合物（IIIa−２）３．７８ｇ
を得た。
シフェニルアラニンアミド（IV）０．９４ｇ（３．１ミ
リモル，１．０当量）のジクロロメタン懸濁液中に、室
温で攪拌しながら０．４０ｇのエチルグリオキシル酸
（３．９ミリモル，１．２５当量）を加えた後、約１６
０時間攪拌した。懸濁液を減圧濃縮し、析出した白色結
晶を得た。これをジクロロメタン−ヘキサンで洗いなが
ら吸引濾過し、乾燥して化合物（IIIa−２）３．７８ｇ
を得た。
【００５５】収率：７７．６％ 融点：１４３．７〜１４８．７℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，６１．６０；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．０２ 計算値（Ｃ21Ｈ24Ｎ2 Ｏ6 に対して）： Ｃ，６２．９９；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．００ 〔α〕D ：６．８５°（ｃ １，ＤＭＳＯ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6 −ＤＭＳＯ）： δ１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９１）エチルエステル
ＣＨ3 δ２．７４（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ２．９８（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．１３（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．３１（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨ δ４．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３３）Ｚ基ＣＨ2 δ５．４９（ｔ，２Ｈ）グリシルＣＨ δ６．６０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．６７）ＯＨ δ６．６８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．６７）ＯＨ δ７．１９〜７．３４（ｍ，１０Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３３００ｓ，３０６０ｍ，３０３０ｍ，２９５０ｗ， １７４７ｓ，１６８５ｓ，１６５８ｓ，１５３０ｓ Ｒｆ：０．３２ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
ＣＨ3 δ２．７４（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ２．９８（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．１３（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．３１（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨ δ４．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３３）Ｚ基ＣＨ2 δ５．４９（ｔ，２Ｈ）グリシルＣＨ δ６．６０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．６７）ＯＨ δ６．６８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．６７）ＯＨ δ７．１９〜７．３４（ｍ，１０Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３３００ｓ，３０６０ｍ，３０３０ｍ，２９５０ｗ， １７４７ｓ，１６８５ｓ，１６５８ｓ，１５３０ｓ Ｒｆ：０．３２ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００５６】（２）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−アセトキシグリシンエチルエ
ステル（IIIb−２）の合成
ルアラニル−Ｄ，Ｌ−２−アセトキシグリシンエチルエ
ステル（IIIb−２）の合成
【００５７】
【化２２】
【００５８】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニン−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシンエチルエステル
（IIIa−２）２．６５ｇ（６．６ミリモル）を室温で無
水酢酸３１．８mlとピリジン２３．２mlに溶解し、約３
時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完結し
たことを確認した後、反応液を７０mlの酢酸エチルで抽
出し、有機層を７０mlの蒸留水で３回、そして７０mlの
飽和食塩水で２回洗浄した。洗浄有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色油状物２．３１ｇを
得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、次に再結
晶（酢酸エチル−ヘキサン）して化合物（IIIb−２）
１．１８ｇを得た。
ニン−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシグリシンエチルエステル
（IIIa−２）２．６５ｇ（６．６ミリモル）を室温で無
水酢酸３１．８mlとピリジン２３．２mlに溶解し、約３
時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完結し
たことを確認した後、反応液を７０mlの酢酸エチルで抽
出し、有機層を７０mlの蒸留水で３回、そして７０mlの
飽和食塩水で２回洗浄した。洗浄有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、黄色油状物２．３１ｇを
得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、次に再結
晶（酢酸エチル−ヘキサン）して化合物（IIIb−２）
１．１８ｇを得た。
【００５９】収率：４０．３％ 融点：１４１．５〜１４７．０℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，６２．１３；Ｈ，５．６５；Ｎ，６．３２ 計算値（Ｃ23Ｈ26Ｎ2 Ｏ7 に対して）： Ｃ，６２．４３；Ｈ，５．９２；Ｎ，６．３３ 〔α〕D ：２３．５５°（ｃ １，ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： δ１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１０）エチルエステル
ＣＨ3 δ２．０８（ｓ，１Ｈ）アセチルＣＨ δ３．１１（ｍ，２Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．２２（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．４９（ｂｒ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨＣＯ δ５．０９（ｓ，２Ｈ）Ｚ基ＣＨ2 δ５．２３（ｂｒ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＯＮＨ δ６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６）グリシルＣＨ δ７．１６〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３３００ｓ，３０５０ｗ，３０３０ｗ，２９６０ｍ， １７３５ｓ，１６９０ｍ，１６６０ｓ，１５４０ｍ Ｒｆ：０．５４ ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
ＣＨ3 δ２．０８（ｓ，１Ｈ）アセチルＣＨ δ３．１１（ｍ，２Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．２２（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．４９（ｂｒ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨＣＯ δ５．０９（ｓ，２Ｈ）Ｚ基ＣＨ2 δ５．２３（ｂｒ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＯＮＨ δ６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６）グリシルＣＨ δ７．１６〜７．３７（ｍ，１０Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３３００ｓ，３０５０ｗ，３０３０ｗ，２９６０ｍ， １７３５ｓ，１６９０ｍ，１６６０ｓ，１５４０ｍ Ｒｆ：０．５４ ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００６０】（３）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニ
ルアラニル−２（５−フルオロウラシル−１−イル）−
Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステル（II−２）の合成
ルアラニル−２（５−フルオロウラシル−１−イル）−
Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステル（II−２）の合成
【００６１】
【化２３】
【００６２】Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｄ，Ｌ−２−アセトキシグリシンエチルエステル
（IIIb−２）０．４７ｇ（１．１ミリモル，１．０当
量）と５−フルオロウラシル０．１５ｇ（１．２０ミリ
モル，１．１３当量）をジメチルホルムアミド２．２ml
に室温で溶解し、１．０６ｇのトリエチルアミン（１
０．５ミリモル，１０．０当量）を加えて室温で約２０
分間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完結し
たことを確認した後、この反応液を減圧濃縮し、１００
mlの酢酸エチルで抽出した。抽出有機層を４０mlの蒸留
水及び８０mlの飽和食塩水で洗浄した。洗浄した有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、再結
晶（酢酸エチル−ヘキサン）して化合物（II−２）０．
５４ｇを得た。
ニル−Ｄ，Ｌ−２−アセトキシグリシンエチルエステル
（IIIb−２）０．４７ｇ（１．１ミリモル，１．０当
量）と５−フルオロウラシル０．１５ｇ（１．２０ミリ
モル，１．１３当量）をジメチルホルムアミド２．２ml
に室温で溶解し、１．０６ｇのトリエチルアミン（１
０．５ミリモル，１０．０当量）を加えて室温で約２０
分間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完結し
たことを確認した後、この反応液を減圧濃縮し、１００
mlの酢酸エチルで抽出した。抽出有機層を４０mlの蒸留
水及び８０mlの飽和食塩水で洗浄した。洗浄した有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、再結
晶（酢酸エチル−ヘキサン）して化合物（II−２）０．
５４ｇを得た。
【００６３】収率：９０．７％ 融点：９８．０〜１０２．３℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，４．９４；Ｎ，１０．５
６ 計算値（Ｃ25Ｈ25Ｎ4 Ｏ7 Ｆに対して）： Ｃ，５８．５９；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．９３ 〔α〕D ：−１０．３２°（ｃ ２，ＣＨＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： δ１．１９（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．１１）エチルエス
テルＣＨ3 δ１．２５（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．１１）エチルエス
テルＣＨ3 δ３．０１（ｍ，１．５Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．１５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．７５，５．９
６Ｈｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．２４（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．６７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）フェニル
アラニルＣＨＣＯ δ４．７３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）フェニル
アラニルＣＨＣＯ δ５．０５（ｍ，２Ｈ）Ｚ基ＣＨ2 δ５．６３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）フェニ
ルアラニルＣＯＮＨ δ５．７０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）フェニ
ルアラニルＣＯＮＨ δ５．７８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）グリシ
ルＣＨ δ５．８３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）グリシ
ルＣＨ δ７．０５〜７．３１（ｍ，１０Ｈ）芳香環 δ７．５６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ）ウラシ
ルＣＨ δ７．６５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ）ウラシ
ルＣＨ δ９．７０（ｂｒ，０．５Ｈ）ウラシルＮＨ δ１０．０（ｂｒ，０．５Ｈ）ウラシルＮＨ ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３３００ｓ，３０５０ｍ，３０２０ｍ，１７５０ｓ， １７００ｓ，１６６０ｓ，１５１０ｍ Ｒｆ：０．２６ ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
６ 計算値（Ｃ25Ｈ25Ｎ4 Ｏ7 Ｆに対して）： Ｃ，５８．５９；Ｈ，４．９２；Ｎ，１０．９３ 〔α〕D ：−１０．３２°（ｃ ２，ＣＨＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： δ１．１９（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．１１）エチルエス
テルＣＨ3 δ１．２５（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．１１）エチルエス
テルＣＨ3 δ３．０１（ｍ，１．５Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．１５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．７５，５．９
６Ｈｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．２４（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．６７（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）フェニル
アラニルＣＨＣＯ δ４．７３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）フェニル
アラニルＣＨＣＯ δ５．０５（ｍ，２Ｈ）Ｚ基ＣＨ2 δ５．６３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）フェニ
ルアラニルＣＯＮＨ δ５．７０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）フェニ
ルアラニルＣＯＮＨ δ５．７８（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）グリシ
ルＣＨ δ５．８３（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）グリシ
ルＣＨ δ７．０５〜７．３１（ｍ，１０Ｈ）芳香環 δ７．５６（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ）ウラシ
ルＣＨ δ７．６５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ）ウラシ
ルＣＨ δ９．７０（ｂｒ，０．５Ｈ）ウラシルＮＨ δ１０．０（ｂｒ，０．５Ｈ）ウラシルＮＨ ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３３００ｓ，３０５０ｍ，３０２０ｍ，１７５０ｓ， １７００ｓ，１６６０ｓ，１５１０ｍ Ｒｆ：０．２６ ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００６４】（４）Ｌ−フェニルアラニル−２（５−フ
ルオロウラシル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンエチル
エステル（Ｉ−２）の合成
ルオロウラシル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンエチル
エステル（Ｉ−２）の合成
【００６５】
【化２４】
【００６６】１０％パラジウム炭素９８．６mgに０℃下
で０．１Ｎ塩酸−メタノール溶液を少量ずつ加えた。こ
れに、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
２（５−フルオロウラシル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリ
シンエチルエステル（II−２）０．１０ｇ（０．２ミリ
モル）の０．１Ｎ塩酸−メタノール（全量で４．７ml）
溶液を０℃下で少量ずつ加え、Ｈ2 気流下にて室温で３
時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完結し
たことを確認した後、反応液をメタノールで希釈し、ひ
だ折り濾紙にて濾過した。この濾液を減圧濃縮して白色
結晶を得た。これをジエチルエーテルで洗浄し、結晶を
濾過し、化合物（Ｉ−２）６５．４ｇを得た。
で０．１Ｎ塩酸−メタノール溶液を少量ずつ加えた。こ
れに、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
２（５−フルオロウラシル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリ
シンエチルエステル（II−２）０．１０ｇ（０．２ミリ
モル）の０．１Ｎ塩酸−メタノール（全量で４．７ml）
溶液を０℃下で少量ずつ加え、Ｈ2 気流下にて室温で３
時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで反応が完結し
たことを確認した後、反応液をメタノールで希釈し、ひ
だ折り濾紙にて濾過した。この濾液を減圧濃縮して白色
結晶を得た。これをジエチルエーテルで洗浄し、結晶を
濾過し、化合物（Ｉ−２）６５．４ｇを得た。
【００６７】収率：７２．４％ 融点：１７４．０〜１８５．３℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，４５．７２；Ｈ，４．６６；Ｎ，１２．４
１ 計算値（Ｃ17Ｈ19Ｏ5 Ｎ4 Ｆ・２ＨＣｌに対して）： Ｃ，４５．２５；Ｈ，４．６９；Ｎ，１２．４１ 〔α〕D ：２７．０３°（ｃ １，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）： δ１．３１（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）エチル
エステルＣＨ3 δ１．３６（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）エチル
エステルＣＨ3 δ３．１２（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．２９，１０．
５４Ｈｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．３８（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．４７（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．２９，５．５
０Ｈｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．３７（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．４７（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨＣＯ δ６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）グリシルＣ
Ｈ δ７．２６〜７．５４（ｍ，５Ｈ）芳香環 δ７．９０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）ウラシル
ＣＨ δ８．０５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）ウラシル
ＣＨ ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３４２０ｍ，３１８０ｍ，３０２０ｓ，１７０５ｓ， １５３０ｍ，１４９５ｍ，１４７０ｍ Ｒｆ：０．２４ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
１ 計算値（Ｃ17Ｈ19Ｏ5 Ｎ4 Ｆ・２ＨＣｌに対して）： Ｃ，４５．２５；Ｈ，４．６９；Ｎ，１２．４１ 〔α〕D ：２７．０３°（ｃ １，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）： δ１．３１（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）エチル
エステルＣＨ3 δ１．３６（ｔ，１．５Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）エチル
エステルＣＨ3 δ３．１２（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．２９，１０．
５４Ｈｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．３８（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．４７（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．２９，５．５
０Ｈｚ）フェニルアラニルＣＨ2 δ４．３７（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．４７（ｍ，１Ｈ）フェニルアラニルＣＨＣＯ δ６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）グリシルＣ
Ｈ δ７．２６〜７．５４（ｍ，５Ｈ）芳香環 δ７．９０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）ウラシル
ＣＨ δ８．０５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）ウラシル
ＣＨ ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３４２０ｍ，３１８０ｍ，３０２０ｓ，１７０５ｓ， １５３０ｍ，１４９５ｍ，１４７０ｍ Ｒｆ：０．２４ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００６８】実施例３ （１）Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
２〔ｐ−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル−２−イル〕−Ｄ，Ｌ−
グリシンエチルエステル（II−３）の合成
２〔ｐ−（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル−２−イル〕−Ｄ，Ｌ−
グリシンエチルエステル（II−３）の合成
【００６９】
【化２５】
【００７０】実施例２（２）で得た化合物（IIIb−２）
に、実施例２（３）と同様の方法により、メルファラン
メチルエステル〔ｐ−（ビス（２−クロロエチルアミ
ノ）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル〕を反応さ
せて化合物（II−３）を得た。メルファランメチルエス
テルを炭酸水素ナトリウム（２．２当量）溶液で処理し
て塩酸塩を外し、ジクロロメタンで抽出したものを用い
た。
に、実施例２（３）と同様の方法により、メルファラン
メチルエステル〔ｐ−（ビス（２−クロロエチルアミ
ノ）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル〕を反応さ
せて化合物（II−３）を得た。メルファランメチルエス
テルを炭酸水素ナトリウム（２．２当量）溶液で処理し
て塩酸塩を外し、ジクロロメタンで抽出したものを用い
た。
【００７１】収率：８４．３％ 融点：１１２．３〜１１５．３℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，６．００；Ｎ，７．９３ 計算値（Ｃ35Ｈ42Ｏ7 Ｎ4 Ｃｌ2 に対して）： Ｃ，５９．９１；Ｈ，６．０３；Ｎ，７．９８ 〔α〕D ：１９．１°（ｃ １，ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）： δ１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）エチルエス
テルＣＨ3 δ２．７３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．７５，７．７
９Ｈｚ）フェニルアラニンＣＨ2 δ２．９１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．９８，５．７
３Ｈｚ）フェニルアラニンＣＨ2 δ３．０５（ｍ，２Ｈ）メルファランφ−ＣＨ2 δ３．５７〜３．６２（ｍ，４Ｈ）メルファランＣＨ2
−ＣＨ2 δ３．６５〜３．７０（ｍ，４Ｈ）メルファランＣｌ−
ＣＨ2 δ３．６９（ｓ，３Ｈ）メルファランＣＨ3 δ４．１４（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．３６（ｍ，１Ｈ）メルファランＣＨ−ＣＯ δ５．０７（ｍ，２Ｈ）Ｚ基ＣＨ2 δ５．１８（ｍ，１Ｈ）メルファランＮＨ δ６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）グリシルＣ
Ｈ δ６．９６〜７．３１（ｍ，１４Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３３００ｓ，３０７０ｍ，３０４０ｍ，２９５０ｍ， １７３０ｓ，１６４５ｓ，１６１０ｍ，１５２０ｓ Ｒｆ：０．５０，０．５６ ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
テルＣＨ3 δ２．７３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．７５，７．７
９Ｈｚ）フェニルアラニンＣＨ2 δ２．９１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１３．９８，５．７
３Ｈｚ）フェニルアラニンＣＨ2 δ３．０５（ｍ，２Ｈ）メルファランφ−ＣＨ2 δ３．５７〜３．６２（ｍ，４Ｈ）メルファランＣＨ2
−ＣＨ2 δ３．６５〜３．７０（ｍ，４Ｈ）メルファランＣｌ−
ＣＨ2 δ３．６９（ｓ，３Ｈ）メルファランＣＨ3 δ４．１４（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．３６（ｍ，１Ｈ）メルファランＣＨ−ＣＯ δ５．０７（ｍ，２Ｈ）Ｚ基ＣＨ2 δ５．１８（ｍ，１Ｈ）メルファランＮＨ δ６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）グリシルＣ
Ｈ δ６．９６〜７．３１（ｍ，１４Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３３００ｓ，３０７０ｍ，３０４０ｍ，２９５０ｍ， １７３０ｓ，１６４５ｓ，１６１０ｍ，１５２０ｓ Ｒｆ：０．５０，０．５６ ヘキサン：酢酸エチル＝１：１ （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００７２】（２）Ｌ−フェニルアラニル−２〔ｐ−
（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル−２−イル〕−Ｄ，Ｌ−グリシン
エチルエステル（Ｉ−３）の合成
（ビス（２−クロロエチル）アミノ）−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル−２−イル〕−Ｄ，Ｌ−グリシン
エチルエステル（Ｉ−３）の合成
【００７３】
【化２６】
【００７４】実施例２（４）と同様の方法により、実施
例３（１）で得た化合物（II−３）をＨ2 気流下でパラ
ジウム炭素と反応させて化合物（Ｉ−３）を得た。
例３（１）で得た化合物（II−３）をＨ2 気流下でパラ
ジウム炭素と反応させて化合物（Ｉ−３）を得た。
【００７５】収率：８９．７％ 融点：１０２．３〜１０８．０℃ 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，４７．３３；Ｈ，５．９７；Ｎ，８．１６ 計算値（Ｃ27Ｈ36Ｏ5 Ｎ4 Ｃｌ・３ＨＣｌに対して）： Ｃ，４７．９０；Ｈ，５．８０；Ｎ，８．２８ 〔α〕D ：３６．５°（ｃ １，ＣＨ3 ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ）： δ１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）エチルエス
テルＣＨ3 δ３．１７（ｍ，２Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．２７（ｍ，２Ｈ）メルファランφ−ＣＨ2 δ３．７０〜３．７６（ｍ，４Ｈ）メルファランＣＨ2
−ＣＨ2 − δ３．８６〜３．９０（ｍ，４Ｈ）メルファランＣｌ−
ＣＨ2 δ３．８９（ｓ，３Ｈ）メルファランＣＨ3 δ４．３７（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．５５（ｍ，１Ｈ）メルファランＣＨ−ＣＯ δ７．３５〜７．７１（ｍ，９Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３４１０ｓ，３１５０ｍ，２９５０ｓ，１７４０ｓ， １７０５ｓ，１６１０ｍ Ｒｆ：０．３８，０．４４ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
テルＣＨ3 δ３．１７（ｍ，２Ｈ）フェニルアラニルＣＨ2 δ３．２７（ｍ，２Ｈ）メルファランφ−ＣＨ2 δ３．７０〜３．７６（ｍ，４Ｈ）メルファランＣＨ2
−ＣＨ2 − δ３．８６〜３．９０（ｍ，４Ｈ）メルファランＣｌ−
ＣＨ2 δ３．８９（ｓ，３Ｈ）メルファランＣＨ3 δ４．３７（ｍ，２Ｈ）エチルエステルＣＨ2 δ４．５５（ｍ，１Ｈ）メルファランＣＨ−ＣＯ δ７．３５〜７．７１（ｍ，９Ｈ）芳香環 ＩＲ（ＫＢｒ）νmax ： ３４１０ｓ，３１５０ｍ，２９５０ｓ，１７４０ｓ， １７０５ｓ，１６１０ｍ Ｒｆ：０．３８，０．４４ ５％メタノール−ジクロロメタン （リンモリブデン酸試薬 ＵＶ＋）
【００７６】実施例４：急性毒性 （１）飼育室は温度２３±１℃、相対湿度５５±５％、
換気回数１時間２０回、１２時間照明の環境で、生後５
週令のウイスター系ラット（雄；１２０〜１４１ｇ）を
使用して実施した。ラットを金属製の前面・床網目ケー
ジに５匹ずつ収容した。固形飼料ＭＦ（オリエンタル酵
母）を水道水とともに自由に摂取させた。 （２）投与方法 実施例１（５）で得られた本発明結合体（Ｉ−１）を
１．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した。この懸濁
液を金属製胃ゾンデを用いて強制経口投与した。投与容
量は、１８時間絶食させた動物に体重１００ｇあたり１
mlとし、２５０mg／kgの量を投与した。中毒症状及び生
死の観察は投与後８時間までは１時間間隔、それ以後は
１日２回で投与後１４日まで行った。死亡は認められな
かった。
換気回数１時間２０回、１２時間照明の環境で、生後５
週令のウイスター系ラット（雄；１２０〜１４１ｇ）を
使用して実施した。ラットを金属製の前面・床網目ケー
ジに５匹ずつ収容した。固形飼料ＭＦ（オリエンタル酵
母）を水道水とともに自由に摂取させた。 （２）投与方法 実施例１（５）で得られた本発明結合体（Ｉ−１）を
１．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した。この懸濁
液を金属製胃ゾンデを用いて強制経口投与した。投与容
量は、１８時間絶食させた動物に体重１００ｇあたり１
mlとし、２５０mg／kgの量を投与した。中毒症状及び生
死の観察は投与後８時間までは１時間間隔、それ以後は
１日２回で投与後１４日まで行った。死亡は認められな
かった。
【００７７】実施例５：抗腫瘍活性 Ｓａｒｃｏｍａ−１８０固形癌細胞を無菌操作下に、培
養液〔１０％牛胎児血清添加ＭＥＭ（Ｅａｇｌｅｓ’
Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）
を濾過滅菌して４℃で保存したもの〕で１×１０6 ／
０．２mlに調整し、１群１０匹のＩＣＲマウス（５週
令；雌）の腋下部皮下に移植した。次の日より隔日に１
０回、表１に示した試料（０．１５％生理食塩水溶液）
を腹腔内に投与した。２２日目に腫瘍を摘出して腫瘍の
重量から増殖抑制率（ＩＲ）を求めて表１の結果を得
た。本発明結合体の効果が認められた。なお、増殖抑制
率（ＩＲ）（％）は以下の式から計算した。 ＩＲ＝１−（Ｔ／Ｃ）×１００ ここで、Ｔは薬物投与群平均的腫瘍重量であり、Ｃは対
照群平均腫瘍重量である。
養液〔１０％牛胎児血清添加ＭＥＭ（Ｅａｇｌｅｓ’
Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ）
を濾過滅菌して４℃で保存したもの〕で１×１０6 ／
０．２mlに調整し、１群１０匹のＩＣＲマウス（５週
令；雌）の腋下部皮下に移植した。次の日より隔日に１
０回、表１に示した試料（０．１５％生理食塩水溶液）
を腹腔内に投与した。２２日目に腫瘍を摘出して腫瘍の
重量から増殖抑制率（ＩＲ）を求めて表１の結果を得
た。本発明結合体の効果が認められた。なお、増殖抑制
率（ＩＲ）（％）は以下の式から計算した。 ＩＲ＝１−（Ｔ／Ｃ）×１００ ここで、Ｔは薬物投与群平均的腫瘍重量であり、Ｃは対
照群平均腫瘍重量である。
【００７８】
【表１】
【００７９】実施例６：注射剤の調製 実施例１（５）で得られた本発明結合体（Ｉ−１）５０
０mgをエタノール５０mlに溶解して注射剤とした。
０mgをエタノール５０mlに溶解して注射剤とした。
【００８０】
【発明の効果】フェニルアラニン−グリシン誘導体と抗
腫瘍性物質との新規な結合体は、抗腫瘍性物質を単独で
投与する場合や該抗腫瘍性物質をフェニルアラニンとの
混合物として投与する場合と比較して、優れた抗腫瘍活
性を示す。
腫瘍性物質との新規な結合体は、抗腫瘍性物質を単独で
投与する場合や該抗腫瘍性物質をフェニルアラニンとの
混合物として投与する場合と比較して、優れた抗腫瘍活
性を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年９月１６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正内容】
【化４】 のフェニルアラニンアミドの塩にカルボベンゾキシクロ
ライドを反応させて請求項８記載の式（ＩＶ）の化合物
を得、（２）該式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＶＩ）
ライドを反応させて請求項８記載の式（ＩＶ）の化合物
を得、（２）該式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＶＩ）
【化５】 （式中、Ｒ２はベンジルオキシ基又は炭素数１〜４個の
アルコキシ基を示す）のグリオキシル酸化合物とを反応
させて一般式（ＩＩＩａ）
アルコキシ基を示す）のグリオキシル酸化合物とを反応
させて一般式（ＩＩＩａ）
【化６】 （式中、Ｒ２はベンジルオキシ基又は炭素数１〜４個の
アルコキシ基を示す）の化合物を得、（３）該一般式
（ＩＩＩａ）の化合物に無水酢酸を反応させて一般式
（ＩＩＩｂ）
アルコキシ基を示す）の化合物を得、（３）該一般式
（ＩＩＩａ）の化合物に無水酢酸を反応させて一般式
（ＩＩＩｂ）
【化７】 （式中、Ｒ２はベンジルオキシ基又は炭素数１〜４個の
アルコキシ基を示す）の化合物を得、（４）該一般式
（ＩＩＩｂ）の化合物に抗腫瘍性物質を反応させて一般
式（ＩＩ）
アルコキシ基を示す）の化合物を得、（４）該一般式
（ＩＩＩｂ）の化合物に抗腫瘍性物質を反応させて一般
式（ＩＩ）
【化８】 （式中、Ｒ２はベンジルオキシ基又は炭素数１〜４個の
アルコキシ基を示し、Ｒは抗腫瘍性物質の残基を示す）
の化合物を得、（５）該一般式（ＩＩ）の化合物の保護
基を外すことを特徴とする一般式（Ｉ）のＬ−フェニル
アラニン−グリシン誘導体の製造方法。
アルコキシ基を示し、Ｒは抗腫瘍性物質の残基を示す）
の化合物を得、（５）該一般式（ＩＩ）の化合物の保護
基を外すことを特徴とする一般式（Ｉ）のＬ−フェニル
アラニン−グリシン誘導体の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】
【化１１】 （式中、Ｒ２はベンジルオキシ基又は炭素数１〜４個の
アルコキシ基を示し、Ｒは抗腫瘍性物質の残基を示す）
アルコキシ基を示し、Ｒは抗腫瘍性物質の残基を示す）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】工程（ａ）においては、一般式（ＩＩＩ
ｂ）の化合物と抗腫瘍性物質とを、有機溶媒（例えばジ
メチルホルムアミド）及び好ましくは塩基の存在下で−
１０〜５０℃好ましくは１０〜３０℃で、１０〜１２０
分間好ましくは１５〜６０分間反応させ、一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物を得る。塩基としてはトリエチルアミンや
ピリジン等が挙げられる。反応終了後、生成物をそのま
まか或いは再結晶、蒸留、抽出、沈殿、洗浄、カラム分
離、濃縮又は冷凍乾燥等を用いて精製する。工程（ｂ）
で、一般式（ＩＩ）の化合物溶液をパラジウム炭素のア
ルコール溶液に加え、−１０〜１２０℃好ましくは−５
〜１００℃で、１０〜３００分間好ましくは１５〜２４
０分間処理する。冷却後、濾過液を濃縮し、結晶を得
る。更にこの結晶を再結晶又は溶媒で洗浄して純度の高
い一般式（Ｉ）の化合物を得る。更に、必要に応じて、
一般式（Ｉ）の化合物又はそのエステルのＤ型及びＬ型
の分離を、例えばクロマトグラフィー等によって行う。
一般式（１）の化合物を塩又はエステル化して抗腫瘍剤
として用いてもよい。
ｂ）の化合物と抗腫瘍性物質とを、有機溶媒（例えばジ
メチルホルムアミド）及び好ましくは塩基の存在下で−
１０〜５０℃好ましくは１０〜３０℃で、１０〜１２０
分間好ましくは１５〜６０分間反応させ、一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物を得る。塩基としてはトリエチルアミンや
ピリジン等が挙げられる。反応終了後、生成物をそのま
まか或いは再結晶、蒸留、抽出、沈殿、洗浄、カラム分
離、濃縮又は冷凍乾燥等を用いて精製する。工程（ｂ）
で、一般式（ＩＩ）の化合物溶液をパラジウム炭素のア
ルコール溶液に加え、−１０〜１２０℃好ましくは−５
〜１００℃で、１０〜３００分間好ましくは１５〜２４
０分間処理する。冷却後、濾過液を濃縮し、結晶を得
る。更にこの結晶を再結晶又は溶媒で洗浄して純度の高
い一般式（Ｉ）の化合物を得る。更に、必要に応じて、
一般式（Ｉ）の化合物又はそのエステルのＤ型及びＬ型
の分離を、例えばクロマトグラフィー等によって行う。
一般式（１）の化合物を塩又はエステル化して抗腫瘍剤
として用いてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】本発明結合体の例を示す。 （１）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシン （２）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンアミド （３）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンメチルエステル （４）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステル （５）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンプロピルエステル （６）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）ウラシル−１−イル〕−Ｄ，Ｌ
−グリシン （７）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）ウラシル−１−イル〕−Ｄ，Ｌ
−グリシンメチルエステル （８）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）ウラシル−１−イル〕−Ｄ，Ｌ
−グリシンエチルエステル （９）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔ｐ−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル−２−イル〕−Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステ
ル （１０）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウ
ラシル−１−イル）−Ｌ−グリシン （１１）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウ
ラシル−１−イル）−Ｄ−グリシン。
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシン （２）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンアミド （３）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンメチルエステル （４）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステル （５）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウラ
シル−１−イル）−Ｄ，Ｌ−グリシンプロピルエステル （６）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）ウラシル−１−イル〕−Ｄ，Ｌ
−グリシン （７）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）ウラシル−１−イル〕−Ｄ，Ｌ
−グリシンメチルエステル （８）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔５−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）ウラシル−１−イル〕−Ｄ，Ｌ
−グリシンエチルエステル （９）Ｌ−フェニルアラニル−２−〔ｐ−（ビス（２−
クロロエチル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル−２−イル〕−Ｄ，Ｌ−グリシンエチルエステ
ル （１０）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウ
ラシル−１−イル）−Ｌ−グリシン （１１）Ｌ−フェニルアラニル−２−（５−フルオロウ
ラシル−１−イル）−Ｄ−グリシン。
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 のフェニルアラニン−グリシン誘導体、その塩、又はそ
のエステル。 - 【請求項２】 抗腫瘍性物質が代謝拮抗性抗腫瘍性物質
である請求項１記載の誘導体、その塩、又はそのエステ
ル。 - 【請求項３】 代謝拮抗性抗腫瘍性物質が５−フルオロ
ウラシルである請求項２記載の誘導体、その塩、又はそ
のエステル。 - 【請求項４】 抗腫瘍性物質がアルキル化剤系抗腫瘍性
物質である請求項１記載の誘導体、その塩、又はそのエ
ステル。 - 【請求項５】 アルキル化剤系抗腫瘍性物質が５−〔ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ〕−ウラシルである請求
項４記載の誘導体、その塩、又はそのエステル。 - 【請求項６】 アルキル化剤系抗腫瘍性物質がｐ−〔ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンである請求項４記載の誘導体、その塩、又はそのエス
テル。 - 【請求項７】 一般式（III) 【化２】 の化合物。
- 【請求項８】 式（IV） 【化３】 のカルボベンゾキシフェニルアラニンアミド。
- 【請求項９】 請求項１記載の一般式（Ｉ）のフェニル
アラニン−グリシン誘導体を製造するにあたり、（１）
式（Ｖ） 【化４】 のフェニルアラニンアミドの塩にカルボベンゾキシクロ
ライドを反応させて請求項８記載の式（IV）の化合物を
得、（２）該式（IV）の化合物と一般式（VI） 【化５】 のグリオキシル酸化合物とを反応させて一般式（IIIa） 【化６】 の化合物を得、（３）該一般式（IIIa）の化合物に無水
酢酸を反応させて一般式（IIIb） 【化７】 の化合物を得、（４）該一般式（IIIb）の化合物に抗腫
瘍性物質を反応させて一般式（II） 【化８】 の化合物を得、（５）該一般式（II）の化合物の保護基
を外すことを特徴とする一般式（Ｉ）のＬ−フェニルア
ラニン−グリシン誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】 請求項１記載の一般式（Ｉ）のフェニ
ルアラニン−グリシン誘導体、その塩、又はそのエステ
ルを含有することを特徴とする抗腫瘍剤。 - 【請求項１１】 抗腫瘍性物質が代謝拮抗性抗腫瘍性物
質である請求項１０記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１２】 代謝拮抗性抗腫瘍性物質が５−フルオ
ロウラシルである請求項１１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１３】 抗腫瘍性物質がアルキル化剤系抗腫瘍
性物質である請求項１０記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１４】 アルキル化剤系抗腫瘍性物質が５−
〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−ウラシルである
請求項１３記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項１５】 アルキル化剤系抗腫瘍性物質がｐ−
〔ビス（２−クロロエチル）アミノ〕−フェニルアラニ
ンである請求項１３記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4089564A JP2578044B2 (ja) | 1992-03-14 | 1992-03-14 | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
| CA002091316A CA2091316A1 (en) | 1992-03-14 | 1993-03-09 | Phenylalanine-glycine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said derivatives |
| CA002159661A CA2159661A1 (en) | 1992-03-14 | 1993-03-09 | Phenylalanine-glycine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said derivatives |
| PH45841A PH30753A (en) | 1992-03-14 | 1993-03-09 | Phenylalanine-glycine compounds having anti-tumor activity, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said compounds. |
| CA002159660A CA2159660A1 (en) | 1992-03-14 | 1993-03-09 | Phenylalanine-glycine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said derivatives |
| AU35182/93A AU650198B2 (en) | 1992-03-14 | 1993-03-11 | Phenylalanine-glycine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said derivatives |
| TW082101812A TW264463B (ja) | 1992-03-14 | 1993-03-11 | |
| EP93104083A EP0561303B1 (en) | 1992-03-14 | 1993-03-12 | Conjugates of phenylalanine-glycine with antitumor substances |
| KR1019930003835A KR930019608A (ko) | 1992-03-14 | 1993-03-13 | 페닐알라닌-글리신 유도체, 그의 제조방법 및 그 유도체를 함유하는 약학 조성물 |
| US08/031,478 US5411964A (en) | 1992-03-14 | 1993-03-15 | Phenylalanine-glycine compounds having anti-tumor activity, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said compounds |
| US08/371,564 US5470960A (en) | 1992-03-14 | 1995-01-11 | Phenylalanine-glycine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical composition containing said derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4089564A JP2578044B2 (ja) | 1992-03-14 | 1992-03-14 | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255387A true JPH05255387A (ja) | 1993-10-05 |
| JP2578044B2 JP2578044B2 (ja) | 1997-02-05 |
Family
ID=13974316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4089564A Expired - Lifetime JP2578044B2 (ja) | 1992-03-14 | 1992-03-14 | フェニルアラニン−グリシン誘導体、その製造方法、及びその誘導体を含有する抗腫瘍剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5411964A (ja) |
| EP (1) | EP0561303B1 (ja) |
| JP (1) | JP2578044B2 (ja) |
| KR (1) | KR930019608A (ja) |
| AU (1) | AU650198B2 (ja) |
| CA (1) | CA2091316A1 (ja) |
| PH (1) | PH30753A (ja) |
| TW (1) | TW264463B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6455734B1 (en) | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
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| JPH02215799A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-08-28 | American Cyanamid Co | レニン阻害剤 |
Family Cites Families (15)
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| US4029547A (en) * | 1974-07-01 | 1977-06-14 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
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| US4216208A (en) * | 1978-07-31 | 1980-08-05 | Proter S.P.A. | N-Acyl derivatives of glucosamines having antitumor chemotherapeutic activity |
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| JPS59186924A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤 |
| US4737518A (en) * | 1984-04-03 | 1988-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lipid derivatives, their production and use |
| IT1217123B (it) * | 1987-02-05 | 1990-03-14 | Rotta Research Lab | Derivati otticamente attivi dell acido 5 pentilammino 5 oxo pentanoico r ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione |
| US4871870A (en) * | 1987-03-16 | 1989-10-03 | Biomeasure, Inc. | Immunomodulators and method of making same |
| US4921855A (en) * | 1987-06-22 | 1990-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
-
1992
- 1992-03-14 JP JP4089564A patent/JP2578044B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-03-09 PH PH45841A patent/PH30753A/en unknown
- 1993-03-09 CA CA002091316A patent/CA2091316A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-11 TW TW082101812A patent/TW264463B/zh active
- 1993-03-11 AU AU35182/93A patent/AU650198B2/en not_active Ceased
- 1993-03-12 EP EP93104083A patent/EP0561303B1/en not_active Expired - Lifetime
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-
1995
- 1995-01-11 US US08/371,564 patent/US5470960A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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Also Published As
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